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RECEPTORES FARMACOLGICOS
UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA
PROGRAMA DE FARMACOLOGA MOLECULAR Y CLNICA
LABORATORIO DE FARMACOCINTICA Y FITOFARMACOLOGA
muchos discriminan incluso al enantimero (o sea, una de las formas de una mezcla
racmica).
Al formarse el complejo qumico frmaco-receptor, la molcula del receptor sufre un
cambio estructural el cual induce la respuesta celular. La capacidad del frmaco para
modificar al receptor farmacolgico e iniciar una accin celular se define como actividad
intrnseca (o alfa, ), la que toma valores entre 0 y 1. Si un frmaco es capaz de inducir
una respuesta celular mxima, entonces se habla de un frmaco agonista con actividad
intrnseca igual a 1; por el contrario, si el frmaco pese a formar el complejo
frmaco-receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos en presencia de
un frmaco antagonista, con = 0. Los frmacos que inducen una respuesta celular, pero
sta no es mxima, se dice que es un agonista parcial y su actividad intrnseca
comparativamente tendr valores entre 0< <1.
Funcionalmente se distinguen dos dominios en un receptor farmacolgico: el
dominio de unin a ligando y el dominio efector. El dominio de unin a ligando
corresponde al dominio de la macromolcula receptora que interacta reversiblemente con la
molcula del frmaco para formar el complejo qumico frmaco-receptor; dicha interaccin
es con afinidad y especificidad. El dominio efector corresponde al dominio molecular del
receptor donde, una vez activado por el ligando (o por la molcula de frmaco), se origina y
propaga la seal reguladora de la funcin en la clula diana, ya sea por un efecto intracelular
directo, o bien promoviendo la sntesis o la liberacin de otra molcula reguladora
intracelular; as entonces, se constituye un sistema receptor- efector el cual puede ser directo
o a travs de segundos mensajeros.
Hay tres tipos de respuestas fisiolgicas que pueden desencadenar los receptores
farmacolgicos:
1. Receptores Intracelulares.
Estos receptores son protenas intracelulares situadas en el citoplasma o el ncleo
celular (figura 1; R1). Poseen afinidad y selectividad por su ligando caracterstico y su
interaccin modifica a la molcula receptora de forma que hace posible la asociacin con el
ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijacin del ligando al receptor
favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de
transcripcin de ciertos genes y modificando la sntesis de protenas derivadas de dichos
genes. Esta accin es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el
receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolizacin u otro mecanismo.
Frmacos que actan en este tipo de receptores son:
a) Frmacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides
gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tirodeas T3 y T4
c) Frmacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros frmacos (fenobarbital,
tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados al Transporte Inico.
El paso de iones a travs de la membrana celular es un proceso esencial para la vida
celular. Su modificacin por frmacos produce cambios importantes en la funcin celular.
Los canales inicos (figura 1; R2 y R4) transportan iones a favor de la gradiente
electroqumica en tanto que los sistemas enzimticos de transporte lo hacen contragradiente.
2.1. Canales inicos voltaje dependientes. Son una familia de canales inicos que conducen
+ +
2+
Na , K y Ca en respuesta a un cambio de potencial de membrana. Son muy selectivos
para cada tipo de ion. La cintica de estos canales es muy rpida (en el rango de los ms)
consistiendo en la alternancia de estados de activacin, inactivacin y cierre. Esta cintica
tambin puede ser regulada por la activacin de ciertos receptores asociados a protena G
que tienen por efector propio al canal inico. Esta regulacin est dirigida a cambiar el
tiempo de accin del canal inico. Por este mecanismo dependiente de protena G pueden
+
2+
ser activados algunos canales de K y Ca sensibles a dihidropiridinas. No hay mediacin
de segundos mensajeros por ser un proceso estrictamente de membranas.
Segundos mensajeros generados en el citoplasma tras la activacin de ciertos
receptores pueden influir sobre los canales inicos dependientes de voltaje, como el caso de
2+
ciertos canales de Ca activados por AMPc en respuesta a la activacin de receptores
-adrenrgicos (frmacos adrenrgicos y el efecto contrario por bloqueadores ).
Los frmacos se unen a sitios especficos del canal inico, modulando la apertura o
cierre de ste.
+
Los canales de Na voltaje dependiente presentan sitios de fijacin especfica para
algunas toxinas en sitios alostricos que producen bloqueo del canal (tetrodotoxina y
saxitoxina) o de activacin (batracotoxina, veratridina). Frmacos como los anestsicos
locales y algunos anticonvulsivantes poseen sitios de unin especficos dentro del canal,
produciendo bloqueo de la conduccin de sodio.
2+
Los canales de Ca voltaje dependiente se subdividen en T, N y L segn su
dependencia de voltaje. Varios frmacos de gran utilidad teraputica utilizan canales de
2+
Ca como receptores: dihidropiridinas (nifedipino, nimodipino), fenilalquilaminas
(verapamil) y benzotiazepinas (diltiazem); todos ellos se fijan a distintos sitios del canal.
+
Los canales de K varan extraordinariamente en su dependencia de voltaje y
cintica, lo que indica su gran diversidad. Algunas toxinas naturales bloquean diversos tipos
de canales de potasio (apamina, caribdotoxina); ciertos frmacos pueden abrirlos
(cromakalim, pinacidil, nicorandil) o bloquearlos (sulfonilureas ).
2.2. Canales inicos asociados a receptor. Son canales cuya apertura se asocia especfica y
directamente a la interaccin de un ligando con un receptor situado en la membrana de la
clula. Hay dos tipos:
a) Canales inicos en los que el receptor y el canal residen en la misma macromolcula, es
decir, el receptor forma parte de la estructura del canal. Ejemplos de ellos son el canal de
2+
+
Ca dependiente de receptor, el canal de Na asociado al receptor colinrgico nicotnico
(antagonizado por d-tubocurarina, -bungarotoxina, trimetafn; o agonistas como
acetilcolina), el canal de Cl asociado al receptor GABAA (benzodiazepinas y muscimol
actan como agonistas; antagonizado por bicuculina) y al de glicina (antagonizado por
estricnina) y los canales inicos asociados a receptores de aminocidos excitatorios,
glutamato y aspartato (donde actan algunos frmacos anticonvulsivantes y antialodnicos).
b) Canales inicos en los que el canal y el receptor forman parte de protenas diferentes,
pero acopladas por una diversidad de elementos transductores como protenas G y segundos
mensajeros citiplasmticos formados por la activacin del receptor. Ejemplos son el canal de
+
K asociado a receptores colinrgicos muscarnicos (frmacos parasimpticosmimticos), el
2+
canal de Ca tipo L asociado a receptores -adrenrgicos (frmacos simpticomimticos).
FIGURA 1. Esquema que representa los diversos tipos de receptores farmacolgicos en las
clulas eucariticas, dianas de los ligandos endgenos y de mltiples frmacos. Ver texto
para una descripcin ms detallada de los sistemas efectores.
G0
GP
6
Fosfolipasa C
Fosfolipasa A2
Gt
Fosfodiesterasa (retina)
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
___________________
El sistema formado por la secuencia receptor- protena G- efector es de gran
flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma protena G y un
nico receptor puede usar distintas protenas G. De igual forma, una protena G puede
activar diversos sistemas efectores y diversas protenas G pueden activar un nico sistema
efector. Esta doble convergencia y divergencia de seales hace al sistema completo
particularmente plstico.
3.1. Receptor. El alto grado de homologa molecular existente entre los distintos tipos de
receptores asociados a protenas G, por distinto que sea su ligando endgeno, permite hablar
de una familia de receptores. La estructura molecular muestra un patrn comn, similar a las
opsinas (protenas retinianas activadas por la luz y asociadas a protenas G), con una
secuencia de aminocidos con 7 dominios de transmembrana (figura 2). El sitio de fijacin al
ligando suele estar entre los dominios 2 y 3. La regin intracelular de la secuencia tiene
sitios de fosforilacin por protenas kinasas y en el enrollado intracelular de los dominios 5 y
6 suele estar el sitio de fijacin a protena G. Dado que un mismo receptor puede regular
ms de una protena G, poseer varias regiones en el enrollado intracelular en coordinacin
con las respectivas protenas G.
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CINTICA DE RECEPTORES
An antes de acuar el trmino de sustancia receptora, Langley propuso en 1878 que
la combinacin frmaco-clula y el efecto farmacolgico observado, deban seguir la ley de
masas. Posteriormente la idea fue desarrollada por Clark en los aos 20 con el supuesto que
la formacin del complejo frmaco-receptor, adems de seguir la ley de masas, deba ser
reversible y que el efecto observado fuera proporcional al nmero de receptores ocupados y,
de aqu, que el efecto mximo se lograra al ocupar todos los receptores:
11
(b)
12
13
BIBLIOGRAFA
Bustamante S. E. Captulo 4, "Neurotransmisores y Neuromoduladores que participan en la
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Farmacologa Humana. 2 Ed. Jess Florez. Masson Salvat Medicina.
Las Bases Teraputicas de la Farmacologa. Goodman & Gilman. 9 Ed. Tomo I.
Watson S and Gridlestone D (1994). Receptor and ion channel nomenclature. TIPS
Supplement: 1-53.