ASPECTE HISTOPATOLOGICE I IMUNOHISTOCHIMICE MAI PUIN
FRECVENTE DE METASTAZE GANGLIONARE ALE CARCINOMUL
MUCINOS COLORECTAL ( Sau variant de titlu: Metastaze ganglina!e "ai #$%in &!e'(ente ale 'a!'in"$l$i "$'ins 'l!e'tal) as#e'te *ist#atlgi'e+ i"$n*ist'*i"i'e ,i s'$!t !e(ie-. Autori: G!$ia C!ina La(inia( Departamentul de Morfopatologie al Spitalului Clinic Jud. de Urgen ), St!e/a Liliana+ Si"ines'$ C!istiana( UMF Craiova,departamentul !di"ciplina de morfopatologie), Fa!&0 Ca"elia( UMF Craiova, departamentul , di"ciplina morfopatologie), Me in0 C!istian (UMF Craiova, departamentul #, clinica c$irurgie) Ci/an$ Daniela(UMF Craiova, departamentul% Clinica medical ) Int!1$'e!e2 Dintre toate tumorile colonului, adenocarcinoamele repre&int un "u'tip important, determin(nd un procent ma)oritar (*+!*,-)(.i&il'a"$ A/,0*12) al tumorilor colorectale. Carcinomul mucino" colorectal con"tituie o varietate $i"topatologic cu aceea3i locali&are, caracteri&at printr!o produc4ie e5ce"iv de mucin, ce repre&int mai mult de ,+- din volumul tumoral ( /amilton S6, 2+++). Cu toate c 7nc mai e5i"t numeroa"e controver"e, ma)oritatea "tudiilor "unt de acord c "u'tipul mucino" al adenocarcinoamelor are un progno"tic mai pro"t dec(t cel non! mucino"( Ma8"imovic S, 2++9), fiind 7ncadrate 7n categoria :; a grading!ului tumoral. Carcinoamele mucinoa"e at(t cele cu "ecre4ie mucinoa" e5tracelular(coloide) c(t 3i cele cu "ecre4ie intracelular(cu <inel 7n pecete=) au poten4ial inva&iv 3i de meta"ta&are ganglionar mai mult dec(t adenocarcinoamele fr "ecre4ie de mucin. Av(nd 7n vedere faptul c "tadiul tumoral >?M repre&int cel mai important criteriu progno"tic al adenocarcinoamelor(at(t nonmucinoa"e c(t 3i mucinoa"e) colorectale, pentru 7ncadrarea p>?M conform ultimei "tadiali&ri AJCC din anul 2+0+(@dge SA, 2+0+), un parametru important 7l repre&int evaluarea numrului total al ganglionilor cu meta"ta&( "tadiul p?). Bn ace"t conte5t, e5aminarea atent a limfoganglionilor poate 7nt(mpina dificult4i de 7ncadrare $i"topatologic. >otodat, colonul e"te organul cu cea mai mare afectare de tipul tumorilor multiple( Ca""er A, 0*91D Slater :, 0**+D Ear8a"$ o, 0*99D Candevin JM, 0*1F), tumora de coli&iune fiind un "u'tip al ace"tora(Glinici CD, 2++9) cu poten4ial 3i particularit4i de meta"ta&are ganglionar diferit pentru fiecare din entit4ile ce compun ace"te tumori. ?e propunem o identificare 3i 7ncadrare foarte corect 7n categoria p?, a tuturor ganglionilor limfatici din 4e"utul adipo" pericolorectal de la nivelul pie"elor de re&ec4ie inte"tinal cu diagno"tic confirmat $i"topatologic de carcinom mucino". Mate!ial ,i "et102 Materialul de "tudiu a fo"t furni&at de ganglionii cu meta"ta& ai celor 12 ca&uri de carcinoame mucinoa"e( dintre care 9F ca&uri de tumori colorectale unice de tipul unui carcinom mucino" coloid, un ca& de "incroni"m 7n varianta unei tumori de coli&iune: carcinom mucino" a"ociat cu o tumor neuroendocrin 3i 9 ca&uri de carcinoame cu celule 7n <inel cu pecete=) diagno"ticate pe pie"ele de re&ec4ie c$irurgical, 7n cadrul Departamentului de Eatologie al Spitalului Clinic Jude4ean de Urgen4 Craiova, 7n intervalul 2++1!2+00. 0 Eentru fiecare ca& din lot, au fo"t prelevate 3i prelucrate ulterior( prin fi5are 7n "olu4ie tamponat de formol 0+-), fragmente repre&entative pentru eviden4ierea 3i "tudierea ganglionilor din 4e"utul adipo" pericolo!rectal. Fragmentele au fo"t proce"ate prin includere la parafin, ulterior "ec4ionate la 2!; Hm gro"ime 3i colorate u&ual /@($emato5ilin!@o&in). Bn "copul determinrii naturii mucinoa"e a unora dintre meta"ta&ele ganglionare ale adenocarcinoamelor mucinoa"e colorectale "tudiate, a fo"t folo"it colora4ia $i"toc$imic EASIAA(Eeriodic Acid Sc$iffIAlcian Alue). Bn ca&ul meta"ta&elor ganglionare di"tincte ale tumorii de coli&iune colorectale (dintre care una de tip mucino") inclu" 7n lot, "!a folo"it marca)ul imuno$i"toc$imic cu a)utorul "i"temul de vi&uali&are @n Ji"ionK :I2 Dou'le"tain SL"tem 6a''itIMou"e (DAAMIEermanent 6ed). . Eanelul de anticorpi imuno$i"toc$imici utili&a4i a fo"t alctuit din: MUC2 (clona ?CC, i"otLpe g:0I 8appa), C$romogranin A (clona CN2/0+, i"otLpe g:0I 8appa) 3i SLnaptop$L"ina (clona 6a''it polLclonal). Ulterior, vi&uali&area "!a efectuat cu a)utorul DANG CSAAMI/6E 3i DANG @? JSG?MI/6E 3i a cromogenului DAA. Rez$ltate2 Ca!a'te!isti'i "i'!s'#i'e
Meta"ta&ele ganglionare de la nivelul 4e"utului adipo" pericolorectal ale ca&urilor "tudiate, au fo"t eviden4iate micro"copic mai ale" prin a"pectele cla"ice, repre&entate de 7nlocuirea par4ial "au 7n totalitate a tramei limfoide a ganglionului de ctre proliferarea tumoral alctuit din grupuri de celule epiteliale cu'o!cilindrice cu citopla"m eo&inofil 3i nuclei picnotici, celulele fiind i&olate "au grupate, "c$i4(nd lumene glandulare, delimit(nd lacurile de mucu" "au plutind 7n ace"tea ). Ee l(ng ace"te a"pecte comune ale meta"ta&elor ganglionare, au fo"t eviden4iate 3i urmtoarele a"pecte micro"copice mai pu4in frecvente: Bnlocuirea 4e"utului limfoid ganglionar cu mucu" acelular, fie cu p"trarea unei minime trame limfoide "u'cap"ulare(Figura 0!a 3i c) "au cu 7nlocuirea complet de ctre mucu"ul acelular a limfoganglionului(Figura 0!') 3i totodat cu tendin4a la infiltrare 3i di"ociere a "tructurilor colagene ale cap"ulei ganglionare. 6areori, a fo"t pre&ent calcificarea complet a mucu"ului din aria de meta"ta& ganglionar a carcinomului mucino" (Figura 0d) Ere&en4a 7n 4e"utul adipo" pericolo!rectal, core"pun&tor ariei de drena) limfatic a tumorii, a unor in"ule tumorale de carcinom mucino" cu contur net, rotun)it, dar fr a e5i"ta vreo eviden4 $i"tologic de ganglion limfatic re&idual!a"pect 7ncadrat 7n categoria meta"ta&ei ganglionare (Figura 2). Ere&en4a 7n aria de meta"ta& ganglionar a carcinomului mucino" at(t a componentei "ecretorii e5tracelulare(coloid) c(t 3i a componentei de "ecre4ie mucinoa" de tip intracelular( component cu <inel 7n pecete=)(Figura ;). @viden4ierea 7n ca&ul tumorii de coli&iune, "imultan, dar 7n ganglioni diferi4i, a meta"ta&elor ganglionare ale am'elor tipuri celulare care compun o tumor "incron: ganglioni cu meta"ta& de carcinom mucino" decela4i alturi de cei cu meta"ta& de tumor neuroendocrin (Figura Fa 3i F') 2 a /
' 1 Fig$!a 3!meta"ta& ganglionar de carcinom mucino": a) mucu" acelular ce 7nlocuie3te "tructura limfoid ganglionar aproape complet, /@ F+54 /) mucu" acelular ce "u'"tituie complet te"utul limfoid, EASIAA F+5D ') meta"ta& ganglionar repre&entat de mucu" acelular, EASIAA 0++5 3i 1) mucu" calcificat 7ntr!un ganglion cu meta"ta& de carcinom mucino" colora4ie, /@ F+5.
Fig$!a 5!Depo&it tumoral cu contur rotun)it+ Fig$!a 6):anglion cu meta"ta& de carcinom a"imilat unui ganglion cu meta"ta& de cu "ecre4ie mucinoa" at(t intra c(t 3i e5tra! carcinom mucino", /@ 0++5 celular, /@ F+5
;
Fig$!a 7) meta"ta&e ganglionare di"tincte ale unei tumori de coli&iune( un ganglion cu meta"ta& de carcinom mucino" 7n vecintatea unui alt mic ganglion cu meta"ta& de carcinom neuroendocrin), /@ F+5. Ca!a'te!isti'i i"$n*ist'*i"i'e2 Ere&en4a mucu"ului acelular 7ntr!un ganglion limfatic a fo"t "uplimentar inve"tigat prin aplicarea imunomarca)ului MUC2. S!a remarcat a'"en4a imunofi5rii pe intreaga "uprafa de "ec4iune a ganglionului(Figura ,a). munomarca)ul MUC2 a fo"t po&itiv pe "uprafa4a de "ec4iune a ganglionului cu meta"ta& de carcinom mucino" at(t 7n aria de carcinom coloid c(t 3i 7n cea de carcinom cu celul 7n <inel cu pecete=(Figura ,'): a / Fig$!a 82 a)munomarca) MUC 2 negativ 7n ganglionul cu meta"ta& de carcinom mucino", av(nd pe "ec4iune doar mucu" acelularD /)imunomarca) MUC2 po&itiv 7n aria de meta"ta& ganglionar de carcinom cu celul 7n=inel cu pecete= 3i de carcinom mucino" 7n acela3i ganglion limfatic
@viden4ierea cu certitudine a celor dou tipuri celulare care compun at(t tumora de coli&iune( adenocarcinomul mucino" 3i carcinomul neuroendocrin adiacent!Figura O a, ', c) c(t 3i tipurile $i"tologice di"tincte de meta"ta&e ganglionare ale ace"tei tumori( Figura 9 a, ', c), a nece"itat aplicarea "uplimentar a marca)elor imuno$i"toc$imice diferite pentru fiecare dintre ace"te tipuri de meta"ta&e. F a / ' Fig$!a 92 a. imunomarca) MUC2 po&itiv inten" 3i difu& 7n componenta repre&entat de carcinomul mucino" a tumorii de coli&iuneD /. imunomarca) po&itiv cu C$romogranin 7n componenta neuroendocrin a tumorii de coli&iuneD '. imunomarca) cu SLnaptop$L&in po&itiv 7n componenta neuroendocrin a tumorii de coli&iune. a / ' ,
Fig$!a :2 a. imunomarca) MUC2 po&itiv difu& 7n celulele epiteliale din ganglionul cu meta"ta& de carcinom mucino" al tumorii de coli&iune4 /. munomarca) cu SLnaptop$L"in, po&itiv difu&, 7n ganglionul cu meta"ta& de carcinom neuroendocrin al tumorii de coli&iune4 '. imunomarca) C$romogranin "la' po&itiv 7n rare celule din meta"ta&a ganglionar de carcinom neuroendocrin, component a tumorii de coli&iune . Dis'$%ii Meta"ta&a ganglionar "emnific un proce" progre"iv, reali&at prin de&voltarea tumorii( unice "au multiple) 7n "ecven4e anatomice de la o "ta4ie ganglionar la alta. ?umeroa"e "tudii in"i"t aupra rolului important al e5amenului macro"copic al fragmentelor recoltate pentru a"igurarea unei c(t mai 'une prelevri a ganglionilor limfatici 3i o c(t mai corect e5aminare a ace"tora(Compton CC, 2++O). Dificult4i de recunoa3tere a ganglionului cu meta"ta& pot e5i"ta atunci c(nd talia ganglionului limfatic e"te mic, "au meta"ta&a are dimen"iuni mici, mai ale" 7n varianta meta"ta&ei ganglionare a unui carcinom cu celule 7n <inel cu pecete=. Micrometa"ta&a ganglionar define3te 7n "c$im' pre&en4a unei arii de meta"ta& la nivelul ganglionului limfatic ce nu dep3e3te 2 mm diametrul tumoral, put(nd avea 3i alte locali&ri e5tralimfatice(Mar&ou8 G, 2+00). Bn practic , nu e5i"t un "tandard al numrului de "ec4iuni efectuate, fiind "uficient o "ingur "ec4iune pentru fiecare ganglion e5aminat din pie"ele de re&ec4ie colorectal. Bn ceea ce prive3te te$nicile imuno$i"toc$imice 3i metodele moleculare, cu toate c "pore"c po"i'ilit4ile de detectare a micrometa"ta&elor ganglionare, ace"te metode nu "unt acceptate ca te$nici de rutin(van PL8 ., 2+++). nva&ia limfova"cular 3i perineural, precum 3i 'udding!ul tumoral, "e con"tituie 7n factori predictivi cu ri"c de apari4ie a meta"ta&elor ganglionare( /u$ JP, 2+0+D Nenic$i G, 2++1). A"pectul $i"tologic al ganglionului cu meta"ta& de carcinom mucino" varia& foarte mult. :anglionul limfatic cu meta"ta& pre&int frecvent, 7n formele cla"ice de meta"ta&are, o mrire de volum a ace"tuia, cu $iperpla&ia folicular 7n"o4it de $i"tiocito& "inu"al. Bn momentul producerii meta"ta&ei ganglionare, e"te pertur'at circula4ia limfei care antrenea& celulele tumorale la nivelul ace"tui ganglion(DaL DP, 2++;). Din cele 12 de adenocarcinoame mucinoa"e "tudiate, "tatu"!ul limfoganglionar a putut fi "ta'ilit 7n O9 de ca&uri, re"tul fiind ca&uri "tadiali&ate p?5!cu meta"ta&e limfoganglionare neevaluate. Fa4 de alte meta"ta&e ganglionare ale diver"elor tipuri de carcinoame, 7n ca&ul adenocarcinoamelor mucinoa"e, ganglionul limfatic poate fi 7nlocuit uneori doar de mucu", fr nici o component celular(Fenoglio!Erei"er, 2++1). >rei ganglioni limfatici cu meta"ta& de carcinom mucino" (de tip coloid) au fo"t e5prima4i micro"copic de mucu" acelular cu a"pect confluent, la nivelul tramei limfoide 3i au apar4inut unor ca&uri diferite dintre cele inclu"e 7n lot 3i "tadiali&ate p>;?2'M5( dou dintre ca&uri) 3i p>;?0'( un ca&). Ere&en4a mucu"ului acelular ca unic element al unei meta"ta&e de carcinom cu "ecre4ie e5ce"iv de mucin de tip coloid, poate avea e5plica4ia 7n modul de de&voltare al tumorii primare ce are caracter infiltrativ ( e5primat de e5tru&ia de mucu" 7n inter"ti4iul tumoral urmat de di"ocierea "tructurilor din )ur) 3i efectul imuno"upre"iv al mucu"ului fa4 de "tructurile din )ur(A)io8a Q, 0**O), facilit(nd pro'a'il antrenarea lui cu mai mare u3urin4 7n fluidul limfatic 3i cantonarea la nivelul ganglionului limfatic. Calcificarea ganglionului cu meta"ta& de carcinom mucino" colorectal poate aprea fie 7ntr!o "ucce"iune cronologic, ca urmare a unui proce" degenerativ evolutiv( cel mai ade"ea dup radio! "au c$imioterapie) fie foarte rar <de novo=(SReeneL DJ, 0**F). >otu3i, colonul pare a fi cea mai frecvent locali&are a tumorilor primare care pre&int calcificri ale ganglionilor meta"ta&a4i(Mc ?air M, 0*90). Au e5i"tat doi ganglioni cu meta"ta& de O carcinom mucino" apar4in(nd fiecare c(te unui ca& din lotul "tudiat 3i "tadiali&at p>;?2a re"pectiv p>;?2' la care meta"ta&ele au eviden4iat e5i"ten4a de calcificri( incomplete "au complete) ale mucu"ului din aria de meta"ta&. Bn am'ele ca&uri nu a fo"t aplicat preala'il e5aminrii micro"copice nici un tratament oncologic neoad)uvant. Bnlocuirea tramei limfoide ganglionare din aria de meta"ta& a carcinomului mucino" la nivelul 4e"utului adipo" pericolorectal, poate merge p(n la di"pari4ia complet a fundalului limfoid, fiind 7nlocuit de fi'ro& 3i in"ulele tumorale ( mucu" 3i celule epiteliale tumorale), rm(n(nd doar un contur net rotun)it al ganglionului(cap"ula ganglionar). Ace"t a"pect, mai ale" 7n ca&ul forma4iunilor de foarte mici dimen"iuni, poate determina uneori diferen4e de interpretare 7ntre patologi cu privire la numrul total al ganglionilor cu meta"ta& e5amina4i. Ere&en4a meta"ta&elor ganglionare e"te caracteri"tic, totodat, formelor avan"ate de 'oal, progno"ticul fiind influen4at 3i de numrul ganglionilor cu meta"ta&(p?).:anglionii limfatici regionali repre&int una dintre cile de meta"ta&are cele mai frecvente ale carcinoamelor colorectale. @"te important de men4ionat faptul c, fa4 de alte tipuri de carcinoame cu aceea3i locali&are, carcinomul mucino" colorectal are o capacitate mrit de a determina meta"ta&are ganglionar( Fenoglio!Erei"er, 2++1). Unele ca&uri de carcinoame colorectale cu produc4ie e5ce"iv de mucin pre&int un procentS,+- din volumul tumoral celule <7n inel cu pecete= fr ca " e5i"te o regul de raportare a ace"tei componente. Bntr!un a"tfel de ca& ( dintre cele "tudiate) "tadiali&at p>;?0', meta"ta&ele celor trei ganglioni pre&entau 7ntr!un procent varia'il, dar S,+- din aria de meta"ta& a"pect de tumor cu celule 7n <inel cu pecete= 7n aceea3i arie de meta"ta& a carcinomului mucino" coloid. Semnifica4ia progno"tic a ace"tei variante de meta"ta&are nu e"te cuno"cut, e5i"t(nd "tudii care "ugerea& totu3i po"i'ilitatea unui progno"tic mai 'un al tumorilor mucinoa"e fr component 7n <inel cu pecete=( C$ang G.S., 2++1). @valuarea ganglionilor cu meta"ta& are ca "cop at(t "ta'ilirea c(t mai e5act a progno"ticului c(t 3i rol de evaluare a neoterapiei ad)uvante "i"temice. Meta"ta&a ganglionar limfatic repre&int unul dintre factorii de predic4ie cei mai importan4i ai cancerului colorectal( Qano /, 2++O). Bn practic, de3i e"te recuno"cut importan4a decelrii unui numr c(t mai mare de ganglioni 7n 4e"utul adipo" pericolorectal, doar pu4in mai mult de F+- dintre pacien4ii diagno"tica4i cu adenocarcinom colorectal pre&int un numr adecvat de ganglioni pentru "tadiali&are( Aa5ter ?.?., 2++,). 6eferitor la numrul minim nece"ar al ganglionilor e5amina4i, diferite g$iduri practice nu fac "pecifica4ii diferite pentru cancerul de colon 3i pentru cel de rect, nee5i"t(nd diferen4e 3i fiind tratate ca o "ingur entitate. Cu toate ace"tea, locali&area neopla"mului( colon "au rect) influen4ea& numrul ganglionilor cu meta"ta&( Jacomo A.C., 2+00), a"tfel c, numeroa"e "tudii raportea& 7n ca&ul carcinomului rectal un numr minim nece"ar mai mic de ganglioni e5amina4i( Pang /, 2+0+). ?umrul minim de ganglioni e5amina4i 7ntr!un carcinom colorectal varia& foarte mult, de la O la F+ de ganglioni. ?CC?( ?ational Compre$en"ive Cancer ?etRor8) recomand e5aminarea a cel pu4in 02 ganglioni, ca& 7n care po"i'ilitatea de omitere a vreunui ganglion cu meta"ta& e"te foarte mic( Sada8a @, 2+02). Un numr cre"c(nd de pu'lica4ii demon"trea& implica4ia 7n "ta'ilirea evolu4iei nefavora'ile a raportului 7ntre numrul ganglionilor cu meta"ta& 3i numrul total al ganglionilor e5amina4i(C?6).Ace"t raport e"te pre&entat 7n unele "tudii ca av(nd o valoare "uperioar progno"tic fa4 de numrul ganglionilor cu meta"ta& pentru adenocarcinoamele colorectale 7n "tadiul de 'oal(Eetrelli F, 2+00). >umorile "incrone( implicit 3i tumora de coli&iune) "unt con"iderate ca av(nd un progno"tic mai "ever 7n ca&ul afectrii ganglionare e5ten"ive( valoare mare p? a "tadiali&rii >?M ) (GLa M, 2++;). Erivitor la evolu4ia po"toperatorie a tumorilor "incrone, re&ultatele "tudiilor "unt contradictorii, unele "tudii mai recente afirm(nd c evolu4ia tumorilor "incrone e"te mai proa"t dec(t a tumorilor unice, e5i"t(nd 3i "tudii care afirm contrariul( Copeland 9 @M, 0*O*). Cau&ele agre"ivit4ii tumorilor "incrone colorectale au fo"t pu"e mai ale" pe "eama componentei neuroendocrine( Suttmann /, 2++;), alte "tudii afirm(nd rolul componentei epiteliale 7n poten4ialul agre"iv al tumorii "incrone( Cevendoglu /, 0**+, /ernande& FJ, 0*O*). Meta"ta&ele ganglionare locoregionale ale tumorii neuroendocrine, locali&area colonic a ace"teia(dintre toate celelalte locali&ri la nivelul tractului ga"trointe"tinal), dimen"iunea componentei neuroendocrine(T2 cm) precum 3i inva&ia mu"cularei propria, impun drept conduit practic pentru managementul unei a"tfel de locali&ri a tumorii "incrone, atitudini "imilare cu cele pentru un adenocarcinom( Modlin M, 2++,, CoRell AA 2+0+). Bntre tumorile "incrone, tumora de coli&iune colorectal, repre&entat de un carcinom mucino" 3i o tumor neuroendocrin adiacent, pare a fi mai agre"iv dec(t alte tumori colonice adeno!endocrine, "tudii imuno$i"toc$imice confirm(nd e5i"ten4a meta"ta&elor am'elor tipuri de tumori( Eecorella , 2++9). >umora de coli&iune inclu" 7n lotul "tudiat, cu locali&are recto"igmoidian, a fo"t "tadiali&at p>;(2)?2aM5 3i a pre&entat meta"ta&e ganglionare di"tincte at(t ale carcinomului mucino" c(t 3i ale tumorii neuroendocrine(cea doua component tumoral). Meta"ta&ele ganglionare diferite au fo"t confirmate imuno$i"toc$imic, apar4in(nd unor ganglioni "itua4i 7n 4e"utul adipo" peritumoral, la mic di"tan4 unii de al4ii, aproape tangen4i prin cap"ulele ganglionare .
Cn'l$zii
6aportarea unui ca& de carcinom mucino" colorectal e"te re&ultatul unui efort la'orio" 3i minu4io" de ela'orare a diagno"ticului $i"topatologic 3i de "tadiali&are p>?M a cancerului. >o4i ganglionii limfatici din aria de drena) a "egmentului de colon unde "!a de&voltat carcinomul mucino" colorectal tre'uie"c cu meticulo&itate identifica4i 3i e5amina4i $i"topatologic. Meta"ta&ele ganglionare repre&int un criteriu progno"tic nefavora'il at(t al carcinomului mucino" c(t 3i al unei tumori "incrone care are 7n alctuire o tumor mucinoa". ;i/lig!a&ie2 0. .i&il'a"$ A/: Eat$ologic "tudie" in colorectal cancer: a guide to t$e "urgical pat$ologL e5amination of colorectal "pecimen"and revieR of feature" of progno"tic "ignificance. Eat$ol Annu, 0*12D09:0. 2. /amilton S6, Aaltonen CA: Eat$ologL and :enetic", >umour" of t$e Dige"tive SL"tem, Porld /ealt$ Grgani&ation Cla""ification of >umour", ;rd edition, CLon:A6CD 2+++ ;.Ma8"imovic S: Survival rate" of patient" Rit$ mucinou" adenocarcinoma of t$e colorectum, Med Ar$ 2++9, O0:2O!2* F.Fenoglio!Erei"er CM, ?off"inger A@, Stemmermann :?, :a"trointe"tinal Eat$ologL: An Atla" and >e5tD ;rd edition, 2++1D *9F! *9O ,. Eetrelli F, Aorgonovo N, Aarni S, >$e emerging i""ue of ratio of meta"tatic to re"ected lLmp$!node" in ga"trointe"tinal cancer": An overvieR of literature, @uropean Journal of Surgical GncologL,( 2+00), doi: 0+.0+0OI).e)"o.2+00.+9.++1 O.@dge SA, ALrd D6, Compton CC et al, AJCC Cancer Staging ManualD 9t$ edition, Springer 2+0+, 0;2!0FO 9.A)io8a Q, Alli"on CJ, Ja"" J6D <Significance of MUC0 and MUC2 mucin e5pre""ion in colorectal cancer=D J Clin Eat$ol 0**OD F*: ,O+ 1 1.Ca""er A: SLncr$onou" primarL adenocarcinoma" of t$e colon and rectum. Di" Colon 6ectum 0*91D 20: 2+ *.Slater :, Auf"e" A, S&porn A: SLnc$ronou" carcinoma of t$e colon and rectum. SurgerL 0**+ D 090: 21; 0+.Ear8a"$ G: Multiple primarL malignancie": a "tati"tical "tudL 'a"ed on autop"L data from 0*F;!0*92. Jic$oR" Arc$ 0*99D ;9,:210 00.Cangevin JM, ?ivatvong" S: >$e true incidence of "Lnc$ronou" cancer of t$e large 'oRel. A pro"pective "tudL. Am J Surg 0*1FD 0F9: ;;+ 02.Glinici C:D:, Dom3a , Cri3an D, Colli"ion adenocarcinoma!carcinoid tumor of t$e colon. Ca"e report and revieR of t$e literatureD 6omanian Journal of Morp$ologL and @m'rLologL, 2++9, F1(0):9,!91 0;.DaL DP, Ja"" J6, Erice AA et al, Mor"on and DaR"on'" :a"trointe"tinal Eat$ologL!Ft$ edition, 2++;D ,11!O*2 0F. Sada8a @, Alaa M, @l!S$e'ineL M, CLmp$ node ratio a" a progno"tic factor in "tage colon cancer, Journal of American Science D 2+02D 1(*)D 00;9!00F0 0,. SReeneL DJ, CoR J/, 6o''in" ED, <Calcified lLmp$ node meta"ta"e" in adenocarcinoma of t$e colon=D Journal of Medical maging and 6adiation GncologL, 0**F, ;1(;)D 2;;!2;F 0O. Mc ?air M, >rapnell D/, et al, <Calcification in lLmp$ node meta"ta"e" from adenocarcinoma of t$e colon=D Ariti"$ Journal of 6adiologLD 0*90D FFD FO1!F90 09.Compton CCD <NeL i""ue" in reporting common cancer "pecimen": pro'lem" in pat$ologic "taging of colon cancer=. Arc$ Eat$ol Ca' MedD 2++OD 0;+: ;01!;2F 01. Mar&ou8 G, Sc$ofield J, <6evieR of /i"topat$ologL and Molecular Erogno"tic Feature" in Colorectal Cancer=, Cancer", 2+00, ;, 29O9!210+ 0*.van PL8 ., /o"ie NA, Aal"iti" M,=/i"topat$ological detection of lLmp$ node meta"ta"e" from colorectal carcinoma=D J Clin Eat$ol, 2+++,,;, O1,!O19 2+. /u$ JP, Nim /6, Nim QJ, < CLmp$ova"cular or perineural inva"ion maL predict lLmp$ node meta"ta"i" in patient" Rit$ >0 and >2 colorectal cancer=, :a"trointe"tin Surg , 2+0+(0F),0+9O!0+1+ 20. Nenic$i G, Fumi8a&u N, >omomi > et al, <Erogno"tic value of mmuno$i"toc$emical AnalL"i" of >umor Audding in Colorectal carcinoma, Anticancer 6e"earc$ 2++1(21), 01;0! 01;O 22. Pang /, #ian!U$ao P, C$uan!:ang : et al, <Eatterns of lLmp$ node meta"ta"i" are different in colon and rectal carcinoma"=D Porld J :a"troenterol, 2+0+D 0O(F2)D ,;9,!,;9* 2;. C$ang G8$ Sung, Jin Pon Seo, NLoung!Mee Nim et al, <Clinical "ignificance of "ignet! ring cell" in colorectal mucinou" adenocarcinoma=, Modern pat$ologLD 2++1D 20D 0,;;!0,F0 2F. Qano /, Saito Q, Niri$ara Q et al, < >umor inva"ion of lLmp$ node cap"ule" in patient" Rit$ Du8e" C colorectal adenocarcinoma=D Di" Colon 6ectumD 2++OD F*D01O9!0199 2,. Jacomo A.C., 6eal Martine& A. C., Eivatto "erra M.M., et al, < Erogno"tic impact of t$e lLmp$ node meta"tatic ratio on ,!Lear "urvival of patient" Rit$ rectal cancer not "u'mitted to preoperative c$emoradiation=D Journal of ColoproctologLD 2+00D ;0(F)D ;00!;2F 2O. Aa5ter ?. ?., Jirnig D. J., 6ot$en'erger D.A., et al, < CLmp$ node evaluation in colorectal cancer patient"D a population V'a"ed "tudL=D J ?atl Cancer n"tD 2++,D *9D 20*!22, 29. GLa M.,>a8a$a"$i S, G8uLama >D <SLnc$ronou" Colorectal Carcinoma: Clinico! Eat$ological Feature" and Erogno"i"D Jpn J Clin GncolD 2++;, ;;(0), ;1!F; 21. Copeland @M, Jone" 6S, Miller CDD Multiple colon neopla"m". Erogno"tic and t$erapeutic implication"D Arc$ Surg , 0*O*, *1D 0F0!; 2*. Suttmann /, :alle J, /oll!Ulric$ N, < A mi5ed adenocarcinoma and neuroendocrine carcinoma of t$e rectum a""ociated Rit$ an adenocarcinoma of t$e pro"tate a" a "econd * primarL malignancL: report of a ca"e=D @lectronic Journal of Eat$ologL and $i"tologLD 2++;, (*): +;2!++1 ;+. Cevendoglu /, Co5 CA, ?adimpalli J, <Compo"ite( adenocarcinoid) tumor" of t$e ga"trointe"tinal tract= Dig Di" Sci D 0**+D ;,D ,0*!2, ;0. /ernande& FJ, 6eid JD, <Mi5ed carcinoid and mucu"!"ecreting inte"tinal tumor"=D Arc$ Eat$olD 0*O*D 11:F1*!*O ;2. Modlin M, Nidd M, Catic$ et alD :a"troenterologL, 2++,D 021:0909!09,0 ;;. CoRell AA, Stro"'erg J6, Nlim"tra DS et alD < >$e ?A?@>S Con"en"u" :uideline" for t$e Diagno"i" and Management of :a"trointe"tinal ?euroendocrine >umor"( ?@>S)=D Eancrea", 2+0+, ;*(O), 9O9!99F ;F. Eecorella , Memeo C, Ciardi A, et al, < An unu"ual ca"e of colonic mi5ed adenoendocrine carcinoma: colli"ion ver"u" compo"ite tumor. A ca"e report and revieR of t$e literature=D annal" of Diagno"tic Eat$ologL, 2++9D 00, 21,!2*+ 0+