Quinolonas: antibióticos sintéticos de amplio espectro

Quinolonas
AUTOR Dr. Hctor Alejandro Serra

Mdico Especialista en Farmacologa - U.B.A. Docente Adscripto Primera Ctedra de Farmacologa Facultad de Medicina U.B.A. Profesor Adjunto de Farmacologa Facultad de Medicina U.A.I.
Indice
Introduccin Farmacodinamia Resistencia Farmacocintica Efectos adversos Interacciones medicamentosas

3 6 18 22 24 27 29 29 30 32 37
Precauciones y advertencias Contraindicaciones

Indicaciones, dosis y vas de administracin Discusin y conclusiones Referencias bibliogrcas
INTRODUCCION
Con el descubrimiento e introduccin de los antibiticos a partir de la segunda mitad del siglo pasado, la medicina pudo contar con frmacos realmente curativos que cambiaron la evolucin y el pronstico de las infecciones y permitieron una sustancial mejora en la calidad y expectativa de vida. Sin embargo, y paradjicamente, las mismas molculas, por mal uso y abuso, han puesto en riesgo el gran benecio que acarrearon, pues generaron el desarrollo de poblaciones de grmenes resistentes 1,2. No cabe duda de que la emergencia de patgenos resistentes es el nuevo desafo para la infectologa actual. Entonces se establece una carrera entre el hombre y su industria vs. los grmenes, donde la obtencin de nuevas drogas que podran ser sumamente tiles, se compensa y a veces se empaa, con el desarrollo de nueva resistencia 3. Varias estrategias con criterio ecolgico podran pensarse para eludir y avanzar algunos pasos en esta carrera 3. Primeramente, no es posible la ausencia de resistencia, siempre existi y existir una forma basal o constitutiva; luego, si no hay forma de evitarla, sera deseable mantenerla en sus niveles histricos. En segundo trmino, la resistencia aparece siempre que est presente el antibitico, por ello si se administra en dosis subptimas nunca terminar con los patgenos adecuadamente y favorecer el crecimiento de cepas resistentes. En esa misma lnea, la inadecuada prescripcin y la extrema utilizacin en veterinaria y en la cra intensiva de ganado, exponen a la poblacin humana permanentemente a cantidades bajas que fuerzan la persistencia o peor an, incrementan el fenmeno. Finalmente, contar con molculas nuevas no asegura la buscada efectividad y slo ser posible contrarrestar la resistencia si stas ejercen un notable efecto bactericida. En este trabajo se analizar un grupo de quimioantibiticos sintticos muy tiles para la problemtica infecciosa actual, las uoquinolonas. Este ha crecido a partir de molculas noveles con baja resistencia y mejor farmacocintica aunque no exentas de efectos adversos. Por ello, deben ser usadas con el mximo conocimiento y absoluta precaucin. As, a pesar de que una parte del trabajo ha sido publicado previamente en la Coleccin de Farmacologa 4, los avances registrados en el lustro pasado obligan a actualizar lo descripto. Las quinolonas son antibiticos sintticos obtenidos con relativa facilidad. Su estructura base es la 3-carboxi- 4-oxo-1,4-dihidropiridina asociada a un benceno u otra piridina para formar los biciclos, quinolona y naftiridona respectivamente (gura 1) 5,6. El trmino quinolona deriva de quinolina, el ncleo aromtico presente en los alcaloides de la quina y otros antipaldicos clsicos, ya que de ste deriva la estructura bsica de todas ellas 5. El origen se remonta a 1962 cuando Lesher, en la bsqueda de nuevos antipaldicos sintticos, obtuvo accidentalmente cido nalidxico; compuesto que cinco aos despus se convirti en la primera quinolona de uso clnico como antisptico urinario 7. Hacia nes de los 60 y principios de los 70, se sintetizaron otras quinolonas como la cinoxacina, la umequina (primera 6-uoquinolona) y los cidos oxolnico, piromdico y pipemdico, que no representaron grandes avances; por ello, algunas quedaron connadas para uso veterinario. Sin embargo, el cido pipemdico presenta por primera vez la piperazina en la posicin 7 del ncleo bsico; este agregado dot a la molcula de ciertas ventajas farmacocinticas, a la vez que mejor parcialmente su espectro. Pero tal vez la contribucin ms importante ocurri hacia los 80, con la introduccin de
Separata 2008 - Vol.16 N 3
Quinolina
Naftiridonas: Acido Nalidxico Enoxacina Trovaoxacina
Quinolonas: Noroxacina Ciprooxacina Levooxacina
Figura 1 - Estructura base de las quinolonas
la noroxacina. Esta droga, conteniendo la 7-piperazina y el 6-or, signic un cambio radical en las posibilidades teraputicas del grupo. Por ello, a partir de la dcada siguiente y hasta la actualidad, la familia de las quinolonas creci en forma importante a expensas de 6-uoderivados 4,5. No obstante, a pesar de las grandes expectativas que cada nueva molcula ha generado, varias han quedado en el camino, algunas por desinters comercial, falta de aplicacin teraputica o aparicin de resistencia; pero debe notarse que seis de ellas debieron ser retiradas del mercado farmacutico por toxicidad importante (ver efectos adversos e interacciones medicamentosas) 7,8.
Tabla 1 - Clasificacin de las quinolonas (modificado de Andersson MI y MacGowan AP 5 y Ball P 8). Generacin* Fecha Quinolona Flumequina Cinoxacina Naftiridona Acido nalidxico Acido pipemdico Caractersticas clnicofarmacolgicas Grupo A: uso predominante en infecciones urinarias luminales por grmenes Gram aerobios (enterobacterias) Grupo B: uso predominante en infecciones sistmicas por grmenes Gram (incluido P. aeruginosa) Grupo D: uso predominante en infecciones respiratorias (mayor potencia contra S. pneumoniae y anaerobios) Algunas pertenecen al grupo C: uso predominante en infecciones sistmicas por grmenes Gram + y , Clamydia y Mycoplasma (amplio espectro) y otras al grupo D Grupo D
1960-1975
IIa
1976-1990
Noroxacina** Ciprooxacina Ooxacina Levooxacina+ Grepaoxacina Esparoxacina
Enoxacina
IIb
1991-1995
Tosuoxacina
IIIa
1996-2000
Gatioxacina Clinaoxacina Moxioxacina
Trovaoxacina
IIIb
2001- Actualidad
Garenoxacina
Gemioxacina
En cursiva, quinolonas retiradas de la venta por toxicidad. * Para la mayora de los autores consultados la generacin IIb corresponde a la 3ra. generacin y las IIIa y IIIb a la 4ta. ** La noroxacina presenta caractersticas del grupo A, pues se halla indicada en infecciones urinarias. + La levooxacina pertenece a los grupos B y D.
Quinolonas de 1ra generacin:
Acido nalidxico
Acido pipemdico
Fluoquinolonas de 2da generacin:

IIa
Noroxacina
Ciprooxacina
Fleroxacina
IIb Ooxacina (racmico) y Levooxacina (ismero activo)
Fluoquinolonas de 3 ra generacin:
IIIa
Lomeoxacina
Gatioxacina
Moxioxacina
Figura 2 - Estructura qumica de las quinolonas comercializadas en Argentina
Estos antibiticos pueden clasicarse por generaciones a partir de su fecha de introduccin al arsenal teraputico o bien siguiendo un criterio clnico segn su utilidad teraputica; pero en cualquier clasicacin que se siga cada divisin o subgrupo se corresponde con un avance farmacoteraputico, ya sea en el espectro o en la posologa 4,5,7,8 (tabla 1). No todas las quinolonas se comercializan en Argentina para uso humano. Las que se hallan disponibles son (gura 2): el cido nalidxico, el cido pipemdico, la noroxacina, la ciprooxacina, la ooxacina, la levooxacina (ismero activo de la anterior), la eroxacina, la lomeoxacina, la gatioxacina y la moxioxacina. Las quinolonas son drogas anfteras, excepto algunas de primera generacin que son cidos, con peso molecular entre 300 y 400 y punto isoelctrico mayor a 7, puesto que predominan grupos bsi-
cos (la tabla 2 muestra algunas caractersticas fsico-qumicas de ellas). Al igual que las tetraciclinas, forman quelatos insolubles con cationes di o trivalentes. La capacidad quelante de los metales es, en orden decreciente, el siguiente: cobre, hierro, zinc, magnesio, calcio y aluminio. Esta propiedad tiene, como se ver en secciones subsiguientes, relevancia farmacocintica, farmacodinmica y toxicolgica 4.
Tabla 2 - Algunas caractersticas fsico-qumicas de las quinolonas (modificado de http://www.drugbank.ca/ y Fukuda H, et al. 66). Quinolona Acido nalidxico Acido pipemdico Noroxacina Ciprooxacina Levooxacina Fleroxacina Gatioxacina Lomeoxacina Moxioxacina Peso molecular 232 303 319 331 361 369 375 351 401 Punto de fusin (C) 229,5 254 227 256 218 270 183,5 240 240 Solubilidad en agua (mg/ml) 2,3 0,32 1,01 1,35 1,44 1,7** 0,6 0,1 0,7** LogP* (hidrofobicidad) -1,9 0,85 0,46 0,14 -0,68 -0,66 0,23 -0,01 -0,02
* Cuanto ms positivo es el valor, ms hidrofbica es la quinolona. ** Estimado.
FARMACODINAMIA
Topologa del cromosoma bacteriano. Papel de las topoisomerasas Los cromosomas y plsmidos bacterianos son dplex circulares. La doble hlice se halla enroscada con giro en sentido positivo (giro derecho) y a la vez, densamente empaquetada pues desplegada ocupara 1.000 veces el tamao de la bacteria que los contiene. El empaquetamiento implica un enrollamiento un orden superior al giro tpico de la doble hlice y por ello se lo llama superenrollamiento. Si este supergiro continuara en el sentido de la doble hlice generara tal tensin de cizallamiento que rompera la molcula del DNA en mltiples zonas. En cambio, el dplex se halla superenrollado en sentido contrario o negativo, con lo cual se produce un balance de fuerzas y se alivian las tensiones; incluso podra decirse que est subenrollado pues el supergiro negativo supera al propio del dplex 9. La geometra (o ms precisamente topologa) de este DNA superenrollado vara con respecto al DNA original desplegado. Su medida topolgica es el nmero de enlace (L) que corresponde a las veces que un dplex se enrolla sobre s mismo usando ejes pertenecientes al mismo plano 10 (para una mayor explicacin ver la gura 3). La estructura compacta del cromosoma bacteriano se denomina nucleoide 11 y se dispone en aproximadamente 65 dominios en superplegado plectonmico 9,12 estabilizados por protenas es-
Figura 3 - Conceptos topolgicos. Topologa es la rama matemtica que estudia las propiedades estructurales de los objetos que no cambian cuando stos sufren distorsiones, por ejemplo, en A se muestra un hilo o hebra que puede ser unida por sus extremos y transformarla en una circunferencia sin que pierda su topologa. El nmero de enlace (L) es una propiedad topolgica denida por las veces que una hebra gira sobre s misma; en B, se observa la hebra que se retuerce 12 veces alrededor del eje 1 (como el cable que une el auricular con el telfono) por lo que L es 12. L puede descomponerse en T (giro) y W (torsin o supergiro alrededor del eje 2 que se halla en el mismo plano que el eje 1); en C se observa la hebra con un supergiro adicional en direccin contraria, por lo que L es 11; A, B y C son topolgicamente distintos. Aplicando estos conceptos al DNA (abajo), dos molculas de DNA que slo dieren en su L son topoismeros y la nica forma de interconvertirlos es provocando una apertura o mella en una o en las dos cadenas (reaccin de la topoisomerasa) que modica L a travs del cambio de W, pero sin cambiar T. El supergiro permite al nucleoide bacteriano empaquetarse y desarrollar sus funciones sin generar tensiones que acabaran con su estructura.
peciales (HU, H-NS, SMC y otras). El motivo de tal ordenamiento es la optimizacin de los procesos bsicos sobre el DNA: la reparacin, la duplicacin, la recombinacin y la transcripcin, los cuales pueden hacerse rpidamente por sectores, sin necesidad del desenrollamiento completo del cromosoma, y asimismo, mediante el grado de compactacin se puede favorecer o impedir dichas actividades. Cuando alguno de estos procesos tiene lugar, se genera en la base del dominio o al frente de la horquilla replicativa una tensin excesiva, producto de la apertura de la hlice o relajacin en la zona de actividad. Por consiguiente, el dplex debe superenrollarse negativamente aun ms por delante de estas regiones. Las topoisomerasas del DNA son las enzimas encargadas de dar al DNA el superenrollado negativo necesario para que el empaquetamiento y cualquier proceso cromosmico tenga lugar sin tensiones. Tambin, en forma inversa, son capaces de retirarlo cuando es necesario desanudar el DNA y adicionalmente, promover la separacin de los dplex hijos previa a la divisin celular, proceso conocido como decatenacin 12-14. Las topoisomerasas son protenas ubicuas, todos los organismos vivos las presentan y muestran una notable conservacin evolutiva debido al papel crtico que cumplen. Su mecanismo bsico se basa en la separacin transitoria (mellado-resellado) de las hebras del dplex seguido de otro proceso adicional. De acuerdo a ste se agrupan en dos tipos o familias (tabla 3 y gura 4) 14.
Tabla 3 - Las distintas topoisomerasas (modificado de Corbett KD y Berger JM 14). Familia Estructura* Cofactor metlico (Mg2+) Uso de ATP Ruptura de hebra Polaridad del corte fosfodiester n de enlace y sentido** Sensibilidad a drogas*** Ejemplos procariotes Ejemplos eucariotes
*
IA Monmero S No Una 5 +1 Campotectinas E. coli topo I & III Girasa reversa
IB Monmero No No Una 3 +/- varios ?? v-topo I h-topo I
IIA Tetrmero S S Ambas 5 +/- 2 Podololinas Quinolonas DNA girasa, topo IV topo II
IIB Tetrmero S S Ambas 5 +/- 2 ?? topo VI
Todas, excepto las IB, presentan centros activos de unin al DNA emparentadas con los centros de las primasas y de la protena activadora por catabolito, CAP. Las Ib tienen centros similares a las integrasas virales y a las recombinasas. ** Modicacin del n de enlace por cada ciclo cataltico: + supergiro positivo; - supergiro negativo. *** Las campotectinas (topotecan) y las podololinas (etopsido, tenipsido) actan sobre topoisomerasas procariotes y eucariotes, por ello se usan como antineoplsicos. En cambio las quinolonas exhiben selectividad hacia las procariotes.
Figura 4 - Actividades de las distintas familias de topoisomerasas procariotes sobre un nucleoide. La familia I cambia el estado supergiro al cortar una cadena, mientras que la familia II corta ambas cadenas gastando ATP. Las familias IA y II cuando cortan, pasan cadenas sanas a travs de la mella (segn se vio en la gura 3); en cambio la familia IB permite el giro libre de la cadena cortada hasta aliviar la tensin. Asimismo la familia, IA favorece el aumento de L en una unidad por corte, mientras que la II provoca su reduccin en dos unidades por corte. El giro libre inducido por la familia IIB puede aumentar o disminuir L varias veces por corte (modicado de Corbett KD y Berger JM 14).
La familia I comprende protenas monomricas que producen la separacin transitoria de una sola cadena sin gasto energtico. Ello permite el paso de una hebra sobra la otra del dplex o bien el giro libre de la cadena cortada para reducir tensiones. Con ellas, el nmero de enlace aumenta una vez o se reduce-aumenta n veces, si se trata del paso de hebra o del giro libre respectivamente. La familia II comprende protenas tetramricas que catalizan la separacin transitoria de las dos cadenas con gasto de energa, promoviendo el paso a su travs de otra parte del DNA antes del cierre. Ello genera el supergiro negativo o positivo propio del empaquetamiento o de la relajacin-
Figura 5 - A) Estructura de las topoisomerasas de la familia II mostrando los tipos de subunidades que conforman el tetrmero y los dos centros activos; B) Su ubicacin en el nucleoide: La DNA girasa se ubica por delante de la horquilla replicativa y la topoisomerasa IV por detrs para separar los cromosomas hijos (modicado de Corbett KD y Berger JM 14 y Drlica K, et al. 33).
decatenacin. Con ellas, se produce una modicacin de dos veces el nmero de enlace. A los nes de esta revisin interesa la familia IIA, cuyos miembros procariotes, DNA girasa y topoisomerasa IV, son sensibles a las quinolonas 12-18. Ambas enzimas presentan una estructura y organizacin parecidas, pues evolucionaron a partir de genes ancestrales comunes. La DNA girasa o topoisomerasa II es un tetrmero constituido por dos subunidades A y dos B, productos de sendos genes, gyrA y gyrB; mientras que la topoisomerasa IV es tambin un tetrmero formado por dos subunidades C y dos E, productos de los genes parC y parE (o grlA y grlB en S. aureus). A y C son homlogas y contienen el centro activo para la apertura y cierre (mellado y empalme) del DNA; en cambio B y E son las subunidades con actividad ATPasa (gura 5). Los estudios bioqumicos sugieren tambin un mecanismo cataltico comn para esta familia 14,19-21 (gura 6): Mediante el dominio de mellado-empalme, la subunidad A de la girasa o C de la topoisomerasa IV, se une con alta anidad* y corta al DNA (que se conoce como DNA-G de gate -puerta-). Sin embargo, y a diferencia de las topoisomerasas eucariotes, las secuencias determinantes de los cortes son poco claras, pues pocos moldes han sido estudiados y comparados. Las regiones de corte se parecen al palndromo sustrato de la topoisomerasa II eucariote, en cuyo centro se halla la secuencia blanco G-X-X-C (paso 1). Estas secuencias hexamricas son ricas en GC y se apilan en siguiendo el giro o forma A, lo que da un motivo tridimensional adicional de reconocimiento enzimtico. El corte transitorio se realiza gracias a los aminocidos contiguos Arg-Tyr (posicin 121 y 122 segn la numeracin de GyrA en E. coli ) en los centros activos de cada subunidad de corte y empalme (ver tambin la gura 5A), los que prestan sus cadenas laterales para romper un enlace fosfodister del esqueleto * La unin de la GyrA al DNA tiene una constante de disociacin (Kd) aproximada de 0,1 nM lo que implica que prcticamente
toda la enzima se halla unida al cido nucleico (segn ref. 29).
Paso 1 - Reconocimiento de la secuencia de corte ricas en G-C sobre el DNA-G (gate), por el dominio de corte y empalme (verde) de la subunidad GyrA o ParC. La echa indica el lugar de corte (a partir de aqu la numeracin positiva es corriente abajo y la negativa es corriente arriba). La ruptura del fosfodister es posible porque la Arg 121 con su carga positiva tracciona el fosfato del esqueleto del DNA, mientras que la Tyr 122 con su OH nucleoflico lo ataca, formndose el intermediario transitorio (complejo de clivaje).
Paso 2 - Insercin del DNA-T (transported) en el hueco de entrada, alrededor de las subunidades con actividad ATPasa (GyrB o ParE, segn la enzima) y su atrapamiento tras el cambio conformacional que produce el ATP.
Paso 3 - Separacin del complejo de clivaje para dejar paso al DNA-T. Esto implica una apertura de la enzima a lo largo del eje de simetra que separa los dmeros GyrA-B o ParC-E.
Paso 4 - La hidrlisis del ATP impulsa el cambio conformacional al confrmero original, el resellado del DNA y la liberacin de la topoisomerasa, que contina con su ciclo cataltico en otra parte del cromosoma.
Figura 6 - Mecanismo cataltico de las topoisomerasas de la familia II (modicado de refs. 14, 20 y 21).
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adyacente a la guanina. Debido a la estructura tetramrica cada subunidad de corte y empalme se halla enfrentada y acta sobre una cadena individual del dplex. Momentneamente se forma el intermediario 5-fosforil - enzima y un 3-OH libre que conserva la energa del enlace fosfodister, que se conoce como complejo de clivaje y es el confrmero activo. Concomitantemente, otra porcin de DNA (que se conoce como DNA-T de transported -transportado-), queda atrapada dentro de la enzima, tras el cambio conformacional que induce el ATP al unirse a la subunidad B de la girasa o E de la topoisomerasa IV (paso 2). Hecho el corte, la mella se ensancha la longitud equivalente a 4 bases por la apertura de la enzima a lo largo de su eje de simetra y, actuando como una puerta, permite el paso a su travs del DNA-T, el cual es transportado del otro lado (paso 3). Finalmente, gracias a la hidrlisis del ATP, la enzima recupera su conformacin original, el DNA-G es reempalmado y la enzima se libera para continuar con el ciclo cataltico en otra parte del cromosoma (paso 4). Si el DNA-G y DNA-T forman parte de la misma molcula se produce el empaquetamiento-relajacin; si forman parte de dos molculas diferentes se produce la decatenacin. Inicialmente se crey que todos los organismos presentaban un solo tipo de topoisomerasa de cada familia para cumplir indistintamente con todas las funciones descriptas. Sin embargo, existe una especializacin que otorga cierta exclusividad; por ejemplo, la DNA girasa introduce nicamente supergiro negativo, especialmente delante de la horquilla replicativa, mientras que la topoisomerasa I provoca slo giro positivo, antagonizndose mutuamente. A su vez, la decatenacin corre a cargo de la topoisomerasa IV por detrs de la horquilla replicativa 15,22. Estas diferencias funcionales se corresponden con la distinta ubicacin (ver la gura 5B), aunque no exclusiva, de ellas sobre el nucleoide bacteriano y su papel en la organizacin de este ltimo 20,23.
Mecanismo de accin. Relacin entre estructura qumica y accin farmacolgica (Structure-activity relationship -SAR-) de las quinolonas Las quinolonas inhiben la actividad de las topoisomerasas del DNA de tipo IIA procariotes, enzimas clave para la integridad topolgica y funcional de este cido nucleico 4,12,13,15-18,20,21. Esta accin inhibitoria depende de su concentracin efectiva en el citosol bacteriano. En bacterias Gram negativas, las ms hidroflicas atraviesan la membrana externa por las porinas y las ms hidrfobas lo hacen por difusin a travs de las membranas 24,25. Aunque existen en eucariotes transportes activos que concentran quinolonas en los tejidos (ver luego) 26-28, no se han descripto mecanismos de transporte en las bacterias 25. Todas las quinolonas actan sobre la DNA girasa, pero las uoquinolonas actan adems sobre la topoisomerasa IV; como regla general, la actividad sobre los grmenes Gram negativos dependera de la inhibicin de la girasa, mientras que la accin sobre los Gram positivos se relacionara con la inhibicin de la topoisomerasa IV 17,21,25. Debe destacarse que la novobiocina -un antibitico en desuso, salvo como herramienta experimental- que se une nicamente a la subunidad B de la girasa e impide la actividad ATPasa, induce un cambio conformacional negativo que repercute en la subunidad A antagonizando al efecto antibitico de las quinolonas 4,29.
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La SAR de estos compuestos (gura 7) muestra que 6,20: Los grupos de las posiciones 3 y 4 son esenciales para el paso de estas molculas al interior bacteriano y para unirse a las topoisomerasas. El agregado alqulico o cicloalqulico en la posicin 1 mejora la actividad global de la molcula. La sustitucin con or en la posicin 6 origina las uoquinolonas, los derivados ms ecaces del grupo por su actividad contra la topoisomerasa IV. Los ciclos en la posicin 7 cambian la farmacocintica y mejoran el espectro: la piperazina facilita la permeabilidad hacia el interior bacteriano, mientras que las pirrolidinas o grupos ms complejos, tipo el azabiciclo, mejoran la actividad contra los grmenes Gram positivos. Los agregados ter en la posicin 8 son fundamentales para actuar contra grmenes anaerobios. Una vez en el interior bacteriano, las quinolonas interactan con los dominios de mellado-empalme cuando las topoisomerasas se hallan en su confrmero activo, es decir, cuando luego de formar los complejos de clivaje, estn listas para pasar el DNA-T a travs de la puerta transitoria 20. Este conjunto complejo de clivaje-quinolona se conoce como aducto 21,30. El aducto es posible porque los grupos 3-carboxi y 4-oxo forman enlaces de coordinacin con el Mg2+, ion fundamental (lo que explica por qu el EDTA inhibe la accin de las quinolonas) que enlaza al antibitico con el extremo cortado de la cadena de DNA y la Ser 83 (nomenclatura de GyrA en E. coli ), aminocido clave sobre la hlice 4 de la topoisomerasa 17,20,30-32 (ver tambin resistencia). El anillo sustituyente en la posicin 7 permite una interaccin adicional con la otra subunidad de corte y empalme en la holoenzima que refuerza la actividad inhibitoria al impedir su separacin 5,20. El resultado es una estructura en burbuja estable (gura 8) que evoluciona hacia la modicacin estructural y funcional del DNA (inhibicin del superenrollamiento) con dos consecuencias 15,20-22,25,30,33: En primer lugar los aductos conteniendo DNA girasa condicionan agregados proteicos por delante de la horquilla replicativa o transcriptiva que colisionan con stas e impiden su avance, anulando transitoriamente la sntesis de DNA y mRNA. En sistemas solubles, se ha visto que la horquilla se
Figura 7 - Relacin entre estructura qumica y accin farmacolgica de las quinolonas (modicado de Andersson MI y MacGowan AP 5).
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detiene unos 10 pares de bases por detrs del sitio ocupado por el aducto. En cambio, los aductos conteniendo topoisomerasa IV son unas 50 a 100 veces menos efectivos en detener la replicacin, debido tal vez a la ubicacin posterior que la enzima ocupa respecto del avance de las horquillas. En segundo trmino el DNA queda abierto en mltiples puntos, tanto ms cuanto mayor es la concentracin de quinolona a la que es sometida la bacteria (gura 9); aunque no todas exhiben la misma ecacia. La explicacin a estas observaciones es incompleta, se supone que si los aductos permanecen como tales provocan pocas mellas, dando tiempo para reparar el DNA y restaurar la actividad sinttica detenida. Mientras que si se disocian, es como si la topoisomerasa se convirtiera en nucleasa y el DNA es ampliamente daado, pues se forman sucesivamente nuevos sitios de corte. A partir de este punto, las razones por las que se produce la muerte bacteriana son especulativas; ciertas evidencias indican la existencia de una respuesta bactericida rpida y otra respuesta lenta que pueden ser simultneas o predominar una sobre otra segn el micoorganismo considerado 33-38. La forma rpida podra deberse a la induccin de un fenmeno de muerte programada en respuesta al estrs, mediado por un mecanismo gnico presente en microorganismos Gram negativos y positivos, los mdulos toxina-antitoxina. En E. coli dos genes maz codican sendas protenas: La protena MazF, reconocida como la toxina estable, es una ribonucleasa selectiva, que se halla inhibida por niveles constantes de MazE, un regulador reconocido como la antitoxina. En presencia de estresores, entre los que se cuentan varios antibiticos y las quinolonas, la cantidad de MazE decae bajo niveles crticos dejando libre a MazF y la bacteria entra en apoptosis. Es probable que para la activacin de los mdulos toxina-antitoxina sea necesario que, adems del dao producido en el DNA, la quinolona induzca la gnesis de radicales libres del oxgeno o la deplecin de NADH.
Figura 8 - Formacin de los aductos quinolona-complejos de clivaje. Supuestamente, la quinolona forma un quelato con el Mg2+ el cual resulta fundamental para la unin con ambos componentes del complejo de clivaje (gura de la derecha). De ese modo se produce una burbuja que estabiliza la mella transitoria sobre el DNA-G. La topoisomerasa expone una regin de unos 20 aminocidos sobre la hlice 4 donde reposa la quinolona. Esta regin es conocida como QRDR (determinante de resistencia a las quinolonas, ver tambin la gura 11), pues las sustituciones en sus aminocidos generan la prdida de la efectividad antibitica, dentro de estos la Ser 83 y el Asp 87 son principales (ver tabla 5). Adicionalmente, el anillo piperazinilo orientado hacia la otra subunidad estabiliza an ms la conformacin alcanzada, lo que mejora la ecacia de las quinolonas que lo poseen (inspirado en refs. 4, 20, 31, 33 y 119).
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Figura 9 - Ruptura del DNA por la topoisomerasa IV de S. pneumoniae inducida por 4 quinolonas (de izquierda a derecha, gemioxacina, gatioxacina, moxioxacina y levooxacina) en forma dosis dependiente (a mayor dosis se observa mayor intensidad y nmero de bandas de DNA; estas bandas son producto del corte de un DNA sustrato de 4500 pares de bases y por ello tienen un nmero de pares de bases menor). Ntese que las quinolonas con un grupo 8-metoxilo (gatioxacina y moxioxacina) producen un grisado mayor que las otras, por lo que podra pensarse que inducen un mayor nmero de cortes en funcin de su ms rpida disociacin (tomado de Leo E, et al. 20).
Otros estudios sealan que el efecto bactericida rpido tras exposicin a las quinolonas se debera a la fragmentacin y prdida del superenrollamiento del cromosoma bacteriano; mecanismos que a su vez dependeran de la sntesis proteica, pues la bacteriolisis es antagonizada por los antibiticos que inhiben la sntesis de RNA o de protenas. Esta va letal dependiente de la sntesis de protenas es poco comprendida, y de hecho tambin es inhibida en anaerobiosis. A travs de ella se explicara por qu los grmenes anaerobios no son muy sensibles a las quinolonas y por qu in vitro concentraciones muy altas de estos antibiticos (que bloquean adicionalmente la sntesis de mRNA) determinan la prdida del efecto bactericida observado a concentraciones ms bajas (produciendo una curva concentracin - respuesta en forma de campana). El fenmeno lento dependera de la inhibicin persistente de la sntesis de DNA, la detencin subsecuente de la divisin celular y la formacin de formas lamentosas inviables. Esta respuesta es tpica de la activacin del reguln SOS* disparado por las quinolonas, independientemente del mecanismo apopttico anteriormente mencionado. La detencin de la divisin se resuelve favorablemente slo si el dao del DNA no es sumamente importante; en caso contrario, los microorganismos se vuelven quiescentes y mueren. Avalando lo dicho, mutaciones inactivantes en los genes de los reguladores SOS, lexA y recA, favorecen la muerte por quinolonas.
* Reguln identica al conjunto de genes, agrupados o no en operones, bajo un nico control de un par inductor/represor. El reguln
SOS es un juego de unos 30 genes, los cuales se activan ante el dao del DNA. Identicada inicialmente en E. coli, la respuesta SOS se caracteriza por un incremento de la reparacin por recombinacin y escisin, una mayor propensin a la mutagnesis y el cese de la divisin celular 36,37. SOS se halla bajo control de dos protenas: el represor LexA, normalmente jo a las secuencias reguladoras de los genes de respuesta y RecA, una proteasa, normalmente inactiva, que entra en accin ante la deteccin de DNA de cadena simple. Una vez activo RecA degrada LexA dejando en libertad la expresin gnica. Entre las protenas codicadas por los genes del reguln SOS se hallan UvrABC, que es la escinucleasa correctora caracterstica del dao por radiacin, y SulA que impide la tabicacin previa a la divisin bacteriana.
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Adems de lo comentado, las uoquinolonas tambin podran accionar un mecanismo lento va topoisomerasa IV; al impedir la separacin de las hebras hijas, producen rplicas incompletas y fragmentadas del cromosoma sin aumento del total de DNA, indicio de una paulatina disminucin de la sntesis de DNA a lo largo de las generaciones sucesivas que determina la muerte bacteriana. En suma, las quinolonas favorecen el corte del DNA pero no su empalme; las cadenas quedan con melladuras, desenrolladas o anudadas en exceso o con horquillas abiertas incapaces de repararse. De esa forma, el DNA ocupa mayor espacio y dispara mecanismos letales. Es probable que en los grmenes aerobios los mecanismos rpidos sean los responsables, mientras que en los anaerobios (donde la va letal dependiente de la sntesis proteica se halla inhibida) los lentos predominen (gura 10).
Figura 10 - Secuencia de eventos que conducen al efecto nal de las quinolonas en funcin de la velocidad de disociacin de los aductos (k3).
Accin antibacteriana y espectro Las quinolonas son drogas cuyo espectro y accin antibacteriana varan segn la generacin 5,8,3959; hechos que se explicaran por las sucesivas modicaciones qumicas efectuadas sobre la estructura base (ver antes). Estas determinan: diferentes concentraciones de droga en el sitio de infeccin o dentro de los grmenes, diferentes cinticas de formacin/disociacin de los aductos y/o diferente activacin de mecanismos letales. As, partiendo de molculas bacteriostticas de pequeo espectro propias -como el cido nalidxico- se produjeron los frmacos bactericidas de amplio espectro caractersticos de las ltimas generaciones, efectivos contra un variado nmero de patgenos
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16
Acido Nalidxico Ciprooxacina Noroxacina Ooxacina Levooxacina Lomeoxacina Fleroxacina Gatioxacina Moxioxacina
32 - 256 8 8 8 4 1 8 - 16 1 2 1 0,5 8 16 2-4 100 8 2 0,25 - 2 0,12 - 0,78 0,12 0,06 - 0,12 0,01 - 0,25 0,008 - 0,06 0,02 - 1 0,12 0,03 - 0,25 0,01 0,008 - 0,12 0,06 0,25 - 8 0,06 0,25 0,03 0,06 8 - 64 0,25 - 2 0,5 0,25 - 2 0,01 - 0,5 0,06 0,2 - 2 0,2 - 2 0,4 0,06 0,03 0,12 - 0,5 2 - 16 0,06 0,25 - 50 0,06 - 0,12 0,12 0,25 - 1 0,12 - 2 0,1 - 25 0,1 - 1 0,02 - 1 0,06 - 0,5 0,12 - 1 0,06 0,06 - 0,5 0,06 0,06 - 0,4 0,12 - 1 2 - 50 0,12 - 0,25 0,5 - 25 0,06 - 0,78 0,06 - 0,25 0,4 - 16 0,4 0,12 - 6,25 0,06 - 0,78 0,05 - 0,12 0,025 - 0,06 0,1 - 3,1 0,03 - 0,25 0,06 - 0,12 0,015 - 0,1 --0,06 - 0,25 2 - 50 0,12 0,12 - 12,5 0,1 --4 0,12 - 1 0,12 - 25 0,5 0,06 - 1 0,06 - 0,12 0,2 6,25 0,06 0,1 - 1 0,12 0,06 - 0,42 0,5 - 1 4 - 50 0,25 0,25 - 25 0,06 - 0,25 0,06 - 0,25 0,5 - 4 0,5 0,12 0,12 - 0,25 0,03 - 2 0,06 - 1 0,12 - 6,25 0,06 0,25 - 2 0,2 0,03 - 0,25 0,12 - 0,5 2 - 50 0,12 - 0,25 0,25 - 25 0,12 0,06 - 2 --0,1 - 4 --0,03 - 12,5 0,012 - 0,2 0,03 - 0,25 0,03 - 4 --0,05 - 1 0,002 - 0,5 ----3,1 - 100 --0,03 - 12,5 ----1-8 --0,25 - 2 0,25 - 2 0,15 - 2 0,008 - 2 0,015 -2 --------0,25 - 2 1-8 --------100 128 64 64 64 64 ----0,25 - 2 0,78 - 6,2 0,5 - 4 0,5 - 4 2-8 0,5 - 2 0,05 - 128 0,12 - 1 1-4 4 - 16 4 - 32 4 - 32 12,5 4 - 16 4 - 128 1 0,1 - 2 1-8 1 - 6,2 2 - 6,2 2 -16 2-4 0,5 - 64 0,5 0,5 - 0,8 1 - 3,1 1-2 1 - 3,1 3,1 1 0,12 - 4 --0,5 - 4 4 - 16 4 - 16 4 - 16 8 6,2 - 8 12,5 --0,125 - 4 8 - 25 4-8 8 - 16 8 4 - 16 1 - 32 0,5 - 1 2-4 0,12 - 16 0,12 - 1 4 - 25 4 - 25 ------0,03 - 2 0,03 - 0,12 0,03 - 0,5 0,12 - 0,5 32 --0,5 - 4 --512 128 256 4 - 128 8 - 25 1 - 16 128 128 2 2 - 12,5 12,5 - 16 1-8 4 - 6,25 --0,12 - 4 8 - 64 32 16 16 16 -32 2 - 32 0,5 - 1 1-2 0,25 - 4 2 - 16 1-4 2 - 16 ------1 16 1 8 16 8 0,8 - 1,3 10 - 100 1 - 3,1 0,5 -1 1-8 0,25 4 ----0,5 16 0,5 0,2 - 0,4 6,4 0,1 - 0,2 0,5 - 1 --------256 --1-2 1 - 3,1 0,5 - 2 1-8 --16 8 - 16 12 1 0,5 - 1,6 1-2 0,78 - 2 0,25 - 1 ------4 2 - 3,1 2 4-8 2 1,5 - 6,3 2 4 0,125 - 0,25 0,12 ----0,5 - 1 0,06 0,06 ---
Tabla 4 - Actividad de distintas quinolonas (rango CIM 90 en mg/l) (segn refs. 39 a 57).
Grmenes
Gram negativos
Acinetobacter spp. Campylobacter jejuni Citrobacter spp. Enterobacter spp. Escherichia coli Haemophilus inuenzae Klebsiella spp. Legionella spp. Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp. Serratia marcescens Shigella spp. Yersinia enterocolitica
Gram positivos
Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus spp. Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Listeria monocytogenes Corynebacterium spp. Bacillus spp.
Anaerobios
Bacteroides fragilis Clostridium difcile Clostridium spp.
Micobacterias
M. tuberculosis M. avium complex M. kansasii
Micoplasmas y clamidias
C. pneumoniae C. trachomatis M. hominis M. pneumoniae
Se considera resistencia al compuesto si el valor de la CIM 90 es superior a 4 - 8 mg/l 40,59.
(a modo de referencia, la tabla 4 exhibe ciertas concentraciones inhibitorias mminas 90 -CIM90 - de algunas quinolonas). Al considerar las poblaciones sensibles es mejor seguir los cuatro grupos clnico-farmacolgicos mencionados en la tabla 1, pues dan una idea ms acabada de la efectividad clnica de estos compuestos: Las quinolonas del grupo A corresponden a la 1ra generacin: son bacteriostticas y slo activas frente a grmenes Gram negativos aerobios extracelulares, especialmente enterobacterias (excepto Pseudomonas spp.). Las quinolonas del grupo B corresponden a la 2da generacin: resultan bactericidas y se concentran bien en los tejidos. Actan sobre los mismos grmenes que las del grupo anterior ms Pseudomonas spp., Neisseria spp. y micobacterias (M. tuberculosis, M. avium complex y algo sobre M. leprae). Tienen escasa actividad frente a cocos Gram positivos y grmenes anaerobios, pero la ciprooxacina exhibe actividad moderada frente a Acinetobacter, S. maltophilia y B. anthracis. Las quinolonas del grupo C corresponden a la 3ra generacin: son bactericidas y de amplio espectro pues ste abarca, adems de los anteriores, grmenes Gram positivos y microorganismos como Chlamydia y Mycoplasma. Las quinolonas del grupo D se hallan repartidas por las generaciones 2 a 4: son bactericidas y activas frente a muchos patgenos Gram positivos y Gram negativos, incluidos algunos grmenes anaerobios. Por su amplia concentracin a nivel pulmonar son activas en patologa respiratoria ocasionada por S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus inuenzae, Legionella pneumophila y Moraxella catarrhalis y en menor medida por C. pneumoniae y M. pneumoniae. Frente a anaerobios, la levooxacina y la moxioxacina son las que presentan mayor actividad. Finalmente, debe indicarse que las quinolonas no son activas frente a al S. aureus meticilino resistente, Treponema spp. y Nocardia spp. Los compuestos de los grupos B, C y D exhiben efecto postantibitico en grmenes aerobios Gram positivos y negativos 4,60 debido a su mejor permeabilidad tisular y bacteriana 27. Su duracin depende del microorganismo y el tiempo de exposicin al antibitico, siendo aproximadamente de 3 a 6 hs para la mayora de ellas.
Acciones sobre el husped Las uoquinolonas, al concentrarse en los tejidos del husped, pueden ocasionar diversas alteraciones que sern comentadas en efectos adversos.
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RESISTENCIA
Siendo las quinolonas de origen sinttico, podra suponerse que los grmenes no contaran inicialmente con mecanismos de resistencia naturales o propios. Sin embargo, el uso de quinolonas para favorecer el engorde de los animales, pudo haber inuenciado la seleccin de bacterias naturalmente resistentes a estos frmacos que luego pasaron al ser humano (tales como E. coli, Salmonella spp. o C. yeyuni ) y asimismo, su amplio uso prescriptivo pudo haber determinado la expansin del fenmeno 61. Se describen cuatro mecanismos de resistencia a las quinolonas, tres cromosmicos y uno transmitido por plsmidos 4,25,40,62. Mecanismos cromosmicos - Polimorsmo del sitio receptor 20,32,63: Esta es la forma principal de resistencia natural en bacterias Gram negativas, aunque se ha identicado tambin en cocos Gram positivos. Es debida a las modicaciones en la secuencia aminoacdica de las topoisomerasas de la familia II que reducen o suprimen la anidad por las quinolonas. De esta forma, las enzimas no estn inhibidas y pueden completar su ciclo cataltico sellando los cortes transitorios del DNA, y aunque en algunos casos esto se produce con ciertas deciencias, son compatibles con la viabilidad bacteriana. Las mutaciones pueden afectar tanto las subunidades de corte y empalme como las subunidades ATPsicas. Las ubicadas sobre GyrA y ParC son las ms importantes (gura 11 y tabla 5). La mayora se halla en la regin ubicada entre los aminocidos 66 a 116 (nomenclatura de E. coli ) que abarca la hlice 4 y la Ser 83 necesaria para formar el aducto. Es la denominada Regin Determinante de Resistencia a Quinolonas (QRDR, ver la gura 8). A su vez dentro de QRDR, la secuencia -Ser-X-X-Tyr-aa1- (donde X son aminocidos neutros, y aa1 es un aminocido aninico como Asp o Glu) es la ms cambiante: La doble mutacin Ser, aa1 en la DNA girasa ms una mutacin en Ser o en aa1 de la topoisomerasa IV conere resistencia a las quinolonas de alto grado e incluso cruzada. En cambio, las mutaciones en otros sitios de QRDR, an cuando sean varias, causan menor resistencia. Las mutaciones en las subunidades ATPsicas son raras, de menor frecuencia y causan, tambin, baja resistencia; se ubican principalmente en la posicin 418 a 476 de stas (nomenclatura de E. coli ), zona que es adyacente al centro cataltico de corte y emplame en la otra subunidad pero estara relacionada con la brecha transitoria por donde pasa el DNA-T.
Figura 11 - Secuencia aminoacdica alrededor de QRDR en ambas topoisomerasas de la familia II de S. pneumoniae. Se muestran las homologas en la secuencia (fondo amarillo), los aminocidos que corresponden a cada estructura secundaria (-hlices y hojas plegadas-), la secuencia Ser 80, sitio de las principales mutaciones de alta resistencia (en negrita y recuadrada) y el centro cataltico Arg 121 Tyr 122 (en rojo) (modicado de Leo E, et al. 20).
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Tabla 5 - Mutaciones en el sector QRDR de las topoisomerasas de tipo II, incluyendo la secuencia Ser-X-X-Tyr-aa1-, que generan resistencia a las quinolonas (tomado de Estrn MA y cols. 4). DNA-Girasa (GyrA):
Especie
Staphylococcus spp. S. pneumoniae E. faecalis E. coli
Ser (posicin)*
Ser 84 Ser 84 Ser 83 Ser 83
Cambio
Leu, Ala, Val o Phe Tyr o Phe Ile, Arg o Asn Leu, Trp, Phe, Val, Tyr, Ile o Ala
aa1 (posicin)*
Glu 88 Glu 88 Glu 87 Asp 87
Cambio
Lys o Gly Gln o Lys Gly Asn, Val, Thr, Gly, His, Tyr, Ala, Phe, Ser o Lys Gly, Tyr o Asn Gly, Asn o Ala Tyr, Asn, Gly o His Asn o Tyr Asn, His, Gly, Tyr o Ala Asn
Otras mutaciones
Asp 73 Gly Ser 85 Pro ----Ala 67 Ser Gly 81 Cys o Asp Ala 84 Pro Gln 106 His o Arg Ala 67 Pro Gly 81 Ser o Cys Ala 119 Glu ------Gly 88 Cys Ser 91 Pro Ala 75 Ser Ser 91 Phe o Tyr Asp 95 Asn o Gly
S. enterica K. pneumoniae P. aeruginosa H. inuenzae M. tuberculosis N. gonorrhoeae
Ser 83 Ser 83 Ser 83 Ser 84 Ser 90 Ser 83
Phe, Ala o Tyr Tyr o Phe Ile Leu o Tyr Val o Pro Phe
Asp87 Asp 87 Asp 87 Asp 87 Asp 94 Asp 87
Topoisomerasa IV (ParC):
Especie
Staphylococcus spp. S. pneumoniae Asp 84 His E. faecalis E. coli K. pneumoniae P. aeruginosa H. inuenzae N. gonorrhoeae Ser 80 Ser 80 Ser 80 Ser 80 Ser 84 Ser 87 Arg o Ile Ile o Arg Ile o Arg Leu Ile Ile Glu 84 Glu 84 Glu 84 Glu 84 Glu 88 Glu 91 Ala Gly o Lys Gly o Lys Lys Lys Gly --Gly 78 Cys ------Gly 85 Cys Asp 86 Asn Ser 88 Pro Arg Leu
aa1 (posicin)*
Ser 80 Ser 79
Cambio
Phe o Tyr Tyr o Phe
aa2 (posicin)*
Glu 84 Asp 83
Cambio
Lys Gly
Otras mutaciones
Ala 116 Pro o Glu Ser 80 Tyr
* Las posiciones de Ser y de aa1 estn corridas en funcin de la secuencia proteica propia de cada bacteria.
- Mecanismos de extrusin activa 2,25,40,64-66: Esta forma de resistencia es debida a la presencia de antiportes acoplados al gradiente de H+ que genera la cadena respiratoria; por consiguiente, es propia de bacterias aerobias. Estas bombas (tabla 7) provocan la expulsin activa de quinolonas, impidiendo lograr concentraciones tiles en el citosol. En cocos Gram positivos los transportadores pertenecen a la familia MFS (facilitadores mayores de la extrusin, como el Pmr de S. pneumoniae y NorA de S. aureus), protenas de 12 a 14 dominios transmembranares emparentados con nuestros sistemas de transporte de sustancias de inters. En grmenes Gram negativos pertenecen a la su-
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perfamilia RND (resistencia, nodulacin y divisin celular, como el AcrAB-TolC de E. coli o el MexABOprM de P. aeruginosa) sistemas sin equivalentes eucariotes, pero capaces de extruir muchos compuestos txicos para las bacterias como antibiticos, solventes, desinfectantes, metales pesados, etc. Los componentes RND estn formados por tres estructuras asociadas que se extienden desde la membrana interna hacia la externa, atravesando ambas y el espacio periplsmico. El componente interno (bomba) se asemeja a los transportes MFS ya que tiene 12 segmentos transmembranares pero con extensos dominios extracelulares; en cambio el externo es una protena trimrica canalicular con estructura en tonel semejante a las porinas. El componente medio no se halla caracterizado pero es necesario para el funcionamiento eciente del sistema RND. Todas estas protenas estn codicadas por genes organizados en operones bajo el control de los regulones marAB y soxRS. La diferente cantidad de genes que codican estos sistemas en las distintas especies es a la vez factor causal e impacto de esta forma de resistencia (van de 0 en M. tuberculosis a 12 en P. aeruginosa, pasando por 1 en B. subtilis y 4 en E. coli ). Sin embargo, en grmenes multirresistentes se ve adems sobreexpresin de los transportadores por mutaciones de sus promotores que afectan la tasa de transcripcin. Por ello, estos mecanismos han cobrado importancia en los ltimos aos, dado que su expresin en cepas con grados intermedios de resistencia por polimorsmo puede potenciarla notablemente. En bacterias Gram negativas junto al mayor bombeo se ve una disminucin de la permeabilidad. Esto ocurre por la menor expresin de las porinas OmpF y OmpC que estn tambin bajo control de los regulones mar y sox. Esto determina, al menos en parte, el fenotipo de resistencia mltiple por menor entrada - mayor extrusin, que origina una resistencia cruzada entre uoquinolonas del mismo grupo y afecta a las ms hidroflicas. - Reduccin en la expresin de las topoisomerasas 25,68: Descripto en S. aureus, este mecanismo de baja resistencia consiste en una menor expresin de ParE (subunidad ATPsica de la topoisomerasa IV) por un defecto en su promotor. Tal subexpresin hace a la bacteria portadora resistente a las quinolonas, y aunque su multiplicacin es ms lenta, se adapta mejor al crecimiento en diferentes condiciones adversas.
Tabla 6 - Mutaciones en las subunidades ATPsicas de las topoisomerasas de tipo II, que generan resistencia a las quinolonas (tomado de Estrn MA y cols. 4). Especie S. aureus S. pneumoniae E. coli DNA-Girasa (GyrB) Asp 437 Asn Arg 458 Gln Pro 456 Ser Glu 474 Lys Asp 426 Asn Lys 447 Glu Topoisomerasa IV (ParE) Asp 432 Val Asn 470 Asp Asp 435 Asn Pro 454 Ser Leu 445 His
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Tabla 7 - Mecanismos de extrusin identificados en bacterias aerobias causantes de resistencia a quinolonas (modificado de Rodrguez-Martnez JM 25 y Schweizer HP 67). Bacterias Gram negativas (transportes RND): Organismo* Bomba MexB MexD Mex F Mex Y AcrB AmrA SmeA SmeD Componente intermedio MexA MexC MexE MexX AcrA AmrB SmeB SmeE Componente externo (canal) OprM OprJ OprN OprM TolC OprA SmeC SmeF Regulador mexR nfxB mexT mexZ acrR marA robA soxS amrR smeRS
P. aeruginosa
E. coli B. pseudomallei S. maltophilia
* Se exponen los sistemas RND ms relevantes puesto que se han caracterizado (aunque incompletamente) otros 8 adicionales en P. aeruginosa y 3 ms en E. coli.
Bacterias Gram positivas (transportes MFS): Organismo S. aureus S. pneumoniae Bomba (nico componente) NorA PmrA Regulador qB arlRS ?
Mecanismos mediados por plsmidos - Genes qnr 25,69-71: este mecanismo identicado por primera vez en K. pneumoniae (aislada en EE. UU.) y luego en E. coli (del sudeste asitico) se debera a la presencia de genes qnr (de quinolone resistance) transmitidos por integrones de resistencia mltiple de tipo I. Los genes qnr (qnrA, qnrB y qnrS) codican protenas pertenecientes a la familia de las protenas con pentapptidos repetitivos (PRP). Esta familia contiene muchos miembros con papeles poco estudiados, se hallan tanto en procariotes como en eucariotes y unas pocas de las primeras participan en mecanismos de resistencia. Hasta no hace mucho slo se especulaba que las PRP protegan a las topoisomerasas mediante un mecanismo no aclarado. Como recientemente se ha caracterizado otro miembro PRP en M. tuberculosis resistente a uoquinolonas, la protena MfpA (con un 20% de homologa con los productos Qnr) cuya estructura tridimensional remeda al DNA, se cree que las PRP de resistencia toman el lugar del DNA-G sobre la girasa impidiendo la interaccin con la quinolona. Ms all de lo novedoso que este mecanismo signica, se debe destacar su peligro a futuro ya que los genes codicantes qnr se hallan en integrones, elementos mviles que pueden difundir fcilmente la polirresistencia entre la poblacin bacteriana.
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FARMACOCINETICA
La farmacocintica de las quinolonas se ha estudiado tanto en modelos animales como en el ser humano sano y enfermo 4,24,40,72-84; asimismo han sido objeto de anlisis en modelos celulares para medir su transporte y concentracin intracelular 27,28,85-87. La tabla 8 resume las principales variables de estos compuestos. Es de destacar que las uoquinolonas son sustrato de las glicoprotenas ABC 87,88 ,hecho que puede reducir algo su absorcin, limitar el paso por la barrera hematoenceflica (BHE) o favorecer la secrecin hacia la luz intestinal, alveolar o leche materna 89, an en casos de aplicacin parenteral. Debido al carcter anftero de las quinolonas participan en su cintica tanto los transportes catinicos (glicoprotena P) como los aninicos (MRP; BCRP) 28,65,87,88. Absorcin Las quinolonas tienen una buena absorcin por va oral, su biodisponibilidad (Bd) en general es mayor al 70%, con excepcin de la noroxacina, en la que es del 50%. El tiempo a la concentracin mxima (tmax) para la va oral se obtiene entre 1 y 3 hs luego de administradas, tiempo que se prolonga cuando se ingieren junto con las comidas. La absorcin disminuye si las quinolonas se administran con cationes di o trivalentes como calcio, magnesio o hierro. Las drogas de 1ra generacin se absorben en forma adecuada, pero no alcanzan concentraciones tiles en tejidos y duran poco
Tabla 8 - Variables farmacocinticas de las quinolonas comercializadas en nuestro medio (modicado de Estrn MA y cols. 4 y Hooper DC 40). Droga
Acido nadilxico Acido pipemdico Noroxacina Ciprooxacina Ooxacina Levooxacina Fleroxacina Lomeoxacina Gatioxacina Moxioxacina
Bd oral (%)
60 93 40 - 60 60 - 85 90 > 90 92 > 80 96 90
Cmax (mg/L)
100 - 200 ND 1,5 - 2,5 1 - 3,5 3-7 2-6 3-7 3,5 - 4,7 0,9 - 3,4 0,6 - 3,2
Tmax (hs)
1-2 1-2 1,5 1-2 1-2 1,5 - 2 1-2 1-4 1-2 1,5 - 2
Unin proteica (%)

90 30 15 20 - 40 25 30 25 - 35 10 15 40 - 45
Vd (L/kg)
0,2 -0,5 3 0,6 - 1,5 2,5 - 4 1,5 1 - 1,5 1,3 - 1,8 3 1,6 2
t (hs)
1,5 1,4 - 2 4-5 3-5 5-7 4-6 8 - 13 7-9 7 - 14 13
ClRENAL (mL/min)
ND ND 250 360 200 120 60 190 160 50
Metab heptico (%)

80 <5 20 30 <5 <5 30 - 40 < 10 < 10 > 50
Excrecin urinaria activa (%)

5* 75 25 - 40 30 - 50 70 - 90 85 - 90 50 - 70 60 - 80 80 20 - 30
Excrecin bilio-fecal (%)

5 20 30 15 - 20 5 5 <5 10 5 25
Referencias: ND, no determinado; Bd, biodisponibilidad; Cl, clearance; Cmax, concentracin mxima; Vd, volumen aparente de distribucin; tmax, tiempo a la concentracin mxima; t, vida media de eliminacin. En cursiva, quinolonas que tambin se administran por va IV. * El cido 7-hidroxinalidxico es el principal metabolito activo de la droga que se excreta ms del 60% intacto por orina y contribuye a su efecto.
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tiempo en plasma; por esta razn se indican en infecciones urinarias. La menor absorcin oral de la noroxacina no permite su uso en infecciones sistmicas, pero s para infecciones urinarias o del tracto gastrointestinal. Algunas uoquinolonas (ciprooxacina, ooxacina, levooxacina) se administran por va IV en infusin lenta durante 60 minutos (no se administran en bolo pues pueden causar hipotensin o por va IM porque son muy irritantes). Distribucin La unin de las quinolonas a las protenas plasmticas en general es baja (< 40%), aunque resulta una excepcin del cido nalidxico (90%). El volumen aparente de distribucin (Vd) vara desde 0,25 a 4 l/kg y es siempre mayor para las uoquinolonas de ltima generacin. Las uoquinolonas alcanzan concentraciones tiles en varios tejidos, atraviesan barreras inamadas (meninges) y se concentran bien en el interior de clulas, incluso polimorfonucleares, macrofagos y clulas epiteliales, siendo adecuadas para tratar grmenes intracelulares. En polimorfonucleares y macrfagos la concentracin alcanzada supera entre 4 y 100 veces la concentracin plasmtica. Tambin se obtienen concentraciones superiores a las sricas en tejido pulmonar y lquido alveolar, tejido renal y prosttico, lquido asctico, leche materna, orina, bilis y materia fecal (tabla 9). El mecanismo de ingreso celular diere segn el compuesto, es pasivo para uoquinolonas menos hidroflicas o activo saturable para las otras (aunque a concentraciones habituales no hay saturacin). In vitro el tiempo de ingreso y egreso es rpido y depende de la concentracin extracelular; logrando el equilibrio a los 15 minutos (hidroflicas) y un tiempo para el egreso de 5 minutos 4,28. Las quinolonas, aunque atraviesan parcialmente la placenta, se acumulan en lquido amnitico 89.
Tabla 9 - Sitios del organismo donde las concentraciones de quinolonas superan a las plasmticas (tomado de Hooper DC 40). Sitio Tejido prosttico Polimorfonucleares Tejido pulmonar Bilis Heces Veces ms que el plasma 0,9 - 2,3 2 - 100 1,6 - 6 2 - 20 100 - 1.000
Metabolismo y excrecin La eliminacin de las quinolonas es variable segn el compuesto considerado, aunque todas o sus metabolitos activos alcanzan niveles urinarios sucientemente altos 40,90. La ooxacina, la levooxacina, la lomeoxacina y la gatioxacina sufren eliminacin renal principal por ltrado glomerular o secrecin tubular, con mnimo metabolismo heptico (< 10%). El cido pipemdico, la ciprooxacina y la noroxacina se metabolizan en el hgado en mayor grado (~ 20%) y se excretan por las vas renal y biliar. El cido nalidxico, la eroxacina y la moxioxacina son las que ms sufren biotransformacin heptica (> 35%), excretndose aproximadamente la mitad por bilis y la mitad por orina.
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El metabolismo heptico de las quinolonas se realiza a travs de sistemas enzimticos oxidativos de fase I y conjugantes de fase II. La oxidacin corre a cargo de las isoenzimas del citocromo P450 (el nico identicado es el CYP1A2, aunque es probable que otras variantes tambin acten) que afectan principalmente al anillo en posicin 7, especialmente si es una piperazina, y al sustituyente en la posicin 1. Ciprooxacina, noroxacina, cido pipemdico, eroxacina y las ya retiradas peoxacina, enoxacina y grepaoxacina son sustratos preferentes de estas reacciones. La piperazina se oxida en 3 (N-oxidacin) o 4 (oxo-quinolona), se desalquila, se abre o directamente, se pierde. El grupo en posicin 1 se oxida o se pierde por desalquilacin. Los metabolitos oxidados de la ciprooxacina, noroxacina y eroxacina, aunque activos, no ayudan al efecto antibacteriano pues su concentracin plasmtica es muy baja. Algunos de ellos (sobre todo los dervados 4oxo-quinolona) son capaces de inhibir en grado variable tanto al CYP1A2 como a otras isoformas (ver interacciones medicamentosas). El cido nalidxico carece de sustituyente cclico en la posicin 7, no obstante, se oxida a cido 7-hidroxinalidxico; que presenta concentraciones plasmticas y urinarias mayores que contribuyen mucho a la accin de la droga madre. La conjugacin se realiza por la UDP glucuronil transferasa (UGT1) y las sulfotransferasas (SULT). La glucuronidacin afecta al 3 carboxilato de todas las quinolonas o de sus metabolitos, en cambio la sulfoconjugacin afecta al anillo piperaznico (N-sulfato). La moxioxacina se conjuga nicamente con glucuronato, ello explica por qu carece de interacciones metablicas a nivel de los CYP a pesar de su extenso metabolismo. Las quinolonas con carbonos asimtricos (ooxacina y levooxacina) no sufren conversin estereoisomrica. El clearance renal de casi todas las quinolonas (excepto eroxacina) excede el clearance de creatinina, por lo que estas drogas son eliminadas por secrecin tubular proximal 88. Debido a que la mayora son anfteras pueden usar tanto los transportadores aninicos (OAT) como catinicos (OCT) y los inhibidores de stos pueden interferir con su secrecin (ver interacciones medicamentosas). La excrecin biliar y transintestinal de algunas quinolonas suele ser importante incluso si son aplicadas por va IV (ciprooxacina). La vida media de eliminacin (t) de las quinolonas en individuos normales oscila entre 1,5 hs, para las de 1ra generacin, y 12-14 hs para las ms nuevas. La t de estos frmacos aumenta con la edad 91 y con la insuciencia heptica y renal 78,79; aunque en estos casos, no todas deben ser ajustadas en su posologa (ver indicaciones y usos). Las quinolonas no son dializables 40.
EFECTOS ADVERSOS
Las quinolonas son frmacos de seguridad aceptable, especialmente la ciprooxacina y la levooxacina, con ms de dos dcadas de uso a nivel mundial 8. No obstante, en ese mismo lapso, seis quinolonas fueron retiradas por cuestiones de seguridad 7,92, por lo que sus efectos adversos no son banales y deben ser absolutamente tenidos en cuenta. Como para otros frmacos, stos pueden clasicarse en esperables o colaterales, usualmente comunes a la clase teraputica pues derivan de su accin farmacolgica (entre ellos se consideran los digestivos, nerviosos y mioosteoarticulares), y no esperables o idiosincrticos, limitados a algunas molculas, ya que se deben a la formacin
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de metabolitos reactivos citotxicos o haptenizantes (entre ellos, las alergias, la fotosensibilidad y la hepatotoxicidad). Existe una gran variabilidad en la frecuencia de efectos adversos segn las series reportadas (ver tabla 10), esto es en parte explicable por la diferente forma de evaluacin o la caracterologa de las poblaciones bajo estudio 8; por ello, para nes comparativos, es mejor usar la tasa de discontinuacin de tratamiento ocasionada por sus efectos adversos (usualmente en el orden del 3-4%) 8. Algunos efectos adversos pueden tambin explicarse por algn rasgo estructural de la quinolona en cuestin (gura 12) 93, como por ejemplo el sndrome de la temaoxacina. Este frmaco tuvo que ser retirado a seis meses de su introduccin por provocar un sndrome de falla multiorgnica (con compromiso hepatorrenal agudo, hemlisis y coagulopata) seguido de muerte. El sndrome fue atribuido al sustituyente en posicin 1, el 2,4 diuofenilo, con propiedades inmunorreactivas 94.
Tabla 10. Incidencia de efectos adversos para ciertas quinolonas (modicado de Estrn MA y cols.4 y Ball P 8). Quinolona Todas Ciprooxacina Levooxacina Gatioxacina Moxioxacina Esparoxacina Grepaoxacina Trovaoxacina 5,8% 2 - 10% 29% 33% 13,7% 47% 12,7% General Gastrointestinal < 10% 3,4% 5,1% 9% 20% 11,4% 15% 6,1 - 8% SNC < 5% 1,1% 0,2 - 1,1% 4% 7% 4,2% 5% 4,4 - 11% Piel < 2% 0,7% < 1% < 1% 3% 5,1% 2% < 1%
En gris quinolonas retiradas del mercado.
Figura 12 - Relacin entre estructura qumica y efectos adversos de las quinolonas (modicado de Mandell LA, et al. 93).
A continuacin se describen los principales efectos adversos en funcin del rgano o sistema donde ocurren 4,8,40,74,93-103. Gastrointestinales: son los ms frecuentes (5-10%); se observan en general a dosis ms altas o bajo tratamientos prolongados. Las manifestaciones son nuseas, vmitos, anorexia, trastornos del gus-
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to, diarrea, dolor y malestar abdominal. Debido a la buena absorcin de las quinolonas y la escasa eliminacin bilio-fecal, los grados extremos de disbacteriosis, como la colitis por C. difcile o la candidiasis intestinal son infrecuentes, excepto si se hace uso abusivo de estos frmacos. Neurolgicos: se han descripto manifestaciones tales como cefalea, mareos, insomnio y alucinaciones. En pacientes con enfermedades neurolgicas previas, como alteraciones metablicas, tumores cerebrales, arterioesclerosis o encefalopata hipxica, se describen reacciones manacas o psicticas. En pacientes con antecedentes de epilepsia se han descripto crisis convulsivas y aunque son poco frecuentes (< 0,5%) revisten severidad. El riesgo de aparicin de convulsiones es mayor para trovaoxacina (no comercializada) y casi nulo para levooxacina; para algunas quinolonas (ciprooxacina, noroxacina, eroxacina) aumenta cuando se asocian con teolina, foscarnet o AINEs (especialmente fenbufeno). Las quinolonas pueden disminuir las reacciones reejas y el sentido de alerta, por lo cual no se aconseja realizar tareas de precisin como operar maquinarias o conducir vehculos. Puede que, en parte, los efectos neurolgicos sean debidos a la quelacin del Mg2+ con hipomagnesemia relativa; pero en modelos experimentales se observa tambin que las quinolonas sustituidas con 7- piperazinilo bloquean al receptor GABA A, (otros derivados, metilpiperazinilcos y pirroldicos, no exhiben este fenmeno) e inducen patrones epileptiformes en preparados de hipocampo. Cutneos: stos, en general, son de origen alrgico, siendo los ms frecuentes exantema y prurito. Muy raramente (< 0,1%), la uoquinolonas pueden producir fotosensibilidad; su riesgo es mayor con quinolonas biuoradas (eroxacina y lomeoxacina) y de hecho, la esparoxacina y la clinaoxacina, fueron retiradas del mercado por ese efecto adverso. El mecanismo se debe a la activacin de estos compuestos por accin de la luz UV, produciendo radicales libres de la droga (fotoproductos) y del oxgeno que daan los tejidos nobles e inducen secundariamente fenmenos inmunoalrgicos. Mioosteoarticulares: el uso de quinolonas produce infrecuentemente mialgias y artralgias transitorias durante el tratamiento. Se ha descripto tambin tendinitis (dolor y edema regional) y la rotura tendinosa (especialmente el tendn de Aquiles), manifestacin sumamente rara que, aunque relacionada con ciertos factores (tipo de quinolona, consumo crnico de corticoides, mayor edad) exhibe tambin cierta predisposicin individual. El mecanismo propuesto para los efectos adversos osteoarticulares es la quelacin inica (Ca2+, Mg2+) que afecta la actividad de las molculas de adhesin celulares sobre el colgeno y la matriz extracelular conectiva o el estrs oxidativo inducido por la quinolona. Desde casi el inicio de su uso clnico, varios modelos animales han advertido sobre el dao que las quinolonas pueden producir en el aparato osteoarticular, sobre todo en desarrollo. Sin embargo, aunque stos brinden explicaciones plausibles, no son del todo extrapolables al ser humano. Por ejemplo, en perros la exposicin crnica a quinolonas provoca artropata irreversible con aparicin de suras, erosin y destruccin del cartlago, mientras que en nios que han debido usar quinolonas esa condrotoxicidad severa no ha sido observada. Por el contrario, en ratas, las quinolonas provocan la degeneracin de los tenocitos, con aparicin de vacuolas abundantes y prdida de la forma celular en forma similar a lo que ocurre en el hombre, por lo que, para algunos autores, sera un modelo vlido de tendinitis. Cardiovasculares: se describen hipotensin y taquicardia relacionadas con la liberacin de histami-
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na. Las uoquinolonas prolongan el intervalo QT; hecho que se debera, en principio, a hipomagnesemia relativa. Adicionalmente, las de ltima generacin (moxioxacina, gatioxacina) frente a las de 2da generacin (ciprooxacina, levooxacina) son de 10 a 100 ms potentes para bloquear directamente los canales recticadores de K+ (HERG). La prolongacin del intervalo QT puede predisponer el desarrollo de arritmias fatales y aunque esta eventualidad con el uso de quinolonas se considera muy pero muy rara, fue causa de la suspensin de comercializacin de la grepaoxacina. Otros efectos adversos: se ha descripto tambin con el uso de quinolonas shock analctico, aumento reversible de las transaminasas, leucopenia y eosinolia, hiperazoemia, hipoglucemia, cristaluria y nefritis intersticial. Con trovaoxacina y tosuoxacina se ha descripto una hepatopata grave que puede ser mortal (con caractersticas del sndrome de la temaoxacina pues tambin presentan el grupo 2,4 diuofenilo en la posicin 1 del anillo quinolona y que fue la causa del retiro de la trovaoxacina). Las quinolonas son irritantes y pueden provocar ebitis cuando se aplican por va IV.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las principales son 4,40,74,94,104-111: Farmacodinmicas: A nivel del efecto antibitico: por actuar durante la fase de crecimiento bacteriano, las quinolonas no deben administrarse conjuntamente con antibiticos bacteriostticos como clindamicina, cloranfenicol, tetraciclinas, nitrofuranos. Asimismo, los inhibidores de la sntesis proteica y la rifampicina inhiben la va letal dependiente de la sntesis proteica que activan las quinolonas, por lo que no deben asociarse. Los antibiticos bactericidas como los -lactmicos, glicopptidos y aminoglucsidos, potencian el efecto antibitico de las quinolonas, esto es especialmente til en bacterias multirresistentes o en tratamiento de las infecciones por micobacterias. A nivel del husped: el uso concomitante de AINEs o foscarnet y quinolonas favorece la aparicin de convulsiones por quinolonas, en particular con la asociacin enoxacina y fenbufeno (esto y la importante interaccin con teolina determinaron el retiro de la comercializacin de la enoxacina). El uso concomitante de glucocorticoides sistmicos durante perodos prolongados puede ser causa de la ruptura tendinosa. Debe evitarse el uso conjunto de quinolonas con frmacos que polonguen el intervalo QT; la lista comprende antipsicticos tpicos, en especial pimozida, antidepresivos tricclicos, cisapride, macrlidos y antiarrtmicos de clase Ia (quinidina) o III (amiodarona). La furosemida puede inducir hipomagnesemia, por ello se debern extremar las precauciones cuando se usen conjuntamente, pues muchos de los efectos adversos de las quinolonas son atribuidos a hipomagnesemia relativa. Farmacocinticas: Frmacos que reducen la absorcin de las quinolonas y viceversa: las sales de hierro, zinc, los anticidos con calcio, magnesio y aluminio y el sucralfato, disminuyen su biodisponibilidad y recprocamente la de las quinolonas, por quelacin en la luz intestinal. Para evitar este fenmeno se deben
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administrar separados por al menos 2 hs. Los antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) y los anticolinrgicos (propinoxato, butilescopolamina) pueden retrasar la absorcin de algunas quinolonas, hecho que carece de importancia clnica. A nivel del metabolismo de drogas: ciertas quinolonas inhiben la funcin de los CYP1A2 y CYP3A4 (tabla 11) y por ello incrementan las concentraciones plasmticas de muchos frmacos, incluso a niveles txicos. La inhibicin es competitiva y se produce, por lo menos sobre el CYP1A2, por derivados oxidados del anillo piperazina (4oxo-quinolona). Este hecho es absolutamente independiente del grado de metabolismo que sufre una quinolona particular, pues la enoxacina que se metaboliza menos que la ciprooxacina mediante las mismas reacciones, inhibe mucho ms a los CYP. Las dos interacciones ms relevantes por su frecuencia son: Disminucin de la eliminacin de metilxantinas (teolina y cafena), por lo que se aconseja monitorizar los niveles sricos de teolina. Los aumentos de teolinemia con enoxacina, ciprooxacina y ooxacina son del 111%, 23% y 12%, respectivamente. Aumento de la t de la warfarina, ya que su ismero R se metaboliza por el CYP1A2. A nivel de la excrecin renal de drogas: las quinolonas usan los sistemas de transporte OAT y OCT presentes en el tbulo contorneado proximal para su excrecin. Por consiguiente, tanto los cidos como el probenecid, los AINEs, los diurticos de asa y tiazidas, el metotrexate, los antibiticos lactmicos o las bases como la cimetidina pueden reducir los niveles urinarios de estas drogas, pero aumentar los plasmticos. La administracin conjunta debe hacerse con precaucin pues segn el efecto deseado puede perderse actividad antiinfecciosa urinaria o aumentar la actividad farmacolgica sistmica de las quinolonas con o sin consecuencias; en el caso de los diurticos podra haber una merma transitoria de su efectividad y en el caso del metotrexate podra incrementarse su toxicidad.
Tabla 11 - Interacciones medicamentosas de ciertas quinolonas por inhibicin CYP (modicado de refs. 4,108 y 109). Isoforma CYP Quinolona Ciprooxacina Noroxacina Acido pipemdico Enoxacina Frmacos que pueden aumentar sus niveles plasmticos y/o su toxicidad por la interaccin Aminolina, amitriptilina, cafena, clorpromazina, diazepam, imipramina, levomepromazina, metoclopramida, ondansetrn, paracetamol, propafenona, ritonavir, tamoxifeno, teolina, verapamil, R-warfarina, zopiclona** Alfentanilo, alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, atorvastatina, budesonida, bromazepam, cafena, carbamazepina, clorpromazina, cimetidina, cisapride, claritromicina, clindamicina, clonazepam, clozapina, ciclosporina, dapsona, dexametasona, diazepam, digoxina, diltiazem, doxorrubicina, enalapril, eritromicina, felodipina, fentanilo, uoxetina, hidrocortisona, imipramina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lidocana, lorazepam, losartn, lovastatina, midazolam, nifedipina, nimodipina, omeprazol, ondansetrn, pravastatina, prednisona, progesterona, propafenona, quinidina, quinina, rifampicina, ritonavir, saquinavir, sildenal, simvastatina, verapamil, vinblastina, vincristina, zolpidem**
CYP1A2*
CYP3A4
Enoxacina Noroxacina
* CYP inhibido por 4oxo-quinolona. La enoxacina fue retirada de la comercializacin por esta interaccin. ** En cursiva, frmacos que ocasionan QT prolongado; las metilxantinas adems pueden producir convulsiones; el tamoxifeno se activa por el CYP1A2 por lo que la inhibicin de esta isoforma, por el contrario, resta actividad.
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PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
Las quinolonas son frmacos relativamente seguros; no obstante deben seguirse ciertos recaudos durante su uso: Debido a que son irritantes locales, las quinolonas no deben aplicarse por va IM. Las formas IV se deben perfundir en un lapso no menor de 60 minutos y lavar la tubuladura. Se debe usar siempre solucin glucosada isotnica, pues soluciones salinas aumentan la toxicidad local. Debido al riesgo de fototoxicidad, todo paciente que recibe uoquinolonas no debe exponerse al sol incluso hasta cinco das despus de terminado el tratamiento. Debe prestarse mucha atencin si los pacientes presentan sndrome de QT prolongado de causa congnita o medicamentosa, en especial si reciben pimozida, antidepresivos tricclicos y antiarrtmicos de clases Ia y III, pues esto puede contraindicar el uso de quinolonas. Se debe evitar el uso conjunto de quinolonas de mayor metabolismo oxidativo (cido pipemdico, ciprooxacina, noroxacina, eroxacina) con teolina a n de evitar su toxicidad por aumento de los niveles plasmticos. De la misma forma, se recomienda realizar controles ms frecuentes del tiempo de sangra y de su razn internacional normatizada (RIN) si estos frmacos han de administrarse en pacientes tratados con warfarina. Debe siempre pensarse en una posible ruptura de tendn si los pacientes que reciben quinolonas tienen antecedentes de factores concomitantes y presentan dolor y edema (de afectacin bilateral en el caso del tendn de Aquiles). El riesgo de artropata puede limitar o contraindicar el uso de quinolonas en nios y adolescentes, salvo que el benecio supere al riesgo. A pesar de que ciertos sustituyentes del anillo quinolnico (gura 12) han sido relacionados con daos del material gentico de animales, el riesgo de mutagenicidad o carcinognesis en el ser humano por el uso de quinolonas es casi nulo. Los estudios en animales sobre el uso de quinolonas durante el embarazo contraindican su uso; no obstante, los pocos datos provenientes de estudios en el ser humano indican que no son teratognicas 89,95,96,111.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a las quinolonas. Embarazo (categora C) y lactancia. Nios y adolescentes menores de 18 aos, excepto que el benecio/riesgo lo justique (ver indicaciones). Pacientes con arritmias. Hipomagnesemia. Insuciencia heptica y/o renal severas 4,96.
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INDICACIONES, DOSIS Y VIAS DE ADMINISTRACION

La ecacia de las quinolonas en una gran variedad de infecciones, ha hecho que su uso se extienda a patologas que bien podran ser tratadas con otros antibiticos; esto gener la aparicin de cepas resistentes con la consiguiente prdida de la utilidad clnica. Por ello, es una recomendacin lgica que las quinolonas no se utilicen de primera eleccin, cuando existen otros antibiticos con igual ecacia e indicacin 4,40,112. Son indicaciones de las quinolonas: Infecciones urinarias y prostatitis 40,74: para el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas causada por bacilos Gram negativos, con excepcin de infecciones por Pseudomonas, son tiles la quinolonas del Grupo A, en especial la noroxacina por menor resistencia; sin embargo, este esquema no ofrece ventajas sobre el cotrimoxazol o la nitrofurantona 112. En caso de foco prosttico stas no deben utilizarse ya que no se concentran adecuadamente. En infecciones urinarias complicadas (o no) por la presencia de prostatitis; o en pacientes alrgicos a las sulfonamidas o el cotrimoxazol, se indican quinolonas del Grupo B (ciprooxacina, ooxacina) por la buena concentracin en orina y tejido prosttico. Cabe sealar que son tiles para eliminar los grmenes de los reservorios como vagina, perineo y recto, disminuyendo las recidivas con mnimo impacto sobre la ora normal, y que la orina alcalina disminuye su ecacia. La levooxacina es til en el tratamiento de infecciones urinarias altas y bajas. En prostatitis las uoquinolonas son de eleccin ya que tienen una buena penetracin y concentracin en el tejido prosttico (mayor que en el uido prosttico) y su espectro se adecua a los patgenos usuales 113. Infecciones gastrointestinales 40: las quinolonas del Grupo B son tiles para combatir estas afecciones porque alcanzan alta concentracin en materia fecal (aun administradas por va IV). La ciprooxacina, noroxacina u ooxacina son de eleccin en las diarreas del viajero causadas por enterobacterias patgenas (Shigella, E. coli enteropatgeno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila). En infecciones por Salmonella, en pacientes inmunocomprometidos o edades extremas, se indican uoquinolonas para el tratamiento sintomtico, por su mejor concentracin en macrfagos. El motivo de la limitacin a pacientes sintomticos graves es que se han observado portadores asintomticos de Salmonella despus del uso de quinolonas. Las quinolonas no son tiles contra las infecciones por C. difcile y en el caso de H. pylori resultan de tercera eleccin. Infecciones respiratorias 40,114: si bien las quinolonas no son de primera eleccin en el tratamiento emprico de las neumopatas de la comunidad, la emergencia de nuevos patgenos atpicos y resistentes al tratamiento clsico tiende a generalizar el uso de quinolonas 115. El uso de uoquinolonas del grupo D como levooxacina debera inicialmente reservarse para pacientes alrgicos a los -lactmicos y/o macrlidos, para aquellos con infecciones por S. pneumoniae resistente a la penicilina o en casos de neumopatas por clamidias o micoplasmas. La levooxacina y la moxioxacina pueden ser tambin tiles en las exacerbaciones de las bronquitis crnicas. Infecciones articulares y osteomielitis 4,40,116: son de eleccin las uoquinolonas del Grupo B o C que cubren el espectro de los grmenes Gram positivos, pero deben formar parte de planes teraputicos prolongados, incluyendo medidas quirrgicas sobre el foco.
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Infecciones de transmisin sexual 4,40: La ciprooxacina se indica en el chancroide y en las gonococias (aunque hay cepas resistentes). La cervicitis, la uretritis, la faringitis y las infecciones perirrectales gonoccicas no complicadas pueden tratarse con dosis nicas de 500 mg de ciprooxacina, 800 mg de noroxacina o 400 mg de ooxacina. La ooxacina se indica por 7 das en infecciones por C. trachomatis, incluida la enfermedad inamatoria plvica. Otras indicaciones 4,40,56-59: las uoquinolonas de los Grupos B y C pueden utilizarse en infecciones de piel y partes blandas como parte de esquemas antibiticos en pacientes inmunocomprometidos (neutropnicos, transplantados, sidosos) y diabticos, sobre todo si los patgenos causales son S. aureus o P. aeruginosa. Estas quinolonas tambin se han usado en infecciones por micobacterias (tuberculosis multirresistente) junto a quimioterpicos de segunda lnea, aunque este tratamiento puede ocasionar la aparicin de neumococias severas 117. Se las ha estudiado tambin para la prolaxis de meningitis meningoccica (ciprooxacina 500 mg en una nica dosis) o la asociacin ciprooxacina-rifampicina, administrada por va oral, como alternativa para la endocarditis derecha por S. aureus en individuos adictos. La ooxacina forma parte de gotas oftlmicas; se usa por va tpica ocular en infecciones de la cmara anterior por grmenes sensibles. Las dosis y las vas de administracin ms comunes se aprecian en la tabla 12.
Tabla 12 - Esquemas posolgicos habituales de las quinolonas. Quinolona Acido nalidxico Indicacin* Infeccin urinaria no complicada Infeccin urinaria no complicada Infeccin genitourinaria no complicada Infeccin sistmica o localizada por grmenes sensibles Infeccin sistmica o localizada por grmenes sensibles Infeccin sistmica o localizada por grmenes sensibles Infeccin sistmica o localizada por grmenes sensibles Infeccin sistmica o localizada por grmenes sensibles Va Oral Dosis 1 g c/6 hs Duracin** 7 a 10 das
Acido pipemdico
Oral
400-800 mg c/12 hs
5 a 7 das 3 a 14 das (segn severidad; en prostatitis hasta 4 semanas) 7 a 10 das (segn tipo y severidad) 3 a 14 das (segn tipo y severidad) 5 a 7 das 3 a 14 das (segn tipo y severidad) 7 a 14 das
Noroxacina
Oral Oral IV*** Oral o IV*** Colirio 0,3% Oral o IV***
400 mg c/12 hs 250-750 mg c/12 hs 100-400 mg c/12 hs 200 mg c/12 hs 400 mg c/24 hs 2 gotas c/4-6 hs 500-750 mg c/24 hs
Ciprooxacina
Ooxacina
Levooxacina
Gatioxacina
Oral
400 mg c/24 hs
Moxioxacina
Oral
400 mg c/24 hs
5 a 10 das
* Para la indicacin particular ver el texto. Tener presente que todo esquema posolgico antibitico est en continua revisin. ** Las dosis nicas se explican en el texto. *** La administracin IV se har en forma de goteo o infusin lenta a pasar en no menos de 60 minutos y usando solucin dextrosada (ver precauciones y advertencias).
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Ajustes en poblaciones especiales

En pacientes con insuciencia renal moderada se recomienda ajustar la dosis (en general, reduciendola a la mitad o aumentando al doble el intervalo interdosis) de las siguientes quinolonas segn el clearance de creatinina: con < 50 ml/min, se ajustar la dosis si se usa ooxacina o levooxacina. Con < 30 ml/min, se ajustar la dosis si se usa noroxacina, ciprooxacina o lomeoxacina. No es necesario ajustar la dosis cuando la indicacin es cido nalidxico. En pacientes con insuciencia heptica se debe disminuir la dosis de moxioxacina 78,79. Las quinolonas en pediatra se hallan limitadas y sujetas a continua revisin por los efectos comentados sobre el cartlago. No obstante, pueden usarse en pacientes infectados sobre terreno difcil (brosis qustica, alteraciones antomo-funcionales de la miccin, neutropenia por quimioterapia oncolgica) o por grmenes multirresistentes (enteritis, meningitis, otitis media perforada con supuracin crnica -ms de 6 semanas-) y en la prolaxis de portadores nasofarngeos de N. meningitidis 118. En pacientes gerontes se observan concentraciones plasmticas mayores luego de la administracin de quinolonas, esto podra deberse a una mayor absorcin enteral y una menor eliminacin renal (por el menoscabo en la funcin del rgano por la edad) 91,100. No obstante, si no hay insuciencia parenquimatosa maniesta no es necesario ajustar las dosis en este grupo etario.
DISCUSION Y CONCLUSIONES
El DNA dplex o bicatenario es la molcula comando de la actividad celular. Las topoisomerasas son enzimas crticas, ya que cortan momentneamente las cadenas para aliviar tensiones y permitir un correcto plegado cromosmico 14. Bajo exposicin a las quinolonas, las topoisomerasas de la familia IIA procariotes se convierten en venenos bacterianos ya que dejan de cortar y sellar las hebras para cortarlas solamente y as, al lesionar el DNA bacteriano a lmites no admisibles, resultan letales 15. Por ello y tras casi cinco dcadas del descubrimiento del cido nalidxico, las quinolonas se han transformado de antispticos urinarios en una familia antibitica de plena utilidad 24. Sin embargo, como todo grupo farmacolgico exhiben ciertos aspectos no del todo aclarados que merecen una mayor discusin. En primer trmino dos elementos farmacodinmicos deben ser ampliados ya que no se sabe cul es la forma en que estas drogas interaccionan con sus blancos para formar los aductos, ni cul es el mecanismo bactericida nal; asimismo, debe discutirse el modelo farmacodinmico-farmacocintico complejo que lo soporta. En segundo trmino se debe comentar el motivo de las interacciones farmacocinticas metablicas, para nalmente aclarar ciertos mecanismos patognicos que intervienen en el dao a estructuras nobles. La unin de las quinolonas a sus blancos moleculares ha sido motivo de amplio debate. Los modelos mostrados en las guras 8 y 11 son justamente eso, modelos, ya que todava no se ha dilucidado la
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estructura tridimensional de los aductos topoisomerasa-DNA-quinolona. Algunos estudios muestran que la estequiometra de la quinolona es dos por aducto 20,33,119,mientras que otros indican que la levooxacina lo hace de a cuatro por aducto 24. La mayora de stos coinciden en la existencia de un efecto cooperativo del complejo de clivaje que forma un bolsillo (anteriormente inexistente) para que se aloje la quinolona durante el proceso cataltico y unos pocos destacan la necesidad del Mg2+ 20,24,33,119. Esto explica por qu se necesitan ambos componentes, topoisomerasa activa y DNA, para la unin de las quinolonas 120; mientras que la observacin inicial de que slo es necesario el DNA para su efecto 29 queda descartada, pues las quinolonas, por su propiedad de intercalarse entre las bases, se unen al DNA en forma inespecca y no a la topoisomerasa aislada. Los estudios de binding por desplazamiento de quinolonas marcadas con quinolonas fras efectuados sobre topoisomerasas reconstituidas con distintos plsmidos muestran la selectividad de unin de estos frmacos. Las distintas Ki oscilan en un amplio rango, entre 0,04 y 250 M (ver tabla 13) 24,120,121; stas se correlacionan bien con las concentraciones inhibitorias 50 (CI50) para la inhibicin del superenrollamiento 24 y con sus CIM50, reejo de la actividad antimicrobiana. Un hecho importante de estos estudios es que conrman la necesidad de la zona QRDR para la unin de las quinolonas, ya que las mutaciones en Ser 83 y Asp 87 reducen entre 10 y 2.000 veces la anidad de estas enzimas por las drogas. Las mutaciones en la subunidad ATPsica 32 que reducen la efectividad antibitica, demuestran que esta subunidad tambin participa en el bolsillo de unin a las quinolonas. Modelos actuales sealan que los piperazinilos y otros sustituyentes C7 sirven para estabilizar ambas subunidades de corte y empalme una vez que han creado la mella, ya que forman ms uniones entre ellas 20,33; sin embargo, otros modelos anteriores soportan igualmente la importancia de este grupo lateral de las quinolonas para estabilizar la enzima, pero a travs de la interaccin con la subunidad ATPsica 4,24.
Tabla 13 - Concentracin efectiva 50 (CI50) de ciertas quinolonas para inhibir la actividad de la DNA girasa sobre el supenrollamiento de plsmidos elegidos y sus anidades relativas por dicha enzima medidas por desplazamiento de otra quinolona marcada (Ki) *. Quinolona Acido nalidxico Acido oxolnico Noroxacina Ciprooxacina Ooxacina Levooxacina Enoxacina Esparoxacina CI 50 (M) 100 (0,38) 4,8 1,1 3,5 1 4,4 (0,02) Ki (M) 250 (242) 0,9 (11,49) 7,3 (2,6) (8,4) 1,5 (2,4) (10,53) 0,04 ref. 24 120 119 119 119 24 119 120
* Existe una correlacin entre ambos parmetros usada para calcular los valores entre parntesis dada por la ecuacin CI50 = 0,997.Ki 0,38; r = 0,992; segn datos aportados por Morrisey I, et al. 24.
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Resulta interesante destacar la actividad bactericida de las quinolonas ms recientes. Todas las quinolonas son capaces de inhibir el superenrollamiento del DNA, pero parece que slo las uoquinolonas producen la fragmentacin de ste. Si bien ambos procesos son concentracin dependientes se tratara de fenmenos independientes 119. La inhibicin del superenrollamiento es el elemento farmacodinmico mejor caracterizado 24,119,120 pues como se dijo, se correlaciona con su efecto antibitico in vitro, pero nada seala que sea responsable del efecto antibitico. En cambio la fragmentacin, un poco menos estudiada, dara una explicacin posible a la bacteriolisis. Segn la gura 10, las quinolonas modican la actividad de las topoisomerasas convirtindolas en nucleasas en funcin de la velocidad de disociacin de los aductos. Si los aductos permanecen intactos el efecto resultante es bacteriosttico, tal como se ve con las quinolonas de 1ra generacin. Por el contrario si los aductos se disocian se produce un efecto bactericida, tanto mayor cuanto ms rpido es el fenmeno, puesto que la topoisomerasa queda libre para cortar otras regiones del DNA sustrato. En aval de lo dicho, la gura 9 muestra que las quinolonas con un grupo 8-metoxilo (gatioxacina y moxioxacina) inducen ms cortes del DNA va topoisomerasa IV, visualizado por un grisado mayor en la correspondiente calle de electroforesis, que las que las otras utilizadas en el experimento y que no presentan dicho grupo (gemioxacina y levooxacina) 20. El cambio de actividad nucleasa por topoisomerasa es el fundamento de la hiptesis de la intoxicacin por topoisomerasas, donde en presencia de uoquinolonas, las topoisomerasas se convierten en potentes citotxicos bacterianos 15. De acuerdo con lo comentado, si la fragmentacin se correlacionase con la anidad de la quinolona lo hara inversamente, en este caso las uoquinolonas ms anes (menor Ki) seran las que promoveran mayor separacin de los aductos. Suele decirse que la accin bactericida de estos antibiticos es rpida y pico dependiente; en decir, se verica que, a mayor Cmax, mayor efecto bactericida. Muchos modelos experimentales demuestran que, para un husped y germen dados, si se logra con cierta quinolona una relacin Cmax/ CIM90 superior a 10, sta exhibe su capacidad bactericida ptima 4. Sin embargo, este modelo farmacocintico-farmacodinmico concentracin dependiente debe ser revisado pues para pocas quinolonas se logra la relacin mencionada. En efecto, la tabla 8 indica que para la mayora de las quinolonas la Cmax es inferior a 10 mg/l, por consiguiente cualquier CIM90 superior a 1 mg/l debiera determinar resistencia. En muchos casos, por el contrario, un germen determinado sigue siendo sensible a pesar de exhibir CIM90 por encima de 1 mg/l y es ms, en las fuentes consultadas para efectuar la tabla 4 se especica resistencia si las CIM90 superan los 2 a 4 mg/l. La bsqueda de regmenes de dosicacin antibitica optimizados segn pacientes y patologas a n de reducir la resistencia, ha sido y es objeto de la quimoantibioticoterapia racional 122. Esto es sumamente importante puesto las ms modernas uoquinolonas se empiezan a utilizar a discrecin en patologa respiratoria ambulatoria 123, lugar otrora reservado para macrlidos o antibiticos -lactmicos. Estos procesos racionalizados no siempre han tenido lugar, puesto que muchas veces han prevalecido criterios empricos relacionados con corrientes o escuelas donde se preconizaba un antibitico particular pero no la sistemtica bsqueda microbiolgica con criterios ecolgicos. En el caso de las uoquinolonas se ha visto que el efecto bactericida se correlaciona mejor con el rea bajo la curva inhibitoria (AUIC) 124,125. AUIC es la relacin AUC24/CIM90 (rea bajo la curva concentracin-tiempo de una quinolona dada por 24 hs dividida por la CIM90 correspondiente a esa quinolona para el grmen problema). Como AUC24 covara con Cmax, la primera resulta un sustituto vlido y dene un
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modelo concentracin dependiente complejo donde tambin participa el tiempo de exposicin a la droga. Evidentemente, el mejor predictor de la ecacia clnica de un antibitico es su concentracin en la biofase, pero muchas veces no es posible medirla; entonces las determinaciones sricas del frmaco y sus derivados (como AUIC) sirven como sustitutos. Adems, AUIC se usa como predictor de la erradicacin bacteriolgica, del surgimiento de resistencia y de farmacoeconoma. En el primer contexto ha servido al autor y su grupo de estudio para calcular mejores regmenes posolgicos en antibioticoterapia (datos no publicados). A modo de ejemplo con datos tomados de las tablas 4 y 8 y siguiendo a Calbo y Garau 123 y Wise 124 se han calculado los modelos farmacodinmico-farmacocinticos simple y complejo para cuatro uoquinolonas sobre S. pneumoniae. Los resultados muestran que dos de ellas (ciprooxacina y levooxacina) aun sin alcanzar una relacin Cmax/CIM 90 apropiada (< a 10) son efectivas ya que su AUIC es ~ 30; cifra necesaria para lograr, hasta ahora, el 100% de la respuesta bacterioltica 126 (tabla 14); aun cuando, como puede verse en dicha tabla, las potencias son similares sin importar el mtodo, ya que como se dijo, Cmax y AUC24 son covariables. La explicacin a estas discrepancias no suelen ser claras, tal vez sea el efecto postantibitico de los dos compuestos el que determine la ecacia de la AUIC. Por lo expuesto el modelo concentracin dependiente complejo resulta el ptimo para analizar los aspectos farmacolgicos y la dosicacin de las quinolonas. La aparicin rpida de resistencia a quinolonas parecera un hecho improbable, comparada con otras familias de antibiticos naturales que participan de la ancestral guerra antibitica entre los grmenes. Sin embargo, por los motivos comentados oportunamente, la resistencia es ms probable que se desarrolle sobre cepas que, portando mutaciones naturales de los receptores, sean seleccionadas por exposicin antibitica inadecuada. Mantenerla baja debera ser uno de los objetivos del uso antibitico, ya que en este caso particular la resistencia sera cruzada hacia la mayora de las quinolonas. Para satisfacer el modelo farmacocintico-farmacodinmico comentado en lo que respecta a evitar la resistencia, la dosis diaria de quinolonas debera aumentarse, ms que administrarla en intervalos ms cortos, a n de matar a ecazmente a los patgenos 2,123,124. Sin embargo, las quinolonas no presentan la seguridad de los -lactmicos y por eso el incremento de la dosis debe ser sopesado a la hora de la prescripcin 123.
Tabla 14 - Modelos farmacocintico-farmacodinmicos concentracin dependiente simple (Cmax/CIM 90) y complejo (AUIC) aplicados a cuatro uoquinolonas activas contra S. pneumoniae. Quinolona Ciprooxacina Levooxacina Gatioxacina Moxioxacina Dosis 750 mg/12 hs 500 mg/24 hs 400 mg/24 hs 400 mg/24 hs CIM 90 (mg/l) 1 1 0,25 0,12 Cmax (mg/l) 3,5 6 3,4 3,2 AUC24 (mg/l*h) 28,9 33,3 26,8 24,0 Cmax /CIM 90 3,5 6 13 26 Potencia 1 1,7 3,7 7,4 AUIC 28,9 33,3 107 192 Potencia 1 1,1 3,7 6,6
En negrita y cursiva resultados insatisfactorios para el modelo (relacin < a 10).
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La siopatologa de las reacciones txicas en los animales, producto de la exposicin a las quinolonas, es un tema que no puede ser extrapolado directamente ciento por ciento al ser humano, sino que debe ser considerado en el contexto global. En efecto, si bien no todos los efectos adversos e interacciones de las quinolonas son muy frecuentes, el componente individual, las patologas y tratamientos intercurrentes que slo se verican en el hombre tienen gran inuencia en su aparicin como para ser explicados por estos modelos. La mayor dosis administrada podra inuir en la disbacteriosis o en el descenso del umbral convulsivo tanto a nivel humano como animal, pero para la prolongacin del QT no hay modelos satisfactorios. En la degeneracin tenocartilaginosa, los modelos animales son ms elocuentes y sirven para probar que tanto el tiempo de exposicin como las concentraciones plasmticas altas podran ser los desencadenantes del dao intracelular, al permitir la acumulacin y generacin de radicales citotxicos; no obstante su rareza en el ser humano, la farmacovigilancia ha advertido acerca de esta contingencia, por lo que debe ser tenida en cuenta. Finalmente, debe comentarse la interferencia metablica que ciertas quinolonas producen a nivel de los CYP1A2 y 3A4. Aunque se sabe que estos frmacos siguen procesos de eliminacin heptica variables segn la molcula, un grupo de ellas (cido pipemdico, ciprooxacina, noroxacina, peoxacina, enoxacina) se oxidan a nivel de la piperazina para dar un metabolito 4-oxo-quinolona que acta como un potente inhibidor de las isoformas CYP mencionadas (ver tabla 11) 4,40. Si bien hay pruebas a favor, no est denitivamente comprobado que la 4-oxo-quinolona sea el metabolito responsable como as tampoco que CYP la forma, pues se conoce ms sobre la inhibicin metablica en s y sus efectos, que del inhibidor y de la va metablica que lo produce. Ciertas evidencias indican que el CYP1A2 sera el responsable, pero no debe descartarse el CYP2D6 como generador ya que produce las oxidaciones ms comunes sobre molculas bsicas como la piperazina 127. En suma, esta revisin tuvo como objeto resear los aspectos fundamentales y controvertidos del grupo antibitico quinolonas. Estos han evolucionado desde simples antispticos urinarios bacteriostticos a importantes armas teraputicas. Se ha hecho hincapi justamente en esta importancia que los hace antibiticos de eleccin cuando corresponde, y en que no deben ser usados indiscriminadamente y fuera del contexto para el que estn indicados.
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Quinolonas: antibióticos sintéticos de amplio espectro

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Quinolonas

AUTOR Dr. Hctor Alejandro Serra

Introduccin Farmacodinamia Resistencia Farmacocintica Efectos adversos Interacciones medicamentosas

Precauciones y advertencias Contraindicaciones

Indicaciones, dosis y vas de administracin Discusin y conclusiones Referencias bibliogrcas

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Naftiridonas: Acido Nalidxico Enoxacina Trovaoxacina

Quinolonas: Noroxacina Ciprooxacina Levooxacina

Figura 1 - Estructura base de las quinolonas

Noroxacina** Ciprooxacina Ooxacina Levooxacina+ Grepaoxacina Esparoxacina

Gatioxacina Clinaoxacina Moxioxacina

Quinolonas de 1ra generacin:

Fluoquinolonas de 2da generacin:

IIb Ooxacina (racmico) y Levooxacina (ismero activo)

Figura 2 - Estructura qumica de las quinolonas comercializadas en Argentina

Separata 2008 - Vol.16 N 3

* Cuanto ms positivo es el valor, ms hidrofbica es la quinolona. ** Estimado.

Separata 2008 - Vol.16 N 3

IA Monmero S No Una 5 +1 Campotectinas E. coli topo I & III Girasa reversa

IB Monmero No No Una 3 +/- varios ?? v-topo I h-topo I

IIB Tetrmero S S Ambas 5 +/- 2 ?? topo VI

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Bacteroides fragilis Clostridium difcile Clostridium spp.

M. tuberculosis M. avium complex M. kansasii

C. pneumoniae C. trachomatis M. hominis M. pneumoniae

Se considera resistencia al compuesto si el valor de la CIM 90 es superior a 4 - 8 mg/l 40,59.

Separata 2008 - Vol.16 N 3

S. enterica K. pneumoniae P. aeruginosa H. inuenzae M. tuberculosis N. gonorrhoeae

Ser 83 Ser 83 Ser 83 Ser 84 Ser 90 Ser 83

Asp87 Asp 87 Asp 87 Asp 87 Asp 94 Asp 87

Separata 2008 - Vol.16 N 3

E. coli B. pseudomallei S. maltophilia

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Unin proteica (%)

Metab heptico (%)

Excrecin urinaria activa (%)

Excrecin bilio-fecal (%)

Separata 2008 - Vol.16 N 3

En gris quinolonas retiradas del mercado.

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Separata 2008 - Vol.16 N 3

INDICACIONES, DOSIS Y VIAS DE ADMINISTRACION

Oral Oral IV*** Oral o IV*** Colirio 0,3% Oral o IV***

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Ajustes en poblaciones especiales

Separata 2008 - Vol.16 N 3

En negrita y cursiva resultados insatisfactorios para el modelo (relacin < a 10).

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Separata 2008 - Vol.16 N 3

Separata 2008 - Vol.16 N 3

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Oral Oral IV* Oral o IV* Colirio 0,3% Oral o IV***