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Farmacol y Material
Farmacol y Material
Sala-Blanch
La realizacin de una tcnica de anestesia loco-regional debe entenderse como una operacin en la que participan 4 elementos: el mdico anestesilogo, el paciente, y, entre ambos el agente farmacolgico empleado para bloquear la conduccin de ese nervio (anestsico local) y el material, generalmente agujas, necesario para hacer llegar el frmaco hasta el nervio. .- Farmacologa de los anestsicos locales Los anestsicos locales (AL) bloquean la gnesis y propagacin de los impulsos elctricos en tejidos elctricamente excitables como el tejido nervioso. Su uso en clnica es variado e incluye inyeccin/infiltracin directa en tejidos, aplicacin tpica y administracin endovenosa para producir efectos en localizaciones diversas, pero casi siempre para interrumpir reversiblemente la conduccin nerviosa en un determinado territorio. Si los empleamos sobre un nervio hablamos de bloqueo nervioso de ese nervio (como en el caso de los bloqueos perifricos). Si se emplean sobre un grupo de nervios o de la mdula espinal hablamos de bloqueo de plexo, de bloqueo epidural o de bloqueo subaracnoideo. Si se emplean tpicamente se habla de anestesia tpica. .- Mecanismo de accin Los nervios perifricos son nervios mixtos que contienen fibras aferentes y eferentes que pueden ser mielinizadas (dimetro >1 m) o amielnicas (dimetro <1 m). Los nervios individuales o fibras nerviosas, se agrupan en fascculos envueltos por un perineuro de tejido conectivo. Existen adems capas protectoras alrededor de los fascculos que dificultan la llegada de anestsico local al nervio.
2 Las fibras nerviosas se clasifican por su dimetro, velocidad de conduccin, presencia o ausencia de mielina y funcin. En general la presencia de mielina y un mayor dimetro implican mayor velocidad de conduccin. Tipos y caractersticas de las fibras nerviosas
Tipo de fibra A A A A B SC dC Funcin Dimetro Mielina (m) 12-20 5-12 + + + + + Velocidad de conduccin (m/s) 70-120 30-70 15-30 12-20 3-15 0,7-1,3 0,5-2,2 Orden de bloqueo 4 3 3 2 1 1 1
- Dimetro de la fibra nerviosa.- Cuanto mayor es, tanto mayor debe ser la concentracin de anestsico empleado para el bloqueo. - Frecuencia de despolarizacin y duracin del potencial de accin.- La fibras transmisoras de la sensacin dolorosa se despolarizan a mayor frecuencia y generan potenciales de accin ms largos que las fibras motoras. - Disposicin anatmica de las fibras nerviosas.- En los troncos nerviosos de funcin mixta, los nervios motores suelen localizarse en la periferia, por lo que se produce antes el bloqueo motor que el sensitivo. En las extremidades, las fibras sensitivas proximales se localizan en la superficie, mientras que la inervacin sensitiva distal se localiza en el centro del haz nervioso. Por lo tanto, la anestesia se desarrolla primero proximalmente y luego aparece distalmente, a medida que penetra el frmaco en el centro del haz nervioso.
3 De acuerdo con estos tres criterios, cuando se aplica un anestsico local a un nervio mixto, la secuencia de bloqueo es la siguiente: 1. Fibras B y sC (funciones autnomas): vasodilatacin. 2. Fibras d-gamma C (sensacin dolorosa): analgesia. 3. Fibras A-delta (sensibilidad trmica y dolorosa): analgesia. 4. Fibras A-alfa (conduccin motora y propiocepcin): prdida de actividad motora y sensibilidad tctil. La recuperacin del bloqueo sigue un orden inverso al de su aparicin. El desequilibrio inico entre membranas es la base del potencial de reposo transmembrana y la energa potencial para iniciar y mantener un impulso nervioso. El potencial de reposo transmembrana es de 60 a 90 mV con el interior negativo con respecto al exterior (bsicamente a expensas de un gradiente de K+). Sin embargo la gnesis del potencial de accin se debe a la activacin de los canales de Na+. La repolarizacin despus del potencial de accin y la propagacin del impulso se debe al aumento de equilibrio entre iones Na+ interno y externo a la membrana, un descenso de la conductancia al Na+ y un aumento de la conductancia de K+. Como decamos, la membrana neural en estado de reposo mantiene una diferencia de voltaje de 60-90 mV entre las caras interna y externa. Es el potencial de reposo. Se mantiene por un mecanismo activo dependiente de energa que es la bomba Na-K, que introduce iones K+ en el interior celular y extrae iones Na+ hacia el exterior. En esta situacin los canales de sodio no permiten el paso de este ion a su travs, estn en estado de reposo (Fig. 1).
La membrana se halla polarizada. Al llegar un estmulo nervioso, se inicia la despolarizacin de la membrana. El campo elctrico generado activa los canales de sodio (estado activo), lo que permite el paso a su travs de iones Na+, que masivamente pasa al medio intracelular. La negatividad del potencial transmembrana se hace positiva, de unos 10 mV. Cuando la membrana est despolarizada al mximo, disminuye la permeabilidad del canal de sodio, cesando el paso por l de iones Na+ (estado inactivo). Entonces, el canal de potasio aumenta su permeabilidad, pasando este ion por gradiente de concentracin, del interior al exterior. Posteriormente se produce una restauracin a la fase inicial. Los iones son transportados mediante la bomba Na-K, el Na+ hacia el exterior y el K+ hacia el interior. Es la repolarizacin de la membrana, pasando el canal de sodio de estado inactivo a estado de reposo. Estos movimientos inicos se traducen en cambios
5 en el potencial elctrico transmembrana, dando lugar al llamado potencial de accin, que se propaga a lo largo de la fibra nerviosa. Los AL impiden la propagacin del impulso nervioso disminuyendo la permeabilidad del canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de accin. Para ello los anestsicos locales deben atravesar la membrana nerviosa, puesto que su accin farmacolgica fundamental la llevan a cabo unindose al receptor desde el lado citoplasmtico de la misma (Fig. 2). Esta accin se ver influenciada por: 1. El tamao de la fibra sobre la que acta 2. La cantidad de anestsico local disponible en el lugar de accin. 3. Las caractersticas del frmaco
Figura 2.Mecanismo de accin de los anestsicos locales. B= Base (fraccin no ionizada, liposoluble); BH= Catin (fraccin ionizada, hidrosoluble). (Tomado de Cousins4). Esto explica el "bloqueo diferencial" (bloqueo de fibras sensitivas de dolor y temperatura, sin bloqueo de fibras motoras), y tambin nos determinar la llamada "concentracin mnima inhibitoria", que es la mnima concentracin del anestsico local necesaria para bloquear una determinada fibra nerviosa. Finalmente, otro factor que influye sobre la accin de los anestsicos locales es la "frecuencia del impulso", que ha llevado a postular la hiptesis del receptor modulado. Esta hiptesis sugiere que los anestsicos locales se unen con mayor afinidad al canal de sodio cuando ste se halla en los estados abierto o inactivo
6 (es decir, durante la fase de despolarizacin) que cuando se halla en estado de reposo, momento en el que se disocia del mismo. Las molculas de anestsico local que se unen y se disocian rpidamente del canal de sodio (lidocana) se vern poco afectadas por este hecho, mientras que molculas que se disocian lentamente del mismo (bupivacana) vern su accin favorecida cuando la frecuencia de estimulacin es alta, puesto que no da tiempo a los receptores a recuperarse y estar disponibles (en estado de reposo). Este fenmeno tiene repercusin a nivel de las fibras cardiacas, lo que explican la cardiotoxicidad de la bupivacana. Los anestsicos locales (AL) actan por BLOQUEO DE LA CONDUCTANCIA AL Na+, es decir bloqueando el canal inico de Na+ e impidiendo la despolarizacin y propagacin del impulso nervioso. Este bloqueo inico de membrana es el que explica el bloqueo de conduccin a nivel de nervio perifrico, mientras que a nivel del neuroeje los AL bloquean los canales inicos de Na+, K+ y Ca++ en el asta posterior medular. Aqu adems influyen sobre las vas nociceptivas y los efectos postsinpticos de los neurotransmisores nociceptivos. .- Farmacologa y farmacodinamia .- Propiedades qumicas: un AL consiste en un anillo benzeno sustituido y liposoluble (ncleo aromtico), unido a un grupo amina por medio de una cadena alqulica que contiene un enlace ster o amida. Hay dos tipos de AL: steres y amidas NCLEO AROMTICO-UNIN ESTER (CO-O)-CADENA ALQULICA (CH2n)-NR1R2 NCLEO AROMTICO-UNIN AMIDA (NM-CO)-CADENA ALQULICA (CH2n)N-R1R2 Todos los anestsicos locales responden a una estructura qumica superponible, que se puede dividir en cuatro subunidades (Fig. 3):
Figura 3. Estructura qumica de los AL. (Tomado de Cousins). Subunidad 1: ncleo aromtico Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molcula. Est formada por un anillo benznico sustituido. La adicin de ms grupos a este nivel aumentar la liposolubilidad. Subunidad 2: unin ster o amida Es el tipo de unin del ncleo aromtico con la cadena hidrocarbonada y determinar el tipo de degradacin que sufrir la molcula: los amino-steres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmticas y los amino-amidas a nivel heptico, siendo estas ltimas ms resistentes a las variaciones trmicas. Subunidad 3: cadena alqulica o hidrocarbonada Generalmente es un alcohol con dos tomos de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molcula, que aumenta con el tamao de la cadena, en la duracin de accin y en la toxicidad. Subunidad 4: grupo amina Es la que determina la hidrosolubilidad de la molcula y su unin a protenas plasmticas y lo forma una amina terciaria o cuaternaria. Segn los substituyentes del tomo de nitrgeno variar el carcter hidrosoluble de la molcula. Otra caracterstica de estas molculas, excepto la de lidocana, es la existencia de un carbono asimtrico, lo que provoca la existencia de dos esteroismeros "S" o "R", que pueden tener propiedades farmacolgicas diferentes en cuanto a capacidad de bloqueo nervioso, toxicidad o de ambos. En general las formas "S" son menos txicas. La mayora de preparados comerciales estn disponibles en forma racmica de anestsico local, excepto la ropivacana, constituida tan solo
8 por el enantimero S-ropivacana y la levo-bupivacana. (levo = S = sinistrorsum, dextro = R de right). El tipo de enlace divide a los AL en aminosteres (metabolizados en el hgado y por colinesterasas plasmticas) y aminoamidas (metabolizados en el hgado). Todos ellos son bases dbiles que pueden existir como forma liposoluble no ionizada o como forma inica hidroflica. La combinacin del pH y del pKa del anestsico local determina cuanta proporcin de cada forma existe. La forma no inica es la liposoluble y la que atraviesa membranas y la vaina de mielina. La forma libre no unida a protenas es la nica activa farmacolgicamente. Los estereoismeros de cada anestsico local tienen diferentes efectos de potencia anestsica, farmacocinticos y de toxicidad sistmica. Los anestsicos locales son bases dbiles, escasamente solubles e inestables en agua, por lo que deben combinarse con un cido fuerte (ClH) para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4-7. Aquellas preparaciones comerciales que contienen adrenalina tienen un pH ms cido a causa de la presencia del agente antioxidante bisulfito de sodio, que se aade para conservar la adrenalina. Tambin los anestsicos locales tipo ster son rpidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor. La hidrosolubilidad est directamente relacionada con el grado de ionizacin e inversamente relacionada con la liposolubilidad.
ANESTESICOS LOCALES
AMIDAS Bupivacana (8,1) Etidocana (7,7) Lidocana (7,9) Mepivacana (7,6) Prilocana (7,9) Ropivacana (8,1) Levo-bupivacana (8,1) pKa
ESTERES Cocana Benzocana Dibucana Cloroprocana (8,7) Procana (8,9) Tetracana (8,5)
A E A A A A E E
Notas.- (1) E= Ester; A= Amida. (2) Concentracin habitualmente utilizada. (3) Expresada en miligramos (mg), S/V= Sin vasoconstrictor; C/V= Con vasoconstrictor.
El enlace ESTER es el responsable de la mayora de casos de alergias a anestsicos locales (5% de incidencia de alergias con el uso de AL tipo ster).
10 Por su duracin de accin corta destacan lidocana, mepivacana. Por su duracin de accin larga bupivacana. Los ms usados son la lidocana, mepivacana y bupivacana. En EEUU existe mucha tradicin de uso de tetracana. Hoy en da tanto ropivacana como levobupivacana se van abriendo un lugar intentando desplazar a la bupivacana.
Estructura ropivacana
Intermedia entre Mepi y Bupi G aromtico ---- Amida ----- Cadena alquilica