placa terminal pe
Potencisles de
placa texminal
“7
Fotercial de membrana postsnaption
109 #0 0
Transmisién sinéptica 134
Fig. 5-18. Mavimiientos de Na* y de
K* durante las corientes de placa ter-
tinal y los PPT, (A-D) Cada uno de
Jos potenciales postsindpticos (Vue)
indicados a la izquierda produce life.
reiics flujes reltivos de Na y de K*
{Mujos iénicos). Estos flujas idnicos de
terminan la aruplitad y la polaridad de
las conientes de placa terminal, las
‘cuales a st ver determina los PPT.
Obsérvese que aproximadamemte a
O mV el flujo de Na’ es equilibrado
‘exactamente por un flujo opuesto de
K+ lo gue lleva a ln ausencia de flujo
nete de corriente, y por ende no hay
cambios en et potencial de membrana.
E. Las corvientes de placa terminal som
cortientes hacia el interior eem poten
clales mas negatives que E., y comrien-
les hacia el exterior con potenciales més
positives que £,.,. F. Los PPT despola-
rizan @ la célula postsinaptica en
potenciales mas negativas que Eye. A
otenciales mas positivos que B.. los
PPT hiperpotarizan la eélula, 132. Capitulo §
Si fuera posible medir el PPT al mismo tiempo que Ta corriente de placa
terminal (por supuesto, la téenica de pinzamiento de voltaje impide mante~
ner constante el potencial de membrana). se verfa que el PPT varia en forma
paralela 2 fa amplitud y a ta polaridad de la corriente dle placa terminal (fig
S-18E,F). En ef poiencial de membrana de repos postsindptico habitual de
-90 mY, la gran corriente de la placa terminal hacia el interior hace que el
potencial de membrana se torne mis despolarizado (véase fig. 5-18F). Sin
embargo, en 0 mV, el PPT revierte su polaridad y con potenciales més posi-
tivos, el PPT es hiperpolarizante. Por lo tanto, la polaridad y la magnitud del
PPT dependen de Ia fuerza impulsora electroquimica que determina la pole
ridad y Ia magnitud del PPT. Los PPT se despotarizardn cuando el potenctal
de membrana sea mis negativo que ¢l Fyq ¥ Se hiperpolarizardn cvando 1
potencial de membrana sea més positivo que él E,.,. Enionces, la regia pene-
rales que fa accién dé un transmisor impulsa el potencial de membrana posi-
sindptico hacia el Ea, para que se activen los canales iénicos particulares.
Si bien esta explicacién se ha focalizado sobre la unidn neuromuscular,
mecanismos similares generan respuestas postsinipticas en todas las sinapsis.
Un principio general cue surge es que la fijacién del transmisor 2 los recep-
(ores postsindpticos produce un cambio de la conductaneia postsiniptica a
medida que los canales iGnicos se abren (o a veces se cierran), La conduetan-
‘cia postsingptica esti aumentada si (como sucede en la unién neuromuscular)
los canales estin abiertos y esta disminuida si los canales estén cerrados. En
os casos tipicos, este cambio de conductancia genera una cortiente elécirica,
a corriente postsindptica, la cual, por su parte. modifica et potencial de
memibrana postsindptico para producir un potencial postsindptico. Como en
el caso especifico del PPT en fa unin neuromuscular. Jos potenciales postsi-
ndpticos serin despolarizantes si su potencial de reversiGa es mas positivo
que el potencial de membrania postsingptico e hiperpolarizantes si su poten-
cial de reversion es mas negativo.
‘Los cambios de la conductancia y los potenciales postsingpticos que ca~
racteristicamente lox acompaian son el resultado final de la mayor parte de
la transmisién sinéptica quimica, y conchiyen una secuencia de aconteci-
mientos eléctricos y quimicos que comienza con la invasién de un potencial
de accién en las terminaciones de una neurona presindptica. De muchas for-
mas, los acontecimientos que producen potenciales postsindpticos en las si-
napsis son similares alos que generan potencialles de acciGn en los axones,
cen ambos casos, los cambios de la conduetancia producidos por los canales
iGnicos conducen al fujo de corriente iGnica que modifica el potencial de
membrana (véase fig. 5-18).
Potenciales postsinapticos excitadores e inhibidores
Los poteneiales postsindpticos alteran finalmente la probabilidad de que un
potencial de accién se produzea en la céluta postsindptica. En la union neuro
muscular. la accién sindptica sélo aumenta la probabilidad de que un potencial
de accién se desarrolle en la célula muscular posisingptica: en efecto, la gran
amplitud del PPT asegura que siempre se dispare un potencial de accién. En
muchas otras sinapsis, los potenciales postsindpticos aumentan la probabilidad
de que se dispare un potencial de accién postsinaptico. Sin embargo, aun otras
sinapsis realmente reducirdin la probabilidad de que la célula postsindptica ge-
here un potencial de accisn. Los potenciales postsindpticos excitadores
(PPSE) aumentan la probabilidad de que se desarrolle un potencial de accién postsindiptico. Los potenciales postsindpticos inhibidores (PSI) dismains-
yen esta probabilidad. Dado que la mayoria de las neuronas reciben aferencias,
tanto de sinapsis excitadoras como inhibidoras, es importante conveer con ma-
yor precisién los mecanismos que determinan si una sinapsis particular excita
0 inhibe 2 su compafiera postsingptica
Los principios de la excitaci6a para la unién neuromuscular yue acabamos
de describir son pertinentes a todas las sinapsis excitadoras. Los principios de
Ia inbibicin postsindptica son muy parecidos a los de la excitacién, y tam-
bign son muy generales, En ambos casos, los neurotransmisores que se fijan
a los receptores abren o cierran canales iGnicos en la célula postsindptica. Bl
hecho de que una respuesta postsingptica sea un PPSE o un PSI depende de!
tipo de canal que esti acoplado con el receptor y de la concentracién de Tos
iones permeables en el interior y el exterior de la eélula, De hecho, ta nica
distinciGn entre la excitacién y la inhibiciOn postsindptica es ef potencial de
reversiGn del potencial postsinptico en relacién con el voltgje umbral para
generar potenciales de acci6n en Ia e¢lula postsingptica
Consideremos, por ejemplo, una sinapsis neuronal que utiliza glutamato
como transmisor. Muchas de estas sinapsis tienen recepiores que. al igual que
los receptores para ACH en las uniones neuromusculares, abren canales iGni-
cos que son no selectivamente permeables a los cationes (véase cap. 6).
Cuando estos receptores para el glutamato son activados, fluye tanto Nat co»
mo K' a través de la membrana posisinaptica, lo que arroja un Ezy de alrede-
dor de 0-mV para la Corriente postsindptica resultant. Si el porencial de repo-
vo de la neuroma postsindptica es de -60 mV, el PPSE resultante despolarizari
el potencial de membrana postsinaptico, llevndolo hacia 0 mV. En la neuro-
na particular que se muestra en la figura 5-19A. el voltaje umbral del poten-
cial de accién es de ~40 mv. Por lo tanto, el PPSE aumenta la probabilidad
de que esta neurona produzca un potencial de acci6n y define 2 la sinapsis co-
mo excitadora.
Como ejemplo de-accién postsinéptice inhibidora, consideremos tna si-
s neuronal que utiliza GABA como transmisor. En estas sinpsis, los re
ceptores para el GABA abren canales que son selectivamente permeables al
Cy la accisn del GABA hace que el Cl fluya a través de la membrana post-
siniptica. Consideremos un caso en que el Ec, es de -70 mV, como es tipico
para la mayorfa de las neuronas. de modo que ¢! potencial de repose postsi-
niiptico de -60 mV es menos aegativo que el Eq La fuerza impulsora electro-
quimica positiva resultante (Vim - £,,,) hace que el Cl con carga negativa flu-
te
av
Tiempo (ms)
Transmisién sindptica 133
Fig. 5-19. Los potenciales de wever=
‘én y los potenciales unbral deteri«
an la ex
ppticas. A. Si el potencial de teversin
para um potencial postsindptico (0 mV)
«s mis positive quel umbraf del po-
tencial de accisn (40 mV). el efecto de
‘on transmisor es excitador. y genera pr
teneiates postsiniptivns excitadores
(PPSE), B. Si-ct potencial de reversiin
Pra un potencisl postsinapsico es mas
negation que el umbral del poten de
sccién, el transmisar es inhibidor y ge
neta PSI. C, No obstante. los PPST
fueden despolariza la célul postsiaxip-
bea si su poiencial de reversion se en-
suenira ents ef potencial de repee y el
Lumibeal del poteacial de acciin. D. La
regla general de a accién postsindptica
6 sel polencial de reversin es mais
Fositivo que el umbra. se produce exei-
lacivin; cusnlo of poteneial de reversii:
ce mis negaiivo que el ummbral se West
rrolla inhibieidn. NBA Capitulo 5,
ya hacia la célula, generando una PPSI hipespotarizante (fig. 5-19B). Este
PPSI hiperpolarizante aleja a la membrana postsindptica del umbral para el po-
tencial de accién de 40 mv, inhibiendo claramente a Ja célula postsinéptica,
Soxprendentemente, no todas las sinapsis inhibidoras peoducen PPS1 hi-
perpolarizantes. Por ejemplo, si el Eg; fuera de -50 mV en lugar de -70 mV.
entonces la fuera impulsora clectroquimica negativa haria que el Cl fluyera
hacia afuera de la célula y producirfa un PST despolarizante (fig. 5-19C), Sin
‘embargo, la sinapsis seria atin inhibidora; dado que el poteacial de reversiGn
del PPSI sigue siendo mas negativo gue el umbral para el potencial de acciGn
(-40 mV). el PPSI despolarizante es atin mas negativo que el umbral para la
iniciacién del potencial de accién. Otra forma de pensar en esta situaci6n pe
culiar es que si otra afereneia excitadoni sobre esta neurona Hevara el poten-
cial de membrana de la célula hasta -4] mV, inmediatamente por debajo del
‘umbral para disparer un potencial de accidn, entonces el PPST hiperpolariza-
ria el potencial de membrana hacia -50 mV. alejando el potencial del umbral
del potencial de accion. Por lo tanto, mientras los PSE siempre despotarizan
a la célula postsindptica, los PPST pueden hiperpolarizarla o despolarizarla:
en realidad. un cambio inhibidor en la conductancia puede no producir nin-
gtin cambio de potencial en absoluto y ejerce ada un efecto inhibidor al ha-
cer que sea mis dificil para un PPSE provoca un potencial de ac
lula postsingptica.
Si bien las particularidades de fa accidn postsindptica pueden ser comple
jas, una regia simpie distingue a la excitacién postsingptica de la inhibicién:
tun PPSE tiene un potencial de reversiGn mis positivo que el umbral del poten
cial de accién, mientras que un PPSI tiene un potencial de reversi6n mis nega~
tivo que el umbral (fig. 5-19). Intuitivamente, esta regla se puede comprender
reconociendo que un PPSI tiende a despolarizar el potencial de membrana de
modo que excede cl umbral, mientras que un PPSI siempre acttia mantenien-
do el potencial de membrana mas negativo que el potencial umbral
Suma de los potenciales sinapticos
Los poteneiales postsindpticos producidos en la mayorfa de las sinapsis en
el encéfalo son mucho mas pequeitos que los de la unién neuromuscular. en
efecto, los PPSE producidos por sinapsis excitadoras individuales pueden ser
de s6l0 una fraccién de un milivoltio y habitualmente se encuentran muy por
debajo del unibral para generar potenciales de accién postsinépticos. Enton-
ces, {e6mo pueden estas sinapsis ransmitir informacién si sus potenciales
{pticos son subliminales? La respuesta es que la mayoria de las neuro-
1 inervadas por miles de sinapsis, y los potenciales postsindpticos pro-
ducidos por cada sinapsis activa pueden sumarse (en espacio y en tiempo) pa-
ra determinar el comportamiento de la neurona postsindptica,
Consideremos ¢l caso altamente simplificado de una neurona que esti
Inervada por dos sinapsis excitadoras, donde cada una genera un PPSE subli-
minal. y una sinapsis inhibidora que produce un PPSI (fig. 5-20A). Aungue la
activacidn de cualquiera de las sinapsis excitadoras aisladas (E1 0 F2 en fig. 5-
20B) produce un PPSE subliminal. la activacidn de aumbas sinapsis excitadoras
aproximadamente al mismo tiempo produce dos PPSE que se suman. Si la su-
ma de los dos PPSE (E1 + £2) despolariza la neurona postsinaptica lo suli-
ciente como para alcanzar el potencial umbral, se desarrolia un potencial de
acci6n postsindptico, Esta suma permite asf que los PPSE subliminales influ-
yan en la produccisn del potencial de accién. Asimismo, un PPST generado wy
a
Excitadora (Et)
a
8
Potnctal de memiyrana
‘postsingpten iin)
eb
‘Tiempo (ms) ——>
por una sinapsis inhibidora (1) puede sumarse (hablando en términos alge-
braicos) con un PPSE subliminal para reducir su amplitud (E1 + 1) © puede
‘sumarse con PPSE supralimainales para impedit que ka neurona postsindptica
alcance el umbral (El +1 +2).
En resnmen, fa suma de los PPSE y los PPSI por tna neurona postsingp-
‘ica permite que la célula integre la informacisn eléctrica proporcionada por
‘todas las sinapsis inhibidoras y excitadoras que actian sobre ella en cualquier
momento. BI hecho de que la suma de las aferencias sindpticas activas con-
Guzca a la produccién de un potencial de accion depende del equilibrio entre
‘excitaci6n e inhibicién. Sila suma de todos los PPSE y los PPST conduce a una
despolarizacién de amplitud suficiente como para elevar el potencial de mem-
‘brana por encima del umbral, la célula postsindptica desarrollaré un potencial
de wcidn, Porel contrario, si prevalece la inhibicién, entonces La célula postsi-
‘naptica se mantendra silente. Normalmente, el equilibrio entre PPSE y PPS!
cambia continuamente con el tiempo, dependiendo de la cantidad de sinapsis
‘excitadoras ¢ inhibidoras activas en un momento dade y de la magnitud de la
‘corriente ea cada sinapsis activa, Por lo tanto, la suma es una contienda indu-
‘cida por los neurotransmisores entre todas las corrientes postsingpticas exci-
_ tadoras e inhibidoras; su resultado determina que una neurona postsingptica
.
Transmisién sindptica 135
Fig. 5-20. Suman de los potenciales
pestsiniptions. A. Un microelectrode
Tegisin los potenciales postsinapticos
produces por la etividad de dos s-
rnapsis excitadoras (ET y E2) y una si-
napsisinhibidora (I). B. Respuestas
eléctricas a la activaciOn sinéptica. La
estimulacion de cualquiera oe las sinap-
sis exeitadoras (El o E2) produce in
PSE subliminal, mientras que hi et
tulacion de ambas sinapsis al mismo
tiempo (EL + £2) preduce un PPSE su-
praliminal que provora un potencial de
cin postsinaptico (que se muestra en
azul). La activacién de Ia sinapsi inhi-
bidora aisiad (1) prodce un PPSL hi-
perpolarizante. La suma de este PPSI
(Ifnea roja rayada) con el PPSE (tinea
amarifla rayada) producides por uns si-
nnapsisexeitadora (EI +1) reduce fa
ampfitud del PPSE (Hines narania).
‘mientras gue [a summa con el PPSE ss-
praliminal producido por la setivacion
de las sinapsis El y 2 mantiene a la
neurone postsindptics por debaje del
tial, de modo que no se preuce
ningtin potencial de secién. 136 Copitub 5
Fig. 5-21. Acontecimientos desde ls
liberacién del neurotransmisor hasta la
excitacidn o la inkibicidn posisiniptica,
La liberacién del neumtransmisor en
todas las terminaciones presindpticas
sobre ima.célula condce a fa ijcicin
al receptor, la cual produve Ta apertura
o el cierre de canales iGnicos especili-
cos. El cambio de conductancia resul-
tant: hace que Muya ta cocriente, lo
ccual puede modificar el potenciall de
‘membrana, La eélala postsinsptica su
na («0 integra) todos Tos PSE y los
PSI, lo que condace a un control mo-
mento 4 momento de la generscién del
potencial de accidn
dispare 0 no un potencial de acid , por lo tanto, se convierta en un elemen-
to activo del circuito neural al que pertenece (fig. 5-21).
Dos familias de receptores postsinapticos
Dos familias amplias de proteinas receptoras abren o cierran de diferentes
Formas los canales iGnives postsinapticos. Los receptores de una familia, 10s
receptores inotrépicos, estin relacionados directamente con los canales i6ni-
0s (el griego tropor significa que se mueve en respuesta un estimmulo). Es
tos receptores contienen dos dominios funcionales: un sitio extracelular que fi-
ja neurotransmisores, y un dominio de expansion de fa membrana que forma
un canal isnico (fig. 5-22). Asi, los receptores inotr6picos combinan tanto fun-
ciones de fijacién de transmisores y de canal en una tnica entidad molecular
{por lo tanto, también se los denomina canales iénicos con puerta de ligan-
do para reflejar esta concatenaci¢n). Estos receptores son multimeros forma:
dos por fo menos por cuatro o cinco subunidades proteicas individuals, cada
tuna de las cuales contribuye al poro del canal idnico.
La segunda familia de receptores de neurotransmisores son los receptores
metabotrépicos, denominados asf porque ¢] movimiento eventual de iones a
través de un canal depende de uno © més pasos metabslicos. Estos receptores,
no poseen camales iénicos como parte de su estructura: en cambio, afzctan a
los canales por 1s activacién de moléculas intermedias lamadas protefnas G
(fig. 5-22B), Por esta razén, los receptores metabotrépicos se denominan tam-
bién receptores acoplados a la proteina G. Los receptores metabotrspicos
son proteinas con un dominio extracelular que contiene un sitio de fijacién
urotransmisor y un dominio intracelular que se une a las proteinas G.
i6n de los neurotransmisores a los receptores metabotr6picos activa a
las proiefnas G, las cuales se disocian nego del receptor e interactian ditec-
tamente con los canales idnicos 0 se unen a otras proteinas efectoras. como
snzimas, que forman los mensajeros intracelulares que abren o cierran ca-
nales iGnicos. Por lo tanto, las proteinas G pueden ser consideradas como.
transductores que acoplan la fijacién del neurotransmisor con la regulacién
de los canales iénicos postsingpticos. Los acontecimientos de la sefializacion
postsindptica iniciados por los receptores metabotrépicos se explican con de-
talle en ef capitulo 7.
Estas dos families de receptores posisingpticos dan origen a poteaciales
postsingpticos con cursos temporales muy diferentes, que producen acciones
posisindpticas que varian desde menos de un milisegundo hasta minutos, ho=
fas 0 incluso dias. Los recepiores inotrspivos generalmente median efectos
postsindpticos ripides. Son ejemplos los PPT producidos en las sinapsis new:
napsis glutamatérgicas (fig. 5-19A) y los PPSI producides en ciertes sinapsis
GABAérgicas (fig. 5-198). En los tres casos, los potenciales postsinipticos
surgen dentro de tn milisegundo 0 dos de un potencial de accién que invade
la terminacién presinaptica y duran solo hasta décimas de milisegundo o me~
10s, Por el contratio, la activacién de los receptores metabotrépicos en los ea
80s tipicos produce tespuestas mucho mis lentas, que varian entre cientos de
-gundos a minutos 6 incluso més. La lentitud comparativa de las accia=
nes de los receptores metabotrépicos refleja el hecho de que se requiere una
fijacién secuencial y ordenada de miltiples proteinas en cada receptor par
producir la respuesta fisioldgica final. Es importante destacar que un tran
sor determinado puede activar tanto receptores inotrépicos como metabs Tronsmisién singptica 137
A) Canals nics eon peta delgado @) Rossi asians en
Hi neurotransa
sor se fija
BI Losiones
Auyena
nravis dela
membeana
Ca ti ni
adam
Tas subuniades dela protena
Taprotina
Goolos mensajeros inteaceluls
Get activata
Ei Los tines fluyen
atraves de la
Fig. 5-22. Un ncurotransmisor puede afectar Ia actividad de una célula postsiniptica 0
avs de dos tipos diferentes de proteinas receproras: receptores lonotropicos o carales
énivos con puerta de ligando y receptores metabotrépicos o acoplados a protefnas G.
4. Los canslesiénicns con puerta de ligando combiran las fanciones de reveptor y de
canal er un Complejo proteico nico, B. Los receptores metabotrépicos habituaimente
ativan a las protefnas G, gue modulan los eanales i6nicos de forma directa o indirecta a
ravés de enzimas efecioras iniracelulares y segundos mensajeres,
picos para producir potenciales postsindpticos rapidos y lentos en la misma
sinapsis.
Tal vez el principio mas importante para tener en cuenta es que la respues-
a que se produce en una sinapsis depende del neurotransmisor liberado y del
‘mplemento postsindptico de receptores y canales asociados. En el capitulo
iguiente se consideran los mecanismos moleculares que permiten a los neu-
rotrAnsMisores ¥ a SUS receplores generar las respuestis sindpticas.
Resumen
Las sinapsis comunican la informacisn transmitida por los potenciales de ac-
-ién de una neuronaa Ia siguiente en los circuitos neurales. Los mecanismes c
julares que subyacen a la transmisién sindptica estén intimamente relacionados
con Jos mecanismos que generan otres tipos de sefiales eléctricas neuronales, es
decir el flujo de iones a través de los canales de la membrana. En el caso de las
sinapsis eléctricas, estos canales son uniones en brecha; el Tlyjo directo pero
pasive de corriente a través de las uniones en brecha es lat base para la trans-
misibn. En el caso de las sinapsis quimicas, los eanales con poros ms peque-
Hos y mAs selectivas son activados por la fijacién de los neurotransmisores a 138 Copitulo 5
los receptores postsinipticos después de la liberacién desde la terminacién pre~
sinaptica. La gran cantidad de neurotransmisores del sistema nerviaso puede
dividirse en dos clases amplias: transmisores de molécula pequena ¥ neuropép-
tidos. Leos neurotransmisores son sintetizados a partir de precursores definidos
por vias enzimiiticas reguladas. empaguetados en. uno de varios tipos de vest—
culas sindpticas y liberados en la hendidura sindptica de una forma Ca*-de~
pendiente. Muchas sinapsis liberan mvs de un tipo de neurotransmisor ¢ inclu-
so se pueden empaquetar miltiples transmisores en el interior de la misma ve
sfcula sindptica. Los agentes transmisores son liberados en la terminacion pre-
sinaptica en unidades 0 cuanios, que reflejan su almacenamtiento en ef interior
de las vesiculas sindpticas. Las vesiculas descargan su contenido en Ia hendi-
dura sindptica cuando la despolzrizacién presindptica generada por la invasi6m
de-un potencial de accién abe los canales del calcio con puerta de voltaje. per
‘mitiendo que ef Cz2> ingrese a la terminacién presiniptica, No se ha estableci-
do ain cémo el calcio desenecadens la liberacion de los neurotransmisores, pe~
ro estin claramente involucradas sinaptotagmina, SNARE y algunas otras pro-
tcinas halladas en el interior de 1a terminacién presindptica. Los receptores
postsindpticos constitayen un grupo diverso de proteinas que transducen la fi-
Jacién de los neurotransmisores en sefiales eléctricas al abrir o cerrar los cama
les inicos postsindpticos. Las corrientes postsinapticas producidas por la aper~
tura 6 el cierre sinerdnico de los canales iGnicos cambian la conductancia de ta
célula postsindptica, aumentando 0 disminuyendo asi st. excitabilidad. Los
‘cambios en la conductancia que aumentan la probabilidad de generar an poten-
ial de wecién son inbibidores. Como las neuronas postsingpticas suelen estar
inervadas por muchas aferencias diferentes, el efecto iniegrado de los cambios
en la conductancia subyacentes a todos los PPSEy los PPSI producidos en una
célula postsinaptica en cualquier momento determina si la célula dispara 0 no
un potencial de accion. Se han desarroilado dos familias ampliamente diteren-
tes de reveptores de neurotransmisores para llevar a cabo las avciones de semia-
lizacién postsinapiiea de los neurotransmisores. Los efectos postsinépticos de
Jos neurotransmisores concluyen con la degradacién del transmisor en la hen-
didura sindptica, por el transporte det transmisor nuevamente: hacia las ¢élulas
© por la difusién fuera de la hendidura sinéptica.
Lecturas adicionales
Revisiones
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fort: Oxon Linwstiy Press. Aspectos generales
En el encéfalo humano la mayoria de Tas neuronas se comunican entre sf
iberando mensajeros quimicos denominados neurotransmisores. Se conoce
xclualmente gran cantidad de neurotransmisores y atia quedan mas por deseu-
brit, Los neurotransmisores provocan respuestas eléctricas postsinipticas all
snirse a distintos miembros de un grapo diverso de proteinas denominadss re-
cepiores de neurotransmisores. Existen dos clases de receptores: aquellos en
os cuales la molécuta teceptora también es un canal iGnico y aquellos en los
cuales el receptor y el canal iénico son moiéculas separadas. Los primeros se
Jenominan receptores ionotropicos © canales wsnicos con puerta de ligando y
Jan origen a las respuestas postsinapticas répidas cuya derivacién tipica es de
S6lo algunos milisegundos. Los iltimos se denominan receptores metabotr6-
picos y producen efectos postsinipticos mas lentos que pueden durar mucho
nids. Las funciones anémalas de los neurotransmisores contribuyen a una am-
plia gama de trastomos neurolégicos y psiquidtricos. En consecuencia, mu-
chos tratamientos neurofarmacolégicos se basan en agentes que alteran la li-
beracion, la unién o la eliminacion de los ncurotransmisores.
Categorias de neurotransmisores
Se conocen més de 100 agentes diferentes que actian como neurotransmi-
sores, Esta gran cantidad de transmisores permite una gran diversidad en la
sefializacién quimico entre las neuronas. Es itil separar esta variedad de trans-
misores en dos categorias amplias basadas simplemente en el tamafo (fig. 6-1).
Los neuropéptidos son moléculas transmisoras relativamente grandes com-
puestas por 3 2 36 aminodcidos. Los aminoicidos individuales, como ghutama-
toy GABA, asi como los transmisores acetiicolina, serotonina ¢ histamina,
son mucho mas pequefios que los neuropéptidos y. por lo tanto, se los deno-
mina neurotransmisores de molécula pequefia. Dentro de la categoria de
Jos neurotransmisores de molécula pequefia, las aminas biégenas (dopamina,
noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina) se explican a menudo por
separado debido a que sus propiedades quimicas y sus acciones postsindpticas
son similares, Las particularidades de sintesis, empaquetamiento, liberacion y
climinaein difieren para cada neurotransmisor (cuadro 6-1). Este capitulo
describira algunas de las caracteristicas principales de estos transmisores y sus
receptores postsinpticos.
Acetilcolina
‘Como se mencioné en el capitulo anterior, la acetilcolina (ACB) fue la pri-
mera sustancia identificada como neurotransmisor. Ademias de la acci6n de la
Neurotransmisores
y sus receptores
a 442 Capitulo 6
NEUROTRANSMISORES DE MOLECULA PEQUENA
o
Acetilcotina (CH
AMINOACIDOS: ki
Gluamatio HNC COO,
oH
CH:
coor
att
Ce
cy
|
coon
GABA
CH, COO
Glicins
OH GH
° AMINAS BIOGEN
CGH, ~0—C— a,
CATECOLAMINAS
CH — CH — NH
Dopamina ‘Ss
Noradrenalina
NEUROTRANSMISORES PEPTIDICOS (mas de 100 pépticos, habitualmente de 3-30 aminoicidos de longitud)
‘Hjemplo: Metionina encefalina (ty7-CiCiy-The-Met)
S90
y
Vf Neurotransmisores y sus receptores 143
Fig. 61. jemplos de neurotrunsmisores de moléculs pequeia y neurotransmisores
peptidicos. Los neurotansmisores de molécala pequefly pueden subdividirse en acetil
colina, aminoacids, purinas y aminas bidgenas. Las catecoluminas. denominadas ast
porque todas compartzn la porcién eatcool (¢s dis, wn anillo hence hidroxlad),
forman por un sthgrupo distinto dene de las aminas biGgenas. Serten
‘comtienen an anillo indot y un anillo imidazol, respectivamente. Las diferencias de tamaiio
‘onire los neurotransmisores de molécula pequefia y los neurotransmisores peptidioos es
ta indicadas por los modelos de esferas imterpenctradas para ghiina, noradreralina y
rmetionina enecfalina (Los sitomos de carbon estén en negro. los stomos de nitrzen0
en aly las dtomos de xigeno en rojo)
ce histomina
ACh como neurotransmisor en las uniones neuromusculares esqueléticas (véa-
se cap. 5) y en la sinapsis nearomuscular entre el nervio vago y las lbras del
misculo candfaco, Ia ACH sirve como transmisor en las sinapsis de los gan-
glios del sistema motor visceral y en muchos sitios en el interior del sistema
nervioso central. Aunque mucho se sabe acerca de la funcién de la transmisi6n
ccolinérgica en las uniones nearomusculares y las sinapsis ganglionares, lt ac-
cin de la acetilcolina en el sistema nervioso central no se conoce bien.
Laacetileotina es sintetizada en las terminaciones nerviosas a pautir de los
precursores acetil coenzima A (acetil CoA, a'su vez es sintetizada a partir de
‘SUADRO 6-1,
eaten Funconales
Newroiransmisor Efecto Precursor(es) Paso limisamte deta Mecanismo de ‘Tipo de vesteula
posisinipticot velocidad en lasntesiselininactin
Ach Excitador Colina +acetiil CAT Acetilcolinesterasa
oA.
Excitador Ghuamina Glutaminasa
Inhibigor Glutamato GAD
Inhibidor ‘Serina Fosfoserina |
Excitador ‘Tirosina Drosina hidroxilasa
ddspamin)
Serotonina (HT) Bxcitador Tripotimo ‘Triptéfano hidroxilasa Transportadores.
: ‘MAO
Histamine Excitador Hisidina Histidina desearboxi-‘Transportadores
asa
ATP Excitador ADP Fosforilasi6n oxida Hidrlisisa AMP y Pequefis, clara
+a mitocondrial: adenosina
slucdtisis
Neuropeptides Excitador Slotesis y transporte Protezsas Grande, centro
¢ inhihidor dense
‘Endocamnabiaoi- Inhibe Lipids de mem- Modificacién enzi-_Hidrélisix por ‘Ninguna
des ainbibicién, brana matica de lipidos © FAAH
Oxido nitico Excitador Arginina, Oxide afirico simasa — Oxidacida esporté- Ninguna
¢ inhibidor new
‘Se unica el eleeto postsingpice mds Ieeurateef mismo trasmior pucds product exstacgn 0 inkbiciin postin
a ca sepin los camaesioniews afer 144 Capitulo 6
Fig. 6-2. Metabolismo de fa aetiloo-
Jina en fas terminaciones nerviosas @o
linérgicas. La sinesis de aceticolina &
partirde colina y geet CoA necesita
de la colina acetiliransferasa. La acetl
CoA deriva del pirayato genera por
elucoliss, mientras que Ia colina es
transportada en Jas terminaciones me-
dante un iransportador Na*-dependion-
te. La acetitcolins es cargada en vesion-
las Sindpticas mediante un transporta-
dor vesicular. Después de fa Hberacién,
la acetileolina es metabolizada ripida-
mente por la accileolinesterana y la co-
tina es transportata nuevamente hasta
la terrinaci6n,
‘Transportador
glucosa) y colina, en una reaccién catalizada por la colina acctiliransferasa
(CAT: fig. 6-2). La colina esta presente en el plasma en una alta concentra
cidn (aproximadamente 10-mAZ) y es captada en las netironas colinérgicas por
un transportador de Na*/colina de alta afinidad. Después de la sfntesis ea el
citoplasma de la neurona. un transportador vesicular de ACH carga aproxima-
damente 10.000 moléculas de ACh en cada vesicula colinérgica.
‘Al contrario de la mayorfa de los nearotransmisores de moléeula peque-
fia, las acciones postsinipticas de la ACh en muchas sinapsis colinérgicas (Ia
unién neuromuscular en particular) no son terminadas por recaptacién sino
por una potente enzima hidrolitica, la acetilcolinesterasa (AChE). Esta enzima
esté concentrada en la hendidura siniptica, lo que asegura una répida dismi-
nucién de la concentracién de ACh después de su liberaciOn desde la termi-
nacién presindptica. La ACHE tiene una actividad catalitica muy alta (aproxi-
madamente 5.000 moléculas de ACh por molécula de AChE por segundo) e
hidroliza la ACh en acetato y colina. La colina producida por la hidrdlisis de
Ja ACh es transportada nuevamente a las terminaciones nerviosas y utilizada
para sintetizar nuevamente ACh.
Entre tas muchas sustancias interesantes que interactian con las enzimas
colingngicas estén los organofosforadios. Este grupo incluye algunos potentes
agentes de la guerra quimica. Uno de estos compuestos es el gas nervioso
“sarin”, que adquirié notoriedad después dle que un grupo de terroristas libe-
16 este gas en el sistema se subterrdneos de Tokio. Las organofosforados pue- ¥
AP
Fig. 63. Bsructura del recepter/eanal nACh. A. Cads subunidad del receptor
araviesa la membrana cuatro veces, EI dominio de expansién de fa membrana que
reviste el poro se muestra en azul Cine de estas subunidades se unon para for-
‘mac una estructrs compleja que contene 20 dominios ransmembrana que rocean
tun poro central C. Los orificios a cada extremo del canal son muy grandes, de
aproximadamente 3 nm de diémetro;aun la regi6n mis estrecha del poro tiene
‘iproximadaimente 0.6 nm de diametro. Por comparscion, el dimetro del Na* 0 det
K+ tiene menes de 0.3 nm. D. Microfotografia clectwnica del receptor nAC, que
muestra la posi ¥ el tamafo real def protein en relacign con la membeara
(D, tomado de Toyoshima y Unwin, (990,)
den ser letales porque inhiben Is ACHE, y hacen que se acumule ACh en
las sinapsis colinérgicas. Este aumento de la ACh despolariza a la célula
postsinéptica y la torna refractaria a la liberaci6n ulterior de ACH, provo-
cando pardlisis neuromuscular y otros efectos. La alta sensibilidad de los
insectos a estos inhibidores de la ACHE ha convertido a los organofosfo-
rados en insecticidas populares
Muchas de las acciones postsinapticas de la ACh estén mediadas por
el receptor colinérgico nicotinico (nAChR), denominado ast porque la ni-
colina, un estimulante del SNC. también se une a estos receptores. El con-
sumo de nicotina produce cierto grado de euforia, relajacién y finalmen-
te adiccién (recuadro A), efectos que en este caso, segiin se cree, estin
mediados por nACAR. Los receptores nicotinicos son les receptors
irdpicos de neusotransmisores mejor estudiados. Como se describi6 en el
capitulo 5. los nACHR son canales catiGnicos no selectivos que generan
respuestas postsindpticas excitadoras. Algunas toxinas biol6gicas se unen
especificamente a los receptores nicotinicos y los bloquean (recuadro B).
La disponibilidad de estos ligandos altamente especificos ~en particular
tun componente del yeneno de serpiente Hamado ccbungarotoxina~ ha
proporcionado una forma stil para aislar y purificar mAChR. Este trabajo
pionero traz6 el camino para la clonacién y Ia secuenciacién de los genes
que codifican Tas distintas subunidades del ACHR.
Neurotransmisores y sus receptores 145
act
{+=——
Ht
o
rsseesoneif 146 Capitulo 6
Recuadro A
Adiccion
La adiveiin a drogas es une enfer-
tmedad exéniea y recurrente con conse:
euencias médias, socisles y politicas
evidentes. La adiccin (también deno-
minada farmacodependencia) es un
trastorno persistente de la funci6n en-
cefilica en ls cual se desarvolls un con-
sumo compulsivo de diogas-a pesar de
Jas serias consecuencias negativas part
el individuo afectado. El manual diag-
nostioo de la American Psychiatric AS-
sociation define adieeién en téaminos
de dependencia fsica y dependencia
puicolégica (en la eual un individuo
persisteen el consumo de érogas 8 pe-
sar de las consecuencias adversas),
La gamade sustancias que pueden
generar este tipo de dependencia ex
amplia; fos agentes primarios de abuso
actualmente son opioides, cocaina, anfe-
‘amings. marihuana,aleohol y sieotina.
Laadiceion a agentes mas “Socialmen-
teaceptabtes” como alcohol y nicotina
fa veces se considers menos probleméti-
pero de hecho involucran conse-
cuencias médicas y conductuales tan
Importantes como las de drogas de
abuso consideradas més peligrosas, Es
importante destzcar que el fendmeno
de la adiccién no esta limitado al com-
portamieato humano, sino que se pue~
de demostrar en animales de laborato.
rio, La mayor parte de estos mismos
agentes son autoadministrados si se les
brinda a primates, roedores u otras e5-
pecies la oportunidad de hacerio.
‘Ademas de la compalsisn para ob-
tener el agente de abuso, una caracte-
ristica importants de la adiecién a mu-
chas drogas es fa aparicién de una
constelacion de carscteristicas fisiol6=
ssicas y emocionales negativas, denomi
nadas en general “sindrome de absti-
nencia”, cuando no se ingiere la droga
Los signos y sintomas de 1a abstinencia
son diferentes para cada agente de abu-
0, pero en general se earacterizan pot
aspectox opusstos a lox de la experien-
cia positiva inducida por la droga pro-
piamente dicha. Consideremos, por
ejemplo, la cocaina, droga que se esti-
‘ma era consumida regularments por 5a
6 millones de nortesmericanos durante
a década de 1990, con unos 600.00
consumidores regulares adictos 0 en alto
riesgo de adiecicn. Los efectos positives
de la droga furnada 0 inhalada como
polvo en forma de base libre de alea-
Toide es un “Vuelo” que es casi inme-
dliato pero que generalmente dura unos
minutos. y ttpicameate condace & un
deseo de mis droga tan s6lo 10 minu-
tos a media hora después. El “vuelo”
lesdescrito como una sensacién de bie-
nestar, antoconfianz y satisfaccién.
Por el contrario, cuando no cuentan
con la droga, los consumidores hab
tuales experimentan depresién. somno-
lencia, fatiga, un deseo irresistible de
consumo y una sensacién general de
smalestar.
‘Otro aspecto de la adiecién a la co-
ceaina.o a otros azenies es la toleranci
definida como una reduccién en lares-
puesta a fa droga con Ja administraci6n
Tepetida, Lat lolerancia se desarrolla co-
mo consecuencia del coasumo persis-
tente de algunas drogas pero es particv-
larmente importante em os casos de
adiecién, ya que la dosis necesaria para
cexperimeatarel efecto deseado debe au
mentarse progresivamente, Aunque es
correcto decir que ls nearobiologga de
Taadiveién no se conoce en forma com
pleta, para Ia cocaina y muchos otros
agentes de abuso los efectos adictivos
involueran la activacion de receptores
dopaminérgicos en regiones encefilicas
criticas que participan en la metivacién
{yl refverzo emocional (¥éase cap. 28).
Sobre la base de estos estudios moleculares, se sabe ahora que el ACHR
es un complejo proteica grande que consiste en einco subunidades dispuestas,
alrededor de un poro central de expansién de la membrana (fig. 6-3). En el
caso de los AchR del mésculo esquelético, el pentimero receptor contiene
dos subunidades ot, cada una de los cuales se une a una molécula de ACh. Co-
‘mo ambos sitios fijadores de ACh deben estar ocupados para que el canal se
‘abra, solo concentraciones relativamente altas de este neurotransmisor con-
dducen a la activacién del canal. Estas subunidades también fijan otros ligan-
dos, como nicotina y a-bungarotoxina, En la unién neuromuscular, las dos
subunidailes se combinan hasta con otras cuatro tipos de subunidad -B, y,
By een la relaci6n 20:B:e:6. En los casos tipicos, los nACHR neuronales di-
fieren de los del mésculo en que carecen de sensibilidad a 1a G@-bungarotoxina
y s6lo comprenden dos tipos de subunidades de receptor (ct y B). que estén [Lax mas importantes de estas dreas son
cl sistema dopaminé
{alo especialmente sus provectiones
desde el rea ventrotegmental hacia el
nnicleo accumbens. Agentes como la co-
cana parecea actuar elevando las eon-
centraciones de dopamina en estas
freas, Wo que hace que este trasmisor se
cencuentre més disponible para los re~
Cceptores al interferir con la recaptocicn
de la dopamina fiberads en la sinapsis
por el transportador de dopamiaa Se
cree que el reftuerz0,y la motivacicn de
Jos comportamientos de consumo de la
droga estin relacionados con les pro-
yyeciones hacia el micleo accumbens.
La droga opioide de uso
‘events es la herojna. La heroin es un
derivado de la amapola del opio y n0
se encuenins legalmente disponible pax
ra fines clinicos en los Estados Unidos.
Se estima que el miimero de adictos a tt
herovna en los Estados Unidos es entre
750,000 y un millén de individuos. Las
sensaciones positivas producidas por la
hherojna, descritas en general como “e!
rush”, menudo se comparan com la
sensaicién del orgasmo sexual y co-
nienzan en menos de un minuio des-
pués de ta inyeccién intravenosa. Lue
ico del mesencé-
‘20 bay una sensacidn de bienestar ge
neral (“on the nod”. estar volando) que
dura alrededor de una hora. Los sinto-
mas de abstinencia pueden ser intenss:
son inquietud, iritabiidad, niiascas
dolor muscular, depresi¢o, insomnio y
sensocién de ansiedad y de malosta:
Los aspectos reforzadares de la droga
se relucionan con e! mismo citcuito do-
paminérgico en el érea ventrotegmental
yel nticleo accumbens que la cocain,
aunque por cierto participen oiras
Jireas, sobre todo los sitios de recepto-
tes opioides descritos en el capitulo 9.
Es interesante destacar que In adie~
clon a la heroina o a cualquier otra
ble det consamo de la droga, sino que
depende fundamentalmente del entorno.
Por ejemplo, los veteranos de Vietnam
que se habjan vuelto adictos a la heroi-
nna allf, en general, perdieron su adic~
ci6n al retornar a lor Estados Unidos.
Asimismo, los pacientes que reci
otros opioides (p. ej. morfina) para
afecciones dolorosas pocas veces se
vuelven adictos.
El tratamiento de eualguier forma
de adicciGn es dificil y debe ajustarse a
tas circunstancias del individuo. Ade-
gente no es una consecucacia iuevita-
presentes en una relaci6n de 34:28. Sin embargo, en todos los casos cinco su-
bunidades individuales se retinen para formar un receptor de nACh selective
de cationes y funcional.
Cada subunidad de la molécula del nAChR contiene cuatro dominios
transmembrana que forman la porciGn del canal iGnico del receptor, y una re-
‘gion extracelular larga que forma el dominio fijador de ACh (fig. 6-3A). El
descubrimiento de la estructura molecular de esta regién del receptor de
ACH ha proporeionado la comprensidn de los mecanismos que permiten ue
fos canales iGnicos con puerta de ligando respondan ripidamente 2 los neu-
rotransmisores: se cree que lt éntima asociacién de los sitios fijadores de ACh
con el poro del canal explica la rapida respuesta a la ACh (fig. 6-3B-D). En
efecto, esta disposician general es caracteristica de fadoy los canales 1omicos,
con puerta de ligando en las sinapsis de accion ripida, como se resume en la
Neuratransmisores y sus receptores 147
nds de tatar fos problemas agudos de
ls abstinencia y de la “destowificacion”
ddeben modificarse los patrimes de com-
portamiento, to cual puede Ilevar meses
tos. La adiceién es por lo tanto un
estado patoldgico erénico que requiere
lun monitoreo continuo de los indivi
duos susceptibles durante toca la vida
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_
Recuadro B
Neurotoxinas que actuan sobre los receptores postsinapticos
{Las plantas y los animales veneno-
sos se encuentran ampliamente distri-
bulbs en fa nacuralezs. Las toxinas
(que producen han sido utitizadas pars
sistintos fines, que incluyen la eaza. ta
curacién, fa alteraci6n del sensor ¥.
is reciemtemente, fa investigactin
Muchas de estas toxinas tienen una ac
i6n potente sobre el sistema nervioso
ya menudo interfieren con Ia transmi-
si6n singptica al tener por puntos diana
los receptores de los neurotranstniso-
tes. Los venenos hallados en algunos
‘organisinoy contienen in tinien tipo de
toxina, mientras que otros cortienen
‘una mezcla de decenas.0 incluso cente-
ras de toxinas.
ado cl papel eemtral de los revep-
tores de acetilcofina en Ta mediacién de
Ia contraccién muscular en fas uniones
neuromusculares de muchas especies,
ho es sorprendente gue gran cantidad
de tovinay naturales interfera con ta
trinsmisién en esta sinapsis, De hecho,
In clasificacin de fos reeeptores coli-
nérgicos nicetinicos y muscarinicos se
basa sobre fa sensibilidad de estos tecep-
tones los alealoides vegetales toxivos
nicotina y masearina, los cuales aetivan
Jos receptores colinérgicos nicotinicas
Yy muscarinicos, respectivamente. La
‘cotina deriva de las hojas desecadas de
1x plata del tabaco Nicotinie tabaci
y la muscarina del bongo rojo veneno-
so Amanita musearia. Ambas oxinas
son estimulantes que producen nu-
seas, vonitos, confusién mental y con:
vyulsiones. La intoxieacidn con musca:
rin también puede conducir al eolapso
circulatorio, el coms y ka muerte
El veneno -bungaretoxina, uno de
Jos muchos péprides que en conjunto
cconstituyen el veneno de la vibora krait
rayads, Burgers multivinctus (ig. A),
‘blogutea fa transmisi6n en Jas uniones
neuromusculares ¥ 8 utilizado por fa
‘ythora pars paralizar a su presa. Esta
toxina de 74 aminoacidos bloquea la
transmisiGn nearomuscular al unirse en
forma irreversible a los receptores cali-
nérgicox nicotinices, impidiendo ast
aque la ACH abs fos canales iénicos
posisingpticos. La parilisis se produce
Porque fos musculus exqueléticas ya ne
piieden ser activados par lax nexronas
‘motoras. Como resultado de su especi-
Fieidad y su alta afinidad por jos recep
tores colinérgicos nicotinicos, la
cehungerotoxina ha contribuido mucho
al conocimionto de fa moléeula dst
receptor de ACh. Otras toxinas de las
siboras que bloquean los receptores ca-
linérgicos nicotinicos son ta e-neuroto~
xina de Ia cobra y el péptida de la vibora
de mar erabutoaina. La misma estrate-
iliauds poe estas viboras para pa
ralizar a su prest foe adoptads por los
indios sudamericsnos que empleaban
‘curare. una mezelu de toxinas vegetales
de Chondreitendron romentostan, co%%0
veneno en ta punta de tas flechis para
inmovitizar a sus presas. Fl curare tam:
bign bfoquea los reeeptores colinérs
inicos: el agente activo es el
alcaloide 6-tubocurarina.
Ora clase interesante de toxinas
‘animales que bloquean selectivamente
los receptores colinéngicos y otros
ceeptores incluye los péptidas produci-
dos por Tos earacoles conicos marinos
exzadores de peces (fig B), Estos cart
oles coloridos matan a los pequetios
“disparandotes” flechas envenc-
:l veneno contiene cientos de
“onocilos como conotosinas,
's cuales estén ditigidas
contra proteiaas importantes en la
transmisisn sinsptiea. Hay péptides de
conotoxin que bloguean los canales
cl Ca2*, Jos camales de! Na*, los re-
ceptores de glutamalo y los receptores
ccolinérgicos. FT conjunto de respuestax
muchas de
V——
lisioldgicas producidas por estos pépti-
dos sirve para inmiovilizar a cualquier
rest que desafortunadamente se en-
cuentre con el earacol eénico. Muchos
otros organismos, incinidas moluseos,
sorales, gusanos y ranas, también utili-
zai foxias que contienen blogueantes
especificos de receptores colinérgices.
tras toxinas naturales poscen efec~
10s que alteran el sensorio.o la conducta
yen algunos casos han sido utilizadas
durante miles de alos por los chamanes
4. mis recientemente, por los méiices.
Dos ejemplos son las oxinas alcaloides
egetales que hloguesn les receptores
colinérgicos muscarinicos: la atropina
de la heladona y la escopolamina del
heleso, Dado que estas plantas erecen
cn forma salvaje en muchas partes del
rhundo, la exposicién no ¢s infrecuente
yel envenenamiento con cualquiera de
las toxinas también puede ser fatal
tra neurotoxina postsingptica que,
igual que la nicotina, es utilizada eo
‘mio droga social se encuentra en las se~
‘nillss del betel, Areca caieciu (Fig. C).
Ei mascado del betel, si bien se desco-
rngce en los Estados Unidos. ex practi=
ado hasta por et 25% de la poblacién
de ta India, Bangladesh, Sri Lanka,
Matasiay las Filipinas. EI mascado de
estas semillas produce entoria causada
por arecolina. un alealoide agonista de
los receptores colinérgicos nicotinicos.
‘Al igaal que la nicotina, Ia arecoina es
tun estimulante del sistema nervioso
central que produce adiceién,
Machas otras neurotoxinas alteran la
transmisién en las sinapsis no colingrg-
«as, Por ejemplo, los aminosicidos halla
dlos en algunos hongos,algas y semillas
son potentes agonistas de los receptores
slutumatérgicos. Los aminosicidos exei-
totGxicos cainato, provenientes del alga
roja Digenea simpler y quiscuatato, de
1a semills de Quisquatis indica, son Utitizados para separar dos familias de
receptores glutamatérgicos no NMDA
(véase texto). Otros activadores ami
noicidos neuroiéxicos de los recepto-
18 de glutamato incluyen éeido iboté
rico y fecido aeromélico, hallados am-
tos én hongos, y el domoato, el cusl se
desarrolla en algas de agua duloe, algas
mnarinas y mejillones. Otto grapo gran-
de de neuroxoxinas peptidicas bloquea
los sceptares de glutamato. Estas in-
cluyen las ¢-agatoxinas de ta araiia de
red “en embudo”, NSTX-3 de la arafia
icjedora de esferas la jorotoxina dé
aratia Joro y la Prfilamotoxina del ve
pene de Ia avispa, asi como muchas to-
ximas del caracol cdico,
“Todas estas toxinas de las que nos
ocupamos hasta ahora se dirigen contra
las sinapsis exeiradoras. Sin embergo,
los nsceptores de GABA y glicina inhi
bidores no han sido pasados por alto
por las exigencias de supervivencia. La
estricnina, un alcaloide extraido de las
semillas de Sirychnos mac-vomica, es ka
unica droga conocida com aeciones es
pecifieas sobre la transmisin en las si-
apsis glicinérgicas. Puesto que la toxi-
a
A tooea it aye Bg hci
B. Un canecol eBoizo marin (especie de Comes)
wtliza das venenosos para mute a fos pecs
oauetns C. Bete, Areca catch, que erece
ey Malasa (A. Robert Zapnalon/Phono Resear
cers Ins B, Zoya Maslak y Baldomera Olive
ra, Univesity of Utah C, Meteker Baylifot0
Resouces. Tae)
na Bloque los receptores de glicina, el
envenenamiento con estrictina produce
Hiperaetividad en la médula espinal y
el tronco del encéfalo, y conduce
convulsionss, La estrienina se utiliza
desde hace mucho tiempo en el comet-
cio como veneao para roedores, aunque
en la actualidad son mis populares
otras alternativas como el anticoagulan-
te cumadina porque son més seguros
para los xeres humanos, Las neurotoxi
nas gue bloquean los receptores
GABA, incluyen los alealoides vegeta-
Jes com bicuculina de Ja dicentra
(Duichian’s breeches) y la pierctoxina
de Anameria caceulus. El dieldrin, un
insecticida comercial, también bloquea
estos recepiores. Al igual que ta estric-
nina, estos agentes son estimulantes
potentes del sistema nervioso central
EJ muscimol, uns toxina de un bongo
que es un potente depresor asf como un
alucindgeno, activa los receptores
GABA, Un andlogo sintético det
GABA. el bacloteno, es un agonista de
los receptores GABAy que reduce los
PPSE en algunas neuronas del tronco
del encétialo, y es utilizado clinicamen-
®
Neurotransmisores y sus receptores 149
te para reducir la frecuencia y la grave-
dad de fos espasmos museulares.
La guerra guimica entre tas espe-
cies ha dado origen asf a un conjunto
enone de molgeulas cuyo pant diana
son las sinapsis de todo el sistema ner-
‘ios. Si bien estas toxinas estén ideas
para derotar a la ttansmisi6n singptica
normal, tambien han proporcionado un
conjunto de herrumientas potentes para
‘comprendes los mecanismos postsinip-
tieos.
ibliogratia
Ansar ME. M. OLR (18) Newano
tin Overview of an emewing rere tein
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Ouivena (199) Come peptides as chemical pe
sors and fon chamels: Chem. Rev
3.192
a 150 Capitulo 6
figura 6-4, Por lo tanto, el receptor nicotinic ha servido como paradigma en
Tos estudios de otros canales idnicos con puerta de ligando. yal mismo tiem-
po ha conducido a una apreciacion mucho més profunda de varias enferme-
dades neuromusculares (recvadro C).
‘Una segunda clase de receptores colinérgicos es activada por la museari
na, un alealoide venenoso hallado en algunos hongos (véase recuadro C) y
por lo tanto se denominan receptores colinérgicos muscarinicos (mACHR).
Estos receptores son metabotrépicos y median la mayor parte de los efectos
de la ACh en el encéfalo, Se conocen varios subtipos de mACHR (fig. 6-5
Los receptores colinérgicas muscarinicos tienen una expresion importante en
elestriado y otras distintas regiones del encéfalo amterior, donde gjercen una
influencia inhibidora sobre los cfectos motores mediadoss por la dopami
Estos receptores también se hallan en los ganglios del sistema nervioso peti-
férico. Por iiltimo, median las respuestas nerviosas colinérgicas periféricas de
los Grganos efectores auténomos —como coraz6a, mis culo liso y glindulas
exocrinas y son sesponsables de la inhibicién de Is frecuencia cardiaca por
el nervio vago. Machos armacos actéan como agonistas 0 antugonistas de
Jos receptores colinérgices muscarinicos, pero la mayoria de ellos no diseri-
minan entre los diferentes tipos de receptores musearinicos ya menudo pro-
ducen efectos colaterales. No obstante, los bloqueantes de los mACKR stiles
desde el punto de vista terapéutico incluyen stropina (utilizada para diletar la
pupila), escopolamina (eficaz para prevenir la enfermedad del movimiento)
ipratropio (itil en el tratamiento del asma).
Glutamato
El glutamato es el transmisor més importante para la fancién normal del
encéfalo. Casi todas les neuronas excitadoras del sistema nervioso central son
slutamatérgicas y se estima que mas del 50% de todas las sinapsis del encéta-
Jo liberan este agente. El glutamato desempefia un papel fundamental en Ta
neurologfa clinica dado gue las concentraciones elevadas de glutamato extra-
celular, liberadas como resultado de Ia lesiGn nerviosa, son 16xieas para las
neuronas (recuadro D).
E! glutamato es un aminodcido no eseneial que no etraviesa Ia barrera he-
matoencefilica y, porlo tanto, debe ser sintetizado en las neuronas a partir de
precursores locales. El precursor mas importante para la sintesis de glutama-
tesla glutamina, que es liberada por las células gliales. Una vez liberada, la
glutamina es captada en las terminaciones presindpticas y metabolizada a
slutamalo por la enzima mitocondrial giutaminasa (fig. 6-6). El glutamaio
también puede ser sintetizado por transaminacién de 2-oxoglutarato, un inter-
mediario del ciclo de los deidos tricarboxflicos. Por ende, algo de la ghicosa
‘metabolizada por las nevronas también puede ser utilizada para la sintesis de
glutamato.
El glutamato sintetizado en el citoplasma presinéptico es empaquetado en
vesiculas sindpticas por transportadores, denominados VGLUT. Se han iden-
tificado por lo menos tres genes diferentes para VGLUT. Una yee liberedo, el
‘glutamato ¢5 climinado de la hendidura sinéptiea por los transportadores de
aminodcides excitadores (excitatory amino acid transporters. EAAT). Existen
Cinco tipos diferentes de transportadores de ghutamato de alta afinidad, algunos
de los cuales estén presentes en las cétulas gliales y otros en las terminaciones
presindpticas. El glutamato captado por las células gliales es convertido en
slutamina por la enzima glutamina sintetizada; la gluamina es tansportada Neurotransmisores y sus receptores 151
oO
Fig. 6-4. Caracteristicas generales de la arquitectura de los receptores con puerta de
ligando. A. Una de tas subumidades de un receptor completo. La region I terminal larga
forma el sitio de fijacibn al ligando, mientras que el resto de la proteina expande la
‘membrana 4 veces (izquierda) 0 tres veces (derechs), B. Enssmibiade de cineo subusi-
dades en un receptor completo, C. Disiintes suburidades que se reinen pare formar re
‘eptores fonotrdpicos funcionales de neurotransmisores.
Iwego fuera de las células gliales y hacia el interior de las terminaciones ner-
viosas. De esta forma, las terminaciones sindpticas cooperan con [as eélulas
‘liales para mantener un aporte adecuado del neurotransmisor. Esta secucn-
Cia de acontecimientos en conjunto se denominan ciclo del glatamato-glu-
tamina (véase fig. 6-6).
Se han identificado varios tipos de receptores de ghitamato. Tres de ellos
son receptores ionotrépicos llamados, respectivamente, receptores de NMDA.
receptores de AMPA y receptores de cainato (lig. 0~4C). Su nombre deri-
va de los agonisas que los activan: NMDA (N-metil-p-aspartato), AMPA
(o-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionato) y decide cainico. Todos 152. Capitulo 6
w
Fig. 65. Earucturay fancién de los rceptores metabotspicos.
‘A. Arquitectura transmenibrana de Tos receptores metabotrépicos. Estes
proteinas monoméricas contienen siete dominios transniembrana, Porcio-
nes de fos dominios I, HL, Vy VEL forman ta regiin que se une a
nnearotransmisor. Las proteinas G se unen tanto al asa entre los dominios
\V como a las porcionos do la regis C-terminal. B. Variedades de eeep-
tores metahotsbpicos de neurotransmisores.
Jos receptores de glutamato ionotrépicos son canales catiénicos no selectivos
similares a nAChR. que permiten el pasaje de Na* y de K", y en algunos ca-
sas pequefias cantidades de Ca2”. Por ende, la activacién de los receptores de
AMPA, cainato y NMDA siempre produce respuestas postsinapticas excita-
doras. Al igual que otros receptores ionotrépicos, los recepores de AMPA/ca
nato y NMDA también se forman a partir de la asociacidn de varies subuni-
dudes proteicas que pueden combinarse de muchas formas para producir gran
cantidad de isoformas de receptores (véase fig. 6~4C).
Los receptores de NMDA tienen propiedades especialmente interesantes
(ig. 6-7A). Tal vez el hecho mas importante sea que los canales iénicos de los
receptores de NMDA pemiten [a entrada de Ca** ademas de los cationes mo-
novalentes Na* y K+ En consecuencia, los PPSE producidos por los recepto-
res de NMDA pueden aumentar la concentracisn de Ca* en el interior de la
neurona posisindptica: el cambio en la concentracién de Ca? puede actuar en-
tonces como segundo mensajero para activar las cascatlas de sefializ:
tracclular (véase cap. 7). Otra propiedad clave es que fijan el Me” Neuratransmisores y sus receptores 153
Recuadro C
Miastenia grave: una enfermedad autoimmune de las sinapsis
neuromusculares
La miastenia grave, enfermedad que
interfiere en Ta trarsmisin ene ls new-
ronas motorasy las fibras del milscubo
esquelético, afeeta aproximadamentea 1
de cada 200,000 personas, Deserita oxi=
sinariamente por Thomas Willis en
1685. el sello de esta enfermedad es la
debilidad muscular, sobre todo durante
| actividad sostenida. Si bien la evolu-
i6n es variable, la miastenia afecta co-
nxinmente los misculos que controlan
Jos parpados (dando por resultado caida
del parpado o ptosis) y los movimiientos
‘oculares (dando por resultado visién do-
bleo diplopia). Otros punios diana fre-
ceentes de la enfermedad son los miscu-
Jos que controkin la expresiGn facial. a
‘masticacién, la deglucién y la palabra,
Un indicto importante de la causa
de la miastenia grave provino de la ob-
servaci6n clinica de que a debitidad
‘muscular mejora luego del tratamiento
con inhibidores de la acetilcolinesterasa,
a enzima que normalmente degrada la
aceileolina en la unién neuromuscular
Algunos estudios del miisculo obteni
dos por biopsia de pacientes miasténi-
‘cos mostraron que tanto los potenciales
de placa terminal (PPT) como les po-
teneiales de placa terminal en miniatu-
Fa (PPTM) son mucho mis pequetios
‘que fo normal (véase fig; también véa-
se cap. 5). Ya que tanto la frecuencis
de los PPTM com el contenido cudn-
fico de los PPT son normiates, al pare
ccer ln miastenia grave comprende us
trastomo de las células muscuares
postsindpticas, En efecto, Ia microseo-
pia clectrénica muestra que la estructu-
‘ra de las uniones neuromuscalares esta
alterada; fos eambios incluyen easan-
‘chamiento de ta hendidura sindptica y
reducci6n aparente en la cantidad de
receptores colinérgiens en Ta membrana
postsingptica
w
de len potenclales de
accion musculeres (mV)
Registro electromiogritico
s
Cantidad de PPT.
005 01D 020050
Amplitud delos PPTM (aV)
Miastenia grave
Miasienis grave despads
el tratamiento con
neostigmina
23
‘A. miistenin grave radu I fiona de i anuinisidn neoronmuscuar Ce alecomiogrmas
‘muestranrespucsas masculares obtnidas por la etinulacin de los nerios motores. Et os iadividues
normales cade estilo de una sucesi6n provocsla misma respuesta conrctil. Por el contri, lt
‘ransmisn ye fai riper en los pacintesrsténcos, pero puede ser establecda parcial
(e adminitrasdo el inkibido de la colivestersaneostigmins.B, Distituci de las ampritides de los
PPM en as fihras masculues de pucientes muasiénias (kincaid) yen contoles (lies a ezus). EL
‘amano mas pequeno de Jos PPTM ex ox mluséricos se debe sun caida dsminila Je rcepiores
pastinseicos, (A tomadode Harvey y cot. 1941: B,tomudo de Eimgvstycol. 1968.3
Una observacién fortuita condujo al
descubrimiento de la causa subyacente
de estos cambios « comienzos de la dé-
cada de 1970. fim Patrick y Jon Linds-
trom, que trabajaban entonces en el
Salk Institute, intentaban obtener arti-
cuerpos contra los recepiores colinérsi-
‘cos nicotinicos inmunizando conejos
con Tos receptores. Inesperadamente,
os conejos inmunizados desurrollaron
debilidad muscular que mejoré después
del tratamiento con inhibidores de fa
acetilcolinesterasa. La investigacign ul-
terior mostté que la sangre de los pa-
lentes miasiéafces contiene anticuerpos
Airigidos contra et receptor de acetileoli-
fay que estos anticuerpos estén presen-
tes en las sinapsis neuromusculaes. La,
eliminacién de los anticuerpos mediante
plasmaféresis mejora la debilidad. F-
rnalmente, la inyeocién de suero de pa
cientes miasténicos en ratones produce
efectos miasténicos (porque el suero
transporta anticuespos circulantes).
Estos hallazges indican que la
rmiastenia grave es una eafermedad au-
toinmune dirigida contra los receptores
colingrgicos nicotinicos. Lu respuesta
inmmune reduce ta cantidad de receptores
Funcionales en la unién neuromuscular
(continua) 54 Capitulo 6
—
tecuadro C (cont.)
Vliastenia grave: una enfermedad autoimmune de las sinapsis
yeuromusculares
-fnalmente puede destrurlos, dismi-
ruyendo la effciencia de la transmisién,
Jndptica; a debilidad muscular se de
caralla porque las neuroxas motoras
Jon menos capaces de excitar a las of-
alas musculares postsinpticas. Esta
scovenneta causal también exptica por
ju los inbibideres de la colinesterasa
alivian los signos y sintomas de miis~
tenia: Jos inhibidores aumentan la con-
centraciGn de aceiilcalina en la hendi-
dura siadptica, to que permite una
aotivacién més eficaz de los receptores
postinépticos que atin no han sido Wes-
truidos por el sistema inmuce.
[A pesar de todos estos hallazgos,
todavia no esti claro qué es lo gue le
vva al sistema inmune a producir una
‘respuesta aurtoinmune contra los recep
tores de acetilcolina. La extirpacion
quinirgica del tin es beneficiosa en
Tos pacientes jévenes con hiperplasia
timica, aunque no se sabe con preci-
ssi6n de qué mode el timo contribuye a
Ja miastenia grave, Muchos pacientes
sor tratados con una combinacisn de
jnmunosupresién e inhibidores le la
colinesterasa
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Fig. 66. Sintesis y reviclado del glu-
tamato entre neurones gle. La aceiGn
del glutamate lberado en la hendidara
siniptica coneluye cuando « coptado
por les neuronasy ls colts gales
cSreundantes mediante tansportaderes
especificos. Dentro de la termiacion
perviosa, Ja ghutamins Fberada por las
‘eslulas giales y captada por fas nearo-
yas ex convertida nvevamerte en gta
rato, El glutamato 2s transportade den-
tro de las células a aves de transport
dotes de aminoscidos excitadores
(BATT) y cargado en vesicalas singpt-
ay mediante trensportadores vesicula-
Tee eae ree,
lar. Con potenciales de membrana de hiperpolarizacién, este i6n Tbloquea el
jporo del canal del receptor de NMDA. Sin embargo la despolarizacién emp
Jacl Mg fuera del poro, permitiendo el flujo le otros cationes. Esta propie~
dad implica que el flujo de corriente a través det receptor depencle cel voltaje
(linea rayads en fig. 6-7B) y significa que los receptores de NMDA. permiten
la entrada de cationes (principalmente Ca®) s6lo durante la despolarizacton
= =
EM bc ox on
Since
=
Cla postsinsptica
Bn a Neurotransmisores y sus receptores 155
a
PSE (pA)
Tempo (os)
Fig. 6-7. Receptores de NMDA y AMPA/cainato. A. Los receptores de NMDA
contienen sitios de unin para glutanisto y el coactivador glicina, asi como un sitio
{ijador de Mg? en el poro det canal. En potenciales de hiperpolarizaci én, ta fuerza
imputsora eléctrica sobre el Mz? impulsa este in en el pore del receptor y lo blo-
4quea. B, Flujo de corriente través de receptores de NMDA en una gama de volta-
{Jes postsingoticos, que muestra el zequeriniento de glicina y el Hloqueo de Mg*
‘on potenciales de hiperpolarizacién (linea de puntos). C. Los efectos diferenciales
de los antagonistas del receptor de glutamato indican que la activacion de los recep-
tores de AMPA 0 de ezinato produce corrientes postsnptices excitedoras muy ripi-
das (panel superior}. de modo que estas Corrientes registradas en auserciu de anta-
_gonistas tienen dos componentes cinéticos debido a la contribueién de zmbos tipos
de respuesta (panel inferior).
de Ja célula postsindptica, debido ya sea a la activacién de un gran ntimero de
cestimulos excitatorios 0. la descarga repetitiva de los potenciales de accién en
Ja célula postsindptica. Es de aceptacién generalizada la idea de que estas pro-
piedades constituyen Ta base para algunzs formas de almacenamiento de la in-
formacién en las sinapsis, como la memoria, segtin se describe en et capitulo
24. Otra propiedad poco comtin de los receptores de NMDA es que la upertu-
ra-del canal de este receptor requiere la presencia de un coagonista,el aminod-
ido glicina (fig. 6-7, B). Existen por lo menos cinco formas de subunidades
del receptor de NMDA (NMDA-RI y NMDA-R2A 2 NMDA-R2D); las dife-
rentes sinapsis tienen distintas combinaciones de estas subunidades, y produ
cen distintas respuestas postsinaptices mediadas por el receptor de NMDA.
Aunque algunas sinapsis gluntamatérgicas tienen s6lo receptores de AMPA
‘© de NMDA, la mayorfa posee ambos tipos de recepiores. Se utiliza a menu- Capituio-6
do un antagonista de los receptores de NMDA, APV (2-amino-5-fosfono-v
Jerato), para diferenciar entre los dos tipos de receptores, El uso de este f=
maco también ha puesto en evidencia diferencias entre los PPSE producidos
por los receplores de NMDA y los producidos por Jos receptores de AMPAY
cainato, como el hecho de que las corrientes sinapticas producidas por los re-
ceptores de NMDA son mucho mas lentas y duraderas que las producidas por
Jos receptores de AMPA/cainato (véase fig, 6-7C).
Ademiés de estos receptores glutamatérgicos ionotrépicos, hay tres tipos de
Teceptores glutamatérgicos metabotiépicos (mGluR) (fig. 6-5). Estos recepto-
es que modula los Canales iGnicos postsinépticos de forma indirecta, difie~
ren en su acoplamiento a las vias de transduceién de sefales intracelulares
(véase cap. 7) y en su sensibilidad a los agentes farmacolégicos. La activacién
de muchos de estos receptores conduce a Ia inhibicién de los canzles de Ca?
y de Na* postsinapticos. A diferencia de los receptores glutamatérgicos iono-
tropicos excitadores, los mGluR producen respuestas postsindpticas mas len-
tas que pueden aumentar o disminuir la excitabilidad de las ¢élulas postsinap-
ticas. En consecuencia, los roles fisiolégicos de los mGIuR son muy variados,
GABA y glicina
La mayoria de las sinapsis inhibidoras en el encéfalo y Ia médula espinal
emplean dcido -aminobutirico (GABA) o glicina como neurotransmisores. Al
igual que el glutamato, el GABA fue identificado en el tejido encefillico du-
rante la década de 1950. Los detalles de st sintesis y degradacién fueron des-
cubiertos poco después gracias a la investigacién de Enrst Florey y Eugene
Roberts; En la misma década, David Curtis y Jeffrey Watkins mostraron por
primers vez que el GABA puede inhibir la capacidad de las neuronas de los
mamiferos para disparar potenciales de acciGn, Los estudios ulteriores de Ed-
ward Kravitz y col. establecieron que el GABA sirve como transmisor inhibi
dor en las sinapsis neuromusculares de la langosta. En la actualidad, se sabe
que hasta un tercio de las sinapsis det encéfalo utilizan GABA como neuro-
transmisor inhibidor. EI GABA se halla mds comiinmente en intermeuronas de
circuitos locales, aunque las eSulas de Purkinje del cerebelo brindan un ejem-
plo de neurona de proyeccién GABAérgica (véase cap. 18).
El precursor predominante en la sintesis del GABA es Ia glucosa, la cual
es metabolizada a ghutamato por enzimas del ciclo de los dcidos tricarboxil-
cos (el piruvato y Ja glutamina también pueden actuar como precurseres), La
‘enzima écido glutémico descarboxilasa (GAD). la cual se encuenura casi ex-
clusivamente en las neuronas GABASrgices, cataliza la conversion de gluta
mato a GABA (fig. 6-SA). La enzima requiere un cofactor, fosfata de pitido-
xal, para su actividad. Como el fosfato de piridoxal deriva de la vitamina Bg,
tuna deficiencia de esta vitamina en la dieta puede conducir a una reducci6a
enla sintesis del GABA. La importancia de este hecho qued6 aclarada luego
de relacionar una trigica serie de muertes de lactantes con la omision de vi-
taming By en las férmulas para su alimentacién. La falta de vitamina Bg pro-
vvor6 una reduccién importante en el contenida de GABA del encéfalo, y la
pérdida ulterior de inhibici6n singptica produjo convulsiones que en algunos
casos causaron la muerte. Una vez sintetizado el GABA. es transportade ha-
cia las vesiculas sindpticas a través del transportador vesicular de aminodci-
dos inhibidores (vesicular inhibtiory amino acid transporter, VIATT),.
EI mecanismo de la climinacién del GABA es similar al del glutamato:
tanto las neuronas como Ia glfa contienen transportadores de alta afinidad para Neurotransmisores y sus receptores 187
Fig. 6-8, Sintesis,fiberacidn y recap.
tucidin de los nearotransmisores jaibi-
ores GABA y glicina. A. EGABA es
sintetizado « partir de ghatamun poe fa
‘envins cide glutimica descarhoxilava,
4a cual requere fostato de piridoxal.
B. La plicins puede sersintetizada por
algunas vias metabslicas: en el encéti-
1b. e! principal precursor es fa serina,
‘Los transportadores de alta affnidas ter
tiem Iss acciones de estos transis
res y retornan GABA o gfieina a as
lerminaciones sinapticas para reutilizar-
ambos transmisores son cargatos
‘en las vesiculas siniptieas mediante el
transportador vesicular de aminascidos
iahitidores (VIATT). 158 Copitulo 6
Recuadro D
Excitotoxicidad en la lesion encefalica aguda
La excitotoxicidad se tefiere a la
capacidad del ghutamaio y de compues-
tos fines para destruir neuronus a ta
vés de la transmisisn sindptica profon-
gads. Normaimente, la concentraci6n
de glutamato liberado en la hendidura
sindptica se eleva hasta niveles altos
(aproximadaumente 1 m2), pero se
rmantiene en esta concentracién silo
durante algunos milisesundos. Si se
acumulan concentraciones anormalmen-
fe elevadas en la hendidura, 1a actva-
ign excesiva de los receplores neurona.
les del glutamato puede, literalmente.
excitar a las neuronas hasta la muerte
El fenomeno de 1s excitotoxieidad
fue descubierto en 1957. cuando D. R.
Lucas y J. P. Newhouse observanon de
manera accidental que si se aliments
ratones lactamtes con glutamato Ge so
dio, se destruyen las neuromas de la re-
tina, Alrededor de una década después,
3. W, Olney en la Washington University
mplié este deseubrimiento al demostrar
queen el eneéfalo se desarroliaban re-
ationes de pérdida neuronal inducida por
_glutamsto, El daiio estélimitado eviden-
iemente a las eehulas postsindpticas —tas
ondritas de Tas neuronas diana estaban
groseramente tumefactas-, mientras
{que las terminaciones presinipticas esta-
ban conservadas. Olney tambicn exami
1 la potencia relativa de los anloges
del gluiamato y observes que sus accio-
res neurotixieas coerian parilels 3 su
ccapacidad para setivar Tos receptores
possinipticos del gtutamato, Ademas,
los antagonists de los receprores del
glutamato eran efieaces para bloquear
los efectos neurotdxicos del alutamato.
A la luz de esta evidencia. Olney pos-
tulé que el glutamato destruye las neu-
ronas por un mecanismo similar fa
transmision en las Sinapsis glutamatés~
gicas excitudoras, y acufis el término
excltordxico para referitse a este efecto.
Las pruchas Ue que la excitotoxici~
dad 6s una causa importante de dati
neuronal dexpugs de Is lesiGn encefii-
ca se obtarvieron fundamentalmente det
‘estudio de las consecuencias del flujo
sanguineo reducido. La causa més fre-
cuente de reduccién del flujo sang
neo encefilice (isquemia) es a oclu-
sign de un vaso sanguinco cerebral (es
decir. un accidente cerebrovascular
s€ase apéndice 3). La idea de que Ia
actividad sinapsica excesiva contribuye
fla Tesign isquémica sungié de Ia ob-
servacién de que las concentraciones
de glutamato y de aspartaio en el espa-
cio extricelular que rodea a las neuro
sas aumentan durante la isquemia.
a de antago-
sistas de los revepiores de glutamate
cn animales de experimentacidn prote-
ge-4 las neuronas del datio inducida
Por la isquemia. En conjunto, estos ha-
Nazgos sugicren que ta acumulaci¢n
extricelular de gluamato durante La is-
quemia activa excesivamente los recep-
tores de glutamato, y que de alguna
forma esto desencadena una cadena de
acontecimientos que concuce a la
riuerte neuronal, Presumiblemente, e
aporte reducido de oxigeno y glucost
ceva los niveles extracelulares d= gla
tamato al hacer més lenta ta elimina
cidn de glutamato depenciente de ener-
sian las sinapsi,
En [a actualidad. los mecanismos
eXcitotsxicos han sido involuerados en
tres forms agudas ée lesidn neuronal.
que incluyen hipoglucemia, lesién trau-
atica y convulsiones intensas repeti-
das (denominadas estado de mal epi-
Iéptico}. Por lo tanto, el conocimiento
de la excitotoxicidad tiene importantes
cconsecaeneias en el tratamieato de dis
Lintos tastornes neuroligicos. Por
ejemplo. el bloquen de Tes receptores
de slutamato podria en principio prote-
era las neuronas del dan debido a un
accidents cerebrovascular, traumatisme
wotras causas. Lamentablemente, 10s
ensayos clfnicos de antagonistas de los
receptores de glutamato no han permi-
tido mejorar macho el resultado del 3¢=
cidente verebrovascuter. Es probuble
que la ineficacia de este tratamiento
muy I6gico se deba a varios factores.
uno de los cuales es que se desarrolla.
‘na lesion excitotGxica sustancial muy
poco después de la isqueria, antes de
1a iniciacidin vipien de tratamiento
‘También es probable que la excitotoxi-
cidaa sea sélo uno de varios mecais-
mos por los cuales Ia isquemia daa a
las neuronas: cera causa podria ser el
daiio secundario a inflamacisa. Con to-
do, fas intervenciones furmacol6gicas
dirigidas contre todos estos meci
mos se muestran muy promisoriss para
minimizar la lesi6n encefilica después
de un accidente cerebrovascular y otras
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Loy? Nivare Newronct: Re. 4 672-684 denominados GAT (se han identificado varias formas de GAT). La
‘del GABA es convertida finalmente en succinato, el cual es me-
-ademis en el ciclo de os dcidos wicarboxilicos que media la sin-
s. La inhibici6n de la degradacién del GABA cleva el conteni-
de GABA y aumenta la actividad de las nevronas inhibidoras. Tam-
en otras vias para la degradacién del GABA. La mds notable de és-
ala produccién de ;-hidroxibutirato. un derivado del GABA que
Ss so utilizado como droga “ate rape” (drogas que facilitan el asalto se-
sea] en las citas). La administracién oral de 7-hideoxibutirato puede producir
‘a, déficit de memoria e inconsciencia. Presumiblemente estos efectos
‘por accién sobre las sinapsis GABAérgicas en el SNC.
Las sinapsis inhibidoras que emplean GABA como transmisor pueden
crar tes tipos de receptores postsinaptices, llamados GABA. GABAx y
Los receptores GABA, y GABA son recepiores. ionotropicos,
‘mientras que los receptores GABA,, son metabotrépicos, Los receptores de
GABA ionotrépicos suelen ser inhibidores porque sus canales asociados son
= (fig. 6-94): el flujo de iones cloro con carga negativa inhi-
2 las células postsindpticas dado que el potencial de reversion para el Cl
_e5mis negativo que el umbral para la descarga neuronal (véase fig. 5-198).
-Aligual que ours receptores ionotrspicos, los receptores del GABA son pen-
_ timeros reunidos a partir de una combinacién de cinco tipos de subunidades
(ct By. By p: véase fig. 6-4C). Como resultado de la diversidad de subunida-
des, asi como su esteiquiomeiria variable. la funcién de los receptores GABA,
__difiere ampliamente entre los tipos neuronales. Los ffrmacos que actilan co-
s
®,
Denzadiazepina
2
‘Potencial de ineniiran ny
sa 100 181-200-250 30) 8) AO
“Tieenpo (ms)
Fig, 69. Recepiores ionotripicos para GABA. A. Lactimnals:
‘6 de una imternearona GABA ¢rgien presingptica, en el mo-
mento indicado por la flecha, produce una inhibicién tensitoria
del disparo del potencial de accién en su blanco postsiniptico.
Esta respuesta inhibidora es eausada por a activacicn de re¢eP- ertexine
vores postsingpicen para GABA. B. Los receptores de GABA
contienen dos iis de ijsciéa para GABA y numerosos sitios
‘en los cuales se unen los fiirmacos que modulan estos receptores.
(A tomado de Chavasy Mary, 2003)
Neurotransmisores y sus receptores 159 160 Capitulo 6
mo agonistas o moduladores de los receptores del GABA postsingpticos,
ino las benzodiazepinas y los barbitliricos, se utilizan clinicamente para el
tratamiento de laepilepsia y son sedantes y anestésicos eficaces. Todos tos si
tios de fjacién para GABA. harbitiricos, corticosteroides y picrotoxina se
encuentran en el interior del dominio del poro del canal (fig. 6-9B). Otro sie
tio, Hamado el sitio de fijacidn de las benzodiarepinas, se ubica en el exterior
del poro y modula la actividad del camal. Las benzodiazepinas, como diaze=
pam (Valium®) y clordiazepéxido (Librium®), son agentes trang.
(ansioliticos) qué aumentan Ia transmisién GABAérgica al unirse a las subue
idades oy fi de los receptores GABA q. Los barbitiricos, como el fenobar=
bital y el pentobarbital, son hipndticos que se unen 2 las subunidades oy B
de algunos receptores del GABA y se utilizan desde el punto de vista tera
péutico para la anestesia y para controlar la epilepsia, Otra sustancia que pue-
de alterar la actividad de los circuitos inhibidores mediados por GABA ¢s el
alcohol; al menos algunos aspectos del comportamiento det betedor son cat
ssados por las alteraciones mediadas por el alcoho] sobre los receptores iono>
trépicos del GABA.
Los receptores metabotrdpicos del GABA (GABA) también se encuentran
ampliamente distribuidos en el encéfalo. Al igual que los receptores ionotspi-
cos GABA,, los receptores GABA son inhibidores. Sin embargo. en lugar de
activar canales selectives para Cr. la inhibicién mediada por GABAg se debe
a la activacion de los canales del K~. Un segundo mecanismo para la inhibi-
ciGa mediada por GABAg es el blogueo de los canales del Ca", que tiende a
hiperpolarizar a las eélulas postsindpticas. A diferencia de la mayoria de los
receptores metabotnipicos. los receprores de GABAp parecen reunirse en he=
terodimeros de subunidades GABAy, RI y R2.
La distribucién del aminodcido neutro glicina en el sistema nervioso cen:
wal es mas localizada que la del GABA. Aproximadamente e! 50% de las si
napsis inhibidoras en la médula espinal utilizan glicina; la mayor parte de Las
otras sinapsis inhibidoras utilizan GABA. La glicina es sintetizada a partir de
Ia serina por la isoforma mitocondrial de Ia serina hidroximetiltransferasa
(fig. 6-8B), y transportada hacia las vesiculas sinépticas por medio del mis-
mo transportador vesicular de aminodcidos inhibidores que carga GABA en
las vesiculas. Una vez que ks células presinapticas fa liberan, la glicina es ra-
pidamente climinada de la hendidura sinaptica por los transporiadores de gli-
ina de la membrana plasmética, Las mutaciones en los genes que codifican
algunas de estas enzimas originan hiperglicinemia, enfermedad neonatal de-
vastadora caracterizada por letargia, convulsiones y tetardo mental.
Los receptores para la glicina tambign son canales del Cl-con puerta de
ligando y su estructura general imita a la de los receptores GABA. Los te=
ceptores de glicina son pentdmeros que consisten en mezclas de los 4 produc-
tos genéticos que codifican las subunidades ct fijadoras de glicina, junto com
Ja subunidad B accesoria. La estrienina aparece sobre Tos receptores de glici-
‘na, un bloquco potente, 10 cual puede explicar las propiedades t6xicas de ese
alcaloide vegetal (véase recuadro B),
Aminas biégenas
Los transmisores arminas bidgenas regulan muchas funciones encefélicas
y también son activos en ei sistema nervioso periférico. Como tas aminas bid-
‘genas estén implicadas en una gama tan amplia de comportamientos (que va.
rian desde funciones homeostaticas centrales hasta fenémenos cognitivas co- Neurotransmisores y sus receptores 161
‘mo la stencién), no es sorprendente que los defectos en la funci6n de las ami-
nas bidgenas estén implicados en la mayoria de los trastomos psiquidtricos.
La farmacologia de las sinapsis aminérgicas tiene una importancia eritica pa-
ra la psicoterapia, y los farmacos que afectan la sintesis, la unién a los recep
tores 0 el eatabolismo de estos nourotransmisores son algunos de los agentes
mds importantes en el arsenal con que cuenta la farmacologfa moderna (re-
cuadro E). Muchas drogas de abuso también actiian sobre las vias de las ami-
nas biégenas,
Enisten cinco aminas bidgenas neurotransmisoras bien definidas: las tres
catecolaminas: dopamina, noradrenalina (norepinefrina) y adrenalina
(epinefrina); histamina y serotonina (véase fig. 6-I ). Todas las eatecolami
nas (Ilamadas asf porque comparten Ta poreién catecol) derivan de un precur=
sor comtin, el aminodcido tirosina (fig. 6-10). El primer paso en ta sintesis de
catecolaminas es catalizado por la tirosina hidroxilasa en una reaccién que re-
quiere oxfgeno como cosustrato y tetrahidrobiopterina como cofactor para
sintetizar dihidroxifenilalanina (DOPA). La histamina y la serotonina son sin-
tetizadas a través de otras vias, como se describe més adelante.
* La dopamina esta presente en todas las regiones enceffilicas (fig. 6-11).
aunque la principal area del encéfalo que contiene dopamina es el cuerpo es-
triado, que recibe las principales aferencias de la sustancia nigra y desempe-
fia un papel esencial en la coordinaciGn de los movimientos corporales. En la
enfermedad de Parkinson, por ejemplo, las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia nigra degeneran, lo quc conduce a una disfuncidn motora caracte-
ristiea (véase recuadro B en cap.17). También se eree que Ia dopsmina est
involucrada en la motivacidn, la recompensa y el refuerzo, v muchas dro:
de abuso funcionan afectando tas sinapsis dopaminérgicas en el SNC (véase
recuadro A). Ademis de estos roles en el SNC. la dopamina también desem-
peifa funciones poco conocidas en algunos ganglios simpaticos.
a dopamina es producida por la accidn de la DOPA descarbonilasa sobre
DOPA (véase fig. 6-10). Luego de su sintesis en el citoplasma de las ter-
‘ones presinapticas, la dopamina es cargada en las vesiculas sindpticas
por medio de un transportador vesicular de monoaminas (vesicular monoo-
mine ransporter, VMXT), La accién de 1a dopamina en 1a hendidura singp-
tica conclaye con la recaptaci6n de dopamina en las terminaciones nerviosas
© las células gliales circundantes por un transportador de dopamina Na’
pendiente, denominado DAT. Al parecer, la cocaina produce sus efectos psi-
cotrépicos uniéndose al DAT ¢ inhibigndoto, lo que arroja un aumento neto
en la liberacién de dopamina desde areas encefilicas especificas. Lat anfeta-
‘mina, otra droga adictiva, también inhibe el DAT y el transportador para no-
radrenalina (véase mas adelante). Las dos enzimas principales involucradas
en el catabolismo de 1a dopamina son la monoaminooxidasa (MAO) y la ca
tecol O-metil-transferasa (COMT), Tanto lay neuronas como Ia glia contic-
nen MAO mitocondrial y COMT citoplasmitica. Los inhibidores de estas en-
zimas, como fenelzina y tranilcipromina, son utilizaos en la practica clinica
como antidepresivos (véase tecuadro E).
na vez liberada, 1z dopamina acta exclusivamente activando los recep-
tores acoplados a la proteina G. Estos son principalmente receptores especi
ficos de dopamina, aunque les receptores B-adrenérgicos también sirven co-
mo blancos importantes de noradrenalina y adrenalina (véase mds adelante)
La mayoria de los subtipos de receptores dopaminérgicos (véase fig. 6-5B)
actian activando 0 inhibiendo a la adenililciclasa (véase cap. 7). En general,
Ja activacién de estos receptores contribuye a comportamientos complejos:
Tirosina coor
Cc CH.—CH— AH,
no
Or)
Tirgsina
hidrositona
Y
Dinidroxifenilatanina
«oray ~ ‘
i crc An,
07
bora > og
descatbonilen
Dopamina
cr
J
HO”
Dopamine
Natsities
Noradrenalins
a 3
CHNit
HO”
Feniletanw
laenina
Nemett
transferasa V
ae on
Cr"
WZ ou
ou
Fig. 6-10. Via biosintétca para tos
eurotrarsmisores catecolaminersicos
I aminoieido tirosina et el precursor
de tas tres catecolaminas. El primer pa
so enesta vie de rensciones, catalizada
por ls tirosina hidrosilasa, es limitante
de la velocidad. 162 Capitulo 6
Recuadro E
Aminas bidgenas neurotransmisoras y trastornos psiquiatricos
La regulaci6n de las aminas bidge-
nas neurctransmisoray esté alterada en
distinios trastornos psiquifitricos. En
efecto, Ja mavoria de los agentes psico-
tripicos (definidos como los féemacos
que alterzn cl comportamiento, el esta-
do de dnimo o la percepcién) afectan
selectivamenie uno © mas pasos en la
sintesis, el empagquetamiento o la de-
gradacidn de las aminas bidgenas, De-
terminar e6mo funcionan estos farma-
‘cos ha sido extremadamente til para
comenzar a comprender los mecanis
mos moteculares que subyacen a alg
nas de estas enfermedades
Sobre la base de sus efectos en los
seres humanos, los agentes psicotert-
péuticos pueden ser dividids en varias
categorias amplias: antipsiestiens, an-
sioliticos, antidepresivos y estimulan-
tes. El primer agente aniipsicético utili
zzado pata mejorar trastornos como la
esquizoftenia fue ka reserpina, que se
desarrollé en la década de 1950) y fue
utilizada inicialments como agente an-
tihipeneensivo: la reserpina hloquea la
captacién de noradrenalina en las west
cculas sindpticas ¥, por lo tanto, produce
deplecién del transmisor en las termi
naciones adrenérgices. disminuyendo la
capacidad de la divisién simpatica del
sistema motor visceral para producir
vasovonstriccidn (véase cap. 20), Un
efecto colateral importante en fos pa~
‘lentes hipertensos tratados com reserpi
1, la depresion, sugiri¢ ka posibilidad
de utilizarlo como agente antipsicctico
con pacientes con agitacién y ansiedad
patolégica, (Su capacidad para produ-
cir depresién en individaos mentalmen-
tesanos también sugiri6 que los trans-
misores aminérgicos estén involucrados
11 los trastomos del estado de énimo
véase recuadro E en cap. 28.)
Si bien la reserpina ya no es utiliza.
a como agente antipsie6tico, su éxito
inicial estimul6 el desarrollo de los
agentes antipsicoticos como clorproma-
ina, haloperidol y benperidol, los cuales
cen las iltimas décadas han eambiado
radicalmente el enfoque del tratamiento
de los trastornos psivéticos. Anies del
Gescubrimiento de estos Farmacos, 1Os
pacientes psicdticos eran hospitalizades
durante periodos prolongados ya veces
indefinidemente. y en la década de
1940 eran Sometidos a medidas extre-
‘mas como Ia lobotomia frontal (véase
recuadro B en exp. 25). Ahora, fox
agentes antipsicéticos mocemos permi-
ten que la mayoria de los pacientes
sean tratados en forma ambulatoria
después de una breve estadia hospitals
ria, La eficacia clinica de estos férma-
08 se eomelaciona con su expacidad
para bloquear los receptores dopami-
niéxgicos encefilicos, lo que implica
‘que la activaciGn de los receptores do-
paminérgicos contribuye a ciertos tipos
de enfermedad psicitica. Se siguen
realizando muchos esfuerzos para desa-
rrollar agentes antipsicéticos con me-
ros efectos colaterales ¥ para descubri¢
el mecanismo y et sitio de accion de
estas medicaciones,
La segunda eategoria de Rarmacos
psicoterapéuticos es la de Tos agentes
unsioliticos. Se estima que los trastor~
nos de ansiedad afecran al 10 al 35%
de la poblucién, lo cual Jos eonviere
2 los trastornos psiquidiricos mis fre-
cuemtes. Las dos formas principales de
ansiedad patoligica -las crisis de an
ustiay el trastomo de ansiedad zene-
ralizado—responden a los farmacos que
afectan la transmisién aminérgica. Los
agentes ulilizados para tratar los tras-
tomos de angustia incluyen imhibidores
de la enzima monoaminooxidasa (ini-
bidores de la MAO IMAO) necesaria
para el catabolismo de Iss aminas new
rottansmisoras y los bloqueantes Ue los
receptores de Ia serotonina. Los agen-
tey mids eficaces para el tratamiento del
trastomo de ansiedad generalizeda han
sido las benzediazepinas, como clor-
diazepoxido (Librium®) y diazepam
(Vetium®). AI contrario de Ix mayocia
de los otros agentes psicoterapéuticns,
agentes aumentan Ia eficacia de a
transmisi6n en las sinapsis de GABA,
cen lugar de actuar en las sinapsis ami-
nérgicas
‘Los antidepresives y los estimulane
tes también afectan Ia transmisién ami-
nérgica. Gran cantidlad de firmacos se
utijizan clinicamente para tratar los
rastornos depresivos, Las tres clases
principales de antidepresivos ~inhibi-
otes de la MAO, antidepresivos trick
clicos y bloqueantes de Ia recaptsciGn de
serotorina como fluoxetina (Prozac®) y
trazodona—iniluyen en distintos aspec-
tos de la transmisi6n aminérsica. Los
inhibidores de la MAO como ta fenel-
ina bloquean la degradacién de las
‘aminas, mientras que los antidepresivos
triefcticos como desipramina bloquean
la recaptacién de noradrenalina y otras
aminas, El extraocdinariamente popular
antidepresivo denominado fluosetina
(Prozac®) blequea selectivamente la
recaptecién de serotonina sin afectar la
recaptacién de catecotaminas. También
Se han utilizado estimulantes como ta
aanfetumina pera tratar algunos wrastor
nos denresivos. La anfetamina extirmil
fa fiberacién de noradrenatina de las
terminaciones nerviowas: el “vuelo”
transitorio como restiltado del consumo
de anfetamina puede refiejar el opvesto
cemocional de ls depresién que sigue a
veces a la deplecién de noradrenatina
inducida por la reserpina.
A pesar de fa cartidad relativamente
pequetia de neuronas aminéigicas en el
cenesfalo, esta larga enuimeracién de las
acciones farmacoldgticas destaca la im- Neurotransmisores y sus receptores 163
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(B) Noradrenatina
Cuerp callose Cuore eatioso
Fig. 6-11, Discibucin en el encéfalo huinano de las neu-
sons que conticnen Jos neurotransmisores eatecolamingn-
0s y sus proyeccianes (Mectas), Lats Hlechas curvas alo lar-
0 del perimetr de la corteza indican la inervacién de las
regiones conicales laterales que no se muestran en este pla-
no mediosagital de cone,
por ejemplo, la administracién de agonistas de los receptores de dopamina |
produce hiperactividad y comportamiento estereotipado repetitive en anima-
Jes de laborattorio. La activacién de otra tipo de receptor de dopamina en el |
bulbo raquideo inhibe los vémitos. Por lo tanto, los antagonistas de estos re-
ceplores se utilizan como emeéticos para inducir ef vomito después del enve-
nenamiento o la sobredosis de una droga. Los antagonistas de los receplores
de dopamina tambien pueden producir catalepsia, un estado en el cual es di- j 164 Copitulo 6
{icil inicia los movimientos motores voluntarios, to que sugiere una base pa-
ra esta caracteristica presente en algunas psicosis,
+ La noradrenelinee (también Hamada norepinefrina) es utilizada como
:ncurotransmisor en el locus coeruleus, un nucleo del tronco del encéfalo que
se proyecta de forma difusa a distintos puntos diana del encéfalo anterior (Hig
6-118) e influye en el suefio y la vigilia, la ateneién y la conducta aliments
ria. Tal vez. las neuronas noradrenérgicas mds sobresalientes scam las células
_ganglionares simpiticas, que emplean noradrenalina como principal transmi-
sor periférico en esta division del sistema motor visceral (véase cap. 20).
La simeesis de noradrenalina requiere dopamina §-hidroxilasa, la cual ca-
taliza Ta produceién de noradrenalina a partic de la dopamina (véase fig. 6
10). La noradrenalina es cargada luego en las vesiewlas sindpticas mediante
el mismo VMAT que participa en el transporte vesicular de dopamina. La no-
radrenallina es eliminada de la hendidura sinaiptica por el transportador de no-
radrenalina (norepinephrine transporter, NET), ef cual también es capaz de
captar depamina. Como mencionamos antes. la NET sirve como punto diana
molecular de la anfetamina, la cual actia como estimulante al producir un au~
mento neto en Ia liberacién de noradrenalina y dopamina. Una mutacién en
el gen del NET es una causa de intolerancia al ortostatismo, trastorno que
produce mareos al incorporarse, Al igual que fa dopamina, 1a noradrenalina
es degradada por la MAO y la COMT.
La noradrenalina. al igual que la adrenalina, acta sobre los receptores
ccudrenérgicos y f-adrenérgicos (fig. 6-5B), Ambos tipos de reeepior estén
acoplados a la protefna G; de hecho, el receptor B-adrenérgico fue ¢l primer
receptor metahotrpico de neurotransmisores que se ha identificado. Actual-
mente se conocen dos subclases de receptores cadrenérgicos. En general, la
activacidn de los receptores «t, produce una lenta despolarizacién relacionada
ccon la inhibicién de los canales del K*, mientras que la activacién de los recep-
{ores (fy produce una lenta hiperpolarizacion debido a Ia activacién de un tipo
diferente de canal del K~. Exisien tres subtipos de receptor B-adrenéigico,
dos de los cuales se expresan en muchos tipos de neuronas. Los agonistas y
Jos antagonistas de los recepiores adrenérgicos. como el betabloqueante pro-
pranolol (Inderol®), son utilizados en la clinica para distintos trastomos que
varian desde arritmias cardiucas hasta cefaleas migraftosas. Sin embargo, la
mayor parte de fas acciones Ue estos Firmacos recaen sobre los receptores del
misculo liso, sobre todo en los sistemas cardiovascular y respiratorio (véase
cap. 20).
+ La adrenalina (también denominsda epineftina) se halla en el encéfala
enniveles mucho menores que cualquier otra catecolamina y también se pre
senta en menos neuronas encefdlicas que otras catecolaminas. Las neuronas
del sistema nervioso central que contienen adrenalina estén, principalmente
enel sistema tegmental lateral y en el bulbo raquideo y proyectan hacia el hi-
potilamo y el télamo (fig. 6-L1C). No se conece la funcién de estas neuronas
que secretan adrenalin,
La enzima que sintetiza adrenalins, ta feniletanolamina-N-metiltransfe-
rasa (véase fig. 6-10), s6lo esté presente en neuronas que secretan adrenali-
na. Por otra parte, el metabotismo de Ia adrenalina es muy similar al de fa
noradrenalina. La adrenalina es cargada en vesiculas a través del VMAT. No
se ha identificado ningén transportader de la membrana plasmiética espe
fico para adrenalina, aunque el NET es capaz de transportarls. Como ya
mencionamos, la adrenalina actiia tanto sobre los receptores t-adrenérgicos
como Bradrenérgicos, Corpo calloss
Ala médule
Deron Buby espinal
cit rnquideo
+ La histamina se encuentra en las neuronas del hipotilamo que envia pro-
‘yeeciones escasas pero difusas a casi todas las regiones del enceéfalo y la mé>
Guia espinal (fig. 6-12A). Las proyecciones histaminérgicas centrales median
cl despertar y la atenci6n, de modo similar a las proyecciones colinérgicas y
noradrenérgicas centrales. La histamina también controla la reactividad del
‘sistema vestibular. Las reacciones alérgicas 0 el dafio tisular producen libera-
cid de histamina de los mastocitos en el torrente sanguineo. La estrecha pro-
| ximidad de los mastocitos a los vasos sangufneos, junto con las acciones po-
tentes de la histamina sobre los vasos sanguineos, también plantea la posibi-
lidad de que la histamina pueda influir en el Nujo sanguineo encefilico.
‘La histamina es producida a partir del aminoicido histidina por una histi-
dina descarboxilasa (fig. 6-13) y es transportada en vesiculas mediante el
mismo VMAT que las catecolaminas. No se ha identificado ain ningén trans-
portador de la membrana plasmdtica para histamina. La histamina es degra-
dada por las acciones combinadas de Ja histamina metiltransferasa y la MAO.
Existen tres tipos conocidos de receptores histaminérgicos. todos los cua-
les son receptores acoplados a proteina G (fig. 6-SB). Debido a la importancia
de los receptores histaminérgicos en Ia mediacién de lis respuestas alérgicas.
se han desarrollado muchos antagonistas de los receptores histaminérzicos co-
mo agentes antihistaminicos. Los antihistamnicos que atraviesan la barrera
hematoencefilica, como la difenhidramina (Benadryl®), actian como sedan-
tes al interferir con Jos roles de la histamina sobre el despertar del SNC. Los
amtagonistas del receptor 1, también se utilizan para prevenir la enfermedad
del movimiento, tal vez debido al rol de la histamins para controlar la Fun-
cidn vestibular. Los receptores Hz controlan la seerecién de dcido gastrico en
el sistema digestivo, lo que permite que los antagonistas de este receptor sean
utilizados en el tratamiento de distintos trastornos gastrointestinales (p. €j..
lileeras pépticas),
+ La seroionina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), fue inicialmente considcrada
‘como una sustancia que aumentaba el tono yascular en virtud de su presencia
enel suero (de ahi el nombre de serotonina). La serotonina se encuentra fanda-
‘mentalmente en grupos de neuronas en la regién del rafe de la protuberanciz y
el tronco del encéfalo superior, las cuales tienen amplias proyecciones con el
Neurotronsmisores y sus receptores 165
Cuerpo calloso
Corebelo
Alla médula
eran’ [pulbo espinal
sia raguideo
Fig. 6-12. Distribucidn en el encéfalo
‘pumano de las neuronas que contienen
bistamina (A) 0 serotoniina (B) y sus
proyeccioncs (Mechas). Las flechas eur
sus «le fargo del perimetro de la corte-
2 indican Ia inervacién de las repiones
corticales laterales que no se muestran
ca este plano mediesagital de corte. 166 Copitulo 6
Wistaming Bs
[=o cB,
HN ON
SU
®
Triptifano €00"
Lo +
( Ss CHy—CHNH,
LD
REY
Triptéfanos-
Hidroxtlaa
Leaminodcido aromitica
descarborilass Ky ey
Serotonina (S171)
NOL ms
Ss CHC aH,
A N-
Fig. 6-13. Sintesis de histamine y e-
roinina. A, La histamina es sitetizada
4 panic del aaninesicide bistidina. B, La
serotonina desivadel aminoseido tripe
fano por un proceso de dos pasos que
necesia fs enzimastriptsfano-5-hidro-
ils y una desearboxitasa
encéfalo anterior (véase fig. 6-128) y regulan el suefio y la vigila (véase cap.
27). La S-HT ocupa un lugar prominente en la neurofarmacologia porque gran
cantidad de agentes amtipsicéticos que son titles en el tratamiento de lat depre-
sidn y la ansiedad actian sobre k crotoninérgicas (véase recuadro E).
La 5-HT es sintetizada a partir del aminoscido tript6fino, el cual es un re-
querimiento esencial de la dieta. El tript6fano es captado en las neuronas por
un transportador de la membrana plasmitica ¢ hidroxilado en una reacci6n
catalizada por la enzima tript6fano-5-hidroxilasa (fig. 6-13B), el paso limi-
tante de la velocidad para la sintesis de 5-HT. La carga de S-HT en las ves
culas sindplicas es realizada por el VMAT, que también es responsable de la
carga de otras monoaminas en vesiculas sinépticas. Los efectos sindpticos de
la serotonina concluyen con el transporte reirOgrado hacia las terminaciones
nerviosas a través de un iransportador espeetfieo de serotonina (SERT). Mur
cchos agentes antidepresivos son inhibidores selectivos de la recaptacién de
serotonina (ISRS) que inhiben el transporte de 5-HT mediante el SERT.
yez el ejemplo mejor conocido de un TSRS sea Ja fluoxetina (Prozac®) (véa-
se recuadro E}. La via catabélica primaria para S-HT esti mediada por la
MAO,
Se han identificado gran cantidad de receptores serotoninérgicos. La 1
yoria de estos receptores son metabotrdpicos (véase fig. 6-5B). Estos han si-
do relacionados con determinados comportamientos, que incluyen las emo-
ciones, el ritmo citcadiano, la conducta motora y el estado de alerta mental.
El deterioro de la fimcién de estos receptores se considera responsable de
muchos trastornos psiquidtricos, como depresidn, trastornos de ansiedad y es-
quizofrenia (véase cap. 28) y los fasmacos que actan sobre los receptores se-
rotoninérgicos son tratamiientos eficaces para algunos de estos trastornos. La
activacién de los receptores serotoninérgicos también media la saciedad y el
‘menor consumo de alimento, razdn por la cual estos agentes a veces son tti-
les para el tratamiento de los trastornos de Ia conducta alimentari
Solo un grupo de receptores serotoninérgicos, denominados receptores 5-
HT, son eanales idnicos con puerta de ligando (véase fig. 6-4C). Se trata de
eanales catiénicos no selectivos y, por lo tanto, median respucstas postsindp-
ticas excitadores. Su estructura genensl, con canales funcionales formados
por la unin de multiples subunidades, es similar a la de otras receptores io-
notrdpicos descritas en e} capitulo. Se conocen dos tipos de subunidades 5-
HT, y forman canales funcionales al unirse como un heteromultimero. Los
secepiores serotoninérgicos son puntos diana para una amplia variedad de
agentes terapéuticos que incluyen ondansetrén (Zofran®) y granisetrOn (Ky-
{ril®), los cuales son utilizados en la peevencién de néuseas posoperatorias y
emesis inducida por quimioterapia.
ATP y otras purinas
Es interesante sefialar que todas las vesiculas sindpticas contienen ATP, que
es liberado junto con uno o més neurotransmisores “clisicos”. Esta observa
ign plantea la posibilidad de que cl ATP ate como contransmisor. Desde la
década de 1920 se sabe que la aplicacién extracelular dc ATP (0 sus produc-
tos de degradacién AMP y adenosina) pueden producir respuestas eléetricas
en las neuronas. La idea de que algunas purinas (denominadas asf debido al
anillo purinico; véase fig. 6-1) también son nearotransrnisores ha recibido
ahora respaldo experimental considerable. El ATP acta como neurotransmai-
sor excitador en fas neuronas motoras de la médula espinal, ven los ganglios Neurotransmnisores y sus receptores 167
sensitivos y auténomos. También se han demostrado avciones postsinépticas
de] ATP en el sistema nervioso central, especiticamente en las neuronas del as-
ta dorsal y en un Subgnupo de neuronas det hipocampo, Sin embargo, la ac
nosina no puede ser considerada un neurotransmisor clisico porque n0 es a
macenads en vesiculas sinipticas ni liberada de forma Ca?*.dependiente. M;
bien. es generada a partir del ATP por la accidn de enzimas extracelulares. Al-
gunas enzimas, como {a apirasa y 1a ecto-5" nucleotidasa, asf como transpor-
ladores de nucleésidos participan en el ripide catabolismo y eliminacién de
purinas de las localizaciones extraceiulares. A pesar de su novedad retativa, tal
evidencia sugiere que la transmisién excitadora a través de sinapsis paring
cas es amplia en el enoéfalo de los mamiferos.
Segtin esta evidencia, Jos receptores para ATP y adenosina se encuentran
ampliamente distribuidos on el sistema nervioso y muchos otros tejidos. Ac~
tualmente se conocen tres clases de estos receptores purinérgices. Una de estas
clases consiste en los canales iGnices con puerta de ligando (véase fig. 6-40);
los otros dos son recepiores metabotrspicos acoplados a proteina G (véase fig.
6-5B), Aligual que muchos receptores de transmisores ionotr6picos, los cana-
Jes con puerta de figando son canales catiGnicos no selectivos que median res-
puestas postsindpticas excitadoras. Sin embargo, los genes que codifican estos
ccanales son singulares ya que s6lo parecen tener dos dominios transmembri-
na, Los receptores purinérgicos ionotrépicos se encuentran
inibuidos en las neuronas cemeales y periféricas. En los nervios sensitives
sempefian evidentemente un rol en mecanosensibilidad y dolor: sin embargo,
no se conoce su funcién en La mayoria de las otras eSlulas.
Los dos tipos de reveptores metabotrdpicos activados por purinas differen
ensu sensibilidad a los agonistas: un tipo es estimulado preferencialmente por
adenosina, mientras que el otro es activado preferencialmente por ATP, Ambos,
tipos de receptores se encuentran en todo el encétalo, y en los tejidos peritéri-
os como el del corazén. el tejido adipose y el rin, Las xantinas como cae
feina y teofilina bloquean los receptores de adenosina, y se considers que es
ta actividad es responsable de los efectos estimulantes de estos agentes.
Neurotransmisores peptidicos
Muchos péptidos conocidos como hormonas también actian como neuro
‘ransmisores. Algunos transmisores peptidicos han sido involucrados en la rw
Jacién de las emociones (véase cap. 28). Otcos, como la sustancia P y los pepti-
dos opivides, participan en la percepcién del dolor (véase cap. 9). Otws peptides,
como hormona melanocitoestimulante, adrenocorticotrofina y B-endorfina, regu-
Jan respuestas complejas al estrés
Lox mecanismos responsables de la sintesis y el empaquetamiento de tos
transmisores peptidicos son fundamentalmente diferentes de los utilizados
para los neurotransmisores de molécula pequelia y son muy similares a la sin
esis de protefnas secretadas desde células distintas de las neuronas (enzimas,
paneredticas, por ejemplo). Las neuronas que secretan péptides generalmen-
te sintetizan polipéptidos en sus cuerpos celulares que son mucho mis gran-
«des que el péptido “madura” final. El procesamiento de estos polipéptidos en
sus cuerpos celulares, que se denominan prepropéptidos (o preproproteinas),
tiene lugar por una secuencia de reacciones en varios orgdnulos intracelulares.
Los prepropéptidos son sintetizados en el reticulo endoplasmdtico rugose, en
ond sc climina la seeuencia sefial de aminodcidos, es deeir, la secuencia que
indica que el péptido va a ser secretado, El polipéptido restante, denominado 168 Capitulo 6
Fig. 6-14, Procesumiento protolitisa
4e los prepropptidos preproopiemel-
nocortina (A y preproencetalina A.B),
Por cada prepropspitida, ls secuencia
seal estdindicada en anaranjado i a
inguierdas las localizaciones de fos pro
dluctos peptidicos activos estén indica-
«bs por diferentes colores, Le madura-
eign de ls prepropéptides comprende
ladivisidn dela secuencia seal y otro
procesamtento protelitcn. Fste proce-
samiento pusde producir algunos pépti-
dos neurosetvos diferentes como
ACTH. ylipotropina y Brendorfin (A)
© milples copias del mismo pid,
como metencefaina (B)
aw Peptide
sonal Prepreopiomeanecortin
Nepopiptide ET
top pide
t
ACTH tipotropina
Totoro D>
'
ripotropina _Jrendorina
Pptides cis > E>
Péotidn
sefal Preprocnostalinec A
fern)
Proptpido ae
Peptides actives @
Met-encefaiina
Lewenesfalina
Matvencefalina
propéptide (o proproteina), atraviesa luego el aparato de Golgi v es empa-
quetado en vesiculas en la red trans-Golgi. Los estadios finales del proces
miento de los neurotransmisores peptidicos se desarzollan después del empa-
quetamiento en vesiculas y comprenden la divisiOn proteolitica, la modifica-
cin de los extremos del péptido, la ghucosilaci6n, la fosforilaci6n y la forma-
cign de enlaces disulfuro.
Lox precursores propéptidos son tipicamente mas grandes que sus produc-
tos peptidicos activos y pueden dar origen a mas de una especie de neuropép-
tido (fig. 6-14). Eso significa que se pueden liberar miltiples péptidos neuroac-
tivos de una Gnica vesicula, Ademds, los neuropéptides « menudo son liberados
de forma conjurta con neurotransmisores de molécula pequeia. Por lo tanto,
las sinapsis peptidérgicas a menudo producen respuestas postsindpticas com-
plejas. Los péptidos son cataholizadlos en fragmentos de aminodcidos inactivos
por enzimas llamadas pepiidasas, que habitualmente se localizan sobre la su-
perficie extracelular dela membrana plasmitica.
La actividad biolégica de los neurotransmisores peptidicos depende de su
secuencia de aminodcidos (fig. 6-15), Sobre la base de sus secuencias de ami-
noécidos, los transmisores neuropéptidos han sido agrupados de manera no
muy estrieta en cinco categoriss: péptides de eneéfalafintestino, péptidos Neurotronsmisores y sus receptores 169
i Raaaaraneasessiipe
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(C) Peptides hipotisarios @ Bisco
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(D) Peptides iverodareshipoaimicos
Netrorotas crn COD
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(£9 Péptidos
si
Aagiteninot! SSBSOOSD
Neumripidor SRBSBEMDOVSLPTOSOMSAENIOLDSOSOOOHSTSS
Fig. 6-15. Los neuroendopeptides tie-
ren Hongitud varie poco habitwalmen-
ts contienen entre 3y 36 aminoacids
opioides. péptidos hipofisarios, hormonas liberadoras hipotalmicas y una ca- La yecuencia de aminodcidos determina
tegoria general que contiene otros péptidos que no se clasifican con facilidad. 1s actividad biolbyiea de ca pépido.
Lasustancia P ¢s un ejemplo de la primera de estas categorias (fig. 6-15).
En realidad, cl estudio de los neuropéptidos comenzé hace mas de 60 afes con
el descubrimiento accidental de la sustancia P, un agente hipotensor potemte.
(El nonibre peculiar deriva del hecho de que esta molécula era un componen-
te no identificado de extractos de polve de encéfalo ¢ intestino.) Este péptido
de 11 aminofcidos (véase fig. 6-15) esté presente en altas concentraciones en
el hipocampo y la neocorteza humanos, y también en el tracto gastrointestinal;
de ahi su clasificacién como péptido de encéfalo/intestino, También es libera~
do de las fibras C. las aferentes de didmetro pequefio de los nervios periféri
cos que transmiten informaciGn acerca de dolor y temperatura (y sefiales au~
{énomas poseanglionares). La sustancia P es un neurotransmisor sensitivo de
a médula espinal, donde su liberaci6n puede ser inhibida por péptidos opioi-
dies que provienen de las interieuronas de la médula espinal. lo que conduce
a la supresién del dolor (véase cap. 9). La diversidad de los neuropéptidos es
destacada por ¢] hallazgo de que ¢l gen que codifica a la sustancia P codifica
algunos otres péptidos neuroactivos que incluyen neutoquinina A, neuropép-
tido K y neuropeptide y. 170 Capitulo 6
Guano ez '
Péptidos opicides endégenos i
Nombre. Secuencia de aminodcidost
ndorfinas
@-Endorfina ‘Tyr. Ghy-Glv-Phe-Met-The-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Th-Pro-Leu-Val-Thr
GeNecendorfina — Tyr-Gily-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
B-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Vhe-Ser-Glu-Lys-Ser-Gly-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lye-Apn-Ala-Te-
ValLys-Ast-AliHis-Lys-Gly-Gin
-¢-Endorfina ‘Tyr Gly-Gly-Phe- Met The Ser-Glu-Lys-Ser-Gin-Thr-Pro-Leu-Val-TheT eu.
Eneefalinas
Leu-encefalina — Tyr-Gly-Giy-Phe-Leu
Metencefaling — Tyr-Gly-Giy-Phe-Met
Dinorfinas
Dinorfina A Tor-Gly-Giy-Phe-Leu-Arg-Acg-lle-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Tip-Asp-As-Gin
Dinorfins B Tyr-Gh-Giy-Phe- Lex-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
sObsérese la hmologia nic, indleada por las ets en basal
Una categoria especialmente importante de neurotransmisores peptidicos
es la familia de los opivides (Fig. 6-15B). Estos péptides se denominan asi por-
que se unen a los mismos receptores postsinapticos activados por el opio. La
amapola del opio ha sido cultivada por lo menos desde hace 5.000 afios y sus
derivados se han utilizade como analgésico al menos desde el Renacimiento.
Los ingredientes actives del opio son una variedad de alcaloides vegetales,
predominantemente morfina, La morfina, denominada asi en honor a Morfeo,
dios griego de los suefios, sigue siendo uno de los analgésicos mas eficaces en
uso actualmente, a pesar de su potencial adictivo (véase recuadro A). Los
opioides sintéticos como meperidina y metadona también se ustn como anal
‘gésicos, y el fentanilo, droga con una potencia analgésica $0 veces superior 4
Ja de la morfina, es utilizado ampliamente en anestesiologia clinica.
Los péptidos opioides fueron descubiertos en la década de 1970 durante
Ia busqueda de endorfinas, compuestos endégenos que imitaban las acciones
dela morfina, Se tenia la esperanza de que esos compuestos fueran analgesi-
cos ¥ que su conocimiento arrojara luz sobre la adiccién a las drogas. En la
aactualidad, se han idemtificado los Tigandos endégenos de los receptores de
opioides como una familia de més de 20 péptidas opioides agnupaclos en tres
clases: las endor s, las encefalinas y las dinorfinas (cuadro 6-2). Cada una
de estas clases se libera a partir de un prepropéptido inactivo (preproopiome-
lanocortina, preproencefalina A y preprodinorfina), derivado de distintos ge-
nes (véase fig. 6-14). El procesamiento de los precursores apioides es efectta~
do por enzimas procesadoras especificas de los tcjides que: son empaquetadas
‘en ves(culas, junto con el péptide precursor, en el aparato de Golgi
Los péptidos opioides estén ampliamente distribuidos en todo el encéfalo y
‘menudo se localizan junto con otros neurotransmisores de molécula pequefia,
‘como GABA y 5-HT. En general, estos péptidos tienden a ser depresores. Cuan-
do se los inyecta en forma intracerebral en animales de experimentaci6n, actin
como analgésicos; sobre lz base de esta prueba y de otras, es probable que estén
involucrados en los mecanismos que subyacen a la analgesia inducida por la
acupuntura. Los opioides también participan en comportamientos complejos co- Neurotransmisores y sus receptores 171
‘mo atracciGa sexual y en las conductas agresivas 0 sumisas, Asimismo tendrian
tun papel en algunos frastomos psiquidtricos como la esquizofrenia y el autismo,
‘aunque las pruebas de ello son tema de debate. Lamentablemiente, la administra-
cién repetida de opioides conduce a la tolerancia y a ta adiecisin.
Casi todos los neuropéptidos inician sus efectos aetivands receptores acopla-
dos a proteinas G. El estudio de estos receptores metabotrépicos de péptidos en
el encéfalo ha sido dificil porque se conocen pocos agonistas y antagonistas
espectfieos. Los péptidos activan sus receptores con bajas concentraciones
(nM a HM) en comparacién con las concentraciones requeridas pura activar los
receptores para los neurotransmisores de molécula pequeita. Estas propiedades
permiten a Jos puntos diana postsiniipticos de los péptidos estar bien alejados
de las terminaciones presindipticas y modular Tas propiedades eléctricas de
neuronas que simplemente se encuéntren en la vecindad de! sitio de libera-
cién del péptido. La activaci6n de los recepiores de los neurapéptidos es es
pecialmente importante para regular la eferencia posganglionar desde los
ganglios simpéticos la actividad del intestino (véase cap. 20). Los recepto-
res de neuropéptidos, sobre todo el receptor del neuropéptido Y, también es
{in involucrados en Ia iniciacién y el mantenimiento de ta conducta alimen-
taria que conduce a la saciedad o la obesidad.
Otros comportamientos adjudicados a la activacién de los receptores de
péptidos incluyen la ansiedad y las crisis de angustia, los antagonistas de los
receptores de la colecistocinina son iftiles desde el punto de vista clinico en el
tratamiento de estas afecciones. Se han desarrollade otros fiirmacos dtiles que
tienen come diana los recepiores opioides. Tres subtipos bien definidos de re
ceptores de opivides (1, 5y &) participan un papel en fos mecanismas de recom-
pensa y adioci6n, El receptor de opioides j ha sido identificado especificamen-
te como sitio primario para la recompensa de la droga mediada por las drogas
opioides.
Neurotransmisores no convencionales
Ademis de los neurotransmisores convencionales ya deseritos, también se
ttilizan algunas moléculss poco comunes para la sefalizacién entre las neuro-
nas y Sus puntos diana. Estas sefiales quimicas pueden considerarse neurotran:
misores debido a sus roles en la seffalizacién intemneuronal y porque su libera-
cin desde las neuronas esti regulada por Ca?+. Sin embargo, en comparacién
con otros neurotransmisores no son convencionales. porque no son almacena-
dos en vesfoulas sinapticas ni son Tiberados de las terminaciones presindpticas
8 través de mecanismos exocitésicos. De hecho, estos neurotransmisores no
convencionales no nezesitan ser liberados desde las terminaciones presindpti-
as ya menudo se asocian con sefializacién “retrégrado” desde las células pos!
sindpticas naevamente hacia las terminaciones presinapticas.
+ Los endocannabinoides constituyen una familia de seiales endégenas
relacionadas que interactiian con Jos receptores de cannabinoides. Estos re-
ceptores son los puntos diana moleculares del A,-tetrahidrocannabinol, ef
componente psiccactivo de la planta de marihuana, Cannabis (recuadro F)
Aunue no han sido definidos aiin, algunos miembros de este grupo emergen-
‘ede sefales quimicas, la anandamida y el 2-araquidonil-glicerol (2-AG) son
considerados endocannabinoides. Estas seftales son grupos de acide graso no
saturado con cabeza polar y se producen por la degradacién enzimatica de los
lipides de la niembrana (fig. 6-16A, B). La produccién de endocannabinoi
des es estimulada por una seftal de segundo mensajero en el interior de las 172 Copitulo 6
neuronas postsindpticas, en los casos tipicos una elevacién en. la concentra
cin de Ca2+ postsindptica, Aunque ¢] mecanismo de liberacién de los endo-
cannabinoides no es bien conocido, es probable que estas Senales hidrofébieas
difundan a wavés de la menibrana postsiniptica para alcanzar los receptores
de cannabinoides en otras eélulas cereanas. La aeciéin de los endocannabinoi-
des concluye con el transporte. mediado por transportadores. de estas seitales
nuevamente al interior de la neurona postsinéptica. Alli son hidrolizados por
laenzima deido graso hidrolasa (FAH).
‘Se han identificado por lo menos dos tipos de receptores de Cannabinoides
y la mayor parte de kas acciones de loy endocannabinoides en 1 SNC estén me~
“iadas por el tipo denominado CBI. El CBI es un receptor acoplado at la pro-
teina Gi que se relaciona con los receptores metahotrépicos para ACh, glutama-
10 y los otfos neurotransmisores convencionales. Se han sintetizado varios
compuestos relacionados estructursimente con los endocannabinoides que Se
unen al receptor CBI (véase fig, 6-16C). Estos compuestos acttian como ago-
nistas 0 antagonistas del receptor CBI y sirven como herramientas para dilu-
cidar las funciones fisiolgicas de los endocannabinoides y como elementos
diana para desirrollar agentes titles desde el punto de vista terapSutico.
Los endocannabinoides participan en varias formas de regulacién sindptica
La avcidn mejor documentada de estos agentes es le inhibicién de lz comuni-
caciGn entre las células diana postsindpticas ) sus aferencias presindpticas. En
el hipocampo y el cerebelo, ademas de otras regiones, los endocannabinoides
sirven como sefales retrégradas para regular la liberacion de GABA en ciertas,
terminaciones inhibidoras. En estas sinapsis, Ia despolarizacién de la neurona
postsingptica produce una reducciGn transitoria en las respuestas postsingpticas
inhibidoras (fig. 6-17), La despolarizacién reduce la transmisién sindplica al
clevar la concentracién de Ca:* en el interior de la neurona postsindptice. Esta
elevacidn en el Ca2* desencadena la sintesis y iberacion de endocannabinoides
desde las célutas postsinapticas. Los endocannabinoids se dirigen luego hacia
las terminaciones presindpticas y se unen a los receptores CB sobre estas ter-
minaciones. Is activacién de los receplores CBI inhibe la canticad de GABA
liberada en respuesta 4 los potenciales de acci6n presinépticos, reduciendo asi
Ja transmisién inhibidora. Estos mecanismos responsables de la reduccidéa en la
liberacién de GABA no se conocen bien, pero es probable que involueren efec-
+ yfo Jos canales del K* con puerta de voltaje en
Jay neuronas presindpticas.
+ El dxido nitrico (NO) es una sefial quimica poco comtin pero especial-
mente interesante, El NO es un gas producido por la accién de ta Oxide nitri-
co sintasa, enzima que convierte el aminodcido arginina en un metabolito (ci-
trulina) y simulténeamente genera NO (fig. 6-18). El NO es producido por
una enzima, la Gxido nitrico sintasa. La NO sintasa neuronal esté regulida
por la uniGn del Ca2* a la proteina sensora de Ca?* calmodulina (véase cap,
7). Una vez producido, el NO puede atravesar la membrana plasmética, lo
que indica que el NO generado en cl interior de una célula puede viajar a tra-
vés del medio extracelular y actuar en el interior de células cercanas. Por lo
{anto, esta sefial gaseosa tiene una gama de influencias que se extiende mu-
cho mas alld de la célula de origen, y ditunde algunas decenas de microme-
ups de su sitio de producciGn antes de ser degradada. Esta propiedad convier-
teal NO en un agente potencialmente vitil para coordinar las actividades de
miiltiples células en una regién muy localizada y puede mediar ciertas formas
de plasticidad sindptica que se propagan en el interior de pequeftas redes de
neuronas. Neurotransmisores y sus receptores 173
w ©
:
1
ee, é
b Cs
‘ A
Rimonabante
a
Fig. 6-16, Setales de endocannabinoldes ivotuera-
das en la transmisin sindptica. Posible mecanismo de
eo produccién de los endocannabinoides (A) anandamida
y (B) 2-AG. (©) Estructura det agonista: del receptor
ie endocannabinoides WIN 55,2122 y el antago
Fimonabante. (A. B. tomados de Freund y col, 2003:
C.tomado de Iversen, 2003.)
| Fostolipaa
Foifotipass A,
1 2.discitgticorol
A2-DAG)
th E
OH
2Araquidonilglicerol
@aad 474 Capitulo 6
~
Fig. 6-18. Sintesi,liberacién y termi-
racitn del NO.
@) «©
a
a
“Ammplitat de la CPS! (%)
0 0 0 ae
‘Teempa (ms)
Fig, 6-17. Conuol rausgrago de ta liberaeiin de GABA medindo por
des, A. Disposicién experimental. La estimulaein de una intemeuroma presiniptica
‘produce liberacidin de GABA en una neuroma piramidal postsinptica. B. Las corr
pestsinpticas intibidoras producidas por la sinapsisinhibidora (contco) tienen una.
‘plitud reducida luego de una despolarizacién breve de li neurona postsindptica. Esta
“duccion en la corriente postsindptica inhibidora se debe a que se ibera menos GABA.
‘desde la internourona presindpica, C. La reduecisn en la amplitud de la crriente post
‘indica inhibidora producida por le despolarizacién postsindntiea dura algunos seu
dos y estd mediada por endocannabinoides, porgue es impedide por el antagonista de
{os receptores de endocannabinoides rimonabante. (B, C, tomados de Ohno-Shosakt y
eel., 2001.)
Todas las aeciones conocidas det NO estén mediadas en el interior de sus
células diana; por esta raz6n, a menudo se lo considera un segundo mensaje-
ro mis cue un neurotransmisor. Algunas de estas acciones del NO se deben 2
1a getivaciéa de Ta enzima guanilil ciclasa, la cual luego produce el segundo
mensajero CGMP en el interior de las células diana (véase cap. 7). Otras ac-
clones del NO son el resultado de la modificacién covalente de las protefnas.
Giana a través de nitrosilacién, el agregado de un grupo nitrifo a aminodcidos
seleccionados en el interior de proveinas. E1 NO se degrada espontineamen-
=_l i
SiMe aac NE,
at 7
Sito NEC, Recuadro F
La marihuana y el
encéfalo
1 uso medicinal de Ta planta de ta
‘marihuana, Cannabis sativa (fig. A), se
remonta a miles de aflos, Las antiguas
eivitizaciones —gue incluyen tanto la
sociedad griega como la romana en Ea-
ropa, y a las culturas hindi y china en
Asia sabian que esta planta era capa
de producir relajacion, euforia y algus
nas otras acciones psicofarmacol6;
‘eas. Fn &pocas més recientes. el uso
medicinal de la marihusna en sum
parte ha desaparecido (aunque
siendo itl para aliviar los sftomas de
pacientes oncolégicos terminates); el
liso recteativo de la marihuana (fig. B)
cha vuelto tan popular que algunas
sociedades han despenalizado su uso.
La comprensién de los mecanismes
encefilicas que subyacen a las accio-
nes de fa marihuana progreso ¢on el
descubrimiento de que un cunrabinot
de, A°-tetrahidrocannabinol (THC: ig
©). esel componente activo de la mari-
huana. El hallazgo condujo al desarro-
lin de desivados sinieticos, como
WINSS. 212-2 y simonsbante (véase
fig. 6-16), que han servido como herre-
‘mients itles para sondear las acciones
encelilieas de THC. Es de particular in-
ters el hecho de que fos receptores para
sbinoides existan en el encé-
falo. muestren variaciones regionales
pronunciadas en su distribucidn y sean
especialmente ricas las areas ence
eas como la sustancia nigra y el cau-
dado putamen- que han sido relaciona~
sbuso de drogas (fig. D), La
presencia de estos receptores enceiili«
cos para cannabinoides condujo a su
er u una investigacién de los com-
das con el
puestes cannabinoides endégenos en el
encéfalo, que culminé en el descubr.
rmiento de los endocannabinoi
2-AG y anandamida (véase fig. 6-16),
Neurotransmisores y sus receptores 175
0a) 6)
Connabs satin
ou
WP tetrabideccamnabinol (PHC)
HEC
cn,
as Ee EL,
cH,
wo
Caudade putamen Hipocampe
eed
A. Hoja de Cannabis sativa plant de mariiunea. B, Funuar hoje de Camas eulivad es us metode
popular para lgrar ls eect eufrizantes de la marihuana. C. Estructura de THC (\tetahidrocan
rabinod, el
fente active de ta matihuana. D. Disrbacién de fos recepresencefilcos CBI. ¥
40, 4 Tigando de scepter CBI. (B foiogeatia ©
D.cortestade ML. Herkesharr, NIMH)
sualizados or examen def actin de CP.
Henry DiltgCoris;C. tema de tveren, 200
(continia) 176 Capitulo 6
Recuadro F (cont)
La marihuana y el encéfalo
Fate descubrimiento fue paratelo a a
identificaci6n de los péptidos opioides
cendégenes. que fueron el resultado de
la bUsqueda de compnestos enddgenos
similares a la morfina en el encéfalo
(vase texto y euadm 62),
Dado que el THC interact con re-
ceptores encefilicos de endocannabi-
noides, sobre todo et receptor CBI, es
probable que estas acciones sean res-
ponsables de las consecuencias con-
dductuales del consumo de marihuana.
En efecto, muchos de los efectos bien
documentados de la marihuane son
compatibles con la distribucién y Jas
acciones de los receptors CBI en el
eneétalo. Por ejemplo, los efectos de
tmarihaana sobre la percepcion podrian
deberse los receptores CBI en la neo
cortera: los efectos sobre el control
psicomotor, ¢ los receptores de endo-
cannabinoides en los ganglios basales ¥
elcexebelo: los efectos sobre In memo-
ia a cone plazo, a receptores de
nabinoides en el hipocampo: y fos
efectos bien conocidos de Ia marihuana
como estimulane Uel apetito, alas ac-
cones hipotalimicas, Aungue atin se
estén gestando conexiones Formales en-
tre estas consecuencias conductuales de
fa marihuana y los mecanismos encefi-
accidn de una de Las drogas més popu-
Iaresen todo el mundo,
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mo resultado, las seftales de NO duran soto un periodo breve, del orden de se-
‘gundos @ menos. La senalizacion del NO evidentemente regula distintas si-
napsis que también emplean neurotransmisotes convencionales; hasta ahora,
Jas terminaciones presinépticas que liberan glutamato constituyen el punto
diana mejor estudiado de! NO en el sistema nervioso central. EI NO también
puede estar involucrado en algunas enfermedades neuroldgicas. Por ejemplo,
se ha propuesto que el desequilibrio entre la generaci6n de 6xido nitric y su-
perdxido subyace a algunas enfermedades neurodegenerativas.
Resumen
Las complejas operaciones sindpticas que ocurren en los circuitos neurales
de todo el eneéfalo surgea por Ia accién de gran cantidad de neurotransmiso-
res, los cuales actiian sobre una-cantidad incluso mayor de receptores postsi
ndpticos de netrotransmisores. El ghutamato es el principal neurotransmisor
excitador del encéfalo, mientras que GABA y glicina son los principales neu-
rotransmisores inhibidores. Las acciones de estos neurotransmisores de mol
ula pequefia ea Los casos tipicos son més répidas que las de los neuropépt
dos. Por Io tanto, los neurotransmisores de molécula pequeita median ka trans-
misién sindptica cuando es esencial una respuesta rapid, mientras que los
iransmisores neuropeptidicos, asf como las aminas bidgenas y algunos neuro-
transmisores de molécula pequefta, tienden a modular la actividad en curso en
el encéfalo o en los tejides diana periféricos de una forma mds gradual y con- Neurotransmisores y sus receptores 177
tinua, Se han desarrollado dos familias bien diferentes de receptores de neuro-
tansmisores que Hevan a cabo las acciones de seitalizacién postsingptico de
los neurotransmisores. Los canales iGnicos ionotrdpicos o con puerta de ligan-
do combinan el receptor para neurotransmisores y el canal idnivo en una enti-
dad molecular, y por lo tanto dan origen a respuesias eléetricas postsindpticas
ripidas. Los receptores metabotrépicos regulan la actividad de los canales ié-
niicos postsinapticos de modo indisecto, habitualmente a través de proteinas G,
¢ inducen respuestas eléctricas mas lentas y més duraderas. Los receptores
:metabotr6picos son especialmente importantes para regular el comportamien-
10, y los férmacos dirigidos a estos receptores han sido valiosos en la clinica
para cl tratamiento de una amplia gama de trastornos conducwales. La res-
puesta postsindptica en una sinapsis dada esté determinada por Ja combinacién
de subtipos de receptores, subtipos de protefnas G y canales iénicos que son
expresados en la célula postsinptica. Dado que cada una de estas caracteris-
ticas puede variar tanto en cada neurona como entre ellas. es posible una tre-
menda diversidad de efectos mediados por transmisores. Los fairmmacos que in
fluyen en las acciones de los transmisores tienen una enorme importancia en
el tratamiento de los trastomos neurolégicos y psiquidtrieos, y en un amplio
espectro de otros problemas médicos.
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yectos generales
omo se aprecia en los capitulos anteriores, los mecanismos de sefializa-
iéctricas y quimicas hacen posible que uta célula nerviosa reciba infor
«1 otra. Este capitulo enfoea los acontecimientos que ocu
en el interior de las neuronas y ofras células que son desencadenados por
tetaccidn de una seal quimica con su receptor. El procesamiento intrace-
r comienza en general cuando las sefales quimicas extracelulares, como les
. las hormonas y los factores trificas, se unen a receptores
lizados sobre la superficie o cn el interior del citoplasma o del
co de las células diana. Esta unisn activa los receptores y al hacerlo esti-
iscadlas de reaceiones intracelulares gue comprenden proleinas fijadoras
FTP, moléculas de segundos mensajeros, proteincinasas, canales iénicos y
otras proteinas efectoras cuya modulacién modifica transitoriamente el
do fisiolégico de la célula diana. Estas mismas vias de transduccidn de se-
s intracelulares también pueden producir cambios duraderos al alterar
scripcién de genes, wfectando ast la composicidn proteicade las células di
e forma mss o menos permanente. La gran cantidad de componentes invo~
ados en las vias de sefializacién intracelular posibilita un control seal
pacial preciso sobre la funcién de las neuronas individuales
prdincicn dela ecvidad elechicay quimica en las poblaciones de neu-
5 relacionadzs que comprenden circuites y sistemas neurales.
ategias de sefializacién molecular
At comunicacién quimica coordina el compertamiento de las células nervio~
y gliales individuales en los procesos fisiolgicos que varian desde la dife-
acién neural hasta ¢l aprendizaje de la memoria. En efecto, la sefializacién
cular finalmente media y modula todas las funciones encefilicas, Para Ule-
1 cabo esta comunicacién, se ha desarrollado una serie de vias de sefaliza-
‘quimica extraordinariamente diversas y complejas. Los capitulos anteriores
Jescrito con cierto detalle los mecanismos de sefializacion eléctrica por me-
1e-los cuales las neuronas generan potenciales de aceién para la conduccién
{6n. Fsox capitulos también describieron la transmisi6n sindptica,
forma especial de sefializacién quimica que transfiere informacién de una
ona.a otra. La sefalizacién quimica, sin embargo, no esta limitada a las si-
is (fig. 7-1A), Otras formas bien caracterizadas de comunicacién quimica
ja SeNalizacion paracrina, cuya accidn ¢s mis amplia que la transmisi6n si-
ica y compreade la secrecién de sefiales quimicas en un grupo de células
4 cercanas, y la seifalizacin endocrina, que se refiere a la secrecién de hor
asen el torrente sanguinea deste donde pueden aleanzar puntos diana de to-
I cuerpo.
Sefalizacion
molecular en el
interior de
las neuronas 180. Capitulo 7
Fig. 7-1, Mecanismos de sefializa-
‘cién quimica.A. Las formas de com
nicacton quimica melayen transmusion
siniptica, sofalizecién paraerina y se
falizacién endocrina. B. Los compo-
nentes esencisles de la seializacion
«quimica son: ¢éfulas que inician el pro-
‘beso al liberar moleculas de senaliza-
‘cid receptores espeeiTioas sobre bas
eélulas dienas moléculas diana segun-
dos mensajeros y respuestas celulares
uteriores
receptora que transduce la informacién proporcionada por la seal y una mo-
scala cama que media la respuesta celular (fig. 7-1B). La parte de este proce~
so que tiene lugar dentro de los Kimites de la célula diana se denomina trans-
duceién de sefales intracelulares. Un buen ejemplo de transduccién en el
contexto de la comunicaciGn intercelular es la secuencia de acontecimientos
desencadenada por la transmision sindptica quimica (véase cap. 5): los neuro-
transmisores son la seal, los receptores del neurotransmisor son el receptor
transductor y la molécula diana es un canal iénico que se alters y produce la
respuesta eléetrica de la célula postsingptica. En muchos casos la transmisién
sinfptica activa vias intracelulares adlicionales que tienen distintas consccuen-
cias funcionales. Por ejemplo, la unién del neurotransmisor noradrenalina a su
receptor activa proteinas fjadoras de GTP, lo que produce segundos mensaje~
ros en el interiorde la célula diana postsindptica, activa cascadas enzimdticas y
Finalmente modifica las propiedades quimicas de numerosas moléculas diana
enel interior de la célula afectada.
‘Una ventaja general de la seftalizacién quimica en los contextos interceh-
Jare intracefular es la amplificaci6n de seitales. La amplificaci6n se desarro-
la porque las reacciones de seiializacién individuales pueden geaerar un nit-
mero mucho mayor de productos moleculares que el de moléculas que inician
Ja teaccién. En el caso de la seficlizacién por noradrenalina, por ejemplo, una
sola molécula d> noradrenalina que se une a su receptor puede generar mo
‘chos miles de moléculas de segunda mensajero (como AMP cfclico), lo que
da una amplificacin de decenas de miles de fosfatos transferidos a las pro-
tefnas diana (fig. 7-2), Una amplificacin similar tiene lugar en todas las vias
de traducci6n de sefiales. Como tos procesos de transduccién a menudo estin
mediados por un conjunto secuencial de reacciones enziméticas, cada una
con su propio factor de amplificacién, una pequetia cantidad de moléculas de
sefal finalmente puede activar una cantidad muy grande de moléeulas diana.
Esia amplificacién garantiza que Ta respuesta fisiolégica se produzca frente a
otras influencias que potencialmemte ta contrarrestan.
‘Otra razon para estos esquemas de transduccidn de senales complejas es la
posibilidad del control preciso del comportamiento celular en una amplia ga-
‘ma de circunstancias. Algunes interacciones moleculares transfieren la infor-
macién répidamente, mientras que ottas son més lentas y duran mis. Por
ejemplo, las cascadas de sefalizacién asociadas con la transmisiGn sinéptica Sefializacién molecular en ef interior de las neurones 181
cen las uniones nearomusculares le permiten a una persona responder ripidae
menic a las sefiales cambiantes, como la trayectoria de una pelota arrojad
mientras que las respuestas mas lentas desencadenadas por las hormonas de lat
médula suprarrenal (adrenalina y aoradrenalina) secretadas durante wn juego
de competencia produce efectos ms lentos (y mais duraderos) sobre el meta-
bolismo muscular (véase cap. 20) y ef estado emocional (yéase cap. 29), Para
codificar informacién que varia tan ampliamente en el tiempo, la concentra
cid de las moléculas de sedatizaciGn pertinentes debe estar cuidadosamente
controlada. Por un lado, la concentracién de toda molécula de sefializacién en
el interior de Ia cascada de sefializaciéin debe retornar a los valores sublimina-
Jes antes de la legada de! otro estimulo. Por otro lado, el mantenimiento de los
intemmediarios en una via de sefalizacion activada es fundamental para una
sostenida. La presencia de miihiples niveles de interacciones mole-
‘el cronometrido intrineado de estos acontecimientos,
Activacion de las vias de sefializacion
Los componentes moleculares de estas vias de transducci6n de sefiales
siempre son activados por una molécula de sefializacién quimica. Estas mo-
Igculas de sefalizacion pueden agnaparse en tres clases: moléculas de seia-
lizaci6n impermeables a la célula, permeables a la célula y asoeiadas a la
edlula (fig. 7-3). Las dos primeras clases son moléculas secretadas y por to
Fig. 7-2. Amplificaciénen tas vias de
transduce de sefales, Le aetvacion
de un dinico receptor por uns moféeuls
de seftalizacin, como el newrotransm
sof noradrenalina, puede condaeit la
nas avticadas pueden uninse a otras mo-
leculay de sefiaizacin, come la enrima
sxtenililciclsa. Cada molScula de enai-
ma activada genera gran cantidad de
olsculas de CAMP. El cAMP se ane a
otra familia de enzims, las pro
anasas y las activa, Estas envimns pie
den entonces fosforilar muchas protet
fas diana. Aunque no todos los pasos
Ue esta via Ue seftalizackén comprenden
na umplifieacién, plobakmente la cay
cada produce un aumento tremenda en
la potencia de la sedi inieial 182 Capitulo 7
Fig, 7-3. Tres clases de moléoulas de
sefializacién, A, Las moléculas imper-
maeables a la célula, como peurotransmi~
sors, no pueden atravesarfcilmente ka
‘membrana plasmitica de la oula diana
y deben unirse a la porciéa extracelular
de ls proteinas receptoras transmem-
bana. B, Las moléculas permenbies a
la celula pueden atravesar a membrana
plasmiitica y unirse & receptores en el
itoplasma o el niclen de las elas
diana. C. Las moléculas asociadas a c&
Julas se presentan sobre la superficie
extracelular de la membrana plasmic.
Estas seftales sctivan receptores sobre
las célalas diana silo si estin directa-
mente adyacentes a la célula de sefiali~
zacién.
(A) Molgcuas impermeatles
a nceiula
(8) Mokéeulas pormeables
(© Molécutas ssociadas
alaciluls
tants pueden actuar sobce eélulas diana alejadas del sitio de sintesis 0 libera~
ccién de la sefal. Las moléculas de seftalizacién impermeables a la célula se
caracterizan por unirse a receptores asoeiados con las membranas celulares.
En la actualidad, se han identificado cientos de moléculas secretadas, que i
cluyen Ios neurotransmisores analizados en el capitulo 6, asi como proteinas
como factores neuroicificos (véase cap. 22) y hormonas peptidicas como glu-
‘eagén, insulina y distiotas hormonas de la reproduccidn. En general, estas
moléculas de sefalizacién son de vida cortz, porque son metabolizadas rapi-
damente 0 porque son internalizadas mediante endocitosis una vez unidas a
sus receptores.
Las moléculas de sefalizacién permeables a la célula pueden atravesar ta
membrana plasmndtiea para actuar direciamente sobre receptores que se en
cucntran en el interior de la céluls. Los ejemplos incluyen muchas hormonas
esteroideas (glucocorticoides. estradiol y testosterona) y tiroideas (tiroxina),
y los retinoides. Estas moléculas de sefializacién son relativamente insolubles
en soluciones acuosas y a menudo son transportadas en la sangre y otros Ii
quidos extracelulares unidas a proteinas transportadoras especificas, De esta
forma, pueden persistir en el torrente sangu‘neo durante horas 0 incluso dias.
Las moléculas del tercer geupo, las moléeulas de sefalizaci6n asociadas a la
célula. se disponen sobre In superficie exiracelular de la membrana plasmstica,
En consecuencia, s6lo actiian sobre otras células cuando éstas se encuentran en
contacto fisico con ta célula que transporta estes sefiales. Los ejemplos inclu-
‘yen proteias como las integrinas y moléculas de adhesin a células nerviosas
(NCAM) que influyen en el crecimiento axénico (véase cap. 22). Las moléeu-
las de sefializacién ligadas a la membrana ofrecen mas dificultades para su es-
tudio, pero indudablemente son importantes para el desarrollo neuronal y otras
circunstancias en donde el contacto fisico entre las eélules proporciona infor-
macién acerca de la identidad celular,
Tipos de receptores
‘Cualquiera sea la naturaleza de la sefial de iniciacién, las respuestas celula-
res estén determinadas por la presencia de receptores a los que se unen espect>
ficameate @ las moléculas de sefalizacién, La unién de las moléculas sefial Sefializacién molecular en el interior de las neuronas 183
(A) Receptoresligados os canales (8) Receptoves ligados als encima
B Lewin genera
un producto
(D) Receproresinracelares
produce un cambio conformacional en el receptor, el que entonces desenca-
dena la cascada ulterior de sefializacién en el interior de la célula afectadla.
Dado que las sefiales quimicas pueden actuar en la membrana plasmitica 0
en el citoplasma (o ef niicleo) de la c&lula diana, no es sorprendente que los
receptores se encuentren en realidad a ambos lados de la membrana plasmé-
tica. Los receptores para las moléculas de sefializacién impermeables son
proteinas de expansién de la membrana. El dominio extracelular de estos re-
ceptores contiene el sitio de unién para la sefial, mientras que el dominio in-
tacelular activa las cascadas de sefalizacin intracelulares una vez. que se
lune la sefial. Se ha identificado une gran cantidad de estos receptores, los cua-
Jes han sido agrupados en familias definidas por el mecanismo utilizado pa-
ra transducir Ia unin de sefales en una respuesta celular (fig. 7-4).
Los receptores ligados a Ios canales (también denominados canales i6-
nicos con puerta de ligando) tienen funciones de receptor y transductor como
parte de la misma molécula proteica. La interaccién entre fa sefal quimica y
@l sitio de fijacion del receptor produce la apertura o el cierre de un poro del
Fig. 7-4. Categorias de receptores
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