CIRROSIS BILIAR PRIMARIA.

Dra. Mara Elena Sixto

Definicin: La cirrosis biliar primaria es una enfermedad heptica colestsica crnica progresiva que afecta a los conductos biliares interlobulillares e intraseptales. Descripcin: La cirrosis biliar primaria es una enfermedad heptica crnica, potencialmente fatal, que afecta sobre todo a las mujeres en la 5 dcada de su vida. Se caracteriza por una destruccin crnica de las clulas epiteliales de los conductos biliares intrahepticos ( colangiocitos) y un elevado ttulo de anticuerpos antimitocondriales. En sus estadios finales, se desarrolla fibrosis, cirrosis e hipertensin portal que pueden llevar a una muerte temprana a menos que se lleve a cabo un tratamiento eficaz o un transplante de hgado. La enfermedad es poco comn, con una prevalencia estimada de 50 a 150 casos por milln. Ms del 90% de los casos se observan en mujeres de unos 50 aos de edad. Etiopatogenia: No se conoce con exactitud la etiopatogenia de sta enfermedad, aunque existen evidencias a favor de un origen autoinmune. En efecto, son hallazgos caractersticos de la enfermedad anormalidades de los sistemas inmunolgicos humorales y celulares ( niveles sricos aumentados de inmunoglobulinas IgM, mltiples tipos de anticuerpos circulantes, granulomas en el hgado y en los ndulos linfticos regionales, alteraciones de la distribucin y reactividad de linfocitos B y T y, por ltimo, la presencia concomitante de alguna otra enfermedad autoinmune como tiroiditis autoinmune, fenmeno de Raynaud, esclerodermia, queratoconjuntivitis seca o sndrome CREST).

Como consecuencia de la destruccin de las clulas epiteliales son igualmente destruidos los conductos biliares de tamao pequeo y mediano, establecindose una colestasis crnica. Una vez destruidos, no es posible la regeneracin de dichos conductos.

Sntomas Clnicos: En el 25% de los casos, la cirrosis biliar primaria se descubre accidentalmente al llevar a cabo una analtica sangunea de rutina observndose un aumento de la fosfatasa alcalina. Aunque inicialmente asintomtica, al progresar los pacientes muestran fatiga ( 65% de los casos ) que puede llevar a ser discapacitante y que puede ir acompaada de depresin y de un desorden obsesivo-compulsivo. Se desconoce el mecanismo por el cual aparece la fatiga, aunque algunos sugieren que puede deberse a anormalidades del eje hipotalmico-pituitario-adrenal, a una reduccin de la liberacin de serotonina y a un aumento de la produccin de citokinas proinflamatorias. El prurito se presenta en el 55% de los casos y no parece relacionarse con el curso de la enfermedad.

A medida que la enfermedad progresa pueden aparecer otros sntomas como ictericia, hepatomegalia, xantelasmas y hepatoesplenomegalia. Adems pueden presentarse otras manifestaciones clnicas inespecficas, como anorexia ( 22% ), prdida de peso y dolores osteomusculares difusos ( 16% ) as como manifestaciones del compromiso heptico: hemorragias digestivas por sangrado de vrices esofgicas, ascitis, esteatorrea, osteoporosis, encefalopata, etc. La cirrosis biliar primaria puede ocasionar una serie de complicaciones, de las cuales las ms importantes son la osteopenia, el prurito, la deficiencia de vitaminas liposolubles. Muchos de los pacientes con cirrosis biliar primaria muestran una osteopenia , en la que la osteoporosis es superior a la osteomalacia. En algunos casos, la mineralizacin defectuosa del hueso se debe a una malabsorcin de la vitamina D, pero las causas de la osteoporosis son inciertas. De igual forma son inciertas las causas del prurito: algunos investigadores lo atribuyen a la acumulacin de cidos biliares en la piel, mientras que otros lo relacionan con la liberacin de opiceos endgenos. La deficiencia de vitaminas liposolubles es comn en los pacientes con cirrosis biliar primaria, en particular de vitaminas A, D y K, con aparicin de hipotrombinemia en ste ltimo caso. En el 85% de los pacientes se observa hipercolesterolemia e hiperlipidemia, aunque no parece haber en mayor riesgo de arteriosclerosis. Tambin es frecuente la esteatorrea que puede deberse a distintas causas, como son la disminucin del aporte de cidos biliares o a una insuficiencia pancretica excrina.

Diagnstico: Las pruebas del laboratorio muestran clara evidencia de colestasis. La fosfatasa alcalina alcanza un nivel muy elevado ( + 400-600 mU/ml.). La gammaglutamiltransferasa se eleva considerablemente; la bilirrubina y las transaminasas slo se elevan discretamente. Puede observarse niveles de inmunoglobulinas de tipo IgM, muy elevados, aunque dado que ste hallazgo no es constante no tiene valor diagnstico. El marcador serolgico ms importante es la presencia de anticuerpos antimitocondriales, que se encuentran presentes en casi el 100% de los pacientes. Esta presencia es diagnstica para cirrosis biliar primaria. La histologa se caracteriza por la destruccin progresiva del epitelio biliar; las clulas epiteliales estn aumentadas de volumen, y son irregulares y ms eosinfilicas. De acuerdo con los hallazgos, la histologa permite clasificar la enfermedad en cuatro estadios denominados de Ludwing: En el estadio I hay una destruccin inflamatoria de los conductos biliares intrahepticos de un tamao de hasta 100 um. El parnquima heptico no suele estar afectado. ( estadio portal de Ludwing )

Durante el estadio II, la inflamacin se extiende desde el tracto portal hasta el parnquima heptico. Puede verse la destruccin de conductos biliares con proliferacin de conductillos biliares. ( estado periportal de Ludwing ) En el estadio III la caracterstica ms importante es la fibrosis y cicatrizacin con compromiso linfoctico de las reas portales y periportales ( estadio septal de Ludwing ) El estadio IV es una cirrosis con tabiques fibrosos y ndulos regenerativos.

En los estadios ms avanzados se observa la desaparicin de los conductillos biliares.

Tratamiento: No existe un tratamiento que lleve a cabo la curacin o remisin completa de la enfermedad. El frmaco ms eficaz es el acido ursodesoxiclico, aunque tambin algunos frmacos inmunosupresores han mostrado resultados prometedores. El cido ursodesoxiclico o ursodiol es un frmaco muy beneficioso para los pacientes con cirrosis biliar primaria, en particular cuando estn en los estadios I Y II: Las dosis de ste frmaco de 13 a 15 mg/kg/ da estn asociadas a una mejora significativa de la supervivencia sin transplante y mejoras clnica y bioqumica. Recientemente se ha publicado varios estudios en el que el cido ursodesoxiclico fue administrado con fenofibrato o bezafibrato, dos derivados del cido fbrico que se utilizan en el tratamiento de las hiperlipidemias. Aunque el nmero de pacientes en stos estudios es limitado y la duracin de los estudios breves, parece ser que la combinacin de cido ursodesoxiclico y bezafibrato ( 600mg + 400 mg/ da respectivamente ) o de cido ursodesoxiclico y fenofibrato ( 600 mg + 100 mg/da, respectivamente ) pueden ser consideradas como alternativas interesantes cuando el cido ursodesoxiclico slo no es suficiente para detener la progresin de la enfermedad.

Inmunosupresores: Se han utilizado con resultados poco consistentes frmacos inmunosupresores como la azatioprina, la ciclosporina, la D-penicilamina, el metotrexato o la colchicina. Los corticoides parecen mejorar los parmetros histolgicos y bioqumicos, pero su uso puede verse limitado por sus efectos seos. Transplante heptico: El transplante de hgado es el tratamiento de eleccin en los pacientes con cirrosis biliar avanzada. El transplante debe ser considerado cuando los niveles de bilirrubina srica son mayores a 8.5 mg/dl. o cuando los pacientes muestran

evidencias de una enfermedad heptica descompensada. El pronstico despus del transplante heptico es excelente, con una supervivencia al cabo de un ao de ms del 90% y a los 3-5 aos de un 70%.

Tratamiento de las complicaciones: La osteoporosis postmenopusica en mujeres con cirrosis biliar primaria las hace muy propensas a las fracturas. En stas enfermas, los estrgenos son tiles para corregir la osteoporosis aunque stos frmacos deben manejarse con suma precaucin dado que pueden inducir colestasia. Los bifosfonatos como el alendronato o etidronato han mostrado resultados prometedores, aunque la experiencia clnica es todava limitada. La calcitonina, que inhibe la resorcin sea no parece producir ningn beneficio a quienes presentan osteoporosis colestsica. El tratamiento del prurito se basa fundamentalmente en el uso de antihistamnicos, pero estos solo alivian este sntoma en el 50% de los casos. La colestiramina, ha sido utilizada con frecuencia, pero las dosis son muy elevadas ( 3 a 12 g/da ) y para muchos enfermos ste frmaco es difcil de usar y produce muchas reacciones adversas. La rifampicina, en dosis de 300 a 600 mg/ da por va oral administradas en varias tomas puede ser muy til, por ser sus efectos muy rpidos y prolongados. Desgraciadamente este frmaco puede producir aplasias de la mdula sea, por lo que muchos autores no recomiendan su uso. Finalmente, la deficiencia de vitaminas liposolubles se corrigen mediante la administracin de suplementos vitamnicos.

Evolucin natural y pronstico: La evolucin natural de sta enfermedad es lenta y la progresin se manifiesta a lo largo de muchos aos. Los determinantes ms fiables del pronstico de los pacientes con cirrosis biliar primaria son los niveles de bilirrubina y el ndice de riesgo R de la clnica Mayo. Los datos obtenidos de numerosas publicaciones indican que cuando los valores de la bilirrubina estn constantemente por encima de 2, la supervivencia es de 4.1 aos, mientras que si estos valores son de ms de 6 mg/dl y mayor de 10 mg/dl, la supervivencia cae a 2.1 y 1.4 aos respectivamente.

Referencias: YHOo, J Neuberger. Options for Treatment of Primary Biliary Cirrosis. Drugs 2004; 64 (20); 2261-2271 Ja Talwalkar, KD Lindor: Primary biliary cirrhosis. Lancet, 7/5/2003, Vol, 362 Issue 9377, p-53-62 MI Prince, DEJ Jones: Classic diseases revisited; Primary biliary cirrhosis; new perspectives in diagnosis and treatment. Postgrad Med.J. ( 2000) 76, 199-206

MM. Kaplan: Primary biliary cirrhosis. New England J.Med. ( 1996 ) Volume 335 Number 21 p 1570-1580. Kazufumi Dohmen, Toshihiko Mizuta, Makoto Nakamuta, Naoya Shimohashi, Hiromi Ishibashi, Kyosuke Yamamoto. Fenofibrate for patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol. 2004 March 15;10(6): 894-898.

Actualizacin a cargo de la Dra. SIXTO MARIA ELENA. Mdica Gastroenterloga Mat.Esp. 01703994