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CAPTULOI.FARMACOCINTICA

1.1 CONCEPTODEFARMACOCINTICA. Las cienciasfarmacuticasse ocupan del estudio de losmedicamentos, en formamuchoms generalestudiatodaslas facetas de la interaccin de sustancias qumicas con los sistemas biolgicos esta ltima definicin se refiere en forma especial,aunquenoexclusiva,aaquellasquesonintroducidasdesdeelexteriordedichossistemas.Porlotanto,sepuede considerarquelafarmaciacomprendeelconocimientodelahistoria,fuente,propiedadesfsicasyqumicas,componentes, efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismos de accin, absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin, usos teraputicosyefectosadversosdeproductosfarmacuticos. Deloanterior,frmacoenunsentidoamplio,estodasustanciaqumica,decualquierorigen,capazdeinteractuarconun sistema biolgico, afectando el proceso de la vida. Se incluyen xenobiticos de uso teraputico, aditivos de alimentos, ingredientes naturales de los alimentos, detergentes caseros, insecticidas, pesticidas y deshechos industriales. Cada frmaco recibe un nombre qumico que viene determinado por su estructura qumica (segn reglas UPAC) y una denominacin genrica asignada por la OMS. As, el compuesto N2[2(S)hidroxi3(S)fenilmetil4aza5oxo6(S) metilsulfonilamido7 (4 fluorofenilsulfonil)heptil](4aS, 8a)decahidroisoquinolina3(S)Ntbutilcarboxamida es tambin llamadosimplementeSaquinavir.Constantementesometidasalaaccindenumerosassustancias,lasreaccionesqumicas vinculadas a las funciones celulares pueden ser deliberadamente modificadas. Desde un punto de vista fisiolgico, los mecanismosdeautorregulacinorgnicapermitenlaadaptacindelorganismoanecesidadescambiantes.Esejercidapor el sistemaneuroendocrino.Cuandohormonasoneurotransmisoresalcanzanconcentracionesplamticassuperioresalas normales,puedenejercerefectosfarmacolgicosdenominadosasporcontrasteaaquellosejercidosporestassustancias encondicionesfisiolgicas.Larelacinentreladosisdeunfrmacoysuutilidadeneltratamientodeunaenfermedadson aspectosdescritospordosreasprincipalesdelaFarmacia:laFarmacocinticaylaFarmacodinmica.Laprimerapuede definirsecomoelenfoquecuantitativodelcomportamientodelosfrmacosenelorganismo,abarcandolosmecanismospor loscualesesteltimoinfluyeenlaconcentracindestos,seaintroducindolosydistribuyndolosporelsistema(absorcin ydistribucin),modificndolos(metabolismo,biotransformacin)odesechndolos(excrecin).

Absorcin Biotransformacin Distribucin Eliminacin

FiguraI1.ProcesosFarmacocinticos. LaFarmacodinmica,encontraste,incluyeelestudiodelosefectosbioqumicosyfisiolgicosdelosfrmacos,ascomoel desusmecanismosdeaccin.Puedeentenderse,entonces,quelaprimeraramaincluyeloqueelorganismolehaceala molculaylasegunda,elefectoqueelfrmacotienesobreelorganismo. La confusin de los trminos frmaco y droga se debe a la influencia del sajn drug. En la lengua inglesa no existe el trmino frmaco y en su lugar se utiliza el de droga. En castellano, se consideran drogas a lasfuentes naturales de los frmacos o a las sustancias capaces de modificar la conducta y el estado de nimo, y que pueden ser sujetos de un potencial abusooadiccin.Unmedicamentoesunsistemadeentregadelfrmaco,estconstitudoademsdelprincipio activoporauxiliaresdeformulacinpudiendoserutilizadoconfinesdetratamiento,curacin,prevencinodiagnsticode una enfermedad, o para evitar la aparicin de un proceso fisiolgico no deseado. Invariablemente presenta efectos desfavorables para el funcionamiento del organismo, las acciones colaterales y txicas. Atendiendo a lo anterior y a la forma, cantidad y circunstancias en que es introducido al organismo se introduce el concepto de ndice teraputico, que permite evaluar la conveniencia de su utilizacin. El espectro de las Ciencias farmacuticas abarca todos los aspectos relacionados con el frmaco: el origen,la sntesis,la preparacin, las propiedades, las acciones desde el nivelmolecular hasta el organismo completo, su manera de localizarse y moverse en el organismo, las formas de administracin, las indicaciones teraputicas y las acciones txicas. Es un campo multidisciplinario, que admite desde el bilogo molecular hastaelbioestadista. 1.2OBJETIVOSDELASCIENCIASFARMACUTICAS. ElobjetivoprincipaldelaFarmaciaesproporcionarunbeneficioalpacientedeunmodoracional.Estosoloseconsiguesi previamenteexisteunprofundoconocimientodequehacenlosfrmacos,comolohacenenlasituacinpatolgicaconcreta delpaciente,yqueproblemaspuedenplantear.Laenormeactividadbiolgicadelosfrmacosentraaunriesgoineludible:

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el de la toxicidad. No hay frmaco que nola posea enmayor omenor grado. De ah que todoacto teraputicoimplique siempreunadecisin,mediantelacualsevalorelarelacinentreelbeneficioyelriesgoqueelfrmacoacarree,enfuncin delascaractersticasycondicionesdecadapaciente. 1.3REASDELAFARMACIA. Engenerallafarmaciasepreocupadelestudiode: El frmaco en s mismo: comprende las disciplinas de la farmacognosia, farmoqumica, farmacia galnica y tecnologafarmacutica. El frmaco en su interaccin con los organismos vivos: la farmacocintica, la farmacodinamia, la farmacogenticaylacronofarmacologa. El frmaco en sus acciones teraputicas y consecuencias yatrognicas: comprende la farmacia clnica, la teraputicaylatoxicologa Algunas de las ramas de las Ciencias Farmacuticas son: Farmacologa, Farmacognosia, Tecnologa Farmacutica, FarmaciaGalnica o Farmacotecnia,Farmacografa, Farmacometra, Farmacoterapia, Teraputica Clnica, Quimioterapia, Toxicologa, Farmacogentica y Farmacoepidemiologa, entre otras. Este curso de Farmacia destacar los principios y conceptosqueseestimannecesariosparaexplicarlautilizacindelosdistintosgruposdefrmacosmasnoestdiseado paraentregarpautasdetratamientomedicamentoso. Lafarmacocinticamodelamatemticamentelosprocesosyfactoresquedeterminanlacantidaddefrmaco presenteensusitiodeaccinencadamomento,apartirdelmomentodesuadministracin.Permitevaloraro predecirlaaccinteraputicaotxicadeunfrmacoapartirdelanlisisdelasconcentracionesdefrmacosy sus metabolitos en los fluidos orgnicos. La absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los frmacos son los factores que, junto con la dosis, determinan la concentracin del frmaco en su sitio de acciny,enconsecuencia,laintensidaddesusefectosenfuncindeltiempo. La farmacodinamia estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. Se basa en los principios bsicos de la fisiologa, bioqumica, biologa celular y molecular, microbiologa,inmunologa,genticaypatologa. Entrelasramasdelafarmacologa"humana"sedistinguen: Lafarmacoterapiaofarmacologateraputicaestudiaelusodelosfrmacosdestinadosaevitaro tratar enfermedades y correlaciona la farmacodinamia con la fisiopatologa, considerando los principiosdelafarmacocinticayvalorandolarelacinentrebeneficioyriesgo.Queunmedicamento sea de utilidad teraputica depende fundamentalmente de su capacidad para producir los efectos "deseados"obuscadosy,adems,deproducirefectos"nodeseados"tolerables. La farmacologa clnicaanalizalas propiedades y el comportamiento de los frmacos cuando son aplicadosaunserhumanoconcreto,sanooenfermo.Algunosefectosfarmacolgicossolopueden estudiarseadecuadamenteensereshumanossinembargo,porrazonesticas,tcnicasolegales,la seleccindemedicamentosdebebasarse,enparte,ensuvaloracinenanimales. La teraputica es la que establece las pautas de tratamiento racional, incluyendo esquemas de dosificacin de medicamentos y otras maniobras clnicas, que deben seguirse en los diversos procesos patolgicos sin obviar el hecho que la terapia debe ser adaptada a cada paciente en particular. Latoxicologaestudialosefectosnocivosdelosfrmacos,mecanismosyaspectoscinticosdesu manifestacionestxicas.Dadalaamplituddelconceptodefrmaco,latoxicologaabarcalosefectos nocivos de cualquier producto qumico, incluyendo productos medicinales, agrcolas, industriales, contaminantes atmosfricos, insecticidas y otros de uso domstico. Los efectos txicos de los medicamentossonconocidostambincomoefectosyatrognicosdeestosproductos. La farmacoepidemiologa estudia lasconsecuencias beneficiosas y perjudiciales que losfrmacos provocan directa o indirectamente a grupos poblacionales amplios, sean homogneos o heterogneos. La farmacoeconoma, se ocupa de la inevitable cara econmica de los productos farmacuticos estudiando el costo del medicamento en relacin con el costo que representa la enfermedad y el costoquesignificadesarrollar,elaborarypromocionarelfrmaco. Enlasociedadactual,lasexpectativasylaconfianzahacialosmedicamentossonexageradaseinjustificadas.Sibienel medicamentoposeeunperfileconmicoinsoslayablequelointroducecomounbienmuyapreciadoenelmundodelaoferta ylademandasuconsumosehaincrementadoanivelesinjustificados.

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1.4CONCENTRACIONESPLASMTICAS. En general los frmacos toman contacto con los tejidos susceptibles por intermedio de la sangre, donde circula en una determinadaconcentracin.Encadatejidoseestableceunaconcentracinpropia,quedependedelaafinidadrelativaque el frmaco tiene con la sangre y con el tejido. Considerando que el efecto de un frmaco en un determinadotejido est determinadoporsuconcentracinl,seconcluyequelosefectosproducidosenelorganismodependendelaconcentracin alcanzada en la sangre. Por esta razn, el estudio de los factores que modifican el nivel sanguneo de los frmacos constituyeunadelaspreocupacionesfundamentalesdelafarmacia.

Error!Error!FiguraI2.EvolucindelosPerfilesdeConcentracinPlasmticadeunFrmaco. 1.5FACTORESQUEMODIFICANELNIVELSANGUNEODELOSFRMACOS. Laconcentracinqueunfrmacoalcanzaenlasangreconrelacinaltiempoestcondicionadaporlavelocidaddeentrada alasangreyporlavelocidaddesalidadeella.As,elnivelsanguneotiendeasubircuandolavelocidaddeentradasupera a la de salida y viceversa, y cuando ambas velocidades se igualan este nivel se mantiene constante. Los factores que determinan la entrada a la sangre y salida de ella son: absorcin y vas de administracin, distribucin a los tejidos, biotransformacinyexcrecin.

FiguraI3.EfectoversusConcentracindelFrmaco.

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1.6PENETRACINDELOSFRMACOS. Paraqueunfrmacoejerzasuaccinsobreelfuncionamientodeunaclulaesnecesarioquealcanceunaconcentracin mnima en el medio que la rodea, que se denomina concentracin umbral. La concentracin en el medio intercelular es inferioralumbral(concentracinsubumbral),supresenciaserindiferenteparaelfuncionamientocelular.Porotraparte,las concentraciones superiores a las que ocasionan el efecto mximo se denominan concentraciones supramximas. En aquelloscasosenqueelefectosobreeltejidoessusceptibledesermedido,loquesucedeentejidoscomoelmuscularyel glandular,puedeinvestigarselaexistenciadeunarelacinmatemticaentrelaconcentracindelfrmacoylaintensidaddel efectoproducido.

FiguraI4.TejidosalosquePuedeIngresarunFrmaco. v indiferentes,sonaquellosquenomodificanalfrmaconisonmodificadosporl. v activos,sonlosquealteranlaestructuraqumicadelfrmaco. v susceptibles, constituyen el sitio de la accin farmacolgica, es decir aquellos tejidos cuyo funcionamiento se modificaporlapresenciadelfarmaco. v emuntorios,sonlosqueexcretanelfrmacohaciaelexterior. 1.7PROCESOSFARMACOCINTICOS. 1.7.1Absorcin. 1.7.1.1PasodeFrmacosatravsdemembranas.Habitualmenteunfrmacodebeatravesarunaseriedebarreraspara que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, as como para su ulterior eliminacin. El principal componentedeestasbarreraslorepresentanlasmembranascelulares. 1.7.1.2 Composicin de las Membranas celulares. En el modelo del mosaico fluido las membranas biolgicas estn compuestasporunamatrizdefosfolpidosenlaqueseencuentrainmersaciertacantidaddeprotenas.

FiguraI5.ComposicindelaMembranaCelular. Loslpidossoncompuestosorgnicosdeescasapolaridaddebidoaquepredominanenellosenlacesentretomoscuya diferenciadeelectronegatividadesbaja.Losfosfolpidossonsustanciasanfipticas,compuestasporunacabezapolary unacolaapolar,quetienden,respectivamentealograrorechazarlainteraccinconelmedioacuosocircundante.Dadasu

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composicin,estassustanciastienden,espontneamente,aasumirunaconformacinenlacuallaexposicindelosgrupos apolaresalmediohidroflicoseminimice,mientrasqueladelosextremospolarescondichomediosemantienefavorecida. Esto, como puede observarse en el grfico I5, se puede conseguir por medio de la induccin de una configuracin en bicapa fosfolipdica, en la cual los extremos apolares quedan separados del medio acuoso, mientras que las cabezas polares, quedan expuestas hacia fuera. El tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos (autorreparacin), asumiendo una forma esferoidal, circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana respectivaquedadivididoendoscompartimientos:unmediointerno(ointracelular)yunmedioexterno(extracelular). Lasprotenasqueseencuentranformandopartedelamembranacelularsonlasqueleconfierensuspropiedades,yaque estasestructurasnoformanbarrerasestticas,sinoquefavorecenunintercambiocontinuoyselectivodesustanciasentre losmediosinternoyexterno,amndepresentarotrasfunciones.Comoseestudiaracontinuacin,conrespectoaeste intercambio,lasprotenaspuedenpresentarunafuncincanalicularodetransportepropiamentedicho. 1.7.1.3 Transporte a travs de membranas. El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre genricodePermeacinypuedeestaronomediadoporelusodeenerga,atravsdearupturahidrolticadelTrifosfatode Adenosina(ATP).Enelprimercaso,sehabladeprocesosdetransporteactivo,mientrasque,enelsegundolosprocesos sedenominandetransportepasivo.Engeneral,puedendescribirselossiguientesprocesos: TransportePasivo:llamadoasporqueelpasodelasustanciaimplicadaseproducesingastodeenerga,afavorde gradientesdeconcentracin.Puedeproducirseatravsdelamembranapropiamentedichaoatravsdeciertasprotenas queformanporos.Lasformasdetransportepasivomscomunesson: DifusinSimple:dependeengranmedidadeltamaomolecular(lasmolculasgrandesnodifundendeestamanera)y puede ser acuosa o lipdica. La primera ocurre a travs de poros acuosos formados por protenas que atraviesan la membrana, adems de uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusin lipdica ocurre por movimiento simple de sustanciasrelativamentehidrofbicasatravsdelacapaformadaporlosfosfolpidosestepasodependedelcoeficientede particinlpido:agua,enotraspalabras,delasolubilidadrelativadecadasustanciaenunmediooleosoconrelacinala quepresentaenunmedioacuoso(mientrasmayoreselcoeficiente,mayoreslasolubilidadenmediooleosoy,porlotanto, mayor la capacidad de flujo a travs de membranaslipdicas). En el caso de cidos y bases dbiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (iones) o no, son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas.LosprocesosdedifusinengeneralserigenporlaLeydeFick,enunciadacomosigue: Flujo=(CMCm)xreaxCoeficientedePermeabilidad/Espesor Enlacualseponemanifiestoqueelflujoatravsdeunamembranaes: Directamenteproporcionalalgradientedeconcentracin,representadoporladiferenciaCMCm:Concentracin MayormenosConcentracinmenorimplicaquecuandolasconcentracionesseigualen,elflujocesa. Directamenteproporcionalalreadeintercambio,amayorsuperficie,mayorvelocidaddeflujo Directamenteproporcionalalcoeficientedepermeabilidad,queesunaformaderesumirlascaractersticasfsicasy qumicas de los frmacos relacionadas a su capacidad para atravesar membranas (liposolubilidad, peso molecular). Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar mientras mayor sea este, menor es la velocidaddeflujo. Enelcasodecompuestosionizables,ladifusinesfuertementeinfluidaporelpHdelmedio.Setienecomorepresentantes principalesaloscidosyalasbases,considerandoalosprimerossegnlateoradeBrnstedyLowrycomopotenciales donadores de protones y a las segundas como receptores de los mismos su ionizacin puede representarse esquemticamentecomosigue:
+ cidodbil: RCOOH RCOO +H + + Basedbil: RNH2 +H RNH3 + cidofuerte: HCl Cl +H + Basedbil: NH3 +H NH4+ Loscidosseconviertenensusbasesconjugadasylasbasesensuscidosconjugados(formasinicas).Sinembargo,la ionizacin de bases y cidos fuertes es prcticamente unidireccional, con los equilibios desplazados hacia la derecha mientrasqueladecidosybasesdbilesesampliamentereversible,elgradodedisociacindelaespeciedependedelpH, segnunarelacindescritaporlaecuacindeHendersonHasselbach: PH=pKa+log(B/A),quetambinpuedeescribirsedelasiguienteforma:B/A=antilog(pHpKa) en la que puede apreciarse que la relacin entre lasformas cidas (A) y bsicas(B) de una sustancia ionizable dbil dependedelpHdelmedioenelqueseencuentre,segnlasconclusionessiguientes: Uncidodbiltiendearetenersu(s)protn(es)cuandoelmedioesricoenellos,enotraspalabras,cuandoel medioescido. Uncidodbiltiendeadonarsu(s)protn(es)cuandoelmedioespobreenellos,enotraspalabras,cuandoel medioesbsico. Unabasedbiltiendeacaptarprotn(es)cuandoelmedioesricoenellos,enotraspalabras,cuandoelmedio escido. Unabasedbiltiendeanocaptarprotn(es)cuandoelmedioespobreen ellos,enotraspalabras,cuandoel medioesbsico.

FiguraI6.InfluenciadelpHenlaAbsorcinGstricadeFrmacosTipoBaseDbil. En otras palabras, los cidos tienden a ionizarse a pH alto y las bases a pH bajo. En el flujo transmembrana deben considerarse dos medios con potencialmente de pH diferentes, en los cuales el grado de ionizacin de la sustancia implicada puede ser bastante diferente. Considerando que slo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en particularpuededifundirlibremente,entonceslamismatenderaacumularseen elmedioenelcualseconcentremayor cantidaddesuformaionizada(quenotienelibretrnsito).Estoseejemplificaenelsiguienteesquemaparaunasustancia quedifundeentreelmediogstrico(cido)yelplasma(relativamentebsico). Puede observarse que se produce una efectiva acumulacin de cidos en el plasma, mientras que las bases tienden a permanecerenelmediogstrico,porserenamboscasos,lascondicionesenlascualescadasustanciarespectivapresenta suformaionizada,depocamovilidad.

FiguraI7.InfluenciadelpHenlaAbsorcinGstricadeFrmacosTipoBaseDbil. Difusin Facilitada: existen molculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidady/onosondeunpesomolecularlosuficientementepequeoparaatravesarlamembranaconfacilidad,pero que, no obstante, deben ser transportadas. Este tipo de transportador es tambin dependiente del gradiente de concentracin,pero,adems,essaturable(porexistirunnmerolimitadodesitios)ypuedesufrircompeticin. TransporteActivo:seproduceungastoenergticoenlatransferencia,dadoporlautilizacindeATP. Transporte Activo (propiamente dicho): se da la contribucin de protenas similares a las descritas para la difusin facilitada, pero el proceso no depende de gradientes de concentracin, ya que la energa que lo dirige proviene de la hidrlisisdemolculasdealtaenerga(ATP).Esteprocesotambinessaturableypuedesufrircompeticin. Pinocitosis:seproduceunaevaginacindelamembranacelularquerodeaalasustanciaquesertransportada,lacual quedaluegoincluidaenunavesculaintracelular.Hayungrangastodeenerga. Factoresquepuedenretardarsignificativamenteelprocesodeabsorcinoral,ensituacionesdeintoxicacin: Ingestadegrandescantidadesdecompuestosslidos. Formasfarmacuticasconcubiertaentrica. Formasdeliberacinsostenida. Bajahidrosolubilidad(difenilhidantona,carbamacepina,...). Accinanticolinrgica(antidepresivostricclicos,antihistamnicos,fenotiazinas,...). Hipotensinohipotermia(antagonistasdeloscanalesdecalcio,narcticos). Insuficienciacardiacacongestiva.

FiguraI8.MecanismosdeTransportePasivoyActivo. 1.7.2Distribucin. Paraqueunprincipioactivoseateraputicamenteeficazdebellegaralsitiodondeseintentaejercerlaaccin conunavelocidadyencantidadadecuada,demaneraquepuedaalcanzarunaconcentracinefectiva.Sedenominadistribucin alatransferenciadeunfrmacodesdelasangreaotroslquidosyalostejidos.Ladistribucinesunprocesomuyrpidoyse caracterizaporserreversible.Elfrmacoenlasangreestaenequilibriodedifusinconelfrmacopresenteenotroslquidos, tejidos y rganos. Como consecuencia de este equilibrio, los cambios en la concentracin sangunea del frmaco provocan cambiosenlaconcentracinenlostejidos.Losnivelessanguneosdedosfrmacosdiferentes,administradosenigualdosispor va intravenosa, podran resultar bastante distintos. La diferencia se origina como consecuencia de sus propiedades fsico qumicas. La distribucin esta determinada por el paso de molculas a travs de membranas biolgicas, representadas principalmenteporlaparedcapilarylamembranacelular.Esfrecuenteque,enestadodeequilibrio,lasconcentracionesrelativas deunfrmacoenlosdiferentescompartimientosdelaguacorporalnoseaniguales.Cualquierfrmacoquenopuedaatravesar loscapilaressanguneossedistribuirsoloenleplasma.Lassustanciasqueatraviesanloscapilares,peronolasmembranas celulares,sedistribuyenenelespacioextracelular,mientrasquelosquepasanatravsdetodaslasmembranas,sedistribuyen portodoelcontenidodeaguacorporal. Lasprotenasplasmticasylosfrmacosunidosaellasestnconfinadosenelaguadelplasma.Unamolcularetenidaen elplasmaevidenciaunafijacincompletaalasprotenas.Porejemplo,elcolorantedeEvanssedistribuyedeestamaneray seusaparadeterminarelvolumentotaldeaguaplasmtica.Encontraste,frmacospocoafinesalasprotenasdelplasma tiendenadistribuirseenelespacioextracelularypuedenutilizarseparadeterminarelvolumendeesteespacio,porejemplo: oligosacridos (sacarosa) y aniones simples (Cl , Br ). Los frmacos no liposolubles, que deben administrarse por va parenteral,sedistribuyenfundamentalmenteenelespacioextracelularylosliposolubleslohacenenelaguacorporaltotal el etanol es un ejemplotpico.La antipirina se distribuye en forma similar y, como no se fija alasprotenasplasmticas, puedeutilizarseparadeterminarelaguatotaldelcuerpo.Sehaestablecidoqueladistribucinesfrecuentementeunproceso rpido, de modo que el equilibrio de difusin entre la sangre y los otros compartimientos del organismo se alcanza en corto tiempo.Sinembargo,haynumerososejemplosenqueladistribucindeunfrmacohastaelcompartimientoenqueresideel sitiodeaccinnoesinstantneosinoqueserequiereunperododetiempoconsiderable.Siladistribucinfueramuylenta,con un frmaco que se elimina rpidamente, puede que nunca se alcance el equilibrio de difusin. En estas condiciones, las concentraciones sanguneas del frmaco no guardan relacin con la concentracin en el sitio de accin. Para alcanzar concentracionesefectivasserequerirannivelessanguneosdesproporcionadamentealtos.Estopuedeserindeseabledesdeel puntodevistatoxicolgico,particularmentesielsitiodelaaccintxicaesdiferentedelsitiodelaaccinteraputicayresideen uncompartimientoquenoofrezcabarreraaladistribucin. 1.7.2.1 Distribucin en la sangre y Fijacin a Protenas Plasmticas. Un factor de primordial importancia en la distribucindefrmacoseslafijacinalasprotenasdelplasma.Grannmerodefrmacosseunenaellas,loquemodifica lasvelocidadesdetransferencia,laintensidaddelefectoylavelocidaddeeliminacin.

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1.7.2.1.1 Concepto de Protena. Las protenas son biopolmeros de laaminocidos unidos por enlaces peptdico. Los aminocidossecaracterizanporposeerungrupocarboxilo(COOH)yungrupoamino(NH2).Lasotrasdosvalenciasdel carbonosesaturanconuntomodeHyconungrupovariabledenominadoradicalR..

FiguraI9.Estructuradelosaminocidos

FiguraI10.FormacindelEnlacePeptdico

Los pptidos se forman por la condensacin de aminocidos mediante un enlace peptdico. Se establece un enlace covalente entre entre grupo carbonlico en a de un residuo y el NH2 en a del siguiente. El enlace peptdico tiene un comportamientosimilaraldeunenlacedoble,esdecir,presentaunaciertarigidezqueinmovilizaenunplanolostomos queloforman.Launindeunbajonmerodeaminocidosdalugaraunpptidosielnmrodeaminocidosqueformala molculanoesmayorde10,sedenominaoligopptido,siessuperiora10sellamapolipptidoysielnmeroessuperiora 50sehablayadeprotena. Estructura de las Protenas. La organizacin de una protena viene definida por cuatro niveles estructurales denominados:estructuraprimaria,estructurasecundaria,estructuraterciariayestructuracuaternaria.Cadaunainforma de la disposicin de la anterior en el espacio. La estructura primaria es la secuencia de aminocidos de la protena. Involucralosaminocidosquecomponenlacadenapolipeptdicayelordenseencuentran.Laestructurasecundariaes ladisposicindelasecuenciadeaminocidosenelespacio.Existendostiposdeestructurasecundaria:la ahliceyla conformacinbeta.La ahliceseformaalenrollarsehelicoidalmentesobresmismalaestructuraprimaria.Sedebea laformacindeenlacesdehidrgenoentreelC=OdeunaminocidoyelNHdelcuartoaminocidoquelesigue.En ladisposicinbetalosaminocidosnoformanunahlicesinounacadenaenformadezigzag,denominadadisposicin en lmina plegada. Presentan esta estructura secundaria la queratina de la seda o fibrona. La estructura terciaria correspondealadisposicindelaestructurasecundariadeunpolipptidoalplegarsesobresmismaoriginandouna conformacin globular.La conformacin globular facilita lasolubilidad en agua y as realizarfunciones de transporte, enzimticas,hormonales,etc.Estaconformacinglobularsemantieneestablegraciasalaexistenciadeenlacesentre los radicales R de los aminocidos. Se tienen varios tipos de enlaces: El puente disulfuro entre los radicales de aminocidosquetieneazufre,lospuentesdehidrgeno,lospuenteselctricos,ylasinteraccioneshifrfobas. Laestructuracuaternariaresultadelaunin,medianteenlacesdbiles(nocovalentes)devariascadenaspolipeptdicascon estructura terciaria, para formar un complejo proteico. Cada una de estas cadenas polipeptdicas recibe el nombre de protmero.Elnmerodeprotmerosvaradesdedoscomoenlahexoquinasa,cuatrocomoenlahemoglobina,omuchos comolacpsidadelvirusdelapoliomielitis,queconstade60unidadesprotecas.

Figura I11.EjemplodePptido,. Glicilalanilserilfenilalanina

FiguraI12.EstructuraPrimaria.

FiguraI13.La aHlice.

FiguraI14.Estructura b.

FiguraI15.Estructura Terciaria.

FiguraI16.Estructura Cuaternaria.

ClasificacindeProtenas.Seclasificanen: 1. HOLOPROTENAS Formadassolamenteporaminocidos 2. HETEROPROTENAS Formadasporunafraccinprotenicayporungruponoprotenico,quesedenomina"grupoprosttico . TablaI1.Holoprotenas Prolaminas:Zena(maza),gliadina(trigo),hordena (cebada) Gluteninas:Glutenina(trigo),orizanina(arroz). Albminas:Seroalbmina(sangre),ovoalbmina Globulares

(huevo),lactoalbmina(leche) Hormonas:Insulina,hormonadelcrecimiento, prolactina,tirotropina Enzimas:Hidrolasas,Oxidasas,Ligasas,Liasas, Transferasas...etc.

Colgenos:entejidosconjuntivos,cartilaginosos Queratinas:Enformacionesepidrmicas:pelos, Fibrosas uas,plumas,cuernos. Elastinas:Entendonesyvasossanguineos Fibronas:Enhilosdeseda,(araas,insectos) TablaI2.Heteroprotenas Ribonucleasa Mucoprotenas Glucoprotenas Anticuerpos Hormonaluteinizante Dealta,bajaymuybaja Lipoprotenas densidad,quetransportan lpidosenlasangre. Nucleosomasdela Nucleoprotenas cromatina Ribosomas Hemoglobina, hemocianina,mioglobina, Cromoprotenas quetransportanoxgeno Citocromos,que transportanelectrones FuncionesyEjemplosdeProtenas.Endefinitiva,eslaestructuraprimarialaquedeterminaculserlasecundariay portantolaterciaria.Lafuncindeunaprotenadependedesusecuenciaydelaformaquestaadopte. Estructural TablaI3.ProtenasdeIntersenFarmacia. Comolas glucoprotenas queformanpartedelasmembranas. Las histonas queformanpartedeloscromosomas

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El colgeno,deltejidoconjuntivofibroso. Laelastina,deltejidoconjuntivoelstico. Laqueratinadelaepidermis. Sonlasmsnumerosasyespecializadas.Actancomobiocatalizadoresdelasreacciones qumicas. Insulinayglucagn Hormonadelcrecimient o Calcitonina Hormonastropas Inmunoglobulina Trombinayfibringeno Hemoglobina Hemocianina Citocromos Ovoalbmina,delaclaradehuevo Gliadina,delgranodetrigo Lactoalbmina,delaleche

Enzimatica Hormonal Defensiva Transporte Reserva

La protena ms implicada en la distribucin de frmacos es la albmina, aunque tambin las globulinas pueden tener alta afinidadporciertosfrmacos,comoloscorticoides.Lainteraccinentrelosfrmacosylasprotenasseefecta,principalmente, porenlacesinicos,reversibles,yraramenteporenlacescovalentes. Lafijacinaprotenasconstituyeunfenmenoreversiblequesiguelaleydeaccindemasas.Deestamaneraseestableceun equilibrioentrelafraccindefrmacofijadaylafraccinlibredisueltaenplasma. k1 F+sitioslibres FP k2 k1 FPFP K= = = k2 [F][sitioslibres][F][nPFP] dondeK=cte.deasociacin,F=frmacolibre,FP=frmacounidoaprotenas,n=sitiosdefijacinpormoldeprotena, P=concentracinmolardeprotena. La fijacin a protenas plasmticas depende de la concentracin de frmaco libre. Al aumentar el frmaco, la protena se aproximagradualmenteasupuntodesaturacin.K,laconstantedeasociacin,reflejalaafinidaddelfrmacoporlaprotena.A mayorafinidadmayoresvaloresdeK.Cuandosealcanzalasaturacindelossitiosdeenlace,laconcentracindelfrmacolibre aumentabruscamente. 1.7.2.2 Consecuencias de la fijacin a protenas plasmticas. El frmaco unido a las protenas plasmticas no puede atravesarlasmembranasbiolgicas.Sololafraccinlibrepuededistribuirsealostejidos,estodeterminaque: Disminuye la intensidad del efecto: la alta fijacin de un frmaco a las pp produce niveles sanguneos altos del mismo, mientras que las concentraciones en el sitio de accin son pequeas, lo cual disminuye su eficacia teraputica. Las repercusionesquetienenlasvariacionesenlauninappsondiferentessegnelgradodeuninyelvolumendedistribucin.Si launinappesescasa(<80%),laconcentracintotaldelfrmacoenelplasmaconrelacinalaconcentracintotalenelresto delorganismoesmuypequeay,portanto,variacionesenlauninappsupondrnpequeasvariacionesenlafraccinlibrey cambiosmnimosenlaconcentracintisularenelefecto.Perosilafraccinunidaappsuperael80%,loscambiosrepercutirn demaneraapreciablesobrelafraccinlibrey en el efectodelfrmaco.EncuantoalVd,lasmodificaciones enlaunin a pp repercutirn en el efecto slo si Vd es pequeo (<0,15 litros/kg), ya que si es alto, el porcentaje de frmaco plasmtico en relacinconeltotalexistenteenelorganismoesmuybajo,ylasvariacionesquepuedahabernotienerepercusinprctica.Por lo general, se considera ms efectivo aquel frmaco que alcanza mayores niveles sricos, sin tomar en cuenta el grado de fijacinalaspp.Otrofrmacopuedealcanzarnivelesmsbajos,perosermseficazportenerpocaafinidadporlaspp. Seretardalaeliminacinyseprolongalapermanenciaenelorganismo,locualnosiempresignificamayorduracindelefecto. Lainfluenciavaadependerdeltipodeeliminacin.Enlosfrmacosconeliminacinrestrictiva,esdecirconunaexcrecinrenal lentaoextraccinhepticabaja(<0,3),sololafraccinlibreestdisponibleparalaeliminacin,porloquecualquiervariacinen launinapprepercutirsobrela eliminacin.Encambioen losfrmacosconuna eliminacinnorestrictiva,debidoaquela excrecinrenalesmuyrpidaoaquelafraccindeextraccinhepticaessuperiora0,7,estndisponiblesparalaeliminacin tanto la fraccin libre del frmaco como la unida a pp, por lo que las variaciones en la unin a pp no repercutirn sobre la

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eliminacin.Lafiltracinglomerularylabiotransformacinlentasonejemplosdeeliminacinrestrictiva,mientrasquela secrecin tubularrenalylabiotransformacinrpidasonejemplosdeeliminacinnorestrictiva. Hayagentesquepierdensuactividadalunirsealaspp:penicilinas,sulfas,tetraciclinas.Laeficaciadedosfrmacospuedeser muydiferente,apesar quesusconcentracionessanguneasseanequivalentes. Losestadospatolgicosquetiendenadisminuirlacantidaddepp(hipoalbuminemia)puedenrequerirajustesdedosis. Losfrmacoscompitenporlossitiosdefijacindelaalbmina.Todoslosfrmacosconafinidadmuyaltapuedendesplazara los que tienen afinidades menores. Esto determina un aumento de la concentracin libre del frmaco desplazado y llevar a respuestasfarmacolgicasmsintensas,aumentandolaefectividaddeltratamientooprovocandoefectostxicos.Porejemplo, eldesplazamientodebilirrubinaporlaadministracindesulfasprovocaictericiaenelrecinnacido,lafenilbutazonaaumentael efectoanticoagulantedelawarfarina. 1.7.2.3.FactoresQueAlteranLaFijacinAProtenasPlasmticas: a)Cantidaddeprotena,particularmentealbmina.b) Alteraciones cualitativas de las protenas, que reduzcan su capacidad de fijar frmacos. c) Presencia de otros frmacos que compitenporlosmismossitiosdeuninalasprotenas.Hayfrmacosquesoncapaces,adosisaltas,deocupartodoslossitios defijacinsulfas,fenilbutazona,salicilatosyotros.Paraqueestosfactorestenganimportanciaclnicaserequiereque:a)elfactor afectealaprotenaalaquesefijaelfrmacob)elfactorafecteelmismolugardefijacinc)queelfrmacoseunaenmasde un80%alasppd)queelfrmacotengaunVdinferiora0,15L/kgye)queseeliminenconrapidez. 1.7.2.4Salidadelos Capilares.Elfrmacodisuelto enlasangresedistribuye por elorganismosaliendodelcompartimiento capilarafavordelgradientedeconcentracin.Esteprocesodeterminalaprimerayrpidacadaenlacurvadenivelsanguneo. Lavelocidaddesalidadesdeloscapilareshaciaundeterminado rganoestdeterminadaporelflujosanguneodelrganoylas caractersticasfisicoqumicasdelfrmaco(liposolubilidad,tamaomolecular,quepuede estarmodificadoporlauninapp,y gradodeionizacin). 1.7.2.5DistribucindelosFrmacosen losTejidos. 1.7.2.5.1DistribucinRegional.Enlostejidoslosfrmacosestndisueltosenellquidointersticialyenellquidointracelulary sefijanalasprotenastisulares. Ellosalcanzandistintasconcentraciones enunasy otrasreasdelorganismoenfuncinde diversosfactores: a) Flujo sanguneo regional: las concentraciones son menores en reas poco irrigadas como el tejido graso, que en rganosbienirrigados,comoelhgadoolosriones. b)Laespecialafinidaddealgunosfrmacospordeterminadostejidosdeterminalapresenciadealtasconcentracioneso unalmacenamientodelfrmaco,inclusoenreaspocoirrigadas.Untipoespecialdealmacenamientoesaquelqueseproduce eneltejidoadiposo.Losfrmacosaltamentesolublesenlpidosseacumulanenlasgrasasporatraccionesintermoleculares.La importanciadeesteprocesoseapreciamssiconsideramosqueelcontenidoengrasapuedeserdelordendel50%delpeso totalynuncaesmenordel10%,inclusodespusdeayuno. Ellugarylaamplituddelalmacenamientopuedemodificarlapotenciayduracindela accindeunfrmaco.Volmenesde distribucinelevadossonndicedealmacenamientointenso.Sielalmacenamientoseproduceenelsitiodeaccin,serequerirn nivelessanguneosmuybajosparaobtenerlarespuesta.Porelcontrario,sielalmacenamientoesentejidosdiferentesalsitiode accin,serequierennivelesaltosparaobtenerefecto. Unejemplointeresantedecomoladistribucinpuedeafectarladuracindelefectoteraputicolodanlosestudioscontiopental. Traslaadministracinintravenosa,elfrmacoabandonarpidamentelasangreyalcanzanivelesmximosendiversostejidos ricamenteirrigados,incluyendo elcerebro, enpocosminutos.EstarpidadistribucinhaciaelSNC explica el efectohipntico casi instantneo del tiopental. Sin embargo, el nivel sanguneo declina rpidamente en paralelo con el SNC y el individuo despiertaen10minutos.Losnivelessubteraputicospersistendurantehoras.Larpidacadadelnivelsanguneonosedebea mayoreliminacinsinoqueauna redistribucin mslentahacialagrasa,demaneraque3horasdespusdelaadministracin, el nivel en el tejido adiposo es 10 veces mayor que el nivel sanguneo. La duracin del efecto depende de la velocidad de redistribucinenlagrasamasquedesueliminacin.

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Losfrmacosquesealmacenanintensamente enlostejidosmuestranunavidamediaprolongadaydebenadministrarsecon menos frecuencia. Los tejidos indiferentes, como el adiposo, tienen un rol amortiguador de las modificaciones del nivel sanguneo. 1.7.2.5.2 Distribucin en reas Especiales. El acceso al SNC, el paso a la circulacin fetal y el acceso a secreciones exocrinas,comolgrimas,bilis,leche,etc.,presentancaractersticaspeculiaresporlapresenciadebarrerasespeciales. BarreraHematoenceflica. LadistribucindefrmacosenelSNCpuedeserunprocesolento,segnlascaractersticasfsico qumicasdelfrmaco.Labarreraqueseparalasangredelcerebroydeloslquidoscerebroespinalessecomportacomouna membrana lipoide respecto a los frmacos. Aquellos poco solubles en lpidos o intensamente ionizados al pH de la sangre, penetran al SNC a velocidades muy bajas y pueden ser eliminados del organismo antes que alcancen una concentracin significativaenelSNC.LadistribucinlentaenelSNCexplicalasdificultadenalcanzaraltasconcentracionesintracerebralesde muchosantibiticos(penicilinas,tetraciclinas,etc.).Esteproblemapuedesolucionarsemediantemtodosdeadministracinque permitanalcanzarelequilibriodedifusin.Losnivelesensangredebenmantenerseduranteunperododetiemposuficientepara permitir dicho equilibrio. No es necesario la mantencin de niveles altos, ya que niveles bajos, pero constantes, dan lugar, eventualmente,anivelesefectivosenelsitiodeaccin.Enclnicaestoselograconlaadministracinintravenosacontinuaocon preparadosoralesdeliberacinsostenida. BarreraPlacentaria.Duranteelembarazo,laplacentasecomportademaneramuysemejantealabarrerahematoenceflica frenteasustanciasextraas.TodofrmacoqueactaenelSNCatraviesalaplacenta.Adems,laplacentaintervieneenforma + activa en el transporte de Na , aminocidos, glcidos y cidos grasos. La solubilidad en lpidos, grado de ionizacin, peso molecular,riegosanguneodelaplacentayfijacinaprotenasinfluyenelpasodefrmacosdelamadrealfeto. 1.7.2.6VolumendeDistribucin.Equivalealvolumendeaguacorporalenelcualestdisueltoelfrmaco.Sielorganismo estuvieraorganizadocomouncompartimientonicoencuyaaguaelfrmacosedistribuyeraenformauniforme,elvolumende distribucin(Vd)sera: Ab Vd= ,Ab=Cantidadtotaldefrmacoenelorganismo,Cb=Concentracinsangunea. Cb Debidoaqueelaguacorporalsedistribuyeendiferentescompartimentos(sangre,espaciointersticial,espaciointracelular) enloscualesexisten,adems,protenasalascualessepuedeunirelfrmaco,elvalorobtenidorepresentael"volumen aparente"dedistribucin,yaquenoeselvolumenrealqueocupaelfrmaco.Notienesignificadofisiolgicodirecto,sino quedependerdesuuninaprotenasplasmticasy/otisulares.ElVdesunaconstantedeproporcionalidadquerelaciona la cantidad total de frmaco en el organismo en un momento dado con la concentracin sangunea. Su conocimiento permitedeterminarlacantidadtotaldefrmaco,midiendosololaconcentracinsangunea,despusdeunadosisnicade dichofrmaco.Sesuponequelaabsorcinyladistribucinsonmuyrpidasylaeliminacinlenta. ElVdrealdependede: Lascaractersticasfsicoqumicasdelfrmacoquedeterminansupasoatravsdelasmembranasyportanto suaccesoallquidoplasmtico(aprox4litroseneladulto),allquidointersticial(aprox12litros)yallquidointracelular(aprox40 litros). x Elpesodelindividuo. x Laproporcindeagua porkgdepeso,que en elrecinnacido es85%,mientrasque en el adulto es65%.La presenciade edema,ascitisyderramepleuraltambinaumentalaproporcindeagua,yportanto elVd.Enla enfermedadcardiovascularyenelshock,elVdtambinestdisminuidoporquelareduccindelflujosanguneo disminuyeelaccesoalostejidos. Los factores que aumenten el Vd real disminuirn la concentracin plasmtica y por tanto los efectos, especialmentedelosfrmacosqueseunanpocoalaspp.Porotraparte,elVdaparentesertantomenorrespectoalvolumen realcuantomayorseasuuninalaspp.Por ejemplo,unfrmacoquese distribuye en ellquido extracelulartieneun Vd de aprox40litros.Sisedistribuyesoloenelplasma,comoelazuldeEvans,suVdequivaleal4%delaguacorporal.Alcontrario, cuantomayorsealauninaprotenasplasmticasmayorserelVdaparenterespectoalvolumenrealporejemplo,elVddela digoxina,queseuneenformamuyimportantealmiocardioyalmsculoesqueltico,esde6litros/kg. 1.7.2.7CompartimientosenelOrganismo. Unfrmaconosedistribuyeuniformemente,sinoquealcanzayocupalasdiversas regiones del organismo con facilidad de acceso y afinidad por cada sitio diferentes. As por ejemplo la digoxina se liga

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fuertementealaprotenatisulardelmsculoylatetraciclinasefijaalhueso.Sedebendistinguirlosmediosacuosos,dentrode loscualesseencuentranelaguaplasmtica,elaguaintersticial,elaguaintracelularfcilmenteaccesibleyelaguaintracelular profunda a la que se accede con dificultad. Por otra parte, se distinguen los medios no acuosos, que pueden actuar como depsitos: protenas plasmticas y tisulares, lpidos intracelulares, etc. Desde un punto de vista cintico se prefiere recurrir al trmino"compartimiento"parareferirsealconjuntodeestructurasolugaresalosqueelfrmacoaccededemodosimilar.Son reasdedistribucindelosfrmacos,loscualespuedentenervolmenesaparentesqueexcedensusverdaderosvolmenes, debidoalasaltasconcentracionesenlossitiosextravascularesresultantesdelauninaprotenastisulares.Esmuydifcildefinir uncompartimientodedistribucin entrminosfsicos.Dependiendo delgradodevascularidad,sehan definidolossiguientes compartimientos: * * * * * Plasma Tejidosaltamenteperfundidos:glbulosrojos,corazn,pulmones,sistemahepatoportal,riones,glndulas,cerebroy mdulaespinal. Tejidospobrementeperfundidos:msculoypiel. Tejidoadiposo,incluyendomdula. Tejidosconescasaperfusin:huesos,dientes,ligamentos,tendones,cartlagosycabello.

FiguraI17.EsquemaParaUnModeloFarmacocinticoDeDosCompartimientos. Enlaprcticaclnica,aunqueindudablemente existenvarios compartimientos, esdifcildemostrar experimentalmentemasde tres: a)el central, constituido por el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesible, es decir la de los tejidos ricamente irrigados,como corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas, cerebro y mdula espinal b) el perifrico superficial,constituidopor elaguaintracelularpocoaccesible, esdecirladelostejidos pobrementeirrigados,como eltejido adiposo,piel,msculosymdulaseayc)elperifricoprofundo,constituidoporlosdepsitostisularesalosqueelfrmaco seunemsfuertementeydelosqueseliberamaslentamente. El mtodo ms corriente para demostrar la existencia de compartimientos de distribucin consiste en el examen del grfico semilog de concentracin plasmtica vs. tiempo, luego de administracin IV. El nmero de funciones exponenciales de la ecuacin de la curva corresponde al nmero de compartimientos demostrables. Esto proviene del hecho que cada compartimientotienesupropiavelocidaddepenetracincaracterstica,demodoqueelequilibriodesuconcentracinconladel plasmaocurreenuntiempocaracterstico.Ladisminucindelnivelsanguneo,enlasetapaspreliminares,reflejaladesaparicin deladrogahaciatodossuscompartimientos(ademsdeladesaparicinpormetabolismoyexcrecin).Unavezalcanzadoel estadodeequilibrio,ladisminucindelnivelplasmticodependeprincipalmentedelmetabolismoylaexcrecinylapendientees cadavezmenor. Se dice que un frmaco se adapta a un modelo monocompartimental si se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo,elcualsecomportacomouncompartimientonicocentral,observndoseunparalelismoentrelasconcentraciones plasmticas y los efectos farmacolgicos. En el modelo bicompartimental, el frmaco difunde con rapidez al compartimiento central(plasmayrganosmuyirrigados)ymslentamentesealcanza el equilibriocon elcompartimientoperifrico(resto del organismo) si el efecto farmacolgico se produce en el compartimiento perifrico, habr una disociacin entre las altas concentracionesplasmticasinicialesconseguidasdurantelafasededistribucinylosescasosefectosobtenidosenestafase. En el modelo tricompartimental tambin se observan altas concentraciones en el compartimiento central, seguidas de un equilibrioconelcompartimientoperifricosuperficial,peroelfrmacocontinaacumulndoseenalgunostejidosespecficosque poseen mayor capacidad de retencin. Si el efecto se produce en este compartimiento, tardar mas en aparecer el efecto mximoydesaparecertambinmastardedeloqueindicanlasconcentracionesplasmticas.Lamayorpartedelosfrmacos seadaptaalmodelobicompartimental. 1.7.3BiotransformacindeFrmacos.Unavezingresanalorganismolosfrmacossevensometidosaunprocesode biotransformacinmedianteelconcursodeunsistemadeenzimasquetransformansuestructuraqumica,aumentandosu

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hidrosolubilidad,permitiendosuexcrecin.Paraprofundizarelconceptodeenzimasrvaseleerlaseccin2.2delsiguiente captulo.Losfrmacoshidrosolublesalllegaralrin,puedensufrirreabsorcineneltbulorenalyaqueestossonlibresde traspasarporlasmembranasdeestamaneravuevenalacirculacin.Labiotransformacindelosfrmacosenmetabolitos hidrosolubles las ms de las veces lleva a su inactivacin. Los sistemas enzimticos que transforman los frmacos se encuentranprincipalmenteenelhgado,perotambinhayunagrancantidadaniveldeltractogastrointestinal(tantoenla paredcomoenlasbacterias).Entonces,unfrmacoalseradministradovaoralpuedesufrirunabiotransformacinanivel gastrointestinal, o va portallegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja biodisponibilidad. Existen tambinenzimasquebiotransformanfrmacosaniveldelpulmn,rin,piel,cerebro,coraznyplacentasiendoelsitio msimportanteelhgadoseguidodeltractogastrointestinal. 1.7.3.1Fases.Elprocesodebiotransformacinconstademuchasreaccionesqumicas,lasquepodemosagruparen: Fase I o nosinttica: esta es la primera etapa de transformacin.Generalmente en la fase I el frmacose hace ms hidrosoluble pero no siempre excretable y no siempre el frmaco se inactiva. En esta fase son introducidos al frmaco gruposhidroxilos,carboxilosyaminos,loqueledarmspolaridadperononecesariamenteloharmsexcretable.Por esto muchos frmacos pasan despus por la fase II o sinttica en la que los metabolitos que tengan grupos hidroxilos, carboxilosyaminossufrirnunprocesodeconjugacinqueesrealizadoporlastransferasas,queconsisteenlaunindel frmacoconunasustanciaendgenadetalformaqueseproducirunmetabolitodemayorpesomolecular,hidrosolubley generalmenteinactivo.Estafasecomprendeentonceslosprocesosdeoxidacin,hidrlisisyreduccin: Oxidacin : el principal sistema de enzimas que oxidan frmacos se encuentra ubicado en la membrana lipoflica del R.E.L de la clula, tambin conocido como sistemamicrosomal. Laprincipalfuncin de este sistema es oxidar frmacos, aunquetambinenalgunoscasosescapazdereduciryconjugar. Duranteesteprocesoelfrmaconosiempreseinactivaypuedesucederqueelfrmacosetransformeenotrometabolito quetambinesactivo,ej:Diazepam,Nordiazepam,Oxazepam. Puede ocurrir que el frmaco venga en la forma inactiva y despus de un proceso de oxidacin se forme un metabolito activo,ej:Ldopa,Dopamina. Tambin existe la posibilidad que despus de la oxidacin se forme un metabolito de distinta actividad al inicial, ej: Meperidina(anestsicocentral),Normeperidina. Tambinpuedeocurrirqueenelprocesodeoxidacinseformenmetabolitostxicoscomolosepxidos.Ejemplodeestoes elParacetamolqueenaltasdosisproducenepxidosquellevanaunanecrosisheptica. EnelsistemamicrosomalencontramosalcitocromoP450,citocromoP450reductasayNADPH(agentereductor).Adems entodoestaprocesohayconsumodeoxgeno. FH2 +NADPH+O2 FOH+NADP+H2O, F =(Frmaco) Estesistemaesinespecficoparafrmacosliposolubles,losquepodrnatravesarlibrementelamembranadelR.E.L.

FiguraI18.ReaccionesComunesdeOxidacinenlaFaseI. Otracaractersticaesquecuandoseadministradeterminadosfrmacos(usoenformacrnica)quetienenqranafinidadpor el R.E.L, se produce una induccin del sistema donde existe una proliferacin del R.E.L hay un aumento del citocromo P450ydelcitocromoP450reductasa.EjemplotpicodeestoeselFenbarbital.Elusocrnicodeestefrmacoporunos10a 15dasyaescapazdeinducirelsistemamicrosomal.EstovaallevaraqueelFenobarbitalsemetabolizerpidamente. Otracaractersticaesqueporelgrantraspasodeelectronesalgunosfrmacosenaltasdosis,quesonpolicclicos,pueden formar metabolitos txicos como los epxidos o radicales libres, que producen necrosis del tejido, ej: Paracetamol. Habamos dicho que este sistema es inespecfico ya que puede oxidar frmacos de distinta estructura qumica como alifticos,aromticos,sustanciasendgenascomoesteroides,prostaglandinasycidosgrasos.Estosedebeaque enel humano existen unas 12 familias de citocromo P450, dentro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la oxidacindefrmacoscomosonelcitocromoP3A,P2D6yP2C.Algunosfrmacossloutilizanuncitocromo,yhayotros queutilizandosoms.

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TablaI4.EjemplosdeOxidaciones Hidroxilacionesaromticas Paracetamol,Amitona Hidroxilacionesalifticas Barbitricos,Digoxina Desaminaciones Anfetaminas,Diazepam Desalquilaciones Morfina,Codena Desulfuraciones Tiopental Nosloexistensistemasdeoxidacinanivelmicrosomal,sinoquetambinloshayenlamitocondria,peroestassonms especficas: Monoaminoxidasaqueoxidaalanoradrenalina. Aldehidodeshidrogenasaqueoxidaaldehidos. Tambin hay oxidaciones especficas en el citosol: la Alcoholdeshidrogenasa que oxida alcoholes y la Xantinoxidasa que oxida xantina son enzimas citoslicas. Estos sistemas de oxidacin especfica no son inducibles como el sistema microsomal. Hidrlisis :esrealizadaporenzimasqueencontramosaniveldelhgado,plasmaytubodigestivo: Esterasas:quehidrolizanenlacesstercomoeselcasodelaacetilcolina. Amidasas:quehidrolizanenlacesamidascomoenelcasodelalidocana. Peptidasas:quehidrolizanenlacespeptdicoscomoenelcasodelainsulina. Glucosidasas:noseejemplifica. Debidoaqueestasenzimasseencuentranenunagrancantidadeneltubodigestivoesqueestosfrmacosnopuedenser administradosporvaoral,porquesonhidrolizadosrpidamenteportodasestasenzimas. Reduccin : generalmente se realiza a nivelmicrosomal.Es una reaccin qumica que ocurre enmuy pocosfrmacos, unodeelloseselCloramfenicolelquetieneungrupoNO2 queporesteprocesosetransformaenungrupoaminoelquele dalacaractersticahidrosolublealfrmaco.

FiguraI19.ReaccionesdeReduccinCatalizadasporelCitocromoP450.

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Fasesinttica(faseII):Representadafundamentalmenteporreaccionesdeconjugacin.Cuandolosfrmacostienenen suestructuragruposhidroxilos,carboxilosoaminospuedenunirseasustanciasendgenasqueson: cido glucurnico: es un derivado de la glucosa. Este cido se une a un metabolito por medio de la glucuroniltransferasa.Esteesunodelosprincipalesprocesosdeconjugacindefrmacos,ej:Morfina,Oxazepam. Acetilos:vienendelaacetilCoA.Estosacetilosseconjuganporlaaccindelaacetiltransferasaconfrmacos comolaIsoniazidaySulfamidas. Radicalessulfatos:quevienendelacistena.Laenzimaresponsableeslasulfotransferasa,ej:Cloramfenicol. Glutatin:atravsdelaglutationtransferasa. Metilos:poraccindelametiltransferasa,ej:Dopamina,Anfetaminas. Unacaractersticadetodosestosprocesosesqueelmetabolitoaumentasupesomolecularysedificultasupasoatraves delasmembranasadems,losconjugadossonsiemprehidrosolubles,inactivosyfcilmenteexcretables.

Ejemplo de biotransformacin: Aspirina Acido Saliclico Glucurnido (Oxidacin seguida por conjugacin). En el organismo se encontrarn entonces varios metabolitos del frmaco que se forman de manera simultanea o sucesiva.entoncesvariosmetabolitosdelfrmacoqueseformandemanerasimultaneaosucesiva.

FiguraI21.BioactivacindelBenzopireno.

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Labiotransformacincomnmenteseajustabienaunacinticade1orden,esdecir,lavelocidadconquesebiotransforma un frmaco depende de la cantidad defrmaco que se encuentre en la sangre, amayor concentracin de frmaco en la sangre,mayorserlavelocidadconquesebiotransforme.Adosisteraputicaslosfrmacosnosuelensaturarelsistema deenzimas.Sonexcepciones:alcohol,Fenitona,Aspirinaenaltasdosisyotros. 1.7.3.2FactoresqueModificanelSistemadeEnzimas: Edad:losrecinnacidostienensloun30%delacapacidaddebiotransformarfrmacosycarecendelacapacidadde conjugarconelcidoglucurnico.Enelancianolabiotransformacineslentatambin,peroenestecasosedebeaque disminuyeelflujosanguneohaciaelhgado. Nutricin: los individuos que comen ms carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor capacidad de metabolizar frmacos. Cuando se come carne asada con carbn se produce un agente inductor de proteinas, el que llevar a una metabolizacinmsrpidadelosfrmacos. Gentica:hayindividuosqueporgenticapresentanunpolimorfismoendeterminadaenzima.Ej:existenindividuosque porpolimorfismotienenunabajaactividadenlaacetiltransferasaqueconjugafrmacoscomolaIsoniazida,laqueenestos casospuedellegaranivelestxicos. Enfermedadeshepticas:cualquieralteracindeesterganovaaalterarelmetabolismodelosfrmacos. Siendoelhgadounodelosprincipalesrganosqueeliminafrmacosporbiotransformacin,juegaunpapelfundamentalen ladepuracindelosfrmacosenelorganismoy,porlotanto,enelclearence. Clearence,aclaramientoodepuracineselvolumendeplasmaqueesdepuradodelfrmacoporunidaddetiempo.

Cl(total)=Cl(heptico)+Cl(renal)+Cl(otrosrganos). Eliminacin=Biotransformacin+excrecin.
Elclearencenosestdiciendolacapacidadquetieneelorganismodeeliminarelfrmaco,dentrodelacualelhgadotiene unpapelmuyimportante.ElaclaramientoCondicionaeltiemponecesarioparaalcanzarelestadodeequilibrioestacionario, laduracindelaaccinfarmacolgicayelintervalodedosificacin. Estaeficienciadelhgadoparaeliminarelfrmacodependedelacantidaddefrmacoquellegaalhgadoporunidadde tiempo,yestodependetantodelflujosanguneocomodelaconcentracindelfrmacoenlasangre,laconcentracindel frmacolibre(nounidoaproteinasdelplasma).Estefrmacoescapazdealcanzarlasmembranas,laactividadtotaldel sistema enzimtico implicado en la biotransformacin, es decir, el sistema enzimtico que reune todos los procesos que hemosvisto.Solamenteelfrmacolibrepuedellegaralaenzima. Si tenemos que la cantidad de frmaco que sale del hgado es practicamente 0, se dice que tiene un coeficiente de extraccinmuyalto.Estefrmacotendrentoncesunclearencehepticoaltodebidoprincipalmenteaqueestacapacidad enzimtica es muy activa. Si el hgado tiene una gran capacidad para metabolizar este frmaco, la fraccin unida a protenasnoeslalimitanteporquerpidamentelafraccinlibrevaaserbiotransformada,ysevaadesplazarlafraccin unidaaprotenasalalibre.Launindelfrmacoalaprotenavaaserlimitantecuandoelcoeficientedeextraccinpara dichofrmacoseabaja.Sehabladequelaafinidaddelfrmacoporelsistemaenzimaticoesbaja,entoncesenestecaso vaainfuirenormementelafraccinunidaaprotenasdelplasmaporqueenexistirlacapacidaddeextraerlorapidamente. 1.7.3.3CoeficientedeExtraccin TablaI5.CoeficientedeExtraccindeAlgunosFrmacos Bajo Alprazolam Carbamacepina Diazepam Digitoxina Fenobarbital Intermedio Aspirina Captopril Cimetidina Cloramfenicol Dexametasona Alto Lidocana Morfina Propanolol Verapamil Imipramina

Losfrmacosdecoeficientedeextraccinalto,sisonadministradosvaoralvanatenerunabajabiodisponibilidad,yaque con prcticamente una pasada por el hgado son biotransformados completamente. El tratamiento con productos farmacuticosimplicalaintroduccindeunfrmacoenelorganismo(administracin),demodoquepuedallegaralasangre (absorcin) y dirigirse hacia el punto especfico donde es requerido (distribucin). El frmaco abandona el organismo (eliminacin)principalmenteenlaorina,enocasionestransformadoenotrasustancia.

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1.7.4EliminacindeFrmacos.Consisteenlaexpulsindelfrmacoosusmetabolitosdesdeelorganismoalexterior.En generallosfrmacosmuypolaresseeliminanengranpartesinmetabolizarylosmuyliposolublesmetabolizados. 1.7.4.1Semividadeeliminacin(t 1/2).Tiemponecesarioparaquelaconcentracindefrmacoensangrepasealamitad, unavezfinalizadalaabsorcinydistribucin.Puedecalcularsegrficamenteatravsdelarepresentacinsemilogartmica

delosnivelesdelfrmacootxico,frentealtiempo. FiguraI22.LogaritmodelaConcentracindeunFrmacoqueSigueCinticadeEliminacinLneal. 1.7.4.2 Vas De Eliminacin: Va renal (la ms importante), Va biliar (con recirculacin enteroheptica), Leche (de importanciatoxicolgicaparaelrecinnacido),Saliva,sudor,piel,pulmones,etc. 1.7.4.2.1 Eliminacin De Frmacos Por Va Renal. La va renal es la va de eliminacin por antonomasia, en ella se presentanlossiguientessistemasdeeliminacin: Filtracin glomerular. Mecanismo: Presin hidrosttica. Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenasplasmticas. Secrecinactiva.Existendossistemas:unolocalizadoeneltbuloproximal(elprincipal)yotroeneltbulodistal.Hay unsistemaparacidosyotroparabases. Mecanismo: Sistema de transporte activo. Consideraciones anatmicas: Flujo renal. Factores condicionantes: Dependedeenerga,transportemximo,nodependedeuninaprotenas.Puedeexistircompetenciaentrefrmacoscon cargasimilar Reabsorcin Activa. Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa. Importante para aminocidos, glucosa,ionesyalgnfrmaco. Reabsorcin Pasiva. En Tbulo Distal y EnTbulo Proximal. Mecanismo:Gradiente de concentracin. Factores condicionantes: Caractersticas fisicoqumicas del frmaco, pH de orina, concentracin del frmaco en sangre y orina. ModificacionesEnLaEliminacinRenal.Aumentodeflujo,modificacindelpHdelaorina,competicinenlossitemasde secrecintubular,insuficienciarenal(importantecuandoelfrmacoseeliminaporrin,habrquereducirladosisoalargar los intervalos de dosificacin). Aclaramiento ue un Frmaco. El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depuradodeunfrmacoenlaunidaddetiempo(minutos). Aclaramiento(Cl)=Concentracindefrmacoenorina(mg/ml)xVol.orina(ml/min)/Concentracindefrmacoen plasma(mg/mL) SiCl>130mL/minexistesecrecinactivadelfrmacoSiCl<130mL/minexistereabsorcin 1.7.4.1.2EliminacinBiliar.Algunosfrmacosseeliminanexclusivamenteporviabiliar,otrosusanunsistemamixtobiliar y renal. Mecanismo: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3 sistemas: Aniones orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el cido glucurnico), cationes orgnicos (compuestos que contienenNH4+),otrasmolculas:sustanciasneutrasnoionizables(algunashormonasydigitlicos) CirculacinEnteroheptica.Contribuyeaaumentarlavidamediadelosfrmacos,puedealterarseporlapresenciade microorganismosyporotrosmecanismos,tomaparticipacinlafloraintestinal. 1.9.4.1.3 Eliminacin Por Leche. Es cuantitativamente poco importante. Mecanismo: Difusin pasiva. Factores Condicionantes: pK del frmaco (cido o base dbil), concentracin en plasma y leche, pH de la leche (67), unin a proteinasdeplasmayleche.ImportanciaPrctica:posibilidaddesensibilizacindellactante,posibilidaddeejercerefectos txicosporlainmadurezdellactante.

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1.7.4.1.4EliminacinPorSaliva.Espocoimportanteencuantoalacantidad,puedeserloparamonitorizarfrmacos.Las concentracionessalivaresdefrmacossonfielreflejodelaconcentracinlibredefrmacoenplamayenelLCR.Ademsla obtencindesalivaesmsfcilqueobtencindeplasma.Mecanismo:DifusinpasivapH=5.87.8.Excepcionalmente hayfrmacosqueseeliminanactivamenteasalivayotrosqueproducentoxicidadlocal.

FiguraI23.AlgunosrganosImplicadosenlaEliminacindeFrmacos. Elestadoestacionarioseproducecuandolacantidaddemedicamentoqueseadministraduranteunintervalodetiempoes igual a la que se elimina, mantenindose constantes los niveles plamticos del medicamento. Durante un regimen de dosificacincontinuadoserequierenunas5semividasdeeliminacinparallegaralestadodeequilibrio.

FiguraI24.EstadoEstacionario 1.8VASDEADMINISTRACIN. Losfrmacospuedenadministrarseporvariasvas.Sepuedeningerir(vaoral)oinyectarenunavena(vaintravenosa),en unmsculo(vaintramuscular)odebajodelapiel(vasubcutnea).Sepuedencolocardebajodelalengua(vasublingual), introducir en el recto (va rectal), instilar en el ojo (va ocular), vaporizar en las fosas nasales (va nasal) o en la boca (inhalacin), o bien aplicar sobre lapielcon efectolocal (tpico) o sistmico (transdrmico).Estasvas de administracin tienenobjetivosespecficos,ascomoventajasydesventajas. 1.8.1VaOral.Laadministracindefrmacosporvaoraleslamsconvenienteyesengenerallamssegura,lamenos costosay,porlotanto,lamsfrecuentementeutilizada.Tienesinembargosuslimitaciones,debidoavariosfactoresque afectan el modo de absorcin del frmaco administrado por va oral, incluyendo otros frmacos y alimentos. Por eso, algunosfrmacosdebeningerirseenayunas,mientrasqueotrosdebentomarseconlosalimentos,yencambiohayalgunos queestncontraindicadosporvaoral.Losfrmacosadministradosporvaoralseabsorbeneneltractogastrointestinal.La absorcincomienzaenlabocayelestmagoperosueleefectuarseprincipalmenteenelintestinodelgado.Parallegarala circulacingeneral,elfrmacodebeprimeroatravesarlaparedintestinalyluegoelhgado.Laparedintestinalyelhgado alteranqumicamente (metabolizan)muchos frmacos,disminuyendo la cantidad absorbida. Los frmacos inyectados por vaintravenosalleganalacirculacingeneralsinpasaratravsdelaparedintestinalydelhgado,conloqueseobtiene unarespuestamsrpidayconsistente.

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FiguraI25.rganosqueParticipanenlaAbsorcindeFrmacosAdministradosVaOral. Algunosfrmacosadministradosporvaoralirritaneltractogastrointestinalypuedendaarelrevestimientodelestmagoy del intestino delgado, favoreciendo as el desarrollo de lceras, como, por ejemplo, la aspirina y muchos otros antiinflamatoriosnoesteroideos.Laabsorcindeciertosfrmacoseneltractogastrointestinalpuedeserlimitadaoirregular, opuedendestruirseenelestmagoporelmediocidoylasenzimasdigestivas.Apesardeestaslimitaciones,lavaoralse usamsquelasotrasvasdeadministracindefrmacos.Lasdemsvassereservangeneralmenteparaloscasosenque unindividuonopuedaingerirnadaporvaoralocuandounfrmacotienequeseradministradoconrapidez,adosismuy precisa,ocuandosetratadeunfrmacocuyaabsorcineslimitadaeirregular.

FiguraI26.FenmenodelPrimerPasoenlaVadeAdministracinIV. 1.8.2 Administracin Parenteral. La administracin por inyeccin (va parenteral) incluye las vas subcutnea, intramusculareintravenosa.Paralaadministracinporvasubcutneaseinsertaunaagujabajolapiely,unavezinyectado elfrmacosubcutneamente,seintroduceenloscapilaresyestransportadoporlasangre.Estavaseutilizaparamuchos frmacos proteicos como la insulina, porque si sta se administrara por va oral, quedara digerida en el tracto gastrointestinal.Losfrmacospuedenserpreparadosensuspensionesoencomplejosrelativamenteinsolubles,demodo que su absorcin se prolongue durante horas, das, o ms tiempo, no requiriendo por lo tanto una administracin tan frecuente.Lavaintramusculartienepreferenciasobrelavasubcutneacuandoserequierencantidadessignificativasde unfrmaco.Losmsculosestnaunaprofundidadmayorquelapielyporestaraznseusaunaagujamslarga.Enla administracinporvaintravenosa,seinsertaunaagujadirectamenteenlavena.Unainyeccinintravenosapuedeserms difcil de administrar que otras inyecciones parenterales, especialmente en personas obesas, pero es la ms rpida y precisa,yaseaendosisindividualesoeninfusincontinua. 1.8.3 Va Sublingual. Algunos frmacos se colocan bajo la lengua (va sublingual), a fin de que sean directamente absorbidosporloscapilaresqueestndebajodesta.Lavasublingualestespecialmenteindicadaparalaadministracin de la nitroglicerina, que se utiliza para aliviar la angina de pecho (dolor de pecho), porque la absorcin es rpida y el frmaco llega inmediatamente a la circulacin general, a diferencia de la va oral, que pasa antes a travs de la pared intestinalydelhgado.Sinembargo,lamayoradelosfrmacosnosepuedeadministrardeestemodoporquesuabsorcin esamenudoincompletaeirregular. 1.8.4 Va Rectal. Muchos frmacosque se administran por va oral pueden tambin aplicarse porva rectal en formade supositorio. En esta presentacin el frmaco se mezcla con una sustancia cerosa que se funde despus de haber sido

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introducidaporelrecto.Elrevestimientodelgadodelrectoyelabundanteriegosanguneopermitenunarpidaabsorcin del frmaco. Los supositorios se prescriben cuando alguien no puede ingerir el frmaco por va oral debido a nuseas, incapacidad para deglutir o por restricciones en la alimentacin, como sucede despus de una intervencin quirrgica. Algunos frmacos que seran irritantes en forma de supositorio se administran por va parenteral. Los frmacos administradosporestavaeludenparcialmenteelpasoporelhgadoyseabsorbendeformairregular,puedeserutilizada paraadministraranestsicosgeneralescomoeltiopental.

FiguraI27.PerfildeConentracionesPlasmticasSegnlaVadeAdministracin. 1.8.5VaTransdrmica.Algunosfrmacossepuedenadministrarmediantelaaplicacindeunparchesobrelapiel.Estos frmacos,queavecessemezclanconunasustanciaqumicaqueintensificalapenetracin,pasanalasangreatravsde lapielsinnecesidaddeinyeccin.Lavatransdrmicapermiteunaadministracinlentaycontinuadurantemuchashoras, dasomstiempo.Sinembargo,enalgunaspersonasaparecenirritacionesenlazonadondesecolocaelparche.Adems, lavatransdrmicaestlimitadaporlavelocidadconqueelfrmacosemueveatravsdelapiel,deahquesolamentese administrenporestavalosfrmacosqueseutilizandiariamenteadosisrelativamentebajas.Porejemplolanitroglicerina (para la angina de pecho), la escopolamina (para los mareos), la nicotina (para dejar de fumar), la clonidina (para la hipertensin)yelfentanil(paraaliviareldolor). 1.8.6Inhalacin.Seabsorbecongranfacilidadlosgasesanestsicosylquidosvoltiles,losaerosolesparaelasmaen envasescondosificadoreltamaodelapartculaesmuyimportanteparalaabsorcinporlamucosarespiratoriaporque cuando su tamao es mayor de 10 micras se depositan sobre esta y no se absorben. Estos frmacos se dirigen directamentehacialospulmonesdondesonabsorbidoshaciaelflujosanguneo.Pocosfrmacosseadministranporesta va,dadoquelainhalacindebesercuidadosamentecontroladaparaquelapersonarecibalacantidadjustadefrmacoen untiempodeterminado.Lossistemascondosificadoressontilesparalosfrmacosqueactandirectamentesobrelasvas que transportan el aire a los pulmones. Dado que la absorcin en la sangre de una inhalacin de aerosol es altamente variable,estemtodoseutilizararamenteparaadministrarfrmacosqueactansobretejidosurganosdiferentesdelos pulmones. 1.8.7 Va Genitourinaria. La mucosa vesical permite la absorcin de muy pocos frmacos no as la mucosa uretral y vaginalqueabsorbefrmacosaplicadostopicamente,principalmentequimioteraputicos. 1.8.8 Va Intraperitoneal. Muy utilizada en Farmacologa experimental, pero puede ser peligrosa si se perfora un asa intestinalprovocandoperitonitisosiseinyectaunasustanciairritantecausandoadherencias.Lasuperficiedeabsorcines muygrandeyabundantementevascularizadaloquelepermiteunarapidezdeabsorcinequivalentealavaintravenosa. 1.8.9VaCutnea.Lapielesunavadeabsorcinmuydeficienteporeltipodeepitelioquelacomponecompuestosmuy liposolublescomolosorganofosforadospuedenatravesarlapielyfrmacoscomoeldimetilsulfoxidofavorecenlaabsorcin deotrosfrmacossolubilizadosenellos. 1.8.10 Va Conjuntival. Es una va poco o no utilizada. Las soluciones aplicadas por esta va deben ser neutras e isotnicas. 1.8.11 Va Intrapleural, Intracardaca, Intraarterial, Intratecal, Intramamaria E Intraarticular. Puede ser utilizada para administrarantibiticosenprocesosinfecciososlocalizadosalloparaterapiasregionales. 1.8.12 Va Intrasea. En algunos casos se inyectan frmacos en los huesos planos como el esternn, la rapidez de la absorcinessimilaralavaintravenosa. 1.8.13 Va Intraneural. Los anestsicos locales se inyectan a nivel de los nervios provocando un bloqueo reversible o irreversiblesiseaplicaetanol. 1.8.14 Va Raqudea o Tecal. Se utiliza para administrar sustancias que no atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflicacomoantibiticosyanestsicoslocales. 1.8.15VaParavertebral.Eslaadministracindesustanciaenlasramasparavertebralesquesalendelamdulaespinaly esutilizadaparaterapianeuralprincipalmente.

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1.9BIODISPONIBILIDAD Labiodisponibilidad,unodelosparmetrosfarmacocinticosmsimportantes,esdefinidaconlaproporcindeabsorcin de un frmaco en la sangre (rea bajolacurva en un diagrama de concentracin versustiempo) y la velocidad ala que ocurre(derivadadelafuncin).Labiodisponibilidaddependedevariosfactoresqueincluyenelmodoenquesediseay produceunfrmaco,suspropiedadesfsicasyqumicasylafisiologadelapersonaalaqueseleadministraelfrmaco. Para un mismo principio activo este parmetro muestra una notable variacin de una forma farmacutica (presentacin fsicadeunmedicamentoacabado)aotra.Algunosejemplosdeformafarmacuticasonuncomprimido,unacpsula,una crema, un supositorio, un parche transdrmico, un liposoma o una solucin. En ellas el frmaco es combinado con los coadyuvantes o auxiliares de formulacin. Por ejemplo, los comprimidos son una mezcla de un frmaco y aditivos que actan como diluyentes, estabilizadores, aglutinantes, desintegradores y lubricantes. Estas mezclas son granuladas y compactadasenformadecomprimidos.Eltipoylacantidaddeaditivosyelgradodecompresincondicionanlarapidezde disolucin del comprimido, su friabilidad, dureza y dems parmetros fsicos y biofarmacuticos. Los laboratorios farmacuticosajustanestasvariablesparaoptimizarlabiodisponibilidaddelfrmaco.Siuncomprimidosedisuelveylibera elprincipioactivodemasiadorpidoseobtendrnunosvaloresensangrequeprovocarnunarespuestaexcesiva.Porotra parte,sielcomprimidonosedisuelveynoliberaelprincipioactivoconsuficienterapidez,granpartedelmismopasaralas heces sin ser absorbido. La diarrea y la administracin de laxantes, que aceleran el paso de sustancias en el tracto gastrointestinal, reducen la absorcin del frmaco. Por lo tanto, los alimentos, otros frmacos y las enfermedades gastrointestinalespuedeninfluirenlabiodisponibilidaddeunfrmaco. Es conveniente que la biodisponibilidad sea una propiedad constante entre productos farmacuticos. Los que son qumicamente equivalentes contienen el mismo frmaco activo pero pueden tener componentes inactivos diferentes que afectenalaproporcinyalgradodeabsorcin.Apesardeseradministradoaunamismadosis,losefectosdelfrmaco podran variarde un producto farmacutico a otro. Losproductos farmacuticos son bioequivalentes cuando contienen el mismoprincipioactivoycuandoseobtienenlosmismosvaloresdelfrmacoenlasangre.Labioequivalenciaaseguraasla equivalenciateraputicaylosproductosbioequivalentessonintercambiables.EnColombiarecientementehatenidolugarun intensodebatealrededordelaobligatoriedaddelosestudiosdebiodisponibilidad.Algunosproductosfarmacuticosestn especialmente formulados para liberar sus principios activos lentamente, en general al cabo de 12 horas o ms. Estas formasdeliberacincontroladaretrasanlaproporcinenquesedisuelveunfrmaco.Porejemplo,puedenrevestirselas partculasdelfrmacocontenidasenunacpsulaconunpolmero(unasustanciaqumica)degrosorvariable.Eldiseode estepolmeropermitesudisolucineneltractogastrointestinalendistintosmomentos.Elmaterialdeproteccin(entrico) querevistealgunoscomprimidosycpsulasestdestinadoaprevenirlosdaosquepuedancausarlassustanciasirritantes (comolaaspirina)enelrevestimientodelestmagotambinevitaladescomposicinenelmediocidodelestmago.La disolucindeestematerialempiezacuandoentraencontactoconunmediomenoscidooconlasenzimasdigestivasdel intestinodelgado.Dadoqueesterevestimientoprotectornosiempresedisuelve,sonmuchaslaspersonas(especialmente lasdeedadavanzada)queeliminanenlasheceslosproductosfarmacuticostodavaintactos. Existen otras propiedades que afectan la absorcin de los frmacos slidos (comprimidos o cpsulas) despus de administrarseporvaoral.Lascpsulassonfrmacosyotrassustanciascontenidasenunavainadegelatinaquesehincha almojarse,liberandosucontenido.Lavainasedisuelveengeneralconrapidez.Tantoeltamaodelaspartculascomo otrassustanciasinfluyenenlavelocidaddedisolucinyabsorcindelfrmaco.Sinembargo,laabsorcindefrmacosen cpsulasrellenasdelquidotiendeasermsrpidaqueenlasrellenasdeslidos. 1.10INTERACCIONES. Las interacciones farmacolgicas pueden clasificarse, segn su mecanismo, en dos tipos principales: interacciones farmacocinticasyfarmacodinmicas.Lasinteraccionesfarmacocinticassepresentancuandounfrmacointerfiereconla absorcin,distribucin,biotransformacinoexcrecindelotro,modificandoladisponibilidaddelotroensusitiodeaccin. Estetipodeinteraccinnoesselectivo,yaqueafectaatodoslosefectosdelfrmaco.Lasinteraccionesfarmacodinmicas sepresentancuandounfrmacointerfiereenlaaccindelotroporcombinarseconelmismoreceptoroporactualenel mismosistemafisiolgico.Losparmetrosfarmacocinticosdeunmedicamentopuedenseralteradosporotroagenteque afectesuabsorcin,distribucin,biotransformacinoexcrecin.Talesalteracionespuedenprovocarunarespuestaclnica inesperadaporafectarsuconcentracinplasmtica,vidamediaopermitiracumulacindemetabolitostxicos.Engeneral, lasinteraccionesfarmacocinticassondifcilesdepredecirafortunadamente,raravezproducenproblemasserios. Interacciones en la Absorcin. Los frmacos pueden interactuar en el aparato digestivo formando precipitados insolublesquenoseabsorben.El ejemplotpicoeslainteraccinentrelastetraciclinasylassalesdecalcio,magnesioo aluminio, que son ingredientes comunes de muchos anticidos. Estas ltimas forman quelatos insolubles con las tetraciclinas.Losfrmacosquealteranlamotilidadgstricaointestinalpuedenaumentarodisminuirlavelocidadymagnitud delaabsorcindeotrosfrmacosporalterareltiempodetrnsitoporeltractogastrointestinal.Losaceitesminerales,que seutilizancomopurganteslubricantesenelestreimientocrnico,puedendisolverlasvitaminasliposolublesprovocandosu retencinenelintestinoyreduciendosuabsorcin. Interacciones En La Unin A Protenas Plasmticas. Muchos frmacos se unen reversiblemente a las protenas plasmticascondiversosgradosdeafinidad.Ciertosfrmacostienenunaafinidadmuyaltarespectoalossitiosdeuniny, enconsecuencia,puedendesplazarotrosfrmacos.Engeneral,soloelfrmacolibrepuedeabandonarelcompartimento vascular y ejercer su efecto farmacolgico. Estos hechos determinan un importante tipo de interacciones, que son ms significativasparaaquellosagentesqueseunenextensamentealasprotenasplasmticas,aconcentracionesteraputicas.

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La fenilbutazona, salicilatos y la fenitoina, por ejemplo, pueden desplazar al anticoagulante warfarina, aumentando significativamente su concentracin libre, aumentando su actividad y provocando una grave hemorragia. Tolbutamida, digoxinaydigitoxinapuedentambinserdesplazadospordichofrmacoyproducirefectostxicos. Anpequeoscambiosenelgradodeuninaprotenasplasmticasdefrmacosquenormalmenteestnmasdeun90% unidos,puedenresultarengrandesconcentracionesdelaporcinlibre.Esevidentequeeldesplazamientodelosfrmacos desde las protenas plasmticasocasiona un aumento de la velocidad de biotransformacin y excrecin. De acuerdocon esto, los desplazadores podra utilizarse en casos de intoxicacin. Existe la posibilidad, adems que la menor unin a protenasplasmticas mejoreladistribucinysepotencieelefectograciasaldesplazamientodesdeellas. InteraccionesenLaBiotransformacin. Metabolismo acelerado. Muchos frmacos entre los que se destacan Fenobarbital, Rifampicina, Fenitona, Progesterona, Fenilbutazona,Glutetimida, Carbamazapina,Griseofulvina, una variedad de sustancias qumicas presentes enelambiente,especialmenteinsecticidas,herbicidas,ysolventesorgnicos,ascomoeltabacoyelalcohol,soncapaces deinducirlasntesisdeenzimasmetabolizantesdefrmacos,particularmenteaquellasdelretculoendoplsmicoheptico. Tal induccin provoca una eliminacin ms rpida no solo del agente inductor sino que tambin de una variedad de frmacos administrados conjuntamente y, adems, de algunos compuestos endgenos, tales como cortisol, bilirrubina y hormonas sexuales. El fenobarbital es elinductorms ampliamente reconocido yuno delosms potentespero tambin pueden alterarse las enzimas microsomales con el empleo crnico de otros barbitricos, difenilhidantona, griseofulvina, glutetimidayalcohol.Lainactivacinaceleradadeunfrmacodisminuyelaintensidadyladuracindesusefectos.Elgrado de induccin enzimtica depende del control gentico por lo tanto, no todos los individuos sufren los mismos efectos cuandotomanunagenteinductor.Elmomentomscrticosepresentacuandoseinterrumpelaadministracindelfrmaco inductor. Entonces se reduce gradualmente la actividad enzimtica metabolizante, lo cual causa una disminucin de la velocidad de eliminacin y un incremento de la accin cuantitativa de otros frmacos. Por ejemplo, si se dan simultneamente fenobarbital y warfarina yse estabiliza eltiempo de coagulacin del paciente,la bruscainterrupcindel fenobarbitalobligaareajustarladosisdewarfarinaparaevitarlosgravesefectostxicosdeestaltima. Inhibicin del metabolismo. Algunas interacciones farmacolgicas se basan en la inhibicin del metabolismo de un frmacoporotro.Losfrmacosqueinhibenelmetabolismodeotrofrmacopuedenincrementarlaactividaddeesteltimo inclusohastaunniveltxico.Unejemplotpicodeelloeslaexageradaaccinhipoglucmicadelatolbutamidacuandose administraconjuntamenteconfrmacoscomoelsulfafenizololabishidroxicumarina.Estaltimainhibeelmetabolismodela fenitona.Alopurinolprolongalavidamediaeintensificalosefectosdela6mercaptopurinaydeazatioprina,llevandoincluso adepresinprofundadelamdulasea.LosinhibidoresdelaMAOinhibenelmetabolismodeagentessimpaticomimticos endgenos y exgenos (anfetamina, efedrina,metaraminol, LDOPA y tiramina), provocando crisis hipertensiva. Tambin interactan con antidepresivos tricclicos, meperidina y antidiabticos, pero el mecanismo en este caso es desconocido. Cimetidinainhibeelmetabolismodewarfarina,diazepam,clordiazepxido.Sedestacancomoinhibidores:Alcohol(enforma aguda),Cimetidina,Eritromicina,Betabloqueadores,Disulfiram,Cloramfenicol. InteraccionesenlaExcrecinUrinaria.LaeliminacinrenalpuedesermodificadaporloscambiosdelpHdelaorina. Los cidos, como el saliclico y fenobarbital, se excretan ms rpido cuando el pH es alto en cambio, las bases, como anfetaminay quinidina, se excretanmsrpido a pH bajo.Frmacoscomo el cloruro de amonio y el bicarbonatosdico producenorinascidasyalcalinas,respectivamente.Estefenmenopuedesertilparaeliminarfrmacostomadosendosis excesivas.Ciertosfrmacossoneliminadosporlaorinaatravsdeunprocesodesecrecintubularactiva,existiendola posibilidad de interaccin con otros frmacos que usen esta va de eliminacin. Por ejemplo, el probenecid, que se desarrollparafavorecerelefectodelapenicilinainhibiendocompetitivamentesurpidasecrecinrenal.

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CaptuloII.FARMACODINAMIA

2.1Concepto.Lafarmacodinamiaofarmacologamolecularseocupa,enloesencial,delainteraccindelosfrmacoscon los procesos fisiolgicos del organismo involucrando conceptos como complejo receptorligando, curvas dosisrespuesta, biofase,etc. 2.2 Receptores. Son sistemas macromoleculares, comunmente protenas, que modifican sus propiedades biofsicas en virtuddesuuninconunligandoendgenooexgeno(frmacootxico)locualredundaenunarespuestabiolgica. Sonfundamentalesenladeterminacindelasrelacionescuantitativasentredosisyefectos. Sonresponsablesporlaselectividaddelaaccindeunfrmaco. Medianlaaccindelosantagonistas farmacolgicos. Entrelosmejorcaracterizadosseencuentranlasprotenasregulatoriasquemedianlaaccindeseales endgenas(v.g.neurotransmisores,hormonas,autacoides) Otrostiposdereceptores: Enzimas (v.g. la dihidrofolatoreductasa es la molcula diana para el frmaco antineoplsico metotrexato) Protenas de transporte (v.g. Na , K ATPasa: receptor de membrana para glucsidos cardiotnicos) Protenasestructurales(v.g.tubulina:receptordelagenteantiinflamatoriocolchicina)
+ +

FiguraII1.FenmenosBioqumicosInvolucradosenelMecanismodeAccindeunAntiviral.

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ConceptoDeEnzima.Unprocesodetransformacinenelqueelreactanteinicialdalugaraunproductoesposible silaenergadelestadofinalesmenorqueladelinicial.Perolosseparaunabarreraenergticadadaporlaenergade activacin(Ea)correspondientealestadodetransicindenoserporellaelreactanteinicialserainestable.

FiguraII2.EntalpayEnergadeActivacindeunaReaccin. La energa de activacin de una reaccin qumica puede ser disminuda por agentes conocidos como catalizadores que actan en pequea cantidad y se recuperan indefinidamente la reaccin entonces se acelera hasta hacerse casi instantnea.Lasenzimassoncatalizadoresdenaturalezaproteica,llevanacaboreaccionesqueseantermodinmicamente favorablesnomodificanelsentidodelosequilibriosqumicos,sinoqueaceleransuconsecucin.Elmecanismodeaccin denumerososfrmacossecentraenlainhibicindeenzimas.

FiguraII3.CursoEnergticodeunaReaccinCatalizadaEnzimticamente. CaractersticasDeLaAccinEnzimtica Lacaractersticamssobresalientedelosenzimasessuelevadaespecificidad.Estaesdobleyexplicaquenoseformen subproductos: 1. Especificidaddesustrato.Elsustrato(S)eslamolculasobrelaqueelenzimaejercesuaccincataltica. 2. Especificidaddeaccin.Cadareaccinestcatalizadaporunenzimaespecfico. Laaccinenzimticasecaracterizaporlaformacindeuncomplejoquerepresentaelestadodetransicin. E+S ES E+P

Elsustratoseunealenzimaatravsdenumerosasinteraccionesdbilescomoson:puentesdehidrgeno,electrostticas, hidrfobas,etctera,enunlugarespecfico,elcentroactivo. Algunasenzimasactanconlaayudadeestructurasnoprotecas.Enfuncindesunaturalezasedenominan: 1. Cofactor.Cuandosetratadeionesomolculasinorgnicas. 2. Coenzima. Cuando es una molcula orgnica. Aqu se puede sealar, que muchas vitaminas funcionan como coenzimasyenconsecuenciaenestadosdehipovitaminosisnosepuedesintetizarunadeterminadaenzimaenla quelavitaminatrabajecomocoenzima.

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FiguraII4.Coenzimas. Vitaminas Endistintasrutasmetablicasdondeintervienenenzimasseprecisadevitaminasquefuncionancomocoenzimas,deah queunadeficienciaenunavitaminapuedeoriginarimportantesdefectosmetablicos. TablaII1.FuncionesdelasVitaminaseHipovitaminosis. FUNCIONES Enfermedadescarenciales Coenzimadealgunaspeptidasas.Intervieneenla C(cidoascrbico) Escorbuto sntesisdecolgeno Coenzimadelasdescarboxilasasydelasenzimaque B 1 (tiamina) Beriberi transfierengruposaldehidos Dermatitisylesionesenlas B 2 (riboflavina) ConstituyentedeloscoenzimasFADyFMN mucosas B 3 (cido ConstituyentedelaCoenzimaA Fatigaytrastornosdelsueo pantotnico) B 5 (niacina) ConstituyentedelascoenzimasNADyNADP Pelagra Intervieneenlasreaccionesdetransferenciadegrupos B 6 (piridoxina) Depresin,anemia aminos. B 12 (cobalamina) Coenzimaenlatransferenciadegruposmetilo. Anemiaperniciosa Coenzimadelasenzimasquetransfierengrupos H(Biotina) Fatiga,dermatitis... carboxilo,enmetabolismodeaminocidos. VITAMINAS

EfectodelpHYTemperatura.AlcomprobarexperimentalmentelainfluenciadelpHenlavelocidaddelasreacciones enzimticasseobtienencurvasqueindicanquelosenzimaspresentanunpHptimodeactividad.ElpHpuedeafectarde variasmaneras: ElcentroactivopuedeconteneraminocidoscongruposionizadosquepuedenvariarconelpH. La ionizacin de aminocidos que no estn en el centro activo puede provocar modiicaciones en la conformacindelaenzima. ElsustratopuedeverseafectadoporlasvariacionesdelpH. Algunos enzimas presentan variaciones peculiares. La pepsina del estmago, presenta un ptimo a pH=2, y la fosfatasaalcalinadelintestinounpH=12. El punto ptimo de temperatura representa el mximo de actividad. A temperaturas bajas, las enzimas se hallan "muy rgidas" y cuando se supera un valor considerable la actividad cae bruscamente porque, como protena, el enzima se desnaturaliza.Enestadosdehipotermiaohipertermiaextremalaactividaddeenzimasbiolgicasesseveramenteafectada.

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FiguraII5.EfectodelpHylaTemperaturaenlaaccinenzimtica.

TiposDeEnzimas TablaII2.ClasificacindelasEnzimas. xidoreductasas (Reaccionesdexidoreduccin). Siunamolculasereduce,tienequehaber otraqueseoxide

Transferasas (Transferenciadegruposfuncionales) gruposaldehidos guposacilos gruposglucosilos gruposfosfatos(kinasas) Hidrolasas(Reaccionesdehidrlisis). Transformanpolmerosenmonmeros. Actunsobre: enlacester enlaceglucosdico enlacepeptdico enlaceCN

Liasas (Adicinalosdoblesenlaces) EntreCyC EntreCyO EntreCyN

Isomerasas (Reaccionesdeisomerizacin)

Ligasas (Formacin de enlaces, con aportedeATP)


EntreCyO EntreCyS EntreCyN EntreCyC

2.2.1RepresentacindelosReceptores.Losreceptoresocupanunespaciofsicoconcretoyreal,poseenunaestructura 3Dquedeterminasufuncionamiento.Existendiversosmodosderepresentarlos,entreotroseltopolgico,elesquemtico,el quelosincluyeenunacadenadeeventosdesencadenadosapartirdeunaestimulacin.Laconvenienciaentreunauotra dedichasrepresentacionesdependedeculoculesaspectossequieranenfatizar.

Topolgica:sunfasisestdirigidoamostrar,aunqueesquemticamente,culeslaestructuradelreceptorens mismo, identificando sus diferentes dominios y sitios de accin. Un ejemplo tpico podra ser el receptor

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"serpentino"(asllamadoporquerecuerdaaunaserpienteplegadaensmisma)deepinefrina,consietedominios transmembrana.

FiguraII6.RepresentacinTopolgicadelReceptordeEpinefrina Sepuedeversuestructuradesietedominiostransmembrana(numeradosdelIalVII),ylossegmentosextraeintracelulares del receptor. AG= agonista OH= hidroxilos N= extremo amino terminal (extracelular) C= extremo carboxiterminal (intracelular)ProtenaG=sealaalsitiodeinteraccinconelreceptor. Esquemtica de la transduccin de seales a partir del receptor: seala, simplemente, el o los caminos (muchasveceshipotticosoenplenarevisinamedidaqueseobtienemayorevidenciaexperimental)quesiguela transduccin de seales a partir de la estimulacin de un receptor dado. En nuestro ejemplo mostramos la estimulacindeunreceptoracopladoaprotenaGqueestimulaposteriormenteelsistemadelaadenilciclasa.

FiguraII6.CascadadeTransduccin. Lassiglashacenreferenciaalosiguiente:A=agonistaRec=receptordemembranaGs=protenaGsdetipoestimulatorio AC=sistemadelaadenilciclasaATP=adenosintrifosfatocAMP=AMPcclicoPDE=fosfodiesterasa(importantealahora demetabolizarcAMPa5'AMPR2C2=dominioregulatorioycataltico,respectivamente,deunaproteinkinasaA,quepor accin de cAMP deja en libertad al dominio cataltico 2C*, que a travs de la energa provista por ATP acta sobre un sustrato(unaprotena)quepasadenoestarfosforilada(S)aestarfosforilada(SP)enserinaytreonina,yasejercersu

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accinorespuesta(R).Lareaccin,comopuedeverse,esreversible,pudiendoliberarensucursofsforoinorgnico(Pi) poraccindefosfatasas(P'ase). EsquemticadelosSitiosdeAccinPresentesenunReceptor:tieneporobjetivosealarculoculessonlos dominiosquesereconocenenlaestructuradeunreceptor,perodeunmodoclaramenteesquemtico,tendiendoa enfatizarlafuncinynosuestructuratopolgica.

FiguraII8.RepresentacinEsquemticadelosSitiosdeAccindelReceptorparaelGABA.
SeobservanlossiguientesdominiosdelreceptorGABAysussitiosregulatorios.CanaldeCl (aumentadoporlaactivacin del receptor GABA, y al ingresar ms Cl se refuerza la hiperpolarizacin de la clula tpico receptor inhibitorio) BDZ= benzodiacepinas (frmacos con propiedades ansiolticas, hipnforas,miorrelajantes y anticonvulsivantes). Tpicamente su uninaligandosexgenos(tambinsehanpropuestoligandosendgenos)aumentalafrecuenciadeaperturadelcanalde Cl producida por estimulacinGABA BARB= barbitricos (v.g. fenobarbital,tiopental sdico, pentobarbital). Prolonganla duracindelaaperturadelcanaldeCl producidaporestimulacinGABAPICRO=picrotoxina.DisminuyeelingresodeCl a laclula,cumpliendoelefectocontrarioalaestimulacinGABA.

2.2.2PapelConceptualdelosReceptores. DeterminanRelacionesCuantitativas:Losreceptores(yporlotantolosconceptosasociadosal)determinanengran medidalasrelacionescuantitativasqueejercenlosfrmacos.

FiguraII8.CurvasDosisRespuesta. Enlacurvadelaizquierda,seharepresentadosobrelasabscisaslaconcentracincrecientedeunfrmaco,enelsentido positivodeleje,entantolasordenadassealanelefecto,tambincrecientededichofrmacohipottico.Amedidaquese incrementaladosis(C),sevaincrementandoproporcionalmenteelefecto(E),hastaquesellegaaunamesetadondelos incrementosenladosisnoaumentanlarespuesta.Elpuntoenelcualsealcanzaelmximodelarespuestaparaelfrmaco encuestinsedenominaEmximo(Emax).Porotraparte,laCenlaquesealcanzalamitaddelEmax sedenominaCE50. Losreceptoresjueganunimportantepapelenlainterpretacindelacurvadeladerecha:Laordenadarepresentaestavez lacantidaddereceptores(B)queestnocupadosacadaconcentracindada(C)deunfrmacodeterminado.ExisteunB mximo(Bmax),querepresentalaCenlaquelatotalidaddelosreceptorespresentescapacesdegenerarunarespuesta estnocupadosporsuligando,entantoelKD representalaCenlacuallamitaddelosreceptoresestnocupados.Las curvas sealan la existencia de una ntima relacin entre la concentracin de un frmaco, los receptores que posee el organismoparaesefrmaco,yelefectoqueseobtendrporlautilizacindelmismo.

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DeterminanConceptosdeAfinidadYEficacia:

FiguraII11.AfinidadDelFrmacoporelReceptor. El enlace ligandoreceptor es caracterizado por una constante de acoplamiento. Algunas veces la unin es muy lbil (constantepequea)excepcionalmenteesdenaturalezacovalenteyporendeirreversible,comoenelcasodelOmeprazol ylabombadeprotones,encuyocasoladuracindelaaccindelfrmacorebasaampliamentesuvidamedia,puessehan desintetizarporpartedelaclulamsreceptoresantesquelaaccinxenobiticocese. Permiten Caracterizar Los Conceptos De Agonismo Y Antagonismo: Es necesario acudir al concepto del comportamiento qumico del receptor para interpretar algunas complejidades observadas en clnica. Es el caso de los agentes que muestran una actividad intrnseca entre 0 y 1. Estos compuestos,los agonistas parciales, usados junto con agonistaspurosexhibenunaaccindesconcertantementebaja.

FiguraII12.RespuestaBiolgicadelosAgonistas. 2.3INTERACCIONESFARMACODINMICAS Enlaprcticateraputicafrecuentementeseadministranvariosfrmacosalmismotiempo.Unpacientehospitalizadorecibe como promedio 8 diferentes medicamentos. Dos frmacos administrados simultneamente pueden actuar en forma totalmenteindependienteenlugaresdiferentesobienpuedeninteractuarunoconelotro.Lainteraccinfarmacolgicase definecomo"unarespuestafarmacolgicaquenopuedeserexplicadaporlaaccindeunsoloagenteyquesedebe,ms bien, a dos o ms frmacos actuando simultneamente". La consecuencia clnica de una interaccin farmacolgica se evidenciaenlavariacindelaintensidaddelefecto.Silosefectosglobalessonaditivososupraaditivosseusanlostrminos sumacin y potenciacin o sinergia respectivamente. Cuando el efecto global de los dos frmacos es menor que el esperado,porsusefectosaislados,esunantagonismo. 2.3.1 SumacinO Aditividad: Se produce cuando el efecto de dos frmacos dados almismo tiempo esla suma de los efectos de cada unode ellos. Enrealidad,lasumacin ocurre cuando los frmacos nointeractan entre s(por ejemplo, hipotensininducidaporacetilcolinaehistamina).Apesarquelasumacinesunconceptosimple,esunfenmenomenos comndeloquesepodraesperarycasinuncaocurre. 2.3.2 Sinergia O Potenciacin: Se produce cuando los efectos de dos frmacos administrados simultneamente son mayores que la simple suma algebraica de los efectos individuales. El mecanismo de potenciacin puede ser directo, cuando ambos frmacos ejercen el mismo efecto farmacolgico, o indirecto, cuando un frmaco, llamado potenciador, aumentalosnivelesdelaformalibredelotro.

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2.3.3 Antagonismo: Se observa cuando el efecto de la asociacin es inferior a lo que se esperara de los efectos individualesoinferioralefectodelmsactivodelosfrmacos,siseutilizarasolo.Elmecanismodelantagonismopuedeser directooindirecto.Elantagonismodirectopuedesercompetitivo,siambosfrmacosactanenunmismositiodeunmismo receptor,onocompetitivo,siactansobresitiosdiferentesdeunmismoreceptor.Porsuparteelantagonismoindirectose producecuandounfrmacodisminuyelaconcentracindelaformalibredelotro. 2.3.4AntagonismoCompetitivo.Cuandodosfrmacos,AyB,poseenafinidadporunmismoreceptoryactanenforma simultnea, se interfieren mutuamente para ocupar el receptor. Si la eficacia intrnseca de B es menor que la de A, la ocupacindereceptoresporpartedeBrestarintensidadalefectoquetendraAsactuasesolo.ElfrmacoBseconvierte, entoncesenunantagonistacompetitivodeA. 2.3.5 Antagonistas Puros. Son aquellos que poseen afinidad por un receptor pero carecen de eficacia intrnseca. Este antagonismo es considerado superable o reversible ya que basta aumentar la dosis del agonista. Si se representa grficamentelarelacindosisefectodelagonistaA,enpresenciadevariasdosisdelantagonistapuroB,seobtienencurvas paralelasquealcanzanelmismoefectomximo.Nosealteraelefectomximo,peroelagonistaparecesermenospotente. 2.3.6 Agonistas Parciales. Estos frmacos,cuya eficacia intrnseca esmayor que 0 peromenor que 1, producen efecto farmacolgico cuando se administransolos, aunque sinalcanzar el efectomximo de los agonistas completos. Si actan simultneamenteunagonistacompletoyunagonistaparcial,larespuestaserinferioralaquecorresponderaenausencia delagonistaparcial:enestascondiciones,elagonistaparcialdemuestraunacapacidadantagonista,quesertantomayor cuantomselevadaseasuconcentracin.Esteantagonismoessuperableoreversible. 2.3.7AntagonismoNoCompetitivo.CuandoelfrmacoBactasobreunsitiodefijacinrelacionadoconelreceptor,pero diferente al de reconocimiento del agonista, se produce un fenmeno de antagonismo no competitivo. En este caso, la accin del agonista queda anulada, sin que el aumento de su concentracin permita alcanzar unaocupacinmxima de receptores.Amedidaqueaumentalaconcentracindelantagonista,eldesplazamientohacialaderechavaacompaadode unaprogresivareduccindelefectomximo. Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en cualquier concentracin, produzca un efecto mximo en un receptorparticular.Estoquizssedebaalainteraccinirreversibledelantagonistaencualquiersitioparaevitarlaunindel agonista,oalainteraccinreversibleoirreversibleconuncomponentedelsistema,demodoquedisminuyaoeliminelos efectos de la unin deaquel con su receptor. El efectomximo disminuye, pero el agonistasigue actuando en la unidad receptorefecto,lascualesnoestnocupadasporelantagonista.Enpresenciadeunantagonistanocompetitivo,lascurvas dosisrespuestareflejanunamenoreficaciaperounapotenciainalterada 2.3.8AntagonismoIrreversible.Seproducecuandolafijacindelantagonistaalreceptoresmuyintensa,porejemplo,en uniones alquilo. Este antagonismo es tiempodependiente, pues es mayor mientras ms prolongado sea el contacto del tejido con el antagonista. Estos antagonistas generan curvas dosisrespuesta similares a las de los antagonistas no competitivos,esdecir,unadisminucindelefectomximoquenoessuperablemedianteelaumentodelaconcentracindel agonista. 2.3.9AntagonismoFuncional.Cuandodosfrmaco,AyB,actansobrediferentesreceptoreslocalizadosenunmismo sistemaefector,puedesucederlainteraccindeBconsureceptorimpidaointerfieraenlarespuestaprovocadaporAal unirse al suyo. En este caso se produce un antagonismo funcional, en el que B se comporta como un antagonista no competitivo,condisminucindelefectomximoalcanzado. 2.3.10AntagonismoQumico.Estetipodeantagonismonoestrelacionadoconlainteraccinfrmacoreceptor,sinoque se debe a que el antagonistareacciona qumicamente conel agonista, neutralizndolo e impidiendopor tanto que pueda ejercersusefectos.Ellooriginaladenominadaincompatibilidadqumica. 2.4CONSECUENCIASCLNICAS. Ocasionalmentelaasociacindefrmacospotenciasusefectos,detalmaneraquesepuedeaprovecharparaobtenerun beneficio teraputico. Sin embargo, las interacciones que ms preocupan, porque complican la evolucin clnica del paciente,sonaquellasquesemanifiestanperjudiciales,yaseaporqueoriginanefectosadversosporexceso,bienporque tienen una respuesta insuficiente por defecto. El aumento en la incidencia de reacciones adversas en pacientes hospitalizadosresponde,entreotrosfactores,alaocurrenciadeinteraccionesfarmacolgicas.Laimportanciaclnicadeuna interaccinvaadependerdelafrecuenciaconquetieneconsecuenciasdesfavorablesparaelpaciente,portoxicidadopor ineficacia. El otro aspecto capital es la gravedad del efecto de la interaccin, particularmente aquellas interacciones con riesgo potencial para la vida del paciente, como son gran parte de las interacciones que afectan a los frmacos anticoagulantes o a los hipoglucemiantes. El farmacutico debe conocer que productos, entre los que dispensa, experimentaninteraccionesquepuedensergraves.

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________________________________________________________________________________________ CAPTULOIII.HISTORIADELAFARMACIA. ________________________________________________________________________________________ Pa ar ra ac co on nt te ex xt tu ua al li iz za ar rn nu ue es st tr ro on ni iv ve el la ac ct tu ua al ld de ec co om mp pr re en ns si i n nc co on nv vi ie en ne ee ex xa am mi in na ar re el lr re em me ed di io ot te er ra ap p u ut ti ic co oe en ne el lm mu un nd do op pr ri im mi it ti iv vo o, ,e en n P la as s ci iv vi il li iz za ac ci io on ne es s ar rc ca ai ic ca as s, , en n la a an nt ti ig g e ed da ad d, , me ed di io oe ev vo o, , re en na ac ci im mi ie en nt to o y co on nt te em mp po or ra an ne ei id da ad d. . El l t r rm mi in no o fa ar rm ma ac ci ia a se e or ri ig gi in na a l c a e l a m r c E t f s o de el l gr ri ie eg go op ph ha ar rm ma ak ko on nq qu ue es si ig gn ni if fi ic ca a r re em me ed di io o : :S Si ie en nd do ol la aa ap pl li ic ca ac ci i n nd de er re em me ed di io os sp pa ar ra as sa an na ar ro oa al lm me en no os sa al li iv vi ia ar re el l su uf fr ri im mi ie en nt to o d g s ta an na an nt ti ig gu ua ac co om mo ol la ah hu um ma an ni id da ad de es sm mu uy yd d f fi ic ci il ld de et te er rm mi in na ar rc cu u n nd do oc co om mi ie en nz za al la ap pr r c ct ti ic ca af fa ar rm ma ac c u ut ti ic ca a. . t SetienendatosdelperodoPaleolticodondeyaseusabanplantasypartesdelosanimales.Porlotantolaprcticaesms antigua que la palabra. Se tiene noticia de que en Mesopotamia, Egipto y China se usaban procesos qumicos para la elaboracinderemedios.Enlaantigedad,lamedicinaylafarmaciafueronpracticadasconjuntamentey,generalmente,por sacerdotes. stos tenan tiempo para especular sobre el origen de los cambios que observaban en el mundo que les rodeaba.Susteorastenanmuchodemagia,perotambindesarrollaronlaastronoma,lasmatemticasy,enciertomodo, laqumica. Losgriegos,queeranbuenosconocedoresdelasvirtudesdelasdrogas,propagaronlafarmaciaenEuropa.Laescuelade Hipcratesyahacausodemuchospreparadosteraputicos.EnlascolumnasdeltemplodedicadoaEsculapioescribieron ya recetas de algunas combinaciones famacolgicas. En Roma, la medicina divag entre varias escuelas que no aportaron mucho, hasta que llegaron los mdicos griegos portando los principios hipocrticos. Los romanos los adoptaron pero les agregaron sus propias tendencias, menos especulativasymseclcticas.Losromanosorganizaronelconocimientofarmacutico,convirtiendolasteorasenreglasy normas. Dospersonajesconcentraronlaexcelenciaenelmundoromano:DioscridesyGaleno.Elprimerorecolectabaplantasylas clasificabaconpropsitocurativo.SuobraMateriaMdica,contieneinformacinsobremsde600Frmacos,lamayor partedeellosvegetales.Galeno,porsuparte,surgienelmomentopreciso,cuandoRomahabacadoenenunperdido muyoscuro.SegualosprincipioshipocrticosehizounaobrasistemticaycanonizadoraensutratadoSobreelMtodo Teraputico. Dominabala anatoma yla fisiologa y por ello pudo ingresar almundo de la patologa y orientar de mejor maneraelusodelosfrmacos.Galenopreparabasuspropiosremedios.LohaciaenunIatreionylosguardabaenuna apoteca.Estoevidenciasuindesmentibledefinicinfarmacutica. LaformulacionespropuestasporGalenofueronmuchasyseusaronporsiglos.Lasformasgalnicaserandeconfeccin magistral y formaron parte de un cpitulo importante en los estudios farmacuticos: La Farmacia Galnica que estuvo vigente hasta el siglo antepasado. Entre las formas galnicas figuran: decocciones, infusiones, pastillas, pldoras, electuarios,polvos,colutorios,pincelamientos,inhalaciones,supositorios,pomadas,enemasycataplasmas. Hay un do muy emblemtico en Roma: Los gemelos Cosme y Damin. Ejercan integradamente funciones de mdico (Cosme)yfarmacutico(Damin).InfluyeronporherenciaenlaEdadMedia,comosantos(mrtirescristianos)ligadosala curacindeenfermedadesatravsdeltestimonioescrito.Losromanosprofundizaronenelconocimientodelosremedios farmacolgicos y aumentaron considerablemente el nmero de drogas medicinales. Y esta ciencia despert tambin el inters de rabes como Avicena y otros, que dejaron escritos referentes a frmacos. Durante la Edad Media este conocimiento fue cultivado especialmente por los monjes, aunque lamentablemente durante siglos la supersticin estuvo mezcladaconlafarmacia,delmismomodoquelaalquimiaconlaqumicaolaastrologaconlaastronoma.

FiguraIII1.LosPatronosdelaFarmacia.

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TambinenAmricalasculturasindgenasfuerondesarrollandoremedioscontralaenfermedadalolargodelossiglos.En Perseusabalaquinaparaeltratamientodelamalaria,ylosindiosyanomamisusabanelcurareparacazarparalizandoa suspresasconlasflechasimpregnadasenestasustancia. UnafiguraclaveenelsigloXVIesladeParacelso,naturistasuizoqueinsistienlaimportanciadelaobservacindirectade lanaturalezayfueelprimeroenexpresarladoctrinadequelosprocesosvitalessonqumicosyque,portanto,enelestudio delaqumicapuedehallarselacuracindelasenfermedades.As,introdujonumerososremediosqumicosyenseeluso delazufre,elplomo,elhierro,elantimonioyelcobre.EnelsigloXVIIseempiezaautilizarlapalabrafarmaciaenelsentido quetieneactualmentedesarrollndoseunacienciamscompleja,comosereflejaenlasdescripcionesdelafarmacopeade LondresyPars. Noobstante,hastaelsigloXIXlafarmacopeaestabaintegradaportodounaparatodedrogascompiladas,porunaparte,a partirdelassustanciassimplesdelamedicinaantigua,(basadaenunamezclademagiaymedicinapopular),yporotra,por lasdrogasmetlicasdeefectosmsviolentosqueParacelsohabaintroducidoenelRenacimiento.Ymuchasdetodasellas eranintiles.Elxitodeavancescomolavacunacontralaviruelaoelempleodelaquininacontralamalaria,tenamucho queverconloafortunadamenteaccidental.Lafaltadeunaexperimentacinodeunateoraadecuadahacaimposiblesu generalizacin.

Fi ig u r aI II I 2 2. .D Dr ro g as se en nl la aH He er rb o la ar ri i aT r ad di ic ii on n al l. . F g u r aII o g a b o l aTr a c o a Hasta principios del siglo XIX los boticarios, qumicos o los propietarios de herbolarios obtenan sus materias primas (cortezas de plantas, encurtidos, gomas, minerales, etc.) localmente o en otros continentes (el opio de Persia o la ipecacuanaycortezadequinadeAmricadelSur),adquirindolasatravsdelosespecierosycomerciantes.Apartirde estas materias primas elaboraban los jarabes, ungentos, tinturas, pldoras, etc. Algunos manufacturaban cantidades de productoqueexcedansusnecesidadespropias,vaendindoselasagranelasuscolegas.Lafarmaciaseconvierteenuna profesinindependientedelamedicinaenelsigloXIX,crndoselaprimeraescueladelosEstadosUnidosenPhiladdelphia en1821. Como avances destacados, en 1805 se logra aislarlamorfina(analgsico) delopio el xido nitroso (gasde larisa)es usadoporprimeravezcomoanestsicogeneralporHoraceWellsen1844otroanestsico,elter,esutilizadoporprimera vez por el dentista americano William Morton en 1846 en 1860, el ingls Joseph Lister introduce la aplicacin de un antisptico en forma de cido carbnico dbil, para prevenir las infecciones durante las operaciones quirrgicas y otro avancemsenlafarmacologadeestesigloeslautilizacindelacocanacomoanestsicolocal. Hayquedestacartambin,enestesigloXIX,lafiguradelqumicofrancsJosephPelletier,queen1820consiguiaislarel extractodequinina,esdecir,elextractoactivodelacortezadelaquina.Pero,enrealidad,eltrabajodeestequmicotuvo muchoms alcance: a pesar de los avances que se ibanlogrando, ocurra que en ocasiones losmismos preparados no hacanlosmismosefectos.EllogrodePelletierfueaislardeterminadosalcaloides(estricnina,brucina,quininayveratrina), detalformaqueabriunalneadeinvestigacin(seguidaporotrosqumicos)quelograbalaextraccindelosdiferentes principios activos. As se consigui unificarlas concentraciones de sustancia en las diferentes preparaciones. Esta nueva formadetrabajohizoqueseestablecieranlosprimeroslaboratorios.Unadelasprimerasempresasqueextrajoalcaloides puros en cantidades comerciales fue la farmacia de T.H. Smith Ltd. En Edimburgo (Escocia). Pronto, los detalles de las pruebas qumicas fueron difundidos en las farmacopeas, lo que oblig a los fabricantes a establecer sus propios laboratorios.Nacalaindustriafarmacutica. Eslarevolucinindustrial,conlaintroduccindelasmaquinasenlosmediosdeproduccin,loquealejaalafarmaciade aquellaprofesincasiartesanal.Estanuevaerallevalafabricacindemedicamentosnuevosmediantesntesisqumica, productosqueelfarmacutico,consusrecursos,nopodaproducir.Conlasbasesdeinvestigacinbiensentadasyconel desarrollotecnolgicoycientfico,lafarmacologaexperimentaunenormedesarrolloenelsigloXX.Entrelosavancesms destacadospuedensealarse,porejemplo,losdescubrimientos,realizadosporMarieyPierreCurie,delradioyelpolonio, elementos que utilizan en la radioterapia contra el cncer el descubrimiento de las vitaminas, realizado en 1912 por el

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bioqumico britnico Sir Frederick Gowland Hopkins diez aos despus, en 1922 se administra la primera inyeccin de insulina a un chico de 14 aos en 1928 el bacterilogo escocs Alexander Fleming descubre la penicilina a partir de un moho durante los aos cincuenta se trabaja en el desarrollo de la pldora para el control de la natalidad, cuyo uso se empieza a generalizar a partir de principios de los aos sesenta la vacuna contra la poliofue producida en 1952 por el cientficonorteamericanoJonasSalk. En la actualidad el campo de la farmacia es enorme, siendo innumerables losmedicamentos descubiertos enlos ltimos tiempos. Adems, los farmacuticos de hoy abarcan un amplio campo de actividades, que incluyen, por ejemplo, la vigilanciaensaludpblica.EncasitodoslospasesexisteuncdigooficialllamadoFarmacopeaenelquesedannormas cientficasparalapreparacinydistribucindemedicamentosquedebenserobservadasporlosfarmacuticos. 3.1FARMACIAENELMUNDOPRIMITIVO. Lasnicasnoticiasquesetienedelasenfermedadesydelascausasdelamuerteenelhombreprimitivosedebenalas huellas que nos han quedado en los huesos y dientes hallados,uno de los hallazgos humanosmsantiguos,un crneo hallado en JAVA que tendr unos 600.000 aos, procede de una vctimacon dos terribles golpes que le destrozaron los temporales,tambinuncrneodeunmuchachode10a11aosdeedad,decronologaparecidafuehalladoenlagarganta deOLDUVAI,enfricaoriental,presentabaunalesinseaporpercusinquemuybienpudohaberleproducidolamuerte al joven primitivo. El homicidio y asesinato son por consiguiente las formas de cortesa y convivencia ms antiguas que conocemos,elhallazgoseomsantiguodeEuropa,lamandbuladelhomoHEIDELBERGEIS,cuyaedadsesitaenunos 500.000 aos,muestra segn los entendidos indicios de paradontosis, relajacin del soporte de los dientes, considerada usualmentesinembargocomounmaldelacivilizacin,ademsdeunaalteracincrnicadelaarticulacinmaxilar,artrosis deformante, no se registra ninguna huella de intentos teraputicos en estos crneos tan antiguos como tampoco en los huesosneandertalenses,de32esqueletoshalladosenFrancia,msde25procedendepersonasquenohabanllegadoa los30aos,yquehabanperdidolavidaporaccidentesocombates,noporvejezoenfermedad. Sisepracticabaalgntipomtodocurativoentreloshombresdeesapocanoiramuchomsalldealgnconjuromgico antelasheridasyposiblementealgunaaplicacindehierbasyemplastoslodosos,lasdislocacionesnosereducan,nise restaurabanloshuesosfracturados,porloquequedabanintileslosmiembrosafectadoseinvlidossusdueos,encambio seatrevanyaeneraprehistricaapracticarlasmscomplicadasoperacionesenelcrneo,sehabraunorificioredondo enlabvedacranealparapermitirlasalidadelespritudelaenfermedad. El medicamento es tan antiguo comola enfermedad. Desde que el hombre padeci sufrimientos fsicos busc remedioparasusmales.Trastornos,heridasydoloreslollevaronaprocurarsesolucionesconloquehabaensu entorno.As,elmediovegetalfuemsexploradoenlosprimerostiempos.Laseleccindelassustanciaseficaces fue el producto de la inteligencia humana a travs de la observacin de efectos. Ese fue un proceso que se verific durante siglos a travs del cual se acumul una informacin muy valiosa que permiti distinguir las sustanciastiles,lasineficacesylasnocivas.Entodoestelargoprocesohubounaconcepcindominantequeno obstante su carcter, no impidi en definitiva el avance emprico primero y cientfico despus. Durante siglos predomin el concepto sobrenatural de la enfermedad y del remedio. Por eso, las curaciones se asociaban a rogativas a los dioses y prcticasmgicas. Eran las pocas del animismo y del concepto MgicoTergico del binomioEnfermedadMedicamento.Muchasdeestasconcepcionesyprcticassemantuvieronhastaetapasmuy avanzadasdelaculturahumana.Hastahoyexistenpueblosquenohanabandonadoestatradicin.LasMeicas ylosChamanessonejemplosactuales.Muchasformasdemedicinanaturalhanconservadobuenapartedeesas concepciones.Lasnecesidadesderemediarlosmalesfsicoshizosurgirdeentreloshombresprimitivosaquellos especialmente dotados para asumir la funcin de curar. Los ms idneos buscaron sustancias naturales para curar, seleccionndolas tentativamente, segn su efecto, y buscando informacin de sus resultados, que luego trasmitierondegeneracinengeneracin.Eranlosencargadosdeatenderasusparesenfermosyheridos,les procurabanypreparabanlosmedicamentosprimitivosyselosadministraban.

Esfcilobservar,entonces,elorigencomndemedicinayfarmacia.Lasfuncionesequivalentesquecumplenhoymdicos yfarmacuticos,erandesempeadazasporunamismapersona.Comoyaestadicho,todasestasfuncionesseefectuaron en un contexto AnimistaMgico y quines las cumplan adquiran un gran poder, porque se les atribuan dotes sobrenaturales.Muchossehanpreguntadoenvirtuddequeraznloshombresprimitivoscomenzaronautilizarremedios teraputicos. Se puede pensar haya sido la casualidad. Pero no se puede pensar que fue el azar, si se observa que el fenmeno se extendi simultneamente en civilizacionesmuy distintas y distantes. Algunos antroplogos sostienen que todo naci de la observacin de la naturaleza y de la repeticin de experiencias. Sin embargo, otros creen que fue la aplicacinconmentalidadmgicadesustanciasnaturalesparaincrementarlaaccindehechizosyencantamientos.Lo msprobableesqueunavisineclcticadeesasteorasexpliquemejorelorigendelosmedicamentos.Loqueestclaro es que el hombre de acuerdo a la Teora de la Avidez, buscincesantemente la solucin de sus problemas de salud, conscienteaunquenoreflexivo,convirtiendoenhbitosvoluntariossusobservacionespositivas. 3.2FARMACIAENLASCIVILIZACIONESARCAICAS. Haymltiplesevidenciasdequetodaslasculturasprimitivasyarcaicasutilizaronremedioseneltratamientodeenfermos. Entreellas:LastablillassumeriasdeNippur,lastablillascuneiformesdeAzur,lostextosvdicosdelaIndia,testimoniosde las dinastas chinas Shang, Shen y Han, los papiros egipcios de Ebers y Smith, adems de documentos incas,mayas y aztecas. En todas estas evidencias figuran nombres y descripciones de sustancias naturales para uso teraputico,

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especialmentevegetalesoformulacionesyformasdeadministracin.LastablillasdeNippur(Eltextomedicomsantiguo queseconoce),sonunacoleccindeprescripciones.LosPenTsaochinoscontienendescripcionesdecientosdeplantas deusomedicinal.ElpapirodeEbers,descubiertoen1872,datadelao1.500AC.,contiene811prescripcionesycita700 frmacosdistintos.Elhombrefuepasandodelasimpleobservacinconscientenoreflexivaalabsqueda,evulocionadaa travsdesiglos,delconocimientodebiologahumana,naturalezadelaenfermedad,ydelremedio.Elarsenalteraputico aumentconsiderablemente:Seagregaronmuchasplantas,frutas,cereales,flores,resinasycortezasalgunosminerales, especialmenteazufre,arsnicoysussales,antimonio,hierroysussales,pirita,cobre,mercurio,alumbreytambinotras sustanciasdeorigenanimal:carnes,vsceras,grasa,sangre,inclusoexcrementos. Paulatinamente, se pas de las formas primitivas de administracin (plantas machacadas, maceradas o cocidas), a formulacionesmscomplejas:pldoras,pomadas,polvos,ungentosyenemas.Amedidaquelateraputicaprimitivafue perdiendosucarcterMgicoTurgico,paraavanzaraunainterpretacinEmpricoRacional,seintentunaexplicacinde la Causa Efecto. No fue fcil en un contexto en que el remedio se le conceba ms bien como un amuleto, fetiche o talismn,esdecir,unasustanciamgica.Enestapocaseformularonlasprimerasexplicacionessobrelasenfermedades, concebidascomoalteracionesdeunorden.Sepostulqueelordencsmicotieneunarepercusinenelcuerpohumano:El viento es el halito vital el fuego se presenta como bilis y el agua como mucosidades. Ms tarde los filsofos griegos le dieronmayorformaaestospostulados. . EnlosimperiosdelAsiaMenor(sumerios,caldeos,asiriosybabilonios),enelCdigodeHamurabi(aprox.1700a.C.) se hallaron una serie de preceptos mdicos que incluan drogas utilizadas en distintos tratamientos y, adems, una reglamentacindelamedicinalaica,queconstituye,talvez,laprimerlegislacinmdicofarmacuticaconocida. En Egipto, en el Papiro de Ebers (aprox. 1350 a.C.) seresuma todo el conocimientohasta esemomento,y en lse menciona que, de los 42 libros de Thoth, varios estaban dedicados a la medicina y a la farmacia. En este imperio se llamaban Profetas a los que diagnosticaban y curaban con el auxilio de los dioses, y Pastforos a los que preparaban y administrabanmedicamentos. ElPapirodeEbers. RepresentalamejorfuentedeinformacinsobreprocedimientosEgipciosdecuraacinde quesedispone,superioralpapiroEdwinsmith.Escritoencaracteresheriticosen108columnasdeentre20y22 lneascadauna,faltalanumeracindela28y29,porloqueelpapirofinalizaanlacolumna110.Ebbelldiferenci nuevegrandesgrupos:invocacionesadivinidadesyfrmulasprevias,enfermedadesinternas,prescripcionespara enfermedades oculares, cutneas, de las extremidades y prescripciones diversas. Es una recopilacin de textos msantiguos,algunosdeellosdelasprimerasdinastas.Enelversoapareceunpasajequefechaelpapiroenel ao8delreinadodeAmenhotepI,loquepermitefecharloenlaDinastaXVII.Elpapiro de Ebersrepresentala cultura teraputica egipcia. Contiene hasta mil recetas compuestas con ajo, cebolla, miel, higos y algunos minerales, con la finalidadfundamental de expulsar del cuerpo lasmaterias nocivas. Posiblemente es de origen tebano.ParecequeelpapirofueencontradoentrelaspiernasdeunamomiaenunatumbadeAssasifyvendidoa EdwinSmithporuncomercianteegipcioen1862.PosteriormentefueadquiridoporelegiptlogoalemnGeorge MoritzEbers,aquiendebesunombreen1872.

FiguraIII2.ElPapirodeEbers. EnlaIndia,losVedaserantratadosquecontenantodoelconjuntodeconocimientosadquiridoshastaesemomentoy eran atribuidos a Brahma (aprox. 1000 a.C.). El AyourVeda encerraba todo el arte mdico y farmacutico de su poca, apelandoainvocacionesalasdivinidades. LosPersascreanqueZoroastro(Zarathustra)habarecibidodeldiosOrmuzdellibrodelaley,elZendAvesta.Unade sus partes, el Vendidad, estaba consagrado a la farmacia y a la medicina. Para la cura era necesario, adems, que el enfermoimplorasealdiosdelbien(Ormuzd)paraqueloliberasedelosmalesenviadosporeldiosdelmal(Ahriman).

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EnIsraellosLevitasejercanelartecurativoylotransmitanporherencia.Salomn,enEllibrodelaSabidura,inclua conocimientosmdicosprincipalmente,pocosfarmacuticos. LosChinos,talvezfueronelnicopueblodelaantigedadque,ensuscuraciones,escapabanalasplegariasmsticas. LosPent'saoeranlibrosdecienciasmdicasrenovadosaotrasaobajodistintasdinastas.Losmsconocidosfueron escritosenladeChengNong(27002500a.C.).Seencuentraninscriptosenellosnumerosasdrogasdeorigenvegetaly animaleinclusoalgunasformasfarmacuticas. 3.3FARMACIAENLAANTIGEDAD. LaAntigedadesunaetapahistricaquetranscurridesdeel800AChastalaescisindelImperioRomanoenelsigloIV denuestraera.Muchasculturaspersistieronensusrasgosarcaicosyconvivieroncon GreciayRoma,lascivilizacionesmas evolucionadas de la poca. Fueron los filsofos griegos quienes le dieron un gran impulso a las ideas que abrieron la posibilidaddedescifrarlagrandesinterrogantes: Queselcuerpo?,Queslaenfermedad?,Queselremedio?. Losfilsofosgriegosdefinieronlaphysis,esdecir,lanaturalezacomoelprincipioyfundamentodelarealidaddelmundoy delascosas.Laphysisestformadaporcuatrocomponentesprimarios:Agua,Aire,TierrayFuego.Unjustoequilibriode ellos hace la naturaleza bella, ordenada y armnica. Un desajuste produce caos. Luego se agregaron las cualidades propias de cada elemento: Lo clido, lo fro, lo hmedo,lo seco, es decir,los pares contrapuestos. Hacia el 500 AC. se perfilelconceptodeenfermedadcomoelresultadodelpredominiodeunadelascualidadessobrelaotra.Hipcratesle agreg la concienciametdica y abri lava para el pasode lo MgicoTergico hacia lo EmpricoRacional. Hipcrates introdujo el concepto biolgico del humor, entendido como una asociacin de elementos con sus cualidades, en proporcionesdiversas. Loshipocrticospostularonlaexistenciadecuatrohumores:sangre,bilisamarilla,bilisnegrayflemaopituita.Todosellos fluidosexistentesenelcuerpohumano.As,laenfermedadfueconcebidacomoelpredominiodeunacualidadsobreotra, comoundesequilibrioenlacomposicin,comounamalamezclahumoral.Eltratamientodeunaenfermedadseentiende, entonces, como el arte de restablecer el equilibrio de los humores, ayudando a la propia naturaleza que trata de restablecersedesupropiodesorden.Loshipocrticosutilizaroncomorecursosladiettica,lamateriamedica,esdecir,los medicamentos,lacirugaylapsicoterapia.LoshipocrticosdespojaronalPharmakondesuorigenmgicoylodefinieron comounasustanciaextraaalcuerpo,capazdeproducirenlunefectofavorableodesfavorabley,especialmente,como purgante para producir la ktharsis, esto es, la accin evacuante y purificadora de la materia alterada, causante de la enfermedad.Estospurganteseranadministradosenformadepociones,tisanasydecocciones.Otrosmedicamentosse administrabancomopldoras,eptimas,eclegmasypesarios.Losmismosquecuraban,lospreparaban.Vino,miel,vinagre y leche se usaban como frmacos y excipientes. La mayora de los medicamentos griegos fueron de origen vegetal. Teofrastofueunpersonajemuyimportanteenlabsquedayseleccindeplantasmedicinales.Seleconsideraelpadrede laFarmacognosia.Paralosgriegoslaphysisteniaunorigendivinoylesatribuanalosdioseselpoderdecurar.Esculapio eraeldiosdelasalud.SushijasHygeayPanacea,eranlasdiosasdelosfrmacos.Hygeaserepresentaconunaserpiente enrolladaensubrazoderecho,vaciandosuvenenoenunacopa.Lacreenciaeraquelosdiosescurabanconelvenenode estosreptiles.

Fi ig u r aI II I 2 2. .E El lS S m mb ol l od r of f es s i nY L aD ei i da ad dF Fa ar rm ma ac c u u ti ic a. . F g u r aII b o od el el aP aPr o e i nYL aDe d t c a HygeaesladiosadelaFarmaciayelsmbolodeestaprofesintienesuorigenenlaserpienteylacopaquesostiene Hygea.ElsmbolodelaFarmaciaesunaserpienteenrolladaenunacopa.Apropsitodevenenos,stosfueronobjetode estudios especiales, como entes distintos de los medicamentos, una vez que se super el concepto arcaico que no los distingua.Mitrdatesdestacenestarea.CreolaMitridata,unapocinquesirvideantdotouniversalporvatiossiglos. SeleconsideraelpadredelaToxicologa.

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3.4FARMACIAENLAEDADMEDIA. LaEdadMediaesunperododelaHistoriaqueseextiendepormsdeunmilenio,desdelacadadelImperioRomanode OccidentehastaelsigloXV.ExistecoincidenciaentreloshistoriadoresqueenEuropaoccidentalfueunaetapadegran decliveculturalcomoconsecuenciadeladesintegracindelaautoridadpoltica.Enesteperododebendistinguirsedos polos que se desarrollan de un modo distinto, casi simultanamente, en el arte de curar: El mundo rabe y Europa occidental. Mientras en Europa del oeste se produjo el dominio brbaro y ms tarde el feudalismo, en forma paralela, prosper la cultura rabe en el imperio de Bizancio, que hered buena parte del legado grecoromano. En Europa occidentalslolaIglesialogrconservarytransmitirdealgunamanera,losvaloresdelaculturaromana.Enlosmonasterios sepudoatesorarlosconocimientosdesarrolladosporlosromanos,entreelloslospostuladosdeGalenoylostestimoniosde CosmeyDamin,estosltimosmuyligadosalareligiosidad.LafuentedeinspiracindelosrabesfueGaleno,cuyaobra escritafuetraducidaalidiomarabeysistematizadaparaservircomotextodeestudio.Despussurgieronlosformularios queerantextosquecontenanfrmulasyrecetas,instruccionesparasupreparacinysugerenciasparasusaplicaciones. Sepuedeconsiderarqueestosformulariosfueronlospredecesoresdelasfarmacopeas. OtrasobrasquemuestraneldesarrollodelafarmaciaenelmundorabesonEllibrodelafarmaciaenelartedecurar, de Al Biruni, el Manual para la botica de Ab Al Mun y los tratados de Albucasis. Ellos denotan una actividad farmacuticaperfiladacomotal.ElmentordeestosavancesfueAvicenaaquienloshistoriadoresllamanelGalenooriental. Losrabes desarrollaronnuevas formasfarmacuticas comojarabes, conservas yjulepes, cuya novedadfue el usode miel,azcaryextractosaromticos,rompiendolatradicinquedecaquelosmedicamentossoneficacessitienemalsabor. OtroaspectoadestacareslaestrechaconexinqueseestablecientrelaFarmaciaylaAlquimia.Losboticariosrabes utilizabanaparatosyprocesosdeestadisciplina.RecordemosquelosalquimistasbuscabanlaPiedrafilosofal,capazde convertirlosmetalesenoroydescubrirelElixirdelavida,queconfierelainmortalidadalhombre. Fueenlemundo rabeynoantesdondelafarmaciaadquirisuidentidadprofesional.SedicequefueenBagdad,haciafinesdesigloVII, dondeexistilaprimeraboticaacargodeunafarmacutico.SurgierondespusmuchoshospitalesentodoelIslamyen todoselloshabaseccionesencargadasdelospreparadosfarmacuticos.AfinesdelsigloIXsedesarrolllaprimeraclase deformacinfarmacuticaysedelimitaronlasobligacionesyresponsabilidadesencargadosalosfarmacuticosrabes.En este mismotiempo se dictaron las primeras normas ticas. En el aspectomoral, se exiga el socorro de los enfermos, el alivio del dolor yla recuperacin de la salud. El aporte de los rabes en el rea de losmedicamentos pas a Europa, especialmente a travs de Espaa. Las tribus germnicas que dominaron el oeste de Europa realizaron escasas aportaciones. La Europacristiana dio un paso atrs hacia lamedicina populartradicional, al poder curativo de la fe ylas reliquiasreligiosas. Enestehecho,sumadoalatransmisindelaexperienciarabe,permitirecuperareldesarrollomedicoyfarmacuticoen losestadoeuropeosoccidentalesapartirdelsigloX.Enestapocahubodoscentrosdedesarrollo:Toledo,enEspaay Salermo, en Italia. Desde all surgieron obras como el Antidotario Nicolau, Regimen Sanitatis y el Grabadin, de uso generalizadohaciafinesdelaEdadMedia.EnlaevolucindeldesarrolloculturalqueseproduceenlaEdadMediaalta (siglos XIII, XIV y XV), nacen las ciudadesestados y en ellas, oficios y actividades bien perfiladas: artesana, comercio, administracinyotrasdecarctersocial.Ascomienzaaproducirseunaseparacindeoficiosantessimilares.Aparecen diferenciados, por ejemplo, las funciones mdicas y farmacuticas estas ultimas encargadas de la preparacin de los medicamentosenestablecimientosdefinidosynormados:Lasboticasoapotecas.Lasaccionesfarmacuticasseejercan bajo el control mdico lo que originaba roces frecuentes. Hay constancia que los boticarios estaban organizados gremialmenteyqueluchabanporelejercicioidneo,asegurarlacalidaddelosproductosyvigilarlosprecios. Sustareaseranprepararlosmedicamentosenestablecimientosbiendefinidos,enloscualeshabaademsmuchosotros productoscomoespecias.Estosestablecimientosseconocancomoapotecasoboticasyalosfarmacuticosdeentonces selesconocacomoapotecarios,boticariosoespecieros.Lafarmaciaadquiriunstatuspropioapartirdelasllamadas Constituciones, que regulaban las profesiones medicas, a mediados del siglo XIII. Entre los edictos figura uno del emperadorFedericoII,queestableciporprimeravezenlahistoriadeEuropalaexistenciadelafarmaciacomoactividad independiente. Este acto tuvo lugar en Palermo, en 1240.All se establecieron normativas para el funcionamiento de las farmaciasylosfarmacuticos.Entreellaslafijacindelosprecios,loqueelevsubienestareconmicoysurangosocial. El panorama ideolgico de los farmacuticos primitivos se hallaba totalmente dominado por representaciones mgicas y supersticiosas,seconsiderabaalaenfermedadcomoundemonioquehabaqueexorcizar,cuandonopodalograrseesto con los ritos mgicos, a "secas" haba que practicar una incisin en el cuerpo, principalmente el la cabeza para que permitierasaliraldiablo.

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FiguraIII3.TrepanacinParaExorcizar. Sehanhalladoya,enterramientosdelaedaddepiedraconcrneosperforadosartificialmente,todavaenlaedadmedia viajabandeunladoaotrocuranderosdeestetipo,sacapiedras,practicabanoperacionesdeesteformaparaaliviaralos posesos,comovemosenesteCuadrodelBOSCO.

FiguraIII4.ExorcismoParaSacaralDiablo. Los asirios conocan ya indicaciones higinicas muy avanzadas para facilitar la convivencia de grandes masas humanas, en las superpobladasurbessusmdicospracticabanlaoperacindecataratasenlosojosde losancianos,lacaterizaciondelavejigaurinariayla puncindelosedemas,alladodeprescripcionessumamenteadecuadasquehayamosenlasfuentesmedicasdeaquellapocaaparecen siemprelasindicacionesderitosmgicos,lafantasaylarealidad,lacienciaylasupersticinsehallabanntimamenteentrelazadas y siguieronasalolargodesiglos,todavaenunmanualoficialdelsigloXVIII,contenalapanaceadenominadatriaca,misteriosamezcla de hierbas y productos qumicos, partes de animales, carne de vbora, huevos de sapo, huesos de vampiro y elixires que pertenecan ademsalafarmaciacoprolgicamedieval,momiaspulverizadas,clculosbiliaresdegamoyelixirdeescorpin. Hipcrates el sabio de Coos fue el primero que dio alahumanidadunamedicina bsicamente purgada de lainmundicia magiadelosprimerostiempos,Hipcratesysusdiscpulosyanohacanresponsablesalosespritusmalignos,adeidades disgustadasoalasalmasdelosdifuntosdelasenfermedadesdelagente,viendoencambioenellastrastornoscorporales diagnosticablesyconfrecuenciacurablesconmediosteraputicos.

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FiguraIII5.BoticaantiguaenelconventofranciscanodeDUDROVNIK. Elfenmenodelvigorcurativopropiodelcuerpoabasededietasdepurativosydescanso,desempeapartirde Hipcratesunpapeldecisivo,aunquealgunasdelasideasHipcratessenospresentanhoycomosuperadashanseguido alentandosinembargohastanuestrosdasespecialmentesusreglasticas.LateoradeHipcratessobrelasaludyla enfermedadsonunresultadodelaproporcinmutuadeloscuatrohumoresdelcuerpo,osea:Lasangre,el mucus,labilis negraylabilisamarilla.Delapreponderanciadeunodeestoshumores,procedenlasdiferentesdisposiciones temperamentales,eltristemelanclico,sehayadominadoporlahielnegra,eltediosoflemticoacusaelpredominiodel mucus,laenfermedadconsistaenundeteriorodeloshumorescomonopodiacontemplarseelinteriordelcuerpo,haba queinspeccionarlaorinacomomensajeradelinteriorparaindagardeellalasverdaderascausasdelaenfermedad,elorinal constituydurantesigloselmedioprincipalparadiagnosticaryprescribirlaterapiaconsiguiente,enlosgrabadosdela pocasepresentainclusoaCristo,conunvasouroscpicoenlamano. Pero aunque Hipcrates haba desterrado de la cienciaalos dioses ymalignos demonios, en la edadmedia cristianase hallaron otras causas no diagnosticables de las calamidades patolgicas, el amplio acceso a los productos curativos, la maldadypecadosdelagenteylasmaasdeSatn,eladversariodeDios,eranlosculpablesdelasenfermedadesysolo poda procurar la salud, la ayuda espiritual de la iglesia y la mediacin de los santos. Las catastrficas plagas de aquel tiempo,lapestebubnica,eltifusexantemtico,lalepraylaviruelamostrabancondemasiadaclaridadlainutilidaddetodas las terapias lgicas de entonces, por lo tanto se acudi a las imgenes vendidas, reliquias, peregrinaciones y cruzadas, ascetismoyflagelacionesdelacarne,porotrapartesiguiendolashuellasdeGalenoysusdiscpulosseajustelrcipede esa poca, a medicamentos animales y vegetales poco adecuados, mezclados sin tino y a veces repugnantes. Los sacamuelas,batidoresdecataratas,losmatasanos,ycuranderosdeambulabandeferiaenferiaproclamandosudestrezay xitos,trastocarunatrompetayacompaadosdeloschistesdebufonesdellamativoatuendo.Yaenloslimitesdelaedad modernadescuellaParacelso,unaexcepcingenialqueabasedeunaterapiaconproductossimplesysinmezcla,yde influirmediantefuerzas psquicas al arqueo de los enfermos,se trataba de avivar el vigorsalutfero interno, en vez de la tradicionalteoradeloshumoressepropugnunabiologaqumica. DesdecomienzosdelsigloXIXsederramuntorrentedenuevosconocimientossobrenuestromundo,soloapartirdeese momento puede hablarse de una farmacia moderna digna de tal nombre, impresiona especialmente el vencimiento del dolor, viejo azote de la humanidad, a lo largo de todos los anteriores milenios cada operacin era acompaada por los quejidosyalaridosdelavictima,desde1.846sepudodormiralpacientedurantelaintervencinconlosefectosdelter,o delcloroformo,ocomoahora,enelsigloXXIserecibedelaparatoanestsicolanarcosisyeloxigenopreciso.Apartirde estosmomentos,secomenzaronacombatirrutinariamenteconmorfinapuraextradadelaadormidera,losdolorestraslas operaciones,enlasheridasoenlospadecimientosinternos,desdeentoncessehandesarrolladocadavezmscalmantes paraeldolorcorporal,nisiquieracampasinlimitacionesaquel:Parirsatushijoscondolor,delaBiblia,incontablestesoros hubiesedadounCresodeotrostiemposporelefectocalmantequepuedepermitirsehoycualquieraenformadepequea tableta. Tambinpuedeconjurarseahoraelsueoavoluntad,desde1.880sinmolestiaalgunaytambinconsolotomar una tabletita, ello es una bendicin para el enfermo intranquilo, aunque tambin influye un peligro para el consumidor habitualsinfuerzadevoluntad,enungranparalelismoconelefectoaditivodelosanalgsicos,laspeligrosasepidemiasque azotabanregularmentelossiglosanterioressehayanprcticamentecontroladas. TodavaentiemposdeGoetheseconsiderabaunrostroliso,comodignodeexcepcionalelogioporqueenaquellapocas sehallabadesfiguradalapieldecasitodoslosadultosporlasviruelasyotrospstulas,perodesdelaintroduccindela vacuna de Jenner, se han acabado las amenazas de nuevas epidemias. Otras infecciones por ejemplo: La difteria, la escarlatina,laparlisisinfantilyelcleraoseprevienendeltodoosecombatenfcilmente,latuberculosispulmonar,este

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azote de la juventud del pasado ha sido eliminada casi totalmente, las enfermedades venreas pueden combatirse con relativafacilidad.Loshospitalessevanconvirtiendodedaendaensperclnicasdealtaespecializacintcnica. 3.5REVOLUCINDELOSMEDICAMENTOS. DespusdelaEdadMediallegelRenacimiento.Fueunapocaenqueflorecitodo:Elarteylaartesana,lasletras,las ciencias, la economa, el desarrollo social. En ese momento surgi Philips Aureolus Theophrastus Bombastum Von Hohenheim, conocido simplemente como Paracelso. Fue un personaje multifactico: farmacutico, alquimista y filsofo. Paracelsoseopusoalosprincipiosgalnicosypostulqueelcuerpohumanoesunconjuntoqumico.Siendoas,agreg quelaenfermedaderaunaalteracinqumicay,lgicamente,debacorregirsemedianteremediosqumicos.Estoconstituy una verdadera revolucin respecto a lo conocido. La tinturas, extractos y esencias pasaron a ser fundamentales y se introdujoelusodecompuestosmetlicos.Losparacelsianoscurabanporlossimilares,rechazandotambinenesteaspecto losprincipiosgalnicos,quecurabanporloscontrarios.Enesteperiodo,elartedelaalquimiaasumiunpapelcapitalen lapreparacindemedicinas.Sedesarrollaronnuevastcnicasdelaboratorio,sedescubrieronnuevoscompuestosqumicos yseprepararonmuchassalesapartirdelmercurio,elhierro,elcobreyvariosotroselementos,todosellosdestinadosaluso teraputico. Elconjuntodeestasactividadessecumplaenlasboticas,queseconstituyeronenverdaderoslaboratoriosy ycentrosdedesarrolloqumico.Algunasobrasdelapocadancuentadelnuevoproceso.Entreellas,BaslicaChymica. Otra obra de gran importancia fue Tyrocinium Chymikon. En sta, su autor Jean Beguin, intent una definicin de la qumica:Laqumicaeselartededisolvercuerposnaturales,mezclarlos,coagularloscuandoestndisueltos,yreducirlosa medicamentossalubres,segurosyagradables.EstadefinicinestilparadefinirlaYatroquimicacomoelusosustancias qumicasconobjetivosteraputicos. LaenseanzadelaMateriaMedica,esdecir,elestudiodelosmedicamentosaniveluniversitariotuvosuaugeapartir lossiglosXIIIyXIV.Lasuniversidadescomenzaronaotorgarttulosdemdicosydefarmacuticos,aunquealcomienzo muchosejercanambasprofesionessimultneamente.Enestapocaescuandoapareceelaporteamericanoatravsde lascolonias.Elmodeloaplicadoenstases,obviamente,unacopiadeleuropeo,peroluegoseprodujounflujoinversocon la incorporacin en Europa de sustancias naturales y tratamientos propios de los pueblos americanos. Las ideas de ParacelsochocaronfuertementeconlasdeGalenoylaconfrontacindesusseguidoresfuemuydura.Dosgrandescentros universitariosseidentificaronconellos.LaUniversidaddeMontpellier,conParacelso,yladeParis,conGaleno.Lalnea qumica se fue imponiendo en toda Europa. A comienzos del siglo XIV los medicamentos preparados qumicamente haban alcanzado un lugar del cual ya no serian desplazados. Despus, los paracelsianos corrigieron su idea inicial y empezaron a curar por los contrarios. En esta poca proliferaron los textos sobre medicamentos, en especial herbarios, manualesyfarmacopeas.Estosltimossonlibrosenqueaparecendescripcionesdemedicamentos,generalmenteentres secciones:unalistade medicamentosoficiales,normasparasuelaboracinyreglasacumplir. 3.5.1LosPrimerosMedicamentosSintticos.Losproductosqumicosextradosdeplantasoanimalesseconocancomo orgnicos, en contraposicin a los compuestos inorgnicos derivados de otras fuentes se crea que los primeros slo podan ser producidos por los organismos vivos, de ah su nombre. En 1836, sin embargo, el qumico alemn Friedrich Whler logr producir urea, que anteriormente slo se haba conseguido aislar a partir de la orina. Esa sntesis revolucionariahizoqueseintentaransintetizarotroscompuestosorgnicos.Paralafuturaindustriafarmacuticatuvogran importancia el descubrimiento accidental, en 1856, del primer colorante sinttico, la mauvena. Este descubrimiento del jovenestudiantebritnicodequmicaPerkinincitadiversosfabricantesdeAlemaniaySuizaadesarrollarnuevoscolores sintticos,conloqueseampliaronlosconocimientossobrelanuevaqumica.

FiguraIII7.ControldeCalidaddelosMedicamentos.

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Loscolorantesotintessintticostuvieronunimpactoenormeenlosavancesmdicos.Aumentaronconsiderablementela gamadeproductosbiolgicosdetincin,conloqueaceleraronelprogresodelabacteriologaylahistologa.Labsqueda denuevoscoloresestimulelestudiodelaqumicaorgnica,loqueasuvezfomentlainvestigacindenuevasmedicinas. El primer frmaco sinttico fue la acetofenidina, comercializada en 1885 como analgsico bajo la marca fenacetina. El paracetamol utilizado hoy como analgsico se deriv posteriormente de aquel compuesto. El segundo frmaco sinttico importante,comercializadoen1897,fueelcidoacetilsaliclico,creadoporeldoctorFelixHoffmann.Estefrmacosevendi entodoelmundoconelnombrecomercialdeaspirinaysupusountratamientonuevoyeficazparalosdoloresreumticos. Apartirdeestosprimeroscomienzos. Paradjicamente en la poca que el hombre cuenta con ms posibilidades de combatir las enfermadades, un segmento importante de la poblacin sigue confiando en naturpatas, sanadores, curaciones milagrosas, etc. Aun cuando la probabilidadderemisinespontneadeuncnceresigualosuperioralndicedecuracinposterioraunviajeaFtimaoa Lourdes,latradicincontinaconvigor.Incrustadosporlaseleccinnaturalenlosgenes,lasupersticinyelmisticismoque deberan haber sido desterrados sin contemplaciones del pensamiento moderno, parecen sostenerse en estructuras orgnicasarcaicas,posiblementedeconexionesdereasdellbulotemporalconlaamgdala. 3.5.2 Investigacin. La innovacin prosigue su veloz curso a medida que la investigacin bsica en universidades, hospitales y laboratorios, financiada tanto por contribuciones de la industria como por otras fuentes, realiza nuevos descubrimientossobrelostejidosyrganosdelosseresvivos.Enlaactualidadlainvestigacindeloslaboratoriosdelas compaasfarmacuticascentrasuintersenelhallazgodetratamientosmejoradosparaelcncer,lasenfermedadesdel sistemanerviosocentral,lasenfermedadesviralescomoelsndromedeinmunodeficienciaadquirida(SIDA),laartritisylas enfermedadesdelaparatocirculatorio.EldescubrimientodelaestructuradelADNaprincipiosdeladcadade1950hizo posibleeldesarrollodenuevastcnicasquehanllevadoalaproduccindeprostaglandinas,interfern,nuevasvacunas,el factordecoagulacinsanguneaymuchosotroscompuestosbioqumicoscomplejosqueanteserandifcilesoimposiblesde fabricar.Elusodeanimalesvivosenlainvestigacinesfuentedepolmica.Aunquesehandesarrolladotcnicascomolos cultivosdetejidosparaevitarsuuso,losanimalesvivos(fundamentalmenteratas,ratones,cerdos,perrosymonos)siguen siendocrucialesparamuchosprocedimientos.LosorganismosdecontrolcomolaFDAinsistenenquesedebenutilizardos especiesdistintasparacomprobarlaposibletoxicidaddeunanuevasustanciaantesdeconcederelpermisoparacomenzar ensayosclnicos.

Laprimerafasedeestosensayosimplicalacooperacinvoluntariadepersonassanasquerecibenunbrevetratamientodel nuevofrmaco.Sinoaparecenproblemas,elorganismooficialqueotorglaautorizacinpermiteeliniciodelasegunda fase de los ensayos, en la que unos pocos asesores especializados prueban el producto con un grupo seleccionado de pacientes.Basndoseensusrecomendaciones,lacompaapuedesolicitarpermisoparallevaracabolatercerafasede los ensayos, de carcterms amplio. Si esta ltima fase produce resultados satisfactorios, se solicitala autorizacindel frmaco.Enalgunoscasosesnecesariorepetirunprocedimientosimilarenaquellospasesdondesequieracomercializar. Generalmente los ensayos se llevan a cabo en hospitales, donde es posible organizar ensayos denominados 'de doble ciego'.Lospacientessedividenendosotresgruposunodeellosrecibeelfrmacoquesequiereprobarotrorecibeun placebo (unasustancia inactiva) y a veces un tercer grupo recibe otro producto con el que se quiere comparar el nuevo frmaco. Los tres compuestos se presentan de forma que ni el paciente ni el mdico puedan diferenciarlos. Slo el farmacuticosabequgruporecibecadacompuestoynodivulgalosresultadoshastaelfinaldelensayo,cuandosehayan evaluadolosresultadosclnicos.Enelcasodemedicinasparaanimales,serealizanensayossimilaresquesonllevadosa caboporveterinarios. Enlaactualidadlamayoradelosgobiernosoccidentalesconsideraqueunrequisitoparalaproduccinydistribucinde frmacossegurosyeficacesesquelaindustriafarmacuticacontineenmanosdelaempresaprivada.Otrorequisitoesel establecimiento de organismos oficiales de vigilancia compuestos por expertos y con poderes para conceder o negar la autorizacinalascompaasfarmacuticasparacomercializarsusproductos,segncriteriosdecalidaddelosmismosy seguridadparalospacientes.Estosorganismosdecontrolsonlosresponsablesdeimpedirabusosoirresponsabilidades por parte de los fabricantes, con lo que reducen la posibilidad de que aparezcan peligros para la salud y se produzcan desastres. En 1928 Alexander Fleming descubri la penicilina y sugiri que podra usarse para tratar determinadas infecciones bacterianas. Sin embargo, este uso no se consider seriamente hasta 1940, cuando Howard Florey y Ernst Chain (un cientfico huido de la Alemania nazi) consiguieron produciry presentar la penicilina en unaforma utilizable. Una serie de empresas del Reino Unido reconocieronsu utilidad para el tratamiento de heridas de guerray comenzaron afabricarla a partirdecultivosdePenicilliumdesarrolladosenbaterasdebotellasdevidrio.Lascantidadesproducidaseraninsuficientes,

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porloqueFloreysedesplazaEstadosUnidosparaconvenceralascompaasfarmacuticasdequefabricaranpenicilina. Despus de muchas investigaciones se adapt el proceso de fabricacin de cido ctrico mediante la fermentacin de melazas.paraproducirpenicilina.Despusdelaguerralapenicilinapasaestardisponibleentodoelmundo. Pronto se descubrieron otras sustancias activas contra infecciones muy diversas, que se denominaron colectivamente antibiticos.Unodelosmsconocidosfuelaestreptomicina,descubiertaporSelmanA.Waksman.Juntoconlosproductos antibacterianosisoniacidaycidopaminosaliclico,laestreptomicinacurabalatuberculosis,causadaporelbacilodeKoch. ElmencionadotratamientoyelusodelavacunaBCGcuyonombreeranlasinicialesdeloscientficosfrancesesquela inventaron durante la guerra, los bacterilogos Albert Calmette y Camille Gurin ha eliminado prcticamente la tuberculosisenOccidente.

FiguraIII8.DesarrollodeNuevosFrmacos. En1936elpatlogoalemnGerhardDomagk,comprobquelasulfonamidocrisoidina,untinteeficazcontralainfeccinpor estreptococos.Estosmicroorganismoseranloscausantesdelasepsispuerperal,unaenfermedadqueavecesseguaal partoyprovocabafrecuentementelamuertedelamadre.SedemostrquelaparteactivadelamolculadelProntosilerael radicalsulfonamida,loqueestimulalosinvestigadoresfarmacuticosasintetizarunaseriedefrmacosnuevosconocidos comosulfonamidasosulfamidas. A partir de 1970 se establecieron enmuchos pases organismos gubernamentales para controlarla calidad,los ensayos clnicos y el empaquetado, etiquetado y distribucin de los frmacos. Conceden autorizaciones tanto para los frmacos como para sus fabricantes y sus inspectores tienen derecho a auditar en cualquier momento las instalaciones donde se fabricanyalmacenanproductosfarmacuticos.Otrosorganismossonresponsablesdecontrolarlafabricacinydistribucin de medicinas y productos de crecimiento para animales. En Colombia, a partir de la Ley 100 de 1993, estas funciones recayeronenunadependenciadelMinisteriodeProteccinSocial:elINVIMA. Ladistribucindelosnumerossimosfrmacosdisponiblesalasmilesdefarmaciasyclnicasexistentesseracasiimposible sin los servicios de distribuidores mayoristas estratgicamente situados que realizan suministros diarios. Las farmacias locales, el ltimo eslabn en la cadena del suministro de frmacos a los ciudadanos, son inspeccionadas por agentes responsables de los diferentes ministerios o departamentos de Sanidad.La labor de las Farmacias consiste en la conservacin,dispensa,asesoramientoyelaboracindemedicamentos.Elloconllevaunagrancargaderesponsabilidad, unconocimientoyvigilanciadelalegislacinestablecidaalrespectoyunabasecientficaytcnicaimportante.Lafarmacia es,asuvez,uncentrodeeducacinyprevencinsanitaria,dietticaycosmtica. Porotraparte,loslaboratoriosdemandanunaltonmerodeprofesionalesenFarmaciaparadiversospuestosdetrabajoa nivelmedioysuperior.Losdirectoresoresponsablesdelaboratoriosson,ensumayora,farmacuticos.Igualmente,estos profesionales ocupan puestos de responsabilidad en Produccin y Control de Calidad. Finalmente, la investigacin es siempre una salida de difcil acceso para cualquier graduado sin embargo, el nmero de farmacuticos dedicados a la investigacinesmuyalto,encomparacinconlosdeotrasreas,Paraello,lasUniversidadesylosorganismosoficiales, comoelConsejoSuperiordeInvestigacionesCientficas,aportanunaslidaformacininvestigadoraeinnovadora,atravs decursosdedoctoradooespecializacinquevanpreparandoelcampodefuturasinvestigaciones.Enlosltimostiempos existe una gran demanda de estos titulados en las funciones de Venta y Marketing de los laboratorios. Existe una gran demanda de visitadores mdicos, y las perspectivas de esta profesin continan en alza. Al igual que en la funcin de dispensademedicamentosenlasFarmacias,elvisitadormdicohadetenerunabasecientficaytcnicaquehacenqueel farmacuticorenaelperfilidneoparadichopuestodetrabajo.Lasposibilidadesdepromocinenestetrabajosuelenser bastantealtasylaexperienciaqueseadquiereresultasermuyvlidaparaposteriorescolocaciones.

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CAPTULOIV.FARMACOLOGADELSISTEMANERVIOSO

4.1LASNEURONAS La unidad bsica del sistemanervioso es una clulamuy especializada, la neurona,que se distingue por su incapacidad parareproducirse,locualsuponequetodalesincerebralseadefinitiva.Lasneuronasmidenmenosde0.1mm.Presentan dos clases de prolongaciones: las ms pequeas, de aspecto arboriforme (con forma de rbol), situadas en torno al citoplasma,recibenelnombrededendritasylasmslargasycilndricas,queterminanenvariasramificaciones,llamadas cilindroejeoaxn.Estastienenunadoblemisin:porunaparte,conectanalasneuronasentresprocesodenominado sinapsisy, porotra, alreunirse con cientos omiles de otros axones, dan origen a los nervios que conectan al sistema nerviosoconelrestodelcuerpo.

FiguraIV1.LaNeurona. La sinapsis, que permite la comunicacin entre los aproximadamente 28 mil millones de neuronas de nuestro sistema nervioso,seproducemediantesealesqumicasyelctricas,ysellevaacaboenlosbotonessinpticos,situadosencada extremo de las ramificaciones del axn. En el interior de cada botn hay saquitos (vesculas) llenos de unas sustancias qumicas llamadas neurotransmisores, que ayudan a traspasar la informacin de una clula a otra. Para que el impulso elctrico se transmita, los iones positivos de sodio que estn presentes fuera de la neurona en estado de descanso, traspasanlamembranacelular.Alinteriordelaneurona,lacargaelctricaesnegativa.Cuandolosionespositivosdesodio ingresan a la neurona, cambian la carga interna de negativa a positiva. En la medida que el impulso avanza por la membrana,suinteriorrecobralacarganegativa.Deestaforma,elimpulsovapasandodesdeunaneuronaaotra.

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FiguraIV2.AnatomadelosNervios. En el caso de losimpulsos que llevan una orden del cerebro a algnmsculo, el proceso es el siguiente: trasviajarpor muchsimas neuronas, el impulso llega al ltimo botn sinptico cercano a las fibras musculares entonces, un neurotransmisorqumicoviaja(osalta)atravsdelsurcosinpticoespacioentrelasterminacionesnerviosasylasclulas muscularesyestimulaalasfibrasmuscularesparaquesecontraigan. 4.2CONFORMACINDELSISTEMANERVIOSO Elsistemanerviosoestconformadopordossubsistemasconfuncionesdiferentes,elSNCyelSNP: El Sistema Nervioso Central (SNC), conocido tambin como Cerebroespinal, que interviene en las funciones de relacin,lasensibilidadyelmovimiento.Estformadopor:la mdulaespinal,estructuraalargadadetejidoblando,ubicada al interior de la columna vertebral y el encfalo, estructura voluminosa situada sobre la mdula espinal y al interior del crneo. En el encfalo podemos distinguir tres estructuras: el cerebro, el cerebelo, el bulbo raqudeo y el puente de Varolio.Todoestoestprotegidoporslidasestructurasseas,queensuconjuntorecibenelnombredeestuchecrneo raqudeo, porque est formado por los huesos del crneo y las vrtebras de la columna vertebral. Adems de las estructuras seas, el sistema nervioso central posee otros elementos de proteccin: las meninges. Estas son tres envolturasmembranosasquelorodeanenformaconcntrica:laduramadre,lamsexternaydura,queestencontacto conlaproteccinsea,esdecir,conloshuesoscranealesyraqudeoslaaracnoidesrecibeestenombreporsusimilitud con lared de una araa,que viene inmediatamente despus y que es una capamuyfinay lapiamadre,tambinmuy delgada,queestencontactoconlamdulayelencfalo.

SistemaNerviosoPerifrico(SNP),comprendeelsistemasomtico,conocidotambincomovoluntario,yelvegetativo que regula las funciones de la vida vegetativa (circulacin, respiracin, digestin, etctera), independientes de nuestra voluntad.

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ElsistemaNeurovegetativooautnomo,estconstituidoporlosnerviosvegetativos,quesonlosquepermitenrealizar funcionesautomticasesdecir,aquellasquenoestnsujetasalavoluntadyquecontrolanlosrganosysistemasvitales.

FiguraIV3.AnatomadelSistemaNerviosoAutnomo. Elsistemanerviosovegetativoactapordosgrandesvas:lasimpticaylaparasimptica,quetienenaccionesantagnicas uopuestas: SistemaNerviosoSimptico,Ortosimptico,delGranSimpticooDivisinToracolumbar:estconstituidoporuna doble cadena de ganglios nerviosos que se encuentran a ambos lados de la columna vertebral y que son cmulos neuronales distribuidos de la siguiente forma:tres cervicales, diez o doce dorsales, cuatrolumbares y cuatro sacros. De estosgangliossimpticospartenfibrasquelleganalosdistintosrganos,sobrelosqueejercensufuncin,queconsisteen estimular. Estesistemanoesindependiente,yaquedesdeelbulboylamdulaespinalpartenlasfibrasquelocontrolan. SistemaNerviosoParasimpticooDivisinCraneosacra:Suscentrosestnubicadosanivelenceflicoyenelplexo sacro en lamdula espinal sus fibras se reparten aprovechando el trayecto de algunos nervios craneales (los de origen enceflico) y el del nervio plvico (las de origen sacro). De esta manera, las fibras que inervan las glndulas salivales (regulando su secrecin) circulan con el nervio facial numerosas fibras parasimpticas se unen al neumogstrico, separndosedelmismoenlamedidaquevanllegandoalosrganosqueinervan:corazn,bronquios,estmago,hgado, etctera. Lossistemasnerviososdelgransimpticoydelparasimpticosonantagnicos.Ladistincinentreambosnoessolamente anatmica,sinotambinfuncional,puestoquelosdosestnpresentesencadaunodelosrganos,ejerciendounafuncin estimuladora(vasimptica)oinhibidora(vaparasimptica). Esteprocedimientodetrabajoadoesqumico,yserealizapormediodeneurotransmisores,quesonlosquellevanlos estmulos desde y hacia los msculos. La accin parasimptica depende de la acetilcolina y las fibras nerviosas involucradas reciben el nombre de colinrgicas. En el sistema simptico interviene la adrenalina y las fibras son las adrenrgicas. Para que quede ms claro este trabajo en equipo, un ejemplo: en el corazn, la va simptica estimula el impulsocardacoylaparasimpticalofrena,controlandoelritmodeloslatidos.Enunapersonadesaludnormalexisteun perfectoequilibrioentreambossistemas.

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FiguraIV4.EstructurasEnceflicas. 4.3LOSNEUROTRANSMISORES La clula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagacin del potencial de accin (impulso o seal nerviosa)atravsdelaxnysutransmisinaotrasneuronasoaclulasefectorasparainducirunarespuesta.Lasclulas efectoras incluyen el msculo esqueltico y cardaco y las glndulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema + nervioso.LaconduccindeunimpulsoatravsdelaxnesunfenmenoelctricocausadoporelintercambiodeionesNa + y K a lolargo de lamembrana. En cambio, la trasmisindel impulso de una neurona a otra o a unaclula efectora no neuronaldependedelaaccindeneurotransmisores(NT)especficossobrereceptorestambinespecficos. CadaneuronaindividualgeneraunPAidnticodespusdecadaestmuloyloconduceaunavelocidadfijaalolargodel axn. La velocidad depende del dimetro axonal y del grado de mielinizacin. En las fibras mielnicas la velocidad en metros/segundo(m/s)esaproximadamente3,7vecessudimetro(m)porejemplo,paraunafibramielinizadagrande(20m) lavelocidadesdeunos75m/s.Enlasfibrasamielnicas,condimetroentre1y4m,lavelocidadesde1a4m/s.Sedefine neurotransmisorcomounasustanciaproducidaporunaclulanerviosacapazdealterarelfuncionamientodeotraclulade manerabreveodurable,pormediodelaocupacindereceptoresespecficosyporlaactivacindemecanismosinicosy/o metablicos. Unaneuronadeterminadarecibegrancantidaddeestmulosdeformasimultnea,positivosynegativos,deotrasneuronas ylosintegraenvariospatronesdeimpulsosdiferentes.stosviajanatravsdelaxnhastalasiguientesinapsis.Unavez iniciadalapropagacinaxonaldelimpulsonervioso,ciertasdrogasotoxinaspuedenmodificarlacantidaddeNTliberada por el axn terminal. Por ejemplo, la toxina botulnica bloquea la liberacin de acetilcolina. Otras sustancias qumicas influyen en la neurotransmisin modificando el receptor en la miastenia grave los anticuerpos bloquean los receptores nicotnicosdeacetilcolina. Lassinapsisseestablecenentreneuronayneuronay,enlaperiferia,entreunaneuronayunefector(p.ej.,elmsculo)en elSNCexisteunadisposicinmscompleja.Laconexinfuncionalentredosneuronaspuedeestablecerseentreelaxny elcuerpocelular,entreelaxnyladendrita(lazonareceptivadelaneurona),entreuncuerpocelularyotrooentreuna dendritayotra.Laneurotransmisinpuedeaumentarodisminuirparagenerarunafuncinopararesponderaloscambios fisiolgicos. Muchos trastornos neurolgicos y psiquitricos son debidos a un aumento o disminucin de la actividad de determinadosNTymuchasdrogaspuedenmodificarlaalgunas(porejemplo,alucingenos)producenefectosadversosy otras(porejemplo,antipsicticos)puedencorregiralgunasdisfuncionespatolgicas.Eldesarrolloylasupervivenciadelas clulas del sistema nervioso dependen de protenas especficas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrficocerebralylaneurotrofina3. 4.3.1PrincipiosBsicosdelaNeurotransmisin.Elcuerponeuronalproduceciertasenzimasqueestnimplicadasenla sntesisdelamayoradelosNT.Estasenzimasactansobredeterminadasmolculasprecursorascaptadasporlaneurona paraformarelcorrespondienteNT.stesealmacenaenlaterminacinnerviosadentrodevesculas.ElcontenidodeNTen cadavescula(generalmentevariosmillaresdemolculas)escuantitativo.Algunasmolculasneurotransmisorasseliberan deformaconstanteenlaterminacin,peroencantidadinsuficienteparaproducirunarespuestafisiolgicasignificativa.Un PAquealcanzalaterminacinpuedeactivarunacorrientedecalcioyprecipitarsimultneamentelaliberacindelNTdesde lasvesculasmediantelafusindelamembranadelasmismasaladelaterminacinneuronal.As,lasmolculasdelNT sonexpulsadasalahendidurasinpticamedianteexocitosis.

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FiguraIV5.TransmisindelImpulsoNervioso. La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e independiente de la actividad nerviosa medianteunaregulacinestrechadesusntesis.Estecontrolvaradeunasneuronasaotrasydependedelamodificacin enlacaptacindesusprecursoresydelaactividadenzimticaencargadadesuformacinycatabolismo.Laestimulacino elbloqueodelosreceptorespostsinpticospuedenaumentarodisminuirlasntesispresinpticadelNT.LosNTdifundena travs de la hendidura sinptica, se unen inmediatamente a sus receptores y los activan induciendo una respuesta fisiolgica.Dependiendodelreceptor,larespuestapuedeserexcitatoria(produciendoeliniciodeunnuevoPA)oinhibitoria (frenandoeldesarrollodeunnuevoPA).LainteraccinNTreceptordebeconcluirtambindeformainmediataparaqueel mismoreceptorpuedaseractivadorepetidamente.Paraello,elNTescaptadorpidamenteporlaterminacinpostsinptica medianteunprocesoactivo(recaptacin)yesdestruidoporenzimasprximasalosreceptores,obiendifundeenlazona adyacente.Lasalteracionesdelasntesis,elalmacenamiento,laliberacinoladegradacindelosNT,oelcambioenel nmerooactividaddelosreceptores,puedenafectaralaneurotransmisinyproducirciertostrastornosclnicos. 4.3.2PrincipalesNeurotransmisores.Unneurotransmisor(NT)esunasustanciaqumicaliberadaselectivamentedeuna terminacin nerviosaporla accin de un PA, que interacciona con unreceptor especfico en una estructura adyacente y que,siserecibeencantidadsuficiente,produceunadeterminadarespuestafisiolgica.ParaconstituirunNT,unasustancia qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempreelmismoefecto.ExistenmuchasmolculasqueactancomoNTyseconocenalmenos18NTmayores,variosde loscualesactandeformasligeramentedistintas. LosaminocidosglutamatoyaspartatosonlosprincipalesNTexcitatoriosdelSNC.Estnpresentesenlacortezacerebral, el cerebelo y la ME. El cido gaminobutrico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del cido glutmico, medianteladecarboxilacinrealizadaporlaglutamatodescarboxilasa.Traslainteraccinconlosreceptoresespecficos,el GABAesrecaptadoactivamenteporlaterminacinymetabolizado.LaglicinatieneunaaccinsimilaralGABAperoenlas interneuronasdelaME.Probablementederivadelmetabolismodelaserina.Laserotonina(5hidroxitriptamina)(5HT)se originaenelncleodelrafeylasneuronasdelalneamediadelaprotuberanciayelmesencfalo.Derivadelahidroxilacin deltriptfanomediantelaaccindelatriptfanohidroxilasaqueproduce5hidroxitriptfanosteesdescarboxilado,dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5HT estn regulados por la captacin de triptfano y por la accin de la monoaminooxidasa(MAO)intraneuronal.LaacetilcolinaeselNTfundamentaldelasneuronasmotorasbulboespinales,las fibraspreganglionaresautnomas,lasfibrascolinrgicasposganglionares(parasimpticas)ymuchosgruposneuronalesdel SNC(porejemplo,gangliosbasalesycortezamotora).SesintetizaapartirdelacolinaylaacetilcoenzimaAmitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinrgicos especficos y su interaccin finaliza rpidamente por hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa. Los nivelesdeacetilcolinaestnreguladosporlacolinacetiltransferasayelgradodecaptacindecolina. La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencfalo, el rea tegmental ventral y el hipotlamo). El aminocido tirosina es captado por las neuronas dopaminrgicasyconvertidoen3,4dihidroxifenilalanina(dopa)pormediodelatirosinahidroxilasa.Ladopasedecarboxila hastadopaminaporlaaccindeladescarboxilasadelaminocidosaromticos.Trasserliberada,ladopaminainteracta conlosreceptoresdopaminrgicosyelcomplejoNTreceptorescaptadodeformaactivaporlasneuronaspresinpticas.La tirosinahidroxilasaylaMAOregulanlastasasdedopaminaenlaterminacinnerviosa. LanoradrenalinaeselNTdelamayorpartedelasfibrassimpticasposganglionaresymuchasneuronascentrales(p.ej., enellocusceruleusyelhipotlamo).Elprecursoreslatirosina,queseconvierteendopamina,staeshidroxiladaporla dopamina bhidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, sta interacta con los receptores adrenrgicos, proceso que finalizaconsurecaptacinporlasneuronaspresinpticas,ysudegradacinporlaMAOyporlacatecolOmetiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosinahidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronalesdenoradrenalina. Labendorfinaesunpolipptidoqueactivamuchasneuronas(p.ej.,enelhipotlamo,amgdala,tlamoylocusceruleus). Elcuerponeuronalcontieneungranpolipptidodenominadoproopiomelanocortina,elprecursordevariosneuropptidos(p. ej.,a,bygendorfinas).Estepolipptidoestransportadoalolargodelaxnysedivideenfragmentosespecficos,unode loscualeseslabendorfina,quecontiene31aminocidos.Trassuliberacineinteraccinconlosreceptoresopiceos,se hidrolizaporaccindepeptidasasenvariospptidosmenoresyaminocidos.

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La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo plido,tlamo,caudadoysustanciagriscentral).Suprecursoreslaproencefalinaquesesintetizaenelcuerponeuronaly despussedivideenpptidosmenoresporlaaccindepeptidasasespecficas.Losfragmentosresultantesincluyendos encefalinas, compuestas por 5aminocidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberacineinteraccinconreceptorespeptidrgicos,sonhidrolizadashastaformarpptidosinactivosyaminocidos,como sonlasdinorfinasylasustanciaP.Lasdinorfinassonungrupode7pptidosconunasecuenciadeaminocidossimilar, que coexisten geogrficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro pptido presente en las neuronas centrales (habnula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotlamo) y en alta concentracin en los ganglios de las races dorsales.Seliberaporlaaccindeestmulosdolorososaferentes. Otros NTcuyo papel ha sido establecidomenos claramente son la histamina,la vasopresina,la somatostatina, el pptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensinay,posiblemente,laadenosina. 4.3.3PrincipalesReceptores.LosreceptoresdelosNTsoncomplejosproteicospresentesenlamembranacelular.Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes: una extracelular donde se producelaglucosilacin,unaintramembranosaqueformaunaespeciedebolsillodondesesuponequeactaelNTyuna parteintracitoplasmticadondeseproducelaunindelaprotenaGolaregulacinmediantefosforilacindelreceptor.Los receptoresconcanalesinicossonpolimricos.Enalgunoscasos,laactivacindelreceptorinduceunamodificacindela permeabilidaddelcanal.Enotros,laactivacindeunsegundomensajerodalugarauncambioenlaconductanciadelcanal inico. Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos (agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados) aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados crnicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles(suprarregulados).Lasuprarregulacinoinfrarregulacindelosreceptoresinfluyedeformaimportanteenel desarrollodelatoleranciaydependenciafsica.Laretiradaesunfenmenoderebotedebidoaunaalteracindelaafinidad odensidaddelreceptor.Estosconceptossonparticularmenteimportanteseneltrasplantederganosotejidos,enlosque los receptores estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin. La mayora de NT interactan principalmente con receptorespostsinpticos,peroalgunosreceptoresestnlocalizadosanivelpresinptico,loquepermiteuncontrolestricto delaliberacindelNT. LosreceptorescolinrgicosseclasificanennicotnicosN1(enlamdulaadrenalylosgangliosautnomos)oN2(enel msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo). Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema simptico), a2 (presinpticos en el sistemasimpticoy postsinpticos en el cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos se dividenenD1,D2,D3,D4 yD5.D3 yD4 desempeanunpapelimportanteenelcontrolmental(limitanlossntomasnegativos enlosprocesospsicticos)mientrasquelaactivacindelosreceptoresD2 controlaelsistemaextrapiramidal. LosreceptoresdeGABAseclasificanenGABAA(activanloscanalesdelcloro)yGABAB(activanlaformacindelAMP cclico).ElreceptorGABAAconstadevariospolipptidosdistintosyesellugardeaccindevariosfrmacosneuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (por ejemplo, lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol. Los receptores serotoninrgicos (5HT)constituyen almenos 15 subtipos, clasificados en 5HT1 (con cuatro subtipos), 5HT2 y 5HT3. Los receptores 5HT1A, localizados presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la recaptacin presinptica de 5HT)y postsinpticamente en el hipocampo,modulan la adenilatociclasa. Los receptores 5 HT2,localizadosenlacuartacapadelacortezacerebral,intervienenenlahidrlisisdelfosfoinostido.Losreceptores5HT3 selocalizanpresinpticamenteenelncleodeltractosolitario. LosreceptoresdeglutamatosedividenenreceptoresionotroposdeNmetildaspartato(NMDA),queseunenaNMDA, ++ + + ++ glicina,cinc,Mg yfenciclidina(PCP,tambinconocidocomopolvodengel)yproducenlaentradadeNa ,K yCa y + + receptoresnoNMDAqueseunenalquiscualatoykainato.LoscanalesnoNMDAsonpermeablesalNa yK peronoal ++ Ca . Estos receptores excitadores median en la produccin de importantes efectos txicos por el incremento de calcio, radicaleslibresyproteinasas.Enlasneuronas,lasntesisdelxidontrico(NO),queregulalaNOsintetasa,aumentaen respuestaalglutamato.Losreceptoresopiceos(deendorfinaencefalina)sedividenenm 1 ym2 (queintervienenenla integracinsensitivomotoraylaanalgesia),D1 yD2 (queafectanalaintegracinmotora,lafuncincognitivaylaanalgesia) yk1,k2 yk3 (queinfluyenenlaregulacindelbalancehdrico,laanalgesiaylaalimentacin).Losreceptoress,actualmente clasificadoscomonoopiceosseunenalaPCPyselocalizanfundamentalmenteenelhipotlamo. 4.3.4 Transporte de los Neurotransmisores. Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisin. El transportador de recaptacin, localizado en las neuronas presinpticasy en las clulas plasmticas, bombealosNTdesdeelespacioextracelularhaciaelinteriordelaclula.ReponeelabastecimientodeNT,ayudaaconcluir suacciny,enelcasodelglutamato,mantienesusnivelespordebajodelumbraltxico.Laenerganecesariaparaeste bombeodelNTprovienedelATP.ElotrotipodetransportadorlocalizadoenlamembranadelasvesculasconcentraelNT enlasmismasparasuposteriorexocitosis.EstostransportadoressonactivadosporelpHcitoplasmticoyelgradientede voltajeatravsdelamembranavesicular.Durantelaanoxiaylaisquemiacambiaelgradienteinicotransmembrana,yel glutamato se transporta desde las vesculas hasta el citoplasma, aumentando su concentracin hasta niveles potencialmentetxicos.

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LossistemasdesegundomensajeroconsistenenprotenasGreguladorasyprotenascatalticas(p.ej.,adenilatociclasa, fosfolipasaC)queseunenalosreceptoresyalosefectores.Elsegundomensajeropuedesereldesencadenantedeuna reaccinencadenaoelblancodeunavareguladora(p.ej.,elcalcio). 4.3.5DistribucindelosNT.Aqusehadeimaginarlasposibilidadesdeunneurotransmisor.Lasustanciaescapazde estimularoinhibirrpidaolentamente(desdemilsimasdesegundohastahorasodas),puedeliberarsehacialasangre (enlugardehaciaotraneurona,glndulaomsculo)paraactuarsobrevariasclulasyadistanciadelsitiodeliberacin (comounahormona),puedepermitir,facilitaroantagonizarlosefectosdeotrosneurotransmisores.Otambinpuedeactivar otras sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensajeros, vase la figura VII.2, p. 113) para producir efectos biolgicos (p. ejem., activar enzimas comolas fosforilasas o las cinasas). Y adems, unamisma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas, dependiendo del tipo de receptor postsinptico presente (p. ejem.,excitarenunsitio,inhibirenotroeinducirlasecrecindeunaneuronaenuntercero). Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de informacin, de transmisindeseales,deunionesfuncionalesentreclulas. 4.3.6Acetilcolina.Estbienestablecidoquelaacetilcolinaeseltransmisoraniveldelauninneuromuscularyenmuchas reas del SNA. Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se renen casi todos los criterios necesariosparaconsideraraestasustanciacomoneurotransmisor,apesardequesehademostradoquelaacetilcolinase encuentraenotrasreasdelSNCyquemuchasregionescerebralessonsensiblesaestasustancia.

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Figura IV7. Las Vas de los Neurotansmisores: Noradrenrgicos (en Azul) Y Dopaminrgicos (en Amarillo). Las letrasAindicanlalocalizacindegruposneuronalesquesintetizanelneurotransmisor. Laacetilcolinaseelaboraapartirdelacolina,cuyoorigenengeneralesladieta,ydelaacetilcoenzimaA,queprovienede laglucosaatravsdevariospasosmetablicosqueocurrenenlasmitocondrias.Laenzimaqueuneestasdosmolculas para producir acetilcolina es la acetilcolinatransferasa. Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas.Sehavistoqueexistenvariascolinesterasas,yquediversasreascerebralespuedencontenerniveles diferentesdeellas. 4.3.6.1ViasColinrgicas.LaprimeravacolinrgicademostradaaniveldelSNCfuelaqueseformaconfibrascolaterales del axn de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo axn y retornan en direccin al cuerpo neuronal) hacia la clula de Renshaw. Esta clula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona,constituyendoasuncircuitoderetroalimentacinnegativa.Anivelessuperioreshasidomsdifcilhacerlos mapas de las vas colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace aos se utilizaron tcnicas histoqumicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar su presencia. Actualmenteseutilizananticuerposcontralaenzimaqueparticipaenlasntesisdelaacetilcolina,laacetilcolinatransferasa, asociados a otras molculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopa. La inervacin colinrgica central se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un ncleo, y que no envan sus prolongacionesaxnicasfueradel)oporvaslargasqueseramifican.Entreestasltimasestnlasfibrasquenacendel ncleobasaldeMeynert(llamadomagnocelularenlarata),localizadoalolargodelaporcinbasaldelcerebroanteriory que,porunaparte,envaprolongacionesalacortezacerebralenformadifusay,porlaotra,agruposdeneuronassituados en eltallocerebralqueseproyectanhaciaestructurascomoeltlamo,laformacinreticularylosncleoscerebelososy vestibulares,ademsdehaciavariosnervioscraneales(comoelvago,delqueyahablamos).

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Figura IV8. Las Vas de Neurotransmisores: Serotoninrgicos (en Rojo) Y Colinrgicos (en Verde). Se indican los principalesncleosdeorigendedichasvas. Existenneuronasquerespondenalaacetilcolinaenmuchaspartesdelcerebro,ydeacuerdoconlareginqueseestudie, esteneurotransmisorpuedetenerefectosexcitadoresoinhibidores.Losreceptorescolinrgicoshansidodivididosendos tipos:losmuscarnicosylosnicotnico.Estostrminosserefierenalosefectosdelamuscarina,sustanciaprovenientede unhongo(Amanitamuscaria)quetieneefectossimilaresalosdelanicotina,contenidaeneltabaco,ydelaacetilcolina.La muscarina, en general, estimula los receptores colinrgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y despus los bloquea.

4.3.6.2LosReceptoresColinrgicos.Comovimos,existendosfamiliasdereceptorescolinrgicos:losmuscarnicosyel
nicotnico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarnicos (que llamaremos M1 a M5). La ocupacin de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duracin), mediadas + 2+ directamenteporreceptoresionotrpicos(canalesdeK ,Ca oCl )oporsegundosmensajeros(lafamiliadeprotenasG). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrn respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificacin de estos subtiposdereceptorhasidoposiblegraciasaquesecuentaconantagonistasdealgunosdeellos,yatcnicasdebiologa molecularpormediodelascualessehanaisladocadenasdeaminocidosparticularesdecadasubtipo.

Figura IV8. La Sinapsis Colinrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera acetilcolina. El

neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor: la colina, junto con la acetilcoenzima A (AcCoA), a travs de la enzima colinaacetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesculas (2) o liberarse directamente(3).Unavezfueradelaterminalsinptica,laacetilcolinapuedeocuparsitiosreceptores(R)enotraclula(4), enellamismaautorreceptores,AR(5),recaptarse(6)ometabolizarseporcolinesterasas(7)haciacolinayacetato.
Sehabamencionadolautilidadquetuvoelaxngigantedecalamarenlosestudiossobrelageneracinylaconduccin delimpulsonervioso.Enelcampodelatransmisincolinrgicasetuvolasuertedecontarconotrapreparacinmarinapara investigar,estavez,elreceptorcolinrgico.Setratadelallamadaelectroplaca.Seencuentraenpecesyanguilaselctricas ycorrespondealaplacaneuromusculardelosvertebrados.Enestecaso,elnerviomotortambinliberaacetilcolina,lacual interactaconsureceptor.Sloqueenlugardeproducirseunacontraccinmuscular,hayunadescargaelctrica.Enestos animaleslasdescargassirvennosloparadefenderseoatacar,sinotambinparacomunicarseyparamarcarterritorios.La

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granventajaqueofrecenestaselectroplacasessuabundanciadereceptorescolinrgicos.Ygraciasaestaabundanciase pudieronobtenerpreparacionesricasenreceptorenlascualesestudiarsuestructurayfuncin.Apartirdeexperimentos bioqumicosyelectrofisiolgicossehavistoquelaacetilcolinapuedeliberarsenosloapartirdevesculassinpticas,sino tambin directamente del citoplasma de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una protenacitoplsmicaqueseencargadeliberarlaacetilcolinaalmedioextracelular.Lahanllamadomediatforo. En cuanto al receptor nicotnico, aislado del rgano elctrico, se ha podido marcar y aislar por el descubrimiento de sustanciascontenidasenvenenosdecobrasdelaIndia(bungarotoxina).Graciasaellos,yatcnicasinmunolgicas,sehan identificadoalmenoscuatrosubtiposdereceptor,deacuerdoconsulocalizacinenelorganismo.

4.3.6.3MecanismosYFuncionesColinrgicas.Seharelacionadoalaacetilcolinaconfuncionesmnsicas(lasligadasa
la memoria), as como en la transmisin del dolor, el calor y los sabores. Tambin en la regulacin de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueovigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hiptesis funcionales se obtuvieronporelusodeagonistas(sustanciasqueimitanelefectodelasustanciaencuestin)yantagonistascolinrgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarnicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonistamuscarnicoporexcelencia.Lanicotinatambinproducetemblor,peronopuedeantagonizarseconatropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarnico y nicotnico) participan en el temblor. Tambin se ha visto que microinyecciones de agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueovigilia. De estos aspectos funcionaleshablaremosmsadelante,cuandotratemoslasdrogasutilizadasenlaenfermedaddeParkinsonydefrmacos queinducensueo(loshipnticos). Enciertasenfermedadesneurolgicas,claramentesehanidentificadoanticuerposcontraelreceptorcolinrgicodelmsculo esqueltico,comoencasosdepacientesconmiasteniagravis.Enotrospadecimientoscerebrales,elpapeldelaacetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos comola corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremosmsadelante. Mencionemosfinalmente,quemuchosinsecticidasyalgunosgasesutilizadosensituacionesdeguerradebensusacciones alosefectosantagnicosirreversiblesdelaacetilcolinesterasa. 4.3.7NoradrenalinaYAdrenalina.Estssustanciaspertenecenalgrupodelascatecolamina,quetambinincluyenala dopamina.

4.3.7.1LasCatecolamina.AntessemencionqueenelSNAhansidoutilizadoslosextractosdeglndulasuprarrenalpara
producir respuestas fisiolgicas (de all el trmino adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identific el verdadero transmisordelosnerviosdeladivisinsimpticadelSNA:lanoradrenalina.

Catecol

Adrenalina

Norarenalina

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FiguraIV9.Catecolaminas. Adiferenciadelaacetilcolina,lascatecolaminamuestranunadistribucinbastantedesigualenelsistemanervioso,esdecir, hayreasdondesonmuyabundantesyenotrassonmuyescasas. Lastresprincipalescatecolamina(adrenalina,noradrenalinaydopamina)sedistribuanenformadiferenteenelinteriordel sistema nervioso, y que en ciertas reas eran ms abundantes unas que otras. Actualmente conocemos con bastante detallecmoseformanlascatecolaminaenelinteriordelcerebro,enlasclulascromafines(delaglndulasuprarrenal)y en los nervios y ganglios del sistema simptico. A partir del aminocido l tirosina, la enzima tirosinahidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) ysta se transforma, porla DOPAdescarboxilasa, en dopamina, staa suvez puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima dopaminab hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la feniletanolaminaN metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosinahidroxilasa, funcionando as como seal de interrupcindelasntesis.Aestemecanismoseleconocecomo"inhibicinporproductofinal".

FiguraIV9.BiosntesisdelasCatecolaminas.

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Figura IV10. La Sinapsis Noradrenrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o

norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor, la tirosina, a travsde varios pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la tirosinahidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I) la DOPA descarboxilasalaconvierteendopamina(2),yladopamina bhidroxilasaennoradrenalina(3).stapuedealmacenarse juntoconotrasprotenassinpticasyconATP(4)paradeall liberarse,directaoindirectamente(5).Unavezliberado,el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la enzima catecol O metiltransferasa (COMT)(7),recaptarse(8)parasueventualreutilizacinuocuparautorreceptores(AR)(9).
Latirosinahidroxilasapareceserelpasolimitantedetodasestasreacciones.Esdecir,setratadelpasoenzimticocrtico en la sntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volmenes de la enzima.Estoscambiosdependen,porunlado,delacantidaddeenzimaydelsustrato(lamolculasobrelacualactala enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas)y,porotro,delaintensidadypatrndeactivacinnerviosa.Lascatecolaminassealmacenanenvesculasquese transportandesdeelcuerpocelularhastalasterminales.Laliberacindelneurotransmisorpareceefectuarsenosolamente en stas, sino tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Muchas de esas varicosidades no estn asociadas a terminales postsinpticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberacin "extrasinptica" del neurotransmisor. Esta liberacin podra contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular,conposibilidaddeinducirefectosadistanciaysobreungrannmerodeestructurascerebrales.Esloquese ha llamado "transmisin de volumen" en el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podra tener relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la vigilia o la atencin selectiva. La liberacin de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal presinptica, los cuales responden a la concentracin del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adrenrgicos parecen tener variostiposde autorreceptores.Unosrespondenalasmismascatecolaminas,mientrasqueotroslohacenadiferentesneurotransmisores. Estoagregaposibilidadesderegulacindeltrnsitosinpticoyofrecetambinoportunidadesdeintervencinfarmacolgica. En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecolOmetiltransferasa (COMT), en cido homovanlico (HVA) y cido dihidroxifenilactico(DOPAC).Ambosmetabolitospuedencuantificarseenellquidocefalorraqudeouorinaparatenerun ndicedeactividadcatecolaminrgica. En sujetos con Parkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no slo su precursor(laLDOPA),sinotambininhibidoresdeladescarboxilasa(laenzimaque,comoacabamosdever,ladestruye), paraaumentarsuefecto.LosinhibidoresdelaMAOseutilizanclnicamentecomoantidepresivos.

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FiguraIV11.CatabolismodelasCatecolaminas.

4.37.2LosReceptoresAdrenrgicos.Comoconsecuenciadeldesarrollodeagonistasyantagonistascatecolaminrgicos
especficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenrgicos. Clsicamente se les ha divididoendosfamilias:losaylosbadrenrgicos.Ahorasesabequealinteriordeestasfamiliasexistenotrossubtipos. As,seconocenhastalafechatrestiposdereceptoresb(I,2y3),cuatroaI(A,B,C,yD)ytresa2(A,ByC),deacuerdo consusefectossobrelasllamadasprotenasG,aunqueestenmeropuedeaumentar.LasprotenasGrepresentanuna familia de segundos mensajeros (vase la figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o inhibicin enzimtica. As tendremos protenas G estimuladorasyprotenasGinhibidoras.EnelSNC,sehaasociadolapresenciadereceptoresaI,a2ybIconneuronas, ylosb2conlaglayclulasvasculares.Losreceptoresadrenrgicosestnsujetosavariostiposderegulacin.Sunmero puedeaumentarodisminuir,lomismoquesusensibilidadafrmacos(p.ejem.,despusdelusocrnico).

4.3.7.3 Vas Noradrenrgicas. Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares con contenido
catecolaminrgico. Es un sistema de transmisinnotable:se origina en reasmuy circunscritas deltallo cerebraly enva ramificacionesatodaslasreasdelcerebro,cerebeloymdulaespinalquesehanestudiado.Estaproyeccinampliahace que sus influencias sean generalizadas. Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral:ellocuscoeruleusyelreategmentallateral.Ellocuscoeruleusseencuentraenlaporcinmsinferiordeltallo cerebral. En el ser humano est constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tlamo, hipotlamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchasotrasreas,paraeventualmenteterminarenlacortezacerebral.

4.3.7.4 Neuronas Noradrenrgicas. A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que convierte la
noradrenalina en adrenalina(la PNMT),se crearonanticuerpos contra ella para aslocalizarla en el sistema nervioso.Se encontrarondosgruposprincipalesdeneuronasquecontienenestaenzima(yque,portanto,puedenelaboraradrenalina) tambin a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn asociadas a centros de regulacin autnoma de funcionesrespiratorias,cardiovascularesyviscerales,porunaparte,yporotra,aestructurashipotalmicasmsanteriores.

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4.3.8Dopamina.Hastahacerelativamentepocotiempo,sepensabaqueladopaminaeraslounproductointermediodel metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era muchoms abundante que la segunda, se le empez a considerar ms seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las tcnicas anatmicas (por ejemplo, histofluorescencia)mostr que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales, concluyendo entoncesqueestasustanciapodrateneralgoqueverconelcontroldelmovimientoypatologascomolaenfermedadde Parkinson.

FiguraIV12.Dopamina. Ladopamina,comoelrestodelascatecolaminas,sesintetizaapartirdelaltirosina,quedebesertransportadahaciael cerebro a travs de la barrera hematoenceflica hasta la neurona dopaminrgica. All, la enzima tirosinahidroxilasa la transformaren1dihidroxifenilalanina(LDOPA),ylaDOPAdescarboxilasaadopamina.Siqueremosaumentarlosniveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentracin de DOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtienetalefectoaumentandolosnivelesdeltirosina,queyadeporssonrelativamenteelevados.

FiguraIV13.LaSinapsisDopaminrgica.Ladopamina(DA)sesintetizaapartirde latirosina,atravsdelosmismos

pasosenzimticosque lasinapsisnoradrenrgica:latirosinahidroxilasa(TH)conviertelatirosinaenDOPA(I)la DOPA descarboxilasa laconvierteendopamina(2).LaDApuedealmacenarse(3)paradeall liberarse(4).Unavezliberadoel neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7).Dentrodelaterminal,laDApuedemetabolizarseporlamonoaminooxidasamitocondrial(8). 4.3.8.1 Vas Dopaminrgicas Centrales. Se han descrito tres sistemas dopaminrgicos principales en el cerebro: a) El
sistema negroestriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (ncleos caudado y putamen). Se considera parte del llamadosistema extrapiramidal. b) El sistema mesolmbico y mesocortical, que se origina en el rea tegmental ventral del mesencfalo, y enva sus axones hacia estructurasestriatales,lmbicasycorticales,yc)Elsistematuberoinfundibular,confibrasrelativamentecortasquenacenen elhipotlamo(ncleoarcuatoyperiventricular)yterminanenlahipfisis(lbulointermedio)ylaeminenciamedia.Existen tambininterneuronasdopaminrgicasenlaretina,elbulboolfatorioyelhipotlamo.

4.3.7.3 Los Receptores Dopaminrgicos. Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminrgicos (de hecho a todos los receptores de inters farmacolgico). Una de ellas es por su localizacin: a) receptores de las clulas no dopaminrgicas: por definicin, receptores postsinpticos, y b) receptores de clulas dopaminrgicas, tambin llamados
autorreceptores,puesrespondenalmismoneurotransmisorliberadoporlaneurona.

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Losreceptores dopaminrgicos postsinpticos se han clasificado en dos grandes grupos, dependiendo de sus efectosen unaenzimallamadaadenilatociclasa.Estaenzimaespartedelafamiliadelossegundosmensajeros,yestencargadade aumentar los niveles intracelulares del adenosinamonofosfato cclico (AMPc), compuesto que sirve paraactivar sistemas enzimticos ligados ms directamente a los efectos biolgicos. As los receptores D1 estimulan la adenilatociclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo vecesmenos sensible a ladopamina que el D2, y comoveremosdespus,estasdiferenciasdesensibilidadsecorrelacionanconlapotenciadedrogastranquilizantes. Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las reas de proyeccin dopaminrgica, aunque es posible que se localicenenclulasdiferentes.Enelestriadolaactivacindelosreceptoresdopaminrgicosdisminuyelaactividaddelava estriadonegral (laque regresa al sitio de origen de la vadopaminrgica nigroestriada), constituyendo as un sistema de retroalimentacin negativa. Es importante mencionar que la exposicin prolongada a agonistas o antagonistas dopaminrgicospuedeproducircambiosimportantesenlasensibilidaddelreceptor. En relacinconlos autorreceptores, stos pueden existir en cualquier nivel de la neuronadopaminrgica pararegular su actividad. As, los localizados en la regin somatodendrtica disminuyen la frecuencia de generacin de potenciales de accin,mientrasquelaestimulacindelosautorreceptoresaniveldelaterminalsinpticainhibelasntesisyliberacindel neurotransmisor.Ambostiposdeautorreceptoresson,ensumayora,deltipoD2 (portanto,variasvecesmssensiblesal neurotransmisor que los D1). Existen diferencias farmacolgicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los autorreceptores. Tcnicas recientes de neurobiologa molecular han permitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico.As,sehandescritocuatrosubtiposdelreceptorD2 ydossubtiposdelD1.Quizlalistaseextiendaenel futuro. Como veremos despus, los receptores dopaminrgicos participan en gran nmero de efectos farmacolgicos, incluyendolosdeagentestranquilizantes,antidepresivos,antiparkinsonianosyestimulantesyenpatologasneurolgicasy psiquitricas serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenmenos de adiccin a drogas. 4.3.9Serotonina.Desdeelpuntodevistahistrico,laserotonina(cuyonombrequmicoes5hidroxitriptaminao5HT)ha sidoelneurotransmisorquemshainfluidoenelcampodelaneuropsiquiatra.Lamayoradelosllamadosalucingenos posee efectos serotoninrgicos, adems de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detect la presenciadela5HTenelcerebroaparecieronlasteorasquerelacionabanaesteneurotransmisorconvariasformasde enfermedadesmentales.Aunqueexisteserotoninaentodoelcuerpo,stanoatraviesalabarrerahematoenceflica,porlo queelcerebroproducelapropia.Lasntesisdependedelaportedeunaminocido,eltriptfano,provenientedeladieta(por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la sntesis de serotonina es la hidroxilacin(adicindeungrupoOH)deltriptfano,paradarlugaral5hidroxitriptfano.Laenzimaresponsabledeesta reaccineslatriptfanohidroxilasa.Existelapclorofenilalaninaquebloqueajustamenteaestaenzima,yquehasidode granutilidadeninvestigacin.Laadministracindeestasustanciapuededisminuirelcontenidocerebraldeserotoninaen casi80%.Estasmanipulacionessehanhechoparainvestigarlasfuncionesenlasqueparticipaesteneurotransmisor,yque estudiaremosmsadelante. Laserotoninaseobtienepordescarboxilacindel5hidroxitriptfano,reaccinquesucederpidamente,amedidaqueel precursorinmediatoseencuentradisponible.Laserotoninasemetabolizapormediodelamonoaminooxidasa(MAO)yel producto detectable de este catabolismo es el cido 5hidroxiindolactico (5HIAA). Existen varios mecanismos por los cuales se regula la sntesis, liberacin y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clnico.

4.3.9.1VasSerotoninrgicasCentrales.Pormediodetcnicasdehistofluorescencia(lasmismasqueseutilizanparala
visualizacindelascatecolaminas)sehanpodidoidentificarncleosserotoninrgicosenelinteriordelsistemanervioso.

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FiguraIV14.LaSinapsisSerotoninrgica.Lasertina(5hidroxitriptamina)(5HT)sesintetizaapartirdeltriptfano,el cualseconvierteen5hidroxitriptfanoporlaenzimatriptfanohidroxilasa.La5HTpuedealmacenarseenvesculas(2) y/oliberarse(3).Unavezliberada,puedeocuparreceptorespostsinpticos(4),recaptarse(5),ocuparautorreceptores(6)o metabolizarseporlaMAOmitocondrial(7)haciacido5hidroxiindolactico(5HIAA). Sinembargo,cuandoseaplicanala5HT,lasensibilidaddeestastcnicasesmuchomenorqueconlascatecolaminas,por lo que ha resultado difcil el mapeo de las fibras serotoninrgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animalesconaltasdosisdetriptfano,ademsdeconinhibidoresdelaMAO,buscandoaumentaralmximolosnivelesde la amina. As, se ha observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrupndose en nueve ncleos principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A partir de estos ncleos nacen fibras que llegan a prcticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotlamo, tlamo, hipocampo, sistema lmbico,cortezacerebral,cerebeloymdulaespinal).Losncleosmsanteriores(enanimales)proyectanhacialaspartes msrostrales (hacia adelante),mientras que lasms posteriores envan susfibras hacia las reas del tallo cerebral y la mdula.Atravsdeestasproyecciones,laserotoninaparticipaenelcontroldelosestadosdesueoyvigilia,elnimo,las emociones,elcontroldelatemperatura,ladieta,laconductasexual,algunostiposdedepresin,conductasuicidayciertos estadosalucinatoriosinducidospordrogas.

4.3.9.2 Los Receptores Serotoninrgicos. La respuesta obtenida despus de estimular los ncleos serotoninrgicos
puede consistir, por un lado, en una inhibicin (hiperpolarizacinmembrana) provocada por aumento de la permeabilidad + (conductancia)alK ,oporelotro,enaumentodelafrecuenciadedisparo(asselellamaalincrementoenlaocurrenciade

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+ los potenciales de accin) por disminucin de la conductancia al K . A partir de estos estudios fisiolgicos y de otros farmacolgicos en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptoresalaserotonina.Sehandescritotrestiposprincipalesdereceptor:el5HT1,el5HT2 yel5HT3.Ystos,asuvez, sehansubdivididoencuatrosubtiposdel5HT1 (delaAalaD),dosdel5HT2 (AyB)y,hastaahora,unodel5HT3.De ellos, la mayora son postsinpticos, pero al menos dos de ellos (el 5HT1B y el 5HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberacin delneurotransmisor. La ocupacinde receptores postsinpticos produce sus efectos atravsde segundos mensajeros ligados a la fosforilacin de molculas intracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con canalesinicosdecalcio.

4.3.9.3 Los Receptores Serotoninrgicos. El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminocidos extremadamente
activosparalograrelfuncionamientoneuronal.Durantemuchosaosnosesabasiestassustanciaseranactivasenso slo representaban precursores de protenas (recordemos que todas las protenas estn hechas de aminocidos). Ahora sabemosqueestaspequeasmolculassonlasprincipalesresponsablesdelaconduccinnerviosarpidaenelsistema nervioso.

4.3.10AminocidosInhibidores:elGABAGlaGlicina.ElGABAeselneurotransmisorinhibidorpredominantedelSNC en su parte supraespinal(grosso modo, la porcinintracraneal). En los aos 50y gracias atcnicas neuroqumicasms
sensibles,seobservqueelGABA(gaminobutirato)nosloestabaenelcerebro,sinoqueademseraelrganoquems GABA contena. El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el cerebro: el 1 glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador. La enzima que hace esta conversin es la glutamatodescarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes ambas producen GABA y estn codificadas en diferentes genes sin embargo, no se conoce an el porqu. La GAD necesita para su funcionamientodevitaminaB6 (fosfatodepiridoxal).

FiguraIV15.LaSinapsisGABArgica.Elcidoyaminobutirato(GABA)sesintetizaapartirdelglutamatoatravsdeuna

descarboxilasa(1),laglutamatodescarboxilasa(GAD).ElGABApuedeliberarsehaciaelespaciosinpticodirectamenteo desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, elGABA puedeocupar receptores postsinpticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminocido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores(AR),queusualmentesontipoB(5),ometabolizarseporlatransaminasadelGABA(GABAT)(6).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la unin neuromuscular de crustceos,comoelacocil(locualresultaunabuenaindicacindequetambinpuedeserloenmamferos,porquesino dndequedaralaevolucin?)Enestapreparacin,el GABAproducelosmismosefectosquelosdelaestimulacindel nervio correspondiente y la potencia para inducir inhibicin producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulacin del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarizacin) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectospueden ser bloqueados por el mismoantagonista,labicuculina. LasneuronasGABArgicasmuestranunadistribucindifusa,loquesugierequefuncionancomointerneuronas.Existen,sin embargo, algunas vas GABArgicas algo ms largas como la estriadonigral y la cerebelovestibular. Existen numerosas sustancias que interactan con receptores GABArgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas. Sustancias que producen sueo (los

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barbitricos), o que se utilizan como ansiolticos (las benzodiazepinas), actan en buena parte porque favorecen la transmisin GABArgica. Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista especfico para el primero es el muscimol,yelantagonistalabicuculina.ParaelreceptorGABAB,elagonistaespecficoeselbaclofnyelantagonistael faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranara al cloro. En cambio, la activacin del receptor GABAB da lugar a la activacin de segundos mensajeros de la familia de las protenas G. El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebralylamdulaespinal,eslaglicina.SuefectoessimilaraldelGABA:hiperpolarizacin(inhibicin)poraumentodela conductanciaalcloro.Estainhibicinpuedeserantagonizadaporlaestricnina,otrasustanciaconvulsivante.

4.3.11 Aminocidos Excitadores: el Glutamato Y el Aspartato. Estas sustancias se encuentran particularmente


concentradasenelsistemanervioso,yejercenpotentesefectosexcitadoressobrelaactividadneuronal.Durantelaltima dcada se ha producido muchsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin glutamatrgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el cido quisculico, obtenidodesemillas,elcidoibotnico,aisladodehongos,yelcidokanico,provenientedealgasmarinas.Esteltimoes cerca de 50 veces ms potente que el glutamato mismo, y su inyeccin intracerebral produce destruccin selectiva de cuerposneuronales.Esteefectoneurotxicohasidoutilizadoanivelexperimentalparainducirlesionesensistemasdelos cualesqueremosaveriguarsufuncin.Aleliminarlosyestudiarlosdficitqueaparecen,podemosinferireltipodefuncin enlosqueparticipan.Laventajadeestetipodelesionesneuroqumicassobrelaselctricas(enlasqueseproduceuna destruccinlocalizadamediantecorrienteelctrica)radicaenquelasneurotoxinasafectannicamenteloscuerposcelulares delrea,yaquelosaxonesylasfibrasnerviosassonrelativamenteresistentesalkainato,mientrasquelacorrienteelctrica afectatodosloselementosdelreaencuestin.Porotraparte,seharelacionadoestaneurotoxicidad,queinduceprdida neuronal,conlapatologadelaepilepsiayenfermedadescerebrovasculares.Enamboscasos,sehadetectadoaumento delaconcentracinextracelulardeglutamatodespusdecrisisconvulsivasoaccidentesisqumicos(porfaltadeirrigacin sangunea)ohipxicos(porfaltadeoxgeno).Partedelaspruebasdeestoshallazgosradicanenelusodeantagonistasdel receptordelglutamato,quehanmostradoprotegeralasneuronasdeestetipodepatologas. Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenmeno conocido como potenciacinalargoplazo,aniveldelasinapsis.Todosestosfactoreshancontribuidoaestimularlainvestigacinsobrelos aminocidosexcitadores. Hastalafecha, se han descrito almenos cincosubtipos dereceptor del glutamato. Tres de ellos se han definidoporlos efectosexcitatorios(despolarizantes)deagonistasespecficos:NmetilDaspartato(NMDA)kainatoyquiscualato(oAMPA, elnombredeotroagonistamsespecfico)yporlosdesusantagonistasespecficos.Uncuartoreceptor,eldelI2.amino 4fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el cido transa minociclo pentanodi carboxlico (ACPD) y que constituye un receptor metabotrpico, pues tiene efectos sobre el metabolismodelosderivadosfosfatadosintracelulares. Las tcnicas modernas de neurobiologa molecular han permitido obtener informacin sobre las caractersticas fisicoqumicas del receptor as como de sus interacciones con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina, aminocido conpropiedades inhibidoras(comovimos antes),a concentracionesmuy bajas, facilita los efectos del NMDA (excitadores),yquedrogascomolaketamina(agenteanestsico)ylafenciclidina(drogaqueproducealucinaciones),son antagonistasdelreceptoral NMDA.Dadalaubicuidaddelosreceptoresdelglutamato,haresultadodifcilestablecercon precisin vas nerviosas que utilicen preferentemente a este aminocido como neurotransmisor pero existen pruebas de quegrannmerodefibrascuyaestimulacinelctricaproduceexcitacinaniveldelasestructurasalasqueproyecta,son decarcterglutamatrgico.Elaspartato,otroaminocidorelacionado,podratenertambinsusvasespecficas,ascomo efectosparticularesyseparablesdelosdelglutamato.

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Figura IV16. La Sinapsis Glutamatrgica. El glutamato (GLU), aminocido excitador por excelencia, se capta

directamente de la sangre y el espacio extracelular o atravs de glucosa y la conversin metablica en la terminal presinptica (I). Desde all puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinpticos neuronales o gliales (3)detrestipos diferentes,denominados deacuerdocon la sustancia que interacta con ellos en forma ms especfica: los receptores al NMDA (NmetilDaspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrpicos, sensibles al cido transaminociclo pentanodicarbixlico (ACPD). El aminocido tambin podrainteractuarconautorreceptores.(AR)(4).
4.3.12 Pptidos. Losllamados neuropptidos constituyen varias familias demolculas que hanmostrado ejercer efectos particularesaniveldelsistemanervioso(aunquemuchosdeestospptidossedescubrieronenelintestino).Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisoresquelasneuronascentrales. Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las productoras de transmisores aminocidos: estos ltimos se forman medianteunaodosreaccionesenzimticasapartirdeprecursoresqueprovienen,engeneral,deladieta.Elproductode estas reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberacin. Una vez que sta ocurre, el transmisoresrecaptadoporlaterminalparaserreutilizado. Adiferenciadeestasclulas,lasneuronasliberadorasdepptidoslossintetizanenelcuerpocelular(enlosribosomas)y siempreapartirdeprecursoresmuchomsgrandes.Osea,apartirdemolculasmuchomslargasqueelneuropptido. Estos precursores, o prohormonas, son fraccionados despus por enzimas especficas, en fragmentos ms pequeos, algunosdeloscualessernlosneuropptidosqueseliberarnporlaterminal(vaselafiguraX.I.comounejemplo).Tanto laprohormonacomosusfragmentospuedentenerefectosbiolgicos(y,portanto,receptores)diferentes.Estosfragmentos se transportan despus (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden liberar solos o junto con otro neurotransmisordetipoaminocido.Enesta"coliberacin"participaelcalcio.

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Figura IV16. La Sinapsis Peptidrgica. En ste esquema se ilustra la sntesis, el procesamiento, el transporte y la

secrecin de neuropptidos. En el ncleo de la clula los genes codifican la formacin de ARNm (cido ribonucleico mensajero), el cual, en el retculo endoplsmico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se convierte en una protena precursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales sinpticas.Estetransporteaxonalpuedeserhaciadelante(antergrado)ohaciaelcuerpocelular(retrgrado).Finalmente, laneuronaliberapptidos(cadenasdeaminocidos)enlaterminalpresinptica,querepresentanfraccionesdeterminadas delaprotenaprecursora.Unavezliberados,interactanconreceptorespropiosoajenos,osedegradanenzimticamente.
Losefectospostsinpticosson,encuantoamecanismosntimos,similaresalosdelosneurotransmisores"clsicos",esto es, a travs de la ocupacin de receptores ionotrpicos (canales inicos) o metabotrpicos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones transmisorpptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes: GABAsomatostatina, acetilcolinacolecistoquininaopptidovasoactivointestinal(VIP),noradrenalinasomatostatinaosustanciaPoencefalinao neuropptido Y, dopaminaneurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalinaneuropptido Y o neurotensina, serotonina sustanciaPoencefalina. Existenvariasfamiliasdepptidos,algunosmsparecidosentresqueotros.Unosfuncionanporssolos,mientrasque otros modulan el efecto de aminocidos: el VIP acenta la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy pequeas(subptimas)denoradrenalina.Otrosneuropptidosquepuedenserconsideradosaparteson:lacolecistoquinina (CCK), somatostatina, angiotensina, pptido relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP), factor liberador de la corticotropina,etc.Estalistaseguramenteaumentarenlosaosporvenir. No es posible tratar en detalle cada uno de estos neuropptidos. Se abordara en otros captulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacolgicos definidos (como los pptidos opioides y los efectos de la morfina). Slo se enumerarnlosmiembrosmsconocidosdecadaunadelascincograndesfamiliasdeneuropptidosconsideradoshasta ahora:)Oxitocina/vasopresina.)Taquiquininas(queincluyelasustanciaP,lakassinina,laeledoisinaylaneuroquinina A). ) Pptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormona liberadora de la hormona de crecimientoGHRH124,etctera.))Pptidosrelacionadosconpolipptidospancreticos(queincluyealneuropptidoY, entreotros).)Pptidosopioides(queincluyelasprohormonasproopiomelanocortina,laproencefalina,laprodinorfinaysus derivados,comolasendorfinasylasencefalinas).

4.3.13 Histamina. La histamina se ha relacionado clsicamente con los fenmenos alrgicos. A nivel perifrico, una
reaccin alrgica puede producir la aparicin de urticaria, comezn, enrojecimiento de la piel, constriccin bronquial, etc. Estas reacciones alrgicas pueden ser disminuidascon antihistamnicos, agentesfarmacolgicos quemuestran efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de atravesarlabarrerahernatoenceflica,hizopensarqueestasustanciapodraserunneurotransmisorqueseproducaenel cerebro.Ladeteccinneuroqumicadelasntesisdehistaminaporlasneuronas,juntoconlaparticulardistribucindeestas neuronashistaminrgicasenelsistemanerviosohaapoyadoestasospecha.Lahistaminaseconcentraparticularmenteen el hipotlamo. De all, estas clulas envan sus fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las demsneuronasaminrgicas. Sehandescritotrestiposprincipalesdereceptoresalahistamina.ElH1,descritoenneuronas,glayclulasvasculares,es elmsprominenteypareceactuarpormediodelamovilizacindecalciointracelular.LosreceptoresH2,estnrelacionados

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directamente con la adenilatociclasa, y los H3, los ms sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los ganglios basalesyelbulboolfatorio.

4.3.14Purinas.Enestafamiliademolculasseencuentranlosnucletidosdeadenosina.Laadenosinahasidoencontrada
virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus principales efectos electrofisiolgicosmuestran una tendenciaainhibirlaliberacindetransmisores,perotambinselehandescritoefectospostsinpticos,queincluyendesde la interrupcin de la liberacin en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endgeno), aumentodelflujosanguneocerebraleinteraccionesconelreceptordelasbenzodiazepinas.Sehanlocalizadoalmenos dossubtiposdereceptor:losP1,queestimulanalaadenilatociclasa(yporlotanto,aumentanlaconcentracinintracelular delAMPcclico)yquesonmssensiblesalaadenosinaquealATP.YlosP2,mssensiblesalATPquealaadenosinay cuyaactivacinestimulalaproduccindeprostaglandinas. Alosreceptorespurinrgicostambinseleshaclasificadoenrelacinconlosefectosdelaadenosinasobrelaadenilato ciclasaenA1,quelaestimulan,yenA2,quelainhiben.

4.3.15 Prostaglandinas. Las prostaglandinas son lpidos derivados del cido araquidnico, cuya molcula bsica est constitudapor20tomosdecarbonoqueformanunanillociclopentanoydoscadenasalifticas.

FiguraIV17.EstructuraQumicadelasProstaglandinas. Lasfuncionessondiversas.Entreellasdestacalaproduccindesustanciasqueregulanlacoagulacindelasangreycierre delasheridaslaaparicindelafiebrecomodefensadelasinfeccioneslareduccindelasecrecindejugosgstricos. Funcionan como hormonas locales (sustancias autocrinas). Consideradas como las purinas ms como moduladores quecomotransmisores.Lasprostaglandinas,ysustanciasrelacionadas(prostaciclinaytromboxano),seformanpormedio delaciclooxigenasa,unaenzimapresenteenvirtualmentetodaslasclulasdelorganismo(curiosamente,estaenzimaes inhibida por la aspirina, y esta inhibicin representa parte del efecto teraputico, analgsico y antinflamatorio de este medicamento). Existenvariasprostaglandinas.EnelcerebrosehademostradolaexistenciadeprostaglandinasdelaserieEydelaF(PGE yPGF,respectivamente),enlasquecadaserietienevariosmiembros.Aniveldelhipotlamo,intervienenenlaproduccin defiebreinducidaporbacteriasotoxinas.

Para terminar, mencinese que pueden existir otras molculas que contribuyen en la comunicacin entre clulas, ya sea neuronas o gla. La descripcin relativamente reciente de los potentes efectos de gases como el xido ntrico (NO) o el monxidodecarbono(CO)aniveldelasinapsishacenpensarquelalistadeneurohumoresaumentarenelfuturo.Aestos agentes, junto con el cido araquidnico, se les ha denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir informacin en "sentido contrario", es decir, desde la terminal postsinptica a la presinapsis. Son molculas que seguramentemostrarnsuparticipacinenfenmenosnerviososenunfuturo
4.4EjemplosDeLosMecanismosDeAccinDeAlgunasHormonasYneurotransmisores 4.4.1Adrenalina.Laadrenalinafuedescubiertaen1895porOliverySchferenextractosdeglndulasuprarrenal.Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensin arterial y la frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaronsuestructuraqumicayfinalmentefuesintetizada.Laestructuradeestahormonasemuestraenlafigura16. Seformaapartirdelaminocidotirosinaprincipalmenteenlamduladelaglndulasuprarrenalyenalgunasneuronas,las llamadas neuronas simpticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrinaesunprecursorenlabiosntesisdelaadrenalina.Enrealidadamboscompuestosseencuentrantantoenlas neuronascomoenlassuprarrenales.Sinembargo,engeneralseaceptaquelaadrenalinaeslahormonaylanoradrenalina elneurotransmisor.

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FiguraIV17.EstructuraDeAdrenalinaYRepresentacinEsquemticaDeSuMecanismoDeAccin. Laadrenalinaejerceimportantesfuncionesentodoelcuerpo.Puedeasegurarseconfacilidadquenohayunafuncinde grandeomedianaimportanciaparaelorganismoenlaquenoparticipe.Porlotanto,noesdesorprenderqueunaenorme proporcin de las clulas de nuestro cuerpo tengan receptores adrenrgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos dedicamosaestecampoporlomismo,lacompetenciaesenorme.Esuncampoapasionante,prcticamenteenconstante ebullicin. Dado que losagentes adrenrgicos sonde los neurotransmisoresms abundantes, participan en un gran nmero de las llamadasfuncionessuperiores,ademsdequeregulanlafrecuenciacardiaca,latensinarterial,lasecrecinporglndulas tantodesecrecininternacomoexterna,elmetabolismoglobaldelaeconomaalregularlosmetabolismosespecficosde rganoscomoelhgado,eltejidoadiposoyelmsculo,enfin,encasitodotienenquever.Serainterminableunalistade las clulas sobre las que puede actuar la adrenalina entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable miocito cardiaco,alhumildeadipocito,alosverstileshepatocitos,alaspequeasplaquetas,etctera. Comoresultarobviodeloanteriormentemencionado,existeunagrancantidaddeenfermedadesenlasquedeunaforma u otra estnimplcitaslas funciones de los agonistas adrenrgicos naturales,la adrenalina y la noradrenalina. As, se ha sugeridoqueenalgunostrastornosmentales,comosonlosestadosmaniacosylosdepresivos,existeunaalteracinenel metabolismoyfuncindeestascatecolaminas.Enlahipertensinarterialtienenunafuncinimportanteydehechoalgunos de los frmacos que se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adrenrgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenrgicos son un factorclave en el asma, ypara eltratamiento de los cuadros asmticos agudos se usan agonistasadrenrgicos.Muchosdelosdescongestionantesnasalescontienenagentesadrenrgicos. Es fcil, entonces, imaginar por qu es importante saber qu hacen ysobretodocmo hacen lo que hacen,los agentes adrenrgicos.Paraellohayrazonescientficasbsicas:eldeseodesabermsyprofundizarenlosfenmenosesenciales delavidayrazonesaplicativas:loquesedescubraesimportanteparamuchasenfermedades(desdeelresfriadocomn hastalasenfermedadescardiovasculares,pasandoporlosproblemasmentales). Existen adems razones econmicas: la industria farmacutica investiga (desafortunadamente no en nuestro pas) muy diversosagentesadrenrgicosparasuposibleutilizacin.Porejemplo,laventadeunagenteantiadrenrgicodeusoclnico represent50%delosingresosdeunaenormecompaatrasnacionalduranteladcadadelossetenta.Elinvestigadorque logrelcompuesto,sirJamesBlack,contribuyademsconotrocompuesto(bloqueadordelaaccindelahistamina)de usoclnicoimportantsimoycongrandesbeneficioseconmicosparalaindustriaenlaquetrabajaba.Hacealgunosaos, recibielpremioNobeldeFisiologayMedicinaporsutrabajopioneroenfarmacologamolecular. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenbluethobservquelaadrenalinaproducacontraccinenunmsculoliso:laaortaporelcontrario,elmsculolisode los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron que se generabandostiposdemediadores,segneltejidoenelqueactuabalahormona,yqueconducanalosdiferentesefectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero s constituy un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador,Alhquist,tambinen1948,llegaunaconclusinmsvlidayquedehecho,constituyelapiedraangulardelo quehoyseconocesobreaccionesadrenrgicas.Esteinvestigadorrecientementefallecido,alusarunaseriedeanlogosde laadrenalina,observquelapotenciarelativadeestoscompuestosparaproducircontraccinorelajacineraclaramente diferente. Estas observaciones y, lollevaron a la conclusin de que lacontraccin ocurra porlaactivacin de un tipo de receptoralcualllam amientrasquelarelajacinsedabaporlaactivacindeotrotipodereceptoralquedenomin b.Hoy seconocequeestostiposdereceptoressesubdividenanms,yqueenrealidadhaytresfamiliasdereceptoresparala adrenalina: los a1, los a2 y los badrenrgicos. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nuevereceptores: a1 (A,ByD), a2 A,ByC)y b (1,2y3).

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Quizparezcamsunentretenimientoqueotracosaesodeandarsubdividiendoreceptoresparaunahormonadada,pero tiene una importancia terica y prctica increble. Pondr un ejemplo: durante muchos aos se ha sabido que las catecolaminasaumentanlasnecesidadesdeoxgenodelcoraznalactivaralosreceptores badrenrgicosdelmiocardio. Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han diseado diversos bloqueadores badrenrgicos. Por otro lado, en los cuadros asmticos se utilizan agonistas b adrenrgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas:cardiovascularesyasmticos.Siseadministraunbloqueador badrenrgicogeneral,elpacientemejorardesu padecimiento cardiovascular, pero, qu suceder si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de susbronquios estarantambinbloqueados.Afortunadamente,hoyendalasituacinnoestancomplicada:elreceptor b delmiocardioes b1adrenrgico,mientrasqueeldelosbronquioses b2.Dadoquelaindustriafarmacuticayahalogradosintetizaragentes selectivosparalosdiferentessubtipos,podemosadministraralpacienteunbloqueador b1adrenrgicoselectivoydejaren pazsus b2 paracualquieremergenciaasmtica. As que hay tres familias o tipos bsicos de receptores adrenrgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominiostransmembranalesoacopladosaprotenasG.Engeneralestosreceptoresse encuentrandistribuidosenforma preferencialenlosdiferentestejidosporejemplo:elcoraznesricoenreceptores b1adrenrgicos,mientrasquelaaorta contiene mltiples receptores a1adrenrgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y an se ignora la distribucin por tipo y subtipo en cada tejido y su participacin en las acciones de este mensajero. Porotrolado, una clula puede contenerms de untipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos aos, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores adrenrgicosdelastresfamiliasprincipales,esdeciral, a2 y badrenrgicos.Dehecho,delafamilia b,eladipocitoexpresa lostressubtipos:el b1,el b2 yel b3.Estehecho esbastantegeneralyfrecuentementelasclulasexpresanvanosdelos subtiposparaunamismahormona. Otroaspectosumamenteinteresanteesquelosreceptoresestnasociadosasistemasespecficosdetransduccin.Como sehavisto,losdiferentesreceptores badrenrgicosestnacopladosactivadoramentealaadenililciclasaatravsdeGs como hemos visto. Los receptores a2adrenrgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a travs de Gi, y los receptores a1seacoplanalrecambiodefosfoinostidosatravsdeGq.Ademsdelaexistenciadelosdiferentessubtipos, en los ltimos aos nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un sealamiento lineal, sino una red, como discutimoscuandohablamosdelasprotenasG.As,esclaroqueestosreceptores,ademsdemodularlaadenililciclasay elrecambiodefosfoinostidos,tienenaccionessobreotrossistemasdetransduccin,comosonalgunoscanalesparasodio, calcioypotasio.Msan,elacoplamientodeunreceptornoslodependedelreceptorsinodelrepertoriodeprotenasGy deefectores(canalesinicos,otrasfosfolipasas,etc.)queexpresacadaclula. 4.4.2Histamina,Serotonina,ProstaglandinasYAdenosina.Existeunampliogrupodesustanciasdeintensaactividad biolgicayenormeimportanciaquefuncionancomohormonaslocales.Muchasdeellassonproducidasporelorganismoen respuesta a cambios o agresiones localizadas su funcin, desde un punto de vista teleolgico, es decir finalista, es restablecerelequilibrioperdidoenestesentidosonunremedioendgeno,estoes,delmismoorganismo,parasusmales. En1916,sirEdwardSchferacueltrmino"autacoide"parareferirsealashormonasengeneral.Sinembargo,lapalabra autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales es por ello que se utiliza principalmenteenesteltimosentido.Comomencionyaenuncaptuloanterior,desdeelpuntodevistaetimolgicoeste trmino proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el significadoetimolgicoseadaptaclaramentealaideadelahormonalocal,lacualesunautomedicamentopararestablecer el equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias cuatro relativamente conocidas como hormonas localesycongranimportanciafisiolgicason:lahistamina,laserotonina,laadenosinaylasprostaglandinas.

4.4.2.1Histamina.Esteautacoide,cuyafrmulapresentoenlafigura17,eselproductodeladescarboxilacin(eliminacin
deC02)deunaminocido:lahistidina.Esmuyinteresanterecordarqueesteproductofueaisladoysintetizadocomouna curiosidadqumicamuchoantesdeconocersufuncinenelorganismo.Existalacreenciaqueeraslounproductodela accindelasbacterias.Para1910yasesabaqueseproducaenmuchostejidos,principalmenteenelmsculolisodelos vasos sanguneos sin embargo, no fue sino hasta casi 20 aos despus, en 1927, que Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislarondetejidosfrescos.Estehallazgoestableci,sindudas,quelahistaminaesunconstituyentenaturaldelostejidos. Esinteresanteademshacernotarquelapalabrahistaminaprovienedelgriegohistosquequieredecirtejidoydeamina:la amina de los tejidos. La inmensa mayora de quienes no se dedican a las ciencias biomdicas, cuando oyen hablar de antihistamnicos(bloqueadoresoantagonistasdelaaccindelahistamina),piensanexclusivamenteenreaccionesdetipo alrgicolo cual no es sorprendente, ya que durante muchos aos casi todala investigacin y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamnicos clsicos, que todos conocemos, bloquean slo un tipo de los receptoresparalahistamina,losH1.

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FiguraIV17.EstructuradelaHistaminaYRepresentacinEsquemticadesuMecanismodeAccin. Yaenlosaoscincuentahabaevidenciadequeexistamsdeuntipodereceptorparaesteautacoide,peronofuesino hastalossetentacuandosesintetizaroncompuestosconselectividadparaelotrotipodereceptores,paralahistamina,los H2.EnestosdesarrollosfuefundamentaleltrabajodesirJamesBlack,aquiennosreferimosenlneasanteriores.Poco despusdelasntesisdelosantihistamnicosselectivosH2,stosfueronincorporadosalarsenaldemedicamentosusados enlaprcticaclnica.Desdehaceunosdosotresaossehanpublicadotrabajosquesugierenlaexistenciadeuntercer tipodereceptorparalahistamina:elH3. Como puede apreciarse, el receptor H1 el asociado a los fenmenos alrgicos est acoplado al recambio de fosfoinostidosyalcalcio,mientrasqueelreceptorH2estacopladoenformaactivadoraalaadenililciclasaatravsdeGs. EnelcasodelreceptorH3ansedesconoceelsistematransductoralqueseacopla.Mencionaralgunasdelasprincipales accionesdelahistaminayeltipodereceptorinvolucrado.Sehaobservadoquelahistaminaproducedostiposdeefectos sobrelosvasossanguneos:1)dilatacin,mediadaatravsdereceptoresH2,y2)contraccin,mediadaporreceptoresH1. Elenrojecimientoyeledemalocalizado,observadosenlasreaccionesalrgicasseproducenalactivarselosreceptoresH1. Otrofenmenoalrgicoqueinvolucraareceptoreshistamnicosdeestetipoeslabroncoconstriccin,asociadaacuadros de tipo asmtico. El corazn tampoco escapa de tener receptores para la histamina en este rgano, la activacin de receptores H1 disminuye la conduccin elctrica,y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia.La histaminatambinmodulalapresinarterial:aparentementelaactivacindelosreceptoresH1laelevayladelosH2la disminuye. La histamina es unimportante neurotransmisoren el sistema nervioso centrallos tres subtipos conocidosde receptoresparalahistamina,parecentenermuydiversasfuncionesenelcerebro. Otroefectoimportantedelahistaminaesaumentarlasecrecingstrica.Durantemuchosaossesupoquelahistamina aumentabalasecrecindecidoclorhdricoenelestmago.Sinembargo,elhechodequeningunodelosantihistamnicos conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secrecin gstrica haca dudar de la importancia fisiolgica de dicho fenmeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnstica. Con la sntesis de antihistamnicos H2 result claro que la histamina s juega un papel fisiolgico en la regulacin de la secrecin gstrica. Adems, estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con lcera gastroduodenal.

4.4.2.2 Serotonina. Durante muchos aos se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontraba una
sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaronestecompuesto,alcualledieronelnombredeserotonina(unindelaspalabrassueroytonomuscular).Este compuesto, sintetizado a partir del aminocido triptofano (la serotonina es la 5hidroxitriptamina, 5HT), se encuentra localizadobsicamenteentreslugares:enlasclulascromafinesdelintestino,enalgunasneuronasdelsistemanervioso centralyenlasplaquetas.Hansidoidentificadosmuydiversostiposdereceptoresparaestecompuestoporlomenossiete familias,yalgunasconvariossubtipos.Aparentementelosdiferentessubtiposdelafamilia5HT1estnacopladosenforma inhibitoriaalaenzimaadenililciclasayadiversoscanalesinicos,atravsdeGimientrasquelos5HT2,estnacoplados alrecambiodefosfoinostidosyalcalcio.Losreceptores5HT3sonreceptorescanal,los5HT4,5HT6y5HT7seacoplan activadoramentealaadenililciclasa,ydelos5HT5ansedesconocesumecanismodeacoplamiento(figura18).Como podr observarse este es un grupo de enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento la tipificacindelosreceptoresqueparticipanencadaunadelasaccionesdelaserotoninaesuncampodegranactividad. Como es de esperarse, con base en su distribucin, la serotonina afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumentanotablementelamotilidaddelintestinodelgado.Porotrolado,producevasoconstriccinyaumentatantolafuerza comolafrecuenciadellatidocardiaco.Enlahipfisislaserotoninapareceserunimportantereguladordelasecrecinde algunashormonas,comoladelcrecimiento,laprolactinaylasgonadotrficas.Hayclaraevidenciadequelaserotoninaes unneurotransmisorenelsistemanerviosocentralsehapostuladoquealteracionesenelmetabolismooenlaaccinde estecompuestopuedentenerrelevanciaenalgunosdesequilibriosmentalescomolaesquizofreniaoelautismoinfantil.Otro datodeimportanciaesquealgunoscompuestosalucingenos(comolapsilocinaylapsilocibina,productosdeloshongos

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alucingenosyelLSD)interactanfuertementeconreceptoresserotonnicos.Ademsestetipodereceptoresparecetener unagranimportanciaenlamodulacindelestadodenimoyporlotantoasociadoatrastornosdepresivos.staesunrea deintensaactividad.

FiguraIV18.EstructuradelaSerotonina(5hidroxitriptamina)yRepresentacinEsquemticadesuMecanismode

Accin. 4.4.2.3Prostaglandinas.Elteroserelajaycontraealexponerseelsemenhumanoporaccindeunlpido,bautizadocon
elnombrede"prostaglandina".Fuenecesarioungranavancetcnicoparaaislareidentificarestoscompuestos,locualno se logr sino hasta 1960. De esa poca a la fecha el nmero de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describensusaccioneshaaumentadoenformasorprendente.Ahorasabemosqueelcidoaraquidnico(uncidograso polinsaturado,presenteenmuchosfosfolpidosdelamembrana)eselprecursordeungrupodecompuestosmuyactivos biolgicamente,entreloscualesseencuentranlasprostaglandinas,losleucotrienosylostromboxanos. Unadelasdrogasmsampliamenteusadasenelmundo,laaspirina,esuninhibidordelasntesisdeprostaglandinas.La aspirina se utiliza como analgsico (quita el dolor), antipirtico (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de laaspirina se deben a que bloquealaformacin de prostaglandinas en el organismo. En estemomentohay evidenciadediversostiposdereceptoresparaestoscompuestosconacoplamientosalaadenililciclasayalrecambiode fosfoinostidos.Todosestosreceptoresparecencorresponderalafamiliadelossietedominiostransmembranales. Algunosdelosefectosmsprominentesdelasprostaglandinassonlossiguientes:1)inhibenlaagregacindelasplaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la sntesis de prostaglandinas pero tambin la de tromboxanos,yasejercesuaccinantitrombtica)2)elmsculolisopresentavariostiposderespuestas:a)elmsculo bronquialserelajabajolaaccindelasprostaglandinas,porloquesehanusadoeneltratamientodepacientesasmticos, b)lasprostaglandinasaumentanlacontraccindelteroporlomismo,sehantratadodeusarcomoabortivos,yc)el msculolisogastrointestinalvaraensurespuestasegnlareginanatmica3)otraaccinimportanteesladisminucinde la secrecin gstrica. Esta accin ha permitido tener la esperanza de disear anlogos que puedan ser tiles en el tratamientodelalcerapptica4)enelsistemanerviosolasprostaglandinasaumentanodisminuyenlaactividadelctrica, segn la regin 5) adems, sabemos que son importantes en la regulacin de la secrecin de algunas hormonas, y 6) desdeelpuntodevistametablicosuaccinmsimportanteesdisminuirlamovilizacindegrasadelosdepsitos.

4.4.2.4Adenosina.EstecompuestoesunproductodelmetabolismodelATP,lamonedaenergticadelaclulaselibera
enmuchostejidoscuandolasclulastienenunadeficienciaensuaportedeoxgeno.As,sehavistoquecuandohayfalta deoxigenacinenelcoraznseIiberaadenosina,lacualtiendeacompensarelproblemaaumentandoelriegocoronarioy disminuyendoelgastoenergtico. Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la agregacin plaquetaria, dilata los vasos sanguneos principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral, disminuye la liberacin de algunos neurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contraccin del msculo intestinal, disminuyelaliplisiseneltejidoadiposo,einclusoactacomoprotectordelafuncinheptica.Estadiversidaddeacciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiolgica que posiblemente tenga el compuesto, pero tambin nos habla de las dificultadesparacualquieraplicacinteraputica.Sinembargo,sehandiseadocompuestosquealteraneltransporteoel metabolismodelaadenosina,loscualesssehanusadoyaconfinesteraputicos.staestambinunreaactivaylovaa ser ms en los prximos aos. Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la familia de losreceptores purinrgicos.Todos ellos parecen tambinformar parte de la gran familia de los receptores con sietedominiostransmembranales. Otro aspecto de inters, respecto a la adenosina, es su relacin con las metilxantinas. Estas ltimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cclico, y adems son potentes antagonistas de las accionesdelaadenosina.Lasmetilxantinasestnconsideradasentrelasdrogasdemayorconsumoporlossereshumanos en nuestros das. La cafena, la teofilina ylateobromina son algunos de losintegrantes principales de este grupo, yson

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constituyentes activos del caf, el t y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere caf descafeinado,peroparacompensarseconsumeunagrancantidaddecafenaenlosrefrescosdecola.Esmuyposibleque elefectoestimulantedeestasbebidassedebaalantagonismodelaaccindelaadenosinaqueejercenlasmetilxantinas.

4.4.3 Angiotensina II. Hace casi un siglo, en 1898, se descubri que el extracto del rin produce un fuerte efecto
vasopresoraesteprincipioseledioelnombrederenina.Posteriormentesedescubriquelareninanoeravasopresora por smisma,sinoqueeraunaenzimaqueconvertaaunproductoinactivodelplasma,elangiotensingeno,enunoactivo,la angiotensina.Actualmenteessabidoquehaytresangiotensinas:laI,laIIylaIII,lascualessonproductoscadavezms pequeos es decir, del angiotensingeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina II y de sta a su vez la angiotensinaIIIlamsactivaeslaangiotensinaII.LaangiotensinaIIeselagentevasopresormspotentequeseconoce hastaahoraademsesunimportantereguladordelasecrecindeotrahormonaporlacortezadelaglndulasuprarrenal: laaldosterona.Enelcorazn,laangiotensinaIIincrementaelflujodecalcioylafuerzadecontraccindelmsculo.Otra accin importante de este pptido es favorecer la secrecin de la vasopresina. Durante los ltimos aos ha resultado evidentequeestecompuestoestambincapazdealterarelmetabolismoheptico. La angiotensina II tiene receptores especficos localizados en la membrana plasmtica de muchas clulas. Se han identificadodostiposdereceptoresparalaangiotensinaII.ElAT1dedistribucinperifricayelquemedialasaccionesms conocidasdelpptido.Enalgunasespecieselgenquecodificaparaelreceptorsehaduplicadoymodificadodandoorigen adosvariedadesdeestetipodereceptor(AyB).ElreceptorestacopladoalrecambiodefosfoinostidosatravsdeGqy alaadenililciclasaenformainhibidorapormediodeGi.Ademspareceestarasociadoaotrossistemasdetransduccin, quelepermitenactuarcomounpoderosofactordecrecimientoenmuchasclulas.ElreceptorAT2pareceestaracopladoa travsdeprotenasG(annobienidentificadas)aunafosfatasadeprotenaspararesiduosdetirosina.Estepareceserun nuevo sistema transductor que ahora se est estudiando con mucho inters. Por otro lado, el receptor AT2 parece expresarseenelsistemanerviosoyespecialmenteenciertasetapasdeldesarrollo,loquehasugeridoqueocupeunlugar enladiferenciacindeesteimportantesistema.Nuevamenteotrocampoenelqueveremoscambiosenlosprximosaos.

FiguraIV19.VasSerotoninrgicas. 4.5FrmacosAgonistasAdrenrgicos.Alactivaralgunodelosadrenorreceptoreslosagentesinducena: Estmulo1 TablaIV1.AccionesdelosFrmacosAgonistasAdrenrgicos. Msculolisovascularpielymucosas Contraccin M.L.Genitourinario Contraccin Hgado Glucgenolisis,gluconeognesis Musculoradialdeliris Contraccin MusculoLisointestinal Hiperpolarizacinyrelajacin Terminacionesnerviosas Disminuyeliberacinnoradrenalina Msculolisovascular Contraccin Plaquetas Aumentodelaagregacin Pancreas(Celsbeta) Disminucinsecrecindeinsulina Corazn Efctoscronotpicoeinotrpico(+) Clulasyuxtaglomerulares Aumentosecrecinderenina Msculoliso(vascular,bronquial,GI, Genitourinario) Relajacin + MsculoEstriado Glucgenolisis,captacindeK Hgado Glucgenolisis,neoglucognesis Tejidoadiposo Liplisis

Estmulo2

Estmulo 1 Estmulo 2

Estmulo 3

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4.5.1 ClasificacinDeLosAgonistasAdrenrgicosOSimpaticomimticos. TablaIV2.ClasificacinDeLosAgonistasAdrenrgicosOSimpaticomimticos. AminasDeAccinDirecta Adrenalina ayb CATECOLAMINAS Noradrenalina a , b 1 Isoproterenol Dopamina Dobutamina Fenilefrina NOCATECOLAMINAS Nafazolina,oximetazolina, tetrahidrozolina(imidazolinas) Metoxamina cloridina AminasDeAccinIndirecta AMINASDEACCIONMIXTA b 1, b 2, b 3 DA, a 1, b 1 b 1 b 1 a1, a2

a1, a2 Salbutamol,fenoterol,ritodrina b 2 a1 a2

Tiramina Cocaina Efedrina,seudoefedrina Anfetaminasyanlogos Fentermina,fenfluramina,dietilpropin

FiguraIV20.Isoproterenol. 4.5.2. Epinefrina o Adrenalina. La adrenalina es una de las cinco catecolaminas adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutaminaeisoproterenolcomnmenteusadasenteraputica.Lastresprimerassepresentanenlanaturaleza,lasdos ltimas son compuestos sintticos. La adrenalina es sintetizada por la mdula adrenal y liberada junto con pequeas cantidadesdenoradrenalina,enlacorrientesangunea.Laadrenalinainteractaconlosreceptores a y b.Abajasdosislos efectos b (vasodilatacin) en el sistema cardiovascularpredominan,mientras que en altaslos efectos a (vasoconstricin) sonmsfuertes. 4.5.2.1.Biotransformacin:Laadrenalinaaligualquelasotrascatecolaminasesmetabolizadapordosvasenzimticas: laCOMT(catecolortometiltransferasa)ylaMAO(monoaminooxidasa).Losproductosfinalesencontradosenlaorinason principalmentelametanefrinayelcidovanilmandlico. 4.5.2.2.UsosTeraputicosdelaAdrenalina. Broncoespasmo: La adrenalina es el frmaco de eleccin en el tratamiento de emergencias en las que ocurre broncoconstriccin(choqueanafiltico,ataqueagudodeasma).Enestoscasosesusadaporvasubcutneaquepuedeser repetida dependiendo del cuadro clnico. En el tratamiento de asma crnica o EPOC es sustituda por agonistas b2 ms especficoscomolaterbutalina,todavezquetienenunaaccinmsduraderaycausanmenosefectoscardacos. Glaucoma : En oftalmologia, una solucin al 2% de adrenalina puede ser usada tpicamente para reducir la presin intraocular en el glaucoma de ngulo abierto. Reduce la produccin de humor acuoso por vasoconstriccin de los vasos ciliares. ShockAnafiltico:LaadrenalinaeselfrmacodeeleccineneltratamientodereaccionesdehipersensibilidadTipoIen respuestaaantgenos. En Anestsicos Locales: La adrenalina puede ser incorporada a soluciones de anestsicos locales para prolongar el efectoanestsico,porcuantoinduceunavasoconstriccinqueevitarladistribucineinactivacindelanestsico. 4.5.2.3. Farmacocintica: La adrenalina acta rpidamente produciendo un efecto de corta duracin. En situaciones de urgencia la adrenalina es administrada por va endovenosa, puede ser dada tambin por va subcutnea, por intubacin

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endotraqueal, por inhalacin o tpicamente. La administracin oral es inefectiva, toda vez que las catecolaminas son inactivadasporenzimasintestinales.Solamentelosmetabolitossonexcretadosenlaorina. 4.5.2.4.Efectosadversos: Perturbaciones del SNC: La adrenalina puede producir efectos adversos a nivel de SNC que incluyen ansiedad, temblores,estrs,cefalea. Hemorragias:Estefrmacopuedeinducirhemorragiascomoresultadodaelevacindelapresinarterial. Arritmias cardacas: La adrenalina puede producir arritmias, particularmente en pacientes que estn recibiendo digitlicos. Edema pulmonar: La adrenalina puede inducir edema pulmonar, en virtud de la elevacin de la presin, y tambin posibleextravasamientodelquidosalospulmones. 4.5.2.5.Interacciones:Encasosdehipertiroidismolaadrenalinapuedemanifestarsusefectoscardiovascularesenforma exagerada.Elmecanismoqueenvueltopareceserelaumentoenlaproduccindereceptoresadrenrgicosloquellevaa unarespuestahipersensible.

FiguraIV21.VariacindelaResistenciaPerifrica,PresinArterialYFrecuenciaCardiacaenelLapsode0a15 MinutosPosteriorsalaAdministracindeAdrenalina,NoradrenalinaEisoproterenol. 4.5.3. Tiramina: La Tiramina no es un frmaco usado en clnica, mas se le encuentra en alimentos fermentados, como quesosybebidasfermentadas.Latiraminaesunproductodelmetabolismodelatirosina.Normalmente,esoxidadaporla MAO,masenquienesingierenuninhibidordelaMAO(antidepressivo),puedellevaraserioscuadrosdehipertensin.La tiraminapuedeentrarenlosterminalesnerviososyliberararlaNoradrenalinaalmacenada 4.7AGONISTASCOLINRGICOS. La acetilcolina esta formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la accin de la acetilcolinatransferasa, estareaccintienenlugarensumayorparteenlosterminalesnerviososmsqueenotrasregiones neuronales.Unavezliberadaaalhendidurasinptica,laacetilcolinaseuneduranteuntiempomuycortoasusreceptores postsinpticosantesdeserdegradadaporlaacetilcolinesterasaAchEqueestaconcentradaenlahendidura.LaAchEes unaglucoprotenaglobularqueestapresenteenlosnervios,msculosyeritrocitosdelosvertebradosyesespecificapara lamisma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular yse distribuye a travs de al neuronamediante flujo axoplasmico.

4.7.1.ReceptoresPostsinpticos.

Nicotinicos. Se caracterizan por una respuesta rpida, acta mediante despolarizacin directa de al membrana
postsinptica,alaactivarcanalesdesodio.Esunreceptorionotropico lassinapsisnicotinicascolinrgicasactanenlas unionesneuromuscularesenciertosgangliosyenlugarescentralesdelsistemanerviososcentral.

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Muscarinicos.Sonmslentosensurespuesta yparecenactuaratravsdeGMPcclicocomosegundomensajero,por
loquesedenominaunreceptormetabotrpico. Lassinpsismuscarinicassehallanenelmsculoliso,msculocardiaco, ganglios ymuchas otras regiones del sistema nerviosos central,los receptoresmuscarinicos superanalos nicotinicosen nmero,enunfactorde10a100. TablaIV20.TiposdeAgonistasColinrgicos. Acetilcolina(ACh)yderivadossintticos Alcaloidescolinomimticos Anticolinestersicos Estimulantesganglionares Acetilcolina Pilocarpina,Muscarina Gassarn,paratin Lobelina,dimetilfenilpiperazina

FiguraIV22.EstructuraQumicadelaAcetilcolinaYEsquemadelReceptorColinrgico. 4.7.2AlgunasPropiedadesFarmacolgicasdelossteresdeColina. TablaIV20. Esteresdecolina Acetilcolina Metacolina Carbacol Betanecol Muscarina Pilocarpina Susceptibilidada lascolinesterasas +++ + CV ++ +++ + ++ + GI ++ ++ +++ +++ +++ +++ Muscarnicos Vejiga Urinaria ++ ++ +++ +++ +++ +++ Ojo Nicotnicos

Antagonismo Actividadnicotnica porlaatropina + +++ ++ + +++ + + +++ +++ +++ +++

++ ++ ++ ++

4.7.3AccionesdelosAgonistasColinrgicos. TablaIV20.AccionesdelosAgonistasColinrgicos. AnivelCARDIOVASCULAR Vasodilatacin Efectocronotropo Efectodromotropo Efectoinotropo AnivelDIGESTIVO aumentodetono aumentodecontractilidad aumentodeactividadsecretora AnivelURINARIO Aumentaneltonovesical* Aumentanlapresindemiccin** AnivelRESPIRATORIO Aumentansecrecionesbronquiales producenbroncoconstriccin AnivelOCULAR contraccindelmsculociliar*** Contraccindeliris * por contraccin del msculo pubovesical, a travs de una estimulacin sacra. **relaja los msculos del trgono y del esfnterexterno.***responsabledelaacomodacinyfacilitaelflujodelhumoracuosoatravsdelaestructuratrabeculary sueliminacinporelconductodeSclemn. PreparacindisponibledeAcetilcolina:Acetilcolina1%CUSI1%1Vial2mL

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4.7.4.1 Intoxicaciones Muscarnicas. Hongos: Amanita muscaria, Amanita phalloidesInsecticidas rgano fosforadosGasnervioso(NBQ).

FiguraIV23.EspeciesdeAmanita. 4.7.5AntagonistasMuscarnicos. TablaIV5AntagonistasMuscarnicos. Alcaloidesnaturalesaminasterciarias Derivadossemisintticos Derivadossintticos Selectividadparcial Atropina,Escopolamina Homatropina,metescopolamina,butilbromurodehioscina rias rias Aminas3 :Tropicamida,aminas4 :Ipratropio,Tiotropio PirenzepinayTolterodina

SobreSNC

SobreelOjo

SobreelsistemaCV

Digestivo

Respiratorio

TablaIV20.AccionesdeAntagonistasMuscarnicos. Atropinaesestimulanteyalucingena Escopolamina es sedante, produce Puede producir estados eufricos, bastantes somnolencia y fatiga y disminuye la fase episodios de amnesia y en ocasiones REMdelsueo reaccionesdedespersonalizacin Prevencincinetosisyemsis parche sobre la zona retroauricular, consiguiendo una liberacin (y absorcin) retardada por lo que se mantiene su efecto durantecasi24horas Tratamientodesntomasextrapiramidales frmacosantiparkinsonianos tratamiento de las intoxicaciones con Curiosamente, algunos de los nuevos antidepresivostricclicos antipsicticos (Clozapina, Olanzapina) tienen unmarcadoefectoanticolinrgico MIDRIASIS por bloqueo (relajacin) del iris (con la correspondientefotofobia)Hasta710das CICLOPLEJIA porbloqueo(relajacin)delmsculociliar,con loqueseimpidelaacomodacin(semantiene la visin lejana, pero la cercana es muy borrosa) AumentalaPIOenpacientesconGlaucomadenguloestrecho(aunqueenelglaucomade nguloabiertoelefectoesmuchomenor) Atropina:Taquicardiamarcada,sinaumento A dosis teraputicas (2 mg IM en un adulto delaPAoelGastoCardaco joven)lafrecuenciacardacaaumentaen35 40latidosporminutoenreposo Efecto dependiente del tono vagal (nios, ancianos,shock,Infarto) NodoAV,disminuyeelperodorefractarioyel gradodebloqueo.(intoxicacindigitlica) Sistemavascularsinefectomanifiesto Dosistxicas Pielsecaycaliente(sinsudor) Temperatura4142C Vasodilatacincompensadora Disminuyelasecrecingstrica Efectoantiespasmdicosobreelmsculoliso Disminuyeeltono Disminuyelaamplitud Disminuyelafrecuenciadeperistaltismo Atropina:reducelassecrecionestraqueobronquialesdurantelainduccinanestsica Broncodilatacin por inhibicin del tono Efecto ms importante cuanto ms intenso parasimptico (vagal) y una disminucin de seaeltonovagal lassecreciones MenosenAsma,MsenEPOC

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TablaIV23.FrmacosAntagonistasMuscarnicosDisponibles. muy importante en las unidades de Coronarias y Medicina Intensiva, Anestesia y el tratamiento de intoxicaciones por rganofosforados Escopolamina junto a la Homatropina, el Ciclopentolato y la Tropicamida se utilizanpreferentementeenoftalmologa arias IpratropioyTiotropio Aminas 4 (se absorben muy poco) se usan frecuentemente eneltratamientodelaEPOCAdministradasenspray,suefecto inhibidorsobrelaeliminacinmucociliaresmnimo Trihexifenidilo coadyuvanteenelParkinson Flavoxato,TolterodinayOxibutinina ocasionalmentecomoantiespasmdicosurinarios Atropina 4.7.5.6Atropina

FiguraIV24.EstructuraQumicadelaAtropina. TablaIV20.EfectosdelaAtropinaenRelacinalaDosis. DOSIS 0.5mg 1.0mg EFECTOS BradicardiamoderadaligerasequedaddebocaInhibicindelasudoracin Clarasequedaddebocasedtaquicardia(avecesprecedidadebradicardia) moderadadilatacinpupilar Taquicardia marcada palpitaciones marcada sequedad de boca midriasis Visinborrosacercana Todoslossntomasanterioresmuymarcadosdificultadparahablarytragar inquietud y fatiga dolor de cabeza piel seca y caliente retencin urinaria reduccindelperistaltismointestinal Todos los sntomas anteriores muy marcados pulso rpido y dbil Iris completamente dilatado visinmuy borrosapiel enrojecida, caliente, seca y decoloracinescarlataataxia,inquietudehiperexcitabilidadalucinacionesy deliriocoma.

2.0mg

5.0mg

10.0mg

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CAPTULOV.FRMACOSENPSIQUIATRAYNEUROLOGA.

5.1ANTIPSICTICOS. Lapsicosisenunestadocaracterizadopordelirios,alucinaciones,ydesorganizacinenelhablaylaconducta.Actualmente se considera que la psicosis se relaciona con un estado hiperdopaminrgco en la va mesolmbicocortical. Consiguientemente los agentes antipsicticos son compuestos que comparten afinidad por los sistemas dopaminrgicos. InfortunadamentesuselectividadesprecariaactundotambinenotroscircuitosqueutilizandopaminaenelSNC. 5.1.1EstructuraQumica.Conbaseensufrmulaqumica,conunenfoquemuygeneral,podramosdistinguir2amplios grupos de antipsicticos: Tricclicos (fenotiacinas y tioxantenos) y no triciclcos (butirofenonas, difenilbutilpiperidinas, anlogos de fenotiacinas, compuestos indlicos, benzamidas sustitudas, derivados del benzisoxazol y alcaloides de la rauwolfia,estosltimosnoutilizadosporsusefectossecundarios).Lasfenotiacinasylostioxantenostienenencomnun ncleo aromticotricclico. El haloperidol es la butirofenona y almismotiempo el antipsicticoms utilizado en nuestros das. La clozapina, dentro del subgrupo de las dibenzoadiazepinas, es un compuesto con interesantes caractersticas farmacolgicas dada su escasa afinidad por receptores dopaminrgicos, al contrario de la mayora de antipsicticos clsicos, y a su vez gran antagonismo con otros receptores, especialmente serotoninrgicos, alfa.1 adrenrgicos e histaminrgicos,presentandounaequipotenciaantipsicticasimilaralhaloperidol,peroconmayoresefectosanticolinrgicos y mnimos sntomas extrapiramidales. Es el primer antipsictico de los denominados atpicos. El riesgo de sus efectos adversoshematolgicos(agranulocitosis)halimitadosustancialmentesuusoclnico.Laolanzapina,pendientetodavade estudios, presenta respecto a la clozapina similar eficacia clnica y menor riesgo de efectos adversos. La risperidona se present en 1984, como un derivado benzisoxazlico con una particular atipicidad a nivel de receptores, mostrando una relacinantagnicaserotoninrgica/dopaminrgicaexclusiva,yconunaeficaciaclnicasuperponibleaotrosantipsicticos atpicos. 5.1.2ClasificacinDeLosAntipsicticosSegnSuEstructuraQumica. TablaV1.ClasificacinDeLosAntipsicticosSegnSuEstructuraQumica. Fenotiacinas Alifticas Piperacnicas Piperidnicas Tioxantenos Butirofenonas Difenilbutilpiperidinas Dibenzoadiacepinas Dibenzoxacepinas Dienobenzodiacepinas CompuestosIndlicos. BenzamidasSustituidas DerivadosDelBenzisoxazol AlcaloidesDeLaRauwolfia Levomepromacina,Clorpromacina,Triflupromacina. Flufenacina,Perfenacina,Tioproperacina,Trifluoperacina. Tioridacina.Pipotiacina.Properacina Flupentixol.Tiotixeno.Zuclopentixol. Haloperidol.Trifluperidol. Pimocide. Clozapina. Loxapina.Clotiapina. Olanzapina. Molindona. Sulpiride.Tiapride. Risperidona. Reserpina.

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5.1.3 Farmacocintica. Absorcin. Va oral: pico mximo plasmtico, 24 horas (absorcin modificada por caf, t, anticolinrgicos,anticidos).Vaintramuscular:picomximo,2030min.Sedesaconsejalavaintravenosa.Distribucin. Gran variabilidad interindividual de niveles plasmticos (entre 10100 veces efecto del primer paso heptico). Unin a protenas plasmticas en un 9098%. Alta lipofilia. Alta biodisponibilidad. Afinidad preferente en SNC, pulmones, tejidos altamentevascularizados.Biotransformacin.Metabolizacinpreferenteenmicrosomashepticos:Glucuronoconjugacin, hidroxilacin,Sulfxidacin.Eliminacin.Renal. Suabsorcintraslaadministracinoralesrpida(24h)perosusceptibleaalteracionespordiferentesfactorescomoson losanticidos,losanticolinrgicos,elcafyelt,queactanretardandosuabsorcin.Serecomiendaelintervalode2a4h entreelconsumodeestosproductosylaadministracindeunantipsictico.Laabsorcinporvaintramuscularestodava msrpida(1030min). Si se precisa un efecto inmediato, se recomienda elmsculo deltoides por su irrigacin 3 veces superioralamusculaturagltea.Debidoasuelevadafijacinalasprotenasplasmticas(9098%deltotal),sumolcula activa,esdecirlafraccinlibre,aumentaconsiderablementeensituacindehipoproteinemia.Semetabolizanenelhgado, bsicamenteenelsistemacitocromoP450.Sueliminacinesurinariayenmenorproporcinbiliar.Conlaedadeltiempo deeliminacinaumenta,produciendounmayorriesgodeacumulacindelfrmaco.Alcanzannivelesplasmticosestables en 510 das. Su vida media oscila entre 10 y 24 h, facilitando as una cmoda administracin de una sola dosis diaria cuandoelpacientelograunacondicinestable.Todavapersistelacontroversiasobrelarelacinentrenivelesplasmticos delosantipsicticosysurespuestaclnica.Losresultadoshastaahoraobtenidosalrespectonosonconcluyentes.Tampoco parecedefinitivalaexistenciade"ventanasteraputicas"paralosantipsicticos.

FiguraV1.HipotticaFisiopatologadelaPsicosis. 5.1.4Farmacodinamia.Enlaactualidadsesabequelaeficaciaantipsicticaestestrechamenterelacionadaconlaaccin antidopaminrgica a nivel de las vas mesocrticolmbicas, por bloqueo de los receptores postsinpticos. A su vez la mayorade efectosadversosneurolgicosyendocrinolgicosdependendelbloqueodopaminrgico,aunquenopodemos ignorarelprotagonismodediferentesreceptoresenotrosefectossecundarios(sedacinporH1y a1,hipotensinortosttica por a1,etc.).Lanecesidaddeminimizarestosefectosadversosyalaparaumentarlaeficaciaantipsictica,conespecial inters en los sntomas negativos o procesuales de la esquizofrenia, ha dado pie al desarrollo de nuevos antipsicticos definidoscomo"atpicos"por2caractersticasclnicasbsicas:a)menorincidenciadesntomasextrapiramidalesyb)mayor eficaciaensntomaspositivos,negativosyafectivosdepacientespsicticosrefractariosatratamientosprevios. 5.1.5Indicaciones.a)Esquizofrenia.Laremisindelasintomatologaseobservageneralmenteenlasprimeras6semanas de tratamiento. No obstante dicha remisin puede continuar durante 6 meses. Se recomienda de 6 a 12 meses de tratamiento tras el primer episodio, 5 aos despus de un 2 episodio e ininterrumpido a partir del tercero. Todos han demostradoeficaciasimilaradosisteraputicaseneltratamientoacortoylargoplazoconlanicaexcepcindelamayor eficacia de los antipsicticos atpicos frente a los sntomas negativos y afectivos en la esquizofrenia crnica, a menudo refractariosalosantipsicticosclsicos.b)Psicosisnoesquizofrnicas.Subdivididasenidiopticasysecundarias.Entrelas primeras se hallan: los trastornos esquizofreniforme, esquizoafectivo y delirante paranoide, la psicosis reactiva breve, la mana y la depresin delirante. En estas dos ltimas citadas, a menudo se asocia el antipsictico con sales de litio y antidepresivos respectivamente. En las secundarias, definidas por tener una etiopatogenia identificada, como un tumor cerebral, una enfermedad sistmica o una intoxicacin (frmacos o drogas), se recomiendan los antipsicticos de mayor potenciaporsumenorincidenciadeefectossecundariosvegetativos,cardiotxicosyepileptgenos. c) Otras indicaciones. 1) Corea de Hungtinton. El hallazgo de la hiperactividad dopaminrgica en los ganglios basales propicilainstauracin delos antipsicticos en suteraputica. 2) Sndrome deGilles de la Tourette. El haloperidol sigue siendo el frmaco de eleccin, a dosis aproximadas de 5mg/d. 3) Agresividad y agitacin. Las dosis intramusculares muestransuefectosedanteen2030minutos.Cuandosondebidasadeliriumodemencia,mscomunesenancianos,se recomiendalosantipsicticospotentesadosisbajas(e.g.14mg/d.dehaloperidol),paraevitarlosefectosanticolinrgicos, metablicos, cardiotxicos y epileptgenos, comunes con los de baja potencia (e.g. clorpromacina, tioridacina,...). 4)

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Enfermedadesextrapiramidalesypsicosisinfantiles.Aligualqueenlosancianosdebeniniciarseadosisbajasaumentando lentamenteypresentanunamayorvulnerabilidadadesarrollarcrisiscomicialesytranstornosextrapiramidalesyatrognicos. 4) Miscelnea. Son de utilidad para el control de nuseas, vmitos e hipo intratables. Tambin en el alivio del picor psicgeno,eldolorcrnicoypatologasneurodermatolgicas(eczema,neurodermatitis,etc.). Los antipsicticos de alta potencia tienen mayor incidencia de yatrogenia extrapiramidal, y los de baja potencia de otros efectos adversos (e.g. cardiovasculares, hipotensin, epilpticos, metablicos, sexuales, alrgicos, sedativos y anticolinrgicos en general). Deben evitarse los antipsicticos con elevado potencial anticolinrgico en pacientes con patologa susceptible a este efecto, prostticos y cardipatas entre otros. Respecto a las dosis, no existen pautas establecidas para ningn antipsictico, siendo preciso ajustarlo individualmente. Sin embargo, s se conocen las dosis mnimas por debajo de las cuales el efecto es similar al placebo. En particular, con dosis inferiores a 300 mg/d. de clorpromacina6mg/dadehaloperidol,laeficaciaenbrotespsicticosagudosesdudosa. 5.1.6Dosificacin. TablaV2.DosisInicialesYDeMantenimientoDeLosAntipsicoticosPorViaOral ANTIPSICTICOS FASEAGUDA (mg/da) Clorpromacina Levomepromacina Tioridacina Trifluoperacina Perfenacina Flufenacina Tiotixeno Zuclopentixol Haloperidol Pimocide Clozapina Clotiapina Loxapina Molindona Sulpiride. Risperidona 3001500. 2001500. 300600. 1550. 1672. 1030. 10100. 2060. 1080. 515. 300600. 120320. 60250. 50250. 600800. 615. MANTENIMIENTO (mg/da) 50400. 50400. 50300. 415. 824. 38. 620. 1550. 38. 15. 50150. 2060 20125. 1550. 400600. 36.

5.1.7 Efectos Secundarios Y Toxicidad. Separaremos 2 grandes grupos de efectos adversos: neurolgicos y no neurolgicosconmayorincidenciaenantipsicticosdealtaybajapotenciarespectivamente.Enelsegundogrupodestacan porsumayorprotagonismolasfenotiacinas,ytambinlaclozapinaporsudestacadaincidenciadeagranulocitosis,10veces mayoralasfenotiacinas.Lossntomasneurolgicossemuestranen2subgruposqueenglobanalos4trastornosbsicos extrapiramidales: a) Sndrome extrapiramidales agudos. Incluye distonas agudas, acatisia y parkinsonismo. Acostumbran a aparecer enlosprimerosdasdetratamiento,manteniendounaelevadaincidencia(1020%)enlos3primerosmeses.Por elloesfrecuenteelusoconcomitantedeantiparkinsonianosduranteesteperiodo. b) Discinesia tarda. Presente en el 15% de pacientes en tratamiento antipsictico prolongado. Rara vez aparece antes de los 6 primeros meses. Entre sus factores de riesgo estn la dosificacin elevada y la cronicidad del tratamiento antipsictico y antiparkinsoniano, sexo femenino y edad superior a 50 aos. Su fisiopatologaparece residir en una hipersensibilidad funcional de los receptores dopaminrgicos tras un prolongado bloqueo farmacolgico. Su presenciase hace amenudoms evidente con la reduccino supresindel antipsictico. Se hanutilizadovariostratamientos(litio,carbamazepina,cidovalproico,benzodiazepinas,etc.)ningunoeficazhasta el momento. Se recomienda reducir las dosis hasta interrumpir si es posible el antipsictico, o bien cambiar a tioridacinaomejoraalgnatpico,especialmenteclozapina.

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Neurologicos Gastroenterolgicos Urologicos Hepaticos Cardiovasculares Hematolgicos Endocrinos Sexuales Dermatolgicos Oculares S.N.C Otros 5.1.8Yatrogenia. TablaV4.YatrogeniaNeurolgicaDeLosAntipsicticos. Fct.deriesgo Tratamiento Anticolinrgicos TablaV3.EfectosAdversosDeLosAntipsicticos Distonaaguda.Acatisia.Parkinsonismo.Tembloresperiorales(Sdr."delconejo"). Acinesia.Discinesiatarda. Sequedaddeboca.Sialorrea.Transtornosdelamotilidadesofgica.Constipacin. Ileoparaltico. Retencinurinaria.Tenesmo.Disuria.Polaquiuria. Colestasisintraheptica(ictericia).Hepatotoxicidad(clorpromacina). Taquicardia.Hipotensin.CambiosECG.Arritmias(tioridacina). Leucocitosis.Eosinofilia.Aplasiamedular.Trombocitopenia.Agranulocitosis (clozapina). Hiperprolactinemia.Amenorrea.Ginecomastia.Galactorrea(sulpiride).Aumentode peso. Transtornosdelaeyaculaciny/oereccin.Prdidadelalibido.Frigidez. Dermatitisalrgica.Dermatosisporcontacto.Fotosensibilidad.Urticaria. Decoloracindelapiel.Pigmentacin.Exantemasmaculopapulares. Visinborrosa.Queratopatas.Cataratasestrelladasyplanas(clorpromacina). Retinopatapigmentaria(tioridacina).Empeoramientodelglaucoma. Astenia.Sedacin.Somnolencia.Disminucindelumbralconvulsivo.Delirium. Hipotermia(edadavanzada). SndromeNeurolpticoMaligno.

Reaccin Distonia Aguda

Sntomas

Espasmomuscular,lengua,cara,cuello Frecuencia:10% Crisisoculogiras,Espasmolarngeo Varonesjvenes 1semanadetratamiento

Parkinsonis Rigidezmuscular mo Mscarafacial Bradicinesia Temblor. Marchaarrastrada. Acatisia Quejassubjetivasdeinquietudmotora Incapacidaddepermanecerquieto Noansiedad. Noagitacin.

Frecuencia:15% Mujer.Ancianos Primeros90das

Anticolinrgicos Bajarocambiar antipsictico.

Frecuencia:20% Mujeresde edadmediana Primeros30das Propanolol

Bajarocambiar antipsictico. Aadiranticolinrgicos Benzodiacepinas

Discinesia Mov.coreoatetsicosdecabeza(Sdr. Tardia bucolinguomasticatorio), tronco(mayor%en jvenes)yporcin distalextremidades

Frecuencia:20% Mujeresde edad>50a. Tratamiento prolongado (>6meses)

Suspendero cambiarde antipsictico. Resistente atratamientos varios.Prevenir.

El SndromeNeurolpticoMalignoporsugravedad(1525%demortalidad)tieneespecialintersclnico.Semanifiesta con hipertermia, disfuncin autonmica, taquicardia, hipertensin, diaforesis, incontinencia, sntomas extrapiramidales (rigidez,distona,acinesia,etc.)yalteracionesanalticas(leucocitosis,elevacindeCPKsrica,enzimashepticasydela mioglobinemia,causaestaltimadeinsuficienciarenal).Haymayorincidenciaconantipsicticospotentesyenhombres.El tratamientomseficazsonlosagonistasdopaminrgicos(bromocriptina),eldantrolenoylaterapiaelectroconvulsiva. Sobredosis.Nopresentanunpronsticodesfavorable,aexcepcindelatioridacinaylamesoridacina,porsupotencial riesgo cardiotxico con bloqueos, fibrilacin y muerte. Se presentan con grado variable de alteracin de la conciencia (somnolencia, delirium, estupor, coma), pupilas midriticas, reflejos profundos disminuidos, taquicardia, hipotensin, EEG enlentecidoyconbajovoltaje,yenocasionesdistonasyconvulsiones.Sutratamientoeselhabitualdelasintoxicaciones. Avecesesnecesarialaadministracini.v.denoradrenalinaodopamina,nodeadrenalina,paraelcontroldelahipotensin.

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Una grave complicacin es la intoxicacin atropnica. Esta se presenta con una sintomatologa superponible a una psicosis orgnica con alteracin de la conciencia, desorientacin, agitacin, ideas delirantes y alucinaciones. A la exploracinfsicadestacansequedaddemucosas,ruborcutneo,taquicardia,midriasisehipertermia.Lafisostigmina12 mg.iv.conrepeticinalos1530minutossiprecisa,essutratamientodeeleccin. 5.1.9 Interacciones. Los antipsicticos pueden interaccionar con mltiples frmacos y sustancias a diferentes niveles farmacocinticos y farmacodinmicos. Los anticidos y los anticolinrgicos retrasan la absorcin de los antipsicticos, y stosasuvezpuedenaumentarlaabsorcindeotrosfrmacoscomocorticoesteroidesydigoxina.Segnsepotencieose inhibaelsistemacitocromoP450heptico,seproduceunadisminucinounincrementorespectivamentedelaactividad antipsictica.Hipnticos,carbamazepina,fenilbutazonayrifampicinalopotencian.Antidepresivostricclicos,inhibidoresde la MAO, anticonceptivos orales y disulfiram son inhibidores. A nivel farmacodinmico se produce una potenciacin de efectos,comoenlahipotensinconanestsicos,narcticos,bagonistas, bbloqueantes,antidepresivosyantihipertensivos (noadministrarfenotiacinasjuntoainhibidoresdelaenzimadeconversin).TambinocurreenlasedacindelSNCcon alcohol,antihistamnicos,hipnosedantesyantidepresivos. 5.1.10Contraindicaciones.Lamayoradeellassonrelativasaunquesegnelcontextoylagravedaddelmomentopueden etiquetarse de absolutas. Entre ellas mencionaremos: epilepsia, enfermedad de Parkinson, esclerosis mltiple, porfiria aguda, miastenia gravis, enfermedad de Addison, insuficiencia heptica (evitar clorpromacina), cardiopatas (evitar tioridacina), enfermedad renal, glaucoma, infeccin severa (riesgo de mielodepresin), infeccin febril (mayor riesgo de discinesiastardasconfenotiacinas),antecedentesopresenciadedepresinmedular(evitarclorpromacinayespecialmente laclozapina),desnutricinsevera,senilidadavanzada,embarazo(sobretodoenelprimertrimestre)ylactancia.

5.2FRMACOSANTIDEPRESIVOS 5.2.1AntidepresivosHeterocclicos. 5.2.1.1 Clasificacin Y Estructura Qumica. Las primeras clasificaciones de los antidepresivos tricclicos (ADT) se basaban en su efecto clnico, actualmente se pueden clasificar los antidepresivos heterocclicos en: Tpicos y atpicos, segn si sus caractersticas qumicas son similares o no a las de los antidepresivos clsicos, y de 1 y 2 generacin, incluyndose entre estos ltimos aquellos introducidos en los ltimos aos, sin estructura tricclica, con selectividad de accinsobresistemasmonoaminrgicosyconmenoresefectossecundariosanticolinrgicosycardiotxicos. 5.2.1.2 Farmacocintica.La absorcin oraldelos ADT es rpida. Slo el 5060% dela dosis oralllega a la circulacin sistmica debido a la existencia de un importante metabolismo de primer paso heptico. Dada su gran liposolubilidad atraviesanconfacilidadlabarrerahematoenceflicayplacentariaypasanalechematerna.Elvolumendedistribucinesde 1030 l/Kg para las aminas terciarias y de 2060 l/Kg para las secundarias. Se metabolizan en el hgado por glucuronoconjugacin.Lavidamediaoscilaentre10y70horassegnlosdistintoscompuestos.Sonnecesariosentrecinco ysietedasparaalcanzarnivelesplasmticosestables.Existengrandesvariacionesinterindividualesenelmetabolismode estos frmacos, con considerables diferencias en lasconcentraciones plasmticas estables a dosis idnticas. Slo se ha descritoventanaterapeticaparalanortriptilina.

5.2.1.3 Farmacodinamia. Elmecanismo de accin de losADT todava es incierto. Clsicamente, se pens que los ADT
ejercan su accin al inhibir la recaptacin de monoaminas hacia el terminal presinptico, con lo cual aumentaban su concentracin en la sinapsis (basado en la teora monoaminrgica de las depresiones). Mientras que las acciones bioqumicasdelosantidepresivosocurrencasiinmediatamentetrassuadministracin,suefectoteraputiconoseaprecia hastaquenohantranscurrido24semanasdetratamiento.Estetiempodelatenciapodraexplicarseporlarecienteteora receptolgica(msaceptadaenlaactualidad),queindicaquelaadministracincontinuadadeantidepresivosproduceuna hiposensibilizacindereceptoresbetapostsinpticosy a2presinpticos,unahipersensibilidaddelos a1presinpticosy unaposiblesubsensibilidaddelosreceptoresserotoninrgicos. 5.2.1.4 Indicaciones. Depresiones endgenas. Presentan eficacia en el 6070% de casos. Depresiones neurticas. Con peor respuesta que las depresiones endgenas. Depresiones secundarias. La depresin asociada a patologa orgnica (accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneoenceflico, Parkinson, etc.), puede responder a antidepresivos heterocclicos.Crisisdeangustiaconagorafobia.Laimipraminaylaclomipraminasonlosmsusados.Laeficaciadeotros heterocclicosnoestsuficientementeavalada.Trastornosobsesivos.Sehademostradolaeficaciadelaclomipraminacon buenarespuesta en el60%delospacientes.Bulimianerviosa.Hayestudiosquedemuestranlaeficaciadeimipraminay desipramina.Otros. Otras indicaciones de estos frmacosson las depresiones postpsicticas, la narcolepsia, la enuresis infantilyeltratamientodeldolorcrnico. 5.2.1.5UsoClnico.Ladosiseficazsesitaentre150y300mgaldadeimipraminaoequivalente.Existeunperiodode latencia de respuesta que vara entre dos y tres semanas, aunque no puede considerarse que ha fallado el tratamiento hastatranscurridas6semanas(12semanasenelcasodelostrastornosobsesivos).Serecomiendainiciarlaterapiaadosis bajasparairascendiendopaulatinamente,conloquemejoralatolerancia.Lamismamedidahadeobservarsepararetirar elfrmaco.Lavaintravenosanohademostradoventajassobrelavaoral,eimplicariesgosinnecesariosprincipalmente cardiovasculares.Laeficaciadelosantidepresivosessimilaradosisequivalentes.

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5.2.1.6 Efectos Adversos Y Toxicidad. La mayora de efectos secundarios de los tricclicos se deben a su accin farmacolgica anticolinrgica, antihistamnica y antiadrenrgica. Los antidepresivos de segunda generacin tienen menos efectosanticolinrgicosycardiotxicos,porloquesonmejortolerados,aunquetampocoestnexentosdeefectosadversos, as la maprotilina puede provocar convulsiones, se han descrito discrasias sanguneas con la mianserina, eyaculacin dolorosayefectosextrapiramidalesconlaamoxapinaypriapismoeirritabilidadcardacaconlatrazodona. 5.2.1.7 Efectos Secundarios de los Heterocclicos. Anticolinrgicos: Boca seca, estreimiento, visin borrosa, exacerbacin de glaucoma de ngulo estrecho, retencin urinaria, alteraciones cognitivas,taquicardia, empeoramientode discinesias tardas. Antihistamnicos: Sedacin, cadas, alteracin cognitiva, estados confusionales. Antiadrenrgicos: Hipotensin postural, vrtigo, alteraciones sexuales (impotencia, retraso en la eyaculacin, priapismo asociado al uso de trazodona). Antiserotoninrgicos: Aumento de peso, mayor apetencia por los dulces. Temblor, sudoracin, mioclonias, convulsiones,sndromedesecrecininadecuadadeADH.Laintoxicacinagudaporsobredosisdetricclicosytetracclicos es muy grave. El cuadro clnico comienza con efectos anticolinrgicos pasando a arritmias cardacas, hipotensin, alteraciones neurolgicas (agitacin, delirium, rigidez muscular, sntomas extrapiramidales, convulsiones y coma) y depresinrespiratoria.Eltratamientoconsisteenlavadogstrico,carbnactivadoymedidasdesostn.Noserecomienda elusosistemticodefisostigminapararevertirlossntomasanticolinrgicos. 5.2.1.8 Contraindicaciones. Se consideran contraindicaciones absolutas el infarto de miocardio reciente, la insuficiencia cardiorrespiratoria y el feocromocitoma. Pueden utilizarse, aunque con especial precaucin en el glaucoma de ngulo estrecho,lahipertrofiaprosttica,hepatopatas,nefropatas,cardiopatasytrastornosdelritmo,epilepsiayprimertrimestre delembarazo.Noserecomiendasuusodurantelalactancia. TablaV5.ClasificacindelosFrmacosAntidepresivos. Heterocclicos Primerageneracin Segundageneracin Tpicos Atpicos IMAOs Selectivos IMAOa Reversibles Noreversibles iMAOb Noselectivos Noreversible Noreversibles Hidracnicos Amitriptilina Mianserina Nortriptilina Trazodona Cimoxatona Clorgilina Deprenil Fenelzina

Nohidracnicos Tranilcipromina ISRS Inhibidoresdelarecaptacindeserotoninaynroadrenalina Fluoxetina Venlafaxina

5.2.2InhibidoresSelectivosDeLaRecaptacinDeSerotonina. 5.2.2.1 EstructuraQumica. Los compuestos que pertenecen a este grupo y que estn comercializados en nuestro pas son:citalopram,fluoxetina,fluvoxamina,paroxetinaysertralina. 5.2.2.2 Farmacocintica. En general se absorben bien tras administracin oral, el 90% de la dosis pasa a circulacin general.Elpicomximoenplasmasealcanzaalas48horas.Lacomidanointerfiereconsuabsorcin,inclusodisminuye los efectos secundarios como naseas y diarrea en particular sertralina se recomienda administrarla con alimentos para asegurarptimosniveleshemticos,puesstosseincrementanconlaalimentacin.Semetabolizanenhgado.Lamayor diferenciaentrelosinhibidoresselectivosdelarecaptacindeserotonina(ISRS)essuperfilfarmacocintico,principalmente suvidamedia.Elcompuestodevidamediamslargaeslafluoxetina(23das)ysumetabolitoactivo,lanorfluoxetina(715 das).Ladesmetilsertralinaesmenosactivayselectivaquelasertralina,lavidamediadeestoscompuestosesdealrededor de 66 y 25 horas respectivamente. La paroxetina y la fluvoxamina carecen de metabolitos activos. La vida media de paroxetinaesde20a24horas.Fluvoxaminatieneunavidamediadeunas15horas,porloqueserecomiendafraccionarsu dosiscuandoseadministranmsde150mg/da. 5.2.2.3Farmacodinamia.Suaccinsecentraenlainhibicindelarecaptacindeserotoninaanivelpresinptico,siendo paroxetina la ms potente y selectiva de los ISRS comercializados en Espaa. Presentan escasa o nula accin

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anticolinrgica, antihistamnica y antiadrenrgica, porlo que presentanmenos efectos secundarios y demenor severidad quelosADT. 5.2.2.4Indicaciones.Depresinmayor:lamayoradeestudiosconcluyenquesueficaciaessimilaralosADT.Paroxetina, sertralina y fluoxetina estn indicados en el tratamiento de mantenimiento del trastorno depresivo y para prevencin de recurrencias.Trastornoobsesivocompulsivo:sehanobtenidobuenosresultadosconfluoxetina(6080mg/d),fluvoxamina (100300mg/d), paroxetina (2060mg/d) ysertralina (50200mg/d). No puede considerarse que hafallado eltratamiento hastatranscurridasalmenos10semanas,yaquelarespuestanoestanrpidacomoenlostrastornosdepresivos.Crisisde angustiaconosinagorafobia:sehanusadoconxitofluoxetina,fluvoxamina,paroxetinaysertralina.Serecomiendainiciar eltratamientocondosismsbajasquelasusadasentrastornosdepresivosparaevitarelabandonoporefectossecundarios yposteriormenteaumentaradosishabituales.Otros:hansidoefectivoseneltratamientodelafobiasociallafluoxetina(20 80mg/d)ylasertralina(50200mg/d).Entrastornosdealimentacin,trastornosdepersonalidad,trastornoporestrspost traumtico, abuso de drogas y otras sustancias se han usado ISRS con xito, aunque son necesarios ms estudios. Tambinsehancomunicadomejorasenpacientescondistimia. 5.2.2.5UsoClnico.Serecomiendainiciarcondosisbajasyaumentarladosisprogresivamentesiesnecesario.Laretirada delfrmacodeberealizarsedeformagradual. 5.2.2.6Dosis. TablaV5.DosisRecomendadasdeISRS. Dosis(mg/d) 2080 100300 2060 50200

Frmaco Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina

5.2.2.7EfectosAdversosYToxicidad.LosefectosadversosmsfrecuentesdellosISRSseproducenaniveldelsistema nerviosocentralygastrointestinales.SobreelSNC:cefalea,nerviosismo,insomnio,somnolencia,ansiedad,temblor,mareo. Gastrointestinales:naseas,vmitos,diarrea,anorexia,sequedaddeboca.Sexuales:anorgasmia,impotencia,retrasoen la eyaculacin (pueden mejorar con tratamiento con yohimbina o ciproheptadina). Piel: rash cutneo. En sobredosis son mssegurosquelosADT,producenuncuadrodeagitacin,temblor,nuseas,vmitos,taquicardiayconvulsiones. 5.2.2.8 Contraindicaciones. Debe evitarse su uso durante el embarazo y la lactancia. Pueden usarse en pacientes con enfermedadeshepticaseinsuficienciarenal,enestoscasosserecomiendacomenzareltratamientocondosisbajas. 5.2.2.9Interacciones.NodebenadministrarsejuntoaIMAOuotrosfrmacosquepotencienlatransmisinserotoninrgica porlaposibilidaddeinducirsndromeserotoninrgico,cuyaclnicaconsisteenmiocloniasseveras,hiperpirexia,sudoracin, convulsionesycoma.Sehacomunicadolamismainteraccinconeltriptfano.Debenusarseconprecaucinenpacientes quesigantratamientoconanticoagulantes.

5.2.3IMAOS 5.2.3.1 Clasificacin Y Estructura Qumica. Los antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), pueden clasificarsesegnsuespecificidaddeaccinenselectivosynoselectivos.LosIMAOnoselectivossonaquellosqueactan sobrelaMAOAylaMAOB.Asuvezpuedendividirseenreversibleseirreversibles,losltimosdestruyenlaMAO,que requiere de 7 a 14 das para resintetizarse despus de retirar el frmaco. Los IMAO no selectivos irreversibles se subdividen, desde el punto de vista bioqumico: Hidracnicos: En este grupo se encuentran la fenelzina, iproniazida, nialamida e isocarboxiazida y no hidracnicos: surgieron al intentar hallar un compuesto con propiedades similares a las anfetaminasqueinhibieselaMAO.Latranilciprominaeselmsconocido.Existen,almenos,cuatroformasdeMAO,sibien sehandesarrolladoIMAOselectivossloparaladosprincipales,laAylaB.LaMAOAesfundamentalmenteextracerebral ytienecomosustratospreferenteslaserotoninaylanoradrenalina.LaMAOBselocalizaenelcerebro,principalmentea niveldeltlamo,ncleoestriadoytroncoencfalo,ysussustratossonlafeniletilaminaylabenzilamina.Ambasseencargan de la degradacin de tiramina y dopamina. La MAOA se cree responsable del "cheese effect" as como de la accin antidepresiva. Son IMAOA selectivos irreversibles la clorgilina y la harmalina y reversibles el pirlindol, toloxatona, cimoxatona,moclobemideybrofaromina.EntrelosIMAOBselectivoseirreversiblesseencuentraneldeprenilylapargilina. LosIMAOBselectivosparecentenersuaplicacineneltratamientodelParkinson,peronotienenefectoantidepresivo. 5.2.3.2 Farmacocintica. Los IMAO son bien absorbidos por va oral, no se administran por va parenteral. Su biodisponibilidadalcanzael90%,aunquedisminuyeenpresenciadealimentosyanticidos.Elpicomximotrasdosisnica

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sealcanzaen12horastrassuadministracin.Seunenaprotenasplasmticasenun50%.Elvolumendedistribucines variableentrelosdistintosfrmacos.AtraviesanconfacilidadlaBHEyaparecen enlechematerna.Lametabolizacines diferenteparacadacompuesto,peroengeneral,losderivadoshidracnicossufrenunprocesodehidrlisistraselcualson acetiladosporlaacetiltransferasaheptica.Laacetilacinestdeterminadagenticamente,perosediscutesuimportancia enrelacinalarespuestateraputica. 5.2.3.3Farmacodinamia. La accin de estosfrmacos se produce porinhibicin de la MAO anivelmitocondrial,lo cual provoca un aumento de neurotransmisores en el espacio sinptico. Mientraslos efectos bioqumicos ocurren a los pocos dasdeiniciadoeltratamiento,elefectoteraputicosedemoraentre10y14das,coincidiendoconlahiposensibilizacinde receptores b postsinpticosy a2postypresinpticos.Elmximoefectoantidepresivorequiereunainhibicinmayoroigual al80%delaMAOplaquetaria,queseusacomomarcadordelaactividaddelaMAOcerebral. 5.2.3.4 Indicaciones. Las indicaciones clnicas para el uso de IMAO son las siguientes: Depresin atpica, Disforia histeroide de Kein, Crisis de angustia y agorafobia, Fobias sociales, Sndrome de despersonalizacin ansiosofbica, Depresiones neurticas, Depresionesmelanclicas ytrastorno obsesivocompulsivo comofrmacosde segunda eleccin, encasodenorespuestaalosheterocclicos,Bulimianerviosa,Otrosconmenosevidenciacientfica:trastornolmitedela personalidad, narcolepsia, dolor crnico, cicladores rpidos,migraas, enfermedad de Parkinson (losIMAOb selectivos), trastornopordficitdeatencin.Elmanejoclnicoessimilaralosheterocclicos,conunperiododelatenciadeentre1y3 semanasdesdeeliniciodeltratamientoquedebemantenerse68semanasantesdeconsiderarquehafracasado.Siempre seadministranporvaoral.Serecomiendacomenzarcondosisde15mg/dadefenelzinaoequivalentehastaalcanzar45 mg/da en la primera semana, posteriormente puede aumentarse hasta alcanzar los 60 90 mg/da. Debe evitarse la administracinnocturnaporlaprobabilidaddeprovocarinsomnio.Sielpacienteharecibidotratamientoconheterocclicos debeexistirunperiodode15daslibredemedicacin(56semanasparalafluoxetina).Asmismo,ladietadebemantenerse durante15dastraslaretiradadelosIMAO.Debeevitarsesuusoenmenoresde12aos.Enancianosseaconsejautilizar dosis menores. No se recomiendan durante el embarazo y pasan a leche materna. Para el moclobemide no se ha demostrado riesgo fetal en animales de experimentacin y se calcula que menos del 0.06% de la dosis pasa a leche materna. 5.2.3.6EfectosAdversosYToxicidad.Engeneralsetoleranmejorquelostricclicosporsuescasaaccinanticolinrgica yporcarecerpracticamentedeefectoscardiotxicos.Elefectosecundariomsfrecuenteeslahipotensinortosttica,que aparececonmayorfrecuenciaenancianosysecreedebidaaacumulacingradualdeaminasbigenasenlosterminales de los nervios simpticos, funcionando como falsos neurotransmisores. No suele desarrollarse tolerancia y en ocasiones requiere laretiradadel frmaco. Para su tratamientopuede usarse Fluocortisona (0.10.2mg/da). El efecto adversoms grave es la aparicin de crisis hipertensivas por interaccin con frmacos o alimentos. Secundario a interacciones farmacolgicastambinpuedenexistircrisishipertrmicas.Trasintoxicacinagudaporsobredosisapareceunperiodolibre de sntomas de 16 horas, posteriormente se observa un cuadro de somnolencia o agitacin, taquicardia, taquipnea, hipertermia, alteraciones de la tensin arterial (hiper o hipotensin), hiperreflexia, midriasis, movimientos involuntarios faciales, delirium con alucinaciones y fallo cardaco. Con los nuevos IMAO reversibles no se han descrito cuadros tan graves. El tratamiento debe realizarse en rgimen hospitalario y consiste en lavado gstrico, acidificacin de la orina y administracindefentolaminaoclorpromazinasiexistehipertensinarterial. SobreelSistemaNervioso.Excitabilidad,Agitacin,Vrtigo,Disartria,Psicosistxica(enancianosopatologaorgnica cerebral),Hipertonamuscular,Hiperreflexia,Temblores,Mioclonias,Neuropatasperifricas(mejoranconlaadministracion devitaminaB6). Sobre el SN Vegetativo. Aumento de apetito. Aumento de peso. Disminucin de la libido. Impotencia. Hipotensin ortosttica.Crisishipertensivas(portransgresionesdietticasofarmacolgicas). SobreelSistemaDigestivo.Hepatotoxicidad(msevidenteenacetiladoreslentos).Irritacingstrica. Otros.Crisishipertrmicas(porinteraccinmedicamentosa).Alteracioneshematolgicas.Reaccionescutneas.Edemas maleolares. 5.2.3.7 Contraindicaciones. Las contraindicaciones absolutas de los IMAO son las hepatopatas, las nefropatas y el feocromocitoma. Como contraindicaciones relativas aparecen la hipertensin arterial, la epilepsia y la enfermedad de Parkinson. 5.2.3.8 Interacciones. Cualquier frmaco con efecto simpaticomimtico directo o indirecto as como alimentos ricos en tiramina("reaccinqueso"),interaccionanconlosIMAOypuedenprovocarcrisishipertensivasgraves.Elmejortratamiento es su profilaxis. Cuando se presentan, el tratamiento de eleccin es la Fentolamina (5 mg iv) y como alternativa la clorpromazina (50100 mg). El moclobemide presenta menos interacciones farmacolgicas y no precisa restricciones dietticas.Clsicamentelaasociacinatricclicossecontraindicabaporsupotencialpeligro.Enlaactualidadpuedeusarse sloencasodedepresionesresistentesyconespecialprecaucin.Debeniniciarselosdosfrmacossimultneamente,a dosismoderadasyevitarlaasociacinconimipraminayclomipramina.

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5.2.3.8.1 Absolutas. Anestsicos (pueden utilizarse lidocana y procana), Antiasmticos, antihipertensivos: ametildopa, guanetidina, reserpina, pargilina, LDopa, LTriptfano, narcticos, dextrometorfano, ISRS, simpaticomimticos, clomipramina. 5.2.3.8.2Relativas.Antihistamnicos,hidralacina,propanolol,heterocclicos. 5.2.3.8.3InteracionesDietticasdelosIMAO.Bebidasalcohlicas(enespecialcervezayvinotinto),habas, quesosfermentados,hgado,conservas(especialmenteescabeches,ahumadosyadobos),arenquesycaviar, patdehgadoyfoigras,embutidosfermentados,pltanos,chocolate,concentradosdecarne,yogurt,caf,t. carnedecaza,frutossecos. 5.2.4InhibidoresDeLaRecaptacinDeSerotoninaYNoradrenalina 5.2.4.1FarmacocinticadeLaVenlafaxina.Seabsorbebienporvaoral.Semetabolizaenhgadoyseeliminapororina enformademetabolitosactivoseinactivos.SuprincipalmetabolitoactivoeslaOdesmetilvenlafaxina,lavidamediadela venlafaxinaysumetabolitoesalrededorde5y11horasrespectivamente.Sufijacinaproteinasplasmticasesmenoral 35%. 5.2.4.2 Farmacodinamia de La Venlafaxina. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la recaptacin de serotoninaynoradrenalina,conescasaonulaactividadporreceptoresmuscarnicos,histaminrgicosoalfaadrenrgicos. 5.2.4.3Indicaciones. Tiene una eficacia similar a otros antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresin,tambin parece indicado en la prevencin de recadas y recurrencias. Parece tener una mayor rapidez en la aparicin del efecto terapetico. 5.2.4.4 Uso Clinico. El rango de dosis recomendada se sita entre 75 y 375 mg/d repartidos en dos o tres tomas. Se recomiendacomenzarcondosisbajasyaumentarlasdeformaprogresivaenfuncindelarespuestaclnica.Laretiradadel frmacotambinhadeserpaulatina.Precisaajustardosiseninsuficienciahepticayrenal,noasenancianos. 5.2.4.5EfectosAdversosYToxicidad.Losprincipalesefectosadversosson:nuseas,somnolencia,vrtigo,sequedadde boca,sudoracin,estreimiento,anorexia,astenia,insomnio,nerviosismoydisfuncinsexual.Adosisaltas(300375mg/d) sehandescritoaumentosdetensinarterial,porloqueserecomiendamonitorizacindelatensinarterialenestoscasos. 5.2.4.6Interacciones.InteraccionanconIMAO,esprecisoperiododelavadoparapasardeuntratamientoalotro.

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FiguraV2.EstructuraQumicaAntidepresivos. 5.3ANTIMANIACOS:ELLITIO 5.3.1MecanismoDeAccin.Permanecetodavadesconocido.Sepostulaquedepleccionaraelinositolcitoplasmtico,de os formaqueseveraafectadalabiosntesisde2 mensajerosyconelloslaneurotransmisin. 5.3.2Farmacocintica.Absorcin.Oralgeneralmentebuena.Distribucin.Nosefijaaprotenas,deformaquesedifundea travsdelaguacorporaltantointracomoextracelularmente,alcanzandounvolumendedistribucinaparentedel5090% delpesocorporal.Seencuentranconcentracionessimilaresalasplasmticasenpulmones,riones,msculosycorazn,y algomayoresenhuesos,tiroidesysustanciablancacerebral.Eliminacin.Fundamentalmenterenal(aclaramientode1040 mL/min). Cerca del 50% de la dosis administrada se elimina en las primeras 24 horas, y otro 40% en las 24 siguientes. Puedenhallarsepequeascantidadesenheces,salivaysudor.Cruzatodaslasbarreras(lentamentelaBHE)yseexcreta enlechematerna.Susemividadeeliminacintrasdosisnicasrondalas24h(1241h),sibienpuedealargarsehastams del doble con el uso continuado, y alrededor de un 50% en ancianos. Tambin se alarga sbitamente en el puerperio, mientrasquedisminuyeduranteelembarazo.

Niveles plasmticos. El litio se distribuye segn un modelo bicompartimental. As, en las curvas semilogartmicas
concentracintiemposedistinguendosfases.1)Fasedeascensoydescensorpido(picoplasmticoalas12hduracin totaldeunas810h)dependientedelosprocesosdeabsorcinydistribucinenelllamadoprimercompartimento(sangre excepto eritrocitos, rganos y tejidos bien perfundidos, y riones) y 2) Fase de descenso lineal menos acusado: dependiente de la salida del litio del segundo compartimento (lo cual desacelera la cada de los niveles), y que es la responsabledelavidamediabiolgica.Estesegundocompartimentosepiensaqueestcompuestoporloseritrocitosypor rganos y tejidos peor perfundidos, como los huesos y la sustancia blanca cerebral. Dado que la correlacin entre respuesta/toxicidadyconcentracinplasmticadependedeestaltimafase,resultaprimordialretrasarlatomademuestras para determinacin de litemias hasta que hayan transcurrido 12 horas 60 minutos tras la ltima dosis (hasta que nos encontremos,dehecho,enestasegundafase).Ellitioalcanzaconcentracionesplasmticasestablestras5vidasmedias,lo cualsuponeaproximadamenteunasemana.

5.3.4Indicaciones. TablaV6.IndicacionesdelLitio.(A)EnPsiquiatria TRASTORNOPSIQUIATRICO EFECTIVIDAD NIVELES (mEq/L) EpisodioManiaco TrastornoBipolar TrastornoDepresivo TrastornoEsquizoafectivo Ciclotimia Esquizofrenia Trastornodelcontrolimpulsos, ydelaviolenciaepisdica Trastornodelapersonalidad Emocionalmenteinestable/bordeline Sndromepremenstrual Trastornosdelcomportamiento Alimentario Tratamientodeeleccin 1.21.5 Tratamientodeeleccinprofilctico 0.61.0 (80%) (0.81.0) Tratamientofasesdepresivas(80%) >1.2 Coadyuvante(potenciador)deATD >1.2 previos ? Msefectivocuantomsbipolaressean ? Independientedelestadoafectivo(20 ? 50%) ? Ocasional Espordica

TablaV7.IndicacionesdelLitio.(B)EnElRestoDeLaTeraputica Tirotoxicosis Encasodecontraindicacinoineficaciadelastionamidas

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Carcinomastiroideosbien Diferenciadosysusmetstasis Alteracionesenlatolerancia ahidratosdecarbono Inmunodepresin ? ?

5.3.3.1EpisodioManiaco.Ellitio,adosisde8001600mg/da(buscandonivelesestablesde1.2a1.5mEq/L,esdecir, rozando la zona txica) posee efectividad antimanaca (en aproximadamente el 80% de los casos) (7) y constituye el tratamiento de eleccin de la mana, ya que disminuye su exaltacin en forma progresiva y real (sin que el paciente se sienta"frenado"comoenelcasodelosneurolpticos).Dadoquelaefectividadantimanacadelassalesdelitionoaparece hastapasados415dasdesuinstauracin,duranteesteplazosuelenutilizarseotrosfrmacoscomobenzodiacepinaso neurolpticos. Puede darse una pobre respuesta en casosde episodiosmanacosmixtos y disfricos (que pueden representar hasta el 40%delospacientes),decicladoresrpidos(msde4episodiosalao)yenlosquecoexistentrastornosporconsumode sustancias. Una vez conseguida la eutimia, la probabilidad de recada durante los siguientes 6 meses es cinco veces la existente durante los tres aos posteriores. Por esta razn se aconseja mantener el tratamiento durante medio ao con dosisequivalentesalasdeprofilaxis. Enelmomentodesuspendereltratamiento,sedebeconsiderarqueelriesgodedescompensacintraslasupresinbrusca, puedesuperarinclusoelquevendradadoporlapropiaevolucinnaturaldelaenfermedad,porloquestadeberealizarse lentamente. 5.3.3.2 Trastorno Bipolar. El litio empleado con carcter profilctico (niveles entre 0.6 y 0.9 mEq/L) disminuye marcadamentelafrecuencia,gravedadyduracindelosepisodiosdepresivosymanacosesigualdeefectivoenhombres queenmujeresyenjvenesqueenancianosprevienetantolasfasesmanacascomolasdepresivasyesequipotenteen pacientesbipolaresounipolaresrecurrentes.Peseaqueengeneralseindicalitioprofilcticocuandohanaparecidodoso msepisodiosbipolaresalolargode2aos,obienmsdetresepisodiosbipolaresalolargodelavida,laseleccindelos pacientesquenecesitanestetratamientosiguesiendounodeloscaballosdebatalladelapsiquiatra,ysuponesopesarel riesgoderecadas,lasrepercusionesdestasenlaintegracinsocial,familiarylaboraldelenfermo,ylaefectividadquea priori se le puede suponer al frmaco eutimizante. Por ello se han propuesto numerosos predictores a largo plazo tanto clnicoscomobiolgicos.Pareceexistiracuerdoenque elmejorpredictorpositivoeselantecedentedebuenarespuesta previa al litio, mientras que probablemente son predictores negativos: 1) la ciclacin rpida, 2) la mana mixta, 3) los sntomassomticos,4)eltrastornoesquizoafectivo,5)elabusodealcoholyotrostxicosy6)laausenciadeunahistoria familiardetrastornobipolartipoI.7)Enlaactualidadseaconsejaconsiderarseriamenteeltratamientoprofilcticoenotras circunstanciasqueseenumeranacontinuacin.Respectoalasfasesdepresivasinsertaseneltrastornobipolar(siempre descartarhipotiroidismoinducidoporlitiooabusodesustancias),sehaindicadoquehastaun80%podranresponderal tratamientoexclusivamenteconlitio(connivelessuperioresa1.2mEq/L),sinnecesidaddeutilizarantidepresivos(ATD)que puedaninducirunanuevafasemanacafarmacgena. 5.3.3.3TrastornoDepresivo.Laadicindelitio(9001200mg/danivelesde0.60.8mEq/L)auntratamientopreviocon ATD convierte en respondedores a muchos pacientes previamente norespondedores (hasta un 50% de los casos). Al parecer se necesita un tratamiento previo con ATD para conseguir esta potenciacin, de forma que la instauracin simultneadeambosfrmacosnoestanefectivacomoelabordajeendospasos. 5.3.4EfectosSecundariosYTxicos. TablaV7.EfectosSecundariosYTxicosDelLitio SINTOMA Acn COMENTARIO Puedeaparecerconotraserupciones, enreasinusualescomolasproximalesde MM.SS.eII.inclusoulceraciones pretibiales Hastaenun6%deloscasos,trasvarias semanasdetratamiento Inespecfico (1)InversinoaplanamientoOndaT (2)Disfuncindelnodosinusal,arritmias Inespecfico MANEJO Perxidodebenzoilo510%ensolucintpica eritromicina(1.52%)ensolucintpica Isotretinona(controldematolgico) Suelesolucionarseperse Valorarintoxicacininminente (1)Seguimiento (2)Suspensinyvaloracinporcardilogo ventriculares Valorarintoxicacininminente

Alopecia Anorexia Arritmiascardacas

Astenia

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ATAXIA Generalmentecerebelosa (1)Intoxicacinmanifiesta (2)Secuelapermanente Frecuente(mediade4kg)durantelos primeros612mesesluegosuele estabilizarse Inespecfico.Frecuentealinicio Intoxicacin.Ocasionalmentedentrode nivelesteraputicos 1)Suspenderehidratar.Evaluacinexhaustiva (2)Sintratamiento

Aumentodepeso

Dietayejerciciofsico.Bebidasbajasencaloras frentealased

Cefalea

Sintomtico Protocolodeintoxicacin

Convulsiones

Debilidadmuscular Tambindescritacomoflacidezdelos
miembros

Valorarintoxicacininminente Protocolodeintoxicacin Puedenutilizarseantidiarricosclsicos.Si persistecabecambiardepreparadoodisminuirla dosis Puedeserunsignodeintoxicacininminente

Delirium Diarrea

Intoxicacin Frecuente(6%),sobretodosi>0.8mEq/L, generalmentecomohecespastosas

Dificultadesde concentracin DISARTRIA

Signodealarma

Valorarintoxicacininminente

Considerar (1)Intoxicacinmanifiesta (2)Secuelapermanente Descripcionesaisladas Sabormetlicoalteracindelgustoalapio ylamantequilla Inespecico.Frecuentealinicio

(1)Suspenderehidratar.Evaluacinexhaustiva (2)Sintratamiento

Disfuncinerctil Disgeusia

Valorarotrascausas Observar

Dispepsia

Aumentarlafrrecuenciadelasdosisadministrar traslascomidas Valorarintoxicacininminente Puedenusarsediurticosahorradoresdepotasio. Siesgravevalorarniveles.Seresuelveconla suspensindelitio. Hbitoshiginicos.Tratamientosintomtico Endiabticosconocidosvigilarmsdecercalas glucemias

Dolorabdominal
Edema

Posibleintoxicacin Relativamentefrecuenteyenparte responsabledelaumentodepeso

Estreimiento Hiperglucemia

Inespecfico.Infrecuente Noexisteconstanciadequeellitiosea capazdeinducirla,aunquesparece modificarelmetabolismohidrocarbono Descripcionesocasionalesaliniciodel tratamiento

Hipermagnesemia

Observar

Hiperparatiroidismo

Noexisteconstanciadequeellitioseacapazde Enhiperparatiroidismoconocidosaumentarla inducirlo,aunquespareceinfluirenel vigilancia metabolismodelCalcio/PTH Intoxicacinenelcontextodehipertona, fasciculaciones,mioclonusycalambres Anecdtico Protocolodeintoxicacin

Hiperreflexia

Hipertiroidismo

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Hipotensin
Intoxicacin Valorarenelcontextogeneral,ysiprocedeaplicar protocolodeintoxicacin Antecualquierhallazgoalteradodebeconsultarseal endocrinlogo.Siexisteclnicahipotiroideasuele instaurarsetratamientoconLT,(0.05mg/da). Valoracionestiroideascada612meses Observar

Hipotiroidismo

Presenteen79%delospacientes.Tambin Gota(5%)yExoftalmosbenignoreversible.La tiroiditisatrficaautoinmuneesun predisponente.El50%deloscasospresenta respuestaalteradasalaTRH Descripcininvitro,noconfirmadaenla clnica

Infertilidad

Insuficienciacardaca Muyrara.Descripcionesanecdticasde miocarditis Insuficienciarenal Muyrarafueradelasintoxicacionesgraves

Suspenderlitio Valoracinpornefrlogo.Ajustardosissegn aclaramientorenal Observar Observar Valoracinporreumatlogo Observar (1)Generalmenteautolimitadas (2)Valoracinporreumatlogo Protocolodeintoxicacin

InversindelaontaT Tambinaplanamiento.Elefectocardaco msfrecuente.Benigno Leucocitosis Lupuseritematoso Mialgias,miopatas Benigno.Sehapretendidoaprovecharen tratamientoscombinadosconcarbamacepina Noexisteconstancia(noseencuentranAc antiADNaunquesAcantinucleares) (1)Lomsfrecuenteesdebilidadocalambres (2)Excepcionalmenteagravamientode Miasteniagravisomiopatasproximales Intoxicacinmanifiesta.Elpaciente permanecedespiertoconlosojosabiertos, peroconinexpresividadfaciale imposibilidaddemoverseohablar (1)Inespecfico (2)Sobredosificacin Nivelestxicos (1)Intoxicacinmanifiesta (2)Secuelanodosisdependiente(puede aparecerdentrodenivelesteraputicos) PorantagonistadelaADH(Diabetes inspida).Presenteen2535%delos pacientes(volumenurinario>3L/da) Cuantomsaltossemantienenlosniveles plasmticosmayorpoliuriaexiste Ellitiopuededesencadenarunpimerbrote depsoriasis,tpicamentecuandoseest consiguiendolaresolucindelcuadro manaco.Sonfrecuenteslaslasformasseveras

Mutismoakintico (Comavigil)

Nuseas,Vmitos Nistagmus Parkinsonismo

(1)Verdispepsia (2)Valorarintoxicacin Valorarlitemia (1)Protocolodeintoxicacin (2)Tratamientosintomtico Valoracinpornefrlogo.Hidratacincorrecta Minimizarlasdosis.AdministracinnicanocturnaSi seoptapordiurticos(ahorradoresdepotasio) noadministrarloshasta5dasdespusde haberreducidolalitemiaalamitad Consultarconeldermatlogo.Eltratamiento antipsorisicoconvencionalsueleserinefectivo puedeprobarseeletretinato.Generalmente reversibleconlasuspensindellitio

Polidipsia/poliuria

Psoriasis

Somnolencia letargia Temblorfino

(1)Signodealarma (2)Inespecfico Frecuente(15%casos)yconfrecuencia transitorio

(1)Determinarniveles (2)Vigilar.Autolimitadas Siresultainvalidantepuedeadministrarse propranolol(2040mg/daoincluso1020mg30 minutosantedeunareuninsocial,p.ej.).Tambin serecomiendanbenzodiadepinas,olareduccin deladosis Suspender,hidratarydeterminarniveles

TEMBLOR GROSERO

Signodealarma.Decaractersticastanto cerebelosascomoparkinsonianas.Suele asociarespasmosfaciales,hiperreflexiay calambresoespasmosmusculares

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Vrtigo Visinborrosa (1)Intoxicacininminente (2)Inespecfico (1)Valorardentrodelcontextogeneral (2)Vigilar.Autolimitados

(1)Siasociafotofobiasospecharintoxicacin (1)Protocolodeintoxicacin manifiesta (2)Valoracinporoftalmlogo (niveles>2mEq/L) (2)Ocasionalmentesehadescritodisminucin delaagudezavisual

5.4ANSIOLTICOSEHIPNTICOS. 5.4.1Benzodiacepinas. 5.4.1.1 Estructura Qumica. Son sustancias liposolubles que cristalizan fcilmente y son de carcter bsico (salvo el oxacepnyelloracepn).Constandeunaestructuraqumicacomnatodasellas,alaqueseaadendistintosradicales. Dicha estructura esta compuesta por un anillo de benceno unido a otro de diacepina de 7 miembros. Sobre esta base genrica pueden aadirse diversas variantes, lo cualinfluye en su potencia y acciones. As, por ejemplo,la aparicin de aceptoresdeelectronesenposicin2delsegundoanillobencnico,aumentanlapotenciadelproducto.

FiguraV3.EstructuraQumicadelasBDZ.

FiguraV4.Flunitrazepam(IzquierdaYLorazepam(Derecha) 5.4.1.2FarmacocineticaYFarmacodinamia.Laabsorcinporvaoralesbuena,alcanzandoconcentraccionesmximas entre 1 y 4 horas despus de la administraccin. Todas, excepto el cloracepato, se absorben inmodificadas por el tubo digestivo.Labiodisponibilidadescasicompleta(entreun80100%).Debidoasuliposolubilidad,laabsorcinintramuscular eslentayerrtica,conexcepcindelmidazoln,cloracepnyloracepn.Porelmismomotivo,laabsorcinpormucosas tampoco es recomendable excepto en nios tratados con diacepn. La perfusin endovenosa ha de ser lenta y con precaucionesdadoelriesgodedepresindelSNCqueentraa. Sedistribuyenmpliamenteportodoslostejidos,atravesandolabarrerahematoenceflicaylaplacenta,pudiendohallarse enlalechematerna.Elvolumendedisponibilidaddependedelaliposolubilidadrelativayseconsideramayorenmujeresy poblacingeritrica.Tiendenaacumularseentejidocerebralyentejidosgrasos.Seunenengranproporcinaprotenas plasmticas(7090%),dificultndose laeliminacinpordiuresisforzadaenelcasodelasintoxicacionesagudas.

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FiguraV5.FarmacocinticadelDiazepam. Semetabolizanextesamentesobretodoporenzimasmicrosomaleshepticos,originndosemetabolitosquegeneralmente presentan mayor vida media y actividad biolgica. Esta biotransformacin va desde la oxidacin hasta la conjugacin, determinando la vida media del compuesto, que no se corresponde con la duracin del efecto y constituye uno de los distintoscriteriosusadosparaclasificarestosfrmacos.Estedato,juntoconotrascaractersticasfarmacocinticasdelas principales benzodiacepinas aparecen reflejadas en la Tabla 1. As, segn la vida media de eliminacin, se dividen en benzodiacepinas de accin ultracorta (vida media inferior a 5 horas), las de accin corta (entre 5 y 20 horas), accin intermedia(20y48horas)ydeaccinlarga(vidamediadeeliminacinsuperiora40horas). TablaV8.VidaMedia,DosisDiariaYVolumenDeDistribucinDeLasPrincipalesBenzodiacepinas NOMBRE AlprozolanBromacepanClobazan ClonacepanCloracepatoClordiacepoxilo ClotiacepanDiacepan FluracepanHalazepanKetazolan 2040 LoracepanMedacepanOxacepan 13 Oxazolan 530 PinacepanPracepan 56 Temacepan 14100 Triazolan 70100 34 1530 0,92 540 530 0,20,5 1540 0,10,5 1560 24 0,54 Semivida(horas) 620 1020 1520 VolDistribucin(L/kg) 11,5 0,81,8 DOSISDIARIA(mg) 16 1318 1030

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Losmetabolitosconjugadossoneliminadosprincipalmenteporlaorina,aunquealgunoscompuestossufrenunprocesode circulacinenteroheptica,comoeselcasodeldiacepn.Aproximadamenteun6080%delasdosiseliminadaslohacen porlaorinayun10%porheces,aunqueesteporcentajepuedevariarcomoyahemoscomentadoconanterioridad. En los ltimos aos, el conocimiento biolgico del mecanismo de accin de las benzodiacepinas ha alcanzado un gran desarrollo. Su funcin se establece a partir de unos receptores especficos asociados con los sitios de unin del cido gammaaminobutrico(GABA),ydeloscanalesdecloro,detalmaneraquepotencianlosefectosinhibitoriosdelGABAy producen modificaciones en el resto de sistemas de neurotransmisin central. Todos los efectos benzodiacepnicos se debenasusaccionessobreelSNC,sinmodificarlaactividaddelsistemanerviosovegetativoniteneraccionesespecficas sobre rganos aislados. Se considera, a efectos generales (con cierta variabilidad entre ellas), que las acciones ms importantessonansiolticas,hipnticassedantes,miorrelajantesyanticonvulsivantes.Laaccinteraputicaapareceadosis menoresquelamiorrelajanteylasedante.Laaccinorexgenayanalgsicaaunquesehallanbiendocumentadas,noestn totlmenteexplicadas. 5.4.1.3 Indicaciones

Ansiedad .Eslaprincipalindicacin,coneficaciaenel75%depacientesconansiedadgeneralizada.Antesdetrataruna
ansiedadconbenzodiacepinas,sehadedescartarpatologaorgnicacausantedelaclnica,oabstinenciaaansiolticos,as comodescartaransiedadsintomtica.Sehabrdecomprobareldiagnsticoeindagarlaposibleexistenciadeantecedentes personalesofamiliaresdepatologaansiosa,ascomotenerencuentalarespuestaatratamientosprevios.Lamayorparte deestospacienteshandesertratadosduranteperiodosbrevesdetiempo,aunquesilasituacinlorequiereeltratamiento se ha de mantener ms tiempo. Son especialmente eficaces en ansiedad generalizada, crisis de angustia y ansiedad secundariaapatologaorgnica.Menoreficaciatienensilaansiedadllevaasociadouncuadrodepresivoosiesdebidaa conflictos o situaciones estresantes. Son menos efectivas en el tratamiento de la ansiedad fbica y en la prevencin de ataquesdepnico(exceptoelalprazolm).

Insonmio.Eltratamientodelinsonmiodebeserenprimerlugarcausal,intentandoevitarelusodehipnticos,perosisehan
deusarnohaydudadequelasbenzodiacepinassonlosfrmacosdeeleccin.Sonlosmseficacesyseguros,tantopara induccin como para mantenimiento del sueo. Debido a su perfil, algunas benzodiacepinas se hallan comercializadas preferntementeenformadehipnticos.Lasupresinbruscapuedeacarrearinsonmioderebote,siendomslargoymenos severoconlasdeaccinlarga. BenzodiacepinasMsUsadasComoHipnticos.

Convulsiones.Debidoalefectoanticonvulsionante,algunascomoeldiacepnoelclonacepnseusanparatratarlas
crisiscomiciales.

Depresin . Ninguna benzodiazepina por s sola tiene eficacia antidepresiva, aunque el papel del alprazoln en esta
cuestin no queda del todo claro. No obstante, se usan para aliviar los sntomas de ansiedad que concomitntemente puedenaparecerenladepresin.

Anestesia. Tanto en la fase de preanestesia (premedicacin) como en la anestesia propiamente dicha en la doble
vertiente de coadyudante y relajante muscular. Los ms usados son el midazoln, diacepn, flunitracepn y loracepn. Recintementehanaparecidoderivadosbenzodiacepnicosconactividadanalgsicaselectivaysinningunaotraactividad, perotodavianosehanintroducidoenlaclnica.

PatologaOrgnica.Dentrodeelladestacasuusocomomiorrelajante(diacepn,tetracepn).Tambinsonusadasen
temblores,sndromesvertiginosos,cefaleastensionales,sntomasvegetativosprovocadosporquimioterapiaosmplemente paratratarlaansiedadprovocadaporcualquierpatologaorgnicaestresanteparaelpacientecomoocurre,porejemplo,en lacardiopataisqumica. TablaV9.BenzodiacepinasMsUsadas ComoHipnticos. Brotizolan Flunitracepan Fluracepan Loprazolan Lormetazepan Midazolan Nitracepan Oxacepan Quazopan Triazolan

5.4.1.4EfectosAdversos.Pornormageneral,sonbientoleradas,presentandoefectosadversosalrededordel10%delos casos.Dichosefectosaumentanenfrecuenciaygravedadcuandohayingestaasociadadealcoholodeotrosdepresores delSNC.

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Efectos adversos sobre SNC. La hipersedacin es el ms frecuente. Depende de la dosis, tiempo de administracin y edaddelpaciente.Sueleaparecerenlaprimerasemanadeltratamientoyporelfenmenodetoleranciadisminuyealfinal delasegundasemana.Tambinpuedenaparecermareos,ataxia,vrtigos,disartria,incoordinacin,diplopia,nistagmusy raravezparestesias.Sobrelamemoriasehaconstatado,porunaparte,unaalteracindelaconsolidacin(relacionadacon sedacinyansiolisis)yporotrapartesehandescritoamnesiasretrgradas(sobretodocuandosondosisaltasylaviade administracin es la endovenosa). Estos efectos son ms frecuentes en benzodiacepinas de vida media corta y alta potencia.Enocasionesseproducenreaccionesparadjicas,conbaseidiosincrtica,caracterizadasporansiedad,inquietud, trastornos del sueo, excitacin, accesos de furia e hiperreflexia. Son ms frecuentes en las dos primeras semanas del tratamiento. Efectos sobre aparato digestivo. Aparecen en menos del uno por ciento. Destacan: constipacin digestiva, nauseas, sequedad de boca, sabor amargo y vmitos. Tambin se han descrito colestasis intrahepticas y aumentos de transaminasaspordaoheptico. Efectoscardiovasculares.Raros(hipotensinarterialytaquicardia).Sehandescritoefectosvasodilatadorescoronariossin efectosclnicossobrelainsuficienciacoronaria. S.genitourinario.Disminucindelimpulsosexualyalteracionesmiccionales(probblementeporhipotonamuscular),son losmsfrecuentes. Otros.Reaccionesalrgicasdehipersensibilidad,manifestacionescutneasmenores,leucopenia,conjuntivitis,diplopa, visinborrosaofiebre. 5.4.1.5 Toxicidad. Cabe distinguir la toxicidad aguda de la crnica. El riesgo vital por intoxicacin aguda es raro, pero aumentasialasobreingestaseaadenotrosdepresoresdelSNCcomoelalcohol.Lasmanifestacionesclnicassuelenser lacontinuacindesusefectosteraputicosyadversos.Laetiologasuicidaeslamsfrecuente,siendolasbenzodiacepinas los psicofrmacos ms utilizados en intentos de autolisis. Las dosis txicas son variables. Como en el resto de intoxicacioneseltratamientoseocupadedistintosaspectos,quevandesdelaeliminacindeltxicohastalaaplicacindel antdoto(flumacenil)ysinolvidarsedeltratamientosintomticodetodasaquellascomplicionesquepuedanaparecer. Respectoalatoxicidadcrnicaesimportanteconocerelcuadroclnicoproducidoporelusodebenzodiacepinasdurante largotiempo,sinolvidarelsndromedeabstinenciaprovocadotraslabruscasupresindelfrmacounavezsehaproducido una habituacin al mismo. En ambas situaciones la tolerancia (mediada por sensibilidad receptorial) juega un papel importante.Elriesgodedependenciaesbajo,siendonecesariounlargoperiododetratamiento.Dichoriesgoaumentaen pacientescontrastornosdepersonalidad(ansiedadcrnicaysntomasdisfricos).Elcuadroclnicoessemejantealdeluso crnicodealcoholobarbitricosysecaracterizaporsonmolencia,vrtigo,ataxiayenocasionesnistagmus. La supresin brusca del tratamiento, en pacientes que han desarrollado dependencia y tolerancia, puede provocar un sndromedeabstinenciamsgraveinclusoqueeldelosopiceos.Clnicamentesecaracterizaporsntomassemejantesa los del cuadro original, y otros nuevos como hipersensibilidad a la luz y al sonido,malestar general, despersonalizacin, disforia,trastornosdelamemoria,alteracionesdelapercepcinypsicosisagudas.Laseveridaddelcuadroesvariabley sueleiniciarseentredosycuatrodasdespusdelasuspensin,desapareciendoprogresivamente.Comotratamientoseha empleadopropanololjuntocontratamientosintomtico.Paraevitarestasituacin,lareduccinprogresivadeladosificacin ylasustitucinporbenzodiacepinasdevidamediamslargasonmtodospreventivoseficaces. 5.4.1.6 Contraindicaciones. Son escasas, entre ellas mencionar antecedentes de reacciones alrgicas, ya que pueden producircuadrosdehipersensibilidadgravesycruzadosentrelosfrmacosdelgrupo.Debeevitarsesuusoenmiastenia graviseinsuficienciarespiratoria,sobretodosipresentaunahipercapniacrnicagrave. 5.4.1.7 Interacciones. A diferencia de los barbitricos, las benzodiacepinas presentan pocas interacciones farmacocinticas. Entre ellas destacala potenciacin deladepresin del SNCproducida alasociar eltratamiento a otros depresores del nivel de conciencia (alcohol,antihistamnicos, barbitricos). Disminuyen la absorcin latoma conjunta con anticidos o alimentos, por lo que se ha de distanciar su administracin. Aumentan los niveles de benzodiacepinas por competencia con los enzimasmicrosomales, sustancias como cimetidina, disulfirn, eritromicina, estrgenos,fluoxetina e isoniacida. Este dato tiene poca repercusin en el caso del oxacepn y loracepn. Sustancias como la heparina y el paracetamol tambin pueden producir potenciacin de la actividad benzodiacepnica. Disminuyen los niveles de benzodiacepinas, la carbamacepina y probablemente otros anticonvulsionantes, as como el tabaco. Una interaccin con importanciaclnicadecaraalasintoxicacionesdigitlicas(porelaumentodenivelesdedigital),eslaquesepuedeproducir enpacientestratadosconbenzodiacepinasyesteinotropo.

5.5ANTICONVULSIVANTES 5.5.1AspectosFisiopatolgicosdelaEpilepsia.LaprevalenciadelaEpilepsiaesde5a10porcada1000individuos,y laprevalenciadeunindividuodepresentarEpilepsiaalolargodelavidaestenunrangode3a5%(?).Un30a40%de los individuos con Epilepsia que son tratados apropiadamente no tienen buenos resultados, un 50% de ellos presentan

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episodiosdecrisisparciales.Paraestospacientesquenotienenbuenosresultadosconfrmacosexistenotrasalternativas comolaciruga,laquetienedeun50a90%debuenosresultados.Dentrodelaciruga,estlatcnicaqueseaprobhace poco porla FDA, que consiste en la estimulacin del nervio vagomediante un electrodocolocado en este nervio a nivel cervical.Estatcnicatienelagranventajadenoproducirunalesinnerviosa,queeraloqueantessehacaconlatcnica de reseccin de foco. Lo ideal en el manejo de la Epilepsia es una monoterapia, esto debido a los importantes efectos secundariosquelosfrmacosanticonvulsivantestienen,estonosiemprepuedehacerse,sinembargocuandoesnecesario aplicar un segundo medicamento, este tan solo produce un 10% de resultados positivos significativos, por lo tanto el beneficioquenosotrosleofrecemosalpacienteconlaaplicacindeunsegundomedicamentonoesmucho.LaEpilepsiaes una enfermedad caracterizada por la presentacin de crisis Epilpticas (no necesariamente convulsivas) que recurren en formaespontneaenausenciadeunacausaprecipitante. 5.5.2.ClasificacindelasCrisis.Lasmanifestacionesneurolgicasdelascrisisepilpticassonvariadasyoscilanentre lapsos breves de la atencin y cuadros de prdida prolongada d la conciencia con actividad motora anmala. La clasificacinadecuadadeltipodecrisisquepresentaunapersonaesimportanteparaelestudio,su diagnstico,valoracin y seleccin deltratamiento. En sta se indica eltipoclnico y elpatrn electroencefalogrficoictal asociado a la crisis, la terminologaantiguadeGranmal,pequeomalyepilepsiasicomotoraodellbulotemporal.Lossndromesepilpticosen losquesetienenencuentalaedaddelenfermo,lapresenciaoausenciadeunalesinneurolgica,quepermitandefinir gruposdepacientesconpronsticosrelativamentepredeciblesyenlosqueestnindicadostratamientosespecficos. CrisisParciales(Focales).Seinicianconlaactivacindeneuronassituadasenunazonadelacortezalalesinpuede deberseatraumatismosduranteelparto,postnatal,tumores,malformacionesvascularesoalteracionesestructurales. Simples. Se producen con contracciones recurrentes de los msculos de una sola parte del cuerpo o movimientos clnicosdeunasolaregincorporal,quesepuedenpropagaraestructurasdelmismolado,nosepresenta alteracin la conciencia. Cada contraccin muscular esta producida por la descarga de las neuronas situadas en la zona correspondiente de la corteza motora contralateral. Las crisis parciales con sintomatologa elemental sensitiva, tienen su origen en la corteza sensitiva postrolndica o postcentral. Es necesario tener en cuenta que las convulsiones o crisis parcialesofocalesconsintomatologaelementalpuedenindicarunapatologasubyacente. Porlotantodebeinvestigarse en estos casos,procesos anormales que expliquen el origen focal de las convulsiones,tales como cisticercosis,tumores cerebrales,traumaencefalocraneano,etc. Porlocualalgunosllamanestaformadeepilepsiasintomticaoadquirida. En contraposicinconlallamadaepilepsiacriptogentica,esencialoidioptica.Lascrisisadversivasconsistenenmovimientos rotatoriosdelosojosycabeza,haciaelladoopuestodondeestaelfocodeiniciacinytienensuorigenenlacara mesialdel lbulofrontal.Laslesionesenlacortezaestriadaocercadeesta,enellbulooccipitalgeneralmenteproducensensaciones visualeselementalesdeoscuridad, ymanchasluminosasenmovimientoofijasdecolorosinl. Complejas.Consisten en alteraciones episdicas de la conducta en la que los pacientes pierden el contacto con su ambienteyenellassepresentaafectacindelaconciencia. Estascrisissepuedeniniciarcondiferentesauras,entrelas quesepuedenmencionarlapercepcindeolorescaractersticoscomoplsticoquemado,sensacindequelaexperiencia ya se ha vivido, ilusin sensorial de que los objetos se vuelven ms pequeos o ms grandes. Adems en ellas se observan alteraciones del comportamiento en las cuales el paciente es amnsico, hace movimientos como rascarse, chupetear,desnudarse,agrediralaspersonas,salircorriendo,rerse,etc.Enalgunassepresentan consntomassomato sensoriales: alucinacionesolfatoriasenlasquemanifiestauncompromisodelbulotemporal. CrisisGeneralizadas(ConvulsivasONoConvulsivas).Esteesunodelosmsdramticoseventosyaquelacrisisse presenta de manera fulminante sin ninguna advertencia y el paciente pierde la conciencia, el aire es forzado a salir bruscamenteatravsdelascuerdasvocalesproducindoseungritoosonidopeculiar,elpacientecaealsuelo,sucuerpo setornargido,conhipertensageneralizada,sulenguapuedemorderse,lavegigapuede evacuarse,seapreciacianosis posteriormente se sigue la fase clrica caracterizada por movimientos o sacudidas de todo el cuerpo, en particular las extremidades,haytambinsignosdedisfuncinautonmicacomosudoracinexcesiva,midriasis,pulsolentoinicialyluego acelerado,alprogresarlaconvulsin,juntoconsalivacinprofusa. Todoestprocesoduradedosacincominutos. CrisisdeAusencias.Especialmenteimportantesennios.Lospacientesinterrumpenloqueestnhaciendoydurante unos segundos no responden, fijan la mirada y no hablan. Luego continan normalmente sin notar el episodio. Estn relacionadasconlahiperventilacin. 5.5.3.CrisisEpilpticas:Descargaparoxsticaexcesivaehipersincrnicadeunapoblacinneuronal,susmanifestaciones clnicas son muy variadas y dependen de la poblacin neuronal afectada. Existen zonas ms epileptognicas que otras. Mecanismos por los cuales se pueden inducir crisis convulsivas: Cuadros febriles (en el lactante), hipercalcemia, hipernatremia, hipoglicemia, alcalosis, electroshock, hipxia, cuadros de supresin de drogas en troxicmanos, hipermagnecemia, lesiones focales del sistema nervioso, tumores, traumatismos, hemorragias, encefalitis, frmacos que lleven a la disminucin en la produccin de GABA. etc. Al existir zonas ms epileptognicas que otras, individuos que tenganlesiones,porejemplo,frontales,tendrnmuchasmsposibilidadesdesufrirepilepsia,encomparacinaotrasreas delcerebro. Dentro de las alteraciones metablicas que se pueden observar en las crisis Epilpticas, se produce una cada de los nivelesdefosfocreatinaydeATP,traduciendoelaumentodeconsumoenergtico,unaelevacindelosnivelesdelactato expresandoelmetabolismoanaerobiodelaglucosaaesenivel,unaelevacintranscientedelosnivelesdeglutamato.Sin embargolomsimportante,esconstatarquelosnivelesdeATPyfosfocreatina,losqueluegodeunadisminucininicial,se mantienen a un nivel constante. Por lo tanto los mecanismos fisiopatolgicos del fin de la crisis (espontneo), no estn

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relacionadosconunagotamientometablicoaniveldelasredesneuronalesinvolucradasenlageneracindelacrisis,sino quemasbien,sedebeaunaumentolocaldelasconcentracionesdeadenosina,porcatabolismodelATP,conestimulacin delosreceptorescolinrgicos,losqueactancomomecanismofisiolgicodefindecrisis. Enladcadadelos30,porprimeravezsepudocorroborarenformaobjetivaquelascrisisEpilpticasestabanrelacionadas conunfocodehiperactividaddeneuronasnormales.Desdeelpuntodevistaexperimentalsehancreadomuchosmodelos paraelestudiodelaepilepsia,sesiguenempleando,ynosontilessolamenteparaelestudiodelafisiopatologadeeste trastorno,sinoporqueserequieredelmodeloexperimentalparapodertestearlaefectividaddelospotencialesfrmacos antiepilpticos,esteeselcasodelmodelodeKindling,queeselmejoryactualmentemasaceptado.ElmodelodeKindling consiste en la estimulacin elctrica repetitiva de reas especficas del SNC (amgdala, bulbo, corteza piriforme, hipocampo), y que desde el punto de vista electrofisiolgico se caracteriza por una postdescarga focal. Mediante estas estimulacioneselctricasrepetitivasesposibleobtenerenelanimal,untipoderespuestaconductualesteriotipada,lacual vaadesencadenarfinalmentecrisisepilpticastotales. El umbral elctrico que se requiere para obtener este tipo de respuesta es un ndice de la epileptogenicidad del tejido estimulado, cuando menos umbral elctrico se requiere para obtener este tipo de respuesta, mayor es el potencial epileptgenodeesareadelcerebro.Esascomopodemosverqueamedidaqueascendemosenlaescalazoolgica,la suceptibilidad epiletognica disminuye, siendo mas dficil de evocar efectos de Kindling en humanos. El fenmeno de Kindling es un modelomuyfcil de reproducir, con una traduccin clnica que permite estudiar la patologa epilpticaen condiciones muy similares a las presentadas en humanos con esta patologa, es por esto que para un evaluador es perfectamente posible observar los cambios que ocurren el modelo frente a determinadas condiciones (aplicacin de frmacosporejemplo)yextrapolarlasalarealidadclnica.Porltimo,estemodelonoproducealteracionesanatmicasmas que las necesarias para la colocacin de los electrodos y la colocacin del frmaco en forma focal,ms an, es posible obtener en este modelo un foco epilptico contralateral sin mediar ninguna alteracin anatmica atribuible al modelo experimentalyenlamismalocalizacinqueelinducidoporestmuloselctricos(peroenelotrohemisferio),estosellama focoenespejo,yseproducedejandoevolucionarlaalteracinfuncionalenelanimal.Unindividuoconunaepilepsialocal, conunfoconico,quenosetrataonocumpleconeltratamientoporcualquiermotivoysiguehaciendocrisisepilpticasa lo largo de los aos, va a empezar a desarrollar una epilepsia de ms dficil manejo, y esto es por que las sucesivas descargasfocalesvanaempezaragenerarfocosepileptgenossecundarios,yunsujetoqueinicialmentedisparaconun foconico,puedeterminarconfocosmltiples,enunooamboshemisferioscerebrales.

FiguraV6.CanalesIonferosNeuronalesYActividadEpileptiforme. Qu es lo que est alterado en el foco epilptico, es lared neuronal o es una neurona la que acta como gatillo de la hiperactividad neuronal?, o sea, hay una red o una neurona epilptica?. Hay argumentos experimentales como clnicos para invocar una o la otra causa, y se ha podido observar que alteraciones en la densidad de canales inicos, ++ principalmentedeCa obienalteracionesenladensidaddereceptores,yaseaparaelaminocidoexitatorio(glutamato),o paraelinhibitorio(GABA),puedenexplicarlamayorprobabilidadparadescargareiniciarlaactividadparoxsticaanivelde ++ neuronas de Ca . Por otro lado, alteraciones en la citoarquitectura, en la conectividad causadas por alteraciones en la migracin celular producto de deficiencias nutricionales, hipxia, pirgenos, pueden alterar la conectividad del sistema neuronal,condicionandodeestemododesbalancesrelativosentreelpredominiodelaactividaddeneuronasexitatoriaso inhibitorias de determinados circuitos neuronales, estos pueden llevar adesordenes psiquitricos como esquizofrenia y la cassorlosisporalteracinenlaliberacindeneurotransmisorescomounadelasbasesfisiopatolgicasdeestaspatologas. 5.5.4.MecanismosdeAccinlosFrmacosAnticonvulsivantes.

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5.5.4.1 Bloqueo de Canales Inicos: Si estamos interesados en impedir la propagacin de una actividad elctrica sincrnica, repetitiva, uno de nuestros primeros blancos es actuar a nivel de los canales inicos responsables de la excitabilidaddemembrana.
+ CanalesdeNa OperadosPorVoltaje.Bloquearestoscanalesimpidelapropagacindelpotencialdeaccinyportanto laprogresindelaactividadelctrica,porestemecanismoactanvariosdelosantiepilpticosmsusados:carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoina, topiramato, lamotrigina, fosfenitoina y valproato. Pero los anestsicos locales bloquean los + canalesdeNa activadosporvoltaje,ytodoelfuncionamientodenuestroSNCyperifricosebasaenlaexcitabilidadde + membranayestadependedeestetipodecanalesdeNa ,entoncesdequmanera"sabe"unamolculadecarbamazepina quetienequeactuarenunfocoepilpticoynoenelrestodelacortezacerebral?.Esosedebeaqueseunealaforma + abierta e inactivada del canal de Na activado por voltaje. El canal puede estar en estado abierto, en estado cerrado, activadooinactivado,yqueporlaleydeaccindemasasestasdistintasformasdeloscanalesestnenequilibrio,ylos canalestienenquepasarsucesivamentedeunaformaalaotra.Entoncessiuncanalseabreydedespusdeabiertose inactiva, y a estaforma abierta e inactivada se le une una molcula(frmaco antiepilptico), se tiene laformacinde un nuevoestado,uncanalabiertoinactivadoyunidoalantiepilptico,perolaconstantededisociacindeestenuevoestado + del canal es muy lenta, por lo tanto, estos frmacos lo que estn haciendo es secuestrar canales de Na activados por voltaje en su forma inactiva, en aquellas poblaciones neuronales en las cuales hay un aumento de los estmulos, o sea + dondehaycambiosmasrpidosenlosestadosdeloscanalesdeNa .Estaeslabasedelaselectividaddelosfrmacos antiepilpticos.Mssihaysobredosificacin,alteracin,ointeraccinconotrosfrmacosqueredundanenunaumentoen ladisponibilidaddelfrmacoanivelplasmtico,esestemismoefectoeselqueexplicalasreaccionesadversasaniveldel SNCquesoncomunesparaestosfrmacosquesonsedacinadiferentesestadosyataxia.

FiguraV7.FarmacodinamiadelosAnticonvulsivantes. Enlaliteraturaanglosajonaseencuentranalgunosdetallesquesondistintosdelaeuropea.EnUSAunodelosfrmacosde primeraeleccineslafenitoinacontralaescuelaeuropeaqueprefierelacarbamazepina.Laoxcarbamazepinaqueesdela mismafamiliaquelacarbamazepina,tienelacaractersticadesermenosinductoradelasenzimasmicrosomaleshepticas. La fosfenitoina es un profrmaco que se transforma en fenitona, tiene la ventaja de ser soluble en H2O y tiene mejor tolerancia a la administracin intravenosa. Pero la fenitona no es un frmaco muy amigable para las mujeres ya que produce hirsutismo, y tambin se asocia, as como todos los frmacos antiepilpticas que inducen a las enzimas microsomales hepticas (carbamazepina, valproato, barbitricos), a la rpida metabolizacin de drogas como los anticonceptivos orales, por lotanto, lasmujeres en edad frtil que estntomando alguno de estos frmacos deben tener especial cuidado con los mtodos de anticoncepcin, ya que los anticonceptivos en microdosis vana ser probablemente inefectivos.Finalmente,delosfrmacosquevamosaver,fenitonaeselqueestmsasociadoconefectosteratognicos, fundamentalmente alteraciones en el cierre del cordn neural. Carbamazepina est menos asociado a alteraciones teratognicas del cierre neural. La lamotrigina, que tiene bastante menos efectos colaterales que la carbamazepina o la fenitona,seutilizacomosegundofrmacoeneltratamientodelaepilepsia,peroloseuropeosplanteanqueinclusopodra ser utilizada comomonoterapia, o sea como frmaco de primera eleccin en algunos tipos de epilepsia. La FDA no han autorizadofrmacosqueenEuropahacedcadassehanprobadocomobeneficiosos. Canales de Ca Operados Por Voltage (Tipo T). Caractersticos de la clula marcapaso, stos canales son responsabables de la actividad rtmica cuya manifestacin en el EEG es el complejo espigaonda, caracterstico de un
++

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determinadosubtipodeepilepsiacomosonlasausencias,enefecto,tenemosdentrodeestegrupodefrmacosqueactan ++ sobre los canales de Ca de tipoT,tenemoslosdosfrmacos de eleccin en elmanejo de las ausencias, como son la etosuximidayconposterioridadelvalproato,elclonazepam,unabenzodiacepinaqueestambinunexcelentefrmacopara elmanejodeestetipodepacientes,peroengenerallasbenzodiacepinaseneltratamientodelasepilepsiastienencomo inconvenientequelaeficaciadelefectoclnicosepierdeconeltiempo. 5.5.3.2AccinaNiveldeNeurotransmisoresInhibitorios: Aumento de la Neurotransmisin GABA. Benzodiacepinas: Tienen efecto ansioltico, antiepilptico de la parte muscular,yquelasdiferenciasdemayoromenorpredominioensuefectoansiolticooantiepilpticoprobablementeestn dadasporsuinteraccincondiferentessubtiposdercpGABAA,loscualesestnformadosporunaseriedesubunidades,y quelaconformacindeestereceptoresdiferenteendiferentesreasdelorganismo,demomentonotenemoslaposibilidad dedisearfrmacosespecficosparacadaunadesusisoformas,peroevidentementeenlamedidaenquepodamosllegar aunamayorindividualizacindelosreceptoresvamosapodertenerfrmacosconunefectomasselectivo.Dentrodeeste grupo encontramos al clonazepam, diazepam (intravenoso), cuya primera indicacin es el estatus epilptico (30% de mortalidad).Comodetalleprctico,eldiazepamnopuedediluirse,porqueprecipitaensolucinsalinaosolucinglucosada, la nica forma de dilucin es en soluciones lipdicas utilizadas para alimentacin parenteral, es la nica forma de administracinporinfusincontnua,tambinsepuededarintravenososindilucin.Nosiempreesposiblepuncionaruna venaenunindividuoenestatusepilptico,masansisetratadeunnio,enestoscasosloindicadoeslaadministracin porvarectal,laqueesbastanteefectiva.Ellorazepam,esotrabenzodiacepinaalaquesepuederecurrireventualmente en un estatus epilptico, esta existe en presentacin para administracin sublingual. Barbitricos: Estos fueron los primerosanticonvulsivantesutilizados,dentrodeestos:fenobarbital,primidona,laquesemetabolizafundamentalmente a fenobarbital.Elusocrnicodelfenobarbital,sobretodoenlosnios,sehaasociadoaalteracionescognitivas,lascuales persistenunavezqueelfrmacosesuspende,yquenosonatribuiblesaunaeventualinjuriasobreelcerebroproductode laepilepsia,sinoquealfenobarbital.
+ Valproato:EslaprimeraosegundaindicacindetodoslosSndromesepilpticos.ActabloqueandoloscanalesdeNa ++ activados por voltage, bloqueando los canales de Ca , y tambin acta a nivel de la neurotransmicin GABArgica, aumentando la biodisponibilidad de GABA por bloqueo de sntesis de las enzimas degradativas (GABAtransaminasa y succinoacetoaldehidodeshidrogenasa), se discute cual de estos dos sera mas importante para el efecto clnico. Vigabatrina:EsuninhibidorselectivodelaGABAtransaminasa,ycuyaprincipalindicacineselmanejodelosespasmos infantiles. Gabapentina:EsunfrmacoqueaumentalaliberacindeGABAyquenoproducemetabolitostxicos,comola mayora de los frmacos que antes he mencionado, y que Jonathan ha tenido el placer de transcribir, ni tampoco tiene interaccionesfarmacolgicasimportantes,porlocualesdefcilusoyexistenestudiosquepostulanquepodraserutilizada comomonoterapiainicialeneltratamientodealgunossndromesepilpticos Tiagabina:InhibealtransportadordeGABA, elGAT1,aumentandoporalgnmecanismomisteriosolabiodisponibilidaddeGABA. Topiramato

BloqueodelaNeurotransmisinGlutamatrgica:Experimentalmentesehavistoqueeldesarrollodelfocoepilptico estasociadoconunahiperactividaddelossistemasglutamatrgicos,yquesisebloqueaestaneurotransmisin,enforma experimental,esposibleinclusonosoloimpedirlasconvulsionessinoqueprevenireldesarrollodefocos,losfrmacosque actan a nivel del sistema glutamatrgico desafortunadamente se asocian a una serie de alteraciones de la esfera psiquitrica,unejemplodeestosepuedeverenlaanestesia.Losfrmacosqueactananiveldelsistemaglutamatrgico son: Lamotrigina:Disminuyelaliberacindeglutamatoacopladaalimpulso,sinembargoesmuyprobablequeesteefectose + estmas bien asociado al bloqueo de los canales Na , ya que Uds. pueden eventualmente obtener el mismo efecto, en formaexperimental,conagentesbloqueadoresdecanalesdeNa. Topiramato:Esunbloqueadordereceptordelsubtipo ++ AMPA(elreceptordeNMetilDaspartato(NMDA),elcualencondicionesfisiolgicasesreguladoporelinMg endonde esbloqueadoporesteinapotencialesdereposo,esporestoquerequieredeunadespolarizacinpreviadelaMb.para + ++ queestereceptorseabraypermitaelingresodecorrientesdeNa yCa .Losreceptoresparaaminocidosexitatoriosque sonlosresponsablesdelaprimeradespolarizacondeMb.,laqueposteriormentevaallevaralaliberacinyaperturadel receptorNMDA,sonlosreceptoresdetipoAMPA(cido amino3hidroxi5metil4isoxazolpropinico),demodoquesi ++ sebloqueanlosreceptoresdetipoAMPAadicionalmenteseprevienelaliberacindelreceptorNMDAdelbloqueoporMg , ++ y la entrada de corrientes de Ca a la neurona, las cuales pueden llegar incluso a provocar la muerte neuronal). Felbamato: Bloquea al receptor NMDA. Este fue retirado de venta en USA por presentarse casos 10 casos de insuficienciaheptica,enestemomentoelusodeestemedicamentoseencuentraextraordinariamenterestringido,ysolose permite su uso para formas especiales de epilepsia, especialmente las refractarias, y se lleva a cabo con una muy minuciosaevaluacindelafuncinheptica. 5.5.3OtrasAplicacionesdelosFrmacosAntiepilpticos. Enfermedadesafectivascomoladepresinbipolar.Hacealgntiempodelonicoquesedisponaeradelitio,en estosmomentoslacarbamazepina,valproatoytambinclonazepam,soneficacesfrmacosenlaprofilaxisdela residiva. Entrastornosdepersonalidadlimtrofes,enelcualelusofundamentalmentedecarbamazepinaademostradoser muytilenelmanejodelaagresividadasociadaaestaspatologas. Cuadrosdolorosos,comolaneuralgiadeltrigmino,delglosofarngeooneuropatasperifricas.

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Profilaxisenloscuadrosdeconvulsionesfebriles.

6.ENFERMEDADDEPARKINSON LaenfermedaddeParkinsonesunprocesoneurodegenerativodelsistemaextrapiramidalqueafectaaproximadamenteal 1%delaspersonasmayoresde50aos.Fuedescriptaporprimeravezpor elmdicoinglsJamesParkinsonen1817. Entresusrasgosclnicosmsimportantesfiguraeltemblordereposo,larigidez,lalentitudenlosmovimientoscorporales, la inestabilidad postural y la inexpresividad facial. Las causas de esta enfermedad no se conocen completamente. En algunos casos puede tener componente familiar y en raras ocasiones se asocia a infecciones neurotrpicas virales o a txicoscomoelmanganesooderivadosdelaherona.

FiguraV8.SistemaExtrapiramidal. El sistema motor extrapiramidal es el conjunto de vas motoras que ejercen una influencia importante sobre los circuitos motores medulares, del tronco enceflico, cerebelo y corticales. Tiene fibras provenientes de la corteza motora que conectanconlosncleosdelabase,especialmenteconelcaudadoyelputamen,ascomoconncleosbulbares(ncleo rojo,sustancianegrayformacinreticular)omesenceflicosyterminanenelastaanteriordelamdulaespinal. 6.1.InhibicinYExcitacinDopaminaYAcetilcolina.Enuncerebronormal,losnivelesdedopaminayacetilcolina,se encuentranenequilibrioeigualadosensusfuncionesinhibitoriasyexcitatorias.Cuandosereducenlosnivelesde dopamina,serompedichoequilibriopueslaacetilcolinacomienzaatenerunexcesoensuactividadexcitatoria,loque provocaenfermedaddeParkinson.Ladopaminaseencuentraenlaparscompactadelasustancianegrayseignoranlas causasporlasquesusneuronasmuerenydejandemantenerelsistemaenequilibriosobreelcuerpoestriado.

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FiguraV9.IinhibicinyExcitacinDAyAch. 6.2. Fisiopatologa. Desde el ncleo caudado y el putamen, existe una va hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (cido gamma aminobutrico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negraenvaaxonesalcaudadoyalputamen,segregandounneurotransmisorinhibitorioensusterminaciones,ladopamina. Esta va mutua mantiene cierto grado de inhibicin de las dos reas y su lesin provoca una serie de sndromes neurolgicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segreganacetilcolina,neurotransmisorexcitatorio,sobreelneoestriado.Lascausasdelasactividadesmotorasanormales quecomponenlaenfermedaddeParkinsonserelacionanconlaprdidadelasecrecindedopaminaporlasterminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo seales excitatorias a todos los ncleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una prdida de aproximadamenteel80%deladopaminaestriatalparaqueaparezcanlossntomas.Histolgicamente,laenfermedadse caracteriza porla presencia de los cuerpos de Lewy en lasustancia negray ellocus coeruleus, aunque tambinpueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmticas compuestas por protenas,cidosgrasoslibres,esfingomielinaypolisacridos. 6.3. Tractos Nerviosos Y Sistemas Neuronales. En particular, los siguientes tractos nerviosos y sistemas neuronales intervienenenlafisiopatologadelaenfermedad:lasfibraseferentesdelasustancianegraalasclulasdelastaanterior medularlasustancianegrarecibenumerososestmulosdevariasregionescorticales,ascomoestmulosinhibitoriosdel cuerpoestriadolasfibraseferentespasandesdelaparteanteriordelasustancianegraalareginmedialdelgloboplido, desde donde los estmulos se convierten en impulsos que se transmiten a la corteza premotora. Estos circuitos pueden explicarlosdiferentessntomasdelaenfermedad.Laaquinesiapuedeexplicarseporlafaltadeestmulosqueregulanlos movimientosautomticosinvoluntarios,puestoqueelpasoporlasustancianegrahacialamdulaestalterado.Larigidez eselresultadodelahiperactividada,queproducemovimientostorpes. 6.4.SntomasDeLaEnfermedadDeParkinson Rigidez:quesedebealacontraccinsimultneademsculosagonistasyantagonistasdecadaarticulacindurantelos movimientos,provocandounaresistenciaalosmismos.Enelmovimientopasivodelaarticulacinseproduceelfenmeno delaruedadentada,alvencersebruscamentelaresistenciadelmsculoagonistayencontrarseconladelantagonista. Temblor:presenteduranteelreposoylaactividadconunafrecuenciadeentre4y6ciclosporsegundo,generalmentede comienzodistalyquepuedeafectarloscuatromiembrosylacabeza.Cuandoelpacienterealizamovimientosvoluntarioso cuandoduerme,eltemblormejoraodesaparece,empeorandoconlasemociones. Bradicinesia:olentitudenlosmovimientos.Elenfermopierdelosmovimientosasociadosautomticosparacadaacto motor, por lo que debe ajustarlos voluntariamente y hacer gran esfuerzo para superar la rigidez muscular.Estos tres sntomas provocan inexpresividad facial, dificultad para caminar (arrastrando los pies, inestabilidad y lentitud al iniciar la marcha), distonas, trastornos en la escritura y dificultad para levantarse. Adems, los signos de afectacin autonmica puedenserimportantes,comoaumentodesalivacin,sofocosyaumentodelasecrecinsebcea.

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FiguraV8.CircuitosdeNT.

6.5.FRMACOSANTIPARKINSONIANOS.

TablaV10.Biperideno
PropiedadesFarmacolgicas Anticolinergicoqueactuasobrelasvascolinrgicasexcitatoriasqueterminanenlos gangliosbasales,bloqueandolosreceptorescolinrgicosdelcuerpoestriadoaccin que atena el efecto excitatorio del sistema colinrgico, intensificado cuando hay deficienciadedopamina Esta accin es til en el tratamiento sintomtico del parkinsonismo ideoptico aterioesclerticooposencefaltico,ydelparkinsonismoinducidoporfrmacoscomo fenotiacinas,butirofenonasyreserpina. Hacequedisminuyalarigidezmuscular,enparticulardelosmsculosfaciales,las crisisoculgirasyeltemblorcaractersticodelparkinsonismo. Por su accin anticolinrgica reduce la sialorrea, seborrea y diaforesis excesiva, siendomenoseficazalcontrolarotrasmanifestacionesdelaenfermedad. Porvaparenteralsusefectossoninmediatosde5a30minutosypersistende1a 8horas. En el sistema cardiovascular y respiratorio produce algunos efectos de tipo atropnico. Se absorbe bien en la mucosa gastrointestinal, as como en los depsitos intramusculares.Cuandoseadministraporvaorallasconcentracionesplasmticas mximasaparecenenlaprimeraosegundahoraylavidamediadeeliminacines de10a12h. Tratamientodecasosmoderadosdeparkinsonismoposencefaltico,aterosclerticoo ideoptico.Parkinsonismoinducidoporneurolpticos. Hipersensibilidadalbiperidn. Arritmiascardiacas Glaucomadengulocerado Obstruccinintestinal Retencinurinaria Hipertensinarterial Disfuncinheptica Se vigilar la frecuencia cardiaca en pacientes con taquicardia, tirotoxicosis, insuficienciacardiacaycirugadecorazn Los medicamentos con accin anticolinrgica, como amantadina, butirofenonas, fenotiazinas,antihistaminicosyantidepresivostriciclicos,estoshacenqueaumenten susefectos El biperidn eleva los efectos centrales del alcohol y de otros depresores del sistemanerviososcentral. Resequedadbucal Visinborrosa Fotofobia Palpitaciones Retencindeorina,especialmenteenancianos Estreimiento Nauseaovmito Cefalea

Indicaciones Contraindicaciones

Precauciones Interacciones

Reacciones Adversas

Frecuentes: Poco

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frecuentes Nerviosismo Dificultadparadormir Taquicardia Erupcincutnea Confusin Dolorenlosojosporaumentodelapresinintraocular Adultos: Oral:,inicial,1mgdosvecesaldadespus,aumentarhasta unmximode4mgtresvecesalda.Noseadministranms de16mgalda Intramuscular: inicial 2 mg que se repiten en 30 minutos segn la tolerancia y nececidades, hasta alcanzar unmximo de4vecesen24h Intravenosa: 2mg, administrados lentamente y si es nescesariorepetircomoseindicaenlavaintramuscular 2 Nios Intramuscular: 40 mg/kg o 1.2mg/m de superficie corporal. Estadosisserepitehastaen4ocasionesalda Sisepresentanmolestiasgastrointestinalestomeseconlosalimentos Evitarlaconduccindevehculosydemaquinariapeligrosa Nocombinarconalcohol Informaralmedicosisepresentanpalpitaciones,confusindolorocularoerupcin cutrnea Akineton retard: Cadagrageacontiene4mgdeclorhidratodebiperidn Grageas Akineton:tabletas Tabletas2mgdeclorhidratodebiperidn ysolucin Inyectable,en1mL5mgdelactatodebiperidn inyectable

Raras:

VadeAdministracinyDosis

Advertencias

Presentaciones

TablaV11.OrfenadrinaAnticolinrgicoYAntiparkinsoniano PropiedeadesFarmacolgicas Relajaelmusculoesquelticoporaccinsobreelsistemanerviosocentral,donde produce cierto grado de depresin e inhibe los refeljos polisinpticos. Tiene propiedadesanticolinrgicasyanalgsicasmoderadas Por su efecto anticolinergico se emplea en el tratamiento de la enfermedad de Parkinsondondedisminuyelarigidesyhacequeaumentelafuerzamuscular Se absorbe rpidamente sobre la mucosa GI y alcanza concentraciones plasmticasmximasalas2hquepersistenpor4a6h Se metaboliza en el higado 90% y tres de sus metabolitos ms importantes se excretanporlaorina. Suvidamediaesde14h Indicaciones Aliviodeldolorasociadoaespasmodelmsculoesqueltico Terapiaadjuntaenelparkinsonismo ReaccionesAdversas SedivideenFrecuentes,PocofrecuentesyRaras Frecuentes: resequedaddeboca Poco frecuentes: especialmente a dosis Visinborrosa altashay: Taquicardia Retencinourgenciaurinaria Midriasis Aumentodelatensinintraocular Estreimiento Debilidad Cefalea NauseayVmito Raras: Erupcincutnea Exitacin Irritabilidad Dificultadparadormir Temblor Anemiaaplsica Contraindicaciones Encasosdehipersensibilidadalaorfenadrina Glaucomadenguloabierto Miasteniagrave Obstruccinpilricaoduodenal lcerapptica Hipertrofiaprosttica Obstruccindelcuellodelavejiga

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InteraccionesFarmacolgicas Noserecomiendaduranteelembarazoylactancia Alcohol Depresoresdelsistemanerviosocentral Levodopa Reserpina Neurolpticos Adultos 60 mg y si es nescesario repetir cada 12h Intramuscular: su efecto se presentade1a5minutosypersiste de1a2 Norflex: Solucin inyectable: Cada ampolleta contiene 60 mg de citrato deorfenadrina.

VadeAdministracinyDosis

Presentaciones

TablaV12.LevodopaCarbidopa PropiedadesFarmacolgicas Precursorinmediatodeladopamina,neurotransmisorescencialdelSNC Sus efectos se deben a su descarboxilacin para poder as estimular los receptores D1 y D2 de los ganglios basales y restaurar la actividad colinrgica y dopaminrgicaalteradasenelparkinsonismo El95%seabsorbeenelintestinoyel1%atraviesaelSNC Seexcretaporvarenal La carbidopa inhibe la descarboxilacin de la levodopa para lograr una mayor concentracinplasmticayprolongarlavidamedia Levodopa + carbidopa: reduce las dosis de levodopa, reduce efectos colaterales alcanzarapidamenterangoteraputico,reducelafrecuenciadeadministarcin Seunediscretamenteaprotenasplasmticas EnfermedaddeParkinson Parkinsonismoposenceflicoyaterosclertico HipersensibilidadaLevodopa Enfermedadescardiacasymentalesgraves Glaucomadengulocerrado lcerapptica Melanomamaligno Transtornosconvulsivos Embarazoylactancia Alteracontroldeglucosaendiabeticos Disminuyeefectosde: Reserpina Fenotiazinas Butilofenonas Benzodiacepinas InhibidoresdelaMAO NauseayVmito Estreimiento Ansiedad Depresinmental Hipotensinortosttica Priapismo Discinecias Anorexia Diarrea Anemiahemoltica HTA Oscurecimientodelaorina Tomarconalimentos Evitarmanejodemaquinaria Informardemovimientosinviluntrios Conductaagresiva Palpitaciones Disuria Vmitograveopersistente

Indicaciones Contraindicaciones

Interacciones

ReaccionesAdversas

Advertencias

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VaAdministracinyDosis Presentaciones Mediatableta(12.5mgdecarbidopay125mgdelevodopa)unaodosvecesalda Seaumentacada2o3dassegnlanecesidedylatolerancia Recovel: c/tabletas contiene 250 mg de levodopa y25mg de carbidopa. Envase con100tabletas Sinemet: c/tableta contiene 250 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa. Envase con100tabletasy/o50

PropiedadesFarmacolgicas

Indicaciones

ContraindicacioneseInteracciones

ReaccionesAdversas

TablaV13.Bromocriptina Agonista dopaminrgico, derivado de al ergopeptina que reduce las concentraciones sricas de prolactina por inhibicin de la liberacin a nivel hipofisiarioanterior Seempleaenalgunoscasosdeamenorrea,galactorreaeinfertilidadasociados conhiperprolactinemiaycomoinhibidordelalactacin Estimula receptores dopaminrgicos delcuerpo estriado ( D2), haciendo que disminuya el recambio de dopaminalo cual explica su utilidad en el tratamiento sintomticodelaenfermedaddeParkinson Disminuye la liberacin y la concentracin plasmtica de GrH. Por lo que se utilizaerneltratamientodealgunoscasosdeacromegalia Se absorbe parcialmente en mucosa gastrointestinal y se metaboliza en el hgado,porloquesoloel6%alcanzacirculacinsistmica Seuneextensamenteaprotenasplamticas,sunivelmximoseexpresade1 a3hrsdespuesdesuadministracinoral Biotransformacintotalenhgadoyseeliminaprincipalmenteatravsdelabilis Tratamientoasintomticodeamenorrea Galactorrea Infertilidadfemeninaasociadaconhiperprolactinemia Tratamientodetumoressecretoresdeprolactina Inhibelactanciapuerperal Tratamientodeacromegalia Parkisonismo Embarazoylactancia Preeclamsia EnfermedaddeReynaud Entratamientoconhaloperidol,anticonceptivosorales,inhibidoresdelaMAO LabromocriptinaaumentaelefectodelaLevodopaydelosantihipertensivos Laingestadealcoholprovocasindromedeintolerancia Efectosgastrointestinales La anorexia, nausea y vomito son especialmente comunes cuandose instituye eltratamiento con bromocriptina, estos se pueden minimizar administrandolos junto con las comidas Estreimiento, dispepsia y sintomasquesuguierenesofagitis porreflujo Hemorragia por ulceracin pptica Efectoscardiovasculares Hipotensionposturalaliniciodel tratamiento Elvasodigitalnodolosoesuna complicacion en tratamiento a largoplazoqueserevierteconla disminuciondeladosis Arritmiascardiacas Discinesias Puede producir movimientos anormales similares a los producidosporlaLevodopa Transtornosmentales La confusin, alucinaciones, ideas delirantes y otras son comunes Otros Cefalea Congestinnasal

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Aumento en el despertar de la excitacin Infiltracionespulmonares Eritromelalgia Va de Administracin y Adultos Oral. Hiperprolactinmia, sindrome de Inicial1.25a2.5mgalda Dosis amenorreagalactorrea despus2.5mg2a3vecesalda Inhibidordelalactancia 2.5mg2vecesaldadurante14 dias Parkinsonismo De 1.3 a 2.5 mg al da aumentando paulatinamente de conformidad con la tolerancia y respuesta Acromegalia 1.2a2.5mgaldaincrementando gradualmentehasta10a20mgal da,en2a3tomas Nios Noserecomiendasuempleoenmenoresde15aos TablaV14.Trihexifenidilo Anticolinrgicoquecompiteconlaacetilcolinaporloslugaresdeuninenlosreceptorescolinrgicosmuscarnicos Comparandoloconlaatropina,es: a)Lamitaddeactivocomoantiespasmdico B)Unterciocomomidritico C) 10 veces menos potente como bloqueador de los mecanismos vagales cardiacosydelasecresinsalival Trihexifenidilo acciones ProduceciertogradodeestimulacindelSNC,seguidadedepresin,yejerce unaaccinantitremorgena En pacientes con Parkinson, tiene efectos favorables sobre el temblor y es menoseficazcontralarigidez,acinesia(trastornocaracterizadoporhipoactividad motoraypsquicaoporparlisismuscular),movimientosypostura Mejoraelestadodenimoyalivialasialorreaexcesivainhibiendolasecrecin salival Bloquealaactividaddelcomponentecolinrgicodelsistemanigroestriado propiedades Se distribuye rapidamnte en todos los tejidos y, por contener un nitrgeno terciario,cruzalabarrerahematoenceflica Suvidamediaesde10a12h Seabsorbebienatravsdelamucosagastrointestinal Alcanzasuconcentracinplasmticamximaen1a2h Indicaciones Tratamientodelparkinsonposenceflico,arteriosclerticoeidioptico Tratamientoadyuvantecuandosetrataelparkinsonismoconlevodopa Reaccionesextrapiramidalesproducidaspormedicamentos Posologa En EnfermedaddeParkinson 1 mg/da va oral inicialmente adultos aumentarladosisenincrementosde 2 mg/da cada 35 das hasta dosis eficaz, hasta una dosis mxima de 1215 mg/da. La dosis de mantenimientousuales610mg/da en3dosisdivididaso36mg/daen 3dosisdivididasjuntoconlevodopa Lascpsulasdeliberacinretardada sepuedenadministrar2vecesalda cuandoestdeterminadaladosisde mantenimiento Alteraciones extrapiramidales 1 mg va oral inicialmente inducidaspormedicamentos aumentarladosisenincrementosde 1 mg cada pocas horas hasta que los sntomas sean controlados. La dosis usual es 515 mg/da en 34 dosisdivididas Contraindicaciones Este medicamento est contraindicado cuando existe glaucoma de ngulo estrecho,arritimiascardiacas,hipertensin,disfuncinhepticaorenal,retencin urinariasecundariaatrastornos de la prstata, obstruccinintestinal, discinesia tarda Precauciones Trihexifenidilodebeutilizarseconprecaucinduranteelembarazo

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Tambin durante tiempo caluroso o durante el ejercicio y en pacientes con taquicardia, hipertrofia prosttica, glaucoma de ngulo abierto o enfermedades obstructivasdeltractogastrointestinal Se deben observar cuidadosamente los pacientes que toman de forma concomitantefenotiazinasy/oantidepresivosheterocclicos,porquepuedeocurrir intensificacin de sntomas mentales, leo paraltico, o hipertermia. La retirada brusca de este medicamento en pacientes con parkinsonismo puede producir rebotedesntomas Diversosfrmacoscomoelalcohol,depresoresdelSNC,IMAO,aumentansus efectosanticolinrgicosysedantes. Losancianospuedensermssuceptiblesa susefectostxico Frecuentes ciclopeja, visin borrosa, nasea o vmito, resequedad de boca y garganta, disminucin de la sudoracin, estreimiento, retencin urinaria Losefectosadversosfrecuentesestnrelacionadosconladosiseincluyenboca seca, visin borrosa, nuseas, vrtigo, estreimiento, nerviosismo, y retencin urinaria. Los estados confusionales, dao de la memoria reciente, y alucinacionessehanobservadoconelusodedosisaltasyenpacientesdeedad avanzadaydemenciasubyacente Pocofrecuente sensacin de bienestar, cefalea, perdidadelamemoria,inquietud Adolorimiento o debilidad de manos y pies, dolor muscular o estomacal,hipotensinortosttica Raramente confusin mental, agitacin, alucinaciones,dolorocular,erupcin cutnea Rara vez ocurre leo paraltico, parotitis, hipertermia o erupciones cutneas nSe presenta resequedad de boca, estreimiento, dificultad para orinar y somnolencia nNodebeningerirsebebidasalcohlicasuotrosdepresoresdelSNC nSe informar de inmediato al mdico si se presenta confusin mental, palpitaciones,dolorocular,erupcincutnea nArtane: Tabletas. Cada tableta contiene 5 mgde clorhidrato de trihiexifenidilo. Cajacon50 nHipolinon:Tabletas.Cadatabletacontiene5mgdeclorhidratodetrihexifenidilo. Cajacon50

EfectosAdversos

Advertencias

Presentaciones

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FiguraV9.FrmacosAnticolinrcosUsadosComoAntiparkinsonianos.Trihexifenidilo,benzatropina,prociclidina, biperidena,etopropazina,difenhidraminayorfenadrina.

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CAPTULOVI.FARMACOLOGAENDOCRINAYAUTOCRINA.

6.1ANATOMAYFISIOLOGADELAPARATOENDOCRINO. LaEndocrinologaeslaespecialidadqueestudialasglndulasqueproducenlashormonasesdecir,lasglndulasde secrecininternaoglndulasendocrinas.Estudialosefectosnormalesdesussecreciones,ylostrastornosderivadosdel malfuncionamientodelasmismas.Lasglndulasendocrinasmsimportantesson:Hipfisis,tiroides,paratiroides, pncreas,suprarrenales,ovarios,testculos. FiguraVI1.AparatoEndocrino.

El Sistema Endocrino es el conjunto de rganos y tejidos del organismo que liberan un tipo de sustancias llamado hormonas. Los rganos endocrinos tambin se denominan glndulas sin conducto o endocrinas, debido a que sus secrecionesseliberandirectamenteeneltorrentesanguneo,mientrasquelasglndulasexocrinasliberansussecreciones sobrelasuperficieinternaoexternadelostejidoscutneos,lamucosadelestmagooelrevestimientodelosconductos pancreticos.Lashormonassecretadasporlasglndulasendocrinasregulanelcrecimiento,desarrolloylasfuncionesde muchostejidos,ycoordinanlosprocesosmetablicosdelorganismo. Las estructuras que producen hormonas se pueden clasificar en tres grupos: glndulas endocrinas, cuya funcin es la produccinexclusivadehormonasendoexocrinas,queproducentambinotrotipodesecrecionesademsdehormonasy ciertostejidosnoglandulares,comoeltejidonerviosodelsistemanerviosoautnomo,queproducesustanciasparecidasa lashormonas. 6.1.1.Hipfisis.Estformadaportreslbulos:elanterior,elintermedio,queenlosprimatessloexisteduranteuncorto periododelavida,yelposterior.Selocalizaenlabasedelcerebroysehadenominadola"glndulaprincipal".Loslbulos anterioryposteriorsegreganhormonasdiferentes.

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FiguraVI2.Hipfisis. El lbulo anterior libera varias hormonas que estimulan la funcin de otras glndulas endocrinas, por ejemplo, la adrenocorticotropina,hormonaadrenocorticotropaoACTH,queestimulalacortezasuprarrenallahormonaestimulantede laglndulatiroidesotirotropina(TSH)quecontrolaeltiroideslahormonaestimulantedelosfolculosofoliculoestimulante (FSH)ylahormonaluteinizante(LH),queestimulanlasglndulassexualesylaprolactina,que,aligualqueotrashormonas especiales,influyeenlaproduccindelecheporlasglndulasmamarias.Lahipfisisanterioresfuentedeproduccindela hormona del crecimiento o somatotropina, que favorece el desarrollo de lostejidos del organismo, en particular lamatriz sea y el msculo, e influye sobre el metabolismo de los glcidos. La hipfisis anterior tambin secreta una hormona denominada estimuladora de los melanocitos, que estimula la sntesis de melanina en las clulas pigmentadas o melanocitos.Enladcadade1970,loscientficosobservaronquelahipfisisanteriortambinproducasustanciasllamadas endorfinas,quesonpptidosqueactansobreelsistemanerviosocentralyperifricoparareducirlasensibilidadaldolor. Elhipotlamo,porcindelcerebrodedondederivalahipfisis,secretaunahormonaantidiurtica(quecontrolalaexcrecin deagua)denominadavasopresina,quecirculaysealmacenaenellbuloposteriordelahipfisis.Lavasopresinacontrola lacantidaddeaguaexcretadaporlosrioneseincrementalapresinsangunea.Ellbuloposteriortambinalmacenauna hormonafabricadaporelhipotlamollamadaoxitocina.Estahormonaestimulalascontraccionesmusculares,enespecial deltero,ylaexcrecindelecheporlasglndulasmamarias. Lasecrecindetresdelashormonasdelahipfisisanteriorestsujetaacontrolhipotalmicoporlosfactoresliberadores: lasecrecindetirotropinaestestimuladaporelfactorliberadordetirotropina(TRF),yladehormonaluteinizante,porla hormonaliberadoradehormonaluteinizante(LHRH).Ladopaminaelaboradaporelhipotlamosueleinhibirlaliberacinde prolactina por la hipfisis anterior. Adems, la liberacin de la hormona de crecimiento se inhibe por la somatostatina, sintetizadatambinenelpncreas.Estosignificaqueelcerebrotambinfuncionacomounaglndula. 6.1.2.GlndulasSuprarrenales.Cadaglndulasuprarrenalestformadaporunazonainternadenominadamdulayuna zona externa que recibe el nombre de corteza. Las dos glndulas se localizan sobre los riones. Lamdula suprarrenal produceadrenalina,llamadatambinepinefrina,ynoradrenalina,queafectaaungrannmerodefuncionesdelorganismo. Estassustanciasestimulanlaactividaddelcorazn,aumentanlapresinarterial,yactansobrelacontraccinydilatacin delosvasossanguneosylamusculatura.Laadrenalinaelevalosnivelesdeglucosaensangre(glucemia).Todasestas accionesayudanalorganismoaenfrentarseasituacionesdeurgenciadeformamseficaz.Lacortezasuprarrenalelabora ungrupodehormonasdenominadasglucocorticoides,queincluyenlacorticosteronayelcortisol,ylosmineralocorticoides, queincluyenlaaldosteronayotrassustanciashormonalesesencialesparaelmantenimientodelavidaylaadaptacinal estrs.Lassecrecionessuprarrenalesregulanelequilibriodeaguaysaldelorganismo,influyensobrelapresinarterial, actansobreelsistemalinftico,influyensobrelosmecanismosdelsistemainmunolgicoyregulanelmetabolismodelos glcidos y de las protenas. Adems, las glndulas suprarrenales tambin producen pequeas cantidades de hormonas masculinasyfemeninas. 6.1.3. Tiroides. Es una glndula bilobulada situada en el cuello. Las hormonas tiroideas, la tiroxina y la triyodotironina aumentanelconsumodeoxgenoyestimulanlatasadeactividadmetablica,regulanelcrecimientoylamaduracindelos tejidos del organismo y actan sobre el estado de alerta fsico y mental. El tiroides tambin secreta una hormona denominadacalcitonina,quedisminuyelosnivelesdecalcioenlasangreeinhibesureabsorcinsea. 6.1.4. Glndulas Paratiroides. Se localizan en un rea cercana o estn inmersas en la glndula tiroides. La hormona paratiroideaoparathormonaregulalosnivelessanguneosdecalcioyfsforoyestimulalareabsorcindehueso.

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6.1.5.Ovarios.Sonlosrganosfemeninosdelareproduccin,ognadasfemeninas.Sonestructurasparesconformade almendrasituadasaambosladosdeltero.Losfolculosovricosproducenvulos,ohuevos,ytambinsegreganungrupo dehormonasdenominadasestrgenos,necesariasparaeldesarrollodelosrganosreproductoresydelascaractersticas sexualessecundarias,comodistribucindelagrasa,amplituddelapelvis,crecimientodelasmamasyvellopbicoyaxilar. Laprogesteronaejercesuaccinprincipalsobrelamucosauterinaenelmantenimientodelembarazo.Tambinactajunto a los estrgenos favoreciendo el crecimiento y la elasticidad de la vagina. Los ovarios tambin elaboran una hormona llamadarelaxina,queactasobrelosligamentosdelapelvisyelcuellodelteroyprovocasurelajacinduranteelparto, facilitandodeestaformaelalumbramiento. 6.1.6.Testculos.Lasgnadasmasculinassoncuerposovoideosparesqueseencuentransuspendidosenelescroto.Las clulas de Leydig de los testculos producen una o ms hormonas masculinas, denominadas andrgenos. La ms importanteeslatestosterona,queestimulaeldesarrollodeloscaracteressexualessecundarios,influyesobreelcrecimiento delaprstatayvesculasseminales,yestimulalaactividadsecretoradeestasestructuras.Lostestculostambincontienen clulasqueproducengametosmasculinosoespermatozoides. 6.1.7. Pncreas. La mayor parte del pncreas est formado por tejido exocrino que libera enzimas en el duodeno. Hay grupos de clulas endocrinas, denominados islotes de Langerhans, distribuidos portodo el tejido que secretan insulina y glucagn.Lainsulinaactasobreelmetabolismodeloshidratosdecarbono,protenasygrasas,aumentandolatasade utilizacindelaglucosayfavoreciendolaformacindeprotenasyelalmacenamientodegrasas.Elglucagnaumentade formatransitorialosnivelesdeazcarenlasangremediantelaliberacindeglucosaprocedentedelhgado. 6.1.8. Placenta.La placenta,un rgano formado durante el embarazo a partir de lamembrana que rodea al feto, asume diversas funciones endocrinas de la hipfisis y de los ovarios que son importantes en el mantenimiento del embarazo. Secreta la hormona denominada gonadotropina corinica, sustancia presente en la orina durante la gestacin y que constituyelabasedelaspruebasdeembarazo.Laplacentaproduceprogesteronayestrgenos,somatotropinacorinica (una hormona con algunas de las caractersticas de la hormona del crecimiento), lactgeno placentario y hormonas lactognicas. 6.1.9. Otros rganos. Otros tejidos del organismo producen hormonas o sustancias similares. Los riones secretan un agente denominadorenina que activala hormona angiotensina elaborada en el hgado. Esta hormona eleva a su vez la presinarterial,ysecreequeesprovocadaengranparteporlaestimulacindelasglndulassuprarrenales.Losriones tambin elaboran una hormona llamada eritropoyetina, que estimula la produccin de GR por la mdula sea. El tracto gastrointestinal fabricavariassustancias que regulan las funciones del aparato digestivo,como la gastrina del estmago, que estimula la secrecin cida, y la secretina y colescistoquinina del intestino delgado, que estimulan la secrecin de enzimasyhormonaspancreticas.Lacolecistoquininaprovocatambinlacontraccindelavesculabiliar.Enladcadade 1980, se observ que el corazn tambin segregaba una hormona, llamada factor natriurtico auricular, implicada en la regulacindelatensinarterialydelequilibriohidroelectrolticodelorganismo. Laconfusinsobreladefinicinfuncionaldelsistemaendocrinosedebealdescubrimientodequemuchashormonastpicas se observan en lugares donde no ejercen una actividad hormonal. La noradrenalina est presente en las terminaciones nerviosas.Loscomponentesdelsistemareninaangiotensinasehanencontradoenelcerebro,dondesedesconocen sus funciones. Los pptidos intestinales gastrina, colecistoquinina, pptido intestinal vasoactivo (VIP) y el pptido inhibidor gstrico (GIP) se han localizado tambin en el cerebro. Las endorfinas estn presentes en el intestino, yla hormonadel crecimientoapareceenlasclulasdelosislotesdeLangerhans.Enelpncreas,lahormonadelcrecimientopareceactuar deformalocalinhibiendolaliberacindeinsulinayglucagnapartirdelasclulasendocrinas. 6.1.10. Metabolismo Hormonal. Las hormonas conocidas pertenecen a tres grupos qumicos: protenas, esteroides y aminas.Aquellasquepertenecenalgrupodelasprotenasopolipptidosincluyenlashormonasproducidasporlahipfisis anterior,paratiroides,placentaypncreas.Enelgrupodeesteroidesseencuentranlashormonasdelacortezasuprarrenal ylasgnadas.Lasaminassonproducidasporlamdulasuprarrenalyeltiroides.Lasntesisdehormonastienelugarenel interior de las clulas y, en lamayora de los casos, el producto se almacena en su interior hasta que es liberado en la sangre.Sinembargo,eltiroidesylosovarioscontienenzonasespecialesparaelalmacenamientodehormonas. Laliberacindelashormonasdependedelosnivelesensangredeotrashormonasydeciertosproductosmetablicosbajo influenciahormonal,ascomodelaestimulacinnerviosa.Laproduccindelashormonasdelahipfisisanteriorseinhibe cuandolasproducidasporlaglnduladiana(target)particular,lacortezasuprarrenal,eltiroidesolasgnadascirculanenla sangre.Porejemplo,cuandohayunaciertacantidaddehormonatiroideaeneltorrentesanguneolahipfisisinterrumpela produccindehormonaestimulantedeltiroideshastaqueelniveldehormonatiroideadescienda.Porlotanto,losnivelesde hormonas circulantes se mantienen en un equilibrio constante. Este mecanismo, que se conoce como homeostasis o realimentacin negativa, es similar al sistema de activacin de un termostato porlatemperatura de una habitacin para encenderoapagarunacaldera. La administracin prolongada procedente del exterior de hormonas adrenocorticales, tiroideas osexuales interrumpe casi porcompletolaproduccindelascorrespondienteshormonasestimulantesdelahipfisis,yprovocalaatrofiatemporalde lasglndulasdiana.Porelcontrario,silaproduccindelasglndulasdianaesmuyinferioralnivelnormal,laproduccin continuadehormonaestimulanteporlahipfisisproduceunahipertrofiadelaglndula,comoenelbociopordficitdeyodo. La liberacin de hormonas est regulada tambin por la cantidad de sustancias circulantes en sangre, cuya presencia o utilizacinquedabajocontrolhormonal.Losaltosnivelesdeglucosaenlasangreestimulanlaproduccinyliberacinde insulinamientrasquelosnivelesreducidosestimulanalasglndulassuprarrenalesparaproduciradrenalinayglucagnas

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semantieneelequilibrioenelmetabolismodeloshidratosdecarbono.Deigualmanera,undficitdecalcioenlasangre estimulalasecrecindehormonaparatiroidea,mientrasquelosniveleselevadosestimulanlaliberacindecalcitoninapor eltiroides. Lafuncinendocrinaestreguladatambinporelsistemanervioso,comolodemuestralarespuestasuprarrenalalestrs. Losdistintosrganosendocrinosestnsometidosadiversasformasdecontrolnervioso.Lamdulasuprarrenalylahipfisis posteriorsonglndulasconricainervacinycontroladasdemododirectoporelsistemanervioso.Sinembargo,lacorteza suprarrenal,eltiroidesylasgnadas,aunquerespondenavariosestmulosnerviosos,carecendeinervacinespecficay mantienensufuncincuandosetrasplantanaotraspartesdelorganismo.Lahipfisisanteriortieneinervacinescasa,pero nopuedefuncionarsisetrasplanta. Sedesconocelaformaenquelashormonasejercenmuchosdesusefectosmetablicosymorfolgicos.Sinembargo,se piensa que los efectos sobre la funcin de las clulas se deben a su accin sobre las membranas celulares o enzimas, mediante la regulacin de la expresin de los genes o mediante el control de la liberacin de iones u otras molculas pequeas. Aunque en apariencia no se consumen o se modifican en el proceso metablico, las hormonas pueden ser destruidas en gran parte por degradacin qumica. Los productos hormonales finales se excretan con rapidez y se encuentranenlaorinaengrandescantidades,ytambinenlashecesyelsudor. 6.1.11.CiclosEndocrinos.Elsistemaendocrinoejerceunefectoreguladorsobrelosciclosdelareproduccin,incluyendo eldesarrollodelasgnadas,elperiododemadurezfuncionalysuposteriorenvejecimiento,ascomoelciclomenstrualyel periododegestacin.Elpatrncclicodelestro,queeselperiododuranteelcualesposibleelapareamientofrtilenlos animales, est regulado tambin por hormonas. La pubertad, la poca de maduracin sexual, est determinada por un aumento de la secrecin de hormonas hipofisarias estimuladoras de las gnadas o gonadotropinas, que producen la maduracindelostestculosuovariosyaumentanlasecrecindehormonassexuales.Asuvez,lashormonassexuales actansobrelosrganossexualesauxiliaresyeldesarrollosexualgeneral. Enlamujer,lapubertadestasociadaconeliniciodelamenstruacinydelaovulacin.Laovulacin,queeslaliberacin deunvulodeunfolculoovrico,seproduceaproximadamentecada28das,entreelda10yel14delciclomenstrualen lamujer.Laprimerapartedelcicloestmarcadaporelperiodomenstrual,queabarcaunpromediodetresacincodas,y por la maduracin del folculo ovrico bajo la influencia de la hormona foliculoestimulante procedente de la hipfisis. Despus de la ovulacin y bajo la influencia de otra hormona, la llamada luteinizante, el folculo vaco forma un cuerpo endocrino denominado cuerpo lteo, que secreta progesterona, estrgenos, y es probable que durante el embarazo, relaxina. La progesterona y los estrgenos preparan la mucosa uterina para el embarazo. Si ste no se produce, el cuerpo lteo involuciona, y la mucosa uterina, privada del estmulo hormonal, se desintegra y descama produciendo la hemorragia menstrual. El patrn rtmico de la menstruacin est explicado por la relacin recproca inhibicinestimulacin entre los estrgenosylashormonashipofisariasestimulantesdelasgnadas.Siseproduceelembarazo,lasecrecinplacentariade gonadotropinas, progesterona y estrgenos mantiene el cuerpo lteo y la mucosa uterina, y prepara las mamas para la produccindelecheolactancia.Lasecrecindeestrgenosyprogesteronaeselevadaduranteelembarazoyalcanzasu nivelmximojustoantesdelnacimiento.Lalactanciaseproducepocodespusdelparto,presumiblementecomoresultado deloscambiosenelequilibriohormonaltraslaseparacindelaplacenta.Conelenvejecimientoprogresivodelosovarios,y eldescensodesuproduccindeestrgenos,tienelugarlamenopausia.Enesteperiodolasecrecindegonadotropinas aumentacomoresultadodelaausenciadeinhibicinestrognica.Enelhombreelperiodocorrespondienteestmarcado porunareduccingradualdelasecrecindeandrgenos. 6.1.12.TrastornosdelaFuncinEndocrina.Lasalteracionesenlaproduccinendocrinasepuedenclasificarcomode hiperfuncin (exceso de actividad) o hipofuncin (actividad insuficiente). La hiperfuncin de una glndula puede estar causada por un tumor productor de hormonas que es benigno o, con menos frecuencia, maligno. La hipofuncin puede deberse a defectos congnitos, cncer, lesiones inflamatorias, degeneracin, trastornos de la hipfisis que afectan a los rganos diana, traumatismos, o, en el caso de enfermedad tiroidea, dficit de yodo. La hipofuncin puede ser tambin resultadodelaextirpacinquirrgicadeunaglndulaodeladestruccinporradioterapia. Lahiperfuncindelahipfisisanteriorconsobreproduccindehormonadelcrecimientoprovocaenocasionesgigantismoo acromegalia,osiseproduceunexcesodeproduccindehormonaestimulantedelacortezasuprarrenal,puederesultarun grupodesntomasconocidoscomosndromedeCushingqueincluyehipertensin,debilidad,policitemia,estrascutneas purpreas,yuntipoespecialdeobesidad.Ladeficienciadelahipfisisanteriorconduceaenanismo(siaparecealprincipio de la vida), ausencia de desarrollo sexual, debilidad, y en algunas ocasiones desnutricin grave. Una disminucin de la actividaddelacortezasuprarrenaloriginalaenfermedaddeAddison,mientrasquelaactividadexcesivapuedeprovocarel sndromedeCushinguoriginarvirilismo,aparicindecaracteressexualessecundariosmasculinosenmujeresynios.Las alteracionesdelafuncindelasgnadasafectasobretodoaldesarrollodeloscaracteressexualesprimariosysecundarios. Las deficienciastiroideas producen cretinismoy enanismoen el lactante, ymixedema, caracterizado porrasgos toscos y disminucindelasreaccionesfsicasymentales,eneladulto.Lahiperfuncintiroidea(enfermedaddeGraves,bociotxico) se caracteriza por abultamiento de los ojos, temblor y sudoracin, aumento de la frecuencia del pulso, palpitaciones cardiacaseirritabilidadnerviosa.Ladiabetesinspidasedebealdficitdehormonaantidiurtica,yladiabetesmellitus,aun defectoenlaproduccindelahormonapancreticainsulina,opuedeserconsecuenciadeunarespuestainadecuadadel organismo.

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6.2.FARMACOSHIPOGLUCEMIANTES Laglucosaeslaprincipalmolculaenergticaparaelmetabolismocelular.Elnivelsanguneodelaglucosavaraduranteel da, elevndose despus de ingerir alimentos y retornando a los niveles normales dentro de las siguientes 2horas. La glucemiaseconcideranormalentre70y110mg/dLdesangreenlamaanadespusdeayunartodalanoche.Puedevariar entre 120 a 140mg/dL 2horas despus de ingerir alimentos o beber lquidos azucarados o con presencia de otros carbohidratos.Losnivelesnormalestiendenaaumentarligeramentedespusdelos50aos,especialmenteenpersonas sedentarias. Los frmacos hipoglucemiantes son aquellos utilizados en el control del nivel sanguneo de la glucosa, en condiciones tales que sta se encuentra anormalmente elevada. La glucemia, o nivel sanguneo de glucosa (mg/dL de plasma),sirvecomoparmetroparaevaluarsihayalgntrastornoenlaregulacinmetablicadelazcar.Ladiabeteses unaenfermedadcrnica,enlaquesepierdelacapacidadderegularlaglucemia. Existendostiposdediabetes.LadiabetesmellitustipoI(insulinodependiente),suelemanifestarseenlapubertadyse caracterizapornivelesreducidosoausentesdeinsulinadebidoaladestruccindelasclulas b porunataqueautoinmune. LadiabetesdetipoII(insulinoindependiente),puedemanisfestarseacualquieredad,perodepreferenciadurantela adultez.Seleasociaaunadietaricaencarbohidratosyapersonasconsobrepeso.Sibienexistenormalsecrecinde insulina,stanoescapzdemetabolizarcorrectamenteelazcarcirculante,acumulndose.Ambostiposdediabetes determinannivelesdeglucemiaanormalmenteelevadosenformacrnicalosque,tantoporprocesosenzimticoscomode oxidacinnoenzimtica,sonlagnesisdeungrannmerodeenfermedadesasociadas,comodolenciascardiovasculares, neuropatas,nefropatas,retinopatas,etc. 6.2.1 Insulinoterapia. La insulinoterapia, o el tratamiento farmacolgico de la hiperglucemia mediante la administracin exgenadeinsulina,puedeserconsideradocomountratamientocrnicoenlaspersonasquepadecendiabetestipoIsin embargohayotrascondicionesdondeseindicaelusodeinsulinaenformaaguda,paranormalizareldescontrolpuntualen losnivelesazcarcirculanteysusconsecuenciasfisiopatolgicas. 6.2.1.1.Indicaciones.Elusofarmacolgicodelainsulinapuedenestablecerseen5situaciones:DiabetesmellitustipoIen diabetes mellitus tipo II, si no se controla adecuadamente por la dieta, no se controla adecuadamente con el uso de hipoglucemiantesorales,encasodeciruga,encasodeinfecciones,cuandohaytratamientoconfrmacosesterodeos,y ensituacionesdeestrsdiabetesdelembarazoCetoacidosisdiabticaeHiperglucemiahiperosmolar.

FiguraVI3.VadeSecrecindelaInsulina. Laglucosaplasmticaalcanzaalasclulas b delosislotespancreticosyactacomosealmetablica,elevandoelnivel + de ATP intraceluar. Este aumento del nucletido induce el bloqueo de los canales de K sensibles a ATP, la clula se

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2+ 2+ despolarizaypermiteelingresodeionescalcioatravsdeloscanalesdeCa voltajedependientes.ElCa intracelular interactaconelAMP,elcualconstituyeunestmuloparalaformacindeAMPcysteactivaaunaprotenakinasaA,de 2+ modo que Ca y PKA, modulan la liberacin de insulina al plasma. Otros frmacos, como los agonistas a1 y badrenrgicos, acetilcolina y glucagn, estimulan la liberacin de insulina, en tanto que frmacos agonistas a2adrenrgicos,lainhiben.

Lainsulinasesintetizacomopreproinsulina,lacualconstadecuatrosegmentos:lacadenaA,elpptidoC,lacadenaBy unasecuenciadenominadaPRE.

FiguraVI4.SegmentosAminoacdicosDeLaPreProinsulina. Mediante la accin de enzimas especficas, el segmento PRE es cortado de la estructura, dando origen a la proinsulina. Existen dos puentes disulfuro que mantienen ligadas las cadenasAyB y un tercer puente disulfuro entre los residuos aminoacdicosnumeros6y11delacadenaB.Enzimasespecficascortanlaestructuraaniveldelresiduoaminoacdico1 delacadenaAy30delacadenaB,liberandoalpptidoC,elcualesposibledetectarenelplasma.Dadoquetieneuna estequiometra1:1conlamolculadeinsulina,sirvecomomarcadordelaproduccindeinsulina.AlperderelpptidoC,la preinsulinaseconvierteeninsulina,lacualseencuentrabiolgicamenteactivayencondicionesdesersecretada.

FiguraVI5.EstructuraQumicaDeLaProinsulinayEstructuraTridimensionalDeLaMolculaDeInsulina BiolgicamenteActiva. 6.2.1.2. Mecanismos De Accin. La insulina endgena, como aquella que es adminstrada exgenamente con fines farmacolgicos, tiene diversos mecanismos de accin, como se puede deducir por la gran diversidad de respuestas biolgicasyeldesarrollotemporaldestas.Lasrespuestascelularesvandesdelaregulacindelflujoinicocontiemposde respuestadelrdendelosmilisegundos,alaestimulacindeladivisincelular,conunatemporalidaddecenasdehoras. Elreceptordeinsulinaesunamacromolculaporteicaformadaporcuatrosubunidades,2 a y2 b.Poseeunsitiodeunina insulinaencadasubunidad a y,latransduccindedichaunin,serealizaporautofosforilacinenlassubunidades b.

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FiguraVI6.ReceptordelaInsulina. En trminos generales, pueden distinguirse 11tipos de respuestas celulares, mediadas por diferentes mecanismos: + + 2+ Regulacin del flujo de iones de Na , K y Ca (milisegundos) estimulacin del receptor tirosinakinasa (segundos a minutos)fosforilacindeprotenasmediadaporreceptores(minutos)estimulacindeltransportecelulardeglucosa(min) estimulacindelaenzimaglucgenosintetasa(min)estimulacindelaenzimapiruvatodeshidrogenasa(min)estimulacin delaenzimaacetilcoAcarboxilasa(min)estimulacindeltransportedeaminocidos(decenasdemin)estimulacindela sntesisproteica(decenasdeminahoras)regulacindelatranscripcingnica(decenasdeminahs)estimulacindela divisincelular(decenasdeh). Noobstantelamultiplicidaddeefectoscelularesqueinducelainsulina,todosellospasanporlainteraccinentrelainsulina ysureceptorfarmacolgico.steesunamacromolculacompuestadecuatrosubunidadesproteicas,dosalfaydosbeta. El sitio de unin a insulina se encuentra en la subunidad a, del lado extracelular, por tanto su estequiometra insulina a receptoresde2:1.Laocupacindelossitiosdeunindelassubunidades a pormolculasdeinsulina,induceuncambioen el estado configuracional del receptor, modificando las subunidades b (de localizacin intracelular), de modo tal que se exponen dos reciduos aminoacdicos tirosnicos, los que por una autofosforilacin activan al sistema de transduccindel receptor, transfiriendo el grupo fosforilado de la tirosina a una protena citoslica, la que en definitiva acta efector intracelular, gatillando los diversos eventos de respuesta, segn el tipo de clula en el cual se encuentre el receptor a insulina. Losefectosdelainsulina,desdeunpuntodevistafarmacolgicosepuedenagruparen: 1. Metabolismo De Los Hidratos De Carbono. Conlleva a una disminucin de la glucosa disponible, mediante tres accionesbsicas.(a)Seestimulalaformacindeglucgenoalinducirselavametablicadelagluconeognesispor accinsobrelaenzimaglucgenosintetasa.(b)Seinhibelagluconeognesis,vametablicaqueproduceglucosaa partir de glucgeno. (c)Promueve el aumento del consumo de glucosa en los territorios tisulares perifricos, como msculosyadipocitos. 2. Metabolismo Lipdico. Como resultado de este proceso, se favorece la disminucin de cidos grasos libres circulantes,comoconsecuenciadecuatromecanismos.(a)Induccindelalipogniesis(formacindegrasasapartirde cidos grasos). (b)Inhibicin de la liplisis (conversin de las grasas en cidos grasos). (c)Disminucin de la cetognesisy(d)disminucindelaacidosis. 3. Metabolismo De Las Protenas. Proceso por el cual se reduce la cantidad de aminocidos circulantes, mediante cuatro acciones. (a)Aumento del transporte activo de aminocidos. (b)Aumento del anabolismo de protenas. (c)Inhibicindelcatabolismodeprotenas,especialmenteenlosmsculos.(d)Disminuyelaoxidacindeaminocidos. + 2+ 4. MetabolismoMineral.Facilitalacaptacindeaguayionessodioy,disminuyelaconcentracinplasmticadeK ,Mg 2 yPO4 . 6.2.1.3. Valoracin De La Insulina. El uso farmacolgico de insulina requiere una estandarizacin que permita su dosificacin.Portalrazn,sehadefinidolavaloracindelainsulinacomoUnidadesInternacionales(UI).UnaUIdeinsulina sedefinecomolacantidaddeinsulinanecesariaparabajarlaglucemiade120mg/dLa45mg/dLdeplasmadeunconejo de 2Kg de peso en ayunas. As,la insulina humana contiene de 25 a 35UI. Entanto,lainsulina porcinabovina posee 24UI.Graciasalavaloracindelainsulina,esposibledeterminarladosisrequeridaparausohumano,independientedel origendelainsulina.

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6.2.1.4. Farmacocintica. Los preparados de insulina son para administracin parenteral, ya que su naturaleza proteica impidesuusoporotrasvas,comolaoral.Tieneunavidamediamuycorta,de5a6 minutos.Semetabolizaenelrinyen los msculos. Su eliminacin es por va renal. La insulina se expende en tres diferentes preparados farmacuticos de administracinoral:Insulinaneutraporcina,insulinaporcina:bovina=3:7einsulinahumana(porADNrecombinante). 6.2.1.5. Reacciones Adversas. La principal y de mayor riesgo es la hipoglucemia, la cual se puede producir por sobredosificacin, ejercicio fsico inesperado o retardo en la ingesta de alimentos trs la administracin del frmaco. Lipodistrofias(hipertrofiaoatrofia)deltejidograsosubcutneoenlazonadeadministracinparenteral.Porloinvasivodela adminstracin, suelen formarse edemas. De menor frecuencia de aparicin son las alteraciones visuales (visin borrosa, hipermetropa),reaccionesalrgicasyresistenciaaltratamientoconinsulina(conunaincidenciade1en1000). 6.2.2. Hipoglucemiantes Orales. Los hipoglucemiantes orales pertenecen a dos familias qumicas, los derivados de sulfonilureas(desarrolladosen1952)yloscompuestosbiguandicos(introducidosen1918).Comosunombreloindicay,a diferenciadelainsulina,sondeadministracinoralysusindicacionessondiferentesalainsulina. 6.2.2.1. Sulfonilureas. Los hipoglucemiantes derivados de sulfoniureas ms representativos son glibenclamida, clorpropamida,tolbutamida,glimepirida,glicazidayglipizida.

FiguraVI7.Estructura QumicaDeLosPrincipalesHipoglucemiantesDerivadosDeSulfonilureas.Glibenclamida (Izquierda),Clorpropamida(Centro)YTolbutamida(Derecha). 6.2.2.1.1MecanismoDeAccin.Lassulfonilureasejercensuaccinhipoglucemianteinduciendolaliberacindeinsulina endgena,medianteelbloqueodeloscanalesdepotasiosensiblesaATP.Estoimplicaqueelpacientedebesercapzde sintetizarnormalmenteinsulina. 6.2.2.1.2.Farmacocintica.Tienenbuenaabsorcinoral,conunTmx de30minutospostingestaalimenticia.Seunenen altoporcentajealasprotenasplasmticas(90%a99%),especialmentealaalbminaplasmtica.ElVddelasdiferentes sulfonilureasfluctaalrededordelos0,22L/Kg.Semetabolizanfundamentalmenteporelhgadoyseeliminanporvarenal. Farmacocinticamente, la clorpropamida se diferencia de los otros frmacos derivados de sulfonilureas por no sufrir biotransformacin y, porque se excreta en cantidades importantes haciala leche materna, pudiendo producir una severa hipoglucemiaenellactante. 6.2.2.1.3. Reacciones Adversas. La principal y ms peligrosa de las reacciones adversas que presentan los frmacos derivadosdelasulfonilureaeslahipoglucemia,quepuedeserconsecuenciade:Sobredosificacin,omisinoretrasoenla ingesta de alimentos o insuficiencia renal o heptica. Los frmacos de mayor riesgo en inducir hipoglucemia son la glibenclamidayclorpropamina,entantoqueelusodetolbutamidaconllevaunriesgorelativamentebajo.Otrasreacciones adversasfrecuentessonlostrastornosgastrointestinalesy,conclorpropamina,lahiponatremia.Demenorfrecuenciasonla agranulocitosisylahepatotoxicidad. 6.2.2.1.4. Indicaciones. Los frmacos derivados de las sulfonilurea se indican en el tratamiento de la diabetes mellitus tipoII,cuandonoescontrolablepordieta. 6.2.2.1.5.Contraindicaciones.Losfrmacosderivadosdesulfonilureaestncontraindicadosenelembarazo.Ladiabetes maternainduce en el feto una hipertrofia de losislotes pancreticos y unamayor proliferacin de las clulas , para as podermanejarloselevadosnivelesdeglucosa.Siadichamadreseleadministraransulfonilureasseestimularaanmsla liberacindeinsulinadelpncreasfetalycomoconsecuenciaseproduciraunaseverahipoglucemiaalfeto,arriesgandosu normaldesarrollo.Dadoquepromuevenlaliberacindeinsulinaendgena,nosedebenadministrarendiabticostipoI.No debenseradminsitradosenpacientesconcetoacidosisodescompensacinhiperosmolar,nienpacientesconinsuficiencias renalohepticagraves.Estcontraindicadosuusoensituacionesdeestrs,enpasosquirrgicosoen eltranscursode procesosinfecciosos. 6.2.2.2. Biguanidas.Frmacoshipoglucemiantesbiguandicosdisponiblesparausooral:metforminaybuformina.

FiguraVI8.EstructuraMolecularDeLaMetformina,HipoglucemianteOralBiguandico.

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6.2.2.2.1.MecanismoDeAccin.Elmecanismodeaccinanivelmoleculardelosfrmacosbiguandicossedesconoce. De hecho, no modifican la liberacin de insulina desde las clulas b del pncreas. Sin embargo, se sabe que stos son capaces de reducir la glucemia por tres acciones: Inhiben la absorcin gastrointestinal de glucosa inhiben la gluconeognesishepticaaumentanlautilizacindeglucosaenterritoriosperifricos,comolosmsculos. 6.2.2.2.2.2.Farmacocintica.Peseaquesuindicacindeadministracinesoral,porestavasuabsorcinesparcial.No obstanteello,subiodisponibilidadesdel60%.Tienenunavidamediaquefluctaentre1,5a3horas.Lasbiguanidasnose unenalasprotenasplasmticas,porlocualnoestnsometidasaldesplazamientodefrmacosnitampocoactancomo frmacosdesplazadores.Presentanmetabolismoheptico,elcualesparcial,conmetabolitosinactivos.Laeliminacinde lasbiguanidas,portanto,noseproduceporbiotransformacin,sinoqueesdemayorimportancialaeliminacinrenalala cualestsometida.Laeliminacinrenaldacuentadeun90%delaprdidadelfrmacodelorganismo,noobstantequele sigueenimportancialaeliminacinatravsdelasaliva(cercadeun8%). 6.2.2.2.3. Reacciones Adversas. La reaccin adversa ms frecuente y de mayor riesgo con el uso de frmacos hipoglucemiantes biguandicos es laacidosis lctica, que de nomediar elprontotratamiento,puede tener consecuencias fatales en cuestin de horas. De menor riesgo son la manifestacin de trastornos gastrointestinales. La sensacin de nuseaseinclusovmitossonlosdemayorfrecuencia.Puededesarrollarseanorexiaenalgunospacientes,lacualdebe sertratada.Lasbiguanidasinducenlabajadepesocorporal,perosolocuandoesadministradaapacientesdiabticoscon obesidad.Nosehareportadobajadepesoenpacientescuyopesoseanormaloinclusoinferioralnormal.Unareaccin adversa de muy baja frecuencia de aparicin es la anemia megaloblstica y, se cree, estara determinada porque las biguanidasinhibenlaabsorcingastrointestinaldelavitaminaB12. 6.2.2.2.4. Indicaciones. La indicacin de uso de los frmacos biguandicos es exclusivamente para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II, cuando se presenta al menos una de las siguientes condiciones: Fracaso en el control de la diabetesmedianteelusoconfrmacosderivadosdelassulfonilureaspacientesdiabticosentratamientoconderivadosde sulfonilureasyconmanifiestatendenciaalaumentodepesocorporalpacientesdiabticostipoIIconobesidad. 6.2.2.2.5. Contraindicaciones. La administracin de frmacos hipoglucemiantes biguandicos est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o heptica. En aquellas personas que presenten alteraciones cardiovasculares o respiratorias.Sihaydesnutricinsevera,ensituacionesdeestrs,actosquirrgicosycuadrosinfecciosos.Lasbiguanidas nosedebenadministrarduranteelembarazonienlalactancia . 6.3.UTEROTONICOS Elmsculolisouterino posee un elevado grado de actividad autnoma capaz de provocar ondas de despolarizacin que inducen contracciones espontneas. Su actividad est regulada por el sistema nervioso autnomo, prostaglandinas, oxitocina, hormonas sexuales, la actividad fetal y de la placenta. Los frmacos de accin uterina se clasifican en: Frmacos estimulantes uterinos: Oxitocina, prostaglandinas y alcaloides ergticos. Frmacos relajantes uterinos: ++ Estimulantes de los receptores b2 adrenrgicos. Otros: Sulfato de magnesio, antagonistas de Ca , antiinflamatorios no esteroideos,anlogosdelaoxitocinaconactividadantagonistadesusreceptores(atosiban). 6.3.1.Oxitocina.Esunnonapptido.Sediferenciadelavasopresinaendosaminocidos.Sesintetizafundamentalmente en ncleos hipotalmicos. Tambin en el cuerpo lteo, tero, ovario y membranas fetales. Desde el hipotlamo se transporta a la hipfisis donde se almacena. Factores que originan su liberacin: distensin del cuello y cuerpo uterino, estimulacinfsicadelavagina,teroymama,excitacinelctricadelhipotlamoyestmulosemocionales.Susfunciones fisiolgicas son estimulacin de la contraccin uterina, eyeccin de leche, facilitacin de la progresin de los espermatozoidesyestimulacindelasecrecindeprolactina. 6.3.1.1. Acciones Fisiolgicas Y Farmacolgicas. tero: Incrementa la frecuencia, intensidad y duracin de la contraccinuterina.Esteefectoesdependientedelosnivelesde estrgenosyprogestgenosydeltiempodegestacin. Glndulamamaria:Aumentalaeficaciadelaaccinsuccionadoradellactante.Aparatocardiovascular:Relajacindirecta delmsculolisovascular(sloadosisaltas).Accinantidiurtica(sloadosisaltas). Participatambinlaoxitocinaenlafisiologadeunenamoramientoas:

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Ladopamina,norepinefrinayfeniletaliminayotrassustanciasinvolucradasenestaemocinhacenquese anule la funcin lgica en el cerebro. Todas ellas juegan un papel en el sistema lmbico, la base de la emocin. Un desequilibrio de este tipo hace que el sistema lmbico tome las riendas, que haya menos integracinconelcrtexcerebralcausandoelenamoramiento.

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Lossentimientosromnticosirracionalespuedensercausadosporlaoxitocina,unahormonasexualque participa en la sensacin de orgasmo y en el acercamiento. A medida que la excitacin aumenta, se producemsoxitocina. Cuandoelflujodesustanciasqumicasseacabayelamorsetrasladaalcrtexescuandoseexperimenta elamorverdaderooladesilusin. Laspersonasquesaltanderelacinenrelacinpuedenansiarlasensacindevolverseaenamorarcomo sifueseunaadiccin. Enelcasodelosamoresverdaderos,lapresenciacontinuadelaparejaestableestimulalaproduccinde endorfinasquesonanalgsicosnaturales.

6.3.2.2.Farmacocintica.Noactivaporvaoral.Seinactivaenhgado,rinyplasmaporoxitocinasa. 6.3.2.3. Reacciones Adversas. A dosisaltas: hipertona uterina, alteraciones en el flujo sanguneo fetal yrotura uterina. Intoxicacinhdrica. 6.3.2.4.AplicacionesTeraputicas.Induccindelparto.Postparto:involucinuterinaycontroldehemorragias.Eyeccin deleche. 6.3.3. Prostaglandinas. Las PG incrementan la frecuencia, intensidad y duracin de lacontraccin uterina. Favorecen la maduracin del cuello uterino. Los efectos se observan desde los primeros meses de embarazo. Sus efectos adversos incluyen doloruterino,alteraciones gastrointestinales,cefaleas. A dosis altas: hipotensin grave, colapso,rotura uterina y muertefetal. 6.3.3.1Representantes:dinoprost,dinoprostona,gemoprost. 6.3.3.2.AplicacionesTeraputicas.Induccindelaborto.Evacuacindelamolahidatiformeydelfetomuerto.Induccin delpartoycontroldelahemorragiapostparto. 6.3.4. Alcaloides Ergticos. Son estimulantes de la musculatura lisa uterina. Producen contracciones muy intensas no fisiolgicas. Elevan el tono uterino. Contraindicados antes de la expulsin del feto. Bloqueantes adrenrgicos a, Vasoconstrictores. Presentan buena absorcin por va oral. Sus efectos adversos son dolor uterino, vasoespasmo (ergotismo),vmitosymuertefetal. 6.3.4.1.Representantes:ergonovinaymetilergonovina 6.3.4.2.AplicacionesTeraputicas.Hemorragiaspostparto.Facilitacindelainvolucinuterina 6.3.5. Estimulantes De Los Receptores b2 Adrenrgicos. Inhiben de forma dosis dependiente tanto las contracciones uterinasespontneascomolasprovocadaspordiversosestmulos.Lautilidadclnicasevelimitadaporsusefectosanivel cardiovascular(vasodilatacinytaquicardia).Todosseabsorbenporvaoralconbiodisponibilidaddel6080%yvidamedia de37h. 6.3.5.1.Representantes:ritodrina,terbutalina,salbutamol,fenoterol,hexoprenalina. 6.3.5.2.Reaccionesadversas:palpitaciones,arritmias,temblor,aumentodelaglucemiaehipokalemia. 6.3.5.3.Aplicacionesteraputicas.Partoprematuro. 6.4.CORTICOSTEROIDES. Los glucocorticoides y mineralcorticoides siguen siendo parte integral del manejo farmacolgico de pacientes con enfermedadesinflamatoriasoautoinmunesapesardelademostracindelosnumerososefectossecundarios.Laestructura deestassustanciasderivadelcicopentanoperhidrofenantreno.

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FiguraVI9.EsqueletodelasEstructurasEsteroidales.

FiguraVI10.Hormonascorticosteroides.

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LaCortezaSuprarrenal.Lacortezasuprarrenalseencuentradivididaentreszonas:lazonamsexterna,justamentepor debajo de la cpsula, es la zona glomerular, especializada en la fabricacin y secrecin de los mineralcorticoides, as denominadosporqueregulanlahomeostasisdelosminerales.Enencentro,seencuentralazonafasciculadaquesecrega losglucorticoidesqueafectanlahomeostasisdelaglucosa.Finalmente,laparteinternaeslazonareticuladaquesecrega losgonodocorticoides. Mineralcorticoides.Aunqueseconocenalmenostresmineralcorticoides,laaldosteronarepresentamsdel95%deesta actividad. Como su nombre indica,la aldosteronaregulala homeostasis del sodioy del potasio. La aldosterona acta a nivel de los tbulos renales aumentando la reabsorcin del sodio. Al estimular la devolucin de este in, la aldosterona aumenta al mismo tiempo la retencin de cloruros, bicarbonato y agua. Simultneamente, la aldosterona estimula la + eliminacindepotasioy,tambinladeH ,previniendolaacidosis. Elcontroldelasecrecindealdosteronaimplicavariosmecanismosqueoperasimultneamente.Elprimeroesmecanismo reninaangiotensina.Unadisminucindelapresinarterialdebidaaundeshidratacinaguda,hiponatremiaohemorragia estimulalasllamadasclulasjuxtaglomerularesdelrinparaquesegreguenunaenzimallamadareninaenlasangre.La renina cataliza la conversin de una protena plasmtica circulante que se produce en el hgado, el angiotensingeno, a angiotensina I. Cuando la sangre fluye a travs de los capilares de los pulmones, una enzima all presente, la enzima convertidoradelaangiotensina(ECA),conviertelaangiotensinaIenangiotensinaII.Estaltimaesunahormonaquese fijaalosreceptoresdeangiotensinaIIpresentesenlacortezasuprarrenal,estimulandolasclulasdelazonaglomerular para que produzcan y segreguen aldosterona. En los riones, la aldosterona estimula la resorcin de sodio y de agua, aumentandoelvolumendelfludoextracelularyrestableciendolapresinarterialnormal.LaangiotensinaIIes,almismo tiempo,unpotentevasoconstrictor,loquetambinayudaarestablecerlapresinarterial. ElsegundomecanismoenelqueintervienelaaldosteronaeslaregulacindelK .SilaconcentracindeK extracelular + aumenta,seproduceunaumentodelasecrecindealdosteronaloqueinducealosrionesaeliminarK .Porelcontrario, + unareduccindelK enloslquidosextracelularesproduceelefectocontrario. Glucocorticoides Losglucocorticoidesregulanelmetabolismoylaresistenciaalestrs.Losprincipalesglucocorticoidessonlahidrocortisona (tambinconocidacomocortisol),lacorticosteronaylacortisona.Elprimeroeselmsabundanteysuponeel95%dela actividadglucocorticoide. Seconocenlossiguientesefectosdelosglucocorticoides:
+ +

1 Catabolismo de las protenas: los glucocorticoides aceleren la conversin de protenas a aminocidos, en particular de las clulas musculares y son llevadas al hgado donde se transforman en nuevas protenas, por ejemplo,enzimasnecesariasparadeterminadasreacciones.Silasreservasdegrasasyglucgenodelorganismo son bajas, el hgado es capaz de convertir estos aminocidos en glucosa, en un proceso denominado neoglucognesis. Por lo tanto, una elevacin prolongada los niveles de glucocorticoides tiende a producir un prdidadeprotenastisularesyaproducirhiperglucemia. 2 Lipolisis: los glucocorticoides movilizan los lpidos de las clulas adiposas y aceleran la degradacin de los triglicridos a glicerol y cidos grasos. Loslpidosmovilizados se utilizan en el hgado para la neoglucognesis, efectoquecontribuyealahiperglucemiaantessealada. 3 Resistencia al estrs: los glucocorticoides facilitan la resistencia al estrs al poder ser utilizada la glucosa producida para producir ATP con el que hacer frente a la fatiga, fiebre, hemorragias, infecciones, traumas y cualquierotracondicindebilitante. 4 Mantenimiento de la presin arterial normal: los glucocorticoides son necesarios para que las hormonas presoras, adrenalina y noradrenalina puedan ejercer su efecto sobre los vasos, aumentando la presin arterial. Esteefectopuedeserbeneficiosoenalgunassituacionesdeestrscomolashemorragias,enlasquecontrarrestan lacadadelapresinarterialdebidaalaprdidadesangre 5 Efectos antiinflamatorios: los glucocorticoides inhiben las secreciones de las clulas en respuesta a las inflamaciones. El aumento de las concentraciones de glucocorticoides disminuye el nmero de eosinfilos y de mastocitos,reduciendolasecrecindehistaminadeestos.Tambinestabilizanlasmembranasdeloslisosomas impidiendolasalidadeenzimas,disminuyenlafragilidadcapilarylafagocitosis.Todoellohacequesereduzcan lascantidadesdeanticuerposproducidos,teniendoefectosinmunosupresores.Sinembargo,tambindeprimenla regeneracindeltejidoconectivo,retrasandolacicatrizacindeheridas.

Elcontroldelasecrecindeglucocorticoidesesuntipicomecanismoderetroalimentacinnegativaenelqueintervieneel ACTHdelahipfisis.Cuandolosnivelesdehidrocortisonabajandebidoaunestrsocualquierotroestmuloquerompala homeostasis,elhipotlamoesestimuladoparaquesegreguelahormonaliberadoradecorticotropina(CRH).LaCRHylos bajos niveles de glucocorticoides promueven la liberacin de ACTH de la pituitaria anterior. El ACTH es llevado por la sangrehastalasglndulassuprarrenales,dondeestimulalasecrecindeglucocorticoidesrestableciendolahomeostasis

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Seutilizanvariosderivadossintticosdelacortisona.Losderivadosmscomnmenteempleadossonlahidrocortisona,la prednisona,laprednisolona,lametilprednisolona,labmetasona,ladexametasonaylatriamcinolona.Difierenentrminos de su duracin de accin, potencia glucocorticoide y potencia mineralocorticoide. En reumatologa no se indican los glucocorticoidesdeaccinlarga.Laaplicacinlocalconglucocorticoidesseindicaenloscasosdeinflamacinarticularque no seda al tratamiento farmacolgico o cuando el dolor o la limitacin funcional de la articulacin son importantes. La inyeccinintraarticulardelglucocorticoidepermiteunrpidoalivioyevitalassecuelas(amiotrofa,retracciones).Estetipode inyeccionestambinserecomiendaparaelmanejodeciertasbursitisytendinitis.Seutilizaacetonidadetriamcinolonaosu equivalente.Ladosisdependedelsitioainyectarydependendelvolumendelacavidadarticular.Losglucocorticoidesa varios niveles de la cascada inflamatoria e inmune: bloquean la fase vascular de la inflamacin, la migracin de los neutrfilosylosmonocitos,desactivanlosmacrfagosimpidiendolaliberacinderadicaleslibresydelosderivadosdela activacindelafosfolipasaA2(prostaglandinasyleucotrienos)inhibenlasntesisdelascitoquinasporlosmacrfagosy otroseventosrelacionadosconlaactivacindelasclulasT. TablaVI1.PotenciadelosFrmacosCorticosteroidales. Frmaco Cortisona Hidrocortisona Deflazacort Prednisolona Prednisona 6Metilprednisolona Triamcinolona Parametasona Fludrocortisona Dexametasona Betametasona Potencia glucocorticoide* 0.8 1 4 4 4 5 5 10 10 25 2530 Potencia mineralcorticoide* 0.8 1 0.5 0.8 0.8 0.5 0 0 125 0 0 Dosisequivalente 25 20 7.5 5 5 4 4 2 2 0.75 0.6

PotenciarelativaalaHidrocortisonaLoscorticoidesnaturales(cortisonaehidrocortisona)tienenactividad mineralcorticoidejuntoconglucocorticoide.Deloscorticoidessintticoslafludrocortisonatieneunaactividad mineralcorticoidemuypotente,ysloseutilizaparaestepropsito.

6.4.1. Terapia Sustitutiva. En la insuficiencia adrenal hay una produccin insuficiente tanto mineralcorticoide como glucocorticoide,siendodeeleccin:Hidrocortisona:2030mg/d(en2dosisdesiguales)(ocortisona).Prednisolona:57,5 mg /d (en 2 dosis desiguales) (o prednisona). En algunos pacientes se requiere la administracin concomitante de fludrocortisona:100 g/d.CirugaHidrocortisona100mgimoivcomopremedicacinycada8helprimerd.Reduccin del50%/dhasta2030mg/dapartirdel5delpostoperatorio.InsuficienciasuprarrenalagudaHidrocortisona100mg/6 8hjuntoconotraterapiaparaelshock. 6.4.2.TerapiaAntiinflamatoriaEInmunosupresora.Dosificacin:Utilizarlamnimadosisnecesariaparaelcontroldela enfermedad.Expresadaenmgdeprednisona:Demantenimientoobajas:0,10,2mg/Kg/d.Intermedias:0,30,5mg/Kg/d. Elevadas: 13 mg/Kg/d. Masivas: 1530 mg/Kg/d. Intervalos: La dosis diaria puede repartirse en varias tomas o administrarseenunadosisnicadiaria(antesdeldesayuno).Mientrasmsprximasestnlasdosisentres,mayoresla eficaciaperotambinesmayorlasupresinhipotlamohipofisarioadrenal(HHA).Terapiadedasalternos:Eselrgimen deeleccinenlamayoradelostratamientosalargoplazoconcorticoidesorales.Elfrmacoseadministraporlamaana en das alternos. Este rgimen minimiza la supresin adrenal, el catabolismo proteico y otros efectos adversos. Slo los esteroidesdeduracincortaeintermedia,quesuprimenelejeHHAmenosde1,5dasdespusdeunadosisoralsimple,se deberan utilizar en esta terapia. Supresin adrenal: La inhibicin de la funcin HHA asociada con la administracin de corticosteroides puede persistir por un ao o ms despus de cesar el tratamiento y puede causar insuficiencia adrenal aguda.Engeneral,lasupresinadrenalsucedecuandolasdosisdecorticoidessuperanlasfisiolgicas,porejemplo,>7,5 mgdeprednisolonaoraldiaria.

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6.4.3.EfectosAdversos. TablaVI1.EfectosSecundariosDeLaTerapiaConCorticoides Inmunolgicos Aumento,susceptibilidadeinfecciones Disminucin,respuestainflamatoria Disminucinhipersensibilidadretardada Neutrofilia,linfocitopenia Musculoesquelticos Gastrointestinales Cardiovasculares Miopata,osteoporosis,necrosissea Pancreatitis,lcerapptica,nuseas,vmitos,diarreaoestreimiento,irritacingstrica,esofagitis ulcerativa. Hipertensin Retencindelquidos Ateroesclerosisacelerada Dermatolgicos Neuropsiquitricos Acn,hirsutismo,fragilidadpiel,equimosis,retrasoenlacicatrizacindeheridas,atrofiadrmica, acn,eritemafacial,estras,hiperohipopigmentacin. Alteracionesenelhumor,labilidademocional Euforia,insomnio,depresin,psicosis,jaqueca,vrtigo,trastornosmentales. Oftalmolgicos Endocrinolgicosy metablicos Cataratasposterioressubcapsulares,exoftalmia,aumentodelapresinintraocular(Glaucoma) Intoleranciaalaglucosa,diabetes,sobrepeso,hiperlipidemia Supresindelcrecimiento,Amiotrofa Retencindesodioyagua,hipokalemia Supresindelejehipotlamohipfisisadrenal Movilizacindecalcioyfsforoconosteoporosisyfracturasespontneas. Hipocalcemia,hiperglicemia,depleccindenitrgeno.
+ Sobre el balance electroltico: Se manifiesta por retencin de Na y H2O, con edema e + hipertensin y aumento en la excrecin de K , con posibilidad de alcalosis hipokalmica y de inducir fallo cardaco en pacientes susceptibles. Estos efectos son menos comunes en los derivadossintticos,quetienenescasaactividadmineralcorticoide(exceptofludrocortisona).

Sndromederetiradade Anorexia,nuseas,vmitos,cefalea,fiebre,artralgias,mialgia,hipotensin. corticoides

6.4.4. Pautas De Reduccin. Aunque en terapias con altas dosis de corticoides (utilizadas por perodos breves en situacionesdeemergencia)puedenreducirseysuspendersemuyrpidamente,enlostratamientosalargoplazoyenlos cambios de corticoides sistmicos a orales o por inhalacin la reduccin debe ser gradual hasta la recuperacin de la funcindelejeHHA.Sepuedendisminuirlasdosisen2,55mgdeprednisona(oequivalente)cada37dashastaalcanzar ladosisfisiolgica(5mgdeprednisona,0,75mgdedexametasonao20mgdehidrocortisona).

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FRMACO Cortisona Hidrocortisona Deflazacort Prednisolona Prednisona Metilprednisona Triamcinolona Parametasona Fludrocortisona Dexametasona Betametasona

TablaVI2.DosisInhibitoriasdelEjeHipotalmicohipofisiarioadrenal. Dosis(mg/d)porencimadelacualpuedesuprimirse elejeHHA 2032 2032 9 7.5 7.5 6 6 2 2.5 1 1 TablaVI3.DuracindelaSupresinTrasdosisOral.

FRMACO Hidrocortisona250mg Cortisona250mg Metilprednisolona40mg Prednisona50mg Prednisolona50mg Parametasona20mg Triamcinolona40mg Dexametasona5mg Betametasona6mg

Dasdesupresintrasdosissimpleoral 1,251,5 1,251,5 1,251,5 1,251,5 1,251,5 2 2,25 2,75 3,25

TablaVI3.DuracindelaSupresinTrasDosisIM. FRMACO Triamcinolonaacetnido Triamcinolonadiacetato + BetametasonafosfatoNa Metilprednisolona SemanasdesupresintrasdosissimpleIM 24 1 1 48

6.5.ANTICONCEPCINHORMONAL Anticoncepin es cualquier mtodo que se use para evitar un embarazo. Los anticonceptivos deben tener una serie de requisitos: seguridad para la salud, tiene que ser de alto rendimiento, de fcil acceso (costo) y adems deben ser reversibles.Severquedentrodelaclasificacinsedividenenreversiblesotemporalesylosirreversiblesopermanentes, estosquedaranfueradelconceptodeanticoncepcin,sinembargomtodoscomoligaduradetrompasseconsideracomo mtodoanticonceptivo,porloquelareversibilidadpuedeserrelativa. Laterapiaanticonceptivaoral(AHO)haevolucionadodurantestosltimos30aosganandopreferenciaentrelosmtodos decontroldelanatalidad.Sehadisminuidoladosisdeestrgeno/gestgeno,lograndounadisminucinproporcionaldelos efectos adversos,mantenindose la eficacia. La terapia AHO de dosis bajatiene indicaciones precisas yseguras para la mujerencualquieredadapartirdesumadurezsexual.Seimponelanecesidaddeobservarlasorientacionesdeusopara estamedicacin de modo que proteja su utilidad real, sinponer en riesgo a la mujer por una inadecuada indicacin. Se realiza unarevisin de laliteratura sobre los criterios prcticos en elmanejo de los anticonceptivosorales (AHO)con15 microgramosdeetinilestradiolysusbeneficios.Lascampaaseducativaspoblacionalesamplanelconocimientogeneral sobreeltemaeincrementanelnmerodemujeresquecadadasesumanaestemtododecontrol. Se estima que desde los aos 60 hasta la fecha, 150 millones de mujeres han utilizado el mtodo. En la actualidad, simultneamente, se considera que 60 millones de mujeres la toman con regularidad. En Amrica Latina podramos establecerqueaproximadamenteunos10millonesdemujeresenedadfrtilconsumenAHO,locualrepresentaun10%de lapoblacinfemeninaconcapacidadreproductora.Enestareginporrazonesdifcilesdeaquilatar,laduracindeltiempo detomapormujertieneunpromediode6mesesaunao.Enelao1850lapoblacinmundialapenasalcanzabalos1000 millonesdehabitantesyen1930los2000millones.En1960erade3000millones,en1976de4150millonesyel12de Octubrede1999hasidoinstituidoporelFondodePoblacindelasNacionesUnidascomo"eldadelos6millardos".El futuro de la humanidad est amenazado por el rpido crecimiento demogrfico que arrastra consigo problemas de alimentacin,ambientales,ascomomltiplesdesajustesdetiposocioeconmico.

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FiguraVI11.Sntesisdelosesteroidessexuales. 6.5.1.MetabolismoDeLosEsteroidesSexuales.Elestrioleselmetabolitoperifricodelaestronayelestradiolynoes producto de secrecin del ovario. En la mujer normal no embarazada el estradiol producido es de 100 a 300 mg/da. Alrededorde20o30%delaestronaproducidaesderivadadelaconversinperifricadeandrostendiona.Adiferenciade losestrgenos,nohayconversinperifricadeotrosprecursoreshaciaprogesterona.Suratadeproduccindependedela secrecin ovrica y suprarrenal. Hay varios productos derivados del metabolismo de la progesterona 10 a 20% es excretada como pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17hidroxiprogesterona y tiene importanciaclnicaenelsndromeadrenogenital. Losprincipalesproductosandrognicosdelovariosonladehidroepiandrosterona(DHEA)ylaandrostendiona,secretados principalmente por el componente estromal de las clulas tecales. La cantidad de testosterona producida en condiciones normalesesmuybajasepuedeencontraraumentadaantelapresenciadetumoresoporaumentoenlacantidaddetejido delestroma.Lamayoradelosandrgenosseexcretanenlaorinacomo17cetosteroides.Lacapacidaddelatestosterona para unirse a su globulina transportadora est disminuida por la presencia de andrgenos. Los efectos andrognicos dependen de la cantidad de hormona libre. El derivado 5a de la testosterona es un potente andrgeno, la dihidrotestosterona (DHT) que en las mujeres es derivadaprincipalmente de la androstendiona y en poca cantidad de la DHEA. La DHT es reducida a androstendiol que es relativamente inactivo este es convertido a 3androstenediol glucornido. Losmetabolitosdelosesteroidesactivossonexcretadoscomocompuestossulfoyglucuroconjugados,locualeliminasu actividad.Estaconjugacinserealizaenlamucosaintestinalyanivelhepticoysuexcrecinatravsdebilisyorina.Enel hgadoestoscompuestosseformangraciasalaaccindelasenzimassulfotransferasayglucurosiltransferasa. 6.5.2.UsoenLatinoamrica.EnlatablasepuedeconstatarqueenAmricaLatinasloel9,96%delasmujereseligela pldoracomomtodoanticonceptivo,cuandoenEuropaun33%delasmujereshacenusodelamisma.

TablaVI4.AnticoncepcinEnAmricaLatina

Poblacintotal Totalmujeres Totalmujeresenedadfrtil Prevalenciaanticonceptivosorales (1544aos) 1995 443.166.1 223.584.0 107.253.2 10,48% 1998 1999 2000 2002 2003 466.538.4 474.612.8 482.523.8 498.268.9 506.284.4 236.315.6 240.313.1 244.009.5 252.012.9 256.156.0 114.022.9 116.050.3 118.300.0 122.126.9 124.118.3 9,96% 10,24% 10,39% 10,92% 11,02%

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6.5.3.Clasificacin: Naturales

v Coitointerrumpidooreservatus. v Abstinenciaperidica:calendario,Tbasal,Billings,sintotrmico v Lactanciamaterna(lactanciamaternaexclusivadurante6meses,efectividadde98%)


Mecnicos,fsicosodebarrera

v Diafragmavaginal v Preservativo.
Qumicos

v Jaleas,espumas,vulosespermicidas.
DIU 6.5.4.AnticonceptivosHormonales.SeclasificanenOralesyparenterales.Elfundamentodelaanticoncepcinhormonal sebasaenunconceptomuyantiguoqueeselusodelosconocimientosdelosmecanismosderetroalimentacin.Podemos frenarlaproduccindehormonasFSHyLHconestrgenosyprogesterona.AlnohaberhormonaFSHnohaycrecimiento

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folicular,yporlotantonopuedehaberovulacin,ydehaberalgncrecimientodelfolculotampocopuedehaberovulacin porfaltadehormonaLH.Sonanovulatorios. Desde hace aos se ha estado usando un estrgeno sinttico llamado etinilestradiol, que es usado en todos los anticonceptivoshormonalesquetienenestrgenos.Inicialmente eletinilestradiolseusendosisbastantesaltas,perolos estrgenos tienen algunos efectos secundarios indeseables que impedan una utilizacin difundida de los preparados. Producanintoleranciagstrica,retencindelquidos,mastalgia,irregularidadescclicasyademselgranriesgoendosis altas aumenta la posibilidad de hacer enfermedad tromboemblica. Se determin una dosis que era como justa, en un primermomento,enlacualsiunoaumentabaesadosisunoaumentabaelriesgodeenfermedadtromboemblicaysiuno disminua esa dosis aumentaba el riesgo de embarazo. Esa dosis era de 0,05 mg de etinilestradiol por pldora. Posteriormente esta dosis fue reducida a 0,035 mg y ahora ltimo se usa en dosis de hasta 0,02 mg. La terapia debe iniciarseenelprimerdadelcicloysedebetomar21dasseguidosparaluegosuspenderpor7dasyproducirregla.

FiguraVI1.ConversindeEstronaenEtinilestradiol. 6.5.4.1.Vaoral TerapiaCombinada.Consisteenconcentracionesestablesde estrgenosyprogestgenosdurantelos21dasdeterapia porciclo.Elestrgenoprincipaleseletinilestradiolyelprogestgenopuedevariar.Esms,algunosdeestosprogestgenos pueden tener caractersticas especiales y actuar como antiandrgenos. Ejemplo: la ciproterona puede disminuir las concentracionesdetestosteronalibremediantelaestimulacindelasntesisdeSHBG(Diane35,DixieyAnuar). Trifsicos.Preparados que tienen al principiodel ciclo unacantidad baja de estrgeno pero que se eleva en lamitaddel cicloyquevuelveabajaralfinal,conunprogestgenoqueesbajoalprincipio,aumentaenlamitadyaumentamsalfinal. Lamujertienenormalmenteconcentracioneshormonalesquevaranduranteelcicloyestospreparadospretendenrespetar estas variaciones fisiolgicas y as evitar algunos efectos secundarios que aparecan con la terapia combinada (goteo intermenstrualyalteracionesdelamenstruacin),sinembargoestonoocurra.Ademssoncarosycomplicadosdetomar. Esquema secuencial. Existi pero se dej de lado porque se descubri que aumentaba el riesgo de hacer cncer de endometrio,porloquesedejdeusaryahaciaalgunosaos. Pldoramensual.Pldoraquesetomaunavezalmesyquetienebuenosefectos.Estaterapiaesdiscontinuaporquesi semanienelaingestindelapldoraenformapermanentesepuedeproducirhiperplasiaendometrialcontodoslosriesgos queestosignifica.Poresosesuspendecada21daslaingestindelapldora,paraquehayaunadescamacinendometrial yserecupereelendometriobasalparaelciclosiguiente.Porelhechodetenerunestrgenoestospreparadosexisteouna contraindicacinoefectossecundariosindeseablesqueleimpidenusarlos.Elgrupomsimportanteeseldelamujeren lactancia,yaquelosestrgenosinhibenlalactanciaporqueinhibenelefector.Lamujerenperododelactancianopuede usarpreparadosquetenganestrgenos. Pensando en buscar un mtodo anticonceptivo hormonal para estasmujeres se pens estudiar el moco cervical, el cual tienedistintascaractersticasalolargodelciclo,quevaranencantidad(>cantidadenperiodoovulatorio),enviscosidad( < viscoso en perodo ovulatorio), en celularidadtambin disminuye, el pH aumenta (se alcaliniza),la filancia aumenta, la cristalizacin aumenta. La penetracin espermtica en estemoco con estas caractersticas esmuy alta, pero si nosotros ponemos moco cervical de segunda parte del ciclo (bajo el efecto de la progesterona) en contacto con espermios, la penetracinesbsicamentenula.Losespermiossemuevenmejorenmediosalcalinos,sefrenanenmedioscidos,como tambinconlaaltacelularidadpasachocando.Porlotantolaprogesteronaseencargadeevitarlapenetracinespermtica delmococervicalyevitarquehayamspasodeespermiosalacavidaduterina. Pensandoen estohubogentequedijoquepasasinosotrosusamosunprogestgenooseaunasustanciaprogesterona smildurantetodoslosdasdelcicloymodificarelmococervicaldetalmanerademantenerlodecaractersticasdesegunda mitaddeciclo.Deahnacilaideadelaterapiasolamenteconprogestgeno,quenohabraquesuspenderla.Lacantidad deprogestgenoqueseusaesbastantebajaporquelaideaesquenoseafrenadordehipotlamohipofisiario,solamente modificadordemococervical. Actualmentehaydosprogestgenosqueseusanenestosesquemas,unosellamalinestrenolyelotroeselLNorgestrel. Ahora como la dosis es muy baja estos se metabolizan en 24 horas y una vez que dejan de hacer efecto el moco rpidamenteserecuperaalascaractersticasdemomentodelcicloenqueestn,asquetieneunaindicacindeunuso obsesivoencuantoaquelaingestindebeserdiariaydebeserenelmismohorarioconunadiferenciaquenoseamsall dedoshorasmsomenosentreundayotro.Comoestonotieneefectossobrelaovulacinnisobreelendometrio,unode losefectossecundariosmsindeseableeslairregularidadmenstrual,ademshayunporcentajenodespreciabledegoteo, (spotting)queesunaprdidadesangreescasaenformaintermitenteduranteelciclo.Suefectividadesunpocomenorque

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conlapldora,tieneunatasadeembarazode2por100porao.Sugranindicacinesenmujeresenperododelactanciay enlasmujeresquetienencontraindicacionesdeusodeestrgenos. Usocircunstancial:Derivadodeloanteriorsepensquesepodamodificarelmococervicalenformacircunstancialcuando lanecesidadlorequieraoseaantesdeunarelacin. Progesteronaprecoito:Sienunmomentodado,horaceroseingiereunadeestaspldoras,hayunareduccindelafilancia que es mxima a la hora 4 despus de una dosis nica, y este efecto se mantiene hasta la hora 22. Con estudios posterioressedeterminqueelperodomsseguroesentrelahora5y15.Tienemuybuenosresultadossalvoenmujeres quelaocupanmsdetresvecesporsemana Esquemapostcoital:Pldoradelminutodespus,laquehatenidomuypocadivulgacinynoseusa.Loquesiseusaesla pldoradelamaanasiguiente,loqueesunmalnombreporquenoesunapildorasinomuchasynosetomaalamaana siguientesinohasta72horaspostcoito. MtododeYuzpe:Sidentrodelas72horasdespusdeunactosexualnoprotegidoseusan0,1mgdeetinilestradioly1 mg de norgestrel y esta dosis se repite 12 horas despus, existe una tasa de proteccin de 98% (anticoncepcin de emergencia).Dosificacin.Conlospreparadosantiguosde0,05mgy0,5mgdenorgestrel,seusandospldorasdentrode las72horasyserepite12horasdespus.Aparentementeelmecanismonoesabortivo,tendraqueverconelespermio, motilidad espermtica, tambin afectara la motilidad tubaria, y alteracin del vulo. En Inglaterra la mujer que vaya a denunciarunasaltoconviolacin,leentregasupildorayladerivanauncentromdico(siemprequehayasidodentrodelas 72horas) 6.5.4.2. Va Parenteral. Estos mtodos parenterales no han tenido una divulgacin importante en el mundo, pero hay gruposdepoblacionesquesehanbeneficiadomuchodeesto.Aquhayunpardeesquemas. Terapiacombinadainyectable,queentodoessimilaralaterapiaoralcombinada.Esunamezcladeunestrgenoyun progestgenoqueduraunciclo,esdecir28dasyquetienelamismaefectividadanticonceptivaqueescercanaal100%. Estaterapiaapasadopordistintosperodos,huboalgunosinyectablesquetuvieronmalosefectos,huboalgunosretirados delcomercioporquesucomposicinaumentabaelriesgodecncercervical.Enestemomentohaydospreparadosque han sido probados y se estn usando, son Mesigyna y el otro no se acuerda. Son inyecciones IM con estrgeno y progestgenodedepsito.Seinyectadentrodelosprimeros5dasdelperodomenstrualydespusrepetirlainyeccincon unaperiodicidadde30msmenos3das.Hayunatendenciaalairregularidadmenstrualenlosprimerosciclosquetiende airsecompensandoyregulandoamedidaquepasaeltiempo.Tieneunaefectividadbastantealta,losestudiosestndando unatasade0,11por100mujeresporao,unaefectividadde99%. ProgestgenosPuros,separeceunpocoalaterapiacontinuaperoestossonmacrodosis.Elcompuestoqueseocupa eselacetatodemedroxiprogesterona,notieneestrgenos,solamentemedroxiprogesterona.Sehanusadoendosisde300 mg(cantidadgigantesca)IMconunefectoanticonceptivoquedura6meses.Elmsusadoeselde150mg,quemantiene una efectividad anticonceptiva de 3 meses. En Chile no se han indicado mucho, existen, se usan, pero no son muy difundidos.Hayotrospasesdelmundoquesilohanadoptadodeformabastantemsfcil,quesonpasesenloscuales haygrandesdificultadesparaquelleguenlosgruposmdicosalapoblacin,sonpasesgrandescomoTailandia,eneste pashaylugaresquequedanaisladosdurantemesescadaao,yelequipomdicopuedellegarcada6meses.Aquhay muchasmujeresqueestnocupandoestemtodoporquecada6mesesleponensudosisde300mg. Hay una cosa que cuando se usamedroxiprogesterona de depsito, que aqu se llama Depoprodasone, es que hay que advertir que va a estar en amenorrea durante todo el perodo que est sometida a la accin de la inyeccin. Hay una latenciaalarecuperacindelamenstruacinqueespersonalyvariable,derepentehaymujeresquepasanmsalldelos mesesdeamenorrea.Conestemtodohayunalatencia,quelohahechoindeseableyesohaimpedidoqueseusemsen estepasyquesedifundamuchomsenelmundo,queesunalatenciaenlarecuperacindeafertilidad,loquenoocurre con la pldora habitual combinada (la que ocurre al mes y medio de suspendida la ingesta). Con este mtodo hay una latenciaquepuedeserhastade6meses.Estohacequehayaqueseleccionarconmuchocuidadoalamujerqueselevaa indicarestemtodo. Existeotrosistema,unpellet,undepsitoquetieneLnorgestrelyqueseusaporvasubcutanea,seponeenlapartebaja del brazo o en la parte alta del antebrazo. Se insertan unas varillas que contienen Lnorgestrel y dadala cantidad de L norgestrel mantiene su actividad durante 5 aos. La ventaja que tiene usar el Lnorgestrel de esta forma y no con la ingestin diaria, es que con la ingestin diaria uno asiste a un peak de absorcin, un nivel mximo de absorcin, una metabolizacin que disminuye el nivel circulante del principio activo. Con estos preparados de depsito semantiene una liberacin permanente y una actividad ms continuada, lo cual tericamente le conferira una mayor proteccin anticonceptiva, cosa que no es tan clara, y le evita estar recordando tomar su pldora a una hora determinada. No son muchaslasqueestnocupandoestemtodo,porquenosehapreparadograncantidaddemdicosenestoyademses caro.Silamujerquiererecuperarlafertilidadseretiranlasvarillitas(son5),sehaceunapequeaincisinconanestesiay sesacan.Lasustanciadelaqueestnhechosestospelletsesinerte,alprincipioseproducainflamacinlocalyeramuy difcilsacarla,peroahoraselepusounasiliconainerteyesmuyfcilsacarla.Elproblemaeselcosto.

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TablaVI7.BeneficiosdelosAnticonceptivosOrales Elmsimportanteeslaproteccinefectivadelembarazonodeseado BeneficiosRelacionadosConLaFecundidad
Losanticonceptivospueden:

A) Prevenir efectivamente B)Prevenirelembarazoectpico.

los

embarazos

no

deseados.

BeneficiosRelacionadosConLaMenstruacion A) Menos anemia por deficiencia de hierro a causa de las prdidas menores de sangre. B) Ciclos menstruales ms regulares. C) Mejora de la dismenorrea. D)Disminucindelossntomaspremenstruales.

En cuanto ala efectividad o alfracaso hay un doble concepto. Resulta que la efectividad de la pldora combinada es de 100%,perolaefectividadobservadaesde98%.Oseaquelatasadefracasoesde2por100mujeresporao.Unadelas causasmsimportanteseselmaluso,enelsentidodequeseolvidadeunapldoraynoselatomadespus,osuspendela ingestin.Frentealolvidodelapldorahayalgunascosassimplesquehayquesaber:

Cuandounamujerseolvidadetomarunapldora,debetomarlaencuantoseacuerde.

Parntesis:Lapldoracombinadaunorecomiendaquelatomeenlanoche,porquetieneestrgenoyalprincipio,sobretodo
enelprimerciclo,puedehaberpequeossntomasdeintoleranciaestrognicaqueocurrencuandoseproduceelpicode absorcin,queescomoalas2horasdelaingestin,ysiselatomaenlanocheesovaapasarenlanocheyvaapasar desapercibido.Ademsesmsfcilacordarseenlanoche(serecuerdaelmotivoporelqueseesttomandolapldora). Conrespectoalaterapiacontinua,porlamismaraznquelasrelacionesseproducenenlanoche,serecomiendatomarla en lamaana. Esta, como notiene estrgeno,notiene intolerancia. Como generalmente la empieza a tomar lamujeren perododelactancia,unabuenaindicacinesquelatomeconlaprimerapapadelaguagua.

Cuandoseolvidade2pldoras,laindicacinestomar2pldorasseguidasdurante2dasconsecutivos.Esdecirsi hoy da viernes se da cuenta que nose tomlas pldorasde ayer jueves y anteayermircoles, hoy toma la del mircolesyeljueves,ymaanatomaladelviernes(hoy)yladelsbado,yeldomingosiguetomandoenforma normal. Siseolvidademsde2pldorasdebedescartarelenvase(importanteporqueenpuedequeenalgunaocasinse encuentre con 2 envases uno con 10 pldoras y otro con 15 y no va a saber cual tomar). Entonces se debe descartar el envase y empezar uno nuevo, pero ese ciclo debe tener una proteccin adicional. Una de las contraindicacionesdelapldoraeslamujerquenopuedemantenerelrecuerdodetomarselapldora.

Contraindicaciones O Complicaciones. Casi todas las contraindicaciones o las complicaciones ests dadas por la presenciadelestrgeno.

ELestrgenoporunmecanismobioqumicoespecialpuedellegaraproducirHTA,queesunacomplicacinyse transforma en una contraindicacin del uso de la pldora, y tambinla HTA inducida por el embarazo. En estos momentos hay un preparado que tiene un progestgeno, gestodeno, que tendra la capacidad de disminuir esta cadenadesencadenadaporlosestrgenos,disminuyendoelriesgodehacerunaHTA.Estospreparadostendran unaindicacinenmujeresquehantenidounahipertensinenelembarazo.Importantecontrolarlapresinarterial enloscontroles. Tambin, por efecto del estrgeno de produce una serie de cambios en los factores de coagulacin. Hay una disminucin de la actividad fibrinoltica, hay un aumento de factores de coagulacin, y hay una tendencia a la estasisvenosa.Hayunatendenciaaumentadadefenmenostrombticos.Unodelosriesgosdedarestrgenoses la aparicin de enfermedad tromboemblica. As que en mujeres que tengan antecedentes de enfermedad tromboemblica no se puede dar pldoras que tengan estrgenos. Adems en las situaciones de riesgo de enfermedadtromboemblicacomoporejemploenmujeresquevanasersometidasaunaintervencinquirrgica mayor, que las obliga tener unreposo prolongado, hay que suspender la administracin de la pldora. Si es una intervencinplanificadasedebesuspender6semanasantesynoreiniciarhasta6semanasdespus. El estrgeno es un factor protector de enf. Cardiovascular al aumentar el HDL, y los progestgenos tienden a producirunadisminucindeHDL.Esteequilibrionosiempreselogradebuenaformaydependientedelapotencia

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del progestgeno puede haber una mayor disminucin del HDL, lo cual aumentara el riesgo de enfermedad ateroesclertica. Hay un preparado que tiene un progestgeno que se llama desogestrel que tiene un efecto positivoenlosHDL.

Se sabe que la mujer que toma pldora anticonceptiva tiene varios cambios metablicos , uno de ellos es una disminucin de niveles circulantes de vit B6, que provoca disminucin del prididoxal 5 fosfato, lo que a su vez provocaquelacadenadefosfatoenvezllegaraproducircidonicotnicocomoproducto,desvasuproduccina cidoxanturnico,yestetienelacapacidaddemezclarseconlainsulina,inactivandola.Estohacequeenmujeres susceptibles aumente el riesgo de hacer hiperglicemia. As que la diabetes es una complicacin que puede aparecerenlasmujeressusceptibles,yseraunacontraindicacindeusodepldorasanticonceptivas.

EfectosSecundarios:Aumentodepeso:hayalrededordeun8%.Hayquetenercuidadoconlasmujeresconsobrepeso. Elaumentodepesotiene2orgenes:uno,elestrgenoporsumecanismoderetencinhdrica,soncclicos,sereducenen el perodo de descanso y aparecen en el resto del mes. El otro es por el progestgeno, que son anablicos y por ese mecanismoaumentanelapetito,aumentanlaingesta.Esteesunaumentodepesoprogresivo.Conrespectoalcncerde endometrio se sabe que la mujer que toma pldoras anticonceptivas tiene una proteccin frente al riesgo de cncer de endometrioyunaproteccinquevaenaumentodependiendodeltiempodeusoyquesemantieneporperodolargo(por1 ao20%dedisminucinderiesgodecncerdeendometrio,64%alos8aosyalos12aosllegaunadisminucinde 71%yestaproteccinpersistedespusde15aosdedejareluso.Otrocncerqueesprotegidoeselcncerdeovario.La mujer que alguna vez us pldora anticonceptiva tiene 30% de disminucin de riesgo, cuandolo hay usadopor59aos tiene50%ymsde10aos80%dereduccinderiesgo.Esaproteccinsemantienepor10aosluegodediscontinuarsu uso. AlgunosEfectosColateralesDeLosAnticonceptivosHormonales Efecto Retencindelquido Sensacindeplenitudyllenura Nuseasyvmitos Ingurgitacinehipersensibilidadmamaria Irritabilidad Cefalea,migraa. Menorragia Menstruacinescasaestrgenodeficiente Hemorragiaenbrechaestrgenodeficiente Aumentodepeso Pigmentacincutnea Tromboflebitis Disminucindelalibido Depresinestrgenodeficiente Vaginareseca Acn Hirsutismo Disminucindeltamaomamario Causa Excesodeestrgeno Excesodeprogestgeno Excesodeestrgeno Estrgenoyprogestgeno Excesodeprogestgeno Excesodeambos Excesodeestrgeno Excesodeprogestgeno, Excesodeprogestgeno, Excesodeprogestgeno Excesodeestrgeno Excesodeestrgeno Excesodeprogestgeno Excesodeprogestgeno, Estrgenodeficiente Excesodeprogestgeno Excesodeprogestgeno Disminucindeestrgeno Manejo Disminuirestrgeno Disminuirprogestgeno Disminuirestrgeno Disminuiramboso aumentarprogestgeno Disminuirprogestgeno Disminuirambos Disminuirestrgeno Aumentarestrgeno Aumentarestrgeno, disminuirprogestgeno Disminuirprogestgeno Disminuirestrgeno Disminuirestrgeno Aumentarestrgeno, disminuirprogestgeno Aumentarestrgeno, disminuirprogestgeno Aumentarestrgeno Disminuirprogestgeno, aumentarestrgeno Disminuirprogestgeno, aumentarestrgeno Aumentarestrgeno.

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InteraccindeFrmacos:Losanticonceptivossoncapaces,porunmecanismodeinduccinenzimtica,deacelerarel metabolismodealgunasdrogas,entreellasantibiticoscomolaRifampicina,laquetambinaceleraelmetabolismodelo anticonceptivos, y por lo tanto disminuye su efectividad. Lo mismo ocurre con la mayora de los anticonvulsivantes. Una mujer que tiene epilepsia y que usa anticonvulsivantes no debiera usar terapia anticonceptiva porque va a disminuir a efectividaddelanticonceptivoyvaadisminuirlaefectividaddelanticonvulsivante.Hay2anticonvulsivantesquenotienen efecto sobre la pldora y que esta no los afecta y son la etosuccimida y el cido valproico. Hay otras causas de la disminucindelaefectividadquenoesatravsdelainduccinenzimticasinoqueatravsdeadisminucindelaflora intestinal.Losesteroidesanticonceptivostienenquesufrirelcircuitoenterohepticoparapoderllegaranivelescirculantes efectivosytodomedicamentoquedisminuyalafloraintestinalvanadisminuirlareabsorcindeesteroidesyvaadisminuir laefectividadanticonceptiva,algunassulfas,loslaxantes.Cuandoseusaunlaxanteysetomapldorayestelaxanteacta dentrodelas2horassiguienteshayquetomarotrapildora. SehacomprobadoquelasdosismnimasdeAHOproporcionanlamejoreficaciaanticonceptiva,seguridadybuencontrol delciclo.Sinembargo,sedebeindividualizarcadacaso,paraoptarporlamejoreleccindelpreparadobasndoseenlos beneficiosquepresenta.ComoconclusinenlaTablaseexponenloscriteriosprcticosenelmanejodelosanticonceptivos hormonalesoralesde15 mgdeetinilestradiol.

TablaVI8.CriteriosPrcticosEnElManejoDeUnAHOCon15 mgDeEtinilEstradiol A)IntensificarlascampaaseducativaspoblacionalesquehagancomprenderlaimportanciadelaAHO. B)Losanticonceptivosoralesdedosisbajahanreducidolosefectosadversos. C) Toda mujer, a la cual se indique AHO, debe ser sometida a un anlisis de riesgo/beneficio, debiendo instruirsedelosverdaderosalcancesdeestamedicacin. D)PrcticamentenohaycontraindicacionesparalaterpiadeAHOdedosisbajaenlasadolescentesymujeres jvenes. E)Lasmujeresenedadfrtildebensistematizarsusestudiosdediagnsticoprecozdecncerdemamayde crvixuterinoantesydurantelamedicacindeAHO. F) La medicacin de AHO de dosis baja para la mujer perimenopusica reporta beneficios psicolgicos y fsicosquejustificansuempleo. G)LasmujeresenedadfrtilconlesionesmamariassospechosasodecrvixuterinonodebenrecibirAHO hastatantonoseresuelvasuproblema. H)LamujerperimenopusicaconfactorderiesgocardiovascularytabaquismodeberecibirAHOdedosisbaja consupervisinmdica.

InteraccionesFarmacolgicas.Lacronicidaddelaterapiahormonalaconsejaelestudiodelasposiblesinteracciones que pueden provocar sobre laaccin de otros frmacos. Se repasan ambos tipos de interacciones. La administracinde ciertosfrmacospuedeinducirunaumentodelametabolizacindelosesteroidessexuales,quepuedetenerimplicaciones importantesyaquesealterauntratamientocrnicoquedepende,enlasformasoralesmsusadas,deladosisdiariaque, adems, se ha reducido de forma espectacular en los ltimos preparados, provocando una disminucin de su eficacia anticonceptiva.Losmecanismosfarmacolgicosimplicadossonvariosperolosmsimportantesson: Alteracionesprovocadasaniveldelaabsorcindelfrmaco,especialmentesensibleenelcasodelosanticonceptivospor vaoral,comoocurreocasionalmentetraslaadministracindeantibiticosylaaparicindediarrea,quepuededisminuirsu biodisponibilidad y no representa una solucin el incrementar la dosis administrada, sino que, en estos casos, debe advertirse la toma de medidas anticonceptivas adicionales. Por otro lado, es posible que algunos frmacos aumenten la biodisponibilidad del etinilestradiol, al competir con los sistemas de sulfatacin, como es el caso del paracetamol o la vitaminaC.

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Induccin enzimtica a nivel heptico, incrementando el metabolismo de los esteroides, observacin derivada de la
administracinalargoplazodelarifampicinaencasosdetuberculosis.Representaeltipodeinteraccindelamayorade frmacos que se sabe alteran la eficacia anticonceptiva, como la administracin de barbitricos, anticonvulsivantes y la propiarifampicina.Losanticonvulsionantesparecenactuar,deformaespecfica,induciendolaactividaddelcitocromoP450 heptico encargado de la hidroxilacin en posicin 2 del etinilestradiol y favoreciendo, de este modo, su eliminacin del organismoalaparquedisminuyendosueficaciaanticonceptiva.Lainteraccindependedeltiempodeadministracindel frmaco puesto que no se produce hasta transcurridas unas dos semanas, que es el tiempo necesario para que se sinteticen las nuevas molculas de enzima detoxificante (enzimas de oxidacin, principalmente). Por ello, si la administracin es de corta duracin, es improbable la interaccin con estos frmacos. Alternativamente, la induccin enzimticapuedepersistirunassemanasdespusderetirarelfrmacoinductor. Inhibicin enzimtica, en este caso pueden potenciarse los efectos anticonceptivos por medio de la inhibicin de los sistemasencargadosdelaeliminacindelosesteroides.Porejemplo,sehaobservadoquealgunosgestgenosinhibenal citocromoP450IIIAencargadodelaoxidacindeletinilestradiol.Enteora,elefectofinalespositivoyaqueaumentarasu efectoperodebetenerseencuentaquetambinpuedenincrementarsesusefectossecundarioscomolahipertensinolas alteracionesdelacoagulacin,obiensuhepatotoxicidad,comosehacomentadoquepuedesucederenlasasociaciones detriacetioleandomicinayAHO,enlosquelainhibicindesumetabolismoconducealaacumulacindelanticonceptivoa nivelheptico. Interacciones Provocadas Por La Anticoncepcin Hormonal. De forma contraria, los anticonceptivos hormonales tambin pueden afectar el metabolismo de otros frmacos. Desde un punto de vista farmacocintico, la interaccin se producecuandosealteranlascondicionesdeabsorcin,metabolismooexcrecindelfrmaco.Porcontra,lasalteraciones de la farmacodinamia implican fenmenos de antagonismo o sinergia, principalmente, en el caso de los anticonceptivos hormonales. Por su accin heptica importante, la utilizacin de anticonceptivos hormonales orales interfiere con el metabolismo de algunos frmacos, variando su accin normal sobre el organismo. El mecanismo de interaccin ms significativo es la inhibicin enzimtica que provocan los esteroides sexuales, especialmente del sistema del citocromo P450, uno de los sistemas ms importantes de detoxificacin del organismo. Se ha demostrado de forma clara que el componenteestrognicoinhibelacapacidadoxidativadealgunosfrmacos.As,laaccininhibitoriasobrelaoxidacinde lasbenzodiazepinasexplicasusnivelesmselevadosobservadosenusuariasdeanticoncepcinhormonal. OtromecanismodeinteraccinejercidoporlosAHOconsisteenlaalteracindelasunionesaprotenasdetransporte.En efecto, el componente estrognico es directamente responsable de la elevacin de la sntesis de algunas protenas transportadoras como la SHBG o protena transportadora de esteroides sexuales, que se une de forma especfica al gestgenoperonoaletinilestradiol.Porello,sehapostuladoque,enusuariasdeAHOque,adems,tomanfrmacoscomo losanticonvulsivantes,frmacosquepuedenaumentarlaunindelosgestgenosalaSHBG,estericamenteposibleun secuestrodelcomponentegestagnicoquecomprometa,deformaredundante,laaccinanticonceptiva.Sinembargo,no sehademostradoquelasmolculasdegestgenoligadasaSHBGseaninactivas.Deformamuysimilar,sehapostuladolo mismoconrespectoalaprotenatransportadoradecorticoides(CBG)yalatransportadoradehormonastiroideas(TBG), protenas que incrementan sus niveles plasmticos en presencia de los anticonceptivos hormonales. Desde un punto de vistafarmacodinmico,lasinteraccionesmsrelevantesdelaadministracindeanticoncepcinhormonalserelacionancon lacoagulacin.Enefecto,sehaobservadounsinergismoconlosantifibrinolticoscomoelcidoaminocaproicoyunefecto antagnico,comoelefectoconocidoantivitaminaKdeestospreparados,conunresultadofinaldeincrementodefactores decoagulacinqueesunodelosmecanismosimplicadosenlahipercoagulabilidad. Cabe remarcar que lametrorragia puede constituir una seal deinteraccinfarmacolgica y que, en casos de sospecha, puedecontrolarseaumentandoladosisestrognicayutilizandolospreparadosde50 mg.Pero,comoyasehacomentado, debeinformarsedelosposiblesriesgosdeembarazoeindicarunmtodoanticonceptivoalternativo. 6.7.DISFUNCINTIROIDEA Laglndulatiroidesesunrganolocalizadoenlaparteanteriordelcuello,debajodelcartlagotiroidesyaambosladosde latrquea.LasecrecindelashormonastiroideasT3 yT4 estreguladaporlaTSH.Lashormonastiroideastienengran influencia en todo el organismo, intervienen en el metabolismo, necesarias para la replicacin celular, en el crecimiento ++ normal. La Calcitonina est relacionada con la calcemia (Ca en sangre). Es una hormona hipocalcemiante (reduce la ++ ++ calcemia).Siessuperiora12mLimpidelalareabsorcindeCa anivelintestinaleinhibelasalidadeCa deloshuesos.

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FiguraVI9.GlndulaTiroides. Folculo Tiroideo. En la glndula tiroides se lleva a cabo la sntesis de las hormonas tiroideas (triiodotironina(T3)ytetraiodotironinaotiroxina(T4)),siendoelsitioespecficodedichasntesiselfolculo tiroideo.Labiosntesisdelashormonastiroideasserealizaporetapas:

A)Ingresodeioduroalfolculotiroideo(participauna bombadeioduro) B)Oxidacindelioduro(intervienelaperoxidasa)dando lugaralaformacindemonoiodotirosina(MIT)y diiodotirosina(DIT) C)Seformanlashormonastiroideas(T3yT4)mediante acoplamiento: MIT+DIT=T3 DIT+DIT=T4 TantolaT3comolaT4sedepositanenelcoloide D)Lashormonaspasandelcoloidehacialasclulas foliculares,yseproducelalisis(disolucin)dela tiroglobulina Anivelperifricosesintetiza,apartirdeladesiodinacin deT4,el85%omsdelaT3.Asuvez,apartirdelaT4 seformaunmetabolitoinactivo,laT3r(T3reversa). E)Lashormonastiroideassonsecretadas haciaelespacioextracelular.

Bajos niveles de hormonas tiroideas circulantes determinan un conjunto de signos y sntomas caractersticos, recibiendo estapatologaelnombredehipotiroidismo.Elestadoeutiroidalvienedefinidopornivelesdehormonastiroideascirculantes dentrodevaloresfisiolgicosnormales,yporunfuncionamientotambinnormaldelaglndulatiroides.Lafuncintiroidea puedesertesteadaas:

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DeterminacinSricadeT4 yT3.Medicinporradioinmunoensano. DeterminadosFrmacos:anticonceptivos,andrgenos,salicilatos,antiiflam,etc,intervienenenlamedicin.Los salicilatos (aspirina), en personas con hipertiroidismo, hacen que se desliguen las hormonas de las protenas y aumentaelnivelsricodedichashormonas. DeterminacinSricaT3.LaT4 en35minunavezliberada,enlaperiferiaseconvierteenT3reconvertida.La medicindeT4... Captacin de I131 Radiactivo. Valor diagnostico en hipertiroidismo, captaradiacciones gamma que se producen comoresultado de la degradacin de yodo en la glndula tiroides. Se le da esta sustancia y pasada horase colocaunmedidoralrededordelcuelloquecaptalasradiacionesgamma.Siestanelevadas=hipertiroidismo. GammagrafrafadeTiroides.Tcnicasimilaralaanterior.SeutilizaI131.Lamaquinaquerecogelasradiaciones gammalasdistribuyegraficamente,dadounaimagendeltiroides.tilesparaeldiagnosticodeadenoma.

6.7.1.HIPERTIROIDISMO. Elhipertiroidismoes elcuadroclnicoquesederivadeun aumentodelaactividaddelaglndulatiroides.Lashormonas tiroideas(T4yT3),cuyasntesisestreguladaporlaTSHsecretadaenlahipfisis,tienencomomisinfundamentalregular las reacciones metablicas del organismo. El hipertiroidismo se caracteriza por la elevacin de los niveles de hormonas tiroideas en sangre, lo que produce una aceleracin generalizada de las funciones del organismo. En principio puede presentarseacualquieredad.Aligualqueelrestodeenfermedadesdeltiroides,esmsfrecuenteentreelsexofemenino. LosniosrecinnacidosdemadresconenfermedaddeGravesBasedowpuedenpresentarhipertiroidismotransitoriopor pasotransplacentariodeanticuerpos.LaenfermedaddeGravesesunahiperfuncinquecursacon:

hipertiroidismo(siempre) bocio(casisiempre) exoftalmos(casisiempre):protusindelgloboocularhaciafuera.(ojossaltones)(esteesbenigno).


Etiologanomuyconocida.Tienecomponenteinmunolgicoimp,xqseencuentrananticuerposcirculantes deltipoIgG75actuanestimulandolaglndulatiroidesconhipersecrecin.Tambinpuedetenerotros sigysnt:

Oftalmopatainfiltrada.Secaracterizaporcrecimientodeltejretroorbitario.Dichocrechaceexpulsarel
globoocularhcfuera(exoftalmosmaligno).Provocadebilidaddelosmsculosextraocularesyvisin dobleborrosa.

Dermopatainfiltrativa.Infiltracindesustanciafundamentalmucinosoenlareginpretibial.Asimplevista
sepercibecomoaumentodevolumen,pareceunedemaperoalapretarconeldedonodejafvea, porquenoeslquido.EstosdosproblemaspuedenaparecerantesdelaenfermedaddeGravesodespus dequestahayapasado. 6.7.1.1.Causas.Existendiferentestiposdehipertiroidismo.Casitodossedebenaunexcesodeformacindehormonas tiroideas.Esporesoque,enlagranmayoradeellos,eltamaodeltiroidesseencuentraaumentado,esdecir,ademsde hipertiroidismo existe bocio. El bocio se aprecia como un aumento del volumen de la regin anterior del cuello. Los hipertiroidismosmsfrecuentessonlosdebidosabociodifusoyabocionodular.Enelprimercaso,lacausaserelaciona conlapresenciadeanticuerposestimuladoresdeltiroidesque,ademsdeestimulareltiroidesparaqueproduzcagrandes cantidadesdehormonastiroideas,esmsfrecuenteenpersonasjvenesypuededarlugaralaaparicindeojossaltones (exoftalmos) y ainflamacinde las piernas (mixedema). Este tipo particular se conoce con el nombre de enfermedadde GravesBasedow. Los bocios nodulares son de superficie rugosa y el hipertiroidismo en estos casos ocurre con ms frecuenciaenpersonasdeedadavanzada.Enotroscasoselhipertiroidismosedebealainflamacindelaglndula,que puedesermuydolorosa,ydalugaralasueltadehormonastiroideasdebidoalaroturadelasclulasquelascontienen. Estos procesos se llaman tiroiditis, se creen causados porunainfeccinviral y suelen acompaarse de fiebre ymalestar general.Latomadepastillasdehormonatiroideapuedesertambincausadehipertiroidismo. 6.7.1.2. Sntomas. Los sntomas se deben a la aceleracin de las funciones del organismo. El nerviosismo excesivo, insomnio, palpitaciones, cansancio inexplicable, sudoracin fcil, mala tolerancia al calor, temblor de manos, prdida de pesoapesardecoexistirconapetitoaumentadoydiarreassonmanifestacionesclsicasdehipertiroidismo.Enlaspersonas ancianaspuedeocurrirelllamadohipertiroidismoaptico,enelquelossntomasseencuentranmuyatenuadosyaveces slosemanifiestaportrastornosdelritmocardiaco.Cuandoseasocianojossaltoneslaprobabilidaddequesetratedeuna enfermedad de GravesBasedow es muy elevada. Si el bocio alcanza un gran tamao puede producir sntomas de compresinenelcuellocomosensacindepresin,dificultadparatragaralimentosoafona.

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6.6.1.3.Diagnstico.Laaparicindelossntomasclsicosjuntoalaaparicindebociocrealasospechadiagnsticaque seconfirmaconladeterminacindehormonastiroideas(T4yT3)ensangrequedebenestarelevadas.Enraroscasosslo se aumenta el nivel de T3. La concentracin de TSH est muy disminuida, incluso por debajo del lmite de deteccin. CuandoexistesospechadeenfermedaddeGraves/Basedowseobservananticuerpos(antitiroglobulina,antimicrosomales, TSI)positivos.Larealizacindeunagammagrafiatiroideapuedeayudaraesclarecereltipoylafuncindelbocioy,as, encuadrarmejoreltipodehipertiroidismo.Enocasionesesnecesariohacerunaecografatiroideaparavalorarlaposible nodularidad. 6.6.1.4. Tratamiento. Una vez se diagnostica el hipertiroidismo, se debe instaurar tratamiento medicamentoso con antitiroideos por va oral (carbimazol, metimazol, propiltiouracilo), que inhiben la formacin de hormonas tiroideas y conseguirnmejorarlossntomasenunplazode715das.EncasosdeenfermedaddeGravesBasedowsepuedeintentar un tratamiento prolongado durante uno o dos aos con frmacos antitiroideos, administrados de forma exclusiva o en combinacincon tiroxina (para evitar que se produzca hipotiroidismo). En el periodo de tratamiento es necesario realizar revisiones cada 34 meses en las que se deben vigilar posibles efectos secundarios de los antitiroideos como son las reaccionescutneasyexcepcionalmenteladisminucindeglbulosblancosoagranulocitosis.Traseseperodo,cercadel 40porcientodecasosremitendefinitivamente,mientrasqueelrestorecidiva.Tantoenestasituacincomoenlosbocios nodularescausantesdehipertiroidismoesnecesarioaplicaruntratamientodefinitivo. Enelcasodequeelhipertiroidismoseproduzcaenelembarazo,puedetratarseconmedicamentos,sibiendebenutilizarse aquellos que crucen en la menor medida posible la barrera fetoplacentaria (Propiltiouracilo). En tal circunstancia se encuentra contraindicado el tratamiento con yodo radioactivo. Tanto la ciruga como el yodo radioactivo pueden producir hipotiroidismo,quedebetratarsedeporvidaconcomprimidosdetiroxina.Elajustedeladosisessencilloyenestadode compensacinlacondicinnosuponelimitacinalguna.Eltratamientodelaoftalmopata(exoftalmos)sebasaenmantener unbuencontroldelafuncintiroideayevitarelconsumodetabaco,siendonecesariovalorareltratamientoconderivados decortisonaencasoqueseproduzcaunaafectacinintensayprogresiva. 6.6.2.Hipotiroidismo.Elhipotiroidismoesunestadodehipofuncindelaglndulatiroides,pudiendohallarselaalteracin adiferentesnivelesdelejehipotlamohipfisotiroideo.Alhipotiroidismotambinsellamamixedema.Cuandolaafeccin competealaglndulatiroides,estaremosenpresenciadeunhipotiroidismoprimario.Siladisfuncinseoriginaapartirdela glndulahipofisaria,podremosconsiderarentoncesunhipotiroidismosecundario,yenelcasoenquelapatologaseinicie enelhipotlamo,nosencontraremosanteunhipotiroidismoterciario.Eldficitdehormonastiroideassemanifiestaporuna seriedesignosysntomasdediferenterepercusinsegnlaedaddelpaciente,laintensidaddedichodficit,yelmomento enqueseinstituyalaterapiahormonalsustitutiva.

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FiguraVI10.EutiroidismoEHipotiroidismoPrimario.

6.6.2.1.HipotiroidismoPrimario.Enelhipotiroidismoprimario,losnivelesdisminuidosdehormonastiroideassedebena unestadodehipofuncindelapropiaglndulatiroides,respondiendolaglndulahipfisisconelevadosnivelesdetirotrofina (TSH)circulantes. 6.6.2.2. Hipotiroidismo Secundario. El hipotiroidismo secundario o hipotiroidismo hipofisario, se caracteriza por una secrecin insuficiente de tirotrofina (TSH) por parte de la glndula hipfisis, lo que determina bajos niveles de TSH en circulacin,yporlotanto,unineficazestmuloparalafuncinnormaldelaglndulatiroides.

FiguraVI11.HipotiroidismoSecundarioyTerciario. 6.6.2.3. Hipotiroidismo Terciario. El hipotiroidismo terciario o hipotiroidismo hipotalmico, cursa con bajos niveles de hormonastiroideasencirculacin,nodebindoselacausaaunadisfuncindelaglndulatiroidesnidelahipfisis,sinoa un defecto a nivel del hipotlamo para la produccin normal de TRH o factor que estimula la liberacin de TSH. De los defectosaniveldelejehipotlamohipfisotiroideo,steeseldemenorfrecuencia.

6.6.2.4. Sntomas De Hipotiroidismo. Entre las propiedades fisiolgicas de las hormonas tiroideas se destacan, entre otras, la estimulacin del crecimiento y desarrollo de todos los tejidos, incluyendo la maduracin del sistema nervioso central. El control de la funcin tiroidea en el recin nacido, cuya determinacin es de fcil realizacin, reviste suma importancia ya que a esa edad la mayora de los tejidos se hallan en desarrollo, y la demora en el diagnstico y la incorporacindeltratamientopuedenconduciraresultadoslamentablesdeporvida.Elhipotiroidismonotratadopresenta unconjuntodesignosysntomasquehacendeestapatologauncuadrodediagnsticorelativamentefcil,yquedenoser tratadoadecuadayoportunamente,puedederivarentrastornospsquicos,fsicosyorgnicosdediferentegrado.

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1)Hipoacusia 11)Alteracionesdela personalidad,perezamentaly fsica Intoleranciaalfro,asteniayfatiga fcil 12)Cadadefaneras(peloy especialmentetercioexternode lascejas) 3)Macroglosia,contracturadela lenguaylentituddelafonacin 13)Expresinfaciallenta 14)Vozronca 15)Sudoracindisminuida 16)Derramepericrdico 17)Colondilatadoyconstipacin 18)Menorragia

2)Prpadoshinchados(blefaritis)

4)Cardiomegalia Bradicardia

5)Pielfra,seca,spera,pliday amarillenta

6)Carotinemiadebidaadisfuncin heptica

19)Enlentecimientodelosreflejos 7)Ascitis

20)Parestesias (hormigueo) en manosypies

21)Tendenciaalaumentodepeso 8)Infertilidad

9)Sndromedeltnelcarpiano

10)Uasestriadasyfrgiles

6.7.OSTEOPOROSIS Seclasificanasaunaseriedeafeccionesquetienencomodenominadorcomnladisminucindelamasaseaporunidad devolumen.Estoposibilitalaocurrenciadefracturascontraumatismosmnimos.Eslacausamsimportantedefracturas enelmundooccidental.Elriesgoes24vecesmayorenlasmujeresqueenloshombres.Laprobabilidaddefracturasde caderaaumenta1.3%poraoenmujeresmayoresde65 aosylamitadenelcasodeloshombres.Alos65aos,la incidenciaesde12/1.000paralasmujeresyde0.51/1.000paraloshombres.Alos85aos,losndicescorrespondientes sonde25/1.000paralasmujeresyde10/1.000paraloshombres.

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6.7.1.Estructurasea. 1Elhuesocorticalseencuentraenlaparte externayrodeaalapartetrabecular.El80% delesqueletoaproximadamenteeshueso cortical. 2 Hueso trabecular: se encuentra en el interior deltejidoseo. 3 Cada sistema haversiano tiene un canal centralquecontieneunpaqueteneurovascular. 4Colgeno 5CanaldeHavers 6CanaldeVolkmann 7Periostio 8Revestimientoseo 9Vasosdelperiostio 10Osteoclastos 11Osteoblasto 12Osteocitos

6.7.2.ComposicindelHueso.Lamatrizorgnicarepresentael3040%ylassalesmineralesel6070%delpesoseco. Elcontenidoacuosodelamatrizdelhuesomaduroesdeaproximadamenteel20%.Elprincipalcomponenteorgnicodel hueso es el colgeno de tipo I, que constituye el 9095%de lamatriz orgnica. Componentes inicosimportantes de la matrizseason:calcio,fosfato,magnesio,carbonato,fluoruros,citratoycloruros.Elcomponentecristalinomsimportante delhuesoeslahidroxiapatita.Elhuesoesremodeladoporlososteoclastosylososteoblastosenunciclodeactividadque duraentre3y6meses. Clulasseas.Existentrestiposprincipalesdeclulasseas:osteoblastos,osteoclastosyosteocitos. Osteoblastos. Clulas muy diferenciadas que son las responsables del depsito de la matriz extracelular y su mineralizacin. Presentan una estructura celular que incluye un gran retculo endoplsmico, complejo de Golgi y caractersticas celulares relacionadas con su papel de sntesis de protenasydeclulassecretoras.Participanactivamenteenlaformacindehueso. Osteoclastos.Responsablesdelaresorcindehuesocalcificadoydecartlago,estnformadosporla fusindeprecursoresmononucleares.Lasclulasmuestranpolaridad,ocurriendolaresorcinalolargo delborderugosoqueestsituadoaniveldelasuperficiesea.

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Osteocitos.Setratadeosteoblastosquepermanecenpordetrsenlagunasamedidaqueavanzala superficieformadoradehueso.Estasclulassecomunicanentresatravsdeprocesoscitoplasmticos queatraviesanloscanalculosseos,quepuedenserdeayudaparacoordinarlarespuestadelhuesoa lasfuerzasoaladeformacin. 6.7.3.HuesoCortical

Se encuentra en las difisis de huesos largos, es homogneo y muy resistente. Forma un conducto tubular que encierra la cavidad medular, donde asientanlasprincipalesestructurasneurovasculares junto con la mdula sea amarilla. La superficie externa est cubierta por el periostio formado por una capa exterior del tejido fibroso rica en vasos, nervios y terminaciones sensitivas en ella se insertanligamentosytendones.Lacapainteriordel periostio es una delgada lmina osteognica formada por osteoblastos. La superficie interna, por su parte, est tapizada con una capa osteognica similar a la peristica, pero sin tejido fibroso es el endostio que se adapta a una superficie irregular puesto que se forman algunas trabculas. El endostiotapizalacavidadmedular,lascavidadesdel huesotrabecularyloscanaleshaversianos.

6.7.4.HuesoTrabecularNormal Consta de una malla de pequeas espculas entre las cuales hay cavidades con mdula sea roja o amarilla segn su localizacin y edad. Lasuperficie de las trabculas tienen una capa osteognica o endostio,lacualesresponsabledelremodeladoms activo que en la compacta. Se encuentra en la epfisis de los huesos largos, el diploe de huesos planos y entre las dos tablas compactas de los huesos cortos y vrtebras. La metfisis de los huesosadultosesunamerazonadetransicinentre compactayesponjosa. 6.7.5.HuesoconOsteoporosis.

Como todos los tejidos del organismo, el hueso tambin est sometido a la involucin que, a partir de cierta edad y mediante un balance esqueltico negativo, determina una disminucin de la masa sea. Anatmicamente, la osteoporosis es una lesin del hueso caracterizada por un progresivo adelgazamientodelastrabculasseas,muchoms intenso y rpido que el fisiolgicamente evolutivo. Las trabculas mantienen su estructura orgnica y mineral, pero su adelgazamiento ocasiona que se amplenlosespaciosintertrabeculares,haciendoque elhuesocompactosetransformeenesponjosocon una estructura menos espesa. En resumen, se produceunareduccindelacantidadtotaldetejido seo.

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6.7.6.ControlesDelMetabolismoDelHueso. Factoresqueintervienen.Suregulacinrespondeamltiplesfactoresqueactanavecesenformasinrgicayenotras enformaantagnica.Losprincipalesson: HormonaParatiroidea:

Vitamina D: sustancia liposoluble que tiene las siguientespropiedades:

Inhibelareabsorcindefosfatoanivelrenal Aumentalacalcemia Favorece la formacin y activacin de los osteoblasto

Favorece la calcificacin del cartlago epifisario

Estimulaelcrecimientodelhueso IncrementalaabsorcinintestinaldeCayP PermitelaretencindeCayPaniveltubular

VitaminaD Enhueso:aumentodelaresorcinsea(inducidapor elCalcitriol).Mineralizacindelamatrizsea(inducida porel1,25(OH)2D). EnRin:promuevelaabsorcindecalcio. En Intestino: aumento de la absorcin de calcio y fosfato. Calcitonina:polipptidosecretadoporlasclulas parafolicularesdelatiroides.Esunahormona hipocalcemiantequeinhibelaresorcindehueso. Calcitonina EnHueso:inhibicindelaresorcinsea. En Rin: inhibicin de la reabsorcin tubular de calcioyfosfato. Tiroxina:intervieneeneltrofismodelhueso, movilizandoademscalciodelhueso,porloqueenel hipertiroidismoeshabituallahipercalcemia.

HormonadeCrecimiento:incrementalaformaciny actividaddelososteoblastosaniveldeloshuesos. Sobrestosestimulalasntesisdecolgeno,actuando sobretodoaniveldelcartlagoinduciendola proliferacinymaduracindelcartlagodecrecimiento.

Insulina:Ennivelesfisiolgicosestimulalasntesisde colgenoenhueso.Aumentaeltrofismodelcartlago estimulandosucrecimiento. Parathormona Enhueso:aumentodelaresorcinseaconliberacin decalcioyfosfatohacialasangre. EnRin:aumentodelareabsorcindecalcio (inhibicindelacalciuria).Disminucindela reabsorcindefosfato(aumentodelafosfaturia). EstimulacindelasntesisdeCalcitriol(metabolito activodelavitaminaD).

HormonasEsteroideas:losestrgenosaceleranel desarrolloseoyfavorecenlaosteocondensacin, considerndosequedisminuyenadems laresorcin sea.Losglucocorticoidesincrementanlaresorcindel endostioyreducenlaformacindehueso.

6.8.MENOPAUSIA Lamenopausiaesunaetapaenlavidadelamujerqueseproducearazdelcesedelafuncinovrica,conladesaparicin delcapitalfolicularoporlaausenciaquirrgicadelosovarios.Laedadaproximadaenqueseproduceenformafisiolgica esentrelos50y55aos.Enesencia,lamenopausiaconsisteenlafaltadesecrecindeestrgenosyenlaausenciade ovulacinregularporpartedelovario.

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6.8.1.AspectosFisiolgicos.Aconsecuenciadeladisminucinenlaproduccindeestrgeno,losefectosde ste tambin se reducen a nivel de los tejidos diana. As, el epitelio vaginal se adelgaza, el moco cervical disminuye, las secreciones vaginales se reducen, el endometrio y las mamas se atrofian, se altera la funcin hipotalmica de la termorregulacin, aumenta la secrecin hipofisaria de gonadotrofina, y se aceleran los cambiososteoporticosenloshuesos. 6.8.3.DeterioroDerganosDebidoALaMermaEstrgena

Arrugasenlapiel

Infartodemiocardio

Osteoporosis

Involucinmamaria

Involucindeltero

Cambiosenzonacervical

Faltadeestrgenos enlamucosa

6.8.4.EfectosDeLaDiabetesSobreElOrganismo.

Neuropatadiabtica

UlceraPlantar

Hiperlipidemia

Enfermedad cerebrovascular

Retinopata

Enfermedadarterial coronaria

Glomerulopata

6.9ATIHISTAMNICOSBLOQUEADORESDEH1 Losantihistamnicossonefectivosenlaprevencindelacinetosis.Estosugierequeelsistemahistaminergticojuegaun papel muy importante en su produccin. Se ha demostrado, tambin, que la histamina afecta la funcin vestibular. Sin embargo,elmecanismoneuralnoseconocemuybien.Lasneuronashistaminergticasinervanvariasregionesdelaparte bajadeltallocerebral,talescomolosncleosdeltractosolitarioyelorigendelvagoyvasdescendenteshacialamdula espinal. Tambin se encuentran en el hipotlamo, el cual es el centro del sistema nervioso autnomo, en los ncleos tuberculomamilares en el ncleo del vmito. El uso de alfafluorometilhistidina, en el ncleo versible, que bloquea la transduccin neural en el sistema neuronal histaminergtico, en el estudio de la cinetosis en ratas, demostr que la habituacinaladoblerotacinsedesarrolla,tantoenratastratadasconestefrmaco,comoenlosanimalescontrol.Esto

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sugiere que los antihistamnicos pertenecen a la clase III de la clasificacin antes mencionada y que los receptores histamnicos H1 estn envueltos en el mecanismo final que es el que produce los sntomas y signos de la cinetosis, incluyendoelvmito.Losantihistamnicosreducenlaseveridaddelacinetosisysiguenactuandodespusdequesehan desarrollando las nuseas y el vmito. Esto apoya la teora de que los histaminergticos estn comprometidos en la produccindelossntomasdeestaenfermedad.

FiguraVI29.MolculadeLoratadina. Enexperimentosenratasseusarondosfrmacosantiemticos,ladomperidonayelondansetrn,parabloquearlaemesis producidaporlacinetosis.EstoquieredecirquelosimpulsoshistaminergticosH1,sonindependientesalaaccindelos D2dopaminoreceptoresenelreaZDQ,ydelaaccindelosreceptoresserotonnicos5HT3enlasaferenciasviscerales delTGI.Enotraspalabras,laaccinanticinetsicadelosantihistamnicosH1noseharaatravsdelefectobloqueador deestosreceptoressino,posiblementeseaproductodealgunasotraspropiedadesentrelascualesseencuentrasuefecto anticolinrgico. El grupo de antihistamnicos antiguos se diferencia de los modernos por sus efectos colaterales. Los antiguos producen somnolencia, depresin o estimulacin del SNC y sequedad en la boca. Los modernos no producen somnolencia y sus efectos anticolinrgicos son menores. Se eliminan ms lentamente, luego, las dosis son ms espaciadas.Noproducenintoleranciagstrica.

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CAPTULOVII.FARMACOLOGADELDOLOR

7.1.NATURALEZADELDOLOR."Eldoloresunaheridaquesangrasiemprecuandolatocacualesquieramanoqueno sea la del amor y si sta latoca, sangra, si bien no es sufrimiento". Bien saba de ciertos dolores OscarWilde, cuando escribi, en la crcel, esta frase,perteneciente a su obra De Profundis. La naturaleza del dolor siempre ha sido untema discutidoysublimado.Losgriegosantiguoscreanqueeldoloreraunaemocinynounaverdaderasensacinfsica.La expresin "dolor, no eres unmal" se le atribuye aun seguidor de Zenn, el fundador dela escuela estoica.Que el dolor posee una naturaleza compleja, frecuentemente mal entendida, queda claro con ejemplos como el de los soldados con heridas graves que no sienten el dolor o la de los deportistas lesionados pero que no experimentan dolor hasta que la pruebafinaliza.Sinembargo,elhombremoderno,elhombrecientfico,deseaprofundizarenelconocimientodeldolorpara podereliminarlooreducirlocombatindolodeunamanerams. 7.1.1.Fisiologa.Quelaexperienciadeldolorposeeunimportantecomponentepsicolgico,seponeyademanifiestoporla Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor al definirlo como una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociadaconunalesinrealopotencialdeuntejido.Lamismaprocedenciaposeeeltrminonocicepcin,derivadodela palabranocivo,usadoparadescribirlaexperienciadeunestmuloquelesionalostejidos.Eldoloragudocomienzaconel estmulo de ciertos receptores nerviosos sensitivos especiales, los nociceptores, existentes en la piel o en los rganos internos.Suabundanciaesvariable.Enuncentmetrocuadradohaymsde200enlaflexuradelcodoysolo44enlapunta delanariz.Estosreceptorescaptansealesdiversascomocalorintenso,presinextrema,pinchazos,estmulosqumicos, etctera, que ocasionan dao corporal. Determinadas fibras nerviosas transmiten la informacin procedente de los nociceptoreshastalamdulaespinal:lasfibrasAdelta,sonmsrpidasyparecenserresponsablesdelasensacinaguda deldolorylasfibrasC,mslentas,queseasocianalasensacinmolestadedolor. Enlamdulaespinal,esosmensajesprocedentesdelosnociceptorespuedensermodulados,positivaonegativamente,en intensidad,porotrosnerviosquefacilitaneltransportedelasealhastalugaresespecficosdelcerebro.Ciertaszonasdel cerebro caracterizan y localizan el origen del dolor,mientras que otras asimilan e integranlainformacin ocasionando la sensacin emocional conocida como dolor. Algunas partes del cerebro que procesan los mensajes de dolor pueden sintetizarsustanciasqumicasconocidascomoendorfinas,deefectosplacenteros.Y,desdeelcerebropuedendescender fibrasnerviosaslargashastalaszonasdelamdulaespinaldondeseoriginlasealdolorosaliberandoneurotransmisores conocidoscomoencefalinasquedisminuyenlasensacindedolor. 7.1.1.1. Capsaicina. Posiblemente la molcula ms conocida entre las causantes de dolor sea la capsaicina, que es la sustanciaqueleconfieresuardoryfuerzapicanteaguindillas,ajs,chiles,pprika,pimentnpicante,etctera.Ensuficiente concentracin la sensacin producida es de un dolor, que puede ser muy intenso. La VR1, es la protena receptora, el ++ nociceptordelacapsaicina.ElestmulodeestenociceptorfacilitalaentradadeionesCa alasclulas,atravsdeunos canalesespecficos,enunprocesoconocidocomodespolarizacindelasmembranascelulares.Seobtuvorecientemente ratones con el gen VR1 suprimido, lo que significa que esos ratones carecen del nociceptor hacia la capsaicina. Los ensayosdemuestranquelosratonesquenoexpresanelgen,alcontrarioquelosnormales,puedenbebertranquilamente aguaconunaltocontenidodecapsaicinadisuelta.(Porcierto,estetipodedisoluciones,deaccinmuyintensa,seusaen algunos aerosoles protectores contra agresiones). Los animales tambin toleran el calor en dosis ms altas que los normales, perola sensacin de dolor no desaparecatotalmente. Ello demuestra que el proceso depende de ms de un estmuloqumico,queesmscomplejo.Pero,encualquiercasoconstituyeunbuenpasoenlaluchacontraeldolor. 7.1.1.2. P2X3. Otros pasos importantes para comprender la naturaleza molecular de las seales del dolor lo han dado recientemente algunos investigadores de la compaa farmacutica Roche Bioscience, al caracterizar otra protena receptora,laP2X3.Sesabaqueunciertonmerodemolculascomolasbradiquininas,lasprostaglandinasy,sobretodo, elATP(laconocidacomo"monedaenergtica")mediabanlarespuestadolorosatrasundao.En1995sedescubriquelas neuronassensiblesaldolorposeanelnociceptorP2X3queseenlazabaalATPcontrolandoelflujodeuncanalinico.Dos gruposinvestigadoresdiferenteshanconseguidoratones"noqueados"paraelgenP2X3,esdecir,carentesdeesegeny nociceptoryhaninvestigadoconellos.Efectivamentehaocurridoquelosanimales"noqueados"sufranmenosdolorque los"nonoqueados"cuandoselesinyectabaformalina,unasustanciadolorosaydaina.Perotambinseencontraronotros resultadosinteresantes.Entreellos,quelosratones"noqueados"perdanlasensibilidadhaciaelaguatemplada,esdecir, que la P2X3 puede tener un papel en la sensacin de calor moderado. Sin embargo, los ratones "noqueados" ante la inflamacincrnicamostraronunarespuestaaumentada.Y,adems,orinabanmenosfrecuentementeyposeanunamayor vejigaurinariaquelos"nonoqueados".Laexplicacinpodraradicarenquecuandolavejigasellenayexpandesuepitelio libera ATP y ello ocasiona que la P2X3 origine una seal neuronal que indicaque es elmomento de vaciarlavejiga,de

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orinar.ElloabrelaposibilidaddequeelbloqueofarmacolgicodelaprotenaP2X3pudierasertilparatratarciertasclases dedesrdenesdelavejigaurinaria,quecursanconhiperactividaddelamisma. 7.1.2LaInflamacin.Lainflamacinconsisteesencialmenteenunagrandilatacindelosvasossanguneosjuntoconuna aperturadesusporos,permitiendoelpasodelquido,sustanciasyclulasdesdelasangrealostejidos,porloquestos aumentan de volumen y temperatura. La activacin de los nervios del dolor provoca la liberacin de varios neurotransmisores que dilatan los vasos y abren sus poros, desencadenando la inflamacin del tejido en el que son liberados.Estaeslallamada"inflamacinneurgena",yalgunosdelosneurotransmisoresyneuromoduladoresimplicados son el CGRP (calcitoningenerelatedpeptide), la NKA (neuroquinina A) y, sobre todo, la Sustancia P (SP). Adems, algunas clulas de la sangre se activan en determinadascircunstancias, especialmente cuando detectan la presenciade microbios,liberandosustanciasqueatraenaotrasclulasdedefensadelorganismo,dilatanlosvasos,abrensusporosy permitenelpasodeesasclulasalostejidos.Esaeslaconocidacomo"inflamacinhumoral"yalgunasdelassustancias liberadas son las prostaglandinas y los leucotrienos. Se ha demostrado que la inflamacin neurgena y humoral se potencian entre s y que ambos procesos estn implicados en los dolores de espalda. Eso explica la eficacia de los antiinflamatoriosparasutratamiento,puestoquedificultanlafabricacindeprostaglandinaseimpidenlapotenciacindela inflamacinhumoralyneurgena.

Figura VII1. Bioqumica de la Inflamacin. TNF: factor de necrosis tumoral. IL: Interleuquinas. INT. Interfern. PAF: Factor activador de plaquetas. FCC: Factor quimiotctico derivado de cristales. P.F.A: Protenas de fase aguda. M. Adh: Molculas de adhesin. RL: Radicales libres. FLA2: Fosfolipasa A2. DER. AA: Derivados del cido araquidnico. E. LIS: Enzimaslisosomales.ON:xidontrico.

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7.2.ANALGSICOSLOCALES 7.2.1 Definicin. Los anestsicos locales (AL) son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el msculo de forma transitoria y predecible,originandolaprdidadesensibilidadenunazonadelcuerpo. 7.2.2FisiologaBsicadelaTransmisinNerviosa.Lamembrananeuralenestadodereposomantieneunadiferencia devoltajede6090mVentrelascarasinternayexterna.Eselpotencialdereposo.Semantieneporunmecanismoactivo + + dependiente de energa que es la bomba NaK, que introduce iones K en el interior celular y extrae iones Na hacia el exterior.Enestasituacinloscanalesdesodionopermitenelpasodeesteinasutravs,estnenestadodereposo.

FiguraVI2.MembranaNeural. Lamembrana se halla polarizada. Al llegar un estmulo nervioso, se inicia la despolarizacin de lamembrana. El campo + elctrico generado activa los canales de sodio (estado activo), lo que permite el paso a su travs de iones Na , que masivamente pasa al medio intracelular. La negatividad del potencial transmembrana se hace positiva, de unos 10 mV. Cuandolamembranaestdespolarizadaalmximo,disminuyelapermeabilidaddelcanaldesodio,cesandosupasoporl + deionesNa (estadoinactivo).Entonces,elcanaldepotasioaumentasupermeabilidad,pasandoesteionporgradientede concentracin, del interior al exterior. Posteriormente se produce una restauracin a la fase inicial. Los iones son + + transportadosmediantelabombaNaK,elNa haciaelexterioryelK haciaelinterior.Eslarepolarizacindelamembrana, pasandoelcanaldesodiodeestadoinactivoaestadodereposo.Estosmovimientosinicossetraducenencambiosenel potencial elctrico transmembrana, dando lugar al llamado potencial de accin, que se propaga a lo largo de la fibra nerviosa. Todo este proceso de despolarizacinrepolarizacin dura 1 milisegundo, la despolarizacin un 30% de este tiempo,mientrasquelarepolarizacinesmslenta. 7.2.3 Mecanismo de Accin de los Anestsicos Locales. Los AL impiden la propagacin del impulso nervioso disminuyendo la permeabilidad del canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de accin. Para ello los anestsicoslocalesdebenatravesarlamembrananerviosa,puestoquesuaccinfarmacolgicafundamentallallevaacabo unindosealreceptordesdeelladocitoplasmticodelamisma.Estaaccinseverinfluenciadapor:Eltamaodelafibra sobrelaqueacta(fibrasAayb,motricidadytacto,menosafectadasquelasgyC,detemperaturaydolor),lacantidadde anestsicolocaldisponibleenellugardeaccin,ylascaractersticasfarmacolgicasdelproducto.Estoexplicael"bloqueo diferencial"(bloqueodefibrassensitivasdedolorytemperaturasinbloqueodefibrasmotoras),ytambinnosdeterminarla llamada "concentracinmnimainhibitoria", que es la mnima concentracin del anestsicolocal necesaria para bloquear unadeterminadafibranerviosa. Finalmente,otrofactorqueinfluyesobrelaaccindelosanestsicoslocalesesla"frecuenciadelimpulso",quehallevadoa postularlahiptesisdelreceptormodulado.Estahiptesissugierequelosanestsicoslocalesseunenconmayorafinidad alcanaldesodiocuandostesehallaenlosestadosabiertooinactivo(esdecir,durantelafasededespolarizacin)que cuandosehallaenestadodereposo,momentoenelquesedisociadelmismo.Lasmolculasdeanestsicolocalquese unen y se disocian rpidamente del canal de sodio (lidocana) se vern poco afectadas por este hecho, mientras que molculas que se disocian lentamente del mismo (bupivacana) vern su accin favorecida cuando la frecuencia de estimulacinesalta,puestoquenodatiempoalosreceptoresarecuperarseyestardisponibles(enestadodereposo).Este fenmenotienerepercusinaniveldelasfibrascardiacas,loqueexplicanlacardiotoxicidaddelabupivacana.

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FiguraVI3.MecanismodeAccindelosAL. Lacronologadelbloqueoes:aumentodelatemperaturacutnea,vasodilatacin(bloqueodelasfibrasB)prdidadela sensacindetemperaturayaliviodeldolor(bloqueodelasfibrasAdyC)prdidadelapropiocepcin(fibrasAg)prdida delasensacindetactoypresin(fibrasAb)prdidadelamotricidad(fibrasAa)Lareversindelbloqueoseproduciren ordeninverso.LasensacindolorosaestvehiculizadaporlasfibrastipoAdylasfibrastipoC. 7.2.4EstructuraQumicadelosAnestsicosLocales.Todoslosanestsicoslocalesrespondenaunaestructuraqumica superponible,quesepuededividirencuatrosubunidades:

Figura4.EstructuraQumicadelosA.L. 3Subunidad 1: nleo aromtico. Es el principalresponsable de la liposolubilidad de lamolcula. Est formada por un anillobenznicosustituido.Laadicindemsgruposaestenivelaumentarlaliposolubilidad. 3Subunidad2:unisteroamida.Eseltipodeunindelncleoaromticoconlacadenahidrocarbonadaydeterminar el tipo de degradacin que sufrir la molcula: los aminosteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmticasylosaminoamidasanivelheptico,siendoestasltimasmsresistentesalasvariacionestrmicas. 3Subunidad 3: cadena hidrocarbonada. Generalmente es un alcohol con dos tomos de carbono. Influye en la liposolubilidaddelamolculaqueaumentaconeltamaodelacadena,enladuracindeaccinyenlatoxicidad. 3Subunidad4:grupoamina.Eslaquedeterminalahidrosolubilidaddelamolculaysuuninaprotenasplasmticasy loformaunaaminaterciariaocuaternaria.Segnlossubstituyentesdeltomodenitrgenovariarelcarcterhidrosoluble delamolcula. Otracaractersticadeestasmolculas,exceptoladelidocana,eslaexistenciadeuncarbonoasimtrico,loqueprovocala existenciadedosesteroismeros"S"o"R",quepuedentenerpropiedadesfarmacolgicasdiferentesencuantoacapacidad de bloqueo nervioso, toxicidad o de ambos. En general las formas "S" son menos txicas. La mayora de preparados comerciales estn disponibles en forma racmica de anestsico local, excepto la ropivacana, constituida tan solo por el enantimeroSropivacana.

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TablaVI1.ClasificacindelosAL. Tiposter

Tipoamida
cocana benzocana procana tetracana 2cloroprocana lidocana mepivacana prilocana bupivacana etidocana ropivacana

7.2.5 Propiedades Fsicas. Relacin entre Estructura y Caractersticas Clnicas. Los anestsicos locales son molculas pequeas,conunPMcomprendidoentrelos220y350Faltones.AlaumentarelPMdelamolcula,seaumentalapotencia anestsicaintrnseca hastaque se alcanza unmximo,a partir del cual un posterior aumento del PM reduce lapotencia anestsica.Aumentandoeltamaodelassustitucionesalquiloaniveldelncleoaromtico,delacadenaintermediaodel grupo amina, se incrementa la lipofilia y con ello aumenta la potencia y la duracin de accin. La modificacin de lamolculatambininduce cambios enla capacidad de unirse alasprotenasplasmticas,lo que determina en parte la potenciayduracindeaccin.Losanestsicoslocalessonbasesdbiles,escasamentesolubleseinestablesenagua,por lo que deben combinarse con un cido fuerte (HCl) para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4 7. Aquellas preparaciones comerciales que contienen adrenalina tienen un pH ms cido a causa de la presencia del agente antioxidantebisulfitodesodio,queseaadeparaconservarlaadrenalina.Tambinlosanestsicoslocalestiposterson rpidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor. La hidrosolubilidad est directamenterelacionadaconelgradodeionizacineinversamenterelacionadaconlaliposolubilidad. 7.2.6CaractersticasdelosAnestsicosLocales.Lasprincipalescaractersticasquedefinenalosanestsicoslocales son: Potencia anestsica. Determinada principalmente por la lipofilia de la molcula, ya que para ejercer su accin farmacolgica,losanestsicoslocalesdebenatravesarlamembrananerviosaconstituidaenun90%porlpidos.Existeuna correlacinentreelcoeficientedeliposolubilidaddelosdistintosanestsicoslocalesysupotenciaanestsica.Unfactorque incideenlapotenciaanestsicaeselpodervasodilatadoryderedistribucinhacialostejidos,propiedadintrnsecadecada anestsicolocal(la lidocana esms vasodilatadora que lamepivacana yla etidocanamsliposoluble y captada por la grasaquelabupivacana). Duracin de accin. Est relacionada primariamente con la capacidad de unin a las protenas de la molcula de anestsicolocal.Enlaprcticaclnica,otrofactorquecontribuyenotablementealaduracindeaccindeunanestsico localessucapacidadvasodilatadora. Latencia.EliniciodeaccindelosanestsicoslocalesestcondicionadoporelpKadecadafrmaco.Elporcentajedeun determinado anestsico local presente en forma bsica, no ionizada, cuando se inyecta en un tejido a pH 7,4 es inversamenteproporcionalalpKadeeseanestsicolocal.Porlotanto,frmacosconbajopKatendrnuniniciodeaccin rpidoyfrmacosconmayorpKalotendrnmsretardado. Otrofactorqueinfluyeenlalatenciaeslaconcentracinutilizadadeanestsicolocal,porloquefrmacosconbajatoxicidad yquepuedenutilizarseaconcentracioneselevadas,comola2clorprocana,tienenuniniciodeaccinmsrpidoqueel quesepudieraesperarconunpKade9. 7.2.7 Bloqueo Diferencial SensitivoMotor. Hay algunos anestsicos locales con capacidad de producir un bloqueo preferentemente sensitivo, con menor o escasa afectacin motora. El ejemplo clsico es la bupivacana, que utilizada a bajasconcentraciones(<0,25%)loproduce,mientrasqueaconcentracionesdel0,5%pierdeestacaracterstica.Sedebea queporsualtopKa,pocasmolculasenformanoinicaestndisponiblesparaatravesarlasgruesasmembranaslipdicas delasfibrasmielinizadas,mientrasqueessuficienteparaatravesarlamembranadelasfibrasamielnicas. 7.2.8FarmacocinticadelosAnestsicosLocales.Laabsorcindependede:Lugardeadministracin,Delgradode vascularizacin de la zona y de la presencia de tejidos a los que el anestsico local pueda fijarse. Los mayores niveles plasmticostrasunanicadosisseobtienensegnesteorden:interpleural>intercostal>caudal>paracervical>epidural >braquial>subcutnea>subaracnoidea. Concentracin y dosis. A igualdad del volumen, cuanto mayor sea la masa (mg) administrada, mayores niveles plasmticos se alcanzarn. Por el contrario, si se mantiene la masa y disminuimos el volumen (mayor concentracin), aumentarnlosnivelesplasmticosporsaturacindelosreceptoresymayordisponibilidadparaqueelanestsicolocalsea reabsorbido. Velocidaddeinyeccin.Unamayorvelocidaddeinyeccinproducemayorespicosplasmticos. Presenciadevasoconstrictor.Supresencia,habitualmenteadrenalina1:200.000,disminuyelavelocidaddeabsorcin de ciertos anestsicos locales, ya que su accin neta depender del grado de vascularizacin de la zona y del poder vasodilatadordelfrmaco. Ladistribucindependede:

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La forma unida a las protenas: a la a1glicoprotena cida: de gran especificidad pero poca capacidad. a la albmina: de baja especificidad pero de gran capacidad. La a1glicoprotena cida aumenta en estados neoplsicos, en dolor crnico, en traumatismos, en enfermedades inflamatorias, en uremia, en el postoperatorio y en el IAM. Al unirse a protenas,disminuyelafraccinlibre.Porelcontrario,disminuyeenneonatos,embarazoyciruga,porloquefavorecela formalibreyportantolatoxicidad. Laformalibreionizada.Noaptaparaatravesarmembranas La forma no ionizada. Que atraviesa las membranas. La acidosis aumenta la fraccin libre de frmaco no unida a protenas,porloquefavorecelatoxicidad. Metabolismo.Esmuydiferentesegneltipodefamiliadeanestsicolocalquesetrate.Anestsicoslocalestiposter: por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos inactivos fcilmente eliminados va renal. Un metabolito principal es el cido paraaminobenzico (PABA), potente alergizante, responsable de reacciones anafilcticas. Anestsicos locales tipo amida: poseen cintica bicompartimental o tricompartimental y su metabolismo es a nivel microsomal heptico, con diversas reacciones que conducen a distintos metabolitos,algunospotencialmentetxicoscomolaortotoluidinadelaprilocana,capazdeproducirmetahemoglobinemia. Excrecin.Seproduceporvarenal,ensugranmayoraenformademetabolitosinactivosmshidrosolubles,aunqueun pequeoporcentajepuedehacerloenformainalterada.Elaclaramientorenaldependedelacapacidaddelanestsicolocal deunirseaprotenaydelpHurinario. 7.2.9 Factores Determinantes de la Accin Clnica. Propiedades fisicoqumicas tales como la liposolubilidad que determinalapotenciaanestsicaelgradodeuninaprotenasquedeterminaladuracindeaccinelpKaquecondiciona la latencia la Adicin de vasoconstrictor que disminuye la tasa de absorcin vascular del anestsico local. La concentracindeadrenalinautilizadasueleserde1:200.000.Concentracionesmsaltassoninnecesarias,aumentandolos efectos txicos del vasoconstrictor. Su adicin aumenta la duracin de accin de todoslos anestsicoslocales utilizados parainfiltracinobloqueodenerviosperifricos.Anivelepiduralafectamsalalidocana,procanaymepivacanaqueala bupivacana,prilocanaoetidocana.Lautilizacindeotrosvasoconstrictoresnohadadomejoresresultados. Tambin el Volumen y concentracin dado que al aumentar la concentracin aumenta la calidad de la analgesia y disminuye la latencia. El aumento de volumen tiene importancia para influir en la extensin de la analgesia la Carbonatacin, aadir dixido de carbono a la solucin anestsica se favorece su difusin a travs de las membranas, disminuyendolalatenciayaumentandolaprofundidaddelbloqueo.SedebealadifusindelCO2intracelularmenteconla consiguiente disminucin del pH intracelular, lo que favorece la forma inica activa, que es la que se une al receptor. AdemselCO2puedeporsmismoproducirdepresindelaexcitabilidadneuronal.Existebastantecontroversiasobresu utilizacin en la prctica clnica habitual, ya que in vivo el CO2 puede ser tamponado rpidamente la Alcalinizacin empleadaparadisminuireltiempodelatencia.AlaumentarelpHdelasolucinaumentalaproporcindefrmacoenforma bsica,noinica,mejorandolatasadedifusinatravsdelamembrana.Elbicarbonatotambinproduceunaumentodela PCO2,favoreciendolaaccin.Losresultadosclnicossontambincontrovertidos,siendomseficazconlalidocanaquecon labupivacana.Ademsexiste elriesgodeprecipitacinsielpHdelasolucinasciendeporencimade7.Adems,sila solucincontieneadrenalina,elincrementodelpHpuedeactivarasta.Debeaadirse1mLdebicarbonato8,4%porcada 10mldelidocanaomepivacanay0,1mldebicarbonatoencada10mldebupivacana. Los cambios de temperatura influyen en el pKa del frmaco, ya que un aumento de temperatura disminuye el pKa del anestsicolocal,conloqueaumentalacantidaddefrmaconoionizado,conloquesedisminuyelalatenciaymejorala calidad del bloqueo. De otro lado, no se ha encontrado una asociacin de frmacos que haya demostrado las ventajas, incluso hay asociaciones que son negativas como la clorprocana con bupivacana, que resulta un bloqueo de duracin menor. Con lidocana y bupivacana el efecto es ligeramente superior. En ningn caso hay que creer que la asociacin disminuye los efectos txicos. Con respecto a las formas farmacuticas se consiguen encapsulados de liberacin ms lentas,aunquesontcnicasquenoestntotalmentedesarrolladasyrequierenestudiosmsnumerosos.Tambinhayque sealarquesepresentaunasensibilidadaumentadoalefectodelosanestsicoslocales,tantoengestantesatrminocomo en el primer trimestre. Se sugiere que es debido a la progesterona, que puede sensibilizar las membranas de las fibras nerviosas. Finalmente el fenmeno de Taquifilaxia consiste en la disminucin del efecto clnico de un frmaco con las sucesivasreinyeccionesobligandoaunaumentodeladosificacinyalacortamientodelintervalodeadministracin.Parece que est relacionado con cambios a nivel del pH intracelular, aunque tambin pudiera tener relacin con un edema perineural,microhemorragiasoirritacindelasfibrasnerviosasporlasolucinanestsica.Otraexplicacinpudieraestaren lasensibilizacindelsistemanerviosocentralapartirdeimpulsosnociceptivosrepetidos.

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7.3OPIOIDES Losagonistasopioidescontinansiendohastaelmomentolosmejoresanalgsicosdelosquedisponemos.Nopresentan efectotechoparalaantinocicepcin,perolaaparicindeefectossecundarioslimitalaadministracindelasdosisnecesarias para obtener una analgesia completa. Losefectos analgsicos de los opioides son debidos a la activacin del sistema opioide endgeno (SOE), elcual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiolgica la transmisin nociceptivaenmamferos.ElSOEesunsistemaneuroqumicocompuestoporreceptores(receptoresopioides)ysustancias transmisoras(pptidosopioidesendgenos),loscualesestnampliamentedistribuidosenelsistemanerviosocentral(SNC) yperifrico(SNP),yseencuentranenestrecharelacinconlasvassensorialesqueconducenlainformacinnociceptiva.El SOE se encuentra tambin en localizacionesnoneurales como tejidos de reproduccin, clulas cromafines y sistema inmune, en donde su accinfisiolgica es escasamente conocida. El SOE es activado por estmulos nociceptivos y comoconsecuencia se produce una modulacin inhibitoria de la informacin nociceptiva. Desde un punto devista terico existen diferentes mtodos para activar el SOE y conseguir un efecto antinociceptivo.Estos mtodos son: 1) estimular la liberacin de pptidos opioides endgenos (POE) por ejemplo conestimulacin elctrica, placebo o acupuntura 2) incrementarlaconcentracindePOEaniveldelosreceptoresopioides(RO),medianteinhibidoresdelasencefalinasaso medianteimplantesdeclulascromafines3)activarlosROconlaadministracindeagonistasopioides.Hastaelmomento, aunquetodosestosmtodoshandemostradosueficaciaanivelexperimental,laactivacindeROcontinasiendoel ms efectivo. As cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor, se unen alos RO originando efectos antinociceptivosyotrasaccionesdelSOE(SistemaOpioideEndgeno). La caracterizacin del SOE se ha realizado basndose en el examen de los efectos farmacolgicos de los alcaloides opioides. Los mltiples efectos de la administracin exgena de opiceos, sugieren que estos frmacos interaccionan a mltiplesniveles.LoslugaresdeuninparalosopioidessedescribieronporvezprimeraenelSNCdemamferosen1973,y dosaosmstardeseidentificaronlosligandosendgenosparaestosreceptores(POE).Inicialmenteseidentificarontres familiasdePOEgenticamenteindependientes:encefalinas,endorfinasydinorfinas.Incluyenunos20pptidosconactividad opioide, originados a partirde molculas precursoras inactivas (propiomelanocortina, proencefalina y prodinorfina). Las similitudesenlaorganizacindesusgenessugierenunantecesorcomn. RecientementesehaaisladoenelcerebrohumanounanuevafamiliadePOE,denominadasendomorfinasquepresentan una gran afinidad y selectividad por RO . Sin embargo la funcin fisiolgica de estos pptidos y su posible relevancia clnicanohapodidoserestablecidahastaelmomento.Elprocesoporelcuallasmolculasprecursorasformanlospptidos activosnoesigualentodoslostejidos,detalformaqueunmismoprecursorpuedeoriginardiferentesproductosenfuncin del tejido y de la seal recibida. Por otra parte las peptidasas, enzimas que degradan a los POE, no son especficas. Adems tanto la sntesis de POE como su liberacin dependen probablemente de la actividad neuronal. Actualmente la induccin o activacin de las enzimas que favorecen la formacin de POE es una de las lneas de investigacin para obtener efectos antinociceptivos. En el sistema nervioso los POE son liberados de forma tnica o tras estmulos que producendespolarizacin,unindoseacontinuacinaROlocalizadoscercadellugardeliberacin(encefalinas,dinorfinas)o en localizaciones ms lejanas (endorfinas) a continuacin son rpidamente inactivadosa nivel extracelular por las peptidasas,quetransformanlospptidosactivosenfragmentosinactivos. EstasenzimasquedegradanalosPOEsonactualmenteobjetodeinvestigacin,yaqueseasumequelosinhibidoresde estas peptidasas pueden incrementar los niveles extracelulares de los pptidos activos a nivel de los RO produciendo analgesia.Sinembargohastaelmomentonosehanpodidoidentificarpeptidasasespecficas.Lasenzimasmsespecficas sonlasqueparticipanenlaactivacindelasencefalinas,sobretodolaendopeptidasaneutralylaaminopeptidasaN.Las sustancias queinhiben a una o a ambas de estas enzimas, han demostrado actividad tras su administracin oral. Estosfrmacos pueden presentar ciertas ventajas con respecto a los opioides, entre ellasla de produciranalgesia con un menor grado de tolerancia. Actualmente se estn desarrollando estudios en humanos para un posible uso en un futuro cercano.

7.3.1ReceptoresOpioidesPerifricos.LacaracterizacinmoleculardelosROhapermitidoelestudiodesudistribucin anatmica exacta. La distribucin de los RO en el tejido nervioso muestra que estos se sitan en las capas ms superficialesdeastaposteriordelamdulaespinalyanivelcerebral,siendosuconcentracinmayoraniveldeestructuras lmbicas,ncleosdeltlamoyreasdecontroldefuncionesviscerales.Inicialmentesecreaquelaexpresindelosgenes quecodificabanROsloocurraaniveldelSNC,peroactualmenteexistenevidenciasquedemuestransuexpresinanivel perifrico:gangliosdelarazdorsal,clulasendocrinayenelsistemainmuneportantosehandemostradoROanivelpre, postyextrasinptico.EnelSNPsehanencontradoROenfibrasnerviosassensorialesysimpticasdepielyarticulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y en los conductos deferentes. A nivel gastrointestinal los RO se expresan en condiciones normales (RO constitutivos), pero en otras estructuras como en piel y articulaciones, slo se expresandespusdeunalesintisularyenpresenciadecambiosinflamatorios.Continaexistiendounagrancontroversia sobrelapresenciaonodeROanivelperifricoencondicionesfisiolgicas.

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FiguraVII5.ReceptoresOpioidesenelSNC. Los mediadores inflamatorios liberados durante la lesin tisular y la inflamacin alteran la excitabilidad de los nervios perifricos. Numerosos mediadores qumicos activan o sensibilizan las terminaciones sensoriales perifricas siendo los causantes de la produccin de dolor e hiperalgesia por otra parte el incremento en la excitabilidad de lasterminaciones perifricasinducecambiosbioqumicosymorfolgicosenelastaposteriordelamedulaespinal,facilitandolatransmisin nociceptiva y la hiperexcitabilidad en el SNC. Otros mediadores liberados durante el proceso inflamatorio disminuyen la excitabilidadnerviosaylaliberacindeneuropptidosexcitatorios,produciendounamodulacininhibitoria.Investigaciones recientessugierenqueelSOEtieneunpapelimportanteenlamodulacininhibitoriadurantelainflamacinperifrica,tanto modulandola transmisin sensorial como la extravasacinde sustancias. Los POE son sintetizados por clulas inmunes que estn presentes en los tejidos inflamados y liberados localmente por el factor liberador de corticotrofinas. Posteriormente los opioides endgenos (endorfinas, encefalinas)podran unirse a los RO que se expresan en las fibras sensorialesysimpticas,yenlasclulasinmunes,disminuyendolaexcitabilidadnerviosaymodulandoprobablementela liberacin de mediadores inflamatorios. Hasta el momento no est totalmente establecido si los RO perifricos son "sensibilizados" y si aumenta su expresin desde un nivel basal ("upregulated"), o bien si se expresan"de novo" en respuesta a la lesin e inflamacin. Los efectos antinociceptivos perifricos de los opioides no se observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases precoces de la inflamacin. En esta etapalarotura del perineurofavorecida porla respuestainflamatorialocalpuedefacilitarlallegadadelosagonistasalosROadems,laacidosislocalpuedepotenciarla interaccinentrelosreceptoresylasprotenasGdemembrana,incrementandolaeficaciadelosopioidesparainhibirla adenilatociclasa.Enconsecuencia,seproduceunadisminucinenlaexcitabilidaddelasneuronasaferentesprimarias.En lasetapastardasdelainflamacinseproduceunincrementoeneltransporteaxonaldeROexpresadosenlasterminales sensoriales. Sin embargo, los niveles del mRNA que codifica los RO en los ganglios de la raz dorsal, no estn aumentados,loquesugierecambiosposttranslacionalesenlaexpresindelasproteinasdelreceptor.

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FiguraVII6.TransmisindelDoloryRepresentacindelReceptorOpioide. Diversosestudiosrealizadosenanimaleshandemostradounapotenciaincrementadadelosopioidesdurantelainflamacin agudaycrnica,siendoesteefectomediadoporROperifricos.LostrestiposdeRO(,y)parecenseractivosentejidos inflamados,peroeltipodeestmuloqueproducelainflamacinpareceinfluenciareltipodeROimplicadoenlarespuesta antinociceptiva. Las implicaciones teraputicas de la expresin de RO perifricos podran ser la produccin de un efecto analgsicoopioidelocalsinlaaparicindeefectossecundarioscentrales.Paraevaluaresteposibleefectosehanutilizado dostiposdeestudios:laaplicacinlocal(perifrica)deopioidesclsicos,ylaadministracinsistmicadeopioidesqueno cruzanlabarrerahematoenceflica(porejemploloscuaternarios)yqueportantopermanecenenlacirculacinperifrica. Sin embargo ambos mtodos tienen inconvenientes, sobre todo el efecto analgsico escaso de los opioides perifricos cuando se compara con sus efectos centrales, y la potenciacin de los efectos secundarios perifricos, como la constipacin,loscualeshacedesaconsejablelaadministracinsistmicadeopioidesperifricos.

FiguraVII7.FarmacodinamiadelosOpioides. 7.3.2FarmacologaClnicadelosOpioides.Eltrmino"opioide"seaplicadeformagenricaparadesignarungrupode sustancias naturales y de sus derivados semisintticos y sintticos, que producen analgesia al unirse a RO siendola

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mayoradelosutilizadosenclnicaagonistas.LosPOEylosfrmacosopioidesproducenanalgesiaalunirsealosmismos receptores sin embargo esta unin es diferente en funcin de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o pptidos (POE y anlogos), si bien su trascendencia clnica se desconoce. En la clnica habitualmente se utilizan los analgsicos opioides, los cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios: 1) origen: naturales, sintticos,semisintticos2)estructuraqumica:fenantrenos,fenilpiperidinas,benzomorfanos,morfinanos3)intensidadde dolorquepuedensuprimir:dbiles,potentestipodeinteraccinconelreceptor:afinidadporlosreceptores(,y),yeficacia (agonistas,antagonistas,agonistasparciales,agonistasantagonistas)y5)duracindeaccin:corta,ultracorta,retardada. Laafinidaddelosopioidesporlosreceptoresesrelativa,detalformaqueunopioidepuededesplazaraotrodelreceptoral que se ha unido. Los agonistasantagonistas y los agonistas parciales muestran un "efecto techo" para la analgesia que limita su uso sin embargo producen menos depresin respiratoria y dependencia. Adems los agonistasantagonistas puedenprovocarunsndromedeabstinenciacuandoseadministranapacientesquehanrecibidoagonistaspuros.

Figura8.MorfinayHerona. TalaVII3.ClasificacinAnalgsicosApioidesenFuncindeAfinidadyEficacia OPIOIDE m d k Agonistapotente morfina morfina Morfina Agonistadbil Sufentanilo Codena Codena Antagonista Naloxona Naloxona Naloxona Agonistaparcial Buprenorfina Agonistaantagon Pentazocina Pentazocina Los opioides poseen mltiples efectos farmacolgicos, adems del analgsico, probablemente a causa de la amplia distribucin de los RO en el organismo. Entre estos efectos estn: somnolencia, depresin respiratoria, miosis, emesis, retencin urinaria, constipacin, prurito, euforia adems tras su administracin repetida puede aparecer tolerancia y dependencia.Doscaractersticasimportantesdelosopioidessonporunapartequesurespuestafarmacolgicasemodifica en funcin de la presencia de dolor, y en segundo lugar que los efectos analgsicos y no analgsicos ocurren de forma simultnea. Esto tiene trascendencia clnica, ya que los efectos secundarios como depresin respiratoria, dependencia o tolerancia, son infrecuentes o aparecen de forma tarda en presencia de dolor. Por otra parte, como la analgesia de los opioidesesdosisdependienteylarespuestaalosagonistasnotieneefectotecho,laaparicindeefectosindeseablesesel factor que limita el incremento de la dosis. Recientemente se han introducido agonistas opioides cuaternarios (que no atraviesanlabarrerahematoenceflica)conelobjetivodedisminuirlosefectos. Las propiedades farmacocinticas de los opioides determinan su absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Estascaractersticaspuedenvariardeformasignificativaentrediferentesindividuos,enfuncindediversosfactores:edad, caractersticasgnicas,presenciadeenfermedadesyadministracinsimultneadeotrosfrmacos.Lasdiferentesvasde administracin de opioides semuestran en la. Como normalgeneral la va ymodo de administracin ha de ser lamenos invasivaysegura.Laadministracinoral(morfina,codena)tieneuniniciolentoyunaeficaciadisminuida(50%a80%)a causa delmetabolismo en el "primer paso" heptico. La va rectal (morfina, oxicodona) se caracteriza por una absorcin tardaeirregular,peroqueevitaenparteelmetabolismoheptico.Laabsorcinsublingual(buprenorfina)esefectivacon frmacoslipoflicos,mientrasqueelfentanilooraltransmucososeabsorberpidamenteconunabiodisponibilidaddel50% sinembargolosopioidesintranasales(sufentanilo,butorfanol)parecenser equipotentesconrespectoasuadministracin parenteral.Lavainhalatoria(fentanilo)poseeunrpidoinicioyeliminacinpulmonar,perosubiodisponibilidadesbaja(10 %a20%)laduracindeaccinsepuedeincrementarconlaencapsulacin.Laadministracindefentanilotransdrmico permiteunaliberacincontroladayregular,minimizandolosefectosdelatemperaturadelapielydelflujosanguneo.La concentracinmximasealcanzaalas1214horasylavidamediadeeliminacinesde14a25horas.Estesistemaes tileneltratamientodeldolorcrnico,siendosuusocontrovertidoparaeldoloragudopostoperatorio. La utilizacin de vas parenterales (intravenosa,intramuscular,subcutnea) son lasms adecuadascuandose desea un rpidoiniciodeaccinocuandoseprecisandosiselevadas.Encuantoalmtododeadministracinsepuedenrealizaren bolos repetidos y/o en perfusin continua, no recomendndose la administracin a demanda. La va espinal (epidural, subaracnoidea)actualmenteseutilizadeformahabitualtantoeneltratamientodeldoloragudocomocrnicoconestasvas losopioideslipoflicostienenunarpidalatencia,unaduracincortayalcanzanunasconcentracionesplasmticassimilares alasobtenidasporvaintravenosa.Porelcontrario,morfinayotrosopioideshidroflicostienenuniniciodeaccinlentoy unaduracinprolongada.Conambostiposdeopioideslaincidenciadedepresinrespiratoriaessimilar.Conrespectoala administracinintraarticularyperitroncularlosefectosanalgsicossoncontrovertidos,yaquesloaparecenenpresencia

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deinflamacinyademsparecenserdeescasamagnitud.Elobjetivoeneltratamientodeldoloresmantenerunosniveles plasmticosterapeticosquepermitanunaanalgesiacontinua.Paraellolomsadecuadosonlaspautasfijascondosisde rescate aadidas,ytambinlaanalgesiacontrolada por elpaciente (PCA)realizadapor diferentes vas(oral,subcutnea, intravenosa,epidural). 7.3.3LneasdeFuturoenlaFarmacologadelosOpioides.Losopioidescontinansiendolosanalgsicosmsefectivos de los que disponemos, pero la aparicin de efectos indeseables limita su uso. Los avances ms importantes en la farmacologa de los opioides estn en relacin con los inhibidores de la encefalinasas, la introduccin de opioides metabolizadosporesterasas(remifentanilo),nuevasformulacionesysistemasdeliberacin(encapsulados,parches,etc),y modosdeadministracin(PCA).Lainvestigacindenuevosopioidessecentraen:1)frmacosespecficosparauntipode receptorosubreceptor(1,2)2)latrascendenciateraputicadelaexpresindenuevosreceptoresenciertassituaciones comolainflamacin3)nuevasestrategiasparaincrementarlosPOEenciertoslugaresclavesparalaanalgesia(implantes declulascromafinesenlamdulaespinal)4)lacaracterizacindeotrossistemasendgenos"opioidelike".Esdeesperar que un mejor conocimiento de los mecanismos endgenos que modulan la nocicepcin en humanos, permitan la introduccindenuevasestrategiasteraputicasyunamejoraenlafarmacologadelosopioides 7.4ANESTSICOSGENERALES 7.4.1PresinParcial(PP)eslacapacidadquetienecualquiersustanciadesalirdelasangreysolubilizarse.Entonces,un frmacoqueseuneaprotenasplasmticas(Ppl)puedeestarenunaaltaconcentracinenlasangre,perosuefectonova aocurrirmientrasestunidoaestasprotenas.Porlotantopuededecirsequeestefrmacotieneunaaltaconcentracin(en elplasma),perounabajaPP.Ylostejidosblanco(quesonenlosqueinteresaqueelfrmacoacte)vanatenerunabaja PPobajaconcentracin(eneltejido,noenelplasma),aunqueelfrmacotengaunaaltaconcentracinplasmtica. ConcentracinyPPenunafasegaseosasoniguales,peroenunafaseliquidano,porquehayatrapamientodelasustancia (porejemplo,poruninalasPpl).Enelcasodelosanestsicos(A)existeunainterfaseentreelalvoloyelSNC,queesla sangre.AlpasarlasangreporlosalvolosseequilibralaPPplasmticaconlaPPalveolardeA.PerosilaafinidaddelA por elementos de la sangre es muy alta, la sangre absorbe mucho A y baja la PP en el alvolo, quedando con una PP plasmticatambinbaja,aunquelasconcentracionesenplasmayalvoloseandiferentes. 7.4.2CaractersticasdelosAnestsicosGenerales.Losanestsicosgenerales(AG)estndentrodelgrupodefrmaco mas peligrososde administrar, sobre todo losmas recientemente introducidos. Estose debe a que son frmaco de gran potenciay a que tienen un ndice teraputicomuy estrecho, es decir, el cuociente entre la dosismnima teraputicay la dosistxicaespequeisimo(puedeser2o1,5porejemplo).Porlotantoesmuyimportantelaformaenqueseadministra, con que instrumento,la calidad de estamquina, etc. Porejemplo los vaporizadores soninstrumentos conloscuales se administran los AG inhalatorios y que entregan una concentracin determinada, pero para eso deben ir calibrndose en forma peridica para asegurarse que estn entregando la concentracin adecuada, ya que muchos de los AG son tremendamentetxicosparaelcoraznsisesubeunpocoladosis. La potencia de los AG se mide o se compara a travs de un ndice que se llama MAC, que en castellano significa Concentracin Alveolar Mnima. Este ndice es, como su nombre lo dice, la concentracin alveolar mnima del AG que producefaltademovilidadoderespuestaalosestmulosquirrgicosenel50%delosenfermosnoseusaladosisque produceelefectoenel100%delosindividuosporquecaerpidamenteenelmargentxico,porlotantosiempreloquese usaesladosisactiva50.Entonces,elMACpermitecompararlapotenciadeunAGconladeotroyademsesunndice parasaberconqueconcentracinsedebemanejarundeterminadoAG.Estendice,MAC,esbastanteestable,esdecir, variamuypocosegnelsexo,porfactoresraciales,etc.Peroloquesvaahacervariarlosrequerimientosanestsicos,o sea,elMAC,sonedad(engenerallosindividuosdemayoredadtienenunMACmenor)ytemperaturacorporallahipotermia tiendeadisminuirlosrequerimientos.UnapersonahipotrmicanecesitamuypocoAyporlotantosiladosisseexcedese lepodracausarlamuerte. En este captulo la exposicin se restringir a los frmacos hipnticos, que producen hipnosis y amnesia. Pueden ser lquidosvoltiles,gasesosustanciasqueseadministranporvaparenteral,losrelajantesmuscularessernomitidos. 7.4.3. Frmacos Por Via Inhalatoria. Los lquidos voltiles que mas se usan son los siguientes (a excepcin del oxido nitrososqueesungas),juntoconsucorrespondienteMAC: TablaVI4.MACdelosAGInhalados. AnestsicoGeneral Halotano Isofluorano Enfluorano Sevofluorano Desfluorano NO2 MAC 0.75 1.2 1.6 2 6 105

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Eldesfluoranoeselmasrecientementeintroducidoyesmuycaro.

Figura9.EquipodeAnestesiaEIntubacin. Todosestolquidosinhalatoriossonhidrocarburoshalogenados,yaseaconBr,CloF.Comoejemplo,yparacompararcon losdemsAG,seexponeelhalotano. Halotano:Esunanestsicohalogenadoinhalatoriomuypotente(delosAhalogenadosanterioreseselmaspotente),y queademstieneuncoeficientedesolubilidad(cs)msaltoquelosotros,loquehacequelainduccinseamaspobrey lenta, al igual que la recuperacin. No es una sustancia irritante, por lo tanto se puede respirar sin muchas dificultades estandoconsciente. Elhalotano,aligualquetodoslosAhalogenados,tienelossiguientesefectos: producendepresincardiovascular,queesfuncindelaconcentracinoPPdelAenelmiocardio.Estadepresin miocrdicasemanifiestaporunadisminucindelapresinarterial.Estoesunfenmenoquesiempresucedeen algngrado,porquelohalogenadosnoproducenanestesiasinproducirdisminucindelaPA.Estaseriaentonces unndicedelaprofundidadanestsicadelosAhalogenados. Tambinproducendepresinrespiratoria,osea,esimposibleconseguirunaanestesiageneralsindarademsuna respiracincontroladaoasistida.Sepuedeevaluaraldejarrespiraralpacienteespontneamente,yvamosaver quelosnivelesdeCO2 subenrpidamenteavaloressobrelonormal.Porlotantonosepuededejaralenfermo respirarespontneamente. Relajanlamusculaturauterina,loquesirvecuandohayquehacermovimientosdelfetoeneltero(eversiones)o cuandohayunasituacinqueproduceunacontraccinsostenidadeestamusculatura. Sonbroncodilatadorespotentes,yesoloshacetilesenelcasodeunstatusasmtico. Apartedeestosefectos,todoslosAhalogenados(ademsdealgunosrelajantesmusculares)puedenproducirhipertermia maligna. Esta es un estado de hipermetabolismo de los msculos esquelticos, que se caracteriza por una contractura muscular,probablementecomoconsecuenciadeunaumentoexcesivodelaliberacindecalcioporloscanalesderinodina delretculosarcoplsmico.Seproduceunaumentotremendoymuyrpidodelatemperaturacorporal,unagranliberacin deCO2 conunaacidosis,hipoxemia,etc.Esunaemergenciaquehayquetratarrpidamenteporqueosinolamortalidades altsima.EltratamientoespecificoestdadoporunfrmacollamadoDantrolen,quebloqueaespecficamenteloscanalesde ++ Ca delretculo.Nosedanrelajantesmuscularesporqueestosactanaotronivel,yenlahipertermiamalignaloquehay es una liberacin descontrolada de calcio desde canales del retculo, no de otra parte. La hipertermiamaligna tiene una herenciaautosmicadominanteyseveengentequetieneestacondicin.Sepodradetectarpreviamentealaintervencin concostososestudiosqueincluyenunabiopsiademsculo,porloquehabitualmentenosehace. Otroefectocolateralnodeseable,peroqueenestecasoestmsparticularmenteligadoalhalotano,eslaproduccinde necrosishepticaporhalotano.Probablementeesconsecuenciadeunareaccindetipoinmuneporunodelosmetabolitos delhalotanoquesefijarananiveldelhgado,loqueproduciraunareaccininmunitariaconnecrosisheptica.Estoseha vistobsicamenteconelhalotano,perotambinconelenflurano.Elproblemaesqueesmuydifcilsabersilanecrosises realmenteproductodelaanestesiaasisedebeaotrosfactoresquesesufrierondurantelaintervencinporquedurante estahayhipotensinarterial,hayliberacindegrmenes,hayprocesosinflamatorios,etc.Osea,otrosfactoresquetambin podranseresponsablesdelanecrosisheptica.paraelcasodelhalotanolarelacinesrelativamenteclara,peronoas paraelenflurano. Laincidenciadehepatitisporhalotanoesde1por10000enfermosquerecibenhalotano.Estaincidenciapuedesubirsise produceinduccin(yaqueeldaoesporunmetabolito),loqueocurrecuandohayadministracionesrepetidasdehalotano. Por lo tanto se recomienda no administrarlo en formarepetida, cuando se puede (porque el halotano es mas barato y a veceseslonicoquehay).Estahepatitisonecrosishepticoporhalotanotieneunamortalidadde50%.Ocurrecomoalos 2o5dasdespusdelaintervencin,comenzandocomouncuadroconnauseas,vmitos,yalfinalelpacientesemuere. Unfrmacoconbajasolubilidadseeliminarpidamente,yaquenoquedanadadisponibleparasemetabolizado.Encambio

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elhalotanotieneunagransolubilidadentejidograso,porloquelasangretienecontactoconelfrmacoduranteuntiempo muchomas prolongado, y porlo tantola posibilidad dematabolizarlo esmuchomas alta. Esto es una de las cosas que probablemente influye a que se vea hepatitis por halotano y no por enflurano. La eliminacin del halotano es mayoritariamenteporvainhalatoria. ElIsofluoranoesotrodelosAqueseusamuchoytieneuncsmuchomasbajoqueelhalotano,porlotantolainduccin ylarecuperacinsonmuchomasrpidasyporestaraznhayunagrantendenciaausarelisofluranoencomparacinal halotano.Enrealidad,elhalotanoperdiunpocoel"prestigio"debidoalproblemadelahepatitis,porqueesunfenmeno graveydifcildepredecir,apesardequeesunmuybuenA.Ademsdelmenorcselisofluranotieneotrasdiferenciascon elhalotano.Porejemploelisofluranotiendeaproducirtaquicardia,encambioelhalotanoaumentaeltonovagalporloque tiendea la bradicardia, as como otrasmanifestaciones cardiacas de la hiperactividad vagal(bloqueos de la conduccin, bloqueo AV, arritmias de reentradas, paro). Una caracterstica del isoflurano es que tiende a producir vasodilatacin coronaria(tambinproducevasodilatacingeneral,igualqueelhalotano).Estoesimportantecuandoocurreenuncorazn queestabapreviamenteconsectoresisqumicos,quetienensureservacoronariaalmximo.Porlotanto,alvasodilatarel restodelacirculacincoronariaseprovocaunamayorisquemiaenesosterritorios.Esdecir,hayrobodelflujocoronarioe isquemia.Peroestoesalgoqueestaendiscusin. El EnfluranotieneunMACmayorqueelhalotanoyuncsunpocomenor.Compartecasitodaslascaractersticasdel halotano,salvoquepuedellegaraproducirconvulsiones.PorlotantoesteAsedebeevitarenpacientesepilpticos.Esto eslonicoespecialdelenflurano. El Sevoflurano y el Desflurano son muy parecidos. Se metabolizan muy poco, por lo que tienen poca toxicidad. Lo bueno es que pueden producir una induccin muy rpida, lo que incluso puede permitir prescindir del uso de agentes endovenosos(quetambinprovocanhipnosisrpidamente).Estapropiedadsedebeaquetienenbajocs,yestannotorio que con sevoflurano bastan 34 respiraciones para que el paciente se duerma. Por la misma razn el tiempo de recuperacin tambin es muy corto. Son muy tiles en anestesias ambulatorias, porque el paciente se va y no tiene problemasdeamnesia,razonamiento,motilidadniincoordinacin. Otro A inhalatorio es el Oxido Nitroso (NO2) que es un gas. Tiene un MAC muy alto (105) por lo que tendra que administrarseadosisdemasiadoaltasparaproducirinduccin.Entonces,elNO2 comoAsolonosirve,perosi sepuede administrarcomoanalgsico,paralocualesmuybueno.Otrousomsantiguoyconocidoeselde"gashilarante",porque produceunestadoenquelapersonaseresinpoderparar.Porsuefectoanalgsicoseusa,enalgunaspartes,parael trabajo de parto, en concentracin de 20%. Se dijo que el NO2 no se usa como anestsico, sino como analgsico. Pero tambinpuedeutilizarseencombinacinconunAparadisminuirlasconcentracionesqueserequierendeeste.Comoyase vi,losMACsonaditivos.Deestamaneraesposiblecombinar1/2MACdehalotanocon1/2MACdeNO2,yasselogra usarelhalotano,queesmuypotenteypeligroso,endosismenores,queporlotantovanasemuchomenosdepresoras, principalmentedelSNC.ElNO2 esmuypocodepresormiocrdico.Tieneunametabolizacinmuybaja,yaquecomoesun gastieneuncsmuybajo,porlotantosevolatilizainmediatamente.ElNO2 tienemuypocoefectoderelajantemusculary tampoco produce hipertermia maligna. Por esta razn es una alternativa para un paciente que sufre esta alteracin. En resumen,elusodelNO2 escomoanalgsicooencombinacinconotroAparaproduciranestesiageneral. 7.4.4FrmacosporViaParenteral.Todoslosfrmacosanterioresseadministranporvainhalatoria.Existeotrogrupode frmacosquetambinseusanenanestesiageneral,peroqueseadministranporv.e.Sedestacanlossiguientes: TiopentalSdico(TS):esmuyantiguoytieneunusobastanteamplio.EsunbarbitricoydepresordelSNC.Sepuede administrarendosisnica,produciendorpidaperdidadelaconciencia,yaquedemorapocossegundosenllegaralSNC (1520 seg). Este efecto de hipnosis dura 1015 minutos, por lo tanto la administracin en dosis nica sirve para procedimientos de corta duracin, tales como el vaciamiento de un absceso, la reduccin de una fractura, un raspado uterino, etc.. tambin se usa como inductor, para evitar el efecto desagradable de aspirar los otros anestsicos, ya que tienenunolor"raro". CuandoseadministraunadosisdeTS,stetiendeairseinmediatamentealostejidosdealtairrigacin.Eslarazndela rapidezdesuefecto,lafraccinmayoritariadelfrmacoseconcentradondehaymsflujo,loqueincluyealSNC.Elresto deTSsiguecirculando,suconcentracinenlasangreempiezaadisminuirysimultneamenteotrostejidosconmenorflujo comienzanacaptarlo(msculo,tejidograso,etc).Porlotanto,elfenmenofundamentalquedeterminaqueelefectodelTS seatancortoeslaredistribucindelfrmaco.PrimeroelTSllegaalSNCdondesuberpidamentesuconcentracinyluego comienzaapasaraotrostejidos,peroesonosignificaquehayasidometabolizado(dehechosumetabolismoesbastante lento,nomasde1015%porhora),sinoquesolamenteseredistribuy.Traslaadministracindeotradosislacadadela concentracindelfrmaco(enlacurvaconcentracinv/stiempo)vaasermslenta.Estoocurreporquelostejidosyahan captadoanestsicoyporlotantoestnmenosvidosdelalhaberdisminuidoladiferenciadepresionesparciales.As,con laadministracindemsTSsepuedellegarprcticamenteaunadosistxica,yaqueelTSesdifcilmenteeliminableporsu metabolismo lento. Entonces pueden producirse fcilmente efectos txicos tales como depresin miocrdica severa y depresinrespiratoria.EnresumenelTStieneunacortaaccin,perounalargavidamedia.Porlotantocondosisrepetidas empiezaaacumularseyvaasedifcileliminarlo,pudiendosellegaramanifestacionestxicas. LosefectosgeneralesdelTSson: Depresincardiovascular:esunacaractersticadetodoslosAG.Osea,adosishabitualeselTSvaaproducirun ciertogradodedepresinmiocrdica.Poresolaevaluacincardiovascularpreoperatoriaestanimportante,porque hayquedecidirquetipodeanestesiasevaausar(ejemploparaloscardiopatasexistenmezclasespeciales)yen

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algunoscasossisepuedeoperarono.Lesinsisto,todoslosAGsondepresorescardiacos.Elquemenosdeprime eselNO2,peroyavimosquenosepuedeusarcomoAsolo. Disminuyeelconsumodeoxgenocerebral Disminuyelapresinintracraneana. Estas dos ltimas acciones son importante en pacientes con traumatismos enceflicos, como factores protectores cerebrales.ElTSnosepuedeadministrarenlaporfiriaaguda,porqueproduceunaseriedereaccionesquepuedenmatar alenfermo.PorotraparteelTSpuedeproducirhiperreactividadlarngeaybronquialeinclusobroncoespasmos,porlotanto no es bueno en pacientes con asma. El TS es un frmaco barato y bastante usado por eso es importante conocer su farmacocinticaenunindividuoenshock,porejemploalguienquehasidoatropelladoyhaperdidounaparteimportantede lavolemia(sonpacientesquegeneralmentenecesitanciruga).Enestecasodevolemiareducidahayunaredistribucindel gastocardiaco convasocontriccin de unmontn de territorios (bazo, piel, etc.). en estas condiciones lavolemiava casi totalmentealcoraznySNC,porlotantolaadministracindeunadosishabitualdeTSpuedeserletal. Benzodiazepinas(BZD): actan en losreceptores de GABA, activndolos. Producen efectos generales de sedacin y tambin se pueden usar como hipnticos. Las BZD tienen poco efecto depresor cardiaco y respiratorio, pero tienen una latenciamaslargaqueelTS,porlotantodemoranmuchomasenproducirelefectohipntico.Entonces,sepuedenusar para producir sedacin o hipnosis, pero para producir el efecto de anestesia general hay que agregar otras cosas, como relajantesmuscularesyanalgsicosporlomenos.LasBZDnotienenafectosanalgsicos. Ketamina:esotrohipnticodemuchousoque,adiferenciadeotrosfrmacos,esunbuenanalgsico.Noproducetanta depresin cardiaca, porque adems produce una activacin simptica, por lo tanto aumenta la FC y la PA. Produce un estado de anestesia que se llama anestesia disociativa, en que el pacte esta absolutamente "desconectado", pero puede tener los ojos abiertos.La ketamina no relajalamusculatura, as es que el pacte puede estar inclusocomomovindose. Cuandoseadministraketaminaenunboloproduceunaanestesialarga,loqueestilenniosquemadosparahacerleslas curaciones,dondesepuedeusarlavaintramuscular.Enadultosnoestanbuena,porquecuandoterminaelefectopuede producirciertosestadosdepsicosisdifcilesdemanejar(sobretododeviolencia)poresoenellosserecomiendausarlaen combinacinconBZD.Otroefectodelaketaminaesqueesunbuenrelajadordelamusculaturabronquial,porlotantoes unabuenaalternativaparalosasmticos. Propofol:noesunbarbitrico.Esunhipnticopotenteyproducesuefectomuyrpido(algunossegundos).Perolagran "gracia" del propofol es que es metalizado en granmagnitud y por lo tanto el enfermo se recupera rpidamente, incluso despus de varias dosis. Esta recuperacin es total o sea, el pacte queda completamente lucido. Tambin es depresor cardiaco yrespiratorio. El propofol se puede usar para producir anestesia endovenosa continua, es decir, sin usar lava inhalatoria.Loclsicoyloquemsseusaeshacerinduccinconunfrmacoe.v.comoelTSydespusseguirporlava inhalatoria,porej.conhalotano.Peroahoraseestnusandomucholaanestesiaproducidasolamenteporagentese.v.Esto tieneventajasparalagentequetienepatologasrespiratoriasyparalospactesquesufrenhipertermiamaligna,dondees unamuybuenaalternativa.Encualquiertipodeanestesiageneralinteresaqueelbienestardelindividuo,esdecir,queest con una hipnosis adecuada, que tenga amnesia despus (esto es importante) y que, una vez que se suspenda el anestsico, se recupere rpidamente. Esto se logra con el propofol, combinado con otros agentes como opioides y relajantesmuscularescuandoesnecesario. 7.4.5ProfundidaddelaAnestesia.Elmanejodelaprofundidaddelaanestesiasepuederealizaratravsde:

MtodosObjetivos:Porejemploconelelectroencefalograma,peroesmuydifcildeinterpretarporqueesmuy variable,yaquedependedeotrosfactorescomoacidosis,CO2,etc.AdemselEEGvariamuchodeunanestsico aotro. ApreciacinClnica:Hastaelmomentodependemuchodelaexperiencia.Hayquefijarseenparmetroscomo: respiracin(solosirvecuandoelpacienteestarespirandoenformaespontnea,queeslaminoradelasveces), parpadeo(alprofundizarsevadisminuyendo),tamaopupilar(seachicanlaspupilas),reflejopalpebral(sepierde), PA(disminuye),FC(disminuye),respuestaaestmulosdolorosos(nodeberahaber.Eselmejormtodo,perono sirvesiestbajoelefectodealgnrelajantemuscular,porqueenesecasoaunqueleduelanosevaamover).

Finalmente, cuando el pacte esta volviendo de la anestesia comienza a parpadear, si no esta respirando comienza a respirar,seledilatanlaspupilas,subelaFCylaPA,etc.Todoestosonndicesclnicosqueseusanhastaelmomento,ya queactualmentenoexistenbuenosndicesobjetivos.

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7.5.ANTIINFLAMATORIOS,ANALGSICOSYANTIPIRTICOS:AINES(ANTIINFLAMATORIOSNOESTEROIDES). Sonlosfrmacosmsutilizadosenelmundooccidental,comoantiinflamatorios,analgsicosyantipirticos.Estafamiliade frmacosestconstituidaporungrupoheterogneodefrmacosquecompartenlosefectosteraputicosytambinmuchos delosefectoscolaterales.Seclasificanendosgrupos:losagentesacdicosylosnoacdicos.

FiguraVII10.EstructuraMoleculardelASA.

TablaVII5.AINES.
Agentescidos ACIDOSCARBOXILICOS SALICILATOS AC.ACETILSALICILICO TRISALICILATO MAGNESIO SALICILATODESODIO SALICILATODECOLINA SALICILAMIDA SALSALATE DIFLUOROFENILDERIV. DIFLUNISAL AC.BUTIRICO FENAMATOS AC.MEFENAMICO AC.MECLOFENAMICO AC.FLUFENAMICO AC.TOLFENAMICO AC.NIFLUMICO GLAFENINA AC.INDOLACETICO INDOMETACINA SULINDAC GLUCAMETACINA ACEMETACINA AC.FENILACETICO DER.DELAC.NICOTINICO CLONIXINATODELISINA DICLOFENAC ACECLOFENAC FENCLOFENAC DER.SULFONANILIDAS NIMESULIDA DER. DEL PIRANOCARBOXILICO ETODOLAC AC. AC.PIRROLACETICOS KETOROLAC TOLMETINA ZOMEPIRAC BUTIBUFENO NAFTILALCALONAS NABUMETONA DE ACIDOSALCANOICOS ARILPROPIONICOS IBOPROFENO NAPROXENO FENOPROFENO KETOPROFENO AC.TIAPROFENICO FULBIPROFENO FENBUFENO PIRAZOLIDINADIONAS AZAPROPAZONA FENILBUTAZONA ACIDOSENOLICOS OXICAMOS PIROXICAM TENOXICAM ISOXICAM MELOXICAM PIRAZOLES DIPIRONA (METAMIZOL) FENAZONA PROPILFENAZONA PARAAMINOFENOLES ACETAMINOFENO (PARACETAMOL) PROPACETANOL Agentesnocidos

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SumecanismodeaccinincluiraunaaccinperifricayotraaniveldelSNC(medularysupramedular).Inhibenenforma no selectiva y de formareversible o no reversible enzimas que intervienen en la cascada del cido araquidnico. Los eicosanoidessonproductosdelmetabolismodelcidoaraquidnicoliberadoporlamembranafosfolpidaenrespuestaal dao tisular por la fosfolipasa A2. Estos metabolitos no se almacenan en tejidos, no circulan en sangre en concentraciones efectivas (endocrinas) pero actan localmente (parcrinas) o cerca (yuxtcrinas) de sus sitios de produccin.Elcidoaraquidnicoyotroscidosgrasospoliinsaturados(linolnico,linoleico,etc.)tambinsonsustratos paralAsoxigenasasenvueltasenlasntesisdeeicosanoides(ciclooxigenasa,lipooxigenasa,monooxigenasacitocromo P450.) 3CascadadelAcidoAraquidnico:Losmetabolitossonllamadoscolectivamenteeicosanoides.

FiguraIX11.CascadadelcidoAraquidnico. 3Productos de la Ciclooxigenasa (COX). Las clulas nucleadas tienen la capacidad de producir prostaglandinas, generalmente sintetizan uno o dos productos mayores, dependiendo de la enzima constitutiva que presente para metabolizarla PGH2. Por ejemplo, en las clulas endoteliales de grandes arterias, la PGH2 se convierte por enzimas principalmenteenPGI2,enplaquetasenTXA2,mientraslaPGE2esproducidapormacrfagosyclulasenlostbulos colectoresrenales,laPGF2aesproductodelendometriouterino.LaCOXesinhibidaenformairreversibleporlaaspirina a travs de la acetilacin y en algunas clulas (plaquetas) se debe esperar a que nuevas clulas se formen. La indometacinayelmeclofenamatotambincausaninhibicinirreversibleperosinlamodificacincovalentedelaenzima. Hay dos isoenzimas de la COX:La ciclooxigenasa es una protena globular, y con su isoenzima pueden tener un importanterolenlaregulacincentralyperifricadelosmecanismosdehiperalgesia.Losefectosdeerosingstricason mediados por la inhibicin de la COX1, y la inhibicin de la COX2 parece producir una significante injuria renal. La aparicindelosinhibidoresselectivosdelaCOX2aparentementevanapermitirbajarlaincidenciadelascomplicaciones gastrointestinalesyhematolgicas.COX1laformaconstitutiva,noinducida,esteroideinsensible,presenteenclulasdel estmago, riones y plaquetas con efectos antitrombticos y citoprotectores. COX2 isoenzima especfica, esteroide sensitiva,inducible,derivadadeungendiferentequecodificaalaCOX1,laexpresinaumentadurantelainflamacin perosuexpresinconstitutivapermanecebaja,exceptoenelcerebro.LosvaloresdelARNmdelaCOX2estnbajosen rin,peropuedenserestimuladosporrestitucinsalina.SehandetectadoexpresioneselevadasdeCOX2enpacientes condemencia(enf.DeAlzeimer)ytumorescolorrectales.

FiguraVII12.AINESSelectivosRofecoxibyCelecoxib.

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TablaVII6.SelectividadDeLosAinesParaInhibirLaCOXIy COXII Inhibidor Aspirina


Indometacina Piroxicam Sulindac Tolmetina Diclofenac Meloxicam Nimesulida Celecoxib Rofecoxib

COXI >
> > > > = 1 1 1 1

COXII <
< < < < = 37 56
1 375(t /2 =11h) 1 800(t /2 =20h)

3 ProductosdelaLipooxigenasa:LOX.AunquelosHETEsonintermediariosenlasvasdelosLOX,51512regulanla

sntesisde eicosanoides,flujoelectroltico,liberacinhistamnica,liberacindeunnmerodehormonasreproductivas, regulacindecalciointracelularyregulacindelaactividaddelafosfolipasa.LaLOX15esdetectadaenclulasmadres de la serie roja, en eosinfilos y clulas epiteliales de la va area pudiendo contribuir a la inflamacin de la misma. Modificanlaactividadquimiotcticadelosleucocitos.
3 ProductosdelaMonooxigenasadelCitocromoP450: 3Mecanismos

Puedenjugarunimportanterolenlareactividadvascularyen eltransportedesodio/potasioenrinyelepiteliocorneal,aunquetodavanoestbiendefinido. de Accin de los Eicosanoides: Primeros mensajeros regulando la funcin celular a travs de modificacionesdelosnucletidoscclicos.Segundosmensajerosporregulacindelflujoinicodecalcioyactivacinde enzimasintracelulares(sensibilizan neuronas sensoriales). Modulacin de lafuncin de la barrera endotelialque puede llevaraunincrementodelapermeabilidadpericelular(aumentodelapermeabilidadmicrovascular).LaPGE2aunqueno tieneunefectodirectoenlainduccindeldolorsensibilizaalosreceptoresdelasterminacionesdelosnerviosaferentes alasaccionesdelabradiquininaylahistamina,esunpotenteagentepirticoysuproduccinesestimuladaporlaIL1( interleukina 1) durante infecciones virales o bacterianas, contribuye a la aparicin de fiebre. La IL1 produce una regulacinpositivadelaCOXsinafectarlaactividaddelafosfolipasaA2.Puedenllegaraestimularlaliberacindeotras sustanciasalgognicas(sust.P).
3MecanismosdeAccindelosAines:LosAINESinhibenenformacompetitivaymayormentereversiblealaCOX,

disminuyendo la sntesis de prostaglandinas (PG). Previenen la amplificacin de la nocicepcin que acompaara a la inflamacin en el tejido traumatizado. Solamente pocos AINES (incluidos Diclofenac e Indometacina) producen una inhibicinsignificativadelalipooxigenasa(LOX)enadicinalainhibicindelaCOX.Anivelcentralpuedenaumentarla liberacin de encefalinas endgenas, y tambin los niveles de serotonina, de cido kinurnico, el nico antagonista endgeno de los receptores NMDA (Nmetildaspartato) hasta hoyconocido. Hay algunos AINES con capacidad para oxidarelglutation,antagonizandolosefectosexcitatoriosdelaglicinasobreelreceptorNMDA.Tienenunmnimoefecto sobreelumbraldoloroso.PuedenalterarlaneurotransmisincomoefectosdirectossobrelaprotenaG,hidrlisissobre fosfoinositoides,einteraccinconalgunoscomponentesdelreceptorglutamato.
3 SupresindelaActividadenNeuronasTalmicas.Losreceptoresdelosprostaglandinasexistenenunavariedad

de tejidos, y con ello los diversos efectos de los AINES, en msculo liso donde el espasmo es mediano por las prostaglandinasydealllautilidaddelosmismosenlosclicosbiliares,renales,etc.Enlaactividadhemosttica,enla produccin de mucus a nivel gastrointestinal, a nivel renal, regulando el flujo, etc. Todava es poco lo que se conoce acercadelaactividadactualdelreceptorylainteraccindelasdiferentesclasesqumicasdeAINES. Losagentesnoacdicoscomprendenaungrupoocompuestosneutralesomoderadamentealcalinos,conuninlimitada alasprotenasplasmticasynotienenunapolaridadhidroflicalipoflica.Soloinhibenenformamodestalasntesisde PGeneltejidoinflamado,yesprobableporelloquenotenganefectoantiinflamatorio.Atraviesanfcilmentelabarrera hematoenceflicayreducenlasntesisdeprostanoides.Tienenaccinanivelmedular(analgesia)yanivelhipotalmico ejercen su accin antipirtica. En mapeos con microinyecciones la actividad de estos frmacos se localiza a nivel del S.N.C. en la materia gris periacueductal, tlamo ventromedial, rea preptica y ncleo del rafe magno, aunque son dbilesinhibidoresdelaPGaesenivel. Losagentesacdicos,soncidosdbiles,muyliposolubles,conunpKaentre3y6yunagranuninaprotenas,presentan unimportantemetabolismodeprimerpasoheptico.Conunvolumenaparentededistribucingeneralmentebajo(aprox.

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0,1l/Kg)atraviesanlabarrerahematoenceflica,peroenformamslenta,tienenefectoanivelespinalademsdeunaclara accinantipirticaenhipotlamo.Muestranunclaroypotenteefectoantiinflamatorio,aunquenoguardaestrecharelacin conlapotenciainhibidoradelaCOX,nopresentanunarelacinlinealentredosisyefectoanalgsicosinoquepresentanun "efecto techo"en cuanto a los efectos teraputicos no as relacionado con los efectos colaterales. La vida media de eliminacinesvariableconrangoscortos(Diclofenac1hora),intermedio(Ketorolac5h)yprolongados(Piroxicam50h). Algunos frmacos son administrados como profrmacos y su forma activa recin se observa luego del metabolismo heptico,comoelsulindac,lanabumetonayelpropacetamolqueseadministraporvaendovenosayestransformadoen paracetamol. Hay evidencia de la variabilidad interpacientes en respuesta a la terapia con indometacina, subgrupos de pacientesdenominados"respondedores"y"norespondedores"alaindometacinafuerondistinguidosporlamaneraenque supriman la produccin de malonaldehido plaquetario. Para el naproxeno y otros derivados del cido propinico (Ibuprofeno,Ketoprofeno)elfrmacoesadministradoenunamezclaracmicadeRySenantimeros,siendolaformaS msactiva.

TablaVII7.EfectosAdversos. rganoSistema:PG,TX,LT SNC:PG NociceptorPG RinPG MusculaturavascularPG MusculaturavascularTX MusculaturabronquialPG MusculaturabronquialTX,LT MusculaturaintestinalPG MusculaturauterinaPG Glndulaexocrina: BronquioLT EstmagoPG IntestinoPG SangreTX SangreLT SistemainmunolgicoLX Accin Amplificacindetransmisiny procesamientoenmdula espinal.Induccindefiebre. Incrementasensibilidad IncrementaF.S.R:ydiuresis Vasodilatacin Vasoconstriccin Broncodilatacin Broncoconstriccin Contraccin Contraccindelcuerpo (gravidez).Relajacindel cuello Incrementasecrecin mocoviscosa. Reducesecrecincidae incrementasecrecindemoco Incrementasecrecinde moco,aguayelectroltos. Incrementaagregacin plaquetaria Incrementapermeabilidad microvascular Diarrea(irritacindemucosa) Nacimientoprematuro EfectosdeAINESAcdicos Inhibicindeldoloranivelespinal. Disminucindefiebre. Disminuyelasensibilidad Retencindeaguayelectrolitos CierredeDuctus IndometacinaIbuprofeno Ataquedeasma

Ataquedeasma Ulceragastroduodenal Ulceraintestinal Alteracinenlacoagulacin Profilaxisparaeltromboembolismo Quimiotaxispolimorfonucleares. IncrementofuncinPMN

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3Otras Consideraciones Clnicas: Pueden producir elevaciones leves de la tensin arterial, pudiendo antagonizar

frmacoscomolastiazidasaybbloqueantesyelenalapril.Nointeractanconlosagonistasa2centrales(clonidina)ni bloqueantesclcicos.Puedenproducirretrasoenlacicatrizacin,efectoreversibleconelmisoprostol.Laindometacina atraviesa rpidamente la barrera placentaria por lo que se sugiereutilizarla con cuidado en embarazadas en el ltimo trimestre, slo se aconseja su uso luego de las 34 semanas de gestacin. Debido a la importancia de las PG en la gestacin,desarrollofetalycirculacinfetalsoncontraindicadasenelembarazo.LaexposicinprenatalaAINESpuede producirfallarenalenneonatos.Seexcretanenporcentajesvariablesenlechematerna,sonpreferiblesaquellosqueno tienen metabolitos intermedios activos y de vida media corta (ibuprofeno, diclofenac). La PG F2a es un potente uteroconstrictor, tiene intervencin en el trabajode parto ycontraccin uterinapostmenstrual,pudiendollegar a serla causa de dismenorrea en este estado, para ello se utiliza actualmente el ibuprofeno. La similitud estructural de la indometacinaconserotoninapuederesponderalaaltaincidenciadedesordenesenelSNC,comovrtigos,cefaleasy nuseasqueproduce.Lasobredosisconfenamatosnosdacuadrosepileptiformesdeetiologaannoclara.
3 Contraindicaciones:AlergiaconocidaaalgnAINE.Enfermedaderosivagastrointestinal(gastropata,lcerapptica,

enf. intestinales inflamatorias). Anticoagulacin concomitante. Enfermedad renal intrnseca o insuficiencia renal. Hipovolemia con tono vascular aumentado, hipertensin no controlada, cirrosis con ascitis, insuficiencia cardaca congestiva. Asma y poliposis nasal. Urticaria crnica. Asociacin con AINES. Asociacin con corticoides. Ingesta prolongaday/oaltasdosisdeAINES. TablaVII8.Indicaciones.
Nocidos: Dolorclico(espasm os) Fiebrealta Dolorintenso,agudoocrnico Dolorencancer Cefaleaymigraa Disturbios generales infeccionesvirales Acdicos: Dolorposttraumtico(edema) Dolorpostoperatorio(edema) Dolor temporario con inflamatorio.Dismenorea componente asociados a Pirazolonas si si si (si hay contraindicaciones de agenteacdico) si si si Anilinas no no no si si si

Dosismedia Ketoralav,Ibupofreno,Diclofenac Diclofenac,Ibupofreno,Ketoralav

Dosisbaja Ac.Acetilsalicaco,Ibupofreno Azapropazona Ibupofreno,Naproxeno Ac.Aetilsalicaco,Ibupofreno Ibupofreno

Cefaleas,migraasydolordemuelas Malestar general asociado a afecciones virales

Las dosis altas se dejan para casos de artritis, dolor en cncer, artrosis activa, donde losoxicamos ylaindometacina ocupanunlugardestacado.Enlossndromesdolorososmiofacialesseadministranperotienenunvalorlimitado.

FiguraVII13.UnindeCelecoxibAlaCOX2.

7.5.1.Representantes.

158
DIPIRONA: (Metamizol). Posee accin a nivel central en hipotlamo, y a nivel perifrico revirtiendo el estado hiperalgsicodelnociceptor,colocndoloenestadodereposo.InhibelaCOXylaproduccindePGE2enformadirecta, puedeprovocarliberacindeON(xidontrico),bloquealahiperalgesiaperonoeledema,noesbuenantiinflamatorio, caracterstica de los no acdicos. La va argininaONGMPc, puede ser el mecanismo de accin.Acta sobre la hiperalgesiapersistenteinducidaporestimulacinrepetitiva,causandohipersensibilidad(downregulation). Efectos:Antipirtico:efectocentralyperifrico.Analgsico:activalavainhibitoriadescendente.Antiespasmdico: disminuyelaexcitabilidaddelmsculoliso. Presentacinfarmacutica:Comprimidos:400y500mg.Ampollas:1,2y2,5g.Jarabe:al5%.Gotas:solucinal 50%. Dosis: de 10 a 20 mg/kg/da. Se metaboliza en hgado en 4aminometilantipirina, 4formilaminoantipirina, 4 metilaminofenazona que tiene unin a protenas de 58% y una vida media de distribucin de 2 a 4 h (4 MAP), y 4 aminofenazona, con una unin a protenas del 48% y una vida media de distribucin de 4 a 5 h (4 AP), son farmacolgicamenteactivos.El80%a90%seexcretapororina.Noinhibelaliberacindeprostaglandinasenlamucosa gstrica.Elprincipalsitiodeaccinparasusefectosanalgsicossonelastadorsalmedularyelcerebro. ReaccionesAdversas:Reaccioneshematolgicas:Agranulocitosisdeincidenciamuybaja,engeneraldependedela 3 dosis, es ms frecuente en ancianos y por idiosincrasia. La granulocitosis con menos de 500 granulositos/m , desencadenada por frmacos se asocia con importante morbimortalidad. Los factores de estimulacin de colonias de granulositos (GCSF) y de granulositos y macrfagos (GMCSF) son hormonas glicoproticas de la familia de las citocinas, con dosis de 5ug/kg/da y con administracin de 3 a 10 das puede normalizar sta alteracin. El trmino agranulocitosis est restringido a la agranulocitopenia asociada a frmacos y de etiologa inmunolgica. La inmunosupresin que proviene de los anestsicosgenerales tiene lugar alos 15minutos de lainduccin anestsica y puede persistir por espacio de 3 a 11 das, aparentemente como reaccin al estrs quirrgico y disminuir con altas concentraciones de oxgeno durante el acto operatorio. Reacciones alrgicas, seudoalrgicas y shock anafilctico: La toxicidadsobreelS.N.C.puedemanifestarsecontaquipnea,sedacin,convulsiones,hipotermia,etc. Contraindicaciones:Pacientesportadoresdeporfiriaoconfaltadeglucosa6fosfatodehidrogenasa. PARACETAMOL: Agente no acdico, con unin a protenas entre el 5% 50% dosis dependiente y volumen de distribucindealrededorde1l/kg.Elcomienzodeaccinesalos30minutos(latencia)conefectomximoalos4060 minutosyseadministracada4h.Lavidamediaplasmticaesdedoshoras,conunavidamediadeefectode4h,el 25% semetaboliza en el primer pasaje heptico, el efecto farmacolgico se debe principalmente al dextroismero. La biodisponibilidadoralesdel70%100%. Dosis:Vaoral:15mg/kg.(seconsiguecasieldobledeconcentracinqueporvarectal).Ladosismximaesde50 mg/kg/daadministrndosecada6a8h.Varectal:20mg/kg. Se metaboliza en hgado en un 80% 90%, con cido glucurnico 60%, sulfato paracetamol 35%, mercaptopuratoparacetamol 3%, dandometabolitos inactivos hidroxilados, carboxilados y desacetilados. La sobredosis puedellevaralainjuriaheptica,avecesletal,sieldiagnsticoesrpidostalesinpuedeprevenirseytratarseconn acetilcisteina en las primeras 12hs. , porque el paracetamol es detoxificado pormedio de grupos thioles. Atraviesala barreraplacentaria.Carecedesensibilidadcruzadaconlossalicilatos.Elsitiodeaccinparalaanalgesiaeslaespina dorsal (asta posterior) y el nociceptor cerebral. Posee un dbil efecto analgsico, buen antipirtico, no tiene efecto antiinflamatorio porque no bloquea las prostaglandinas a nivel perifrico, ni posee efecto espasmoltico. Junto con la dipironatieneelmenorefectolesivoanivelgastrointestinal. Noproducecambiosenelestadocidobaseniefectossobrelaexcrecindecidorico. Reacciones Adversas: Puede producir erupcione cutneas (eritema, urticaria). Alteraciones sanguneas, como granulocitopenia, trombicitopenia y tambin pancitopenia. Reacciones hemolticas o anemia hemoltica por deficiencia de glucosa 6fosfato dehidrogenasa. Es muy raro el dao renal, la nefrotoxicidad es similar a la de la fenacetina y como el paracetamol es uno de sus metabolitos se cree que ste es el causante. Son raros los casos de neumonitis y broncoespasmos.Elefectoadversomsgraveconlasobredosiseslanecrosishepticacentrolobulillarytambinpuede producirdaomiocrdico(hemorragiasubendocrdicaynecrosismiocrdica). Forma Farmacutica: Comprimidos 80 12 500 mg. Gotas 9% 10%. Jarabe 20 50 mg/ mL. Indicaciones: Pacientes con dolor sin procesos inflamatorios y propensos a lesin gstrica y /o que reciben anticoagulantes. IBUPROFENO: Inhibidor competitivo y reversible de la COX a la suniones al araquidonato. Bloquea la produccin de prostaglandinas con poco efecto sobre el tromboxano y prostaciclinas, tambin bloquea la 15 LOX.Tieneactividadantifolatoeinhibelanegacindeneutrfilosalendotelio.Seabsorbeporvaoralmsde80%,conun picoplasmticode0,5a2h.conunpKade4,6,uninaprotenasdel99,5%,vidamediadedistribucinde1,5a2,5h,yel efecto farmacolgico se debe principalmente al dextroismero. Se metaboliza el hgado de un 80% 90%, por hidrooxilacin, carbooxidacin y conjugacin, no posee circulacin enteroheptica, de all menor lesin sobre el tracto gastrointestinal,ningnmetabolitoesfarmacolgicamenteactivoyseeliminaporrin.Nosedializa.Elibuprofenocomo

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otrosderivadosarilpropinicospuedeproduciralteracionesanivelgastrointestinalcomodispepsia,acidez,nuseas,dolor abdominal(epigastralgia)ydiarrea(1%4%) ReaccionesAdversas:Reaccionesalrgicasocasionales(1:1000)pudiendollegaraerupcionesvesicobullosasy eritema multiforme. Se han descripto reacciones de nefrotoxicidad, especialmente en pacientes deshidratados, o con algunalesinrenal(sndromenefrtico,insuficienciarenalcrnicaleveasintomtica,lupuseritematosodiseminado,etc.) llegando a producir nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda. Excepcionalmente ( 1:10.000) provoca alteracionesensangreymdulasea,comoastambinaniveldelS.N.C.(insomnio,prdidadelaaudicin,meningitis asptica) que se hace evidente en dosis txicas, lo que lleva a acidosis metablica y lesin a nivel de mdula sea (anemiaaplstica)anemiahemoltica,trombocitopeniaconosinprpurayhastaalteracionesanivelheptico.Condosis txicasde100mg/kg.sepuedellegarafallarespiratoriaprogresiva,fiebreycoma. PresentacinFarmacutica:Comprimidos:120,200,400y600mg.Ampollas:400mg.Jarabe:2%. Dosis:Antitrmico:5mg/kgcada6h.Antiinflamatorio,analgsico:10mg/kg.cada6a8h.Poseeaccinanalgsica adosisbajasyadosisaltasunbuenefectoantiinflamatorio.Seacumulaenellquidosinovial.Seadministratambinen formatempranaparaelcierredeductuspermeable,dentrodelas3h.posterioresalnacimiento,condosisde10mg/kg. enformaendovenosaseguidode5mg/kg.alas24y48hlasprostaglandinaspermanecieronbajaspor72hcuandolos pacientes recibieron las tres dosis. Durante el ciclo menstrual la liberacin de prostaglandinas puede ser la causa de dismenorrea,poresolautilizacinactualdelibuprofeno,peropuedeaumentarelsangrado.Otrasindicaciones:dolores musculoesquelticos,osteoartritis,artritisreumatoidea,etc. DICLOFENACO:EsunpotenteinhibidordelaCOXconunavidamediaterminalde1a4h.Incrementalosnivelesde bendorfinasenelhombre.PoseeunpKade3,9,unauninaprotenasde99,7%yunavidamediadedistribucinde2 hs. con una biodisponibilidad del 30% 80%. No se debe usar en pacientes con alto riesgo de hemorragia o con deplecindevolumen.Laagregacinplaquetariainhibidareviertealas24h.Seacumulaenlquidoperitoneal. PresentacinFarmacutica:Comprimidos:50mg75mg.Ampollas:75mg.Gel:al1%.Gotas:al1,5%.Supositorios: 100mg. Dosis:0,35a0,5mg/kg.cada6h.goteos:sediluyeendextrosaal5%teniendounaincidenciaaltaentromboflebitis,y enadultosladosisdiarianodebeexcederlos150mg/da.Laduracindelaterapiaendovenosanodebeexcederlos2 das. KETOROLACO: Es un derivado pirrlico y su estructura qumica es: cido 5bencil2,3 dihidro1 pirrilizino1 carboxlico.Conunvolumendedistribucinde0,1a0,25l/kg.yunauninaprotenasplasmticasdeun99%.Lavida media plasmtica es de 6,1 + 1,9 h. Posee metabolismo heptico por conjugacin con cido glucunrico (22%) y por hidroxilacin (12%). El 60% se excreta por el rin, el resto por heces. Posee buena absorcin por va oral con una biodisponibilidad del 80%. Actuales trabajos sugieren que puede inducir analgesia central a travs de la liberacin de opioidesendgenos. ReaccionesAdversas:Reaccionessanguneas:Produceunainhibicinsignificativadelaagregacinplaquetariaque desaparecetras24a48hdediscontinuado,engeneralseasociaamayorsangradoencirugapeditrica.Reacciones respiratorias: Hayreportes de episodios de broncoespasmos severos generalmente en pacientes con antecedentes de reaccionesalrgicasalaaspirinayotrosaines.Reaccionesgastrointestinales:Puedellegaraproduciruncuadrovariado quevadesdelasnuseashastalalceragastrointestinal. PresentacinFarmacutica:Comprimidos:10y20mg.Ampollas:30y60mg.Gotasoftlmicas:0,5% Dosis:0,50,9mg/kg.endovenosocada6a8h,puedeproducirciertasedacin,nosedebeadministrarpormsde 48hyconprecaucinenpacientesconalteracindelafuncinheptica.Nosepuedeutilizarlavaepiduralo subaracnoideaporsucontenidoalcohlico.Lassolucionesoftlmicasestncontraindicadasenpacientesconlentesde contactoblandas.Laadministracinoralnodebeexcederlos5das. Indicaciones: Dolor postoperatorio en ciruga traumatolgica, y en casos donde el componente inflamatorio es importante.Enelreimplanteureteral,disminuiraelespasmovesicalpostoperatorio.Encirugadeestrabismoatravsde lainstilacindelasolucinoftlmica.

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7.6. MIGRAA

La migraa, tambin llamada jaqueca, se caracteriza por doloresfuertesypalpitantesquenormalmenteafectanaun solo lado de la cabeza. Otros sntomas de la migraa a menudoincluyennuseasyvmitos,distorsindelavisin, vrtigoehipersensibilidadalaluz.Unamigraaclsicaes precedida por un aura en la cual la persona ve luces intermitentes, formas y colores distorsionados y otras ilusiones pticas. Esto se conoce como el sndrome de Alicia en el Pas de las Maravillas, porque se parece a las experiencias descritas por Lewis Carroll, quin sufra de migraa. Figura VII14. En el estado inicial de la migraa, los vasos sanguneos del cuero cabelludodeestrechan

7.6.1. Descripcin La migraa clsica comienza con un aura que dura de 10 a 30 minutos antes de empezar el dolor. Durante el ataque, el aura desaparece y el dolor se hace ms intenso y palpitante. El dolor ataca un solo lado de la cabeza. A veces el vomitar alivia el ataque. Una migraa puede durar desde unos 30 minutos a 5 das o ms.

Figura VII15. Normalmente el dolor de migraa afecta a un solo lado de la cabeza.

Lamayoradelosdoloresdecabezanosonseriosysecuransolos.Sinembargo,frecuentesmigraaspuedenreducirla calidad de vida. Aunque se desconoce elmotivo, estudiosrecientes indican que quienes las sufrentienenms riesgo de infarto.

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7.6.2.Causas.Secreequeeldolorprovienede:

Lainflamacinoirritacindelosvasos sanguneosdelcuerocabelludo(stos,primero secontraenyluegosedilatan,locualproduce inflamacinydolorpalpitante,dondequizslas prostaglandinassustanciasparecidasahormonas intervengan). Lashormonassontambinunfactor.Asel70 porcientodelosenfermossonmujeresysesabe queloscambiosdelosniveleshormonasdurante lamenstruacinyovulacinprovocan,amenudo, ataques.

Algunosfactoresambientalesprovocanmigraasen personaspropensas,entreelloslosmscomunesson:

Figura VII17. Tras la vasoconstriccin (estrechamiento de los vasos), stos se expanden causandoinflamacinydolorpalpitante Tambinafectanotrosestmulos:

Ciertosalimentosoaditivos:quesoscrudos, hgadodeaves,chocolate,vinotinto,glutamato monosdicoyconservadoresqueseencuentran enlosproductosahumadosycarnesenconserva.

Cambiosenlapresinatmosfrica. Cambiosenlaaltitud Elresplandorsolar Elestrsyotrosfactoresemocionales.

7.6.2Sntomas.Lossntomasmsfrecuentesson:

Dolordecabezafuerteypalpitante,normalmentelimitadoaunsololado. Distorsionesvisualesyotrossntomasprecediendoaldolor. Nuseas,vmitos,vrtigo,manosfras,tembloresosensibilidadalaluzyalsonido.

7.6.3Tratamiento.Losespecialistasendolordecabezahandescubiertoqueunamigraapuededesaparecersiseacta conrapidezdurantelaetapadeaura.

Unaestrategiacomnestomaraspirinaconcafuotrafuentedecafena.Laaspirinainhibelaproduccinde prostaglandinaylacafenacombatelosvasculares. Otramaneraesrecostarseaoscurasconunacompresafraenlafrente.Encasoslevesestopuedeprevenirla dilatacindelosvasosdelcuerocabelludoypararominimizarelataque.

Sisufreataquesfrecuentesconsulteasudoctorparaquelerecetealgunamedicacinpreventiva,porejemplo:

Betabloqueadores Ergotamina.

Tambinpuedeprobarprocedimientosalternativostalescomotcnicasdeautorrelajacin. 7.6.4.Cuidados.Enloscasosdeataquesfrecuentes,serecomiendalaprevencinmediante:

Llevarundiariodelosataquesparaidentificarlacomidauotrosfactoresambientalesoemocionalesquelosocasionan. Aprenderasuperarlairayelestrs.Estopuedereducirlatensinquecontribuyealataque. Aprendertcnicasderelajacinparareducirlaseveridadde losdolores. Establecerhbitosregularesparacomer,dormiryhacerejercicio. Silosdolorespersistenpuedequeseanecesarioadministrarlosbetabloqueadores,ergotaminauotrosfrmacos preventivos.

162

CAPTULOVIII.FARMACOLOGACARDIOVASCULAR,RENALYSANGUNEA
8.1.ANATOMAYFISIOLOGABSICASDELAPARATOCARDIOVASCULAR.

FiguraVIII1.EstructuradelCorazn.

FiguraVIII2.ECG.

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FiguraVIII3.RegulacindelaActividaddelCorazn.

164

FiguraVIII4.RedArterial.

165

FiguraVIII5.RedVenosa.

166

FiguraVIII6.EstructuradelosVasos.

167

FiguraVIII7.TiposdeCirculacin.

168

FiguraVIII8.AparatoLinftico

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8.2.FARMACOSUTILIZADOSENHIPERTENSION Este grupo de frmacos se organiza de acuerdo a una indicacin clnica. Se incluyen diurticos, simpaticoplgicos, vasodilatadoresyantagonistasdeangiotensina.Lasestrategiasdetratamientosebasanenlosdeterminantesdelapresin arterial.Lasestrategiasincluyenreduccinde: volumensanguneo tonosimptico tonomsculolisovascular concentracinangiotensina

TablaVIII1.RespuestasCompensatoriasyEfectosAdversosProvocadosporlosAntihipertensivos
GrupoyFrmaco Respuesta Compensatoria Mnima Retencinsal/agua Idem Idem Idem Mnima Retencinsal/agua Idem Mnima EfectosAdversos Hipokalemia,levehiperlipidemia,hiperuricemia Vmitosydiarreas Sequedadboca,sedacin,hipertensinderebote Sedacin Hipot.ortosttica,visinborrosa,constipacin Sedacin,depresin,diarrea Hipot.ortosttica,disfuncinsexual,diarrea a Hipot.ortosttica(1 dosis),mareo,dolordecabeza Alteracinsueo,sedacin,impotencia,asma

Diurticos
Hidroclorotiazida

Simpaticoplgico s
Alcal.Veratrum Clonidina Metildopa Bloq.Ganglionar Reserpina Guanetidina Prazosin bBloqueadores

Vasodilatadores
Hidralazina Minoxidil Nifedipino Nitroprusiato

Ret.sal/agua,taquicar Idem Retencinsal/agua Idem Mmina

Nuseas,dolordecabeza,flushing Hirsutismo Constipacin,nuseas,mareo,flushing Toxicidadporcianida(liberaCN) Raros

InhibidoresECA
Captopril

8.2.1Diurticos.Losdiurticosdisminuyenlapresinarterialalreducirelvolumensanguneoyejerciendounefectodirecto vascularquenoesbiencomprendido.Losdiurticosimportanteseneltratamientodelahipertensinsonlastiazidas(ej.: hidroclorotiazida)ydiurticosdeasa(ej.:furosemida).Lasrespuestashomeostticascompensatoriassonmnimas. 8.2.2. Simpaticoplgicos. Los agentes simpaticoplgicos interfieren con las funciones de los nervios simpticos a varios niveles.Elresultadoesunareduccinenunaomsdelassiguientes:tonovenoso,fuerzacontrctil,rendimientocardaco, yresistenciaperifricatotal.Estosagentespuedenproducirrespuestascompensatoriashomeostticasyefectosadversos. Losagentessimpaticoplgicossesubdividensegnelsitioanatmicodeaccin. Frmacos que actan sobre barorreceptores. Los alcalides del veratrum sensibilizan los barorreceptores del seno carotdeo,reduciendoeltonosimpticoyaumentandoeltonoparasimptico.Porsusefectosadversosnoseutilizan. Frmacos que actan en el SNC. Los agonistas selectivos a2adrenrgicos (ej. clonidina, metildopa) provocan una disminucin del tono simptico por un mecanismos no bin definido. Se acumulan en el SNC luego de la administracin oral. Metildopa es una prodroga que se convierte en ametilNE en el cerebro. La principal respuestahomeostticaesretencindesal. Frmacos bloqueadoras ganglionares. Los bloqueadores nicotnicos ( ej.: trimetafan) son muy efectivos pero slodeutilizanenemergenciashipertensivasyotrassituacionesagudasdebidoasusseverosefectosadversos. Laprincipalrespuestahomeostticaesretencindesal. Bloqueadores de terminales nerviosos postganglionares simpticos. Esta categora incluye a drogas que vacanlosalmacenesdeNEdelosterminalesnerviosossimpticos(ej.:reserpina),previenenlaliberacindesde estosalmacenes,otienenambasacciones(ej.guanetidina).Laprincipalrespuestahomeostticaesretencinde sal.Enaltasdosis,ambosagentesproducenaltaincidenciadeefectosadversos.ReserpinaentraalSNC,mientras queguanetidinano. Bloqueadoresadrenrgicos.Frecuentementeseutilizaprazosin(uotroagente a1selectivo)ounodelosvarios bbloqueadores (ej. propranolol). Los bloqueadores a reducen la resistencia vascular. Los bloqueadores a no selectivos (fentolamina, fenoxibenzamina) no son de valor en el tratamiento crnico de la hipertensin. Las

170
respuestas homeostticas de tales bloqueadores incluyen retencin de sal y taquicardia. Los bloqueadores a1 selectivostienenpocosefectosadversos.Losbloqueadores b (ej.propranolol)inicialmentereducenelrendimiento cardaco,peroluegodealgunosdassuaccinincluyeunareduccinderesistenciaperifrica.Esteltimoefecto puede ser resultado de una reduccin de niveles de angiotensina (los bbloqueadores reducen la liberacin de reninadesde elrin).Los bbloqueadoresseasocianconelevacindetriglicridosydisminucindeHDLenla sangre.

8.2.3.Vasodilatadores.Losfrmacosquedilatanlosvasossanguneosporaccindirectasobreelmsculoliso sontiles eneltratamientodemuchospacienteshipertensos.Lasrespuestashomeostticasincluyenretencindesalytaquicardia. HidralazinayMinoxidil.Estosagentestienenmsefectossobrearteriolasquesobrevenas.Sonadecuadospara terapia crnica. Minoxidil es muy eficaz y por ello se reserva para hipertensin severa. Minoxidil acta abriendo + canalesdeK ,deestamanerahiperpolarizandoyrelajandoelmsculolisovascular. Bloqueadores de canales de Ca . Agentes tales como nifedipina, verapamil y diltiazem son vasodilatadores efectivosparaeltratamientodehipertensincrnica. NitroprusiatoyDiazoxido.Estosagentessonslotilesenemergenciashipertensivas.Nitroprusiatotieneuna 8.2.4.InhibidoresdeAngiotensina.Losmiembrosdeestegrupo(ej.:captopril,enalapril)inhibenalaenzimaconvertidorade angiotensina (ECA). Como resultado de la inhibicin de la ECA se reducen los niveles plasmticos de angiotensina II y aldosterona y probablemente un aumento en los niveles plasmticos del vasodilatador endgeno, bradikinina. Los inhibidoresdelaECA(IECA)tienenunabajaincidenciadereaccionesadversasenadultosconfuncinrenalnormal.Sin embargo,ellospuedenprovocardaorenaldelfetodurante elsegundoytercertrimestredegestacin.Lacompensacin homeostticaesmnima. Unsegundotipodeantagonistadeangiotensinaesrepresentadoporsaralasin,elcualinhibecompetitivamentelauninde angiotensina II a su receptor (saralasin es n agonista parcial). Esta droga es un polipptido que slo se utiliza en investigacin. 8.2.5.UsosClinicos.Lahipertensinesdifcildedescubrirpuesnoproducesntomassinohastacuandosehallegadoaun curso avanzado, cuando ocurre dao en rganos comoriones, corazn, vasos cerebrales yretina). Debido alafalta de sntomas,frecuentementelospacientesnosonconcientesdelanecesidaddemedicacin. Tratamientoescalonado.Hastahaceunosaoselaspectomsimportantedelaterapiadelahipertensinerael concepto del usode mltiples drogas paraminimizar las toxicidades de las drogas individuales. Tpicamente las drogas son agregadas al rgimen del paciente de manera escalonada, eligiendo los agentes adicionales de diferentessubgrupos,hastaalcanzaruncontroladecuadodelapresinsangunea.Laestrategianormalinclua: (1)restriccindesalyreduccindepeso,(2)diurticos,(3)simpaticoplgicos,(4)vasodilatadores,y(5)IECA. Monoterapia. A partir de grandes estudios clnicos se ha establecido que muchos pacientes controlan bien su 2+ presin con un slo medicamento (ej. un IECA, bloqueador de canales de Ca , o un bloqueador a1). Esta estrategia de tratamiento de hipertensin media y moderada ha llegado a ser ms popular que el tratamiento escalonadodebidoasusimplicidad,mejoraenlaaceptabilidaddelpaciente,ysurelativamentebajaincidenciade toxicidad. Hipertensinmaligna.Setratadeunafaseelevadadelahipertensinseveraconunrpidoyprogresivodaoa rganos y aumento de la presin sangunea. Esta condicin se caracteriza por deterioro de la funcin renal, encefalopata,yhemorragiaretinaloporangina,ataqueoinfartoalmiocardio.Lahipertensinmalignadebeser manejadaenunaunidaddeemergencia.Paradisminuirlapresinrpidamenteaunrangode140160/90110,se utilizan vasodilatadores poderosos (nitroprusiato o diazoxido) combinados con diurticos (si es necesario furosemida)y bbloqueadores
2+

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TablaVIII2.Antihipertensivos Subclase Prototipo Hidroclorotiazida Principales Variantes Furosemida OtrosAgentes

Diurticos Simpaticopljicos
Senocarotdeo SNC Bloq.ganglionares Bloq.neuronales Bloq.receptores a b ayb

Metildopa Trimetafan Guanetidina,reserpina Prazosin Propranolol Labetalol Hidralazina,nifedipina, nitroprusiato Captopril,saralasin

Clonidina

Alcaloidesveratrum Guanabenz Hexametonio,mecamilamina Guanabenz Terazosn Metoprolol,atenolol

Vasodilatadores IECA

Minoxidil,verapamil Enalapril,lisinopril

8.3.VASODILATADORESYTRATAMIENTODELAANGINA 8.3.1.FisiopatologiadelaAngina.Elprincipaldeterminantedelrequerimientodeoxgenocardacoeslatensindelasfibras cardacas(amayortensinmayorconsumo).Variablesquecontribuyenalatensin: ~ ~ ~ ~ Precarga(funcindelvolumensanguneoytonovenoso) Contractibilidadcardaca(funcindeltonosimpticoenelcorazn) Postcarga(PA,funcindelaresistenciaperifrica) Frecuenciacardaca(amayorfrecuencialasfibraspermanecenmstiempobajotensinsistlica,tiempoenqueelflujo coronarioesbajo)

FiguraVIII9.EtiologadelaAnginadePecho. 8.3.2TiposdeAngina ~ Oclusinateroesclerticadelascoronorias,locualproducelaclsicaangina,tambinconocidacomoanginade esfuerzo. ~ Reduccinvasoespsticareversibledelflujocoronario,tambinconocidacomoanginaangioplstica,anginavariante oanginaPrinzmetal. ~ Anginainestableocrescendocombinalascaractersticasdelasdosanterioresyagregaadhesinplaquetariapara provocarladisminucindelflujocoronario.Sepiensaqueestetipodeanginaeselprecursordelinfartoalmiocardioy estratadacomoemergenciamdica.

172
8.3.3Estrategiasteraputicas.Entodoslostiposdeanginaseldoloranginososeasociaaaporteinadecuadodeoxgenoal miocardio.Soluciones:(1)aumentaraportey/o(2)disminuirdemanda.
2+ Farmacoterapia: Nitratos,BloqueadorescanalesdeCa , bBloqueadores.

8.3.3.1.Nitratos. FormasFarmacuticasyFarmacocintica:

TablaVIII3.DistintasFormasFarmacuticasdeNitratosyNitritos
Categora Muycorto Corto Intermedio Prolongado Ejemplo Nitritodeamilo Nitroglicerinaoisorbidesublingual Nitroglicerinaoisorbideoraldeliberacinsostenida Parcheopomadatransdrmicadenitroglicerina DuracindelaAccin 35min 1030min 68h 810h(Cppuedepersistirpor24h,pero tolerancialimitasuaccin

Nitroglicerinaesdenitradaenelhgado(dinitratoyluegomononitrato).Efectoprimerpaso~90% Otros:Dinitratodeisorbideynitratodeamilo

MecanismodeAccin.Liberanxidontrico(NO)enelmsculolisovascular,elcualestimulaalaguanilatociclasa(GC) conproduccindeGMPcyrelajacin,probablementemedianteladefosforilacindelamiosinadecadenaliviana. Efectos Y RelajacinMLV vasodilatacinperifrica precargaypostcarga tensinfibras Y Espredecibletaquicardiarefleja Y Sinefectossignificativossobreotrosrganos UsoClnico.Paraeltratamientoestndardelaanginadepecho tabletasublingual Toxicidad. Y Vasodilatacin taquicardia,hipotensinortosttica,dolordecabeza Y Nitritospuedenprovocarmetahemoglobinemia(enfermedaddellunes) 8.3.3.2.BLOQUEADORESDECANALESDECALCIO ClasificacinyFarmacocintica.Seutilizanprincipalmente3agentes:diltiazem,nifedipino,yverapamil.Difierenensu estructuraperotodostienenunt1/2 ~36h. Mecanismo de Accin. Bloqueanlos canales de Ca dependientes de voltaje (CCDV)tipo L,loscanales de Ca ms 2+ importantes en el msculo liso vascular y cardaco. Al disminuir la entrada de Ca , estos agentes disminuyen la contractibilidad. Efectos.Diltiazemyverapamildisminuyenlafrecuenciay contractibilidadcardaca.Nifedipinoprovocavasodilatacin. Todosellosreducenlapresinsangunea. UsosClnicos.Todassonefectivascomoterapiaprofilcticaenambostiposdeangina,peroespecialmenteenla vasoespsticanifedipinotambienpuedeusarseparadetenerunataque.Enanginaateroesclerticasontilescuandose combinanconnitratos. Toxicidad.Constipacin,edema,nuseas,flushingymareo. 8.3.3.3. bBLOQUEADORES Clasificacin y Mecanismo de Accin. Estos frmacos fueron descritos. Todos ellos son efectivos en el tratamiento profilcticodelataquedeanginaasociadaconaterosclerosis. Efectos.Disminuyefrecuenciaycontractibilidadcardacadisminuyepresinarterial. UsoClnico.Slosontilescomoterapiaprofilcticadelaangina.Sonefectivosenlaprevencindelaanginainducida porejercicio,perotienenpocoxitoentratarlaanginavasoespstica.Lacombinacinde bbloqueadoresconnitratosestil puesreducenvariosefectosadversoscausadospornitratos(taquicardia,aumentocontractibilidad).
2+ 2+

173
TablaVIII4.Efectosdenitratossolosycon bbloqueadoresobloqueadores 2+ decanalesdeCa enangina
NitratosSlos bBloqueadoresoBloq. CanalesCalcio Disminucin Disminucin Aumento Disminucin Aumento CombinacindeNitratoscon b BloqueadoresoBloq.Canales deCalcio Disminucin Disminucin SincambiooDisminucin Sincambio Sincambio

Frecuenciacardaca Presinarterial Vol.Diastlicofinal Contractibilidad Tiempodeeyeccin


*

Aumento(refleja)
Disminucin Disminucin

Aumento(refleja)
Disminuye

Nifedipinopuedeprovocaraumentodefrecuenciaycontractibilidadcardiaca.Enitlicaefectosadversos.

8.4.DIURETICOS 8.4.1.TransporteRenaldeDiurticos.Losmecanismosdetransporterenalson: Tbulo proximal. Reabsorcinisosmtica de aminocidos, glucosa ycationes. Este segmento es responsable de la + reabsorcinde4050%deNa .
+ + Porcin ascendente y Asa de Henle. En este segmento las bombas de Na , K , y Cl sacan estos iones desde el lumenhaciaelintersticiodelrion.Determinaelgradientedeconcentracinparaelmecanismodecontracorrienteyes + 2+ 2+ responsabledelareabsorcinde3040%delNa .TambinesimportantelareabsorcindeCa yMg . + Tbulodistal.BombeaactivamenteNa yCl fueradellumendelnefrn.Responsabledel10%delareabsorcinde 2+ sodio.EnestesegmentosereabsorbeCa bajolaaccindelahormonaparatirodea. + Tbulo colector. Es el sitio de acidificacin de la orina y en donde ocurre la reabsorcin de Na por accin de la + aldosterona.Responsabledelaabsorcindel24%delNa totalfiltrado.Aqutambinocurrelareabsorcindeagua bajoelcontroldelahormonaantidiurtica.

FiguraVIII10.EstructuradelaNefrona.

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8.4.2. Clasificacin.Losdiurticosseclasificandeacuerdoasusitiodeaccinlamayoraactadesdeelladoluminal delnefrn:Diurticososmticos tbuloproximal,Inhibidoresdelaanhidrasacarbnica tbuloproximal,Diurticosde asa asadeHenle,Tiazidas tbulodistal,Ahorradoresdepotasio tbulocolector 8.4.2.1.DiurticosOsmticos Prototipo.Manitol MecanismodeAccin.Sonfiltradosenelglomruloperosonpobrementereabsorbidosdesdeeltbulo.Manitol retieneaguaenellumenenvirtuddesuefectoosmtico. Efectos.Aumentaelvolumendeorina. UsoClnico.Seutilizanparamantenerunflujodeorinaalto(cuandoelflujorenalestadisminudo).Elmanitoles tilparadisminuirlapresinintracranealencondicionesneurolgicas. Toxicidad.Laeliminacinexcesivadeaguadesdeelcompartimentointracelularpuedeprovocarhiponatremiay edemapulmonar.Soncomunesdolordecabeza,mareosynuseas. 8.4.2.2.InbidoresdelaAnhidrasaCarbnica Prototipo.Derivadosdesulfonamidas,acetazolamida MecanismodeAccin.Lainhibicindelaanidrasacarbnicaenlentecelasiguientereaccin: H +HCO3
+

H2O+CO2

Estareaccinesnecesariaparalareabsorcindebicarbonatodesdeelfiltradoglomerularyparalasecrecinde bicarbonatoenotrostejidos.Elefectodeacetazolamidaocurreentodoelcuerpo. Efecto. El principal efecto a nivel renal es diursis de bicarbonato (excrecin de bicarbonato de sodio), de maneraqueelorganismopierdebicarbonatoproducindoseacidosismetablica. UsoClnico.Tratamientodelglaucoma(oral).Tambintilesenprevenirelmaldealtura. 8.4.2.3.DiurticosdeAsa Prototipo. Furosemida. Furosemida y bumetanida son derivados de sulfonamidas, mientras que el cido etacrnicoesuncidofenoxiactico. MecanismodeAccin.InhibeneltransportedeNa ,K yCl.Tiempodeaccincorto(~4h). Efectos. Producen una diursis de NaCl masiva. La capacidad de concentracin del nefrn se reduce 2+ significativamente.AumentaenformaimportantelaexcrecindeCa . Usos Clnicos. Tratamiento de estados edematosos (ej. falla cardaca congestiva, ascitis). Particularmente valioso en edema pulmonar agudo. A veces utilizadas en hipertensin cuando la respuesta de tiazidas es inadecuada.Unaaplicacinmenoscomnperoimportanteeseneltratamientodehipercalcemiasevera(inducida poralgunoscnceres).
+ Toxicidad.Producenalcalosismetablicahipocalmica.HayprdidaimportantedeK .Ototoxicidad. + +

8.4.2.4.Tiazidas Prototipos. Hidroclorotiazida, derivado de sulfonamida. Indapamida es un agente tipo tiazida con efecto vasodilatador.Sonactivasviaoralytienenactandurante612h. Mecanismo de Accin. Inhibicin del transporte de NaCl a nivel distal, sitio en donde ocurre una importante dilucindelaorina Efectos.ProducenunadiuresisdeNaClmoderada.Tambienpuedeocurriralcalosismetablicahipocalmica.El 2+ Ca esreabsorbidomscompletamente.Condiurticosdeasasesinergiaelefectodiurtico.Reducenlapresin sanguneainicialmenteporunadisminucindelvolumensanguneo,peroconelusocontnuoparecendisminuirla resistenciaperifrica. Uso Clnico. Su principal aplicacin es en hipertensin. Terapias crnicas de condiciones edematosas tales 2+ comofallacardaca.LaformacinrecurrentedecristalesdeCa puedeseravecescontroladacontiazidas.
+ Toxicidad. La terapia crnica se asocia frecuentemente con prdida de K . Los pacientes diabticos pueden tenerunahiperglicemiasignificativa.Losnivelesdecidoricoylpidosenelplasmapuedenaumentarenalgunos individuos.

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8.4.2.5.DiurticosAhorradoresdePotasio Prototipos. La spironolactona es un antagonista de la aldosterona en los tbulos colectores. Triamterene y amiloridaactanporunmecanismodiferenteenlostbuloscolectores.Activasporviaoral.Laspironolactonatiene untiempodeaccinde2472h,mientrasquetriamtereneyamiloridatienenuntiempodeaccinde1224h. MecanismodeAccin.Mediantesuaccinantagnicadealdosterona,spirinolactonaaumentalaexcrecinde + + + Na yreduceladeK .SpironolactonaytriamtereneinhibenelflujodeNa enestaporcindeltbuloytienenun resultadosimilar. Efectos.EstasdrogasaumentanlaexcrecindeNa en35%ydisminuyenladeK yH .
+ UsosClnicos.Hiperaldosteronismo(ej.cirrosis).PerdidadeK portratamientocrnicocondiurticosdeasao tiazidas.Elusomscomunessuasociacincontiazidas. + + +

Toxicidad.Hipercalemia.Spironolactonapuedeprovocaranormalidadesendocrinasqueincluyenginecomastay efectosantiandrognicos. 8.4.2.6.AgonistasyAntagonistasdelaHormonaAntidiurtica Prototipos.Hormonaantidiurtica(ADH)ydesmopresinasonprototiposdeagonistasdeADHydemoclociclinay litiosonantagonistasdeADH. MecanismodeAccin.ADHfacilitalareabsorcindeaguadesdeeltbulocolectormedianteactivacindela AC. El aumento de AMPc abre nuevos canales de agua. Democlociclina y litio inhiben la accin de la ADH en puntosdistalesdelageneracindeAMPc. Efectos. ADH reduce el volumen de orina y aumenta su concentracin. Los antagonistas de ADH tienen un efectoopuesto. Usos Clnicos. ADH y desmopresina son tiles en diabetes pituitaria inspida. Los antagonistas de ADH se utilizanensndromesdesecrecininapropiadadeADH(ej.ciertostumoresquesecretanpptidosdetipoADH). Toxicidad.EnpresenciadeADHydesmopresinasepuedeproducirunagrancargadeaguaconhiponatremia peligrosa.

TablaVIII5.Principalesdiurticos
Subclases Inhibidoresanhidrasacarbnica DiurticosdeAsa Diurticososmticos AgonistasdeADH AntagonistasdeADH Prototipo Acetazolamida Furosemida Manitol Vasopresina(ADH) Demeclociclina Desmopresina Litio PrincipalesVariantes OtrosAgentes Dorzolamida Acidoetacrnico Bumetamida Triamterene

Diurticosahorradoresdepotasio Spironolactona,amilorida

TablaVIII6.Cambiosenelpatrndeelectrolitosurinariosenrespuestaadiurticos
Agente Inhib.AnhidracaCarbnica DiurticosdeAsa Tiazidas AgentesdeAsamsTiazidas Ahorradoresdepotasio PatrnUrinariodeElectroltos NaCl NaHCO3 + +++ ++++ + +++++ + + + K + + + +
+

8.5. GLICSIDOSCARDIACOSEINSUFICIENCIACARDACACONGESTIVA 8.5.1. FisiopatologadelaICC.Eldefectofisiolgicofundamentalesladisminucindelacontractibilidadcardaca,que puedesersealadoporlacurvadefuncinventricular(curvadeFrankStarling).Elresultadodeestedefectoesun rendimiento cardaco inadecuado para satisfacer las necesidades del cuerpo. La respuesta homeosttica del cuerpo a la depresin del rendimiento cardaco (mediada principalmente por el sistema nervioso simptico) consisteenunaumentoenlacargadelcorazn,laquecontribuyeaunadicionaldeteriorodelafuncincardaca.

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Lasrespuestashomeostticasincluyen:taquicardia,aumentodelaresistenciaperifrica,retencindesalyagua, cardiomegaliaydisminucindelacapacidaddeejercicio. 8.5.2. Estrategias Teraputicas en Insuficiencia Cardaca Congestiva. La estrategia tradicional para tratar la insuficienciacardacacongestivahaenfatizadotantoeneltratamientodirectodelcorazndeprimidoconfrmacos intropos positivos, como la remocin de la sal y agua retenidas mediante diurticos. La reduccin de la pre y postcarga con vasodilatadores tambin puede ser til, especialmente en insuficiencia cardaca congestiva complicada.Eninsuficienciacardacacrnica,losinhibidoresdelaECAsonmuytiles.

8.5.3.Digitlicos 3 Clasificacin,PrototiposyFarmacocintica.Todoslosglicsidoscardacosincluyenunncleoesteroidalyunanillo delactonalamayoratambinposeeunoomsresiduosdeazcar.Losglicsidoscardiacossonllamadosdigitlicos debidoaquelosdosagentesmsutilizados,digoxinaydigitoxina,provienendelaplantadigitalis.Sinembargomuchas drogasdetipodigitalicoprovienendeotrasplantaseinclusodeanimales.


+ + 3 Mecanismo de Accin. La inhibicin de la ATPasaNa ,K por los digitlicos esta bien documentada y puede ser consideradaelmecanismobioqumicodeaccindelosdigitlicos.Latraduccindeeste efectoenunaumentodela + 2+ + + contractibilidad cardaca involucra al intercambiador Na Ca . La inhibicin de la ATPasaNa ,K conduce a un + 2+ + 2+ aumentodeNa intracelular,elcualestimulalaentradadeCa atravsdelintercambiadorNa Ca .Elaumentodel 2+ Ca intracelularaumentalafuerzacontrctil.

3 Efectos o Mecnicos. El aumento en la contractibilidad inducido por los digitlicos lleva un aun aumento en la eyeccin ventricular, disminucin en el tamao al final de sstole y final de distole, aumento en el rendimiento cardaco y aumento en la perfusin renal. Estos efectos beneficiosos permiten una disminucindelarespuestacompensatoriasimptica. Elctricos. Incluyenrespuestastempranasyrespuestastxicas Respuestastempranas.AumentodelintervaloPRprovocadoporunadisminucinenlavelocidad de conduccin y aplanamiento de la onda T. El efecto de los digitlicos sobre el nodo AV es principalmente de origen parasimptico y puede ser parcialmente bloqueado por atropina. Este efectoincluyeunaumentoenelperodorefractariodelnodoAV. 2+ Respuestatxica.Elaumentodelaautomaticidad,causadaporelaumentodelCa intracelular es la manifestacin ms importante de toxicidad. Esta resulta de una postdespolarizacin retardadaquepuedeevocarextrasstoles,taquicardiayfibrilacinencualquiersitiodelcorazn. Enelventrculo,laextrasstoleesreconocidaporunlatidoventricularprematuro

3 UsosClnicos o Insuficiencia Cardaca Congestiva. Los digitlicos son los agentes tradicionalmente utilizados para el tratamientodelainsuficienciacardacacongestiva.Sinembargo,otrosagentes(diurticos,inhibidoresde laECA,vasodilatadores)puedenserigualmenteefectivosymenostxicosenalgunospacientes.Debidoa que el tiempo de vida media de la digoxina y digitoxina es superior a un da, ellas se acumulan en el cuerpoporloquelosregmenesdedosificacindebensercuidadosamentediseadosymonitoreados. o FibrilacinAuricular.Enestacondicinesdeseablereducirlavelocidaddeconduccinoaumentarel perodo refractario del nodo AV de manera que la exitacin ventricular sea disminuida. La accin parasimpaticomimticadelosdigitlicosconsiguenesto. 3 Tratamiento de Toxicidad Digitlica. El tratamiento de la toxicidad digitlica es importante pues se trata de un fenmenocomnypeligroso. + o LacorreccindeladeficienciadeK estilenintoxicacindigitlicacrnica.Latoxicidadmediapuedeser + manejadanormalmenteomitiendo1o2dosisdeldigitlicoydandounsuplementodeK .Laintoxicacin severageneralmenteprovocaunamarcadahipercalemiaporloquenodebesertratadaconsuplemento + deK . o Losagentesantiarrtmicospuedenserimportantessielaumentodelaautomaticidadesimportante.Son adecuadosagentesquenodaanseveramentelacontractibilidadcardaca(ej.lidocana). o Comercialmente se encuentra disponibles anticuerpos de digoxina (fragmentos Fab) que deberan ser utilizadossiotrasterapiasfallan.

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TablaVIII7.Accionesdelosdigitlicossobrelafuncinelctricacardaca
Efecto Directo Aurcula NodoAV Ventrculo, Fibras de Purkinge Acortamiento periodo velocidad refractario o poco efecto

Acortamientoperiodorefractario Aumentoperodorefractario

Disminucin de automaticidad Disminucin normalaumentoautomaticidad conduccin anormal Aumentoautomaticidadanormal Disminucin velocidad conduccin

Aumento automaticidad anormal

Indirecto 1.Vagal 2.Simptico (dosistxicas)

Acortamientoperiodorefractario Aumentoperodorefractario Disminucin de la frecuencia Disminucin sinusal conduccin velocidad

Sinefectosmayores

Aumento de la frecuencia Aumento sinusal Acortamientoperiodorefractario automaticidad anormal AumentaintervaloPR Taquicardia Depresin ST, inversinondaT Despolarizacin ventricularprematura Taquicardia y fibrilacinventricular

Efectos sobre el CambiosenlaondaP ECGyritmo Latidosauricularesprematuros Fibrilacinauricular

TablaVIII8.Parmetrosfarmacocinticosdelosglicsidoscardacostpicosenadulto
DisponibilidadOral t1/2 (horas) Principalrganodeeliminacin Clearance(mL/min/70kg) Volumendedistribucin(L/70kg) Concentracinplasmticateraputica(ng/mL) Dosisdemantencintpica(mg/d/70kg) Digoxinaeselfrmacomsutilizado Digoxina 6085 40 Rin 130 640 0.51.5 0.1250.5 Digitoxina 100 168 Hgado,rin 3.2 36 1025 0.050.2

8.5.4.OtrosFrmacosUtilizadosenInsuficienciaCardacaCongestiva.Losprincipalesagentesutilizadosconocomo alternativaalosdigitlicosentratamientodelainsuficienciacardacacongestivaincluyendiurticos,inhibidoresdelaECA, simpaticomimticos b1selectivos,inhibidoresdefosfodiesterasayvasodilatadores. Diurticos.Elagentemsutilizadosparareducirinmediatamentelacongestinpulmonary el edemasevero esla furosemida. Las tiazidas tales como la hidroclorotiazida se usan frecuentemente en el manejo de la insuficiencia cardacacrnica,inclusoantesqueseconsidereundigitlico. InhibidoresdelaECA.Estosagentessontanefectivoscomolosdigitlicosenelmanejodelainsuficienciacardaca crnica. Ellos parecen reducir los sntomas y prolongar la vida. Actualmente estn considerados como drogas de primeralneaparaeltratamientodelainsuficienciacardacacrnicajuntocondiurticosydigitlicos. Antagonistas b1Selectivos. Dobutamina y prenalterol son tiles en algunos casos de insuficiencia aguda, sin embargo,nosonadecuadoseninsuficienciacrnica. Inhibidores de Fosfodiesterasa. Amrinona y milrinona son los principales representantes de este grupo, aunque aminofilinafuutilizadaenelpasado.EstosfrmacosaumentanlosnivelesdeAMPcalinhibirsumetabolizacinpor 2+ fosfodiesterasa, provocando un aumento de Ca intracelular similar al producido por b1agonistas. Ellas tambin producenvasodilatacin,lacualpuedeserresponsabledelamayorpartedesusefectosbeneficiosos. Vasodilatadores. La terapia pura con vasodilatadores (hidralazina, nitroglicerina, nitroprusiato) se utiliza frecuentemente para tratar insuficiencia cardaca congestiva aguda y severa. Su uso se basa en la reduccin en el tamaodelcoraznymejoradesueficienciaalproducirseajustesenelretornovenosoyresistenciaalaeyeccin.Los vasodilatadores pueden ser especialmente efectivos en casos que el aumentode la postcarga es elmayor factor en provocarlafalla(ej.hipertensinenunindividuoqueyahatenidouninfarto).

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TablaVIII9.Frmacos
Subclases Digitlicos Subtitutosdigitlicos Diurticos Vasodilatadores InhibidoresECA Prototipo Digoxina Dobutamina,amrinona Furosemida, hidroclorotiazida Hidralazina,nitroprusiato Captopril Enalapril PrincipalesVariantes Digitoxina OtrosAgentes Ouabana Prenalterol, teofilina milrinona,

8.6.HEPARINAS 8.6.1.Hemostasia.Lahemostasiaesladetencindelahemorragiaporlaspropiedadesfisiolgicasdevasoconstricciny coagulacin,asicomotambindemtodosquirrgicos.Laalteracindelequilibrionormalentrefactoresprocoagulantesy anticoagulantespuede llegar a producir alteraciones hemorrgicas y trombocticas. La hemostasia previene la prdida de sangre, lo cual se realiza mediantes los siguientes mecanismos: Espasmo Vascular, Formacin del tapn plaquetario (HemostasiaPrimaria),CascadadeCoagulacin(Hemostasiasecundaria). El Espasmo Vascular: Vasoconstriccin neurognica transitoria,reduciendo asla salidade sangre duracin aprox. 20 min. Formacindeltapnplaquetario(hemostasiaprimaria):Eselintentodelasplaquetasdecerrarelvaso,lasplaquetasson 3 discosredondosde2 mm,fragmentosdelosmegacariocitosysuconcentracinensangreesde200,000400,000/mm . Cuando las plaquetas entran en contacto con las fibras colgenas del vaso roto, se hinchan de inmediato y se vuelven adherentes, secretando grandes cantidades de ADP, el cual activa a otras plaquetas, adhirndose ms a la matriz subendotelial) endotelio vascular y entre ellas, en esta reaccin se necesita el factor de Von Willebrand (Factor VIII). A medida que las plaquetas se van adhiriendo cada vez ms se activan y liberan trmboxano A2, que es el inductor de la agregacinplaquetariayunconstrictordemsculolisoarterial,produciendomayorvasoconstriccin. CascadadeCoagulacin(hemostasiasecundaria):Esunasecuenciacomplejadereaccionesproteolticasqueterminan conlaformacin delcogulo de fibrina, el cogulo se empieza a desarrollar en 1520 seg. El proceso de coagulacinse inicia por substancias activadorassecretadas por elvaso,las plaquetas y protenas sanguneas adheridasa la pared del vaso.Lacascadadecoagulacinestaformadapordosvias:ExtrnsecaeIntrnseca,quealunirse,ambasviasformanla ViaComn,dndonoscomoresultadofinalfibrinaentrecruzadaqueeslaformadoradelcogulo.

FiguraVIII11.MecanismosdeHemostasia. Ca =CalcioKAPM=KiningenodealtopesomolecularPK=PrekalicrenaFL=FosfolpidosFIPT1=Factorinhibidorde activadordeplasmingenotisulartPA=Activadordeplasmingenotisulara2PI=alfa2antiplasmina.


++

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TablaVIII12.Terminologadelosfactoresdelacoagulacin

FACTOR NOMBRE I II III IV V VI VII VIII IX X


XI XII XIII Fibringeno Protrombina Tromboplastina Calcio Proacelerina IgualqueelfactorV(estetrmino Proconvertina Globulinaantihemoflica(AHG)

SINNIMO

Tromboquinasa

Factorlbil,globulinaacelerada(AcG)

Factor estable, acelerador de la conversin de la protrombina del suero FactorantihemoflicoA

Componentedelatromboplastina FactorChristmas,factorantihemoflicoB FactorStuartProver AutoprotrombinaC

Antecedentedelatromboplastina FactorantihemoflicoC FactorHageman Factorestabilizadordelafibrina Factorcontacto,factorcristal("glassfactor") Fibrinasa,factorLakiLorand

8.6.2. Formulacin Qumica de la Heparina. Debemos distinguir entre las heparinas no fraccionadas otradicionales y las heparinasfraccionadasodebajopesomolecular. 8.6.2.1. Heparina No Fraccionada. Es una substancia natural, presente en todos los vertebrados. Hallndose particularmente en el hgado, el pulmn y el intestino de los mamferos. No existe heparina circulante en condiciones normalesysuequivalenteseraelsulfatodeheparan(unheparinoide)quesehallaraenelendotelio,encontactoconla sangre y contribuiria a la no trombogenidad del endotelio. La heparina no es inmungena, no provoca la aparicin de anticuerpos,cualesquieraqueseaelorigenanimaldelqueproceda. Laheparinanoposeeunpesomolecularfijo,sehallaformadapormltiplescadenasdepesosmolecularesvariablesloque leotorgaunagranheterogenidad.Perotodaslascadenasestnintegradasporlacombinacindedosazucares:elacido urnicoylaglucosamina.Lalongituddecadacadenavaria,poseyendounamediade50azucaresporcadena,conunpeso molecular medio de 15000 daltons. La gran mayora de cadenas poseen mas de 18 azcares. A pH fisiolgico es un compuestoaninico,concargasnegativasenlosgruposcarboxlicosygrupossulfatos.Porellosefijadeformainespecfica anumerososcompuestosbiolgicosyprotenasplasmticas,provocndosequepresenteactividadesfarmacolgicassobre otrossistemasdistintosdelacoagulacinsangunea.(metabolismolipdico,crecimientocelular,fibrinlisis,inflamacin).La heparina se adhiere a la Antitrombina III plasmtica. Lo hace a travs de una combinacin particular de 5 azcares sucesivos(pentasacrido)entoncesseproduceelefectoanticoagulante.Existeunacopiadeestacombinacinenunade cadatrescadenas.Aslasdosterceraspartesdelaheparinaadministradacarecendeefectoanticoagulante. Paraqueseproduzcael efectoanticoagulanteesnecesarioquelaantitrombinaIIIneutraliceelenzimacoagulanteactivo (factor II activado o trombina, Factor X activado, Factor IX activado). Esta neutralizacin se realiza mediante dos mecanismos: Mecanismodeestabilizacin:zonasdelamolculadeheparinadistintasdelpentasacridoseagarranalenzima coagulanteypermitenquelaantitrombinaIIIconformacionalmentecambiadaporelpentasacridosepuedaunircon elsitioactivodelenzimacoagulante.Enestecasolamolculadebeserlosuficientementelargacomoparapermitir queporunladoseagarrealasuperficiedelenzimayporotroalaantitrombinaIII. Mecanismo de inhibicin del centro activo: por neutralizacin mediante unin con el centro activo de la antitrombinaIII,quehasufridouncambioalostricoalfijarseleelpentasacrido

No todos los enzimas coagulantes necesitan la accin de los anteriores mecanismos para neutralizar su actividad coagulante.Asimientrasquelatrombinasiprecisadelosdosmecanismos,alfactorXactivadoleesindiferenteeltamao delamolcula.LaheparinasedosificaenUnidadesInternacionales,porreferenciaaunestandard,variandolacantidadde miligramosenrelacinalnmerodeUnidadesqueposee. PordefinicinunaUnidadInternacionalesigualaunaUnidad antitrombinayunaunidadantiXa. 8.6.2.2.HeparinaFraccionadaodeBajoPesoMolecular. Seproducenporladespolimerizacin,qumicaoenzimticade las heparinas convencionales. Existe una gran proporcinde cadenas que poseen 18 azcares o sea 5400 daltons. Por debajodeestalongitudlosefectosdelaheparinascambiandesdeelpuntodevistaenzimtico,comosufarmacocintica. Porelloestasheparinasposeenpocaaccininhibidoradelatrombinaysiencambioconservanlaaccininhibidorasobreel FactorXactivado.Dadoquevaranlosmtodosutilizadosparalapreparacindelasdistintasheparinas,sehahechodificil hallar un consenso sobre la unidad internacional a elegir. Ya que todas poseen actividad antiXa se ha escogido esta

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propiedadparadefinirlasunidades,peroestetrminosehallasujetoavariacionesporelmtodousadoenladeterminacin del factor Xa, diferencias en hallar un estandard y la falta de contribucin de la longitud de la cadena al efecto anticoagulante. Enlaprcticaapesardequeseproporcionanactividadesequivalentes,losproductossondistintosentresiynopueden serintercambiados.EsimportanteconocerlarelacinantiXa/antiIIadelproductoausar,asiestarelacinesde1enla heparinaestandardeinfinitoenelpentasacridosinttico.Lanadroparina(Fraxiparina)eslaqueposeeelmejorcociente delasheparinasexistentes(4)seguidadelaenoxiparina(Clexane).Lasdosposeenpesosmolecularessimilares(4500 daltons), aunque difieren por el mtodo usado para su obtencin despolimerizando la heparina tradicional. Variando tambinladosificacin:lanadroparinaclcicaseexpresaenunidadessuyas(Choay),mientrasquelaenoxiparinasdica lohaceenmiligramos.Hoydiaexisteunestandardinternacional,unaUnidadInternacional(UI)antiXa. Asisepuedenasimilarlasdosisaempleardeestasheparinasentratamientocurativodetrombosisvenosasalusar200 unidades / Kg peso / dia. En cambio su uso en profilaxis no puede extrapolarse dado que las dosis y frecuencia de administracionvariaconsiderablementeentrelosestudiosutilizadosparavalidarlosresultadoseindicaciones.Existenotras heparinasdebajopesomolecular,perodemenoruso(Dalteparina(Fragmin,Bolsol),ReviparinayTinzaparina). TablaVIII10.EquivalenciasconlaUnidadInternacionaldeHeparina(UI)antiXa 1UnidadInstitutoChoay(UnidadesFraxiparina) 1mgdeenoxiparina(Clexane) 0.41UI 100UI

8.6.3 Mecanismo de Accin de la Heparina. Las heparinas actan portenciando el efecto de la Antitrombina III, un anticogulante natural que poseemos y que tiene la capacidad de neutralizar algunos de los factores activados de la coagulacin,fundamentalmentelatrombinaofactorII,elfactorXactivado,perotambinneutralizaalfactorIXactivadoy elfactorXIactivado.EncambiononeutralizaalFactorVIIactivado.Estaneutralizacinserealizaporbloqueodelcentro activo, es una unin que se realiza con lentitud, pero la velocidad de esta reaccin puede acelerarse por cambios alostricos (de estructura terciaria) de la Antitrombina III, como los que se producen al unirse esta protena con la heparina,sobretodoconelfragmentopentasacridodelaheparina.

FiguraVIII13.InhibicindelfactorXaporlaheparinanofraccionada.LaaccinantiXadela heparinanonecesitadelauninsimultneadelaantitrombinaIIIconXayheparina.

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FiguraVIII12. Mecanismodeaccindelaheparinanofraccionada.LaantitrombinaIIIseunealaheparina medianteunpentasacridodealtaafinidad,exponiendoensuestructuraelresiduoarginina,quereaccionaconel residuoactivoserinadelamolculadetrombina.

FiguraVIII14.Inhibicindetrombinaporheparina nofraccionada.Laaccinantitrombinadelaheparina requierequetrombinaseunasimultneamenteconla molculadeheparinayconantitrombinaIII.Paraesto serequierencadenaslargasdeheparina.

FiguraVIII15.InhibicindefactorXaporheparinas debajopesomolecular.Lascadenascortasdelas HBPMslopermitenlauninafactorXa,siendosu longitudinsuficienteparalaaccinantitrombina.

8.6.3.1.LasHeparinasdeBajoPesoMolecular.Algunosenzimasdelacoagulacinactivados,comolatrombina,paraser neutralizadosrpidamente porla antitrombina III necesitanser ligados adems porlapropia heparina, por ello cuando la heparina es de cadena corta, como sucede con las heparinas de bajo pesomolecular no se produce estaneutralizacin. Estacircunstancia explica la ausenciade actividad antitrombnicade las heparinasde bajo pesomolecular. En cambio si poseenlacapacidaddepotenciarlaneutralizacindeaquellosenzimasactivadosquenorequierenserinmovilizadosporla heparinaparasurpidoacoplamientoconlaAntitrombinaIII,comosucedeprinciplamenteconelFactorXactivado. CircunstanciasdelMedioenlaNeutralizacindelaTrombina.Porotroladolatrombinacuandosehallaenfaselquidaes neutralizadafcilmenteporlaantitrombinaIII,potenciandoesteefectolaheparina,perocuandosehallaunidaaltromboen formademezotrombinanoseneutraliza,porellodeberndeusarseotrasmolculasqueneutralicenestatrombina,como

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porejemplolahirudina.Laexistenciadeestatrombinaadheridaalafibrina,noneutralizadaporlaheparina,podriaexplicar laproduccinderetrombosis. 8.6.5.UsodePruebasdeLaboratorioParaelControldelosTratamientoconHeparina.Elmecanismodeaccindelas heparinas de bajo pesomolecular,limitadoal factor X activado (no requiere paraneutralizarse el efecto de aproximacin debidoalalongituddelamolculadeheparina),explicaquesloalterenmoderadamenteeltiempodecefalina(APTT),ya que no se alteralatrombinay solo elfactor Xa,mientras que en el caso de la heparina nofraccionada, se produce una profundareduccindelatrombinaademasdelfactorX,prolongandoeltiempodecefalina.Esporlotantoeltestquese seleccionaparacomprobarsuefectocuandoseusalaheparinaestandardnofraccionada,porotroladosiseusasloel tiempodetrombina,selimitaelestudioasuefectosobreestaprotena.Enelcasodelasheparinasdebajopesomolecular, la alteracin que producen del tiempo de cefalina es muy moderada, no sirviendo esta determinacin para controlar su efecto.ParasumonitorizacindeberiamosusarlacuantificacindelFactorXensuformaactiva,estatcnicaesengorrosa ydificilmenteserealizadeurgencia,ademscuandoseutilizanlasheparinasdebajopesomolecularnoserequiereenla prcticaclnicaningunamonitorizacin. 8.6.6.FarmacocinticadelasHeparinas.LasHBPMtienenmejorbiodisponibilidadymslargavidamediacomparadascon laHNF,estoesconsecuenciadelpequeotamaodesuscadenasquefacilitasuabsorcin,ydelabajaafinidadqueellas tienenconlasprotenasplasmticas,lasclulasdelendotelioylosmacrfagos,dejandolibremayorcantidaddemolculas activas.LadepuracindelplasmadelasHBPMesindependientedeladosiscontrarioaloquesucedeconlaHNF,ylavida mediaesde2a4horasdespusdeunadosisintravenosay3a6horassilaadministracinessubcutnea.Lavidamedia delasHBPMesmslargadebidoaquesupocaafinidadporlosmacrfagosimpidequelamolculasufraelprocesode recaptacinhepticaquesocurreconlaHNF.Igualmente,ladepuracinrenaldelasHBPMesmslentaqueladelaHNF. La variabilidad en las concentraciones plasmticas de las protenas ligadoras de heparina implica que la HNF cambie constantementeelporcentajedeinteraccinconATIII,haciendoinpredeciblelaintensidaddelaanticoagulacin.Algunasde estasprotenasfijadorasdeheparina,sonreactantesdefaseagudaqueseincrementannotablementeenlospacientesque padecenalgunaenfermedad,mientrasqueotrascomoelfactor4plaquetarioyelfactordevonWillebrand,seliberanen grandescantidadesantecualquiereventotrombtico.EstosinconvenientesnosepresentanconlasHBPM,queaseguran una intensidad constante y predecible de anticoagulacin. De igual manera, las HBPM tienen menor afinidad por las plaquetas,yporlotantoinhibenenmenorcuantalaactividadplaquetaria,comparadasconlaHNF. Por todo lo anterior, se hace innecesaria la monitorizacin con las pruebas de coagulacin convencionales, excepto en pacientesconinsuficienciarenalavanzadaoenaquellosquetenganunpesocorporalinferiora50Kg.Enestoscasos,el mtodo de seguimiento de la actividad anticoagulante no se debe hacer utilizando el tiempo activado de tromboplastina parcial(TPT), sino que se deben cuantificarlos niveles en plasma de heparina,lo que es posiblemediante titulacin con protaminaomidiendolaactividadantiXaconmtodoscromognicos. 8.6.6.1. Heparina estandard, no fraccionada. La farmacodinmica de esta heparina tiene en cuenta su cantidad. As a bajasdosisoalasdosishabituales,lascadenasdealtopesomoleculardequeestaformadaestaheparina,seeliminanpor unsistemasaturableenelsistemareticuloendotelialoenelendotelio.Lacinticadeaclaramientoplasmticosedenomina nolineal puesto que las constantes de aclaramiento dependen de la dosis y la via de administracin. La vida media plasmticaesde60a90minutos. 8.6.6.2. Heparinizacin a Intervalos Discontinuos. Por ello en caso de querer realizar una heparinizacin mediante administracin discontinua por via endovenosa, deben practicarse inyecciones cada dos horas, aumentar este intervalo sometealpacienteaperiodosdefuerteanticoagulacin,seguidosdeperiodosenquenosedetectaheparina. 8.6.6.3. Heparinizacin continua. Cuando se quiere realizar una heparinizacin por via endovenosa continua, el tiempo que se tarda en alcanzar un equilibrio es de 5 semiperiodos o sea de 6 horas, por ellose aconsejaantes de iniciar esta forma de tratamiento , administrar una fuerte dosis de heparina para de esta forma alcanzar rpidamente la zona teraputica.Entoncesseprovocaunasituacinenquenoexisteunarelacinsimpleentrelaconcentracinalcanzadayla dosisadministrada,yaquelaeliminacindelaheparinaesmasrpidacuandomenoressonlasconcentraciones. 8.6.6.4.HeparinizacinporViaSubcutnea.Siseinyectaheparinaclcicasubcutneaelpicoplasmticosealcanzaalas 2a3horasdelainyeccin,suaclaramientoplasmticosedeberporunladoalavelocidaddeabsorcinysueliminacin. Subiodisponibilidadesexcelenteynocomosehadichoqueeradesoloel30%.Lasdosisdiariassoncasiidnticasalas usadasentratamientocurativoydebenrealizarsedosinyeccionesdiarias. 8.6.6.5. Eliminacin Renal. Cuando se administran pequeas cantidades de heparina esta se elimina por el sistema reticuloendotelialoelendotelio,peroestesistemaessaturable,ycuandosealcanzaseproduceunaeliminacinrenal,cuya velocidadesmuchomaslenta(3a4horas).Aunqueestadosisraramentesealcanzaentratamientoshabituales. 8.6.6.6.NeutralizacinporProteinasPlasmticas.Existensituacionesenqueseproduceunaabsorcindelaheparina por protenas del tipo reactivo (Fibringeno , fibronectina , ..) impidiendo su accin. Esta circunstancia debe conocerse cuandoalintentarmonitorizaruntratamientoheparnicoseobservaquenoaumentalacapacidaddealterareltiempode cefalinaconladosisadministrada,obligndoaaumentarlacantidaddeheparinaaadministraryllegandoasospecharse unaresistenciaalaheparina. 8.6.6.7. Variabilidad de la Farmacocintica. Dado que la heparina se neutraliza por el sistema reticuloendotelial y el endotelio,existeunagranvariabilidadentreindividuosascomoenelmismoindividuovariaconeltiempoyelestadodel sujeto.Silesumamoslosefectosneutralizantesdelasprotenasplasmticascomprenderemoslanecesidaddemonitorizar estetratamiento.

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8.6.6.8. Heparinas de Bajo Peso Molecular. La administracin se realiza por via subcutnea, alcanzndose un pico plasmticoalas2o3horas.Laspocascadenaslargasqueposeenestasheparinasseneutralizanporelsistemareticulo endotelialperoconunmenoraclaramiento.Elrestodecadenaspequeasse eliminaporelriondeformamuylenta.La vidamediadelaeliminacindelaactividadantiXaesde3a4horas.Entotaleltiempomediodepermanenciadelproducto enelcompartimentoplasmticoesdevariashoras,permitiendolaadministracindesolodosinyeccionesaldiaohastade una. 8.6.6.9.UsoenInsuficienciaRenal.Debenreducirselasdosisyadaptarsealgradodeinsuficiencia 8.6.6.10.Monitorizacin.Sinoexisteinsuficienciarenal,noesnecesariomonitorizarlacantidaddeheparinadebajopeso molecularaadministrar,dadalapocavariabilidadinterindividualqueexisteylaspocasvariacionesqueseproducenenel transcursodeltiempo 8.6.6.11.InteraccioneseIncompatibilidadesdelaHeparina.Alserlaheparinaunanticoagulanteserincompatiblecon elusosimultneodeotrosanticoagulantes,entendindosecomotaleslosantiagregantesplaquetarios(aspirina,ticlopidinay otrosintroducidoscomotales),fibrinolticosyanticoagulantesorales(warfarina,acenocumarol),dadoquesepotenciansus efectosanticoagulantesyaumentanelriesgodehemorrgias.Aestaaseveracindebenrealizarsevariasobjecciones: Uso simultneo de heparina y anticoagulante oral. La heparina posee una accin inmediata, mientras que los anticoagulantesoralestardanmasdeundiaenpresentarsuaccinanticoagulante.Luegocuandosequierepasarde un tratamiento al otro, se encuentra que si se suprimela heparina parainiciarlos anticoagulantes orales existiraun periodo en que el enfermo no se hallara correctamente anticoagulado. Por ello debe iniciarse el tratamiento con anticoagulantes orales sin retirar el tratamiento heparnico, y monitorizar el efecto que produce la warfarina con el tiempo de protrombina. Cuando se alcanza el nivel de anticoagulacin requerido para los anticoagulantes orales ( medidoenINR)sesuprimelainfusinoadministracindeheparina. Uso de heparina y aspirina. En algunos enfermos y todava en el plano experimental se asocia a la perfusin de heparina pequeas cantidades de aspirina, as tras angioplasias o en accidentes isqumicos miocrdicos. Los resultadossehallanpendientesdevalidacinporexpertosmundiales,porlotantonoesaconsejableestaasociacin. Es frecuente que enfermos con trombosis deban ser tratados con antinflamatorios, en estas circunstancias deben seleccionarseaquellosqueposeanunmenorefectoantiagregante,asserecomiendaelusodelanabumetona(Relif)o losdiclofenacos. Uso de heparina y fibrinoltico. Al finalizar un tratamiento fibrinoltico debe instaurarse siempre un tratamiento con heparina,afindeevitarlaretrombosis.Esteseiniciainmediatamenteocuandosehaalcanzadounniveladecuadode fibringeno,queimpidelaaparicindehemorragias.Enalgunascircunstancias,siempreenplanoexperimental,seha asociado a un tratamiento tromboltico administrado en forma de bolus la administracin simultnea de heparina. Tambinaliniciaruntratamientotrombolticoelenfermoavecessehallabajotratamientoheparnico,entonces,puede suceder que a pesar de la supresin de este ltimo la urgencia del acto hace que se administre fibrinoltico con restos de heparina. En estas circunstancias no acostumbra a suceder ningn suceso adverso. Los Centros que adquierenmuchaexperienciaentratamientostrombolticosylospracticansistemticamente(cardiologia),suelentener algn episodio dramtico al recortar cada vez mas esta mxima de anticoagulacin y permitir la administracin simultneadeambosfrmacos.Desgraciadamenteestasexperienciasnoseaportanenlaliteraturaescrita,porloque laexposicindelenfermoalriesgohemorrgicoseacentacadavezms. 8.6.7.ActitudesaEvitarenCasodeTratamientoHeparnico.Duranteuntratamientoheparnico,adosiscurativas,debe evitarselaadministracindesubstanciasporviaintramuscular,yaquepuedeproducirselaroturadepequeosvasos,sin queseprodujeseunahemostsiacorrecta,provocndoseunacumlodesangredentrodelosglteos,cuyamagnitudes dficil de evaluar y que puede terminar provocando un cuadro de anemia aguda. Tambin debe evitarse cualquier

intervencin agresiva sobre el enfermo, sobre todo cuando se trata con dosis plenas de heparina de bajo peso molecular ynosedetectaningunaalteracindeltiempodecefalinaoprotrombina,obienestamodificacinesmoderada.
Estahasidolacausadehemorrgiagraveenenfermostratadosconestamodalidadteraputica.Enefectopuedeasociarse laideadenoexistircontraindicacinparaunaintervencinquirrgicaenunenfermoquesetrataconheparinadebajopeso molecularypresentauntiempodecefalinade38segundossobreuncontrolnormalde30segundos. 8.6.8. Efectos Secundarios de la Heparina. La estimacin de una hemorragia en un enfermo tratado con heparina varia segnlaexperienciapersonaldelclnico.Asi,enlaexperienciadealgunosquetratancondosisdiscontinuasdeheparinano fraccionada,laaparicindehematomasyequimosisenlospuntosdeinyeccinylosbrazoseshabitualynisiquierapodria considerarseunahemorragiasecundariaalaheparina.Actualmenteconelusodelaheparinadebajopesomolecular,la aparicindeunhematomaenunbrazoenunenfermoalquelehanextraidounamuestradesangreysehallabajoeste tratamientoconstituyeunsignodealarma,encambioesnormalynoseevalalaaparicindehematomasenelabdomen enlospuntosdeinyeccin.Porelloesdificilevaluarlaliteratura,aunqueseconsideraunaincidenciadehemorrgiasevera (fataloquerequiereprolongarlahospitalizacinporestemotivo)entreel2%yel5%deenfermostratados. 8.6.9.ContraindicacionesdelUsodelaHeparina.Seconsideraunacontraindicacinabsolutaaltratamientoheparnicola existenciadeuncuadrohemorrgicoactivograveolaprevencindeunaposibleaparicindeuncuadrohemorrgico,como sucede con la presencia de una lcera gastroduodenal en evolucin, cancer gastrointestinal sangrante, intervencin neuroquirrgica, accidente vascular cerebral reciente, existencia de trombopenia profunda. Tambin cabe sealar como contraindicacinlaexistenciadeunaalergiaalaheparinaolapresentacindeunatrombopeniasecundariaalaheparina. Sinopuedetratarseconheparinaunatrombosisvenosaprofunda,porpresentarseunadelascircunstanciasanterioresse

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indicarlacolocacindeunfiltrodecava.Estaindicacinserealizartambincuandosepresenteunarecidivatrombtica enunenfermocorrectamenteanticoagulado. 8.6.10.IndicacionesdelTratamientoconHeparinaaDosisCurativas 1. Totalmenteestablecidas Trombosisvenosaprofundadeextremidadesinferioresproximalydistal Trombosissubclaviaoaxilar Embolismopulmonar Sustitucintemporaldelostratamientosanticoagulantesindicadosindefinidamente:porejemplopresenciade unavlvulacardacametlica,embarazoenestadosdehipercoagulabilidad,.. Angorinestable Despuesdeuntratamientotromboltico Trombosisvenosadevenasmesentricasyrenales Trombosisarterialperifricaimposibledetromboextraccinotromboaspiracin Presenciadeunembolismoarterialdeorigencardaco 2. Propuestas,posiblementeindicadasaunqueenestudio Infartodemiocardio Accidentevascularcerebraltrombtico 3. Discutibles,peroocasionalmentetiles Trombosisvenosasuperficialextensa 8.6.11.Controldeladosisporellaboratorio. Heparinasdebajopesomolecular.Nodebepracticarseningncontrol.Solocomprobardosvecesporsemana quenosepresentaunatrombopenia. Heparinaestandarnofraccionada.Requiereelcontroldeltiempodecefalina,asicomodelacifradeplaquetas. Ladosisseajustaaestosresultados.Alcabode6horasdeiniciarlaperfusindeheparinaserealizauncontrolde laboratorio(Tiempodecefalinaysurelacinconuntestigonormal),siestesehallainferiora1.3hayquerenovar elbolusyseaumentaladosisenun15%,sisehallaentre1,3y1,5seaumentaladosisenun7%,sisehalla entre1,5y2,5sesiguelamismadosis,sisehallaentre2,5y3,2sedisminuyeladosisen7%ysiessuperiora 3,2separalaperfusindurante1horaysedisminuyeladosisen15%.Loscontrolesdependiendodelamagnitud de cambio hecho se harn cada 6 horas, cada 12 horas o diarios. Dado que hay variaciones nictamerales del efecto anticoagulante se aconseja realizar la determinacin de control siempre a las mismas horas. Debe procurarsequelasextraccionesparaestoscontrolessehaganpuncionandounavenayevitarextraerlamuestra de cateteres, transportar el tubo rpidamente al laboratorio. Debido a la elevacin de las protenas plasmticas reactivas se produce un atrapamiento de la heparina por estas molculas que obliga a aumentar la dosis de heparina,dandolugaraunaresistenciabiolgicaalaheparina,sisepuedesesolicitaunaheparinemisaysise hallaentre0.35y0.7UI/mLsedejadeaumentarladosisdeheparina,sinosesubehastaalcanzarlmitesde600 UI/Kg/diasinsobrepasarlos.LaresistenciapordeficitdeAntitrombinaIIIsolosealcanzasiseposeesloun30 %deactividaddeAntitrombinaIII. 8.7.ANTICOAGULANTESORALES. 8.7.1.FormulacinQumicadelosAnticoagulantesOrales.Losanticoagulantesoralesposeenunaestructuraqumica muysimilaralavitaminaK.Estasposeenundobleanilloyunresiduo.LassubstanciasconactividadantivitaminaKposeen undobleanillosimilaroestructuralmenteparecidoydifierenporlanaturalezadelresiduo.Existendostiposdederivados: 1. Derivadosdelacumarina Warfarina Acenocumarol Tioclomarol 2. Derivadosdela indanediona Fenindiona Fluindiona

8.7.2.MecanismodeAccindelosAnticoagulantesOrales.Losanticoagulantesoralesinterfierenconladisponibilidad delavitaminaKenelhgado.LavitaminaKcuandoalcanzaelhgadosehallaenformadevitaminaKquinona.Graciasala existenciadeunavitaminaKquinonareductasaseconvierteenVitaminaKH2ohidroquinona.Enestasituacinlavitamina KH2 acta como coenzima de una carboxilasa vitamino K dependiente que se utiliza para completar la sntesis por el

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hepatocito de algunos factores de la coagulacin (factores II, VII, IX y X, aunque tambin se utiliza en la sntesis de la protenaCylaprotenaS)producindosefactoresdelacoagulacincarboxiladosloscualessehallandispuestosparaser activadosyligarseporestacarboxilacinconlasmolculasdecalcio.EstavitaminaKhidroquinonaalrecibirunamolcula deoxgenoseconvierteenvitaminaKepxido,lacualalavezcierraelcicloconvirtindoseenvitaminaKquinonamerced al efecto de una vitamino K epxido reductasa. Existe pues un equilibrio entre las distintas formas de vitamina K, regenerndoseinsitulavitaminaKdeformainactivayusada(vitaminaKepxido)aformaactiva(VitaminaKhidroquinona), pasando previamente por su forma natural la vitamina K quinona. Los antagonistas de la vitamina K poseen estructuras similaresalosdistintostiposdelavitaminaK,asilosderivadosdelasindanedionasimulanlavitaminaKepxidoreductasa ysecolocancomosubstartodelenzimavitaminoKepxidoreductasadandolugaraunamolculasimilarperonoigualala vitaminaKquinonaquenopodrserjamsconvertidaavitaminaKhidroquinonaydandounacarenciadeestaformaactiva delavitamina.Porotroladolosderivadosdelacumarina,queposenunaestructuramuysimilaralavitaminaKquinona compiten como substrato porla vitamina K quinonareductasa que las convierteen una molcula similar a la vitamina K hidroquinonaperonofuncionanteLasmolculasqueseproducencarentesdeactividadcoagulantesedenominanPIVKA. 8.7.3. Farmacocintica de Los Anticoagulantes Orales. Los antivitamnicos K se absorben rpidamente por el tubo digestivo.Poseenunabiodisponibilidadsuperioral80%.Unavezenelplasmasefijansobrelasalbminas,constituyendo unreservorioenequilibrioconlaformalibredelmedicamento,nicaformacapazdepenetrarenelhepatocito.Porellosise desplaza bruscamente el anticoagulante de su unin conla albmina se produce unamasivallegada de formaslibres al hepatocito que provocarn una intoxicacin. La vida media del antivitamnico K es variable dependiendo de la molcula usada perotambin delindividuo. Una vez en el hepatocito el antivitamnico K esmetabolizado por las conjugasasy las monoxidasasantesdeexcretarseporlashecesylaorina. Las distintasmolculas de la coagulacin que necesitan la vitamina K para sintetizarse correctamente poseen semividas plasmticasdistintas,loqueprovocaquealinhibirsesuformacinlatasafuncionanteplasmticadecadaunadifiera,segn sealamagnituddesusemiperiodootasaderenovacin.Aslasvidasmediasdelosfactoresafectadosson: FactorVII:6horas FactorIX:14horas FactorX:40horas FactorII:60horas Paraquesealcanceunequilibriosenecesitancomomnimoquehayantranscurrido4semividas,asnosealcanzarun efectoestabledelaanticoagulacinhastaquenosehayanestabilizadotodosellos,esdeciralcabode8dias. 8.7.4.InteraccionesentreOtrosMedicamentosylosAnticoagulantesOrales.Esteconstituyeunodelosaspectosmas importantes en el manejo y uso de los anticoagulantes orales (antivitamnicos K). Para su correcta comprensin es necesarioconocerlafarmacocinticayelmecanismodeaccindelosanticoagulantesoralesascomoelmetabolismodela vitamina K. La interaccin entre anticoagulantes orales y vitamina K puede afectarse tanto por una potenciacin de su accincomoporunefectoinhibitorio.ambossontemibles,yaqueenelprimercasoexisteunatendenciaalahemorragia, mientrasqueenelsegundoseproduceunatendenciaalarecidivatrombtica.Sehaexageradomuchosobrelosproductos que interfieren con los anticoagulantes orales, enmuchasocasiones se recogen largas listas demedicamentos entre los cualesexistenunagrannmeroquenosehademostradocientficamentequeinterfieransiempreconlosanticoagulantes oralesysedebealaexistenciadecasosanecdticosointeraccionesenexperimentacinanimaloposiblesinteracciones clnicamente no detectables, o sin trascendencia en la clnica. Tambin debe sealarse que la mayora de posibles interaccionesseharealizadoconalgnderivadoenparticular,asielhechodequeennorteamricasoloseuselawarfarina hacequelamayoriadelabibliografadelenguainglesaserefieraalainteraccinentrewarfarinayvitaminaK.Tambines frecuente hallar estudios contradictorios, un mismo frmaco para unos autores potencia y para otros inhibe el efecto anticoagulante(ejemploelparacetamol).Asconociendobien elmetabolismodelavitaminaKylafarmacocinticadelos anticoagulantes seria predecible que ciertos frmacos interfieran con el efecto de los anticoagulantes, pero no sera predeciblesuefectoreal. Esfundamentaleltipodergimenquerealizaelpaciente,siesteesricoenvitaminaKseproducirunaresistenciaala accin de los antivitamnicos, que se corregir desde un inicio aumentando su dosis. As deben evitarse la ingesta exagerada de brocoli, lechuga, coles, espinacas, ensaladas, hgado y esprragos. La estabilidad de la flora intestinal es tambinesencial,partedelavitaminaKseproduceporestaflora,luegosudestruccinportratamientoantibiticopuede empobrecerlallegadadevitaminaKalhgadoyproducirseunasobredocificacin.LavitaminaK(liposoluble)seabsorbe porelintestinograciasalefectodelassalesbiliares,asunaalteracindelmismo,ounadisminucindelaexcrecinde sales biliares puede afectarla absorcin de las vitaminas,pero es lainterferencia con ciertos productos el causantemas frecuentedeladisminucindesuabsorcin,asactanlacolestiraminayotrasresinas.EnelhepatocitolavitaminaKsigue suciclo,asagentesinductoresenzimticospuedenacelerarloyprovocaralteracionesenladisponibilidadyequilibriodela vitaminaK/anticoagulantes.Tambinlassituacionesdehipermetabolismoactandeigualformaalcatabolizarelfrmaco. Engeneraldebenseguirseunaspautas: No admitir la administracin de frmacos que potencian su efecto anticoagulante y se hallan totalmente contraindicados

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Evitar siempre que sea posible administrarfrmacospotenciadores del efectoanticoagulante cuya asociacin se desaconseja.Sidebendarseserealizarancontrolesmasfrecuentes. Losfrmacosconefectopotenciadordelosanticoagulantescuyaasociacindeberealizarseconprecaucinsolo requierenmonitorizacionmasfrecuentealiniciodesuinstauracin Los frmacos que inhiben el efecto de los anticoagulantes se instaurarn siempre que se realice un tratamiento constanteconlosmismos.Enalgunoscasossecambiarnporotrosquenointeraccionenyaqueporelcontrario, encasodemantenerlaasociacionserequeriraunadosistanelevadodeanticoagulantequecualquiersupresion temporaldelfrmacoconinteraccinproduciriaunaintoxicacinporelanticoagulante InteraccionesdelosAnticoagulantesOrales x Potenciansuaccin

} Totalmente contraindicados. Acido acetilsalicilico a dosis altas, Miconazol, Fenilbutazona, Ticlopidina,


Heparinaduranteuntiemposuperioralpase.

} Se desaconseja su asociacin. Antiinflamatorios no esteroideos (Excepcin de Nabumetona,


Diclofenaco),Cloramfenicol,Diflunisal,Latamoxef.

} Precaucin en su empleo. Alopurinol, Amiodarona, Esteroides anabolizantes alquilados en C17,


Cimetidina,Cipraside,Danazol,Disulfiram,Glucocorticoides,Ciclinas,Eritromicina,midecamicina,Fibratos (clofibrato, fenofibrato , gemfibrozil), Fluroquinolonas, Ciprofloxacina, Norfloxacino, Fluoconazol, Itraconazol, Flutamida, Fluovoxamina, Hormonas tiroideas, Nitro 5imidazol, Paroxetine, Pentoxifilina, Propafenona,Sulfometoxazol,Tamoxifeno. x Reducen su efecto. Barbitricos, Colestiramina, Fenobarbital, Griseofulvina, Primidona, Rifabutine, Rifampicina, Carbamacepina,Fenazonaantipirina,Fenitoina,Sucralfato TablaVIII20.InteraccionesdelosAO. Acetaminofen cidoaminosaliclico cidoetacrnico cidomefenmico cidonalidxico Alcohol(intoxicacinaguda) Alopurinol Amiodarona Antidepresivostricclicos Cefamandol Cimetidina AumentanlaRespuesta Clofibrato Cloramfenicol Cltrimoxazol Danazol Diazxido Diflunisal Disulfiram Eritromicina Alcohol(alcoholismocrnico) Aminoglutetimida Disminuyen Respuesta Barbituratos Carbamazepina Corticosteroides Corticotropina Esteroidesanabolizantes Estreptoquinasa Fenilbutazona Fenoprofenoclcico Fluoroquinolonas Glucagn Hidratodecloral Hormonastiroideas Ibuprofeno Indometacina Isoniacida Ketoprofeno Lovastatina Meclofenamato Metronidazol Miconazol Metiltiouracilo Neomicina Pentoxifilina Glutetimida Griseofulvina Mercaptopurina Metaqualona Nafcilina Anticonceptivosorales(estrgenos) Rifampicina Espironolactona Trazodona Sucralfato VitaminaK Propafenona Propiltiouracilo Propoxifeno Quinina Quinidina Salicilatos Sulfinpirazona Sulfonamidas Sulindac Tamoxifeno Tetraciclinas Tiazidas Uroquinasa Vacunaantigripal VitaminaE

la

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8.7.5.EfectosSecundariosdelosAnticoagulantesOrales.Sondedostipos: v Hemorragias. La incidencia de hemorrgias espontneas en enfermos que se hallan bajo tratamiento anticoagulanteoralhadisminuidoenlosltimosaos. v AlteracionesNoHemorrgicas x Manifestacionesalrgicas x Necrosiscutneas.Normalmenteaparecenaliniciareltratamiento,seproducencuandoexisteunarpida caidadelaproteinaC(vidamediade6horas)ydelfactorVII,quecoincideconunatasanormaldelos dems factores, se produce un desequilibrio transitorio que provoca un estado de hipercoagulabilidad. Puedendarlugaranecrosisdepielodemamas.Soloesfactibleobservarlasdentrodelaprimerasemana deiniciodeltratamiento. x Caidadecabello.Aunquenosehacomprobadocientficamente esunhechoqueseobservaconcierta frecuencia. 8.7.6. Contraindicaciones. Se consideran contraindicaciones absolutas al uso se AO: Trastorno de la hemostsia. 3 Anomalia constitucional, trombopenia de menos de 70000 plaquetas / mm , insuficiencia hepatocelular severa, o insuficiencia renal crnica. Probabilidad de lesin hemorrgica evolutiva. Accidente vascular cerebral hemorrgico, isquemia reciente, neurocirugia, traumatismo ocular o craneal reciente (salvo si se ha descartado una lesin cerebral), presencia de lcera gastroduodenal no cicatrizada o varices esofgicas. Hipertensin arterial severa no estable. No cooperacindelenfermo.Asitrastronospsiquitricosoalcoholismo.Tambinenenfermosquenoposeenningntrastorno psiquitricoperoquenocomprendenlanecesidadderealizarsecontrolesnilafrecuenciadeestos.Todoslosfactoresde riesgocitadoscomoproclivesalasmanifestacioneshemorrgicasconstituyencontraindicacionesrelativas. 8.8.HIPOLIPEMIANTES Existenmltiplesfrmacosqueseutilizaneneltratamientodelaslipidemias.Cadaunodeestosfrmacosacta sobreunalipoproteinadistintayporestoladecisinparaempezaruntratamientodeterminadosebasaenelperfil lipdicolosfactoresderiesgo. 8.8.1.Estatinas.LasEstatinasinhibencompetitivamentelaenzimaHidroximetilglutarilCoA Reductasaencargada de convertir la HidroximetilglutarilCoA en cido mevalnico, que es un precursor del colesterol en los primeros pasosdesubiosntesis.

FiguraVIII16.MecanismodeAccindelasEstatinasyAfectacinVascularSecundariaa Hiperlipidemias. Por esta razn las Estatinas cuyos representantes son Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina, Atorvastatina, FluvastatinayCervastatina tienenlossiguientesefectos: x Disminuyenlasntesisdecolesterolenelhepatocito x AumentanlaexpresindereceptoresLDL x AumentanlaeliminacindeIDLyVLDL x DisminuyenlosTriglicridossricosespecialmentelaAtorvastatinaylaSimvastatina x AumentanlasHDLenun810% x DisminuyenlaincidenciadeEnfermedadCoronariaenun25%a60%yde muerteenun30% x Disminuyenlosnivelesdefibringenoylaviscosidad x DisminuyenlacaptacindeLDLporelmsculolisovascular x Activanlasintetasadexidontrico x EstosfrmacossondeeleccinenlospacientesconaumentodeLDL x Recientemente se ha encontrado evidencia de que disminuyen la probabilidad de desarrollar Alzeheimer.

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TablaVIII21.PropiedadesFarmacocinticasdelasdiferentesEstatinas:

TablaVIII22.EfectosColateralesdelasEstatinas OrganooSistema Piel EfectoSecundario Rash Disminucindeconcentracin Alteracionesdelsueo Cefalea NeuropataPerifrica Hepatitis AumentodeAminotransferasad2a3vecesellmitesuperior Dolorabdominal,nasea,diarrea Dolorodebilidad Miositis(aumentodeCreatincinasa) Rabdomiolisis SindromeLpico(conlovastatina,simvastatina,Fluvastatina) Disminuyelaunindelawarfarina(lovastatina,simvastatina,yFluvastatina)

SistemaNervioso

Hgado TractoGI Msculo Inmunolgicos Uninaprotenas

*IndicacionesdelasEstatinas. HipercolesterolemiaFamiliarHeterocigticaopolignica HiperlipidemiaFamiliarcombinada Alteracindelaeliminacinderemanentes HiperlipidemiadelaDiabeteseInsuficienciaRenal *Interacciones. *InhibidoresdelCitocromoP4503A4: Inhibidoresdeproteasa,macrlidos,verapamilo,jugosdefrutas *InductoresdelCitocromoP4503A4:Barbitricos,Carbamazepina,troglitazona *InhibidoresdelCitocromoP4502C9:Fluvastatina:Amiodarona,sulfas,ketoconazol,ticlopidina *InductoresdelCitocromoP4502Ca:Fluvastatina:Barbitricos,CBZ,DFH 8.8.2. Resinas Fijadoras de Acidos Biliares. Las resinas fijadoras de cidos biliares (Representantes: Colestiramina y Colestipol) son medicamentos coadyuvantes de las Estatinas, que hoy en da se utilizan principalmente para tratar la hipercolesterolemiasinhipertrigliceridemia.Comosunombreloindica,estosfrmacossecombinanconlosacidosbiliares enelintestinoparaformarcomplejosinsolubles,noabsorbiblesqueseexcretanenlashecessinmayorcambio.Loscidos biliaressufrendecirculacinenterohepticayyaqueelcolesterolesunprecursordeestoscompuestos,lainterferenciacon larecaptacinvaaestimularalaHMGCoAreductasa,produciendonuevocolesterol.Estecolesterolsedestinaaloscidos

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biliares de talformaque los niveles plasmticos de colesterolno se elevan. Adicionalmente el hepatocitoresponde a los cambiosdelcolesterolplasmtico,conunaumentoenlacaptacindecolesterolunidoaLDL.Estefenmenocontribuyeen mayormedidaadisminuirlosnivelesdesanguneosdecolesterolyLDLenlospacientesquerecibenestemedicamento.

FiguraVIII17.Resinas. *IndicacionesdelasResinasFijadorasdeAcidosBiliares: HipercolesterolemiaSinHipertrigliciridemia(YaquelaresinaproduceunaumentodelasVLDLdeun 520%) HipercolesterolemiaFamiliarHeterocigticaopolignica FormahipercolesterolmicadeHiperlipidemiaFamiliarcombinada *EfectosColateralesdelasEstatinas TablaVIII23.EfectosColateralesdelasEstatinas OrganooSistema Electrolitos(PacientesconColestiramina) Metablicos Hgado TractoGI Interacciones EfectoSecundario Acidosis hiperclormica en nios y pacientes con Insuficiencia renal AumentodeTGenun10% ModeradoaumentodeAminotransferasas Dolorabdominal,distensin,nasea,estreimiento,hemorroides, disminucindelaabsorcindevitaminaDennios. Ligawarfarina,digoxina,tiazidas,tiroxinayEstatinas

Sieltratamientoconresinasfijadorasdecidosbiliaressesuspende,laconcentracinplasmticadecolesterolregresara los niveles que estaba antes de iniciar el tratamiento. Las resinas fijadoras se han combinado con cido nicotnico y Estatinas.Estascombinacioneshandemostradosertilesparadisnminuirlosnivelesplasmticosdecolesterol,triglicridos yLDLyaumentarlosdeHDL. 8.9.ANTIANEMICOS 8.9.1. Anemia. Los glbulos rojos son un tipo de clulas sanguneas, flexibles y en forma de disco, y son componente esencial de la sangre. Esta clula toma la molcula de oxigeno al paso de la sangre por los pulmones y la transporta a tejidosdistantesquedependendeoxigenoparalaproduccindeenergaysusupervivencia.Losglbulosrojosnopodran hacer este trabajo sin la hemoglobina contenida en ellos: sustancia que captura oxigeno y es la que le da el color rojo caracterstico a la sangre. Ocurre Anemia cuando el porcentaje de glbulos rojos en la sangre o la concentracin de hemoglobinacaepordebajodelonormal.MuchosdelossntomasdeAnemiasonocasionadosporelinadecuadoaportede oxigenoalostejidos.

FiguraVIII18.GR.

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w Causas y Factores de Riesgo. La produccin y supervivencia normal de los glbulos rojos dependen de un correcto funcionamientodemuchosrganosydeunadecuadoaportenutricionaldeciertasvitaminasyhierro.Elrinsecretauna hormona,laeritropoyetinaqueenvasealalaclulamadreenlamedulaseaparaproducirnuevosglbulos:losnuevos glbuloscirculanporunos120dasyluegosedestruyenprimariamenteenelbazo.Muchosdelossuscomponentesson recicladosenelhgado,bazo,nduloslinfticosymedulaseaparaproducirnuevosglbulos.Todoslosdaselorganismo reabasteceelsuministrodeclulasyencondicionesnormales,laproduccinydestruccindelosglbulosestaigualada. w Tipos de Anemia Segn su Causa. Hay muchsimos tipos de Anemia, que en general podemos clasificar en estos grupos: x Anemiasporprdidadesangre x AnemiaspordisminucinoproduccindefectuosadeGR x Anemiasporaumentoenladestruccindeglbulosrojos Cada tipo de Anemia tiene sus causas, sntomas y tratamientos. Por ejemplo la mas comn, Anemia por deficiencia de hierropuedeaparecerlentamente,quitndolelafuerzaydejndolosinaliento.Sutratamientopuedesertansimplecomo mejorarladietaysuplementodehierro.EnlaAnemiadeclulasfalciformes,undesordenhereditarioqueafectaalosde razaafricana,lahemoglobinaanormalhacelosglbulosrojosenformademedialunaenciertascircunstancias.Serompen fcilmente y quedan atrapados en pequeos vasos sanguneos, produciendo Anemia ycrisis de dolor agudo.Otros tipos masrarosdeAnemiapuedenproducirrepentinosyalarmantessntomasquerequierenintervencininmediata,comouna transfusinsangunea.LaAnemiaesmeramenteunsignodeunproblemadebase.Ciertostratamientospuedendisminuir los sntomas a corto plazo sin embargo el problema causante debe ser siempre diagnosticado y tratado. Cualquiera de nosotrospuedesersusceptibledesufrirdeAnemiaenalgnmomentodenuestrasvidas. CiertasformasdeAnemiasonhereditariasylosniossepuedenverafectadosenelmomentodelnacimiento.Lasmujeres en sus aos reproductivos pueden ser susceptibles a la anemia por deficiencia de hierro debido a la perdida sangunea durante las menstruaciones y por el aumento de las demandas de sangre durante el embarazo. Los ancianos tambin debidoaladietapobreoporotrascondicionesmedicas.Elpronosticovariaconeltipodeanemia. wSntomas. Lossntomasdeanemiavarandeacuerdoaltipodeanemia,lacausasubyacenteysucondicin

desalud.
La Anemia puede estar asociada con otras condiciones medicas como hemorragia, lcera, problemas menstruales, o cncer,y signos especficos de estas condiciones se pueden presentar primero. Esmas, el organismotiene unamanera muyeficazdecompensarlaanemiaensusinicios,perosilaanemiaesleveosedesarrollaenunperiodoprolongadode tiempo,puedenonotarningnsntoma. TablaVIII24.SntomasComunesatodotipodeAnemia

Fatigafcilyperdidadeenerga Frecuenciacardiacaaumentada,particularmenteconelejercicio Dificultadpararespirarydolordecabeza,principalmenteconelejercicio Dificultadparaconcentrarse Mareo Pielplida Calambresenlaspiernas Insomnio

FiguraVIII19.ExtendidoyAspectodelosGR.

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TablaVIII25.SntomasSegnElTipoDeAnemia

TipodeAnemia

Sntomas Hambreporelementosextraoscomopapel,hielo,otierra(pica) Curvaturahaciaarribadelasuas Dolorenlabocaconfisurasenlascomisurasdelabios Sensacindepunzadasconagujasenlasmanosopies Prdidadelsentidodeltacto Prdidadelolfato Marchatambaleanteydificultosa Torpezayentumecimientodebrazosypiernas Demencia Alucinaciones,paranoiayesquizofrenia Unalneaazulnegraenlasencias Dolorabdominal Estreimiento Vmito Ictericia(coloracinamarillaenrojosypiel) Orinadecolorrojoocaf Ulcerasenlaspiernas Sntomasdeclculosvesiculares Fatiga Susceptibilidadalasinfecciones Retardoenelcrecimientoydesarrollodelnio Episodios de dolor agudo, especialmente en articulaciones, abdomenymiembrosinferiores Dolorabdominal Orinadecolorrojoocaf Ictericia(coloracinamarillaenrojosypiel) Pequeosmoretonesbajolapiel Convulsiones Sntomasdefallarenal

PordeficienciadeHierro

Por deficiencia de Vitamina B 12 y Acidoflico

IntoxicacinporPlomo

PorHemlisis

CelulasFalciformes

PorHemorragia

192
8.9.2.TratamientodelasAnemias TablaVIII26.TratamientoSegnelTipoDeAnemia TipodeAnemia TRATAMIENTO
Si repentinamente se pierde un gran volumen de sangre, se debe reponer administrando lquidos endovenosos, transfusiones sanguneas. Se le coloca oxgeno por mascarilla y suministra hierro para ayudar al organismo a la produccindenuevosglbulosrojos. Laprdidacrnica desangresetrataidentificandolafuentedesangrado,detenerlo y dar tratamientopara anemia pordeficienciadehierro.

PorHemorragia

Por deficiencia de Selerecomendartratamientodereposicinconsuplementodelaformaferrosadelhierroqueeselqueseabsorbe Hierro masfcilmente.Siempredebesersuministradobajosupervisinmdica.Elexcesodehierropuedeserperjudicial.


Se le suministrarn inyecciones de Vitamina B12 y dosis altas de suplemento oral posterior. Generalmente los sntomas mejorancuando el organismorecibe la vitamina que necesita.Continuarcon dietarica encarne,hgado, Por deficiencia de rion,pescado,ostras,leche,quesoyhuevos. Vitamina B 12 y Siladeficienciaesporcidoflicoseledasuplementooralyaumentarenladietafrutasfrescas,vegetalesdehoja AcidoFlico verde,coliflor,broccoli,colesdeBruselas,hgado,rion,lcteosycerealesdegranoentero.Losvegetalessedeben comercrudosoligeramentecocinados. Estetipodeanemiastiendenaserdemaspersistentesydedifciltratamiento.Siesdetipohereditariavaramucho

Por problemas en la condicin y la severidad de los sntomas. Unas no requieren tratamiento mientras que otras requieren Mdula sea y transfusionesarepeticinyotrasmedidasmasagresivas. clulasmadre Aunquelaanemiaaplsicaocasionalmenteentraenremisinespontnea,generalmenterequieredetransplantede
mdulasea.

Por envenenamiento conPlomo

El envenenamiento por plomo se trata descontinuando la exposicin al txico y administrando una droga que se adhiereaelylosacadelcuerpo. Para las personas que tienen anemia como resultado de una enfermedad crnica, la mejor manera de aliviar la dilisis,administracindeeritropoyetinayposibletransplanterenal.

Por otras anemia es tratando la enfermedad que la causa. En anemia por insuficiencia renal crnica el paciente requiere enfermedades

Se trata de acuerdo a su causa. Si se identifica la presencia de un qumico, se retira de su exposicin a el de inmediato.Tratamiento desoportecomolquidos intravenosos ymedicacin para el dolorse administran ascomo transfusiones sanguneas a necesidad. Esteriodes en casos de causas autoinmunes controlan el ataque a los AnemiaHemoltica glbulosrojos. La esplenectoma (extirpacin del bazo) se practica como ltimo recurso si continua la anemia a pesar del tratamiento.

Anemia de clulas los glbulos rojos quedan atrapados en los pequeos vasos sanguneos obstruyendo el flujo a los tejidos falciformes
circundantes,nollegaoxgenoyproducedolor.

Notienecura.Setrataconmedicamentosparatratar eldolor yhospitalizacindurantelos ataques agudoscuando

wPrevencin.Comerunadietabienbalanceadaqueincluyabuenafuentedehierro,vitaminaB12 ycidoflico.Sisees vegetariano,hablarconelnutricionistaacercadesudietaytomarlossuplementosqueseannecesarios.Consultarsobrela ingestadevitaminaCadicionalyaquestahacedescenderelpHgstricoypuedemejorarlaabsorcindehierroalreducir +++ elinFe queseingiereenladieta.Disminuirelconsumodeproductoscafeinadosyt.Estassustanciasdisminuyenla absorcindehierro.OtrassustanciasquetienensimilarefectosonpreservativoalimenticioEDTA,fibra,grandescantidades decalcioyfosfatodealgunosvegetales.Seleccionecerealesypanesenriquecidosconhierro. w Seales de alarma: fatiga persistente, ahogo, palpitaciones, piel plida o cualquier otro signo de anemia, periodos menstrualesexcesivos,sntomasdelcerasdigestivas,hemorroidesosangradocolorectal.Evteseexposicinasustancias conplomoparaevitarintoxicacin.

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CAPTULOIX.ANTIINFECCIOSOS

9.1.INFECCIONBACTERIANA Elprocesoinfecciosoresultadeundesequilibrioenlarelacinentreelmicroorganismoyelhusped(serhumano).Elgrado deseveridaddelainfeccinvaradeacuerdoalaagresividaddelmicroorganismoyalestadoinmunolgicodelhusped parahacerfrenteadichainfeccin.Algunosagentesinfecciosossondeporsaltamenteagresivos,independientementedel niveldedefensasdelindividuo.Otrosmicroorganismos,sibiennoproducenunainfeccinseriaenunpacientepreviamente sano,sehacenpotencialmenteagresivoscuandoencuentranunindividuoconsusdefensasdisminuidas.

Alinfectarlas bacterias cualquier tejido del organismo, se produce una afluencia de glbulos blancos fundamentalmente de tipo polimorfonuclear (neutrfilos), los que fagocitan a estos microorganismos agresores.

Un cierto nmero de bacterias pueden sobrevivir,multiplicndosedentrodelos glbulos blancos los que en un determinado momento son lisados (estallan), liberando al medio que los rodea una gran poblacin de bacterias infectantes.

A partir del proceso inflamatorio se liberan al medio sustancias que atraen gran cantidad de polimorfonucleares al rea, lo cual conduce a la intensificacindelainflamacin.

La presencia de un mayor nmero de glbulosblancosneutrfilosllevaaque unaimportantecantidaddebacteriasse rodeen de una cpsula resistiendo de esta manera la fagocitosis a partir de losleucocitos.

La proteccin que ofrece la cpsula a las bacterias amenazadas por los glbulos blancos, les permite adems multiplicarse,aumentandosunmeroe intensificando el grado de la inflamacin. FiguraIX1.ElProcesoInfeccioso.

Determinados glbulos blancos producen anticuerpos opsonizantes, que permiten una adecuadafagocitosis y lisis bacteriana, deteniendo de esta manera la agresin y dando fin al procesoinflamatorio.

194
Glndulaslagrimales:producen ysecretanlaslgrimas,las cualesconstituyenuna importantedefensaanivelocular, yaseaactuandoenformadirecta atravsdesusenzimasobien pormediodeunproceso mecnicodebarridode grmenesycuerposextraos. Amgdalasyadenoides:estas estructuras,formadasportejido linftico,brindanproteccina niveldefaucesyfosasnasales, actuandocomounaimportante barrerainmunolgicaalimpedir laproliferacinde microorganismosqueingresan porvarespiratoriauoral.

Ganglios linfticos: son formaciones ovaladas distribuidashabitualmenteanivel de los puntos de bifurcacin de los conductos linfticos. Estn compuestosportejidoencargado de reconocer las partculas extraas y poner en marcha los mecanismos necesarios para su eliminacin. Bazo: es un rgano vascular, capsulado, que forma parte del sistema reticuloendotelial. Est constituido por la corteza, infiltrada por linfocitos, y la mdula que contiene clulas linfoides. Esta estructura capta antgenos transportados por la sangreytambinestencargada de la eliminacin de sustancias Intestinogrueso:enlaluzdeesterganoproliferanbacteriassaprfitasque txicas. inhibenenmuchasocasioneslacolonizacindemicroorganismos patgenos,capacesdeproducirinfeccionesnosloanivelintestinalsino tambinenotrosrganosapartirdesudiseminacin. Piel:debidoaquelapielcubrelasuperficiedelcuerpo,esposibleaseverar queestetejidorepresentalaprimerabarreradedefensacontralaagresin delmedioexterno.Sobreestaestructuracoexistenunagranvariedadde grmenes,losqueantelaintegridaddelamismanoafectanelestado normaldelindividuo,peroantedeterminadassituacionesenlasquedicha barrerasealtera,puedenactuarcomoorganismosoportunistasmodificando elestadodeequilibrio. FiguraIX2.rganosQueParticipanenlaRespuestaInmune.

9.1.1Bacterias.Lasbacteriassonmicroorganismosunicelularesquepuedendiferenciarseporsucapacidadpararetener un colorante bsico (violeta cristal) despus de sufijacincon yodo ydecoloracin con alcohol (reaccin de Gram), y se dividenengrampositivasygramnegativas.Lasgrampositivasconservanelcolorante,acausadeloscidosteicoicosque contienenensusparedescelulares,entantoquelasgramnegativassedecoloranconelalcoholydespussecoloreande rojoconsafranina,debidoaquetienenunamembranaexternaadicionalquecontienelipopolisacrido(endotoxina).

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Sntesisproteica (inhibidores delasubunidad ribosomal50s) (Bacteriostticos) Eritromicina (Macrlidos) Cloramfenicol Clindamicina

Membrana (Bactericidas) Polimixinas

celular

Cloramfenicol MetabolismoAcidoflico Transacetilasa Sulfonamidas,Trimetoprim Sntesisdelaparedcelular Espacioperiplsmico Cicloserina,Vancomicina blactamasas Teicoplanina,Bacitracina Enzimasmodificadorasde Penicilina,Cefalosporina Aminoglucsidos Monobactamasa, Carbapenemes

inhibidoresdelasubunidad ribosomal30s Tetraciclina,Espectinomicina Aminoglucsidos Sntesisproteica(ARNt) Mupirocina

FiguraIX3.SitiodeAccindelosAgentesAntibacterianos.

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EnvolturaCelularGramnegativa.Lascapasquerodeanalaclulabacterianaseconocenensuconjuntoconelnombre deenvolturacelular.Existendiferenciasentrelasbacteriasgrampositivasylasgramnegativastantoensuestructuracomo ensuorganizacin,talcomopuedeapreciarseenlosesquemas. Los lipopolisacridos (LPS) de las bacterias gramnegativas, cuando son extremadamentetxicos,sedenominan endotoxinas. Muchas de ellas se liberan slo cuando las clulas son lisadas. La envoltura gramnegativa es muy compleja. La membrana citoplasmtica (llamada membrana interna) est rodeada por una capa de peptidoglicano y junto a ella se encuentra la membrana externa. El espacio entre ambas membranas se denominaespacioperiplsmico.

FiguraIX4.EnvolturaCelularGrampositiva. EnvolturaCelularGrampositiva.Losflagelosdelasbacterias,localizadosenlaenvoltura,soncomponentesquepermiten lamotilidaddelasmismas. Lacpsulaesresponsableenparte delainvasividaddelasbacterias patgenas,yaqueaquellos microorganismosquelapresentan puedendefendersedelafagocitosis.

Las capas de la envoltura celular ubicadas entre la membrana citoplasmtica y la cpsula se conocen en conjunto como pared celular. En las bacterias grampositivas est formada principalmente por peptidoglicano y cidos teicoicos, en cambio en las bacterias gramnegativas la misma est constituida por peptidoglicano, lipoprotenas, lipopolisacridos y la membranaexterna.

FiguraIX5.EnvolturaCelularGramnegativa. 9.2ANTIMICROBIANOS TablaIX1.ClasificacindeAlgunasBacteriasSegnlaTincindeGram. Grampositivos Cocos Gramnegativos Cocos

Staphylococcus aureusoepidermidis
Estreptococosbeta (gruposA,B,G)

Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis catarrhalis

Estreptococcus

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viridans Estreptococcusbovis
Enterococos Pneumococos Bacilos Bacilos

Branhamella Acinetobactersp. Brucellasp. Campylobacter Enterobactersp. Escherichiacoli Francisellatularensis Haemophilusinfluenzae Klebsiellapneumoniae Legionellapneomophila Pasteurellamultocida Proteusmirabilis Proteus,indolpositivos Pseudomonas aeruginosa Salmonellasp. Serratiamarcescens Shigellasp. Yersiniapestis

Bacillusanthracisjejuni Corynebacterium diphtheriae Listeriamonocytogenes

Elbuenusodelosantimicrobianospuedeproducirbeneficiosclnicosyeconmicosmuyimportantes.Sinembargo,estos frmacos deben ser objeto de una vigilancia especial, ya que su prescripcin en ocasiones no es adecuada ni racional, como por ejemplo cuando se usan para el tratamiento de infecciones virales (respiratorias altas, gastrointestinales) o en caso de fiebre sin otra sintomatologa de infeccin bacteriana. El xito de la teraputica antimicrobiana depende de una adecuada eleccin del frmaco. sta debe basarse en un correcto diagnstico clnico, la valoracin del posible agente causal y la consideracin de las propiedades farmacolgicas de los antibiticos activos sobre el presunto germen responsable. En atencin primaria el tratamiento antibitico suele ser emprico, porque el diagnstico etiolgico no se confirma por exmenes microbiolgicos. En estos casos, para garantizar la eficacia del tratamiento se deben tener en cuentalasensibilidaddelpresuntogermeninfectante,lalocalizacindelainfeccinyqueelfrmacoseleccionadoalcancey mantengaconcentracionesefectivasenelsitioafectado,conunbajoriesgodeefectosadversos.

9.2.2ClasificacinDeLosAntibiticosSegnLaTincinDeGramDeLasBacterias. TablaIX2.ClasificacinDeLosAntibiticosSegnLaTincinDeGramDeLasBacterias. AntibiticoscontraGram(+): AntibiticoscontraGram(): Antibiticosdeamplioespectro: penicilinas,glicopptidos,lincosamida,rifampicinas aminoglucsidos,monobactmicos,aminociclitoles, polipptidos cefalosporinas,carbapenmicos,amfenicoles, macrlidos,quinolonas,tetraciclinas.

9.2.3ClasificacinSegnElEfectoDeSuAccin.Segnelefectodesuaccinsobrelasbacterias,losantibiticosse clasificanenbacteriostticosybactericidas,ydependedesilaaccinconsisteeninhibirelcrecimientoolisarlabacteria, respectivamente.Estaclasificacinesbastanteinexacta,puesestostrminosvaranendependenciadeltipodegermeny delaconcentracindelantibitico,comoesporejemplo,elcasodelcloramfenicolquesecomportacomobacteriosttico frentealaE.coliyotrosmicroorganismosycomobactericidafrenteaalgunascepasdeS.pneumoniae,N.meningitidisyH. influenzae.Similareselcasodelapenicilina,lacualesbactericidafrentealoscocosgrampositivos,conexcepcindelos enterococosfrentealoscualessecomportacomobacteriostticodebidoaque,apesardeinhibirlaformacindelapared bacteriana, no activa las enzimas autolticas intrabacterianas as como frente al S. pneumoniae, por un fenmeno de tolerancia,cuandolasepsisesrespiratoria,secomportacomobactericiday,sinembargo,cuandoesenelsistemanervioso centralactacomobacteriosttico,debidoaquenosepuedelograraesenivelunaconcentracinbactericidasuperiorala concentracin inhibitoria mnima. Se debe conocer la accin de cada familia de antibiticos, pues la asociacin de un bacteriosttico con un bactericida retrasa la accin de este ltimo al actuar, bsicamente, sobre los grmenes en

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crecimiento, adems, existen afecciones donde los bactericidas tienen indicaciones precisas como son la endocarditis bacteriana,lameningoencefalitisbacteriana,lasneutropeniasconfiebreylosestadosspticosgravesengeneral. ClasificacinDeAlgunosAntibiticosSegnSuAccinSobreLasBacterias TablaIX3.ClasificacinDeAlgunosAntibiticosSegnSuAccinSobreLasBacterias Bactericidas Betalactmicos Aminoglucsidos Glicopptidos Quinolonas Rifampicinas Bacteriostticos Amfenicoles Lincosamidas Macrlidos Sulfamidas Tetraciclinas

9.2.4 Clasificacin Segn su Mecanismo de Accin. En dependencia de la va que utilizan para actuar sobre los microorganismos,losantibiticosseclasificanen: 9.2.5Agentesqueinhibenlasntesisdelaparedcelularbacteriana,yafectanlaformacindelpolmeropeptidoglicanoque conforma la estructura de la pared bacteriana (penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos betalactmicos, y agentes dismiles, como vancomicina, bacitracina, cicloserina, inhibidores de betalactamasa y los antimicticos imidazlicos, miconazol,ketoconazolyclotrimazol).Labiosntesisdepeptidoglicano,comocualquierotroprtidoinvolucralosprocesos detranscripcinytransduccindelADN.

FiguraIX6.BasesNitrogenadas.

FiguraIX7.EstructuradeunNucletido.

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w El cdigo gentico viene a ser un diccionario molecular. Constituye las reglas de correspondencia entre los codones(grupodetresnucletidos)ylosaminocidos.Estecdigoescasiuniversal. TablaIX.ElCdigoGentico. Segundabase C A G UCU UAU UGU Ser Tyr Cys UCC UAC UGC UCA UAA UGA Stop Ser Stop UCG UAG UGG Trp CCU CAU CGU Pro His Arg CCC CAC CGC CCA CAA CGA Pro Gln Arg CCG CAG CGG ACU AAU AGU Thr Asn Ser ACC AAC AGC ACA AAA AGA Thr Lys Arg ACG AAG AGG GCU GAU GGU Ala Asp Gly GCC GAC GGC GCA GAA GGA Ala Glu Gly GCG GAG GGG FiguraIX4.CdigoGentico. LamolculadeADNestconstitudaporunadoblehlice.ElmodelodeladoblehlicedeWatsonyCrickhasupuestoun hitoenlahistoriadelaBiologa.Lasdoscadenasdenucletidossemantienenunidasentresporqueseformanenlaces entre las bases nitrogenadas de ambas cadenas que quedan enfrentadas. La unin de las bases se realiza mediante puentesdehidrgeno,yesteapareamientoestcondicionadoqumicamentedeformaquelaadenina(A)slosepuedeunir conlaTimina(T)ylaGuanina(G)conlaCitosina(C).EnlasecuenciadebasesresidelainformacingenticadelADN, instruccionesdelprogramagenticodelosorganismos.

1* Base UUU UUC UUA UUG CUU CUC CUA CUG AUU AUC AUA AUG GUU GUC GUA GUG

U Phe Leu Leu Leu Ile Ile Met Val Val

3* Base U C A G U C A G U C A G U C A G

FiguraIX8.CadenasComplementariasdeADN.

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FiguraIX9.EstructuradelADN.

9.2.5.1.Agentesqueafectanlasntesisdeprotenasanivelribosomalentreloscualesseencuentranlosqueactansobre la subunidad 30s (aminoglucsidos, aminociclitoles y tetraciclinas) y los que actan sobre la subunidad 50s (macrlidos, lincosamidasyamfenicoles).Losantibiticosqueactanenelmismonivelnodebenasociarse,puescompitenporelsitio deuninyseantagonizan.

FiguraIX10.TransduccinYBiosntesisRibosomal. 9.2.5.2.Agentesqueafectanelmetabolismodeloscidosnucleicos(quinolonas,rifamicinasyantivirales). 9.2.5.3. Agentes antimetabolitos que antagonizan los pasos metablicos en la sntesis de cido flico (sulfonamidas y trimetoprima).

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9.2.5.4. Agentes que actan en forma directa sobre la membrana celular del microorganismo (polimixina B, colistina, colistimetato,detergentesyantimicticospolinicos,comonistatinayanfotericinaB,queseunenalosesterolesdelapared celular). 9.2.5.5.Esprobablequesurjancategorasadicionalesamedidaquesedilucidenmecanismosmscomplejos,puesenla actualidadsedesonoceelmecanismodeaccinprecisodealgunosantimicrobianos.

9.2.6ClasificacinSegnSusEstructurasQumicas.Estaclasificacineslamsutilizadaenlaliteraturacientfica.Se fundamenta en la similitud qumica de algunos antibiticos, segn los ncleos base de sus estructuras, los cuales les confierenciertasemejanzaensuspropiedadesfsicoqumicasyfarmacolgicas,endependenciatambindelasadiciones degruposqumicosqueposeanendichosncleosbase.Incluye: AntibiticosBetalactmicos Penicilinas Cefalosporinas Tetraciclinas Macrlidos 9.3PENICILINAS. Desde el primer usomdico de la penicilina en los aos cuarenta, se han introducido en teraputica numerosos nuevos antibiticosquehanampliadolasopcionesdisponibles.Apesardeello,laspenicilinassiguensiendoantibiticosdeprimera eleccinparaeltratamientodemuchasenfermedadesinfecciosas.Sonbactericidas,bientoleradasyalgunasdeellasson administrables por va oral y por va parenteral. Las reacciones adversas por hipersensibilidad deben ser activamente prevenidas mediante una adecuada anamnesis farmacolgica. Al elegir una penicilina se debern tener en cuenta sus caractersticasfarmacocinticasparagarantizarlaeficaciadeltratamiento. 9.3.1.EstructuraQumica.Laestructuraqumicabsicadelapenicilinaconsisteenunanillodetiazolidina(A)unidoaun anillo blactmico(B),alqueestunidounacadenalateral(R).Elncleodelapenicilinaenseselprincipalrequerimiento estructural para la actividad biolgica. La cadena lateral determina muchas de las caractersticas antibacterianas y farmacolgicasdeuntipodeterminadodepenicilinas.Laestructuraqumicadelapenicilinaeslasiguiente:

FiguraIX11.EstructuraQumicadelasPenicilinas. Los antibiticos blactmicos producen efectos caractersticos sobre las bacterias, estos actan sobre enzimas sintetizadorasdelaparedcelulardelosmicroorganismossensiblesyprovocanelengrosamientodeestaparedysulisis posterior.Losmetabolitosquesederivandelamolculaintactadepenicilinaactancomohaptenosatravsdesuuninde tipo covalente, con las protenas endgenas, preferentemente por ataques a los grupos bamino de la lisina de estas protenas.Elintermediarioantignicodelaspenicilinaseselcidopeniciloil(determinantemayor)queseformaalabrirseel anillo blactmico. El 95% dela drogaunida alostejidosaparece en esta forma. Dichocido, conjugado con un carrier inmunognico(poliLlisina),esunodelosagentesmsusadosenlaspruebascutneas.Ademshayotrosdeterminantes menores, que incluyen al benzilpeniciloato y la aminabenzilpeniciloil. Todos estos productos se forman in vivo y pueden tambinencontrarseenlassolucionesdepenicilinapreparadasparasuadministracin.Lostrminosdeterminantemayory menorserefierenalafrecuenciaconlaqueaparecenlos anticuerposfrentea estoshaptenosynoalaintensidaddela reaccin. 9.3.2.ClasesdePenicilinas. 9.3.2.1. Naturales. Despus de ser descubiertas en 1929, las penicilinas fueron los primeros antibiticos de origen microbiolgico usados en la teraputica, a partir de 1941. Originalmente se obtuvieron de una mezcla de penicilinas conocidas como F, G, K y X de cultivos de Penicillium notatum, aunque los mejores resultados se lograron con P. chrysogenum,delcualsepudoaislarlapenicilinaGselectivamente,adicionandoalmediocidofenilacticocomoprecursor delafermentacin.Lasprimeraspenicilinas,llamadasnaturalesfueronobtenidasadicionandodiferentesprecursoresal medio de fermentacin de Penicillium. En la actualidad, el trmino penicilina se usa para denominar a un grupo de antibiticos de origen natural y semisinttico, que tienen un ncleo base comn que es el cido 6aminopenicilnico (6 APA).Laspenicilinassonbactericidasdebidoasucapacidaddeinhibirlasntesisdelaparedcelularbacterianaydeactivar enzimas que destruyen dicha pared. Su principal inconveniente son las reacciones alrgicas que originan, las cuales se

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producenentreel5%yel10%delaspersonas,yquevandesdeunaerupcinlevehastaunaanafilaxiaquepuedecausar lamuerte.Noobstante,stasseencuentranentrelosantibiticosmstilesyqueconmsfrecuenciaseprescriben. Bencilpenicilinas. La bencilpenicilina o penicilinaG,madre de la mayora del resto de las penicilinas, tiene un grupo fenilacetamidoenlazadoal6APA.EsactivacontrabacteriasgrampositivasyNeisseriaspp.Esmuyeficazeninfecciones por Streptococcus A, B, C, viridans, neumococos y enterococos, Pasteurella multocida, actinomicosis, sfilis, gonorrea causadaporgonococossusceptibles,eninfeccionespormeningococos,neumococosyanaerobios,ascomoenlamayora de los casos de endocarditis bacteriana subaguda (EBS), en las infecciones fusoespiroquetales, el carbunco, la estreptobacilosis y en la enfermedad de Lyme. La mayora de las infecciones causadas por estafilococos, sean estas adquiridas en la comunidad o nosocomiales, son resistentes a ella. Se utiliza para tratar y prevenir la faringitis y faringoamigdalitis estreptoccica, la fiebre reumtica recurrente y la EBS (antes y despus de procesos quirrgicos). Se administra por va parenteral debido a su inestabilidad con los cidos gstricos. Adems, se inactiva por las enzimas penicilinasas que producen algunas bacterias. La penicilina procanica y la penicilina benzatnica son derivados que se liberanmslentamentedespusdeinyectarse,porloqueseconsiderandeaccinprolongada. Fenoxipenicilinas.LafenoximetilpenicilinaopenicilinaVseintrodujoen1954yesunapenicilinasemisinttica,aunque seconsideranatural.Tieneungrupofenoxiacetamidounidoal6APAyesestableenmediocido,porloqueseadministra por va oral. Se usa en infeccionesmoderadas por bacterias grampositivas sensibles, pero no debe utilizarse para tratar infecciones por Neisseria o Haemophilus por su baja actividad frente a estos microorganismos y, al igual que la bencilpenicilina,seinactivatambinporlaspenicilinasas.Sehanobtenidootrasfenoxipenicilinas,comosonlafeneticilina (afenoxipropionamido) y la propicilina (afenoxibutiramido) pero stas no han ofrecido ventajas por encima de la 10,18. fenoximetilpenicilina. 9.3.2.2Sintticas. Amidinopenicilinas. El mecilinam, que tiene un grupo amidino en la posicin 6, es activo contra muchas bacterias gramnegativas,aunqueP.aeruginosayBacteroidesspp.sonresistentes.Essensiblealaspenicilinasasyessinrgicocon otros antibiticos betalactmicos. Se administra por va parenteral, pero su derivado pivmecilinam puede administrarse oralmenteysehidrolizaamecilinamdespusdeabsorberse. Aminoipenicilinas. La ampicilina, la cual tiene un grupo D()aaminofenilacetamido fue descubierta en 1961 y fue la primera aminopenicilina. Su espectro de accin esmayor que el de la bencilpenicilina, aunque tambin es sensible alas penicilinasas. Es menos activa contra bacterias grampositivas, pero es activa contra algunas gramnegativas, como Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Salmonella spp., aunque se han reportado incrementos en su resistencia. La ampicilina est indicada, fundamentalmente, en infecciones por algunas bacterias gramnegativas y enterococos, pero es ineficaz frente a Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas spp. Es eficaz en las infecciones debidas a estreptococos y estafilococossensibles,ascomoenlasinfeccionesurinarias(IU)causadasporE.coli,P.mirabilisyEnterococcus,enlas meningitisporH.influenzae,neumococosymeningococossensiblesyenlasinfeccionesporListeria,incluyendomeningitis. La ampicilina es mejor que las tetraciclinas para el tratamiento de las exacerbaciones de la bronquitis causada por H. influenzae y pueden obtenerse buenos resultados en el tratamiento de la colangitis y colescistitis provocadas por microorganismossensibles,dadoquelosnivelesdelfrmacoenlabilissonaltos.Eseficazenlafiebretifoidea,combinada con probenecid, y en algunos portadores crnicos de Salmonella typhi. Es estable a los cidos, por lo que puede administrarseporvaoral,peroesinactivadaporlapenicilinasa. Laamoxicilinaseobtuvoen1970ysolamentedifieredelaampicilinaporlaadicindeungrupohidroxilo.Seabsorbemejor eneltractogastrointestinal,peroesmenosactivafrentealaShigella.Seutilizaeneltratamientodelaotitismedia(esel antibitico de eleccin en nios), sinusitis, bronquitis aguda, IU por E. coli, Proteus y enterococos susceptibles y en la profilaxis de la endocarditis bacteriana en procesos respiratorios, orales y dentales. Otras aminopenicilinas son: bacampicilina,ciclacilina,epicilina,hetacilina,metampicilina,pivampicilinaytalampicilina,lascualesseabsorbenmejoryse hidrolizanaampicilinainvivo. Laamoxilinaconcidoclavulnicoylaampicilinaconsulbactamsonequivalentesencuantoaactividadalaamoxicilinayla ampicilinasolas,peroson,adems,activasfrenteacepasdeestafilococos,H.influenzae,N.gonorrhoeae,M.catarrhalis, BacteroidesyKlebsiellaspp.productorasdebetalactamasas.Laamoxicilinaconcidoclavulnicoseutilizaeninfecciones respiratoriaspormicroorganismosproductoresdebetalactamasasoporanaerobios,recomendndoseen estadosagudos de bronquitis, sinusitis u otitismedia, as como en neumona intra y extrahospitalaria en niosy en neumona de adultos adquiridaenlacomunidadconcriteriodeingreso.Laampicilinaconsulbactamserecomiendaeninfeccionescombinadas de microorganismos grampositivos y anaerobios adquiridas en la comunidad, como pueden ser neumona por broncoaspiracin,infeccionespordecubitus,delpiediabticoeintraabdominaleslevesomoderadas,ascomotambinen eltratamientoempricodemordedurasdeanimales.Noobstantelagranactividaddelospreparadosdeaminopenicilinas coninhibidoresdebetalactamasa,estosencarecenbastantelostratamientos,locualesunaspectoatenerencuentapara quesuusonoseaindiscriminado. Carboxipenicilinas.Lacarbenicilina,lacualtieneungrupocarboxifenilacetamidoseintrodujoenelmercadoen1969y fue la primera penicilina antiestafiloccica. Posee una actividad similar a la de la ampicilina (la mayora de los cocos grampositivos,exceptolosestafilococosresistentesalabencilpenicilina,E.coliyP.mirabilis)yestambinsensiblealas penicilinasas. Adems, es activa frente a la mayora de las cepas de Bacteroides fragilis y P. aeruginosa (se utiliza en combinacin con un aminoglucsido), Enterobacter sp. y Proteus indolpositivos. Se administra en forma inyectable y es menospotentequelaampicilina,porloquerequierededosiselevadas.Lacarfenicilinaycarindacilinasonlossteresfenilo

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eindanilodelacarbenicilina,respectivamente,estosseadministranporvaoralysehidrolizaninvivoacarbenicilina.Se utilizaneneltratamientodeIUyprostatitisbacterianacrnica. La sulbenicilina, con un grupo afenilsulfoacetamido, y la ticarcilina, con un acarboxitienilacetamido, poseen una accin similaraladelacarbenicilina,perolaticarcilinaesmsactivacontraP.aeruginosa.Laticarcilinaconcidoclavulnicotiene un espectro de actividad ms amplio que la ticarcilina sola, que incluye a N. gonorrhoeae, estafilococos y H. influenzae productores de betalactamasas, as como Serratia y Bacteroides spp., estafilococos, estreptococos, anaerobios y gramnegativosencombinacinconaminoglucsidos.SuactividadcontraE.coliyKlebsiellapuedeservariableynotiene mayor actividad frente a P. aeruginosa que la ticarcilina sola. La temocilina, un ametoxilo derivado de la ticarcilina, es resistente a muchas betalactamasas y es activa contra la mayora de las bacterias aerobias, pero no contra la P. aeruginosa. Tanto ella como la sulbenicilina se administran por va parenteral y se deben reservar para las infecciones graves. Isoxazolilpenicilinas. Las isoxazolilpenicilinas, entre las que se hallan la cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina y oxacilina son resistentes a las penicilinasas y a los cidos gstricos. Sus estructuras son similares y difieren, fundamentalmente,ensuabsorcin.Lanafcilinaestambinresistentealaspenicilinasas,peroseabsorbeirregularmente en el tracto gastrointestinal. Las isoxazolilpenicilinas constituyen un tratamiento adecuado en las infecciones por Streptococcuspneumoniae,estreptococosdelgrupoAyStaphylococcusepidermidissensiblessinembargo,sonineficaces frenteaenterococos,gonococosybacilosgramnegativos.Lanafcilinaeselantibiticodeeleccinenlasinfeccionespor Staphylococcus aureus penicilinoresistente, pero sensibles a la meticilina y es tambin activa contra neumococos y

Streptococcuspyogenes.
Ureidopenicilinas. La azlocilina y lamezlocilina y lasmuy semejantes piperacilina y apalcilina, sonms activas que la carbenicilinacontraP.aeruginosaytienenunespectrodeaccinmsampliocontralasbacteriasgramnegativas,aunque sontambinsensiblesalaspenicilinasas.Lamezlocilinatieneunespectrosimilaraldelaticarcilina,perotambinesactiva frenteamuchascepasdeKlebsiellaySerratia.Laazlocilinaylapiperacilinatienenespectrossimilaresaldelamezlocilina, perosuactividadfrenteaPseudomonasesde4a8vecesmayor.Lasureidopenicilinas,engeneral,sonmsactivasfrente a los enterococos que las carboxipenicilinas y, al igual que stas, se deben reservar para las infecciones graves. La piperacilinaeselantibiticodeeleccineninfeccionesporP.aeruginosaencombinacinconunaminoglicsido,porloque se recomienda en el tratamiento de neumonas graves adquiridas en la comunidad, en pacientes adultos con criterio de ingreso. Tambin se usa en infecciones por estreptococos y enterococos, y tiene actividad variable frente a E. coli y Klebsiella.Laasociacindepiperacilinacontazobactamnohademostradosermseficazquelapiperacilinasola,peros permitereducirlasdosisautilizardeantibitico,porejemplo,eneltratamientodelasinfeccionesgravesporP.aeruginosa de18g/daa12g/da.Engenerallasureidopenicilinassoncaras. OtrasPenicilinasSemisintticas.Lamsimportanteeslameticilina,quetieneungrupo2,6dimetoxibenzamido,yse introdujoenelmercadoen1959.Fuelaprimerapenicilinaresistentealadestruccinporlapenicilinasaestafiloccica,pero noesestableenmediocidoysedebeadministrarenformainyectable.Seindica,fundamentalmente,enlasinfecciones por estafilococos coagulasapositivos productores de penicilinasa. Existen tambin azidocilina, benetamina y penicilina clemizol,laprimera,deadministracinoraly,lasotras,parenteralesdeaccinprolongada. PenicilinasActivasSobreCocosYBacilosGramPositivos.Estnindicadaseneltratamientodeinfecciones porbacteriasgrampositivas,paralasinfeccionesporNeisseria(meningoencefalitis,gonorrea),portreponema,por leptospirayenlasproducidasporgrmenesanaerobios(florabucal).NosonactivassobreS.aureusproductorde penicilinasa y enterococos. Labencilpenicilina procanay la bencilpenicilina benzatinason preparados de accin prolongada, que proporcionan concentraciones sricas eficaces durante 1224 horas y 34 semanas, respectivamente.Nosedebenindicarenelrecinnacidoyenellactante.Lafenoximetilpenicilinaseabsorbebien aunqueseadministreconlosalimentos.Admitenlasvasdeadministracin: Oral: Fenoximetilpenicilina. Parenteral:Bencilpenicilinasdica,bencilpenicilinaprocana,bencilpenicilinabenzatina PenicilinasdeAmplioEspectro.Laampicilinaylaamoxicilinatienenigualespectroantibacteriano,sonactivas sobre grmenes sensibles a la penicilina y tambin son inactivadas por la penicilinasa. Son ms activas que la penicilinasobreespeciesdeHaemophilus,E.coli,Pr.mirabilis,SalmonellayShigella.Debidoalusoindiscriminado de la ampicilina, sonfrecuentes las cepas resistentes a ampicilinay amoxicilina. La amoxicilina se absorbe bien aunqueseadministreconalimentos,mientrasquelaabsorcindelaampicilinadisminuyeconlosmismos. Penicilinas Isoxazlicas (Resistentes a la Penicilinasa). Representante: Oxacilina. Es el antibitico de eleccin para el tratamiento de las infecciones causadas por estafilococos penicilinorresistentes. Es estable en mediocido,porloquesepuedeadministrarporvaoral.Laoxacilinaessometidaametabolizacinhepticacon excrecinbiliaryseacumulapocoencasodeinsuficienciarenal. 9.3.3.EfectosIndeseablesdelasPenicilinas.Lasreaccionesdehipersensibilidadpuedenserfrecuentesconelusodeas penicilinas, es difcil estimar el grado de reactividad cruzada entre los antibiticos de este grupo. En principio, se debe asumirquecuandohayalergiaaunadeellas,lahayparatodas.Sonfrecuenteslasreaccionescutneas(msfrecuentes conlaampicilinaylaamoxicilina)yladiarrea(mscomnennios,sobretodoconampicilinaoamoxicilina).Sonrarasla elevacin de transaminasas (en especial con oxacilina), la fiebre medicamentosa, las reacciones hematolgicas (anemia hemoltica,trombocitopenia,leucopeniaampicilina,oxacilinarelacionadasconladosisyladuracindeltratamiento),los

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trastornoshemorrgicos(condosisaltas),lairritabilidadmuscular,lasconvulsiones(adosiselevadasyenpacientescon insuficienciarenal),ylanefritisintersticialalrgica. 9.3.4. Asociacin Con Probenecid. La asociacin de penicilinas con probenecid est justificada, dado que se consigue retardar la rpida eliminacin de las penicilinas y, en consecuencia, se obtienen niveles plasmticos e hsticos ms sostenidos.

TablaIX7.VasdeAdministracinYDosisdelasPenicilinas. Nios Vaoral Bencilpenicilina (penicilina cristalina) Fenoximetil penicilina cada6h Bencilpenicilina procana (penicilina rapilenta) Bencilpenicilina benzatina Ampicilina 600.000 1.200.000UI, vai.m. 50100 mg/kg/dia cada6h Amoxicilina 2040 mg/Kg/dia cada8h Oxacilina 50100 mg/kg/dia cada6h 250500 mg cada8h 0,51g cada6h 0.51g/da cada6h 1.200.000UI,vai.m. 25.00050.000 UI/kg/da,I.M. Dosisnica, 500.0001.000.000/dia cada1224h,vai.m. 2550 mg/Kg/dia Vaparenteral 50.00050.000 UI/kg/dacada 6h,vai.m. Adultos Vaoral Vaparenteral 0,54UIaldacada6h,I.M.

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9.4. Cefalosporinas. Las cefalosporinas o cefems son antibiticos semisintticos derivados de la cefalosporina C, un antibitico naturalproducido del hongoCefhalosporium acremonium. El ncleo activo, cido 7aminocefalospornico, est muy estrechamente relacionado con el cido 6aminopencilnico, por poseer ambos un anillo betalactmico. Son bactericidasqueinhibenlasntesisdelaparedbacterianaaligualquelaspenicilinasyseclasificanporgeneraciones,en basealasimilituddesusactividadesactibacterianasydecuandofueronintroducidasenelmercado.Lasmsmodernas hanidoincrementandosuactividadcontralasbacteriasgramnegativas.Sedistribuyenampliamente enlamayoradelos lquidosylostejidoscorporalesylasconcentracionesquesealcanzansonsuficientesparaeltratamientodelainfeccin, especialmente si hay inflamacin,la cual facilita su difusin. Sin embargo,la penetracin en el humor vtreo del ojo y el lquido cefalorraqudeo (LCR) es relativamente baja, aunque las de tercera generacin pueden alcanzar niveles bastante altosenelLCRparaeltratamientodelameningitis.

FiguraIX12.EstructuraQumicadelasCefalosporinas. 9.4.1.ClasesdeCefalosporinas. Primera Generacin. Todas tienen un mismo espectro, y sus diferencias principales son farmacolgicas. Poseen una importanteactividadfrentealoscocosgrampositivos(exceptoenterococosyestafilococosresistentesalameticilina),as como contra la mayora de las cepas de E. coli, P. mirabilis y K. pneumoniae. La cefalotina, una de las primeras cefalosporinas de esta generacin, tiene actividad contra un amplio espectro de bacterias grampositivas, incluyendo productores de penicilinasa, pero no contra los estafilococos meticilinoresistentes y enterococos su actividad contra las bacterias gramnegativas es modesta. No se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que debe administrarse por va parenteral,aunquelainyeccinintramuscular(IM)esmuydolorosa.Sehaidosustituyendoporlacefazolinaolacefradina. La cefazolina esmenos dolorosa que la cefalotina cuandose inyecta por vaintramuscularse utiliza en IU, osteomielitis, infecciones de la piel y tejidos blandos y en la profilaxis de la ciruga perioperativa, con excepcin de la colorectal. La cefradina,sepuedeadministrarporvaoraleinyectable.Lacefroxadina(derivadooximetilodelacefradina),elcefadroxilo, lacefatrizina,lacefalexinaysusterpivaloiloximetilo,lapivcefalexina,seadministrantodasoralmenteyseutilizanenel tratamientodeinfeccionescomunitariaslevesomoderadasdelapielourinarias.Engeneral,todosestoscompuestostienen un espectro de actividad antimicrobiana similar a la cefalotina. El cefaclor, el cual tambin se absorbe por el tracto gastrointestinal,tieneunaactividadsemejantealadelacefalotinacontraloscocosgrampositivos,perotieneunaactividad superiorcontralasbacteriasgramnegativas,particularmentecontraelH.influenzae,poresoamenudoseclasificacomode segundageneracin,aligualqueelcefprozilo,tambindeusooral,queposeeunavidamediasuperioraladelcefaclor. Segunda Generacin. Las cefalosporinas de segunda generacintienen un espectro algoms amplio frente a bacilos gramnegativos, aunque difieren en su espectro antibacteriano. El cefamandol fue la primera cefalosporina disponible de segundageneracin.Suactividadesligeramentemenorqueladelacefalotinacontralasbacteriasgrampositivas,perosu estabilidad a la hidrlisis porlasbetalactamasas, producidas porlasbacterias gramnegativas es superior, aligual quesu actividadcontramuchasdelasEnterobactericeaeyH.influenzae.Seadministraporvaparenteral.Lacefuroximatieneun espectro de accin similar al del cefamandol, pero es ms resistente a la hidrlisis por las betalactamasas. Es la nica cefalosporinas de segunda generacin que penetra en cantidades suficientes en el LCR, por lo que es eficaz en el tratamiento de la meningitis (neumoccica, meningoccica, por H. influenzae y por Staphylococcus aureus), en las infecciones del tracto respiratorio inferior por microorganismos productores de betalactamasas, como H. influenzae y Moraxellacatharralisyenlaprofilaxisdelacirugadeltrax.Seadministraporvaparenteral,perolacefuroximaaxetilo, ster acetoxietilo de la cefuroxima, se usa por va oral. Otras cefalosporinas de esta generacin, como la cefonicida, la ceforamidayelcefotiam,sonadministradosparenteralmenteytodastienenunespectrodeactividadcomparablealdelcefa mandol. Las cefamicinas se obtienen del Streptomyces spp. o por va semisinttica a partir de la cefamicina C y difieren de las cefalosporinasporlaadicindeungrupo7ametoxialncleodelcido7aminocefalospornico,elcuallesdaunamayor estabilidadfrentealasbetalactamasasyseconsiderantambincefalosporinasdesegundageneracin,aunquesonms activascontralasbacteriasanaerobias,especialmenteB.fragilis.Sonpolicationesdeaminoazcaresenuninglucosdica, cuya polaridad es en parte responsable de sus propiedades farmacocinticas,comunes a todos losmiembros del grupo, entrelascualesseencuentran:queningunaseabsorbebieneneltractogastrointestinal,porloquetodasseadministran porvaparenteral,nopenetranbienelLCR,yseexcretanconrelativarapidezporelrinnormal.Lacefoxitina,quefuela primera, y el cefotetn son ms activas que las cefalosporinas de primera generacin frente a Proteus indol!positivos, Serratia, bacilos gramnegativos anaerobios, incluido B. fragilis, y algunas cepas de E. coli, Klebsiella y P. mirabilis. El

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cefotetnseutilizaeneltratamientodeinfeccionescombinadasporanaerobioslevesomoderadas,comodivericulitis,yen ciruga colorrectal y ginecolgica para la profilaxis de infecciones anaerobias. Otras cefamicinas son el cefmetazol, la cefbuperazonayelcefminox.Elcefmetazoltieneunaactividadsimilarquelacefoxitinaoelcefotetnfrentealasbacterias anaerobias, pero es menos activo frente a la mayora de los bacilos gramnegativos, mientras que el cefmetazol y el cefotetnsonmsactivosquelacefoxitinafrenteaH.influenzae. TerceraGeneracin.Suespectrodeaccinesmsamplioysonmsestablesalahidrlisisporlasbetalactamasasque el cefamandol y la cefuroxima. Tienen una mayor potencia contra los organismos gramnegativos, incluyendo las Enterobacteriaceaemsimportantes,desdeelpuntodevistaclnico.Suactividadcontralosgrampositivosesmenorquela de las cefalosporinas de primera generacin, pero son muy activas contra los estreptococos. La cefotaxima, que fue la primeracefalosporinaobtenidadeestegrupo,tieneunamodestaactividadcontralaP.aeruginosa,peroeseficazfrentea muchoscocosgrampositivos,aunquenotantocomolascefalosporinasdeprimerageneracin.Seutilizacomotratamiento emprico de infecciones adquiridas en la comunidad de microorganismos aerobios, entre ellas, neumona, urosepsis, meningitis e intraabdominales, as como gonorrea no complicada (en dosis nica), osteomielitis, infecciones de la piel y tejidos blandos pormicroorganismos susceptibles y en la enfermedad de Lyme, especialmente si existen complicaciones reumatolgicas,neurolgicasocardacas.Lacefmenoxima,cefodizima,ceftizoximayceftriaxona,sontodasmuysimilaresa la cefotaxima en cuanto a su actividad antimicrobiana, se administran parenteralmente y difieren slo en su farmacocintica.Laceftizoximaseutilizaeninfeccionescombinadaslevesomoderadaspormicroorganismosanaerobios. La cefixima se administra por va oral, al igual que el cefdinir, cefetamet pivoxilo, cefpodoxima proxetilo, ceftibuten y latamoxef,queesunaoxacefalosporinaydifieredelacefotaximaensumayoractividadcontraB.fragilis.Lacefiximatiene una excelente actividad frente a los cocos gramnegativos y Enterobacteriaceae y una buena actividad frente a los estreptococos,incluyendo los estreptococosdel grupo A y los neumococos, pero su efecto es escaso o nulo frente a los estafilococos.Suutilizacinfundamentalradicaeneltratamientooraldeinfeccionescomolaotitismedia,lasinusitisylas IU.Lacefpodoximaproxetiloseutilizatambnenfaringitis,infeccionesdelapielytejidosblandosydeltractorespiratorio inferiorysuperiorporestreptococos,H.influenzaeyMoraxellacatharralis,yengonorreanocomplicada. El moxalactam, la ceftazidima y la cefoperazona, todas de uso parenteral, son an menos activos frente a los cocos grampositivos.LaceftazidimaylacefoperazonatienenmayoractividadcontraP.aeruginosa,aligualquelacefpiramida,la cual est relacionada estructuralmente con la cefoperazona, pero es menos eficaz que el moxalactam, la cefotaxima, la ceftizoximaylaceftriaxonafrenteaEnterobacteriaceae.Laceftazidimapresentamayoractividadquelacefoperazonatanto frente a Enterobacteriaceae como P. aeruginosa y se utiliza en infecciones nosocomiales por bacilos gramnegativos, incluyendomeningitis(encombinacinconaminoglicsidossisesospechaqueexistenseudomonas)yeneltratamientode pacientesneutropnicosfebriles.Esdelascefalosporinasdetercerageneracindeampliousolamscara.Losnivelesde cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxima y moxalactam, pero no de cefoperazona, en LCR, son suficientes para el tratamiento de la meningitis causada por bacterias sensibles. El moxalactam y la ceftizoxima tienen mayoractividadfrentealasbacteriasanaerobiasquelasotrascefalosporinasdetercerageneracin,perosuactividades menorfrenteaestosmicroorganismosqueladelacefoxitina,elcefotetnoelcefmetazol.Aunquelacefsulodinaseclasifica comodetercerageneracinsuactividadcontrabacteriasgramnegativasserestringeaP.aeruginosa. CuartaGeneracin.Lasnuevascefalosporinascefepimaycefpiromasehanclasificadocomodecuartageneracin.La estructuraqumicadebasequeposeenlashacetenerunabuenapenetracinatravsdelamembranacelularmsexterna delasbacteriasypocaafinidadporlasbetalactamasastipo1,loquereducesudegradacinenzimticaencomparacincon otras cefalosporinas. In vitro tienen un espectro de actividad ms amplio, que incluye a cepas de Enterobacteriaceae resistentes a la ceftazidima, microorganismos patgenos grampositivos importantes, como el S. aureus, aunque no las cepasmeticilinoycefazolinoresistentes,ygramnegativos,comolaP.aeuginosa.Noobstante,tienenpocaactividadfrente aespeciesdeBacteroidesynosonantivoscontraEnterococcusfaecalisyC.difficile.Sepuedenusarenneumonaspor Streptococcuspneumoniaepenicilino!resistentes,infeccionesnosocomialesycomunitarias,complicadasynocomplicadas, deltractorespiratorioinferior,urinariasasociadasonoconbacteremia,ascomodelapiel,tejidosblandos,quirrgicas,del sistemareproductorfemeninoyenestadosfebrilesdepacientesneurtropnicosypacientescrticos.Seadministranporva parenteral y se excretan por el rin. Tienen baja toxicidad y se toleran localmente. Otras cefalosporinas de cuarta generacinsoncefaclidina,cefelidinaycefoselis. 9.5.OTROS bLACTMICOS. Carbacefmicos. Presentan un grupo metileno sustituyendo el tomo de azufre del cido 7aminocefalospornico. El loracarbefesuncarbacefmicodeadministracinoral,quesepuedeempleareneltratamientodeltractorespiratorioinferior ysuperior,pielysusestructuraseIUpormicroorganismossensibles,entreloscualesseencuentran,tantogrampositivos aerobios, como S. aureus (incluyendo productores de betalactamasa, pero no meticilinoresistentes), gramnegativos aerobios,comoH.influenzaeymicroorganismosanaerobios,comoC.perfringens. Carbapenmicos. El imipenem, derivado Nformimidoilo de la tienamicina, obtenido del Streptomyces cattleya, fue el primerantibiticobetalactmicodelgrupodeloscarbapenmicos.Estambinbactericidayacta,igualmente,inhibiendola sntesisdelaparedcelular.Suespectrodeaccinesamplioeincluyeamicroorganismosgrampositivosygramnegativos, aerobiosyanaerobios.Seutilizaeneltratamientodeinfeccionesintraabdominalescombinadas,nosocomiales,incluyendo las de microorganismos gramnegativos resistentes, como son las de Enterobacter y las originadas por el uso previo de antibiticosdeamplioespectro.TienebuenaactividadcontraP.aeruginosayB.fragilis,perolamayoradelascepasde estafilococosresistentesalameticilinalosontambinalimipenemylaP.aeruginosapuedehacerseresistentecuandose

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usa solo. Se administra por va parenteral junto con cilastanina, un inhibidor de la dehidropeptidasa I, la cual inhibe el metabolismorenaldelimipenem.Estacombinacinpuedeoriginarretencindelmedicamento,sobretodo,enpacientesque estn recibiendo altas dosis, que tengan insuficiencia renal y en ancianos. No se debe utilizar en el tratamiento de la meningitisporserepileptgeno.Esunodelosantibiticosmscarosqueexistenenelmercadoactualmente. El meropenem, es un nuevo carbapenmico ms estable a la dehidropeptidasa renal, que tambin es activo contra la mayora de las bacterias de importancia, aunque los estafilococos resistentes a la meticilina, el Enterococcus faecium y Stenotrophonomas maltophila le son resistentes, y otros microorganismos, como la P. aeruginosa, pueden desarrollar resistencia. Se administra en una sola inyeccin IV y, en casos de meningitis, parece ser menos epileptgeno que el imipenemconcilastatina.Sesuponequevayareemplazandoalimipenemconcilastatina,aunqueesaunmscaro,locual hace que no se emplee en tratamientos de primera y segunda lnea, a menos que las infecciones sean causadas por microorganismosconpolifrmacoresistenciacomprobada. Monobactmicos. Fueron los primeros antibiticos betalactmicos monocclicos obtenidos de bacterias, aunque en la actualidadsonproducidossintticamente.Elaztreonamfueelprimerodisponiblecomercialmente.Estambinbactericiday acta sobre la sntesis de la pared celular. Sin embargo, su actividad difiere de la de las nuevas cefalosporinas y del imipenem en que se restringe a microorganismos aerobios gramnegativos, es muy efectivo contra P. aeruginosa. Se administra por va parenteral y puede producir hipersensibilidad con otros antibiticos betalactmicos. Otros monobactmicoscomoelcarumonamyeltigemonampuedensersuministradosoralmente,peronosonactivoscontralaP. aeruginosa. 9.6.INHIBIDORESDE bLACTAMASA. Los inhibidores de betalactamasa cido clavulnico, que se introdujo en 1984 y fue el primero del grupo, sulbactam y tazobactam tienen una pequea actividad antibacteriana intrnseca y se usan para ampliar el espectro antimicrobiano de algunos antibiticos betalactmicos, como se seal anteriormente. Cuando se emplean en combinacin con ampicilina, amoxicilinaoticarcilina,estosltimossevuelvenefectivosfrenteaalgunasbacteriasproductorasdebetalactamasasquede otramaneraseranresistentes. TablaIX9.TratamientoDeLasInfeccionesExtrahospitalarias. Procesoinfeccioso Grmenesmsprobables Antibitico/sdeprimera eleccin Faringoamigdalitis Virus Ninguno Estreptococohemoltico Bencilpenicilinaprocana Bencilpenicilinabenzatina Fenoximetilpenicilina Asociacindeanaerobios Bencilpenicilinaprocana Fenoximetilpenicilina Eritromicina

Antibitico/sde segundaeleccin Eritromicina

Candida
Otitisaguda (odomedio) Neumococo

Nistatina Bencilpenicilinaprocana Fenoximetilpenicilina Eritromicina

Haemophilus

Amoxicilina

Trimetoprim+ sulfametoxazol

Otitismediacrnica

Pseudomonas,Proteus, otros

Requierecultivoy antibiograma Oxacilina Acidoacticoal2%

Otitisexternalocalizada Otitisexternadifusa

Estafilococodorado Ps.aeruginosa

Requierecultivoy antibiograma

Procesoinfeccioso

Grmenesmsprobables

Antibitico/sde

Antibitico/sde segundaeleccin

208
primeraeleccin Sinusitisaguda Neumococo Bencilpenicilinaprocana Fenoximetilpenicilina Eritromicina

Haemophilus

Amoxicilina

Trimetoprim+ sulfametoxazol

Bronquitiscrnica, Reagudizacin

Haemophilus

Amoxicilina

Trimetorpim+ sulfametoxazol
1 Tetraciclina

Neumococo

Bencilpenicilinaprocana Fenoximetilpenicilina

Eritromicina

Virus Neumona Neumococoyotrosgrmenes sensiblesalas penicilinas

Ninguno Bencilpenicilinaprocana

Eritromicina

Micoplasmapneumoniae
Infeccionesintestinales Virus Salmonelasgastroentricas

Eritromicina Ninguno Dependedelagravedady patologadebasedel paciente

Tetraciclina

(Puederequerir hospitalizacin)

Salmonelastifoparatficas

Amoxicilina

Trimetoprima+ sulfametoxazol Cloranfenicol

Campylobacter E.coli(enteropatgenas) Shigella

Eritromicina Ninguno Trimetoprim+ sulfametoxazol

1 Tetraciclina

Ampicilina

Estafilococodorado (intoxicacin alimentaria) Infeccionesurinarias bajas(nocomplicadas, pacientesconbuen estadogeneralysin alteracionesenva

Ninguno

E.coli2
Otrasenterobacterias

Nitrofurantona Trimetoprim+ sulfametoxazol Acidonalidxico

Amoxicilina Cefalexina

209
excretora)
3 Cultivoyantibiograma

Infeccionesurinarias bajasrecidivantes (pacientescon enfermedaddebaseo alteracionesdelava excretora) Pielonefritis

Proteus,Klebsiella,otras
enterobacterias, pseudomonas, enterococos,etc.

Cultivoy antibiograma
3

E.coli

Cefalexina Amoxicilina

Encasodeque sea necesariountto.

Trimetoprim+ sulfametoxazol Otrasenterobacterias Procesoinfeccioso Uretritis Grmenesmsprobables Gonococo


3 Cultivoyantibiograma

parenteral,deber seradministrado 4 enelhospital

Antibitico/sdeprimera eleccin Bencilpenicilinaprocana


5 +probenecida

Antibitico/sdesegunda eleccin Tetraciclina Amoxicilina+ 6 probenecid


8 Eritromicina Tinidazol

Chancroduro(sfilis primaria)

Chlamydia7 Trichomonas9 Treponemapallidum

Tetraciclina Metronidazol Bencilpenicilina


10 benzatina

Bencilpenicilina 10 procana Tetraciclina Eritromicina

Gonocociagenitaldela mujer Vaginitis

Gonococo

Bencilpenicilinaprocana
5 +probenecid

Tetraciclina Amoxicilina+ 6 probenecid Tinidazol

Trichomonas
Candida

Metronidazol Nistatina
11 Clotrimazol

Inespecfica(porejemplo

9 Metronidazol

Ampicilina

porGardnerella vaginalis)
Estafilococodorado Oxacilina Eritromicina

210
Infeccinsobrepielsana Cefalexina

Strepcococcuspyogenes

Bencilpenicilinaprocana Fenoximetilpenicilina

Eritromicina Cefalexina Ketoconazol Antibitico/sde segundaeleccin Tolnaftato Ketoconazol

Candida Procesoinfeccioso Grmenesmsprobables Dermatofitos

Nistatina Antibitico/sdeprimera eleccin Griseofulvina

Heridastraumticas Brucelosis

12

Bencilpenicilinaprocana

Eritromicina Rifampicina+
1,13 tetraciclina

Brucellamelitensis

Estreptomicina
13 Tetraciclina

Trimetoprima+ sulfametoxazol Clera


13

Vibriocholerae

1,14 Tetraciclina

14 Furazolidona,

Trimetoprim+
14 sulfametoxazol 15 1,15 Leptospirosis Leptospira Bencilpenicilina Tetraciclina Latetraciclinaestcontraindicadaenniosmenoresde12aosydurantelagestacin. 2 Seaislaenunaelevadaproporcindeloscasos. 3 Sedebecomenzareltratamientoconantibiticosteniendoencuentalosgrmenesquelasproducenconmayorfrecuencia encadagrupodepoblacin. 4 Elusodelakanamicinasedeberestringirsoloparacasosdeingresodomiciliario. 5 Unasoladosisde5.000.000UIporvai.m.repartidasendospuntosdeinyeccin(2.500.000UIencadanalga).Aadir1g deprobenecidaporvaoral. 6 3gdeamoxicilinams1gdeprobenecidaporvaoral,enunasolatoma. 7 Responsabledemuchasuretritisinespecficas,quedebernsertratadasdurante7das. 8 Deprimeraeleccindurantelagestacin. 9 Esconvenientetratarconjuntamentealapareja. 10 Encasodesfilisrecienteseadministran2.400.000UIdepenicilinabenzatinaelprimeryquintodaporvai.m.sise eligelabencilpenicilinaprocana,seadministran1.000.000UIaldaporvai.m.durante10das.Paraeltratamientodela sfilistardaseadministran3.000.000UIdebencilpenicilinabenzatinacada7das,porvai.m.hasta3dosissiseeligela bencilpenicilinaprocana,seadministran1.000.000UIalda,porvai.m.,durante15das.Encasodehipersensibilidadala penicilinasepuedeempleareritromicina(2galda)durante15das.Otraalternativaeslatetraciclina(2galdadurante15 das30dasenlasfilistarda). 11 Aplicacintpica. 12 Limpiezaadecuadadelareginafectada(conabundanteaguayjabn).Tambinhayqueadministrar600.000UIde bencilpenicilinaprocana,quepuedeprevenirlagangrenagaseosaylainfeccinestreptoccica. 13 Seadministrantetraciclina(12galdacada6hporvaoraldurante3a6semanas)msestreptomicina(1galdapor vai.m.durantelas3primerassemanas).Otraopcinestetraciclina(12galdacada6h)msrifampicina(0,61,2galda cada612h,durante4semanas).Unaterceraalternativaseratrimetoprima+sulfametoxazol(480+2400mgaldadurante 4semanas). 1 14

Tetraciclina:500mgcada6hporvaoraldurante3das.Esfundamentalefectuarhidratacinoralconlasolucinde rehidratacinoral,administradaconelmismoritmoquelasprdidasfecales(vaselapg.).Sielgermenresponsablees deunaceparesistentealatetraciclina,sepuedenusarfurazolidona(adultos:100mgcada6hporvaoraldurante3das nios:1,25mg/kgcada6hporvaoraldurante3das)obientrimetoprima+sulfametoxazol(adultos:160+800mgcada12 hdurante3dasnios5+25mg/kgcada12hdurante3das). Laantibioticoterapiadebeiniciarseantelasospechaclnicadelaenfermedad,dentrodelosprimeros4dasdeiniciadoel proceso. Este tratamiento es intrahospitalario. El uso de combinaciones puede favorecer la aparicin de grmenes resistentes, adems de incrementar el riesgo de efectos indeseables. En la prctica ambulatoria la tuberculosis y la brucelosisconstituyenexcepcionesquejustificaneltratamientocombinado.

211

9.7.AMINOGLUCSIDOS. Sonantibiticosbactericidasactivossobregrmenesgramnegativos.Poseenunestrechomargendeseguridad,porloque susindicacionesparausoextrahospitalariosonlimitadas.Losaminoglucsidos(AG),conocidoshacemsdemediosiglo, continansiendofrmacosdeeleccineninfeccionesdebacilosaerobiosgramnegativosyendocarditisbacteriana.Fueron dados a conocer en clnica desde 1944, con la introduccin del uso de la estreptomicina. En la actualidad, el desarrollo farmacolgico ha ampliado notablemente la variada disponibilidad de estafamilia de antimicrobianos y ofrece alternativas importantesdesuuso.Apesardesusindeseablesefectostxicossobreodoyrin,suexitosoycontinuousoseatribuye afactorestalescomo:rpidoefectobactericidadosisdependiente,sinergismoconlosbetalactmicos,bajaresistenciaybajo costo. Hay varios tipos de aminoglucsidos, ellos son: Por fermentacin: estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicinaytobramicina.Semisintticos:amikacina,dibekacina,netilmicina,sisomicinayisepamina. 9.7.1. Estructura YMecanismo De Accin. Su accin bacteriana principal est dirigida sobre grmenes gramnegativos conmuypocaaccinsobreanaerobiosylimitadasobrelosgrampositivos.Constituyenmolculashidroflicasformadaspor2 omsazcares,unidosaunncleohexosa,quesueleestarenposicincentral,medianteenlacesglucosdicos.Atravsde ladifusin,atraviesanlamembranaexternabacterianayalcanzanelespacioperiplasmtico.Posteriormenteyatravsde unmecanismoactivooxigenodependiente,penetranlamembranainternacitoplasmticayprovocanensta,alteracionesde su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la sntesis bacteriana. Su sitio intracelular de accin es la subunidadribosmica 30s,que provoca error de lectura del RNAmensajero conproduccin de una protena anmala, la cualunidoalasalternativasfuncionalesdelamembrana,(inducefugadesodio,potasioyotroscomponentesesenciales) producenlamuertebacteriana. 9.7.2. Farmacocintica.Por su condicin de cationes altamente polares,los AG se consideran antibiticos sinabsorcin digestiva.Slolaneomicinasecomercializaencomprimidosorales,perocercadel97%deladosisadministradaescapay se elimina sin modificaciones por las heces. Se absorben rpidamente por va parenteral, y alcanzan concentraciones plasmticas mximas entre 30 y 90 minutos por va intramuscular (IM) y 30 minutos por va endovenosa (EV). Su distribucin en secreciones y tejidos es baja, poseen una despreciable unin a la protena (0 10 %) y su volumen de distribucin (VD) aparente, es de aproximadamente el 25 % del peso corporal magro. Sus concentraciones mayores se alcanzanencortezarenalendolinfayperilinfadelodointerno.Lasconcentracionesobtenidasenellquidocefalorraqudeo sonmenoresdel10%delnivelplasmticoyapesardequeenestadosinflamatoriosdecavidadesperitonealypericrdica aumentansupenetracin,noseconsiderantratamientodeeleccinenlameningitisagramnegativo,yaquesloselogran nivelesinferioresal20%.Lafiltracinglomerular(FG)constituyesuvadeexcrecin,conunavidamediaqueoscilaentre2 a3horasensujetosconfuncinrenalnormalylleganavaloressuperioresde20a40vecesdelonormalenindividuos anfricos. 9.7.3. Resistencia Bacteriana. A pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %), existen grmenes patgenos capaces de resistir a su actividad antimicrobiana. Su resistencia natural por falla de penetracin de la membrana citoplasmtica,seleatribuyefundamentalmentealosanaerobios,loscualescarecendeltransportedeoxgenorequerido para esta etapa. Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por mutacin cromosmica (resistencia adquirida) en grmenes tales como la Neisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa, etc. Con mayor importanciaenlaprcticaclnicasepresentalaresistenciaadquiridaextracromosmicaprovocadaporenzimasbacterianas capacesdefosforilar,adenilaroacetilargruposhidrxilosoaminosespecficos.Estaresistenciaesmediadaporplsmidos yfactoresdetransferenciaderesistencia,loscualescodificanungrannmerodeenzimas.LosEnterococosyEstafilococos meticilln resistentes son ejemplos clsicos de esta resistencia. A pesar de la gran utilidad lograda con la asociacin de betalactmicoscontraestaaccinderesistencia,actualmentecomienzanaobservarsecepasdeenterococoscapacesde adquirirplsmidosconcodificacinparabetalactamasas. 9.7.4. Efectos Secundarios. La unin de los AG a los fosfolpidos de membrana con las consecuentes modificaciones crticas delas propiedades de sta (fusin y/o agregacinliposomal), constituye el paso esencial en la nefrotoxicidadde estafamiliadepolicationesorgnicos.

212
v Ototoxicidad. Aunque ha habido un gran avance en los estudios moleculares, farmacolgicos y farmacocinticos, un nmero importante de casos con prdida de la audicin se reportan cada ao. Los efectos ototxicos de los AG se observanconunafrecuenciadel25%aproximadamenteysuaccintxicaseobservafundamentalmenteentratamientos prolongados,yaquesuvidamediaes5vecesmayorenloslquidosticosqueen elplasma.Laaccinototxicaocurre tanto sobre las clulas vestibulares como cocleares, en ambas, la suspensin temprana del frmaco puede permitir la recuperacin antes del dao irreversible de las clulas vellosas. Aunque todos los AG son capaces de provocar estas alteraciones,existeunatoxicidadpreferencial:lavestibularesmsvistaduranteelusodeestreptomicinaygentamicinala kanamicina, amikacina y neomicina afectan principalmente la funcin auditiva, la tobramicina, ambas. Su mecanismo fisiopatognico aun no ha quedado totalmente dilucidado. Estudios genticos en humanos han demostrado que la hipersensibilidad a los AG es conferida por variaciones genticas mitocondriales. Otros autores, en investigaciones en animales,handemostradolaparticipacindelosniveleshsticosdeglutationenlatoxicidaddelagentamicina,alalertarsu usoenpacientescrticos. v Nefrotoxicidad. Desde 1983 se demostr que latoxicidad renal era el resultado de su cmulo yretencin en las clulas del tbulo proximal renal. Entre el 8 y el 25 % de los casos presentan, durante su uso, deterioro leve de la funcin renal, casi siempre reversible, y existen factores de riesgo que condicionan el desarrollo de sta: dosis inadecuada,tratamientoprolongado,deplecindesodio,deplecindevolumen,usodefurosemida,etc.Elmecanismo fundamentaldenefrotoxicidaddelosAGestrelacionadoconsuconcentracineneltbuloproximalysucapacidadde interactuarydisrumpirenelmetabolismodelosfosfolpidosaninicos,queprovocancambiosenlaspropiedadesdela membrana, condicionada por el alto potencial que poseen para inhibir la actividad de la fosfolipasa mitocondrial. El cidopoliasprtico,unpptidopolianinico,protegecontraestatoxicidad,alformarcomplejosconlosAGeinhibirsu interaccin sobre los elementos intracelulares. Otro estudios in vitro han demostrado que la gentamicina induce disminucindelFGporcontraccindelasclulasmesangiales,moduladoporlasntesisyliberacindelxidontrico. Laactividadurinariadeenzimastubularesseconsideraunparmetrodeutilidadparadeterminarladimensindeeste efectotxico. v Otros Efectos Indeseables. Parlisis neuromuscular. Todos los AG son capaces de provocarla, ya que parte del mecanismodeaccindeestosfrmacosaniveldelauninneuromuscular,escalciodependiente,einhibenlaliberacinde la acetilcolina. Por ello, deben ser utilizados con precaucin en el botulismo, miastenia gravis, etc., y durante la administracin de anestesia u otros agentes bloqueantes musculares. Su potencial alergnico es pobre, por lo que la anafilaxiayerupcionessonmanifestacionesinusuales. 9.7.5. Vas De Administracin Y Dosis. Por su casi nulaabsorcin digestiva, limitada a la neomicina, la administracin parenteralconstituyelavadeeleccindelosAG.Duranteaos,losAGhansidoadministradosendosisfraccionadascon monitoreo srico. Sin embargo, en la actualidad, cada da se reportan resultados beneficiosos durante el uso de dosis simple: reduccin de la dosis,monitoreo y costosmenos incidencia de efectos txicos e igual efectividad que con dosis tradicional.Todoellosejustifica,yaqueapesardequelavidamediadelosAGesde2a3horas,sucinticabacteriana dosisdependienteysuprolongadoefectoposantibitico(PAE)contragrmenesgramnegativosypositivos,garantizanpicos sricos mximos con menor toxicidad, que reducen igualmente el potencial adaptativo de resistencia posexposicin al frmaco, por menos tiempo de contacto entre el germen y el frmaco. La utilidad de la dosis nica ha sido igualmente demostrada en pacientes neutropnicos febriles, a pesar de que los niveles de tolerancia de estos casos se encuentran netamentedisminuidos.

TablaIX7.DosisdeAminoglucsidos.
DosisHabitual Inicial Simple Amikacina Gentamicina Tobramicina Netilmicina 10mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2,2mg/kg 7,5mgc/12h 1,7mgc/8h 1,7mgc/8h 2mgc/8h 15mg/kg/da 5mg/kg/da 5mg/kg/da 6,5mg/kg/da Mantenimiento Dosis

Enlaactualidad,sedisponedevariadosmediosrelativamentesimplesparamodificarfavorablementeelefectoantibiticoo toleranciaantinfecciosa.Lasmedidasparamejorarlatoleranciaydisminuirlatoxicidaddelosaminoglucsidosson: x Aportesdico

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x Inhibidoresclcicos x UsodelosAGenlainsuficienciarenal x Dactomicina x AcidoPol1LAsprtico 9.7.6. Uso De Los Ag En La Insuficiencia Renal. Dada las condiciones fisiopatolgicas que acompaan a las enfermedades renales y que alteran la farmacocintica normal de los medicamentos, la frecuencia de toxicidad en la insuficiencia renal es de 3 a 4 vecesmayor que en pacientes con funcinrenal normal. El estrechomargen que poseen estosfrmacosentresuefectotxicoyteraputico,imponeelimprescindibleajustedesusdosis,puessuincumplimiento constituye el error fundamentalmente cometido durante suuso.Lafrmulasiguientet constituye unaayuda importante de fcilaplicacin. Aclaramientode Creatinina (140edadenaos)(PesosecoenKg) = 72xcreatininasricaenmg/dL (enmujeresmultiplicarresultadospor0,85).ConocidoelFG,elajustedeladosispuedeobtenerseentablasrealizadasal respecto (cuadro 2) o en su defecto ser calculada directamente. Para ello se hace necesario conocer la fraccin del medicamentoeliminadaporvarenal(Fr)yelfactordecorreccin(Fc). TablaIX9.DosisSimpleAjustadaALaInsuficienciaRenalPorFg DosisC/24horas(mg/kg) >80 Amikacina Kanamicina Estreptom Gentamicina Tobramicina 15 15 15 5 5 DosisC/48horas 3020 Amikacina Kanamicina Estreptom Gentamicina Tobramicina 7,5 7,5 7,5 4 4 2010 4 4 4 3 3 <10 3 3 3 2 2 6080 12 12 12 4 4 6040 7,5 7,5 7,5 3,5 3,5 4030 4 4 4 2,5 2,5

9.8.CLORANFENICOL. Debidoaladisponibilidaddeotrosantimicrobianosconmenortoxicidad,elusoclnicodelcloranfenicolsedeberestringiral tratamientodealgunoscasosdefiebretifoidea.Esunantibiticodeaccinbacteriosttica.Seadministraadosisde50100 mg/kgaldaporvaoral,enintervalosde6h[nios(>1mes):50100mg/kgalda,enintervalosde6h].Latoxicidadms importanteeshematolgicaypuedeadoptardosformas:anemia,leucopeniaytrombocitopeniarelacionadasconladosis, quesedebenaunasupresinreversibledelaeritropoyesis,yanemia,agranulocitosisotrombocitopenia,deintensidady gravedadindependientesdeladosis.Elmecanismoexactodeproduccinnohasidodefinido.Elusoenaplicacintpica

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(por ejemplo colirios) tambin se ha asociado con estos efectos adversos. En consecuencia se debe evitar el uso del cloranfenicoleninfeccionestratablesconotrosantimicrobianosmenostxicosyensituacionesmaldefinidasyseevitarla repeticindeltratamientosiemprequeseaposible.Adems,sedeberadvertiralospacientestratadosconcloranfenicol quedebencomunicarinmediatamentelaaparicindeunatendenciahemorrgica,defaringitisodecualquierotrosntoma (sobretodofiebre)quepudierasugerirlaexistenciadeunadiscrasiasanguneagrave.Suingestaporlamadredurantelas ltimassemanasdelembarazoseasociaaunriesgopotencialparaelfeto.Adems,estefrmacoseexcretaporlaleche materna,porloquepuedeafectaralrecinnacido. Farmacocintica: tiene absorcin gastrointestinal unin proteica del 50% eliminacin heptica con uninaglucuronidoexcrecinrenalyheptica. Efectosadversos:rash cutneoirritacin gastrointestinal neoropatia retinal y perifrica. Su principal limitacinensuusoeslaafeccinaniveldelamedulasea:Anemiaaplasicaidiosincrsicairreversible, reticulopeniareversible,leucopenia.Ennivelessuperioresa50ug/mlsehadescriptoelsndromedelnio gris. 9.9.TETRACICLINA. Es un antibitico bacteriosttico, con un amplio espectro antimicrobiano. Es activa sobre Chlamydia, Micoplasma, Treponema,V.cholerae,Brucellaygonococotambinseconsideraunaalternativaenlasreagudizacionesdelabronquitis crnica.Laadministracindelatetraciclinaporvaoraljuntoconalimentos(lecheysusderivados),anticidososalesde hierro disminuye su absorcin. Efectos indeseables. Puede producir trastornos gastrointestinales (irritacin gstrica, nuseas,vmitos,ascomodiarreasfrecuentesquepuedensergraves),sobreinfecciones(porCandida)yfotosensibilidad. Tambin puede afectar el desarrollo seo y dentario de hijos de madres que la usan durante la gestacin y en nios menoresde12aos.Elconsumodetetraciclinavencidapuedesercausadetoxicidadtubularrenal.Lastetraciclinasestn contraindicadasenlamujergestante,enniosmenoresde12aosyencasodeinsuficienciarenal.

FiguraIX12.EstructuraQumicadelasTetraciclinas.

9.10.MACRLIDOS. 9.10.1.EstructuraQumica.Sudenominacincomomacrlidosprovienedesuestructura,yaqueseencuentranconstituidos porunanillodelactosamacrocclicoformadopormuchosmiembros,alquesevanaunirunoomsdesoxiazcares.La diferenciaentreloscompuestosdeestafamiliaprecisamentevaaestardadaporlacantidaddetomosquecomponenla molcula.Porejemplo,ladeeritromicinaestconstituidapor14tomos,sinembargolaazitromicinatiene15yubicadosen otrasposiciones,ademsdequeesuncompuestosemisinttico.Entreotraspropiedadesqumicaspresentan:poca solubilidadenagua,tienenaspectocristalinoblanco,sonbasesdbilesqueseinactivanenmediocido,deahquese presentenenformadesalesosteresquesonmsresistentesaloscidos,ascomoqueensuspresentacionesorales tenganunacubiertaentricaparaprotegerlosdelaaccindeloscidosaniveldelestmago. 9.10.2.MecanismoDeAccin.Ejercensuactividadantimicrobianaalobstaculizarlasntesisdeprotenasenlabacteriaa nivelribosmico,sefijanalaunidad50Sdelmismo,eimpidenlareaccindetranslocacinenlacuallacadenadepptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador, por esta particularidad se proscribe su combinacin con otras drogasquecompitenconunsitiosimilardefijacinenelribosomacomoseranlaclindamicinayelcloranfenicol.Suefecto bactericidaobacteriostticodependedesuconcentracin,delicroorganismo,delinculo,susensibilidad,ydelafasede proliferacinenqueseencuentren.

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9.10.3.Farmacocintica.Deformageneralnosreferiremosalascaractersticasdelaeritromicinacomocompuestotpico delgrupoyalreferirnosalosnuevosmacrlidosparticularizaremosencadaunodeellos.Laeritromicinaseabsorbeenla parte superior del intestino delgado, penetra y dinfunde en casi todos los tejidos, excepto en encfalo y lquido cefalorraqudeo. Penetra el lquido prosttico, atraviesa la barrera placentaria, sin embargo, no es teratgena y alcanza, adems, bajas concentraciones urinarias. Se concentra fundamentalmente en el hgado y se excreta por la bilis esten relacinproporcionalelaumentodelasconcentracionesconlasdosisadministradas.Porestemotivoenlashepatopataso enfermedadesquecursenconictericiaobstructivanodebenserutilizadasadosismsbajasquelasusuales.Lavidamedia plasmticaesdeunaymediahoras,perolasconcentracioneshsticaspermanecenporuntiempomayor.Lamayorpartede ladrogaesinactivadapordesmetilacinhepticanoeseliminadapordilisisperitonealniporhemodilisis.Portodaslas caractersticasanterioresnoconstituyenmedicamentosdeeleccinenlasinfeccionesdelsistemanerviosocentral,lasepsis urinaria,laendocarditisinfecciosaylasinfeccionesestafilosccicasgraves. 9.10.4.EspectroAntimicrobiano.Sealaremoslaactividaddelosmacrlidosfrenteacadatipodemicroorganismos,se hacereferenciaenelcasoqueconstituyanladrogadeeleccin.Frenteacocosgrampositivosaerobios:tienenunabuena actividad contra Streptococos del grupo A, B y C, neumoniae y viridans. El 50 % de los estreptococos del grupo (enterococos) son resistentes. Su actividad para estafilococos es variable. Cocos grampositivos anaerobios: cepas de peptococosypeptoestreptococossonsensiblesamacrlidos.Sonpocotilescontracocosgramnegativosanaerobiosylos aerobiosgramnegativos.NoseutilizanfrenteaNeisseriameningitidis,puespenetranpocoelsistemanerviosocentral.Su efectividadesvariableantecepasdeNeisseriagonorrhoeaeyssonefectivascontraBramhanellacatharralis.Constituyen la droga de eleccin en las sepsis por: Bordetella pertusis, Legionella, Haemophylus ducreyi, Chlamydia trachomatis, MycoplasmaneumoniaeyUreaplasmaurealyticum.SonmuyefectivoscontraCampylobacterfetusyyeyuni.Haemophylus influenzae, ricketsias y Mycobacterium sp, tienen una resistencia variable. Por ltimo, constituyen una alternativa en el tratamientocontraTreponemapallidumysehanutilizadoconbuenaefectividadfrenteaBacillumantracis,Corinebacterium difteriae,ActinomicesisraeliyClostridiumtetani. 9.10.5.NuevosMacrlidos.Desdeelsurgimientodelafamiliadelosmacrlidosconeldescubrimientodelaeritromicina, se han venido sumando a este grupo nuevos compuestos, hasta contar en la actualidad conmsde 10 productos en el mercado. No obstante, los ms representativos por su efectividad, costos y dosis lo constituyen la claritromicina, la azitromicinaylaroxitromicina.Ellosdifierenentresporlacantidaddetomosysusustitucinenelanillodelactonapatrn. Laclaritromicinaylaaxitromicinasonsemisintticos.Sonmacrlidos:eritromicina,oleandomicina,espiromicina,josamicina, diritromicina,fluritromicina,claritromicinayazitromicina. 9.10.6.CaractersticasDeLosNuevosMacrlidos.Tienencomoventajas:cuentanconunespectromsamplio,mejoran losparmetrosfarmacocinticos,yadems,sonmenosfrecuenteslosefectosadversosylainteraccinconotrasdrogas. Sonmsestablesfrentealaaccindeloscidos,tienenmayorvidamediaplasmticayalcanzanmayoresconcentraciones intracelulares. Como otros macrlidos, se metabolizan en el hgado y se excretan por la bilis, su absorcin intestinal se reduce en el 50 % cuando se administran con alimentos. La vida media en el suero es muy superior en esta nueva generacin,loquepermitesuadministracinendosisnicaoconintervalosde12horas. TablaIX19.VidaMediaPlasmtica Medicamento Eritromicina Claritromicina Azitromicina Horas 1,5 >8,5 >40

La azitromicina tiene, adems, una alta penetracin en los tejidos, y una vida media hstica de 24 das. Los nuevos macrlidosconstituyenlasdrogasdeeleccineneltratamientodelasneumonasextrahospitalariasporlascaractersticas anteriores,adems,sumagnficapenetracinaltejidoysecrecionespulmonares,ylasensibilidaddelosgrmenesquecon mayorfrecuenciaoriginanestosprocesos. 9.10.7. Azitromicina. Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDA) en noviembre de 1990. Tiene 15 tomos en su estructura y se clasifica como un azalides. Alcanza la mayor concentracin intracelular de todos los macrlidos. Es ms activacontraelH.influenzae,M.catharralisyMycoplasmahominis.Muyeficazenlasenfermedadesdetrasmisinsexual provocadaporN.gonorrhoeae,H.ducrey,ChlamydiatrachomatisyUreaplasmaurealyticum.Tienebuenaactividadcontra Bacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., las mycobacterias atpicas son muy sensibles, no as Mycobacterium tuberculosis.Esutilizadaenlaprevencindelacriptosporidiasisdelinmunodeprimido. 9.10.8. Claritromicina. Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Es la ms activa contra Chlamydia pneumoniae y Legionella, as como el Campylobacter spp. y Helycobacter pylori. Al igual que la azitromicina, es muy efectiva en las

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enfermedades de trasmisin sexual y contramicobacteriasatpicas. Tiene actividad contraMycobacterium leprae, lacual aumentaalasociarseconrifampicina,yfrenteaMycobacteriumavium,porloqueseutilizaenlasepsisporestegermenen pacientes con SIDA. Asociada con la pirimetamina tiene magnficos resultados en la toxoplasmosis del sistema nervioso centralysisecombinaconampicillnesmuytileneltratamientodenocardia. 9.10.10.Roxitromicina.Esunodelosprimerosnuevosmacrlidossintticos.HasidoutilizadosobretodoenEuropadesde hace varios aos. Tiene un espectro muy similar al de la eritromicina, pero con una actividad mucho mayor contra esos grmenes.Tienemenorefectodeletreosobrelafloraintestinal,suvidamediaalcanzahastalas13horas,ylograniveles elevadosenloslquidosintersticialeseintracelulares. 9.10.11. Reacciones Adversas. Las reacciones ms temidas son las de hepatotoxicidad, pero en realidad son poco frecuentes,aparecendespusde10a20dasdetratamiento,comienzanconnuseas,vmitosydoloresabdominalesy posteriormenteictericiaconalteracindelaspruebasqueexploranlafuncinheptica.Seproduceunahepatitiscolesttica caracterizada histolgicamente por estasis biliar, infiltracin periportal y necrosis heptica. De forma general todas las manifestaciones desaparecen despus de suprimir el frmaco. Las reacciones ototxicas estn en relacin con el uso endovenoso,lasdosiselevadasoconelusodemacrlidosenpacientesconinsuficienciahepticaorenal. Lasinteraccionesmedicamentosasseproducenfundamentalmenteconlossiguientesfrmacos: Warfarina:aumentasuefectoanticoagulantepormecanismodesconocido. Carbamazepina,metilprednisolonayciclosporina:inhibenelmetabolismohepticodelosmacrlidos,por loquedebendisminuirselasdosiscuandosecombinesuusoconestosmedicamentos. Digoxina:mejoralaabsorcinalinhibirlasbacteriasqueladescomponen. Teofilina:disminuyeladepuracin,porloquedebenutilizarsedosisinferiores. TablaIX17.ReaccionesAdversasDeLosMacrlidos Gastrointestinales: Hepatotoxicidad Ototoxicidad Interaccionesmedicamentosas Flebitis Superinfeccin Alergias:fiebre,exantema,eosinofilia,dolorarticular 9.10.12. Resistencia Microbiana. La resistencia de los grmenes frente a los macrlidos se produce por diferentes mecanismos.Algunosbacilosgramnegativossonresistentesporincapacidaddelmedicamentoparapenetrarenlossitios receptores. En otras oportunidades, en grmenes sensibles como algunos grampositivos, la resistencia se produce por mutacinodeterminantescromosmicosyotrasvecesesmediadaporplsmidosporvadedesmetilacindeadeninaen losribosomas23RNAdelosmicroorganismos(presenciaderRNAMETILASA).Puedengenerarsetambinenzimasque inactivanalosmacrlidos(esterasas,fosfotransferasas). 9.11.ASOCIACIONESDEANTIBITICOS. Elusodelascombinacionesdeantimicrobianosadosisfijasonoproporcionaunacoberturadeamplioespectroencaso deinfeccingrave,cuandosedesconoceelagentecausal.Generalmenteestasituacinclnicarequierehospitalizacinyes infrecuente en la prctica extrahospitalaria. Una combinacin de elevado consumo es el cotrimoxazol (trimetoprima + sulfametoxazol), que se emplea conmayor frecuencia de la aparentemente justificada suindicacinms universal es el tratamientodelasinfeccionesdelasvasurinarias. 9.11.1. Sulfamidas Y Trimetoprim + Sulfametoxazol. En la actualidad el uso clnico de las sulfamidas se encuentra limitado debido a la aparicin de cepas resistentes y a laelevada incidencia de efectos indeseables. Son antibiticos de accin bacteriosttica. Los preparados disponibles son el cotrimoxazol (trimetoprim+ sulfametoxazol), la sulfadiacina y la salazosulfapiridina.Estaltimasloseutilizaenpacientesconenfermedadinflamatoriaintestinal(enfermedaddeCrohny colitis ulcerosa:la dosis diariade mantenimiento es de 1,52 g por va oral, repartidos en 3 4 tomas). La sulfadiacina puede estar indicada en infecciones de piel y tejidos blandos (por Nocardia y toxoplasmosis) puede ser una alternativa comoprofilaxisdelafiebrereumticaenpacientesalrgicosalapenicilina.Losefectosindeseablesmsfrecuentesson Nuseas,vmitos,diarreas,molestiasepigstricas,colitismembranosa

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alteraciones gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea, epigastralgia) y reacciones alrgicas (erupcin cutnea, fotosensibilidad).Raramente,enpacienteshipersensiblespuedensercausadeeritemamultiforme(sndromedeStevens Johnson), necrlisis epidrmica txica (sndrome de Lyell) y anemia hemoltica. Tambin pueden producir anemia megaloblstica, toxicidad heptica y toxicidad renal (cristaluria). No deben asociarse sulfamidas al mandelato de metenamina y otros acidificantes urinarios, ya que se antagoniza el efecto antimicrobiano y se incrementa el riesgo de cristaluria.Lassulfamidasestncontraindicadasencasodeinsuficienciarenal,enlasdosltimassemanasdelembarazo yenelrecinnacido(enestosdosltimoscasos,debidoalriesgodeictericianucleardelrecinnacido).

9.11.2.Trimetoprim+Sulfametoxazol(Cotrimoxazol).Esunacombinacinadosisfijaconefectobactericida,derivadode
lainhibicinsecuencialdelasntesisdelcidoflicoporlabacteria.Sumximasinergiaseconsiguealarelacinptimade concentraciones 1:20. Aunque esta relacin se da en plasma, en la orina es de 1:1. En estas circunstancias no existe sinergia y la actividad antibacteriana se debe principalmente al trimetoprim. La dosis recomendada cotrimoxazol en infeccionesrespiratoriasyurinariasesde2comprimidoscada12h(cadacomprimidocontiene80mgdetrimetoprimy400 mg de sulfametoxazol). Para el tratamiento de la fiebre tifoidea la dosis es de 24 comprimidos cada 12 h (nios: como mnimo 8 mg/kg al da de trimetoprima y 40 mg/kg al da de sulfametoxazol, en 23 tomas). Puede producir los efectos indeseables mencionados para las sulfamidas. Se debe tener en cuenta, sobre todo, la posible aparicin de discrasias hemticas(anemia,pancitopenia).Puedepotenciarlosefectosdelosanticoagulantesorales.Sehanregistradocasosde toxicidadrenalirreversible.Elusodetrimetoprim+sulfametoxazolestcontraindicadoduranteelprimertrimestreyalfinal delembarazo,encasodeinsuficienciarenalyenlospacientescondficitpotencialdecidoflico(porejemplo,encasode malnutricin, cirrosis heptica, cuadros de depresin medular o en pacientes que reciben tratamiento crnico con antiepilpticos).Noserecomiendasuusoenmenoresdedosmeses. 9.12.ANTIVRICOS 9.12.1CaractersticasDeUnVirus.Losvirussondiferentesatodoloquesehaencontradohastaahorasobrelafazdela Tierra,suprincipalcaractersticaessureducidotamao,suformaysuestadodepseudoexistencia.

FiguraIX13.RepresentacionesdelosVirus. Adiferenciadelrestodeentidadesbiolgicas,losvirusnosepuedenvisualizarasimplevistaoatravsdeunmicroscopio convencionalsenecesitadelmicroscopioelectrnico.Estoesdebidoaquelosvirussonmspequeos,engeneral,que unalongituddeondadeluzvisible.Dehecho,sontanpequeosquepuedenescondersetraslasondasdeluz,careciendo decolor.Sutamaoestanreducidoqueelvirusmsgrandetieneeltamaodelabacteriamspequea,yelvirusms pequeomedidohastaahoramidetanslo20nanmetros.Laformaestambinunacaractersticadefinitoriadelosvirus. Susformasbsicasmscomunestiendenaserbastones,filamentos,cristales,hlices,poliedrosyesferas,condiferentes extensionesadheridas.Latendenciadelosvirushumanosesdeposeerunaformaesfrica.Cadavirusllevasusprotenasy cidosnucleicosprotegidosporunacapallamadacpside.Lasextensionesdelosvirussuelenserantgenosquepermiten alosvirusidentificar,atacaryentrarensuclulahospedadora.Losantgenossnprotenasopartedestasquenuestro

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sistemainmunitariopuedereconocercomoextrao.Estasprotenassontanvariables,engeneral,quemuchosvirusmutan estasextensionesparaeludirelataquedelosanticuerpos.Estaesunadelasprincipalesarmasdelosvirus,lamutabilidad. Poresoesmuydifcilcrearvacunascontraalgunosvirus,comolaGripeoelsida,quesonenormementemutables,detal forma que las protenas antignicas son hipervariables cambiando de una generacin para otra impidiendo que nuestro sistemainmunepuedaaplacarlos. Esdficilclasificarlosviruscomoentidadesvivasoinertesyaqueparecenestarenunestadointermedio,yexistendeesta manera siendo unos parsitos estrictos, es decir, no pueden sobrevivir sin un grupo de clulas hospedadoras que les provengandelamaquinariaylaenerganecesariaparareproducirse.Sinlamaquinariabiosintticadeunaclulalosvirus estn en estado de letargo, permaneciendo adormecidos en una clula hospedadora o en el ambiente hasta que las condiciones sean las adecuadas para empezar su actividad. Este es el motivo por el cual, a veces, algunos virus tienen periodosdeincubacindeciertotiempo.Algunosvirushansidoclasificadoscomoviruspersistentes,yaquepuedenentrary salir de sus clulas hospedadoras sin matarlas manteniendo una infeccin constante. Cada virus se ve estimulado bajo diferentescondicionesytodosellosposeendiferentesfuncionesespecficasqueafectanasuclulahospedadora. 9.12.3.HistoriaEvolutiva.LosvirushanexistidodesdequeempezlavidaenlaTierra.Haninfectadoanimales,plantas, hongosyprotozoosdesdequeestostomaronnombreenlaescalaevolutiva.Conelpasodeltiempoydesdequelavida evoluciondelcaldoprimitivoenseresmscomplejoscomolosvertebrados,losvirushanmantenidosureinadodeterror.A medidaquelasformasdevidafueronadaptndoseasunuevoycambianteambiente,losvirustambinlohanhicieron.En susinicios,losvirusexistieronprecariamentecomocadenasdeDNAdesprotegidasportadorasdeinformacingenticade lasnuevasformasdevidarecindesarrolladasasusdescendientes.Eranmensajeros.Conelpasodeltiempo,elsiempre cambiante ambiente de la Tierrainfluenci en lamanerade producirse la transferencia de la informacin gentica enlos nuevosseres.Losmensajerosgenticosevolucionaroncomolohabanhechosusclulashospedadoras,yconeltiempo desarrollaronenvueltasexternasquelasprotegandeloselementosexternos.Conelaumentoenlacomplejidaddelavida, yeliniciodelaautoreproduccincelular,losvirusmensajerosperdieronsufuncinprimaria.Lasclulassedesprendieron de su rol como mensajeros externos, y entonces los virus empezaron a infectar en vez de intercambiar genes con sus clulashospedadoras.Enrespuesta,losnuevosvirusconenvueltacomenzaronainfectarcualquierservivo,yproscriba cadaclulaconsuspropiasfrmulasgenticas.Seconvirtieronenparsitosysesalierondecontrol.Continuandoconsu progreso, los virus desarrollaron la habilidad de saltar de una especie a otra cambiando su material gentico para acomodarseasusnuevoshospedadores.Losvirusseperpetuaroacostadelosorganismosvivos.Losvirusactualesson enormementecomplejosyesquivos.DespusdemsdemilmillonesdeaossobrelaTierra,handesarrolladosupropia proteccin,yelresultadoeslasupervivenciaymayorsofisticacinparainfectarasusvctimas.

FiguraIX14.Bacterifago. 9.12.4.Retrovirus.LamayoradelosvirusfuerzanasushuspedesarealizarsusrdenesmediantetranscripcindeDNA aRNA.Existen,sinembargo,otrostiposdevirusllamadosvirusRNAquesiguenuncaminoligeramentediferente.Losvirus de RNA como la polio, estn hechos de un RNA mensajero en lugar del tpico DNA. Estos virus se saltan el paso de incorporarsumaterialgenticodentrodelDNAdelaclula.Enlugardeeso,pretendenpasarinadvertidoscomopartedel RNAdelaclulaydirectamentetransmitenelmensajedeproducirnuevosvirusalolargodetodalaclula. 9.12.5. Las Vacunas. Hace 200 aos Edward Jenner decidi experimentar con los efectos de la viruela vacuna y la humana.Laprimeradeellaseraunmalcomnquesesufraenlaslecherasinglesas,laformadecontagioeraatravsde pequeasheridasenlasubresdelasvacasenlasqueelvirusvacunopasabaainfectaralalecheraatravsdepequeas heridasdesusmanos.Laviruelavacunaeraunaenfermedadaltamentecontagiosaquecausabafiebre,nauseasypstulas en ciertas reas de la piel, pero nocausabalamuerte. Basado sloen cuentos de viejasque haba odo cuando era un aprendiz," las lecheras que han sido infectadas por la viruela vacuna nunca han sido infectadas despus por la viruela", Jennerdecidiinfectarasuprimognitoconlaviruelavacuna.Unoscuantosdasdespusleinfectconlaviruelahumana. Su hijo milagrosamente no contrajo la enfermedad. Con este resultado tan esperanzador, Jenner decidi infectar a un muchacho con el material contagioso de ambas enfermedades. El jven se cur rpidamente de la primera infeccin, y estuvoenperfectascondicionesalcabodepocosdas.Despusdeestoleinfectconlaviruela,peroaparentementenole causningnefecto,talcomolehabapasadoasuhijo.Poraquelentoncesnadiecomprendaexactamentequeraloque impidiqueaquelloschicoscontrajeranlaviruela. Alolargodelao1796,laviruelavacunainvadielcampoingls,proporcionandoaJennerotraoportunidadparaprobar sus prometedoras teoras de vacunacin. No slo comenz investigando casos de lecheros que fueron protegidos de la viruelahumanaporlavacuna,sinoquetambinestudiotrasinoculacionesporenfermedadescomolaviruelaporcinayun

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porcentajedeinfeccionesporbacterias.Jennerdecidipublicarartculossobresusexperimentos.Elartculoquedescriba suprimerdescubrimientodevacunacintuboelttuloapropiadode"AninquiryintotheCausesandEffectsoftheVariolae Vaccineae,aDiseaseDiscoveredinsomeoftheWesternCountiesofEngland,particularlyGloucestershire,andknownby thenameoftheCowpoxbyEdwardJenner,M.D.F.R.S.&C."Alcabodedosaos,habasidotraducidoavariosidiomasy reimpresoentodoelmundo.Jennerpasaserfamoso,yseencontrconbuenasymalascrticas.Peridicosyrevistasse burlarondesutrabajo.Imprimierondibujosmostrandopacientesvacunadosquelescrecancuernosymuganconttulos como "The Cowpock or the Wonderful Effects of the New inoculation." Jenner no tena ni idea de cmo funcionaba la vacunacin,peroengendrelprimercampoeninvestigacinvrica. NoventaaosdespusdelosprimerosexperimentosdevacunacindeJenner,unqumicofrancsyrenombradocazador demicrobios,LouisPasteur,ideunamaravillasimilar.Pasteur,poraquelentonces,estabaestudiandolosefectosdeotra enfermedad mortal de aquellos tiempos: la rabia. Haba hecho un gran trabajo de investigacin con animales, y haba empezadoaobservarciertascosasentejidosinfectados.Leparecaquesieltejidoeratransferidodeunaespecieaotra, staparecamenosinfectivaymenospotente.LateoradePasteureraquesieltejidodebilitadoerainyectadoahumanosy conlarabia,protegeradelosefectosletalesdelaenfermedad.Pasteur,comoJenner,probsuvacunaconunchavalque habasidomordidoporunperrorabioso.Lavacunacintuvoxito,yelchavalpermaneciasalvodelarabiaelrestodesu vida. Pasteur fue ms consciente de lo que haba hecho de lo que lo estuvo el Dr. Jenner, pero nunca fue capaz de encontrar la 'bacteria' que causaba la rabia. Sin embargo, despus de estos logros sobre prevencin de enfermedades, ningncientficodelapocatenaningunapistasobrequclasedemonstruoatenerse.En1892,elrusoDmitriIvanovski descubri la primera pista que puso a estosmicrobios en la clase que les tocaba. Aunque notrabajaba en el estudio de enfermedades humanas, Ivanovski nos dio la primera prueba de que los virus existan. La principal investigacin de Ivanovskiinclualaenfermedaddelmosaicodeltabaco.UsandofiltrosespecialesIvanovskiintentsepararlabacteriaque causabalainfeccin.Paragranconsternacinsuya,despusderepetirvariasveceselprocesodefiltracinyexponerloa alcoholyformalina,lasplantasdetabacocontinuabaninfectndoseymuriendo. Seisaosdespus,unbotnicoalemn,llamadoMartinusBiejerinckideunexperimentosimilar.Sinembargo,nohaba ledonadasobreeltrabajodeIvanovskiquehabasidopublicadoenrevistasrusaspococonocidas.Ideelmismomtodo defiltracin,peroconunpasomsall.Supusoqueelmtododefiltracinpodaeliminarlasbacterias,peronolastoxinas creadasporstas.Estastoxinastambinpodancausarenfermedades.Paraversierantoxinas,infectunaplantasanay despus intent infectar otra planta con fluido de la planta sana recin infectada. Si eran toxinas, la siguiente planta no estara infectada. La planta se infect, dicindole a Biejerinck que no eran toxinas. Probando algo diferente, agot las fuerzas de una planta infectada durante tres meses e intent infectar una planta sana. Y se infect. Prob entonces de aadiralcoholyformalina,queserasuficienteparamataralosmicroorganismos.Nohizonadaparaprevenirunanueva infeccin.SielagentecausaldeestaenfermedadenestasplantassinoerannitoxinasnibacteriasSeranquizseran o esporasbacterianas?staspodanpasaratravsdelosfiltros.Paraprobaresto,Biejerinckcalentelfluidohasta90 C. Asombrosamenteelfluidodejdeinfectarlasplantas.Sinembargo,estonoprobabaqueeranesporasdebacterias.Todo o o locontrario.Lasesporasmoranamsde100 Cynoa90 C.Eraalgocompletamentediferente.Graciasasuinvestigacin, Biejernick e Ivanovski descubrieron un nuevo agente infeccioso. Biejernickcrea que este agente era un fluido y lollam "Fluidocontagiosoviviente."Despusestelquidoserenombrcomo'virus'delvocablolatinoquesignificaveneno. 9.12.6.ElHusped(ClulaHospedadora).LospropsitosdelosvirusenlaTierrasonbastanteclaros.Susinoconsisteen duplicarse y crear ms virus. Existen, bsicamente tres tipos de virus completamente diferentes. stos son, los virus animales, los virus de plantas y los virusde bacteriaso bacterifagos. Cadatipo de virus es independiente del resto, es decir, que los virus de plantas no pueden infectar animales ni bacterias y viceversa. En la Tierra, todava no se ha encontradoningnservivoquenoseasusceptibledeserinfectadoporalgnvirus.Algunasespeciesposeenmsdecien clasesdevirusdelosquesonsusceptiblesdeserinfectadas.Dentrodecadaclasificacin,losvirussonespecficosdeun cierto tipo celular siendo muy selectivos con sus huspedes y con las vas de entrada para infectarlos. Los mtodos de entradadeunvirussonmuyespecializados,yesunadelasformasenlasquelosvirusdetectanasusvctimas.Cojamos, por ejemplo, un virus cuya cluladiana se encuentra en el estmago. Si una persona inhala partculasvricas, nosufrir ningn dao. Por otro lado, si alguna partcula vrica es ingerida y pasa al estmago, el husped inmediatamente ser infectado. Algunos virus requieren que sus clulas diana estn en determinados estados de su ciclo vital. Estos virus prefierenclulasqueseestndividiendoactivamenteoclulasquesonjvenes. Losvirususanunprocesosimpledemarcajeparaidentificarlasclulasqueatacan.Todoslosvirusposeenmolculasde fijacinenlacubiertaexternaquelespermitenbuscareidentificarpartculasenlasuperficiedelaclula.Cadaclulaposee un grupo exclusivo de marcadores que la identifica como tal y no como otra. Estas molculas de superficie dictan a las clulasquclasedeviruspuedenreconocerlaseinfectarlas.Lainteraccinentrelasuperficiedelvirusylasuperficiecelular determinasilainfeccindelhuspedtendrxitoono.Lasclulashuspedtienenqueserdeuntipomuyespecficosino losvirusnoserncapacesdereplicarseysobrevivir.Todaslasclulasposeenreceptoressuperficiales,queusanlosvirus paraidentificarlasconsusmarcadoresysilasreconocenseunenaellas.Ambaspartestienenqueestarenbuencontacto, y las condiciones tienen que ser las ideales. Cuando un virus se une con firmeza a una clula husped, comienza la infeccin. 9.12.7.AnlisisDeProblemasAsociadosAlDesarrolloDeAntivirales.Losvirussonparsitosintracelularesqueutilizan diversasvasbioqumicasymetablicasdelasclulashospederasinfectadasporloqueresultadifcilalcanzarunaactividad antiviraltilsinafectarelmetabolismonormaldelaclulainfectadaoinclusodeotrasclulasnoinfectadasdelhusped. HastalaaparicindelVIH,lamayoradelasenfermedadesviraleseranrelativamentebenignasyautolimitadasporloqueel ndiceteraputico(relacineficaciatoxicidad)debaserelevadoparauntratamientoaceptable,laenfermedaddelSIDAha obligado a aceptar un ndice teraputico mas bajo debido a su implacable y hasta el momento mortal evolucin . El

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desarrolloactualdelabiologamolecularhacontribuidoadarsolucinaestosproblemas,identificandoenzimasnicasen la replicacin viral, distinguiendo as claramente entre funciones del virus y la clula hospedera. Aquellos procesos que ocurren solo en lamultiplicacin viral constituyen sitios que sirven como blancosideales paralos antivirales como son la timidinaquinasa en el herpes simple y la transcriptasa reversa del VIH. De esta forma se han descubierto compuestos capaces de distinguir entre las funciones de la clula hospedera y las funciones virales especficas con elevada eficacia antiviralymnimatoxicidad. Eldiseoracionaldeantivricosqueseensayaenlaactualidadconciernealosinhibidoresselectivosdeunaomasetapas delcicloreplicativodelosvirus.Conpequeasvariaciones,esteprocesoporlogeneralincluyelaabsorcin,lapenetracin y la descapsidacin, la sntesis de novo del RNA mensajero (solo por los virus DNA), la unin del m RNA vrico a lo ribosomas,lasntesisdelosenzimasvricos(entrelosqueseencuentralaRNApolimerasavrica),lasntesisdeloscidos nucleicosvricosydelasprotenasestructurales,launindelassubunidadesylaliberacindelaspartculasvricas.Los antivricosactaninhibiendounaomsdeestasetapas. 9.12.8.MecanismosdeAccindelosAntivirales. 9.12.8.1MecanismosEstudiadosSegnElCicloVitalViral.Enclulasnormales,loscidosnucleicosformanelmaterial genticoqueseencuentraenelncleo.Hacesdecidosnucleicossedenominangenes,ystosseencuentranformando los cromosomas. Existen 46 cromosomas en los ncleos de las clulas humanas normales. Los pequeos paquetes de cido nucleico permiten a la clula la produccin de protenas, enzimas, energa y calor. Tambin permiten a las clulas transmitirstasfuncionesasusdescendientes.Siintentamosverdecercaestoscidosnucleicos,podremosverqueson molculasespecializadasconocidascomoDNAoADN(cidodesoxiribonucleico)yRNAoARN(cidoribonucleico).Estas molculassonloscimientosdetodavidayactancomounplanmaestroparatodaslasclulasdelcuerpo. MientrasqueelDNApuedeserconsideradoeldirectordeoperaciones,elRNAseespecializaenllevarmensajesdesdeel ncleo hastalas diferentes partes de la clula. El DNA est formado por diferentes fragmentos que contienen diferentes mensajes codificados. En un proceso llamado transcripcin, un gran nmero de copias del DNA se descodifica y se reescribesobreunacadenadeRNA.ElresultadoesunaformadeRNAllamadomensajero,queviajaacadalugardela clulaportandoinstruccionesespecficasyrdenes.Esteprocesoesvitalparalasupervivenciadelasclulasenuncuerpo, ysialgoimpidesucumplimientooalteralasinstrucciones,elresultadopuedesermortal. Losvirussonpequeospaquetesdematerialgenticosinunaenvueltacelularviva.Laclavedesupoderresideenelcido nucleicoqueposee.Cuandounvirusatacaeinfectaunaclulavivavulnerable,elvirusviertesucontenidodeDNAy/oRNA dentrodelaclula.Unavezdentro,elmaterialhereditariocomienzaungolpedeestadovirtual.ElvirusseadhierealDNA delaclulayprogramaunnuevosistemaderdenes.Ahora,envezdeproducirsubstanciasquenecesitalaclulapara vivir,staseveforzadaaproducircidosnucleicosvricos.Unaclulapuedeserusadaparacrearmilesdenuevosvirus maduros.Elvirusmsrpidoslonecesita24minutosparahacerexplotaralaclulayliberarnuevaspartculasvricas.Las clulassondaadasydestruidasconcadanuevonacimiento,yelcaosestodoloquequedadespus. Losvirussepuedendividirendosgrandesgruposendependenciadelcontenidodesuscidosnucleicos(DNAoRNA)El anlisisdeestoscidosnucleicosviralesydelasprotenasqueestoscodificanhanproporcionadoinformacinsobresitios potencialmenteblancodelosantivirales. Engenerallosfrmacosdesarrolladossepuedenclasificarsegnlaetapadelciclovitalenqueellosejercensuaccin. Paracomprenderelmecanismodeaccinsedebeconsiderarelciclovitalcompletodeunvirustpicoquetiene5etapas: Adhesin, penetracin (prdida del revestimiento), duplicacin del genoma viral (duplicacin de las protenas virales), ensamblajeoarmadura,yliberacin. x Paso1Adhesinalaclulaporinteraccinconunreceptorespecficosituadoenlamembranacelular. x Paso 2 Penetracin y prdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la liberacin y activacin del genoma viral. Este pasono esmuyconocido aunque se requiere de funciones celulares delasclulashospederas. x Paso 3 Duplicacin del genoma viral y produccin de protenas virusespecficas (estructurales y no estructurales). x Lasntesisdecidosnucleicosviralesesguiadaporunaenzimacodificadaporelvirustantodurantela adicin de nucletidos al cido nucleico como durante la fosforilacin de dichos nucletido. Ejemplo de estas enzimas son la ya mencionada timidina quinasa del herpes simple, la DNA polimerasa DNA dependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa reversa viral (DNA polimerasas RNAdependiente)delHIVydelvirusdelaHepatitisB x Pasos 4 y 5. Montaje y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus descendiente y liberacindepartculasviralescompletasdentrodelentornoextracelular. Las ltimas 2 etapas del ciclo vital demultiplicacin viral son comprendidas demaneraincompleta. Los depsitos de los genomasrecientementecopiados(RNAyDNA)interactanconlosdepsitosdeloselementosestructuralesnuclearesde sntesisrecienteyproducennucleocpsidesdelvirushijo,quienmaduradespusporgerminacinyusualmenteatravsde lamembranacelularobtienelaenvolturaviral

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Lasproteasascodificadasviralesrepresentanactualmenteunnuevoobjetivodelaquimioterapiaantiviral.Ej:Laproteasa del HIV, que es responsable del procesamiento de una poliprotena precursora de los componentes estructurales y no estructurales de los virus. Esto permite un acoplamiento y maduracin de viriones infectivos de HIV. Un nmero de inhibidoresselectivosdelaproteasadelHIVhansidoidentificadosysonutilizadosconxitoenlaactualidad. 9.12.9. Mecanismo De Accin Basado Actividad Enzimtica De Los Antivirales. Existen molculas naturales o sintticascapacesdeinactivaralgunasenzimas.Cuandoserequiereusarunaenzimacomoobjetivodelaaccindeun frmacopodemoshallarnosantetressituacionesdiferentes: Casosenquelascausasosntomasdelaenfermedadsedebenaalteracionesdeunareaccinenzimticanormal. Enfermedadescausadaspormicroorganismosdondepuedeinhibirseunaenzimaimportanteparalasupervivenciade stosquenosehallepresenteenelhusped. Casosenque,comoocurreenlasneoplasiassloexistandiferenciascuantitativasentreelequipoenzimticodelas clulastumoralesquesequiereninhibiryeldelasclulasnormales. Enelcasodelasenfermedadesviralesnoshallamosanteelsegundocaso. 9.13.Enzimasygruposprostticos 9.13.1.PotencialTeraputicoDeLosInhibidoresDeEnzimasDelADN. LasenzimasdelADNtienen2funcionesbsicas. v PerpetuarinformacingenticaporlareplicacindeADN. v ExpresarestainformacinporlatrascripcinalosARNmensajeros. EstasenzimasformancomplejosbinariosconloscidosnucleicosyalgunasrequierenuncofactorcomoelATP. Las polimerasas de ADN y ARN catalizan la unin de subunidades monomricas a una nueva secuencia de cidos nucleicos,complementariadelpatrndeADNqueactacomomolde.LastopoisomerasadeADNalteranlatopologade estoscidosfacilitandoeldesenrolladodelahlice.LashelicasasdeADN,desenrollanladoblehliceypreparanelmolde (templato)parasucopia. Las metiltransferasas de ADN modifican las bases de los nucletidos mientras que las enzimas de reparacin de ADN eliminannucletidosdaadosporlasmutacionesyloscarcingenosyrestauranlasecuencianatural. Otras enzimas: Recombinasas del ADN, endo y exo nucleasas, enzimas de restriccin etc estas enzimas ejercen funciones fundamentales de mantenimiento y propagacin de las diferentes formas de vida, su inhibicin es un objetivo teraputicoaunquedebenserinhibidoresselectivosparaevitarmanifestacionesdetoxicidadenelhusped. La inhibicion de estas enzimas puede efectuarse por unin a lasmismas, al sustrato (ADN) al complejo binario enzima ADN,alcofactoroalproducto.LosdemayorpotencialsonlosqueseunenalaenzimaoalcomplejobinarioenzimaADN. 9.14.InhibidoresDePolimerasas.Muchosantiviralesanlogosdepirimidinasypurinasactanporestemecanismo.Las polimerasasdeADNcatalizanlaadicindenuclefilosmonmerosalfinaldelacadenaencrecimiento.Elgrupo3OHde desoxirribosaatacaalnucletidotrifosfatoparadarunnuevodisterfosfatoconeliminacindepirofosfato.Elapareamiento delabaseconelmoldesealalanaturalezadenucletidoquedebeenlazarsealacadenaencrecimientoEsteprocesoes casiidnticoentodoslosorganismosvivosymuyconocidoparalosprocariticos.Sinembargoelmaterialgenticodelos virusesmuydiverso.EjpolimerasaADNdelosherpes(retrovirus)esmuydiferentedeladelosmamferos. 9.15.ClasificacindelosAntivirales.Diferentesautoresagrupanestosproductosparasuestudioconbaseendiferentes criteriosquemencionaremosacontinuacin. 9.15.1.SegnelCompendioEsencialdeQumicaFarmacuticadeKorolkovas.Planteaquemuchassustanciashan mostradoactividadantivricayaseainvitro,invivoobiendeambostipos.Sinembargo,lamayoradeellasnoseutilizanni pueden utilizarse clnicamente debido a sus efectos txicos. Estas sustancias pertenecen a los siguientes grupos. Los gruposqueestnaceptadosenactividadmedica Adamantanos:amantadina,rimantadina,tromantadina. Nuclesidos:azaribina,azitimidina,azauridina,citarabina,floxurina,formicina,idoxuridina,pirazomicina. Tiosemicarbazona metisazona. Isoquinolinas:famotina,memotina Interferon e inductores del interferon: antivirina, cicloheximida, helenina, canamicina, interferon, fagicina, fosfomananas,estatolon. Derivadosdelainosina:isoprinosina Amidinasyguanidinas:canavanina,guanidina,moroxidina,Dpenicilinamina. Bencimidazoles:DRB,HBB. Derivados de la epiditiadicetopiperacina: acetilaranotina,aranotina, chetomina, gliotoxina, melanacidinas, orizaclorina,esporidesmina. Analogosdeaminocidos:flourofenilalanina,selenocisteina

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Enzimas: lasparaginasa. Antibiticos: alanosina, amanitina, anisomicina, cactinomicina, cefalomicina, cicloheximida, filipina,viscocina, pleomicina,propionina. Productosvegetales.colchicina,emetina,vinblastina,vincristina,demecolcina,elenolato. Agentesvarios:caproclorona,quinacrina,xenadial,oxolina,cetoxal,tebrofen. 9.15.2.ClasificacinsegnelActaMdica(1998).Estetrabajoclasificalosvirusendependenciadelaetapadelciclode vidaviraldondestosactanquecomosesabesoncinco. Productos que impiden el paso 1. Adhesin a la clula por interaccin con un receptor especfico situado en la membrana celular. Los polisacridos sulfatados como el sulfato de dextran inhiben el transporte del HIV a su receptor celular:laprotenaCD4.OtroenfoqueconsisteensaturarestaprotenaconCD4recombinantesoluble,queseuneal virusybloquealaadhesividaddelVIH. Productos que inciden en el paso 2. Penetracin y prdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la liberacinyactivacindelgenomaviral.LaAmantadinaysuderivadoRimantadinainhibenalvirusdelainfluenzaAeneste pasosusefectosantiviralesseincrementanporinteraccinconlaprotenaviralcodificadaM2queformacanalesinicos paraelpasodelosprotonesatravsdelasmembranasdevesculasendocticasintracelulares,laAmantadinabloqueaesta transferencia inhibiendo as la prdida de revestimiento viral. Algunos compuestos actan solo en la prdida de revestimiento como el Arildone que inhibe la multiplicacin de algunos enterovirus . Un estudio estructura actividad ha llevadoalaaparicindederivadosmasactivosperodegrandesreaccionesadversascomoparatenerlasencuenta Productos que inciden en el paso 3. Duplicacin del genoma viral y produccin de protenas virusespecficas ( estructurales y no estructurales) . La mayora de las drogas activas en este nivel son anlogos de los nuclesidos requeridosparalasntesisdenuevosDNAyRNAvirales.Lasntesisdecidosnucleicosviralesesguiadaporunaenzima codificada por el virus tanto durante la adicin de nucletidos al cido nucleico como durante la fosforilacin de dichos nucletidos. Ejemplo de estas enzimas son la ya mencionada timidina quinasa del herpes simple , la DNA polimerasa DNAdependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa reversa viral ( DNA polimerasas RNA dependiente)delHIVydelvirusdelaHepatitisB.Laactivacindeestosanlogosdenuclesidospuedeserguiadaporel virus(selectiva)ejAcicloviroguiadaporlaclulahospedera(noselectiva)ej:Zidovudina. Enresumenlosanlogosdenuclesidosselectivosynoselectivosposeenundoblemododeaccin: ~InhibenladuplicacindelDNAviralmediantelaterminacinprematuradelacadenadeDNAenformacin. ~Ensuformatrifosfatadacompitenconlasbasesnucletidasnaturalesporlaspolimerasasvirales. Existenotrossitiosenlaspolimerasasquepuedenserblancosdelosantivirales.Unodeelloseselsitiodetransportede pirofosfatos donde ocurre un intercambio de esta sustancia durante la duplicacin del DNA. El Foscarnet es un potente inhibidordeesteprocesoaunquetambinpuedeafectarlapolimerasacelularconlaconsiguientetoxicidadporloquesolo seusaparacasosdeinfeccionesmuygraves. Lasntesisdeprotenasviralesesotraactividaddeestepasoyocurreenelcitoplasmadelasclulasinfectadasyparaesto utilizanlosribozomasdelasclulashospederasdondesesintetizantantolasprotenasestructurales(ncleoyenvoltura) comonoestructurales(polimerasasDNA/RNA),timidinaquinasa)Estepasoeselblancodeaccindelosinterferones. LosinterferonesIFNsonunafamiliadeglucoprotenasproducidasporelhuspedcomopartedesudefensanaturalcontra infecciones. Son citoquinas con propiedades complejas como inmunomoduladores , antineoplsicos y antivirales . Ellos inhiben los virus de forma indirecta por unin a los receptores celulares y por induccin de la produccin de enzimas intercelulares,asinterrumpenlamultiplicacinviralporelbloqueototaldelasntesisdeprotenasyelrecambiodelDNA. Poseenademsfuncionesinmunoreguladoras,incluyendolaactivacindelainmunidadmediadaporclulasespecialmente clulasasesinasnaturales,linfocitosTymacrfagos. Existeunanlogodenuclesido,laribavirinaqueestructuralyfuncionalmenteseasemejaalaguanosina.Esactivacontra unaampliagamadevirusDNAyRNAinvitroperotienepobreactividadinvivo.Esteproductoensuformamonofosfatada esuninhibidorcompetitivopotentedelaenzimadehidrogenasaquienesesencialparalasntesisdetrifosfatodeadenosina. Estainhibicinresultaenenunadisminucindeguanidinaenlosdepsitoscelulares,necesariatantoparalamultiplicacin viralcomocelular.Sinembargosuefectomassignificativoenestepuntoeslainhibicinenlaterminacinopuntofinaldel RNAmensajeroviralyproduceunacadaenlaproduccindeprotenasviral. Productos que afectan los pasos 4 y 5. Montaje y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus descendienteyliberacindepartculasviralescompletasdentrodelentornoextracelular.Losinterferonestambinactan bloqueandolareplicacinviralenestepaso.Lasproteasascodificadasviralesrepresentanactualmenteunnuevoobjetivo de la quimioterapia antiviral. Un nmero de inhibidores selectivos de la proteasa del HIV han sido identificados y son utilizadosconxitoenlaactualidadEntreellospodemosmencionarelnelfinaviryelsaquinavir.

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TablaIX17.AntiviralesSegnlaFasedeAccin. Ciclovitaldelvirus Pasosoetapas 1.Ataqueoadhesin .Polisacridossulfatados(sulfatodedextrn) .CD4recombinantesoluble 2.Penetracin Prdidadelrevestimiento 3.Duplicacindelgenomaviral .Amantadina/rimantadina(solamentedelvirusdelainfluenzaA) ArildoneyWIN51711(rinovirusyenterovirus. Inhibidorselectivo:Aciclovir(herpessimpleyzster) Inhibidoresnoselectivos: AZT,ddC,ddl,(HIV) Foscarnet(CMVyhepatitisByC) Ganciclovir(CMV) Duplicacindeprotenasdelvirus Interferones(hepatitisB,CyD) Ribavirina(virussincitialrespiratorio) 4.Ensamblajeyacoplamiento Interferones(HIV) Interferones(HBV) Inhibidoresdeproteasas(HIV) 5.Liberacin Interferones(HIV) Principiosactivos

9.15.3.TiposDeInfecciones.Lamayoradelaspersonasrelacionanalosvirusconelresfriadoylagripe,infecciones virales que cursan en una serie de sntomas familiares para nosotros, y que luego desaparecen tan rpido cmo aparecieron.Estossonejemplosdeinfeccionesagudas.Lasinfeccionesagudascausanlamayoradeenfermedadesque loshumanossufrimos.Estetipodeinfeccionesvricascausan,enlamayoradegente,ligeromalestareindiciosdeleve dao celular. Las infecciones agudas, sin embargo, pueden ser peores si son recurrentes y causan menos dao a las clulas.Enestoscasoslasinfeccionesagudaspasanasercrnicasquepuedenserpeligrosasyavecesmortales.Encaso de infeccin crnica, las clulas husped pueden quedar indemnes, pero su funcin queda obstaculizada. Esto puede causar enfermedades graves y recurrentes. Enmuchoscasos,las infecciones crnicas pueden sermonitorizadasporlos mdicosylosvirusquelascausanpuedenseraisladosenellaboratorio.Sinembargo,loscientficosnopuedenaislarlos tiposdevirusquecausaninfeccioneslatentes.Lasinfeccioneslatentesprovienendevirusquepuedenarreglrselaspara evadirse de los ataques del sistema inmune del husped. Los virus latentes son persistentes y frecuentemente causan enfermedadesmortales. 9.15.4.MsAllDeLosVirus:LosViroides.Durantemuchotiempo,losvirlogosestabansegurosdequenohabanada enlaTierracomparableconlosvirus.Entonces,en1964,elDr.TheodoreDienerhizoundescubrimientoasombroso,que cuestionestasviejasteoras.Dienertropezaccidentalmenteconunnuevoagenteinfeccioso.Estenuevomicroorganismo posealosmismosefectosdevastadoresquelosvirus,perocarecandemuchasdelaspropiedadesquedefinenalosvirus. Losviroidessehanencontradosloenplantasysecreequesonunaversinprimitivadelosvirusmodernos.Dehecho,los viroidessonfsilesvivientesdelosmensajerosgenticos(leerHistoriaevolutivadelosvirus)queexistieronantesdeque

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las clulas animales aparecieran. Los viroides son cadenas desnudas de cidos nucleicos sin ninguna cubierta de aminocidos.SoncadenassencillasdeRNAqueflotanaladeriva.Losviroidessonconocidosporsusimplicidad.Sepiensa quesonlosagentesinfecciososmspequeosqueexisten.Existeungranescepticismoalrededordeestedescubrimiento, peroDienerpudosercapazdedemostrarlaexistenciadelviroide,elhermanomspequeoyletaldelosvirus. 9.15.5.InvestigacinVrica.Cadada,losvirlogosestudianlosvirusmsnocivosparaintentarcomprenderexactamente qu son estos seres, y cmo funcionan. La meta de esta investigacin es sencilla, quieren buscar vas para prevenir, controlarycurarlamayoradelosvirusletalesqueplaganlavidasobrelaTierra.Demomento,estetrabajohasidocapaz de prevenir severas epidemias y eliminar la amenaza de muchos otros virus. De hecho, muchas vacunas pueden ya controlarviruscomolaviruela,lafiebreamarilla,lapolioylagripe.Losvirusmspeligrosos,incluyendoelSIDAyciertos virus que atacan al sistema nervioso destruyendo el cerebro, son las lneas prioritarias de investigacin. Una cantidad increbledetiempoydedineroseestgastandoenbuscarmedicamentosyvacunasparaintentarsolucionarsusefectos devastadores.UnmedicamentollamadoAZTesunodelosresultadosmsimportantesdeestosestudios.ElAZTbloquea la replicacin de los virus dentro de las clulas y ha ayudado a muchos enfermos de SIDA a resistir la infeccin. Otros estudios se estn llevando para intentar relacionar a los virus con el cncer. Estudiando los virus directamente, los cientficos son capaces de aprender gran cantidad de cosas sobre nosotros mismos. Hemos descubierto una cantidad increbledeinformacinsobreelDNAactual,elRNAygenesdelosseresvivos.Unavezseamoscapacesdeidentificarlas funciones que controlan los genes especficos, seremos capaces de disear medicamentos especiales para atacar los puntosdbilesdelosvirus. Desafortunadamente, el desarrollo de medicamentos cuesta a las empresas de biotecnologa millones de dlares en investigacin y pruebas. Todo esto limita los tipos de enfermedades que estn siendo estudiadas. Enfermedades que predominantementeafectanalospasespobressongeneralmenteignoradasdebidoaquesuinvestigacinnoesrentable. Sinembargo,estasenfermedadessonlasquemayormentenosinteresan,yaquesonlasqueafectanalamayoradela poblacin.Estaeslaironadelasituacinactual.HemosrecorridounlargocaminodesdeJenneryPasteur.Connuestras nuevastecnologasymtodosdeexperimentacin,loscientficosintentandescifrarelmisterioqueenvuelvealosvirus,y aprendercmoprevenirelmalquecausan.

FiguraIX15.Saquinavir(DerivadidelNelfinavir). 9.15.6.PrevencinGeneralDeInfeccionesVricas.Noexistenmedicamentosmilagrososcontralosvirus.Sinembargo, se han desarrollado algunos antivirales, pero no son tan efectivos contra los virus comolosonlos antibiticos contralas bacterias.Lasvacunas,sonactualmenteelmejorremediomdicodisponibleparaprevenirytratarlasinfeccionesvricas. Todavaestamoslejosdeencontrarunremedioefectivocontraestasenfermedades.Labuenanoticiaesquelamayorade medidaspreventivasnoserelacionanconlamedicinaenabsoluto.Porejemplo,lamejorformadeprevenirinfeccionespor vasanguneacomoelSIDAes:Practicarsexoseguro,nomanipularagujasusadaseIntentarnoentrarencontactocon sangredealgninfectadosintomarlasmedidasdeseguridadadecuadas.Adems,elmayoravancequehemostenidopara combatircualquierenfermedad,noslolasvricas,provienedesdequeseinvent...elaseo.Ciertamentelahigieneesel mejor mtodo que tenemos para protegernos de las infecciones. La mayora de epidemias en el tercer mundo ocurren porque las condiciones higinicas no son las adecuadas. Mientras que los pases industrializados son relativamente higinicos, con sus sistemasde alcantarillado,limpieza de aguas, etc., parte de estos pases tambin se encuentrancon problemashiginicossimilaresalosdeltercermundo.Entantoencuantoestoslugaressiganexistiendo,losvirusyotras enfermedadescontinuarnsiendounproblemaparalahumanidad.

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9.16ANTIPROTOZOARIOS.

Diloxanida Metronidazol Quinacrina Tinidazol Pirimetamina Entre las enfermedades ms frecuentes a tratar con estos frmacosseencuentran:
Amebiasisintestinal.Paraeltratamientodelportadorasintomticoserecomiendaelusodeamebicidas uminares.El frmacodeeleccinesladiloxanida(500mgcada8hnios,20mg/kgaldaen3tomas)durante10das.Unaalternativa sera el metronidazol (250500 mg cada 8 h nios, 3050 mg/kg al da en 3 tomas) durante 7 a 10 das. En caso de afeccinintestinalligeraomoderadaseutilizametronidazol(500750mgcada8hnios,3050mg/kgaldaen3tomas) durante7a10dasotinidazol(dosisnicadiariade2gdurante3dasobien500mgcada12hdurante5dasnios,50 mg/kg al da en 2 tomas durante 3 a 5 das). En ambos casos se asociar la diloxanida de la misma forma que se administraeneltratamientodelportadorasintomtico.Loscasosdeafeccinintestinalgraveydeafeccinextraintestinal debernsertratadosenelnivelsecundariodeatencin. Giardiasis.Sepuedeemplearquinacrina(100mgcada8hnios,57mg/kgalda,sinsobrepasarlos200mgalda), durante5das.Tambinsepuedeutilizarmetronidazol(250mgcada8hnios,515mg/kgalda),durante5a7das. Otraalternativaeseltinidazol(monodosisde2gencasosrefractariossepuedeensayaruntratamientode3das). Toxoplasmosis.Lamedidaprofilcticafundamentalesconsumirlacarnebiencocinadayevitarelcontactoestrechocon animales domsticos, especialmente el gato. Antes de tomar ninguna decisin teraputica, es absolutamente esencial asegurar que el episodio observado sea realmente una primoinfeccin y no una determinacin aislada de anticuerpos antitoxoplasmaensangre.Siseconfirmaeldiagnstico,estnindicadaslapirimetamina(50100mgen2tomasdurante3 das,seguidosde25mgaldadurante3a4semanas)mssulfadiacina(2galdaen4tomas,durante3a4semanas) con el fin de limitar la toxicidad hematolgica de este tratamiento combinado, se debe aadir cido flico (5 mg al da duranteeltratamiento).Suaparicinenunamujergestantepuedesercausadeaborto,partoprematurootoxoplasmosis congnita(interconsultarconelobstetra). RespectoaltratamientodelaTricomoniasis. Efectos Indeseables. Diloxanida: Sntomas gastrointestinales y aumento de la flatulencia. Ms raramente prurito y urticaria.Metronidazol:Frecuentes:anorexia,nuseas,vmitos,sabormetlicoycefalea.Ocasionales:diarrea,estomatitis, insomnio,vrtigo,parestesias,erupcincutnea,tincinoscuradelaorinaysensacindequemaznuretral.Raros:ataxia, neutropeniayencefalopata.Seconsideracontraindicadosielpacientepresentadiscrasiasangunea,hipersensibilidadal frmacoohepatopatagravenoseaconsejasuusoduranteelprimertrimestredel embarazonidurantelalactancia.No deben ingerirse bebidas alcohlicas durante el tratamiento,ya que puede originarunareaccin de tipo disulfiram, que se caracterizapordificultadrespiratoria,dolorabdominal,vmitos,cefalea,sudoracin,hipotensin,visinborrosayconfusin adems, es incompatible con el disulfiram y puede otenciar la accin de la warfarina. Quinacrina: Frecuentes: tincin intensamenteamarilladelaorinaycoloracinmarillentadelapielylaesclertica.Ocasionales:anorexia,nuseas,vmitos, mareos, urticaria, clico abdominal y cefalea. Raros: agranulocitosis, trombocitopenia, polineuritis, hepatitis aguda y psicosis.Noserecomiendasuusoduranteelembarazonienpacientesquetomanprimaquina.Sedebeevitarlaexposicin alaluzsolarduranteeltratamientoysuusoenpacientesconpsoriasis,yaquepuedeexacerbarelcuadrointensamentey producir lesiones exfoliativas. Tinidazol: Frecuentes: anorexia, cefalea, vmitos, diarrea, nuseas y sabor metlico. Ocasionales: vrtigo, tincin oscura de la orina. Raros: reacciones de hipersensibilidad y leucopenia transitoria. Se consideracontraindicadosihayantecedentedediscrasiasangunea,enpacientescontrastornosneurolgicosorgnicos, duranteelprimertrimestredelembarazoyenmadreslactantes,ascomoencasodehipersensibilidadconocidaalfrmaco. No se deben ingerir bebidas alcohlicas durante el tratamiento, ya que puede desencadenarse una reaccin de tipo disulfiram. Pirimetamina: Frecuentes: nuseas y vmitos. Ocasionales: anemia megaloblstica y otras discrasias sanguneas. Raros: erupcin cutnea, convulsiones y shock. No se debe administrar durante el primer trimestre del embarazo,nisimultneamenteconinhibidoresdelcidoflicosedebeusarconprecaucinenpersonasconenfermedades renalesohepticas. 9.16.1. Antipaldicos. La malaria o paludismo es una de las enfermedades ms antiguas. Existen datos que sugieren su
presencia en el hombre prehistrico y yase describe en papiros egipcios y en losmitoschinos, dondese definecomo la accin conjunta de tres demonios. Uno con un martillo (smbolo de la cefalea), otro con un cubo de agua helada (representativo de los escalofros)yotroconunhornoardiente(lafiebre).

Figura.Anopheles.

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9.16.1.1.Transmisin. Esunadelasenfermedadesinfecciosasmsfrecuentesyunodelosprincipalesproblemasdesaludpara
el viajero. Haycuatro especies delgnero plasmodium(el parsitocausante del paludismo) quetransmiten la enfermedad al ser humano: Plasmodium vivax, P. Ovale, P. Malariaey P. Falciporum(el msmortfero). Segn el informe anualde la Organizacin MundialdelaSalud,lasituacinestempeorandoenmuchasregiones.Adems,laprevencinyeltratamientosoncadavezms difciles por la mayor intensidady extensin de laresistencia delPlasmodiumFalciparum a los medicamentos. An as, lacausa principaldepaludismoeselcumplimientoincorrectodelaquimioprofilaxis. Elriesgodeinfeccinvaraenfuncindel itinerario,la duracindelviaje,lapocadelao(pocadelluvias,temperatura),inmunidaddelapoblacin,distribucindelugaresdondese cranlosmosquitosylaprevalenciadelasdistintasespecies.Elriesgodisminuyeapartirdelos1.500metrosdealtura,perosise danlascondicionesclimticasadecuadassepuedeproducira3.000metrosdealtitud.Enelhombrelatransmisinseproducepor la picadura de la hembra del mosquito Anopheles. Es especialmente activa desde el anochecer hasta el amanecer. Tambin se transmiteportransfusionesdesangreoporjeringuillasinfectadas.Otracausa,pocoprobable,esenlosaeropuertosoalrededores. Sialgnmosquitosecuelaenunavinprocedentedeunazonaendmicayescapaenunaescalapodrapicarenotrospases.

9.16.1.2.ManifestacionesClnicasYSntomasdelPaludismo. Elperiododeincubacindependedelaespeciequeprovocala
infeccin.SisonlosP.Vivaxuovale,sueledurarentre10y16dassieselP.Malariae,entre20y40das,ysieselfalciparum, entre8y14.Losprimerossntomasnosedistinguendeunaenfermedadviralleve.Engeneralsonlossiguientes:

Malestargeneral Cefalea Cansanciointenso(astenia) Molestiasabdominales Doloresmusculares(mialgias) Fiebreyescalofros

FiguraIX16.CiclodelPlasmodium.
Silaenfermedadevolucionasepresentanvarioscuadros,dependiendodelorganismoinfectante.

Plasmodiumvivaxyovale:Traslossntomastpicos(escalofros,fiebresde40gradosymalestarprofundo)apareceunperiodo
calientede34horasdealtafiebreycefalea,seguidodeundescensobruscodetemperaturaasociadoasudoracin.Finalmente apareceunasensacindebienestarrelativaconsomnolencia.Estascrisisserepitencada48horas.

Plasmodiummalariae:Ladiferenciaeslaperiodicidaddelascrisis,quesoncada72horas. Plasmodiumfalciparum:Eslaformamsgrave.Sinoserecibetratamientoinmediatosepuededesencaenarunfracasorenal,
hiperpirexia(temperaturacorporal igual osuperior a41 gradoscentgrados), coagulacin intravascular diseminada y alteraciones neurolgicas,conunfinalfatal.Otrossntomassonafectacindelsistemasanguneo,coluria(orinadecoloroscuro), insuficiencia renal,hipoglucemia.

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Entre los sntomas menos graves estn las alteraciones gastrointestinales, es decir, diarreas, vmitos, dolor de estmago y alteracionesbiliarescomoictericiaocoletiasisis.Tambindestacalahepatoesplenomegaliaoaumentosimultneodeltamaodel hgadoyelbazo,queesconstanteparatodaslasformasdepaludismo,ysufrecuenteasociacinconelherpesenellabio.

9.16.1.3. P revencin farmacolgica. Cada pas tiene la suya, aunque la OMS tiene una general.Para una estancia
mximadeunmeslosfrmacosrecomendadosson:

Primera eleccin: Mefloquina 250 mg una vez a la semana. Iniciar el tratamiento una semana antes del viaje y mantenerlo
durantelaestanciaylascuatrosemanassiguientesalregreso.Esfundamentalcumplirlaquimioprofilaxisescrupulosamenteycon absolutaregularidad.Losmedicamentosdebenconsumirseconcomidayagua.

Segundaeleccin(siexistealergiaointoleranciaalamefloquina):Cloroquinamsproguanil.Ladosisdelcloroquinaesde300
miligramosdosvecesporsemanayladeproguanilde200miligramosalda. Ningn frmaco garantiza una proteccin completa frente al paludismo. Si se siente fiebre asociada o no a otros sntomas es fundamental consultar a un mdico. Si no se puede disponer de asistencia mdica en las 24 horas posteriores al inicio de los sntomas,seaconsejarecurriraltratamientodereservaparacasosdeurgencia,quecomoseindicaclaramentesedebeusarslo enloscasosenqueseaimposibleacudiraunprofesional.

9.16.1.4.TratamientoEltratamientodelamalariahacambiadoenlasltimas2dcadasenrespuestaaladisminucinde lasensibilidadalasdrogasporelPlasmodiumfalciparumyalresurgimientodeestaenfermedadenreastropicales. El tratamiento depende de la severidad de la infeccin, la edad del paciente, el estado inmunolgico, el patrn de susceptibilidadalasdrogasantimalricasyelcostoydisponibilidaddetalesfrmacos. Las 3 llamadas malarias benignas son P. vivax, P. malariae, y P. ovale y pueden ser tratadas con cloroquina. Para P. falciparum depende de la sensibilidad a las drogas antimalricas en el rea en la que fue adquirida la infeccin esta infeccinpuedeprogresarrpidamenteaunaenfermedadmultisistmicaletal. Tratamiento parenteral malariasevera para

Frmacos Malariasensible

Tratamientooralparamalarianocomplicada

10 mg inicialmente, luego 10 mg/kg en 24 h y 5mg/kgen48h5mg/kgen12,24,36h(total 25 mg base/kg). Para P. vivax o P.ovale Cloroquina+ agregar primaquina (0.25 mg/kg/d) por 14 d paraunacuraradical. 20 mg sulfadoxina y 1 mg/kg pirimetamina en sulfadoxinapirimetamina// uanadosisoral(adultos=3tabletas) Malariaresistente para personas inmunocompetentes 15 mg/kg en una dosis. Para personas con Mefloquina inmunodeficiencia o reas con resistencia dar (contraindicado en nios de una segunda dosis (10 mg/kg) en 824 h despus. menosde15kg) 10 mg/kg c/8h opr 7 das, combinado con tetraciclina 4mg/kgQID, o doxiciclina 3mg/kg Quinina unavezalda.Clindamicina10mg/kg/dpor37 dasesunaalternativaparatetraciclina quinidina

10 mg base/kg en infusin por 8 h seguido 15 mg/kg en 24 h 3.5 mg/kgIM SCc/6h(total25mg/kg)

20 mg/kg de hidrocloride sdico en infusin IV por 4 h seguido por 10 mg/kgeninfusinpor28hcada8h (nodisponibleenEU) 10mg/kgeninfusinen1hseguido de 0.02 mg/kg/min con monitoreo electrocardiogrfico

Halofantrino (contraindicado enpacientescondefectosen 8 mg/kg repetir a las 6h y 12 h y 1 semana la conduccin cardaca. No despusenpacientesinmunodeficientes. disponibleenEU) En combinacin con un total de 25 mg/kg de mefloquina, dar un total de 1012 mg/kg/d en 2.4 mg/kg IV IM inicialmente Artesonato * (no disponible dosis divididas por 35 d. Si se usa solo la seguido por 1.2mg/kg en 12 y 24 h enEU) misma dosis total en 7 d (usualmente 4mg/kg luego1.2mg/kg/d inicialmente seguido 2 mg/kg al 2 y 3 da y 1 mg/kgdelda4al7) 3.2 mg/kg IM inicialmente, seguido Artemeter*(nodisponibleen Regimen igual que artesonato. 1 cpsula = 40 de 1.6 mg/kg/d. No puede ser EU) mg administradoIV. +Efectosadversos:nusea,disforia,yraramentounsndromeneuropsiquitricotransitorioodisfuncincerebelar. //Efectosadversos:dermatitisexfoliativa,hepatitisydiscraciassanguneas Efectosadversos:nasea,vmitos,debilidad,disoria,pesadillas,sensacindedisoaciacin Efectosadversos:hiperglicemiahiperinsulinmica,prologacinintervaloQT,hipotensin *UtilizadosparaP.falciparumresistentealosantimalricos,enChinaysurestedeAsia

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9.17.ANTIHELMINTICOS
9.17.1.CestodosOTenias.Songusanosplatelmintosoplanos,parsitos,quevivendeadultosenelinteriordel cuerpo de sus huspedes. No poseen aparato digestivo yse alimentan por absorcin atravsde su piel. Estn formados por una cabeza o esclex, con ventosas y a veces armada con ganchos con los que se fijan a las paredesdelorganismo.Sucuerpoesunasucesindeanillosoprogltidosquepuedenllegaramedirentre5y10 metros de longitud. Cada uno de los anillos posee un aparato reproductor hermafrodita completo, que una vez madurossedesprendencargadosdehuevos.Existennumerosasespeciesdecestodos,perolasmsconocidas sonlaTeniasoliumosolitaria,laTeniasaginataylaTeniaequinococus. CiclodelaTeniasoliumOSolitaria.Elcerdoingiere,entrelosalimentos,huevosdeteniaexpulsadosenlas hecesdepersonasinfectadas.Ensuinterior,loshuevosoriginanlarvasqueatraviesanlasparedesdelintestinoy se enquistan en forma de cisticercos en su carne, que al ser ingerida por el hombre sin estar suficientemente cocinadapuedeserparasitado. LaTeniaequinococus.MspeligrosaquelasanterioreseslaTeniaequinococustransmitidaporelperro.Los huevos expulsados en las heces del perro pueden ser involuntariamente ingeridos por el hombre y pueden provocarelterriblequistehidatdico.Estecreceenelhgado,cerebro,pulmones,etc,deformadesmesurada,lleno devesculas,quedeproducirsesuroturapuedeocasionarlamuerte.

Solitaria FiguraIX14.Teniasis.

Infestacinintestinal

Representantes: Levamisol, Mebendazol, Niclosamida, Piperacina, Tiabendazol. Enlasinfestaciones por vermes,y sobre todoenlasproducidasporoxiuros,esimportanteobservarmedidashiginicasgeneraleslavarlaropa,evitarelrascadoanal enlosnios(pijamascerrados),lavarlasmanos,cortarlasuas,nosacudirlassbanas,etc.entodoslosmiembrosdela familia. Mebendazol.SeutilizaeninfeccionesporTrichuristrichiura,Enteroviusvermicularis,Ascarislumbricoides,Ancylostoma duodenaleyNecatoramericanus.Enniosmenoresde3aosladosisesde50mgyenlosmayoresde3aosyadultos es de 100 mg cada 12 h durante 3 das. Si es necesario, se podr repetir el tratamiento 2 semanas despus. Efectos indeseables: Habitualmentesloproducetrastornosgastrointestinalesleves.Nosedebeadministrarduranteelembarazo. Tiabendazol. Se utiliza en las afecciones por tricocfalos, scaris, oxiuros, Ancylostoma, Necator americanus, Strongyloides stercoralis e infestaciones por Larva migrans en las dos ltimas entidades constituye el tratamiento de eleccin. La dosis es de 25 mg/kg al da en 2 tomas, preferiblemente despus de las comidas. La dosis mxima recomendada es de 3 g. La duracin del tratamiento para las infestaciones por nematodos es de 2 das y para las producidasporLarvamigransesde5das.Efectosindeseables Levamisol.SeutilizaencasodeinfestacinporAscarislumbricoides.Seadministraunadosisnicade2,5mg/kg(no pasar de 150 mg). El tratamiento puede repetirse de igual forma al cabo de 5 das. Efectos indeseables: Ocasionales: nuseas,vmitos,mareos,dolorabdominal,somnolencia,anorexiaycefalea.Nosedebeingerirconcomidasricasengrasa ybebidasalcohlicas,puesseincrementalaabsorcindelfrmaco,conloquepuedenaumentarlosefectosindeseables. Niclosamida. Se utiliza en la infestacin por Taenia saginata y Taenia solium. En nios de 10 a 34 kg de peso se administraunasoladosisde1genniosdemsde34kgdepesoseadministraunasoladosisde1,5g.Loscomprimidos sedebenmasticarotomarpreviamentediluidos.Enadultosseadministra1genayunasyotradosisde1g1hdespus.Se puedeonoadministrarunpurgante2hdespusdelaniclosamidaparafavorecerlarpidaeliminacindeloscstodesen casodeinfestacinporT.soliumlaadministracindelpurganteesobligatoria,debidoalpeligrodecisticercosis. Piperacina.SeutilizaenlasinfestacionesporAscarislumbricoidesyEnterobiusvermicularis.Enniosladosisesde30 a60mg/kgalda.Enadultosesde1,5g(1cucharada,15ml)4vecesalda.Enamboscasosladuracindeltratamiento serde3a5dasysepuederepetirpasados5das.Efectosindeseables: Ocasionalmenteproducemolestiasintestinales, efectos indeseables neurolgicos transitorios y reacciones urticariformes. Est contraindicada en pacientes con antecedentesdeepilepsiayenindividuosconafectacindelafuncinrenal. En caso de poliparasitismo el tratamiento inicial debe dirigirse contra el Ascaris lumbricoides, previa confirmacin de la infestacin.

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Ascaris
9.18ANTITUBERCULOSOS Enlosltimosaoshaaumentadolaincidenciadetuberculosisencasitodoslospasesdelmundo,incluidoelnuestro,por loquenosedebedescartarlaentidadentodopacienteconsntomasrespiratoriosdemsdedossemanasdeevolucin.El objetivoesrealizarundiagnsticoprecoz,locual,unidoalaquimioprofilaxisparaloscontactos,disminuyelapropagacin delaenfermedad.LospacientesconSIDAsonaltamentesusceptiblesacontraerlaenfermedad.Enlaactualidadseutiliza el tratamiento combinado con varios frmacos, que garantiza un alto porcentaje de curacin y una baja resistencia de Micobacteriumtuberculosissielcumplimientoesadecuado. TablaIX27.Esquemadeltratamientodelatuberculosis Duracintotal:30semanas Primerafase10semanas(60dosis) Segundafase20semanas(40dosis) 4 frmacos diariamente: isoniacida (300 mg, es decir2comp.de150mg) estreptomicina (1 g por va i.m. y 0,5 g en > 50 a aos) rifampicina(600mg,esdecir2cpsde300mg) piracinamida(2g,esdecir4comp.de500mg)si <60kg,1,5galda)
a

2 frmacos 2 veces por semana: isoniacida (750 mgportoma) rifampicina(600mgportoma). Quimioprofilaxis (durante6meses):isoniacida (300mgalda(nios,10mg/kg)

Laestreptomicinaessustituidaporetambutol(15mg/kg)encasosdeVIHpositivo.

Etambutol. Es bacteriosttico frente a las formas intra y extracelulares. Se debe advertir a los pacientes que deben notificar inmediatamente una prdida de agudeza visual yde la capacidad para diferenciarlos colores rojo y verde pues puedeproducirneuritisptica.Enestecasosedebesuspenderlamedicacinsedebenpracticarcontrolesoftlmicosen pacientesconretinopataprevia.Estcontraindicadoencasodeinsuficienciarenalgrave. Rifampicina. Es bactericida y acta sobre las formas intra y extracelulares. Es activa sobre bacterias gram positivas, algunasmicobacterias(especialmenteM.tuberculosis,M.bovis,M.lepraeysobrealgunasbacteriasgramnegativas,como Neisseria gonorrhoeae y N. meningitidis. La eliminacin de la rifampicina se produce principalmente por la bilis puede administrarseapacientesconalteracindelafuncinrenal.Puedeproducirmolestiasgastrointestinales,ictericia,erupcin cutnea,fiebreyocasionalmentereaccionesdehipersensibilidad.Estcontraindicadaenenfermoscondaoheptico,enel primertrimestreyalfinaldelembarazo,ascomodurantelalactancia.Sedebeadministrarenayunas,yaquelapresencia dealimentospuedereduciryretrasarlaabsorcin.Esnormalunatonalidadrojizaenorina,saliva,esputoyheces.Porser un potente inductor enzimtico, puede suprimir o disminuir el efecto de otros frmacos, como propranolol, corticoides, anticoagulantesorales,contraceptivosorales,hipoglucemiantesorales,ketoconazol,digitoxinayquinidina.

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Isoniacida. Es bactericida y acta sobre las formas intra y extracelulares. La administracin habitual de isoniacida combinadaconpiridoxinanoesnecesariasielpacientenopresentasntomasdepolineuritisencasodepolineuritisfranca se deben administrar 100200 mg al da de piridoxina sin interrumpir el tratamiento. Otro efecto indeseable es la hepatotoxicidad,quesueleserreversiblecuandosesuspendeeltratamientocuandoaparezcansntomasdehepatitis,osi seregistraunaumentodelastransaminasassricasdemsde3veceselvalornormal,sedebeinterrumpireltratamiento. Raramentepuedenaparecermanifestacionesbenignasypasajerascomocefalea,vrtigo, constipacin,diarreayexantemasfugaces. Piracinamida.Esbactericidaintracelular.Comoefectosindeseablespuedeproducirafectacinheptica,hiperuricemia, alteracionesgastrointestinales,artralgias,anorexia,nuseasyvmitos,disuria,malestaryfiebre. Estreptomicina.Esbactericidaslosobrelasformasextracelulares.Puedeafectarlafuncinvestibularenalrededordel 25%deloscasosylaauditiva(avecesdemanerairreversiblesinosesuspendesuadministracin).Conmenorfrecuencia puedenaparecerfenmenoscutneosalrgicosesfrecuentelaeosinofilia.Producemenosnefrotoxicidadquelosdems aminoglucsidos.Estosefectosindeseablessonmsfrecuentesenlospacientesdeedadavanzada,porloqueenmayores de50aosserecomiendadisminuirladosisalamitad. 9.19.ANTILEPROSOS 9.19.1.Mycobacteriumleprae.Esunamicobacteriaquemide8x0.2a0.5micras,esalargadoycurvoenunosdesus extremos. Es inmovil y se divide por biparticin. Secreta Glea que es una sustancia pegajosa y es responsable de la formacinoagregacindelosbacilosenformade"paquetesdecigarro"alosqueselesdenominaglobias.Vivedeforma intracelular.Presentaelcidomiclicoqueescaractersticodelgneromicobacteriumyesresponsabledelapropiedadde sercidoalcoholresistentey presenta elcidolepromnicoque escaractersticodelaespecie.Setiehistolgicamente con: ZiehlNeelsen,FiteFaraco,Munch,SudnIII.ElMicobacteriumlepraenosepuedecultivarenunmediodecultivo,sin embargotieneuntiempodegeneracinde20das. Nohayreservoriosanimales.Elmicobacteriumesdebajavirulencia, para contagiarse de lepra se necesita: Convivir con el paciente por aos (un contacto ntimo y prolongado). Estar genticamentepredispuestoparaadquirirlaenfermedad. Hayunfactorderesistencianaturaldelalepraqueestpresente en el 95% de la poblacin. El bacilo se elimina de los enfermos por la piel, mucosas, lgrimas. Llega al receptor probablementeporvaaereaalamucosanasaldondevencidaslasbarrerasnaturales,sediseminaporvalinfticaypor vahematgena. 9.19.2. Tratamiento. Representantes de los Antileprosos: Dapsona, Clofacimina, Rifampicina. Los elementos ms importantes para el control y posible eliminacin de la lepra en Cuba son el diagnstico precoz y la poliquimioterapia controlada. Sntomas presuntivos: manchas o mculas hipocrmicas, eritematosas o pigmentadas, infiltradas o no, con alteracionesdelasensibilidadzonasdeanestesiacutneainfiltracionesdepabellonesauricularesalopeciadelacolade las cejas engrosamiento de nervios perifricos, y mutilacin o deformidades de manos y/o pies. Si se confirma el diagnstico,eltratamientodependerdelanaturalezadelcaso. Para pacientes multibacilares (lepra lepromatosa, dimorfos lepromatosos): Rifampicina 600mg una vez al mes. Diaminodifenilsulfona100mgcadada.Clofazimina300mgunavezalmesy50mgcadada.LaOMSsugierequesede por dos aos, algunas escuelas que se de por tiempo indefinido. Para pacientes paucibacilares (lepra tuberculoide, dimorfostuberculoides, eindeterminados):Rifampicina600mgunavezalmes.Diaminodifenilsulfona 100mgcadada.La OMS sugiere que se de por 6 meses, algunas escuelas la dan hasta que las lesiones hayan desaparecido. La lepra tuberculoide infantil, no necesita tratamiento. En pacientes tuberculoides, dimorfos tuberculoides e indeterminados que presentenmanifestacionesneurticas,sepuedeagregarprednisona20mg/daporunasdosotressemanas.Tratamientode Reaccin leprosa. La reaccin leprosa se puede tratar con: Talidomida, Clofazimina, Anti inflamatorios no esteroidales, Aspirina, Calcio. La talidomida es un buenmedicamento paralareaccin leprosa se da en dosis de 200mg/da paralas reaccionesdeerietemapolimorfoynudosoyde600mg/daeneleritemanecrosante. Luegosedaunadosisdesostnde 25a50mg/da.Sedebederecordarelimportanteefectoteratgenicodeestemedicamentoyporlotantosuusodemucho cuidadoenmujeresfrtiles.Laclofaziminaesotromedicamentoquetieneefectoantiinflamatorioyactuacontraelbacilo. Se da a dosis de 300mg/da. Se pueden ocupar cloroquinas Es importante no dar esteroides por va oral en la reaccin leprosa. Efectos Indeseables. En ocasiones la dapsona puede producir anorexia, nuseas, vmitos, anemia normoctica e hipocrmica,hemolticapordficitdeglucosa6fosfatodeshidrogenasa,reaccinleprtica,neuritisoiritismsraramente puededarlugaracefalalgia,nerviosismo,insomnio,obnubilacin,parestesias,hematuria,prurito,dermatitisyhepatitis.Con elfindelimitarelriesgodeanemia,todoslospacientestratadoscondapsonadebenrecibirsuplementosdehierro(vase captulo14).Elefectoindeseablemsfrecuentedelaclofaciminaeslaalteracindelcolordelapiel(pigmentacinroja), especialmente en reas expuestas ms raramente puede producir sequedad de la piel, prurito, erupciones acneiformes, fotofobia,nuseas,vmitos,dolorabdominal,diarrea,anorexiayprdidadepesoestcontraindicadaenlostresprimeros meses del embarazo y en pacientes con dao heptico o renal. En caso de que un paciente tratado con rifampicina presentetoxicidadheptica,renalorespiratoria,sedebesuspendereltratamiento.

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9.20ANTISPTICOSURINARIOS Las infecciones urinarias agudas no complicadas se pueden resolver de manera espontnea tambin responden al tratamientoantimicrobiano.Comomedidageneralsiempreesrecomendablelaingestaabundantedelquidos.Lainfeccin agudasintomticabaja(cistitis)puedesertratadacondiferentesesquemasteraputicos.Generalmenteserecomiendael tratamientoenmonodosis(trimetoprima+sulfametoxazol240+1600mgamoxicilina,3g)oeltratamientodurante3das (trimetoprima+sulfametoxazol,160+800mgcada12hamoxicilina,500mgcada8h).Estostratamientosabreviadosse acompaandeunmejorcumplimientodelaprescripcinydeunamenorincidenciadeefectosindeseables.Eltratamiento en dosis nica no est indicado en hombres, mujeres gestantes, en caso de antecedentes de pielonefritis, enfermedad urolgicadebaseodiabetes,ascomoencasodequeelcuadroactualpersistadurantemsdeunasemana,porqueen estoscasoselriesgodeafectacinparenquimatosaesmsalto.Enestoscasoseltratamientodebedurarde7a10das conlosfrmacosantesmencionadosoconcidonalidxico(500mgcada68hparaadultosy50mg/kgaldaparanios)o nitrofurantona (100 mg cada 68 h para adultos y 57 mg/kg al da para nios). Para nios se puede utilizar tambin la cefalexina(2550mg/kgaldaen4tomas). Si la respuesta al antibitico no es favorable se deber ajustar el tratamiento segn el resultado del antibiograma. Si el paciente evoluciona bien, nicamente se indicar un nuevo cultivo a la semana de concluido el rgimen teraputico. En todos los casos ser necesario un seguimiento del paciente para verificar la integridad de la va urinaria. En caso de infeccin aguda sintomtica alta se recomienda realizar un urocultivo antes de comenzar el tratamiento. Una vez comenzado ste, si hay respuesta favorable se proseguir durante 14 das. Se puede emplear trimetoprima + sulfametoxazol(2comp.cada12henadultosy50mg/kgaldaen2tomas,sinsobrepasarlos4comp.aldaennios),o bienamoxicilina(500mg8hnios,20mg/kgaldaen3tomas)oampicilina(500mgcada6hnios,50100mg/kgalda en4tomas,sinrebasarlos2galda).Labacteriuriaasintomticasignificativa(msde100.000coloniaspormldeorina) debetratarseennios(entodosloscasossedeberealizarestudiourolgicoparadescartaranomalasorgnicas),mujeres gestantes,diabticos,pacientesconanomalasgravesdelavaurinaria,inmunodeprimidosydespusdelamanipulacin de la va urinaria, con ciruga o instrumentacin (excepto en casos de sondaje urinario). La bacteriuria en pacientes gestantesseasociaaunamayorincidenciadepielonefritisagudaeneltercertrimestreestaincidenciasepuedereducirsi setratacorrectamentelabacteriuriaasintomtica(amoxicilina,500mgcada6hobiennitrofurantona,100mgcada68h, ambasdurante7das). Elrgimenteraputicoaemplearenelrestodeloscasoseselmismoqueencasodeinfeccinagudasintomticabaja.Las infeccionesurinariasrecurrentespuedenserdedostipos: Lasrecadassonrecurrenciasporelmismogermendebidas,enlamayoradeloscasos,auntratamientoinsuficientedel episodiopreviooaproblemasmecnicoscomolitiasisrenalohipertrofiaprosttica.Enelhombretambinpuedeserdebida aunaprostatitisbacteriana.Lapresenciaderecadasenlamujerobligaauntratamientoantimicrobianodurante10das, conelfindeeliminarelreservoriovaginaldecoliformes. Las reinfecciones son recurrencias producidas por grmenes diferentes. Son ms comunes en la mujer y generalmentesoninfeccionesbajasnocomplicadas. Paralaprofilaxisdelainfeccionesrecurrentesavecesbastacontomarunpardevasosdeaguaantesdeacostarse yevitarlacontinenciavoluntariaprolongadaadems,enlosniosesimportantecorregirelestreimiento.Enlasnias sedebe evitarunaseopersonalincorrecto(deatrshaciadelante)puesarrastragrmenesdesde elanoalavulva. Una alternativa farmacolgica puede ser trimetoprima + sulfametoxazol ( comp. al da o 12 comp. 12 veces por semana)obiennitrofurantona(50mgaldaalacostarse).Silarecurrenciaesfrecuente,estetratamientoestindicado durante3a9meses.Laprofilaxisconlosmismosantimicrobianosnicamentedespusdelcoitopuedeestarindicada si se sospecha que ste acta como desencadenante. Es necesario recordar la importancia del estudio urolgico completoenestoscasos. 9.20.1.EfectosIndeseablesDeLosAntispticosUrinarios. Acido nalidxico. Frecuentes: nuseas y vmitos. Ocasionales: diarrea, alteraciones visuales, dolor abdominal, reaccionesalrgicas(erupcin,urticaria,eosinofiliayfiebre)ycefalea.Puedeocasionarreaccionesfalsamentepositivasen laspruebasurinariasparalaglucosaconsolucinBenedict.Sedebeusarconprecaucinencasodeinsuficienciaheptica orenalyenpacientesconlesionesdelSNCoinsuficienciarespiratoria.Estcontraindicadoduranteelprimertrimestredel embarazoyenniosmenoresde1aopuesenstospuedeproducirhipertensinendocraneanayconvulsiones. Nitrofurantona.Puedeproduciranorexia,nuseasyvmitos,yconmenorfrecuenciacefalea,diarreaydolorabdominal ms raramente puede ocasionar neuropata perifrica y reacciones de hipersensibilidad sobre el pulmn (neumonitis y fibrosis pulmonar). Est contraindicada en caso de anuria, oliguria o alteracin importante de la funcin renal, as como duranteelembarazoyenmenoresde1mes,debidoalaposibilidaddeanemiahemolticadelfetooelrecinnacido.Seha demostradounantagonismocuandoseasociaalcidonalidxico. Lamandelaminanosedebeusarenlasinfeccionesagudasdelasvasurinarias,nienlospacientesconsondajevesical permanente.Sinembargo,puedesertilenlostratamientosinhibidorescrnicos,sobretodoenenfermosconobstruccin parcial (por ejemplo, en caso de hipertrofia prosttica). La dosis habitual es de 1 g cada 6 h. Pueden aparecer efectos

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indeseables como malestar gstrico, nuseas, vmitos, polaquiuria, disuria y hematuria. Est contraindicada en caso de insuficiencia renal y heptica. No debe administrarse simultneamente con trimetoprima + sulfametoxazol, pues se antagonizanmutuamente.

10.21.ANTIMICTICOS LasMicosis. Unpequeo nmero de hongossoncapaces de causar enfermedades en el hombre por una verdadera infeccin. Para la mayora de ellas la invasin del tejido del hospedadoresaccidental,yaquesuhbitatnormaleselsuelo. Las excepciones son los dermatofitos, que residen en la epidermis, pelo y uas stos son transmisibles de persona a persona o de un animal a una persona. Las micosis se clasifican generalmente de acuerdo con la profundidad de su penetracin.Lasvamosaconsiderarformandotresgrupos:las dermatomicosis, las micosis subcutneas, las micosis profundasosistmicas Las Dermatomicosis. Las lesiones anulares escamosas de la piel causadas porlos dermatofitos se denominan tias(del latn tinea, polilla o gusano), ya que originalmente se pens queestabancausadasporgusanosoporpiojos.Generalmente seclasificandeacuerdoconlaparteafectadadelcuerpo:tinea pedis,msconocidacomopiedeatleta,tineacapitis,otia del cuero cabelludo, y tinea corporis, o tia de las zonas lampias del cuerpo. Lamayora de las tias estncausadas por miembros de tres gneros de hongos: Trichophyton, MicrosporumyEpidermophyton.Trichophytonpuedecrecerenelpelo,enlapielyenlasuasMicrosporumpuedecrecer solamenteenelpeloyenlapielEpidermophytonpuedecrecerenlapielyocasionalmenteenlasuas. Esosorganismossontransmitidosporcontactodirectoconpelosoescamasepidrmicasinfectados.Losanimalesforman unreservorioadicionalporejemplo,el30%delosperrosygatossonportadoresdeM.canis,unorganismoquepuede causarlatiadelcuerocabelludoenlossereshumanos. Tinea Capitis. Latia del cuero cabelludo es una infeccin de la piel y del cabello causadapor hongos. Elhongo se transmite por contacto directo o por compartir objetos que entran en contacto con el cabello, como sombreros, peines, cepillos,horquillas,cintasdegomaoutensiliosdepeluquera.Tambinpuedenadquirirsedeperrosogatos.Latiapuede aparecerenelcuerocabelludode1semanaavariosmesesdespusdelcontagio.Lainfeccinsepresentaconlaaparicin de escamas blancas, como caspa en el cuero cabelludo. Esta descamacin puede mejorar, aunque no desaparecer totalmente,conelusodeunchampanticaspa.Aveces aparecencalvasmuylocalizadasozonasdecabelloquebrado comocortadoacepillo.Elpicoresfrecuenteyaveces elcabellopuedepresentarunolorpeculiar.Tambinescomnla inflamacin de los ganglios situados en la parte posterior del cuello. Con menor frecuencia el hongo origina placas de prdidadecabelloconpequeas"manchitasnegras",costrasopstulasenlasuperficiedelapiel.Raramentelatiacausa grandes placas de calvicie, con enrojecimiento, dolor y que rezumanlquido(querion). El hongo que origina lalesindel cabellotambinpuedeafectaraotraszonasdelapiel.Laslesionesdelapielsuelenserredondeadas,rojizasyligeramente elevadas, con una zona de piel normal en el centro que leda el tpico aspecto de anillo. Estaslesiones pueden producir picor.Adiferenciadelasinfeccionesporhongosqueafectanalapiel,lasinfeccionesdelcuerocabelludodebentratarse siempreconmedicinastomadasporboca.Estoesdebidoaquelainfeccinllegahastalarazdelcabello,dondenollegan lascremasqueseaplicanenlapiel.Sepuedeadministrarunchamp2vecesalasemana.Losnioscontiadelcuero cabelludopuedenvolveralcolegiounavezestnrecibiendotratamiento.Nodebencompartirconotrosniosobjetosque toquenelcabello.

FiguraIX32.Dermatomicosis.

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LasMicosisSubcutneas.Estasinfeccionesseiniciancuandociertoshongoshabitantesdelsueloseintroducenbajola pielmedianteespinasoastillas,ocomocontaminantesdelasheridas.Lasenfermedadesqueprovocanestnagrupadasen tres categoras: la esporotricosis, caracterizada por lesiones ulcerosas en la piel, est causada por una levadura de la especieSporotrichumschenkiilacromoblastomicosis,caracterizadaporlesionesenlapielconteniendoclulasdelevadura decolorpardo,puedeestarcausadapordiversasespeciesfngicas,ylamuduromicosis,caracterizadaporunadestruccin generaldelostejidosdelpieodelamano,puedeestarcausadaporvarioshongos,ascomopordiversosActinomycetes (bacterias). Las Micosis Sistmicas. Un pequeo nmero de especies fngicas producen lesiones profundas en el rgano infectado o lesiones ampliamente diseminadas por el cuerpo. Incluyen cuatro habitantes del suelo: Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsu/atum, Coccidioides immitis y Cryptococcus neoformans. Comprenden tambin habitantes normalmente inocuos del cuerpo, tales como Candida albicans, que se hacen invasores slo cuando hansidoalteradaslasdefensasantimicrobianasnormalesdelindividuo.Porejemplo,Candidacausaenfermedad cuando la flora normal ha sido suprimida mediante una terapia antibitica, cuando se est suministrando un tratamientoinmunosupresorocuandoelindividuoestfuertementedebilitadoporotraenfermedad. Tabla IX- 9. Algunas Micosis Sistmicas Importantes. Organismo Patogenia Epidemiologa

Candidaalbicans

Candidaesunmiembroinocuodelafloranormaldelas

Cryptococcus neoformans

Lamayoradelaspersonasalberganeste microorganismo,porloquelatransmisin noesunfactordelaenfermedad.La prevencinexigeelmantenimientodelas defensas.LasinfeccionesdeCandida aparecenconfrecuenciadespusdeuna tomaprolongadadeantibiticos. Lainfeccinseproduceporvarespiratoria.La Lashecesdelasavessonlaprincipal manifestacinclnicamscomnesunameningitis fuentedeinfeccinlaenfermedadnoes crnicaquepuedeiracompaadadelesionesenlapiely transmisibledepersonaapersona. enlospulmones.Loscasossintratarconducenala muerte. membranasmucosas(tejidosepiteliales)delostractos respiratorio,gastrointestinalygenitalfemenino.En pacientesdebilitadospuedeproducirunaenfermedad sistmicaolesioneslocalizadasenlapiel,boca,vaginao pulmones.

FiguraIX33.tiainflamatoria

FiguraIX34.tiaseca

10.20.1. Frmacos Antimicticos. Representanres: Griseofulvina Ketoconazol Miconazol Nistatina. Las micosis que se pueden tratar en atencin primaria son las que afectan piel y faneras (incluidas zonas pilosas y uas), as como las de localizacingastrointestinalourinariaensusformasmenosgraves.Sedebetenerencuentaqueelriesgodecontraeruna micosissepuedereducirsisemantieneunahigienecorrectadelapiel,secontrolanadecuadamenteciertasenfermedades (como la diabetes) y se evita el uso excesivo de antimicrobianos (sobre todo los de amplio espectro). Para las tias o micosiscutneas(dermatofitosis)essuficiente,engeneral,laaplicacintpicademiconazoldurante24semanas.En casosrefractarios,osihayafectacindepeloodeuas,lagriseofulvinaporvaoraleselfrmacodeeleccin(adultos:0,5 1galdanios10mg/kgalda,endosisnicaoen3tomasadministradasconlosalimentos).Generalmenteeltratamiento debeserprolongado,segnlareginafectada,de3semanasparalaenfermedadcutneasinafectacindepalmasdelas manosyplantasdelospiesodelasuas,48semanassiafectapalmasdelasmanosyplantasdelospiesy612meses enlasinfeccionesdeuas.Enlacandidiasismucocutneaelfrmacodeeleccineslanistatinaenaplicacintpica(2o 4 veces al da, durante 2 a 3 semanas) la aplicacin tpica de miconazol es una alternativa adecuada. En caso de afectacinmucocutneacrnica,eltratamientodeeleccineselketoconazol(400mgaldaenunasolatomadurante6a9 mesessiesnecesario,quesepuedenincrementarhasta600800mgalda,envariastomas).Elketoconazoltambinest indicadoenlacandidiasisesofgicaenpacientesinmunocomprometidos,asociadaainfeccinporVIH(200400mgalda porvaoral)yenlacandidiasisvaginalcrnicaresistenteaotrostratamientos(400mgaldadurante5das,porvaoral). Adems,elketoconazolpuedesertilenpacientescontiarefractariaalagriseofulvinaoquenolatoleran(200mgalda enunasolatoma). v Antibiticos:Griseofulvina,AnfotericinaB,NistatinaCilofungn. v Imidazoles:Ketoconazol

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v Triazoles:FluconazolItraconazol v Alilaminas:Terbinafina v Otros:YodurodePotasioFlucitosina Efectos Indeseables. La griseofulvina puede producir nuseas, diarrea, epigastralgia, reacciones alrgicas (edema angioneurtico,enfermedaddelsuero),fotosensibilidad,cefala,confusinmentalyefectodetipodisulfiram(nosedeben ingerir bebidas alcohlicas). Puede exacerbar una porfiria. Asimismo, reduce la actividad de anticoagulantes orales, corticoidesycontraceptivosoralesporqueincrementasumetabolismoporinduccinenzimtica.Estcontraindicadaenla porfiriayencasodelesinheptica.Serecomiendanoutilizarlaenmujeresembarazadasytomarmedidascontraceptivas mientras dura el tratamiento y durante los seis meses posteriores al mismo. El ketoconazol puede producir nuseas y vmitos(seatenansiseingiereconlosalimentos),dolorabdominal,constipacin,erupcincutnea,fiebre,escalofrosy fotofobia.Eshepatotxico(relacincontiempodeexposicinaltratamiento).Inhibelasntesisdeandrgenos,conloque puede producir impotencia, disminucin de la lbido, oligospermia y ginecomastia. Est contraindicado en caso de hepatopatayduranteelembarazoylalactancia.Nosedebeadministrarjuntoaanticidos,anticolinrgicosocimetidina,ya que reducen su absorcin si stos estnindicados, deben tomarse nomenos de dos horas despus de administrado el ketoconazol. GRISEOFULVINA. Historia. La Griseofulvina es un producto metablico de ciertas especies de Penicillium que fue descubiertaen1939.Enestetiemposeutilizparalaagricultura.luegodebidoasueficaciaenlaeliminacindehongosde las cosechas se utiliz en animales, posteriormente en 1958 se utiliz por primera vez comomedicamento en humanos. Mecanismo de accin. An no se conoce el mecanismo de accin preciso de la Griseofulvina, que es fungosttica y no fungicida en altas concentraciones.Interfiere en la sntesisde las protenas yloscidos nucleicos de la pared celularde hongosencrecimientoactivo.Unateorasostienequeafectaelsistemamicrotubular,alteralaestructuradelhusomitticoy detiene,enconsecuencia,elcrecimientodelaclulaenlafaseM.Adems,inhibeelcrecimientodealgunosdermatofitos (Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton). Se une a clulas precursoras de la queratina de cabello, piel y uas preferencialmenteporlasclulasinfectadasloquepermitequeelfrmacoalterelasclulasmicticasyapresentesygenere unmediodesfavorableparaelcrecimientodelhongo.Desafortunadamente,puedehaberresistenciaalfrmaco.Ademsde sus propiedades antimicticas, la Griseofulvina ha demostrado ser antiinflamatoria y antiquimiotctica para leucocitos polimorfonucleares. Farmacocintica y Farrnacodinmica. LaGriseofulvinaes de administracin ora. La absorcin de la Griseofulvinaes errtica debido a la baja hidrosolubilidad La absorcin puede aumentar con la reduccin del tamao de la partcula (micronizada,ultramicronizada).LaGriseofulvinaseabsorbeconmsrapidezcuandoselatomaconunacomidagrasa.El frmacotieneunavidamediaplasmticadealrededordeundayseadministraunavezporda.Despusdelaabsorcin deltractogastrointestinalelfrmacosedetectayconcentraselectivamenteenelestratocrneoeneltrminode4a8h.Se alcanza un nivel plasmtico pico de 1 mg/ mL. en alrededor de 4 h despus de la administracin oral de 500 mg. Su metabolismoesheptico.Suexcrecinsedaenorinayheces. EfectosAdversos.Sehanatribuido,notablemente,pocosefectosadversosalaGriseofulvina.El55%delospacientes refiere cefaleas al comienzo del tratamiento, sin embargo esta desaparece al continuar el tratamiento. Otros efectos colaterales son nauseas, vmitos, diarrea, flatulencia, sed excesiva y otros sntomas, debido a alteraciones gastrointestinales.ysntomasneurolgicoscomoconfusin,letargoyneuritisperifrica.Lasreaccionesdehipersensibilidad delaGriseofulvinasonurticaria,eritemamultiforme,enfermedaddelsueroynecrolisisepidrmicatxica,yreaccionesde fotosensibilidadSehancomunicadoanormalidadeshemticascomoleucopeniaygranulocitopenia,perosoninfrecuentes. Porltimo,sedescribenalteracionesrenalescomoproteinuriaocilindruria.LaGriseofulvinapuedeprecipitaroagravarel lupuseritematososistmicoylaporfiriaagudaintermitente. Interacciones: La Griseofulvina disminuye sus niveles plasmticos, por consiguiente su absorcin, al administrarse concomitantemente con los barbitricos (fenobarbital). Por otro lado la Griseofulvina induce las enzimas microsmicas hepticasporloqueaumentaelmetabolismodelosanticoagulantes(wafarina),anticonceptivosoralesehipoglicemiantes orales.Ademssedebeevitarelalcoholyaquepuedeproducirunataquicardiapeligrosa,diuresisyrubor. Indicaciones y Dosificacin. La Griseofulvina est indicada para dermatofitosis de tia de cuero cabelludo, tia del cuerpo,tiadepalmasyplantasytiadelasuasdelosdedosdelamanoydelospies.DebidoaquelaGriseofulvina induceunatasadecuracindel93.1%enlatinadelcuerocabelludo,actualmenteessuprincipalindicacin.Lasdosisen adultos oscilan de 500 a 1000 mg/da repartidas en varias dosis, segn el peso corporal. En nios es una dosis de 10 mg/kg./da. ANFOTERICINA B. Historia: En 1956, Goldy colaboradores descubrieron la Anfotericina B al estudiar una cepa de StreptomicesNodosus,unactinomicetoaerobioobtenidodelValledelRoOrinocodeVenezuela.Mecanismodeaccin.La Anfotericina B es fungosttica y fungicida dependiendo de la concentracin obtenida en los lquidos corporales y la susceptibilidaddeloshongos.Ladrogaactaporuninalosesterolesenlamembranacelulardeloshongossusceptibles (ergosterol), con un cambio resultante en la permeabilidad de la membrana permitiendo la salida de los componentes intracelulares.Lasmembranasdelasclulasdelosmamferostambincontienenesterolesysehasugeridoqueeldao paralaclulahumanayparaloshongospuedeserunmecanismocomncompartido. FarrnacocinticayFarmacodinamia.Elpromediodelasconcentracionesplasmticasmximas,varade0.5a2Ug/ml se encuentran en adultos que reciben dosis repetidas de aproximadamente 0.5mg/kg./da. Despus de una cada inicial

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rpida la meseta de la concentracin plasmtica es de aproximadamente 0.5 Ug/ml. Una vida media de eliminacin de aproximadamente15dassigueaunavidamediaplasmticade24horas.Losdatosfarmacocinticosenbebsyniosson limitados.LaAnfotericinaBquecirculaenplasmasefijaalasprotenasenmsdel90%yesdializableenformadeficiente. Aproximadamentedosterciosdelasconcentracionesplasmticasconcurrentessehandetectadoenloslquidosdepleura inflamada,peritoneo,sinovialyhumoracuoso.LasconcentracionesenelLCRraravezexcedenel2.5%delaconcentracin plasmticaosonnodetectables.UnaescasacantidaddeAnfotericinaBpenetraenelhumorvitreooenellquidoamnitico normal. Aunque no es conocida en forma completa la distribucin tisular, el hgado parece ser el principal tejido de almacenamiento.LaAnfotericinaBeseliminadalentamenteensuformabiolgicamenteactivaporlosrionesenun2a5% de las dosis administradas. Despus de suspender el tratamiento la droga puede ser detectada en la orina por 3 a 4 semanas. Debido a la lenta desaparicin del medicamento. La eliminacin por la bilis puede ser una importante va de eliminacin.Noseconocenlosdetallesdeotrasvasmetablicas.Losnivelessanguneosnosonalteradosporenfermedad renaloheptica. Efectosadversos.Se puede mejorarlatolerancia conla administracin de aspirina, otros antipirticos(acetaminofn), antihistamnicosoantihemticos.Pequeasdosisdecorticoesteroidespuedenayudarareducirlasreaccionesfebriles.Las reacciones adversas ms comunmente observadas son: Generales: fiebre, malestar general y prdida de peso. Gastrointestinales.Anorexia,nauseas,vomitos,diarreas,dispepsia,dolorclcohipogstrico,pruebasanormaleshepticas, ictericiaeinsuficienciaheptica.Hematolgicas:anemianormocticanormocrmica.Locales:dolorenelsitiodelainyeccin con o sin flebitis o tromboflebitis. Musculoesquelticas: dolor generalizado incluyendo mialgias y atrialgias. Neurolgicas: cefalea,convulsiones,tinnitus,neuropatapenfrrica.Renales:azotemia,aumentodecreatininasrica,hipocalemia,acidosis tubularrenalynefrocalcinosis.Todoestomejoraconlainterrupcindeltratamiento,perosiserecibendosisacumulativas grandes(>5g)puedehaberlesinpermanente,insuficienciarenalaguda. Interacciones FarmacoIgicas. La administracin con otros medicamentos nefrotxicos como ciplastino, pentamidina, aminoglucsidosyciclosporinaloscualespuedenaumentarelpotencialnefrotxico.Loscorticoesteroidesylacorticotropina (ACTH)puedenpotenciarlahipocalemiainducidaporlaAmfotericinaB.Losdigitlicos,losrelajantesmusculoesqueleticosy agentes antiarritmicos pueden aumentar su efecto o toxicidad con la hipocalcema. Por otro lado, la Flucitosina puede disminuiroalterarlaeliminacinrenaldelaAmfotericinaB.Contraindicaciones.Pacientesquehantenidohipersensibilidada la Amfotericina B o cualquiera de los componentes de la frmula. Advertencia La Anfotericina B puede ser el nico tratamientoeficazdisponibleparaenfermedadesporhongos,potencialmentemortales.Encadacaso,suposiblebeneficio desalvarlavida,debevalorarsecontrasuspeligrososefectosadversos. Indicaciones.LaamfotericinaBmuestraunaelevadaactividadinvitrocontradijrentesespeciesdehongos:Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Cndida sp , Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neojormans, Sporothrix schenckii, Mucor mucebo, Aspergillus fmigatus. Todos son inhibidos por concentraciones de amfotericina B que varia desde 0.03 a 1.0 Ug/mL in vitro (No han sido establecidas las tcnicas standard para determinar las concentraciones inhibitorias mnimas para medicamentos antimicticos y los valores varan con el mtodo empleado). El antibiticonotieneefectosobrebacterias,ricketsiasovirus.

KETOCONAZOL. Nombre comercial: Nizonal Categora C de embarazo. Clase de frmaco: Antifungico/Antimictico. Mecanismo de accin. Con las concentraciones alcanzadas durante el uso sistmico, el efecto principal del ketoconazol sobre los hongos es la inhibicin de la esterol 14alfadesmetilasa, un sistema enzimtico dependiente del citocromo microsomal P450. De ese modo, se deteriora la biosntesis de ergosterol para la membrana citoplasmtica y lleva a la acumulacin de 14alfametilesteroles. Estosmetilesteroles pueden romperla estrecha unin de las cadenas acilo de los fosfolipidos, afectando las funciones de ciertos sistemas enzimticos de membrana e inhibiendo el crecimiento. FarmacocineticayFarmacodinamia.Suexcrecinesprincipalmentebiliar.NivelesdeKetoconazolenorinasondemasiado bajosparaserefectivosencasodeinfeccionesmicticasdeltractourinario.LaabsorcinoraldelKetoconazolesvariable entrelosindividuos.Dadoqueserequiereunmediocidoparasudisolucin,elalimento,losanticidos,lacimetidina,yla rifampicina dificulta absorcin. Se une fuertemente a las protenas plasmticas. La penetracin a tejidos es limitada, es efectivo en el tratamiento de la histoplasmosis en pulmn, hueso, piel y tefldos blandos. No penetra al LCR atraviesa placentayapareceenlechematerna.Sumetabolismoesheptico. LainduccindelsistemaenzimticodecitocromoP450 enelhigadoacortalavidamediadelKetoconazol,peroalavezinhibealgunosdelossistemasenzimticosdecitocromoP 450potenciandolosefectosdealgunosfrmacos. EfectosAdversos.Principalmentegastrointestinales,alrgicos,entreotros:SNC:cefalea,mareo,somnolencia,fotofobia. GI:malestargstriconusea,vmito,dolorabdominal.diarrea,estreimiento.Disfuncinheptica:aunquesuincidenciaes relativamente baja pueden aparecer: Aumento de las enzimas hepticas (elevacin de las transaminasas sricas>, hepatotoxicidad mortal. En pacientes con disfuncin heptica puede haber acumulacin del frmaco, es importante el monitoreoenestospacientes.Efectosendcrinos: impotencia,oligospermia(adosisaltas).ginecomastia,disminucinde libido e irregularidad de la menstruacin debido al bloqueo de la sntesis de andrgenos y de esteroides adrenales. Generales: prurito,fiebre,escalofro,irritacinsevera,etc. Contraindicaciones.NodebeserutilizadojuntoconAnfotericinaB.Interacciones.Debidoasucapacidaddeinhibicin delcitocromoP450,elKetoconazolpuedepotenciartoxicidaddeciclosporina,fenitoina,antihistamnicosH2,terfenadinay astemizol. Puedeincrementarnivelesdelsucralfato,tolbutaminaywarfarina.Larifampicinainductoradelsistemacitocromo P450 a costa la duracin del Ketoconazol y tros azoles. Los frmacos que disminuyen la acidez gstrica como las bloqueadoresdereceptoresH2yanticidospuedendisminuirlaabsorcindelKetoconazol.Espectro.ElKetoconazoltiene

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accinfungicidacomofungistatica,dependiendodelasdosis.CompartesimilarespectroquelaAnfotericinaB,tienemayor utilidadeneltratamientodehistoplasmosis. ElKetoconazolestambienefectivocontralacoccidiomicosis yblastomicosis nomenngea,incluyendoaquellosresistentesagriseofulvina. IndicacionesYDosificacin.Tratamientodelasinfeccionesmicticassistmicas:candidiasis, candidiasis mucocutnea crnica, candidiasis oral, candiduria, blastomicosis, coccidiomcosis e histoplasmosis. ~Tratamiento de la dermatofitosis (eninfeccionesrefractariasalaterapiatpicaocongriseofulvina)~Usoindicadocomosegundaeleccinen:onicomicosis, pitiriasis versicolor, candidiasis vaginal, infecciones del sistema nervioso central a dosis altasas (8001,200 mg/d), tratamientodecncerprostticoadosisde400mgcada8horas.~Usotpicoentineacorporisytineacruriscausadapor tricofiton rubrum, tricofiton mentagrofites y epidermofiton floccosum y la tinea versicolor causada por malassezia furfur (administracin tpica). Dosis. a) Adulto: 200 mg v.o. cada da hasta 400 mg/d en infecciones severas. La duracin del tratamientodebeprolongarselosuficienteparaprevenirrecurrencia,3semanasa6meses,dependiendodesitioyrgano afectado.b)Peditricos(mayoresde2aos):3.36.6mg/kg.pordiav.ocomodosisnica.Aplicarcrematpicaunavezal dasobreelreaafectadaysualrededor.Casosseverosdebensertratadosdosvecesalda.Continuartratamientoporal menosdossemanas.c)Peditricos(Menoresde2aos):Eficaciayseguridadnoestablecida. FLUCONAZOL.Setratadeunantifngicotriazlicofluoradoquesecomportadeformadiferentedesdeelpuntodevista farmacolgicoalrestodelosimidazoles.MecanismodeAccin.Inhibicindelasenzimasdependientesdelcitocromop450 delhongoquebloqueanlasntesisdeergosterol.Furmacocintica.ElFluconazoloralseabsorbecasiporcompletoenlas vasgastrointestinalesylasconcentracionesenplasmasonesencialmentelasmismasdespusdeadministrarloporvaoral e intravenosa la presencia de alimentos o la acidez gstrica no modifica su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmticasmximassonde48Ug/mldespusdedosisrepetidasdelOOmg.ElFluconazolpenetrafcilmenteenlquidos corporales, incluidos esputo y saliva. Penetra muy bien LCR (hasta 90% del nivel srico), casi no se metaboliza en el hgado,yseeliminasinmodificaren80%pororina.Enpromedio11a12%delfrmacoestligadoaprotena.Sutiempode vidamediaesde25a30horas.Lasdosisdebenreducirseenlainsuficienciarenal. Efectos Adversos. A dosismayores de 200 mg/dia surgen a veces nauseas y vmitos. Los sujetos que reciben 800 mg/da pueden necesitar antiemticos, y a veces es necesaria la va intravenosa para evitar emesis. Las personas que recibenelmedicamentopormasde7da,seacualsealadosis,presentannausea,cefalea,erupcionescutneas,vomito, dolor abdominal y diarrea. La alopecia surge ocasionalmente. Se han senalado casos infrecuentes de muerte por insuficiencia heptica o sndrome de Steven~Johnson. Interacciones Farmacolgicas. El Fluconazol aumenta significativamente los valores plasmticos de fenilhidantona, zidovudina, rifabutina, ciclosporina, sulfonilureas warfarina,, pero modifica poco el metabolismo de la teofilina y de los anticonceptivos orales. El frmaco al parecer no tiene tanta tendencia a aumentarlas concentraciones de terfenadina como lo hace el Ketoconazol y el ItraconazoL Los sujetos que reciben ms de 400 mg por da o los hiperazohmicos que han mostrado incremento en los valores hemticos de Fluconazol pueden sufririnteraccinmedicamentosa no observados antes. Larifampicina disminuye 25% en promedio la concentracinplasmticadeFluconazol,unacantidadqueporlocomnnoseraimportante.Losfrmacosquedisminuyen laacidezgstricanoaminoranengradosignificativolosvaloresplasmticosdeFluconazoL Indicaciones y Dosificacin. Las dosis habitualmente empleadas en adultos oscilan entre 50400 mg/da la dosis peditricaesde36mg/kg/da.SepuedeconsiderarquesuespectroantifngicoessimilaraldeKetoconazolamplindoloa criptococcus neoformans. El Fluconazol es til en la candidiasis orofarngea y esofgica, y como tratamiento de mantenimientodelameningitiscriptocccicaqueacompanaalSIDA.ElFluconazolsehaempleadoeneltratamientodelas infeccionesurinariasporcndida,laperitonitisylacandidiasishepatoesplnica.Suimportanciaenlasdemsinfecciones micticas,enespecialenlacandidiasisdiseminadaagudayenlacandidemiasedesconoce.Ladosismsutilizadasebasa de 200 mg, seguida de 100 mg por va intravenosa u oral cada da como mantenimiento. Se recomiendan dosis mucho mayores para el tratamiento primario de la meningitis criptoccica. Se dispone de una cpsula con 150 mg para el tratamientodelacandidiasisvaginalconunasoladosis. ITRACONAZOL. Mecanismo de accin: A las concentraciones que se alcanzan durante el uso sistmico, el principal efectodelostriazoleseslainhibicindelaesterol14alfadesmetilasaenloshongos,queesunsistemadeenzimasque dependen del citocromo P 450 microsomal. De este modo entorpecen la biosntesis de ergosterol en la membrana citoplasmtica, y permite la acumulacin de los 14 alfa metilesteroles. Estos metilesteroles pueden alterar la disposicin ntima de la cadena acil de los fosfolpidos y, con ello, alterar las funciones de algunos sistemas enzimticos de la membranacomolaATPasayenzimasdelsistemadetransportedeelectrones,ydeestemodoinhibirlaproliferacindelos hongos. Farrnacocintica.LosvaloressanguneosdeItraconazolvarannotablementeentreunyotropaciente,enpersonasen ayunodisminuyemsdel50%.YtambinenquienestienenmenoracidezgstricaoqueportanSiDAavanzado. Msdel 90%delmedicamentoseligaalasprotenasplasmticas,ytambinmuestrauninextensaalostejidos. EnLCRnose detectafrmacoalguno,yenlaorinaespocaonulalacantidaddelfrmacooriginal. Lahiperazoemiaylahemodilisisno alteran los valores plasmticos. El Itraconazol se metaboliza en hgado aunque en la hepatopata leve no cambia el catabolismo del medicamento. El hidroxiitraconazol un metabolito biolgicamente activo, aparece en sangre a concentraciones casi al doble del frmaco original. Muchos hongos son sensibles al frmaco original y al metabolito hidroxilado.Sealcanzanvaloresdeestadoestablesolodespusdevariosdas,demaneraquealadosisinicialseplaneaa menudo para completar 3 das. Las concentraciones plasmticas mximas del frmaco original despus de 15 das de usarsearazndelOOmg/dsonde0.5ug/ml.Lavidamediaenestadoestableesdeunas30horas.

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EfectosAdversos:ElItraconazolestoleradoadecuadamentearaznde200mg/d. Lasmolestiasgastrointestinalesa veces impiden o utilizar 400 mg/d. En una serie de pacientes (189) que recibieron 504OOmg/d en 10% de ellos se registraronnauseasyvmitosenel9%hipertrigliceridemia6%hipopotasemia,5%elincrementodelasaminotransferasas plasmticas, 2% erupciones y en el 39% cuando menos un efecto adverso. Aveces, la hepatotoxcidad o las erupciones obliganainterrumpirelusodemedicamento,peroesposiblecorregircasitodoslosefectosadversos,sisedisminuyenlas dosis. En las personas que reciben 600 mg o ms al da, se ha observado hipopotasemia profunda. Interacciones farniacologicas: Las concentraciones de Itraconazol disminuyen o se utilizan de modo concomitante jarmacos como njampicina, Fenilhidantoina y carbamazepina, incluso los medicamentos que disminuyen la acidez gstrica, corno los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas H2. Es mejor no administrar simultneamente Itraconazol y didanosina porque est ltima incluye en su formula neutralizantes del cido gstrico. El Itraconazol incrementa las concentracionesplasmticasdefrmacosquesonmetabolizadosporlaenzimadelcitocromoP450queincluyeladigoxina, ciclosporinaydifenilhhidantoina.ElItraconazoltambinaumentalosvaloresdeterfenadinayaztemizol. IndicacionesyDosificacin.ElItraconazolseutilizaeneltratamientodehistoplasmosisnomenngea,histoplasmosisen SIDA, esporotricosis cutnea en sujetos que no toleran los yoduros, en esporotricoss extracutnea, aspergilosis, pseudoalesqueriasis, criptococosis, candidiasis bucofaringea, esofgica y vaginal, onicomicosis, tia resistente a griseofulvina y tina versicolor extensas. EI farmaco se distribuye en cpsulas de 100 mg y no se dispone de una presentacinparenteral. Estenfasedeestudioclinicounasuspensinoralconciclodextrina. ElItraconazolseadministra araznde200mgunaodosvecesaldaconlosalimentos.Sibienesposibledar400mgunavezalda,lasfraccionesde lasdosisalparecerocasionanmenosnauseasyconservanmayoresvaloressanguineospromedio.Ensujetosqueterminen porrecibir400mgporda,esmejorcomenzarconunadosisinicialde600mgdiariosdurante2o3dasaraznde200mg 3vecespordia. CILOFUNGIN. Es un antibitico semisntetico utilizado como un agente antimicotico. Ha sido especficamente desarrolladoparaCndidaalbicans.Cilofunginnoeselproductonaturalextradodelhongo.Elantibiticoesdesarrolladoa partir del Echinocandin (B) (ECB), el cual es el compuesto especifico extrado de diversas especies de Aspergillus, A. nidulans,yA.rugulosus.LuegodelaextraccindelECBdelaspergillus,elcompuestoesmodificadoendiferentesformas paraproducirelproductodeseado,esporesoqueesllamadoproductosemisinttico. NISTATINA.EsunproductoFungicida.Sedescubrienel"HealthLaboratory"delestadodeN'ewYorken1951y,por ello su nombre refleja tal situacin. Es un macrlido tetranico producido por Streptomyces noursei. A pesar que es estructuralmentesemejantealaAnfotericinaByposeeelmismomecanismodeaccin,esmstoxicay,noseutilizaporva sistemica.Noseabsorbeenvasgastrointestinales,pielovaginasunicaraznparausarloporporvaoraleslimpiarel intestinodeC.albicans.Suexcrecinesporlasheces.Estilunicamenteenlacandidiasis(bucofarngea,gastrointestinal vaginal,cutneaymucocutneacrnica)yseexpendeenpreparadosparaaplicacincutnea,vaginaloparaingestincon talfin.Mecanismodeaccin. Seunealosesterolesdelamembranamicticaprincipalmentealergosterol.Sepresentauna alteracinenlapermeabilidaddelamembranayenlascaractersticasdeltransportecelular.Estoprovocalaprdidadelos cationesydemacromolculasdelaclula.Laresistenciaaestemedicamento,sedebeaunadisminucindelosesteroles delamembranaoauncambioensusestructurasypropiedadesdeunin.Factorderiesgoenembarazo:B/C(oral) Presentacin: Suspensin: 500,000 UI/5mL Grageas: 500,000 UI Comprimidos vaginales: 1000,000 UI Pomada: 100,000 UI/g. Dosificacin: Adultos Candidiasis bucal, farngea y esofgica: 250,000 UI/68h Candidiasis gastrointestinal: 500,0001,000,000UI/68hNios:500,000UI/68h.EfectosadversosEsrelativamenteinocua,peropuedeproducirirritacin delapieleinfeccinsobreaadidalocualusualmentenocausamuchoproblema. YODURODEPOTASIO.Esunmedicamentoantiguo.Estilparatrataresporotricosiscutneaensolucinsaturadaque contenga 1g/mLElproductotienesaboramargoycausanausea,eructosamargosysialorrea.Laaceptacinmejorasila dosis inicial es pequea, por ejemplo 10 gotas en una cantidad pequea de agua, ingerida 3 veces al da. La cantidad aumentapoco a poco arazn de 2540 gotas 3 veces al da en nios y de 4050 gotastres veces alda en adultos.La teraputica se contina durante seis semanas como mnimo y hasta que haya curacin de las lesiones. as. Entre sus efectos adversos estn el hipotiroidismo, y signos de yodismo como sabormetlico,rinitis,coriza, sialorrea,lagrimacin., estornudos,irritacionesoculares,bucofarngeas,sialadenitisylesionesdrmicas. FLUOCITOSINA. Es una pirimidina fluorada que guarda relacin con el fiuorouracilo y la floxuridina. Es una 5 fluorocitosina. Accin antimictica Posee actividad til en seres humanos contra Cryptococcus neoformans, especies de Cndida,C.Glabrataylosagentescausalesdelacromomicosis.Mecanismodeaccin.Todosloshongossensiblesson capaces de desaminar la Flucitosina hasta dar 5fiuorouracilo (5FU) que es un potente antimetabolito. Este ltimo es metabolizado por la uridin monofosfato pirofosforilasa (UMP) hasta dar cido 5fiuorouracil monofosfato ribosa (5FUMP) para seguir la transformacin hasta 5FUTP y ser incorporado en el RNA o convertido por accin de la ribonucleotido reductasaencido5fluorodesoxiuridilico(5FdUMP),queesuninhibidorpotentedelatimidilatosintetasa.Lasntesisde DNAseanulacomoresultadofinal,inhibiendoasielcrecimientoyreproduccindelhongo.Lasclulasdelosmamferosno transformanlaFlucitosinaenfluorouraciloyesestoloqueledasuaccinselectivaalcompuesto. Farmacodonamica Y Farmacocintica. Se absorbe de forma completa y rpida por las vias gastrointestinales. Se distribuyeampliamente,suvolumenessimilaraldelaguacorporaltotal.Suuninaprotenasplasmticasesdel24%.La concentracin sangunea mxima en indviduos con funcin renal normal se alcanza en 1 2 horas despus de una administracinde37.5mg/Kg.peso.Semetabolizamuypocoporloqueesexcretadacasisincambioporlaorina(200500 ug/mL).Lasconcentracionesenorinasonhasta10vecesmayoresquelassricas.Suvidamediaesde2.56horasyen insuficienciarenalpuedeserhastade200horas.

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Contraindicaciones. Alergia a Flucitosina, depresin de mdula sea, insuficiencia heptica o renal, enfermedad de Crohn,colitisulcerativa,neuritisperifrica.Efectosadversos:.Daoheptico,anafilaxis,depresindemdulasea(raro), alucinaciones,rash,prurito,mareo,confusin,cefalea,vrtigo,nausea,vmito.anorexia,diarrea,infeccionesoculares.La toxicidad de la Flucitosina depende netamente de su concentracin la hiperazoemia aumenta fcilmente el valor de la Flucitosinahastallevarloaunplanodetoxicidad.Dosis.150mg/Kg./d TERBINAFINA.FungicidautilizadoespecialmenteparaonicomicosisresistenteagriseofulvinaeItraconazol,teniendoun granxitoporsusescasosefrctosadversos.Esutilizadocomoalternativadeltimaeleccinporsuprecio.Mecanismode accin. La Terbinafina altera la biosntesis de los esteroles micticos en una fase inicial, ello conduce a un deficit de ergosterol y a una acumulacin intracelular de escualeno lo cual da como resultado la muerte celular mictica. La Terbinafina acta por inhibicin de la escualeno epoxidasa en la membrana celular mictica. Esta enzima no est vinculadaalsistemadecitocromop450porloquenoalteraelmetabolismodehormonasuotrosfrmacos. Farmacocintica Y Farmacodinamia. Una dosis oral nica 450 mg. De Terbinafina da lugar a concentraciones plasmticasmximasde0.97mg/mLenunplazode2horasdesdelaadministracin.Lavidadeabsorcinesde 1horay suvidamediadedistribucinesde46horas.LabiodisponibilidaddelaTerbinafinaaumentaenun40%conlaingestinde alimentosricosengrasa.LaTerbinafinaseunefuertementealaproteinasplasmticas(99%).Suvolumendedistribucin supera los 2,000 L. Se difunde rpidamente por la dermis y se concentra en la capa crnea lipofilica. Existen pruebas preclnicas de que se distribuye ademas por la lmina ungueal en las primeras semanas de tratamiento. Su biotransformacindalugarametabolitossinactividadantimictica.Loscualessonexcretadospredominantementeenorina (71%)yheces(22%).El85%delacantidadeliminadaenlaorinaseexcretaenunplazode72horas.Menosde0.2%de ladosisadministradaseexcretaenlalechematerna. EfectosSecundarios.EncasodepresentarseefectosadversosporelusodelaTerbinafinaestossonlevesomoderados otransitorios.Eneltractogastrointestinalsepuedenmanifestarcomometiorismo,nauseas,vmito,dolorabdominalleve, diarreaydispepsia. Encuantoalosefectoscutneos,puedeproducirexantemaourticarialeves,oSndromedeSteven Johnson. Otros efectos adversos son malestar general, cefalea o trastornos del gusto. Se han dado casos aislados de trastornos de funcin heptica con hepatitis o colestsis, trastornos hematolgicos aislados como neutropenia y trombocitopenia.Puedeproducirsehipersensibilidadalmedicamento. InteraccionesFarmacolgicas.Noinhibeniinduceelaclaramientodelosmedicamentosmetabolizadosporelsistema decitP450.InductoresmetablicoscomolarifampicinapuedenacelerarelaclaramientodelaTerbinafinaylosinhibidores delcitP450comolacimetidinapuedenenlentecerla. Indicaciones y Dosificacin. La Terbinafina est indicada en infecciones micticas de la piel y pelo, causados por dermatofitos tales comotricophyton,microsporum y Epidermophytonflocossum.La Terbinatina oral deber utilizarse solo para el tratamiento de las infecciones extensas y graves por dermatofitos (tia cruris, pedis, capitis) y las infecciones cutneas causadas por la especie Cndida albicans. Se utiliza principalmente en onicomicosis causadas por hongo dermatofitos.NoeseficazencandidiasisvaginalnienlaPitiriasisVersicolorLadosisusualenadultosesde200mguna vezporda.Enmenoresde20kg.,mediocomprimidode125mgunavezpordade20a40kg.,125mg 1vezporda mas de 40 kg., 250 mg 1 vez por da. Su duracin depende del tipo y la gravedad de la infeccin. En las infecciones cutneaseltratamientodurade2a6sem.,Enlasinfeccionesdepeloycuerocabelludo4sem.Yenlasinfeccionespor dermatfitosdelasuasdelasmanosy/odelospieseltratamientodurade6a12sem.

9.21.USOPROFILCTICODEANTIBITICOS Laprofilaxisconantibiticosindicadadeformainjustificadafavorecelaaparicindegrmenesresistentesen elpaciente, contribuye a modificar la ecologa microbiana y expone al enfermo a un riesgo innecesario de reacciones adversas. En determinadassituacionesclnicaselusoprofilcticodeantibiticosestplenamentejustificado,siemprequelaeleccindel antibiticobrindelaproteccinesperadaalindividuoqueseexponealriesgodecontraerunainfeccin.

9.21.1.QuimioprofilaxisDeLaMeningoencefalitisMeningococica.Laquimioprofilaxissedebeindicarenloscontactos
ntimos demeningococia. Se puede administrarrifampicina en dosis de 600 mg cada 12 h, durante 2 das (nios: 510 mg/kg, cada 12 h, mximo 1200 mg durante 2 das). Este tratamiento elimina temporalmente el estado de portador y disminuye ladiseminacin delmeningococo. Se define como "contactontimo" a las personas que conviven en el mismo domiciliooquecomparteneldormitorioconelenfermo,losniosdelamismaaulaescolarodelmismocrculoinfantilylas personasencontactoconsecrecionesnasofarngeasdelenfermo.

9.21.2.QuimioprofilaxisDelPaludismo.Laproteccincontralapicaduradelosmosquitos(llevarropaquecubratodoel
cuerpo por la noche, usar mosquiteras y repelentes de aplicacin tpica, etc.) es ms importante que la prevencin con frmacosantipaldicos.Laspersonasqueviajanaregionesendmicasdepaludismodebenrecibirfrmacosantipaldicos confinalidadprofilctica.Elfrmacodeeleccineslacloroquina:300mgdebase(queequivalena500mgdedifosfatode cloroquina) una vez por semana, empezando una semana antes de iniciar el viaje y continuando hasta 46 semanas despus de dejar el rea endmica (nios, 5 mg/kg de cloroquina base). Con las dosis utilizadas en la prevencin del paludismo,susefectosindeseablesselimitangeneralmenteasntomasgastrointestinalesmenores.

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9.21.3.QuimioprofilaxisDelColera.Enreasendmicaslasvacunasactualmentedisponiblesbrindanproteccinlimitada
(40a60%deloscasos)yporperodosbreves(4a6meses).Respectoalusodeantibiticos,serecomiendaqueanteel primercasodeclerarecibanelmismotratamientoqueelenfermotodaslaspersonasqueconvivenconl.

9.21.4QuimioprofilaxisDeLaEndocarditisInfecciosa.Estindicadaenpersonasderiesgoquehandesersometidasa
tcnicasdiagnsticasoteraputicasqueprovoquenbacteriemia.Seconsideraquesonpacientesderiesgolosquetienen valvulopatas reumticas o de otra causa, los que poseen prtesis valvulares (alto riesgo), los pacientes con cardiopata congnitaomiocardiopatahipertrficaobstructivaylosquetienenantecedentesdeendocarditis(altoriesgo).Encasode instrumentacin de la cavidad bucal o de las vas respiratorias altas, la profilaxis se hace contra Str. viridans y se recomiendafenoximetilpenicilina(2gporvaoral12hantes,seguidosde1g6hdespus)obienamoxicilina(3gpor vaoral1hantesdelprocedimientoy1,5g6hdespus).Sihayalergiaalapenicilina,seempleaeritromicina(1gporva oral1hantesy0,5g6hdespus). Entcnicasmenoressobreelaparatodigestivoyvasgenitourinariasestindicadalaamoxicilina(3gporvaoral1hantes de la instrumentacin y 1,5 g 6 h despus) los pacientes alrgicos a la penicilina deberan recibir la profilaxis en medio hospitalario(laspautasincluyenlaadministracindevancomicinaporvai.v.).Lospacientesdealtoriesgotambindeben efectuar la profilaxis en medio hospitalario, al igual que los pacientes de escaso riesgo sometidos a tcnicas mayores (ampicilina,2gporvai.m.oi.v.+gentamicina,1,5mg/kgporvai.m.oi.v.90minutosantesdelprocedimiento,yluego1,5 gdeamoxicilina6hdespus).

9.21.5QuimioprofilaxisDeLaFiebreReumatica.Lospacientesconcardiopatareumticaofiebrereumticarecientey
exposicin a un entorno con una elevada incidencia de infecciones estreptoccicas necesitan de una proteccin efectiva paraevitarlasrecidivasdelacarditis.Eltratamientodeeleccineslabencilpenicilinabenzatina,adosisde1,2millones deUI,porvai.m.,unavezalmes.Comopautaalternativasepuedeusarsulfadiacina,(1gporvaoral,enunadosisnica diaria)oeritromicina(250mgcada12hporvaoral).Lospacientesmenoresde18aosdeedaddebenrecibirtratamiento profilctico continuo, hasta cumplir dicha edad (perodomnimo de 5aos). Losmayores de 18 aos que padecen fiebre reumticasincarditisdebenrecibireltratamientoporuntiempomnimode5aos. 9.22.ECTOPARASITICIDAS. 9.22.1. Escabiosis. La sarna es unainfeccin de la piel causada por un caro, que es tan pequeo que se necesita un microscopioparaverlo.Estospequeosinsectoshacenuntnelenlacapamassuperficialdelapieldondevivenyallse reproducen. Los insectos pasan de persona a persona por contacto de piel a piel generalmente este contacto debe ser ntimo,aunquetambinsepuedetransmitirporcontactoocasional.Lossntomassondebidosaunareaccinalrgicadela piel al caro, y sta tarda semanas en presentarse, por lo que en la fase inicial de la enfermedad una persona puede transmitir la enfermedad a otros a pesar de no tener la erupcin o el picor. El parsito afecta solo a las personas, los animales domsticos ni la padecen ni la transmiten. El signo mas tpico de la sarna es el picor intenso, que es particularmenteintensodurantelanoche.Laerupcindelasarnaestformadaporpequeosbultitosrojosocasionalmente sevenampollasopequeaslcerasconcostra.Enniosmayoresyadultossepresentantpicamenteentrelosdedosyen las muecas, codos, axilas, pechos, cintura, ingles y genitales. En los bebs, las manos, pies y axilas se afectan casi siempreyaveceselcuerocabelludoylacara.Noexistefiebre.Laerupcinnosequita,hacindosecadavezmasintensa, sinosetrata. La sarna puede tratarse con diferentes cremas y lociones que se llaman escabicidas. Debe aplicarse una fina capa de medicinadesdelabarbillahastalasplantasdelospies,cubriendotodalapiel,nosololazonadelaerupcin,yaquees imposibleaveriguardondeseencuentranexactamenteloscaros.Lamedicinaseretiraposteriormenteconunbaomuy completo. La mayora de las medicinas escabicidas actuales son muy efectivas. El fallo del tratamiento es debido generalmenteanoseguirlasinstruccionescorrectamente.Elpicorylaerupcingeneralmentemejoranconeltratamiento, aunquepuedennodesaparecerdeltododurantevariosdasosemanas,debidoaquelareaccinalrgicatardaenmejorar peseaquelosinsectosestnyamuertos.Lasmedicinascontraelpicor,tomadasporbocaoaplicadasenlapielayudana mejorar los sntomas. Despus del tratamiento se recomienda lavar la ropa de cama, toallas y ropa interior, pero no es necesariolimpiarelrestodelaropa,losmuebles,laalfombraolosjuguetes.Loscarosslosobreviven34dasfuerade lapielhumana.Losniospuedenvolveralaescuelaeldadespusdeltratamiento.Lasarnanotienenadaqueverconla limpieza ocurre en gente de todas clases, de todas las nacionalidades y de todas las edades. El haber tenido sarna previamentenoconfiereinmunidad.Loscarospuedenpasarsedeunapersonaaotra,enunsentidouotro,enunafamilia oescuela,mientrashayaunapersonaconlainfeccinactiva. 9.22.2.Pediculosis.Denominamospediculosisalainfestacindelapielporpiojos.Existendosespeciesdepiojos:Phtirus pubis responsable de la pediculosis pubis y Pediculus humanus var. capitis responsable de la pediculosis capitis. Se alimentandelasangrequesuccionanypuedenactuardevectordediferentesenfermedades.Lapediculosiscapitissuele afectar a nios y puede provocar epidemias en las escuelas. Se trasmite principalmente por contacto directo con una personainfectada,obienporinstrumentoscomopeines,cepillosysombreros.Sucontagioestfavorecidoporlafaltade higiene. El perodo de incubacin desde el contagio hasta la aparicin de los primeros sntomas es de unos 15 das.La clnica se iniciacon prurito en cuero cabelludo,que se va intensificandocon el paso de los das, especialmente en zona occipital, retroauricular y en la nuca. En ocasiones se detectan las liendres o los parsitos antes del inicio de la sintomatologa,enocasionestrasserinformadosdeunaepidemiaenlaescuela.Laslesionescaractersticassoncostras hemorrgicas por el rascado y placas eczematosas localizadas en la zona retroauricular y occipital. A la exploracin

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meticulosa puede observarse la presencia de liendres adheridas a los pelos. Debido al rascado, se puede producir una impetiginizacindelcuerocabelludoylanuca,queseacompaadeadenomegaliasoccipitales.Siemprequeobservemos un imptigo occipitalhemos de examinar la zona cuidadosamente para detectar liendres o parsitos. Por lo general el nmero de parsitos es escaso y en ocasiones no se detectan, por lo que el diagnstico se basa en estos casos en la presenciadeliendres.

FiguraIX35.LiendresdePthirus 9.22.2.1. Tratamiento. El de eleccin son los champs de lindane al 1% o permetrina al 1.5%, aunque tambin son efectivosmalatinal0,5%,benzoatodebenziloal20%yelrestodepiretroides.Seenjabonaelcuerocabelludoconalguno deloschampsanteriormentecitadosdurante510minutosytranscurridoestetiemposedebeenjuagarbien.Conunasola aplicacin se eliminan prcticamente todos los parsitos aunque persisten las liendres, alguna de las cuales puede permanecer habitada. El tratamiento se repite a la semana con el fin de eliminar los parsitos nuevos. Despus del tratamiento,lasliendresquerestenamsde4mmdelaemergenciadelpelonosonviables.Puedeneliminarsemediante unpeinefino("liendrera")trasaplicarduranteunosminutosunasolucindevinagreal50%enagua.Lospeines,cepillosde peloyotrosobjetospersonalesquecontactanconelpelodebendesinfectarsedejndolosenremojoconunasolucinde lindaneal1%,mezcladaal50%conagua,duranteunashoras.Elprincipalproblemadellindaneessuneurotoxicidad.Por elloestcontraindicadoenniosdemenosde2aosyenmujeresembarazadasEnestoscasos,eltratamientodeeleccin es el champ de permetrina al 1.5%. Por otra aprte debemos advertir al paciente que no sobrepase la pauta recomendada.<En los ltimos aos, el uso indiscriminado de piretroides para el tratamiento de infestaciones humanas y animalesysuusoenlaagricultura,esthaciendoqueestnapareciendoresistencias. 9.22.2.2. Pediculosis pubis o "ladillas". Suele contraerse por contacto sexual aunque tambin puede transmitirse por compartirlaropaolacama.Seiniciaconpruritogenitaldeintensidadprogresiva.EnelvarnelPthirusPubispuedesubir porelpelodelabdomenhastaalcanzarlasaxilasenpocassemanas,conloqueelpruritoseextiende.Elpacientesuele referirquehavistomanchasdesangreopuntosnegrosensuropainterior.Seobservanppulasexcoriadasylapresencia delparsitoadheridoalabasedelospelos,comosifueranmanchasmarronesde12mm,queproporcionanaspectode suciedad.Enocasionespuedenobservarsemanchasazulgrisceas(mculascerleas)de0,5a1cm.dedimetroenla parteinferiordeabdomenysuperiordelosmuslosquecorrespondenapequeoshematomasporsuccin.Confrecuencia seobservanexcoriaciones,impetiginizacinsecundaria,yadenopatasregionales.

FiguraIX36.PthirusPubis 9.22.2.4.Tratamiento.Comoenlospiojosdelacabeza,enjabonarconchampantipediculicidaelpubisy,enelvarn,el abdomen,lasaxilasylosmuslos,durante510minutos,yrepetireltratamientoalasemana.Losmsefectivossonlosde permetrina1.5%olindaneal1%.Serecomiendaeltratamientosimultneodelaparejaydecontactossexualesrecientes. Noesprecisodepilarselazonaafecta.Lasladillasadheridasalaspestaaspuedeneliminarseaplicandounacapagruesa devaselinadosvecesaldaounapomadaoftlmicadefisostigminaal0.025%dosvecesdaduranteochodas.Laropa interior,lassabanasylastoallasdebenlavarseconaguacaliente.Cuandosediagnosticaunapediculosispubisdebemos descartar la existencia de otra enfermedad de transmisin sexual asociada mediante un examen genital completo y la determinacindeserologasluticayHIV.

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CAPTULOX.FRMACOSANTINEOPLSICOS.
_____________________________________________________________________________________________ 10.1ELCNCER. El cancer consiste en una multiplicacin incontrolada de formas anmalas de clulas del propio individuo y en una diseminacindelasmismasdentrodelorganismo.Esunadelascausasprincipalesdemuerteenlospasesdesarrollados. Existentresestrategiasbsicasparatratarlostumoresmalignos:ciruga,radioterapiayquimioterapia. Aunque la quimioterapia es el mtodo de tratamiento base en pocos tumores, tiene un papel muy importante como coadyuvante de la ciruga y la quimioterapia. Los frmacos ms importantes disponibles en la actualidad son los denominadoscitotxicos,queinhibenladivisincelular,aunqueseestampliandoeltratamientofarmacolgicodelcncer a otras estrategias, como inmunoterapia, inhibidores de la angiognesis, terapia gnica y modificadores de la respuesta biolgica,estandoalgunosdestosfrmacosintroducidosenlaprcticaclnicayotrosenfasedeensayoclnicooenfase experimental.Lascaractersticasquedistinguenlasclulasneoplsicasdelasnormalesson: Proliferacinincontrolada Indiferenciacinyprdidadefuncin Invasividad Capacidaddemetastizar

10.1.1.CicloCelularNormal.Ladivisindelasclulasnormalesyelcrecimientodelostejidosdependendeunequilibrio entrefuerzasreguladoraspositivasynegativas.Sobrelasclulasquenosehayandentrodelciclodedivisincelularociclo mitticoesdecirqueseencuentranenfaseGo,actuanfactoresdecrecimientoqueestimulanalacelulaparacomenzar dichociclo,entrandoenlafaseG1 (postmitticaasinttica).LaprogresindelasclulasenestafaseylassiguientesS(o de sntesis de DNA9, G2 (postmittica asinttica) y M (mitosis) est controlada por una serie de protenas denominadas ciclinasyporkinasasdependientesdeciclinas.

FiguraX1.ElCicloCelular.

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Laaccindelasciclinasestmoduladaporvariasprotenasreguladorasnegativas,comop53yelgendelretinoblastoma. CuandoenunaclulaelDNA estalterado,estasprotenasdetienenelciclocelularentrelafaseG1ylafaseS,loque permitesureparacin.Silareparacinfalla,seinicialaapoptosisomuertecelularprogramada,queprotegealorganismo de clulas envejecidas, clulas anmalas y elimina las clulas redundantes durante los procesos de desarrollo y diferenciacin.Laapoptosisprotegealorganismodeclulasmutadas,eliminandolasclulasconDNAanmaloquepodran convertirseenmalignas. 10.1.2.ProliferacinIncontrolada.Enlasclulasneoplsicas,elcontroldelciclocelularsealteraporunoovariosdelos siguienesmotivos: alteracindelafuncindelosfactoresdecrecimiento. alteracindelafuncindelasciclinasy/odelaskinasasdependientedeciclinas. alteracindelasntesisdeDNA. disminucindelasfuerzasreguladorasnegativas.

FiguraX2.AspectosHistolgicosYBioqumicosdelCncer. Porotraparte,paraquelaproliferacinincontroladapuedallevarseacabo,senecesitaunaportesuficientedeoxgenoa travsdelosvasossanguneos,loquerequiereeldesarrollodevasossanguneosnuevos.Esteproceso,quesedenomina

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angiognesis,seproduceenrespuestaalosfactoresdecrecimientoproducidosporeltumorencrecimiento.Paraquese puedandesarrollarnuevosvasos,esnecesarioquepreviamentesedestruyatejidoparaproporcionarespacioalosmismos, loqueserealizamediantelaaccindeunasenzimasdenominadasmetaloproteinasas. 10.1.3. Indiferenciacion Y Prdida De Funcin. Una de las principales caractersticas de las clulas tumorales es la prdidadesucapacidadparadiferenciarse.Elgradodeprdidanoeselmismoparatodoslostumores,sinoquedepende decadatumorenconcreto.Engeneral,cuantomayoreslaindiferenciacin,lasclulassemultiplicanmsrpidamenteyel tumortienepeorpronsticoquecuandolasclulasestnbiendiferenciadas. 10.1.4. Invasividad. Las clulas normales de un tejido no emigran a otro ya que hay varios factores de supervivencia especficosdecadatejidoqueestimulancontinuamentealasclulasimpidiendolaapoptosis.Cualquierclulaqueescapa accidentalmentedeuntejidodeorigenpierdelassealesgeneradaspordichosfactoresysufreapoptosis.Enlasclulas neoplsicas se altera este mecanismo y no se produce apoptosis ante la ausencia de los factores de supervivencia. Adems,dichasclulassecretanenzimasquedestruyenlamatrizextracelularypermitenlainfiltracindelasmismas. 10.1.5.Metstasis.Lasmetstasissontumoressecundariosqueseformanporclulasliberadasdesdeeltumorprimarioy alcanzan otros tejidos a travs de los vasos sanguneos y linfticos, o infiltrndose hacia las cavidades corporales. La capacidaddelasclulasneoplsicasparametastatizarsedebealasmismascausasquesucapacidadparainvadir. 10.2PrincipiosGeneralesDelTratamientoConFrmacosAntineoplsicosCitotxicos.Elobjetivodeltratamientocon agentesantineoplsicosesladestruccindetodaslasclulascancerosasdeuntumoryaque,debidoalascaractersticas delasmismassepuedeconsiderarqueunasolaclulapuedeproducirunarecidivadelmismo.Paralogrardichoobjetivo hayquetenerencuentaqueunadosisdeunfrmacoantineoplsicocitotxicodestruyeunafraccinconstantedeclulas malignas.Parailustraresteconceptosepuedeconsiderarqueuntumorslidode2cmsdedimetro,quesehayaenlos lmites de los procedimientos diagnsticos, contiene aproximadamente 109 clulas malignas. Una dosis de un frmaco citotxico que destruya el 99,99% de clulas malignas dejara 10 millones de clulas viables. Este hecho implica que el tratamientofarmacolgicodebeserrepetitivoparaquesepuedaobteneruncontroldelaneoplasia.Otroaspectoque se debeconsiderareselmododecrecimientodelostumores.Enlasfasesiniciales,lostumortescrecenexponencialmente.A medidaqueeltumorvaaumentandodetamao,lavelocidaddecrecimientodisminuyedebidoadosfactores: eltumortiendeasobrepasarsusuminstrosanguneo,loqueoriginanecrosisparcialdesumasa. notodaslasclulasproliferancontinuamente. A la hora de enfocar el tratamiento con antineoplsicos citotxicos tambin hay que considerar que stos no actuan especficamente sobre clulas malignas, sino que tambin actuan sobre las clulas normales que se dividen, fundamentalmenteaquellasquelohacenrpidamente,comolasdemdulasea,testculos,ovario,etc.Laconsecuencia esqueelpacientevaasufrirunaseriedeefectostxicosquevanalimitarelusodelosfrmacoscitxicos.Otrohechoa consideraresquelasclulasneoplsicaspuedenmanifestarresistenciaalosfrmacoscitotxicosque,cuandosepresenta esunalimitacinaltratamiento. 10.3FRMACOSUTILIZADOSENLAQUIMIOTERAPIAANTINEOPLSICA. Lamayoradelosfrmacosantineoplsicosdisponiblesenlaactualidadparausoclnicosoloafectanalprocesodedivisin celular, es decir, son antiproliferativos pero carecen de efectos inhibidores sobre las otras carcatersticas de las clulas neoplsicas prdida de la diferenciacin, invasividad y capacidad de metastatizar. De todas formas, ya empiezan a desarrollarsefrmacosqueactuansobreestasltimascaractersticas,algunosdeloscualesyasehallanenfasedeensayo clnicoenhumanos. Losprincipalesfrmacosantineoplsicossepuedendividiren: 10.4.1FrmacosCitotxicos. 10.4.1.1 Frmacos Alquilantes y compuestos relacionados, que forman enlaces covalentes con el DNA, impidiendo su replicacin. Son los que forman enlaces covalentes con la molcula de DNA (lo que se denomina alquilacin), fundamentalmenteconguanina,conmenorefectosobreadeninaocitosina.TambinpuedenunirsealRNAyaprotenas, aunque parece que los efectos antineoplsicos los ejercen mediante la alquilacin del anillo de guanina. Este proceso conduceaunaalteracindelamolculadelDNAconlaconsiguienteinterferenciaenlatranscripcinyenlareplicacin. Estosagentessonmutgenos,porloqueasuvezpuedensercancergenos. Hayvariosgruposdeagentesalquilantes: Mostazas nitrogenadas, como mecloretamina, ciclofosfamida o clorambucilo. La ciclofosfamida es probablemente el frmacoalquilantemsutilizado.EsunprofrmacoqueseactivaenelhigadoporlasoxidasasdefuncinmixtaP450. Unmetabolitosuyoinactivocomocitotxicoeselresponsabledelacstitishemorrgicaqueproduce. Alquilsulfonatos,comoelbusulfn,queposeeunaaccinbastanteespecficasobrelosgranulocitos.

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Nitrosureas, como la carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) o semustina (metilCCNU), que son muy liposolubles y atraviesan bien la barrera hematoenceflica. Otra nitrosurea, la estreprozocina tiene una afinidad especial por las clulas b delosislotesdeLangerhans,loquelahacetilentumoresdeestascluals,nosiendomielosupresora. Triacenos,comoladacarbazina,queesunprofrmacoqueseactivaenelhigado. Etileniminasymetileniminas,comotioptepayaltretamida. Cisplatino. Interacciona con el DNA produciendo entrecruzamientos intracatenarios de molculas de guanina adyacentes,loqueproducelaroturadelospuentesdehidrgenoentrelasbasesdeguaninaycitosinay,portanto,la desnaturalizacinlocaldelacadenadeDNA.Esmuynefrotxico,siendpoademsneuroyototxico.Ademsproduce nuseasyvmitosmuyintensos.Elcarboplatinoesunderivadodelcisplatinoconmenortoxicidadqueste. 10.4.1.2Antimetabolitos,quebloqueanoinviertenunaomsvasmetablicasinvolucradasenlasntesisdelDNA. Anlogosdelcidoflico:Metrotexato.Losfolatossonesencialesparalasntesisdenucletidosdepurinasytimidilato, actuandocomocoenzimasensusntesis.Paraactuarcomocoenzimas,losfolatossedebenreduciratetrahidrofolato por la accin de la enzima dihidrofolato reductasa. El metrotexato es un inhibidor competitivo de esta enzima, deplecionandoeltetrahidrofolatointracelulareimpidiendo,portanto,lasntesisdedichosnucletidosyposteriormente deDNA.Unamodalidadinteresantedetratamientoconmetrotexatoeslautilizacindedosisaltas(10vecessuperiores a las normales) seguido de la administracin de leucovorina (rescate), que revierte la inhibicin de la dihidrofolato reductasa,reduciendoporellolatoxicidaddelmetrotexato. Anlogosdelaspurinas,comomercaptopurinaytioguanina.Lamercaptopurinaseactivaenelorganismopsandoaun falso ribonucletido que inhibe la sntesis de DNA y RNA, ya que se inhibe la sntesis de guanina y adenosina. La tioguanina,ademsdeinhibirlasntesisdepurinas,trasactivarseseincorporaalDNAyRNAproduciendomolculas anormales. Anlogosdelaspirimidinas,comofluoruracilo,naltritexedocitarabina.Elfluoruracilo,trasactivarse,bloquealasintesis detimidinay,porotraparte,seincorporaalRNA.Elnaltritexedposeeunaaccinsimilaralfluoruracilo,peroconmayor duracin de accin. La citarabina se incorpora al DNA y al RNA como un falso nucletido, pero su principal accin citotxicaeslainhibicindelaDNApolimerasa. 10.4.1.3AntibiticosCitotxicos,deorigenmicrobiano. Antraciclinas,comodoxorrubicinaeidarrubicina.DurantelareplicacindelDNAesnecesarioungirodelacadenade DNAalrededordelahorquilladereplicacin.DichogiroloproducelatopoisomerasaII,quecortaambascadenasde DNA y acto seguido cierra las roturas. La doxorrubicina se inserta en el DNA, estabilizando el complejo DNA topoisomerasaIIdespusdequelascadenassehayancortado,loquedetieneelprocesodereplicacin.Ademsdela toxicidadgeneraldelosfrmacoscitotxicos,ladoxorrubicinapuedeproducircardiotoxicidadrelacionadaconladosis, acumulativa, que puede producir arritmias e insuficiencia cardiaca. La idarrubicina posee un mecanismo de accin similaraldeladoxorrubicina,peroposeeunamenortoxicidadcardiacaquesta. Actinomicina D. La actinomicina D se inserta entre las dos hebras de DNA e inhibe la RNA polimerasa, es decir, la transcripcin.TambinpareceinhibirlatopoisomerasaII. LasbleomicinasdegradanenDNAyproducenfragmentacindelacadena.LableomiciaesmseficazenlafaseG2 delciclocelularyenlamitosis,perotambineseficazenclulasqueestnenfaseGo.Suefectotxicomsgravees lafibrosispulmonar. Lamitomicinafuncionacomounalquilante.Puedeproducirlesinrenalyfibrosispulmonar. 10.4.1.4Derivadosdeplantas,loscualespuedenafectaralafuncinmicrotubularoinhibirtopoisomerasas,quesonunas enzimasnecesariasparalareplicacindelDNA. Alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina y vinorelbina. Los alcaloides de la vinca se fijan a la tubulina e inhibensupolimerizacinenlosmicrotbulos,loqueimpidelaformacindelhusomitticoylaproduceladetencinde lamitosisenlametafase.nicamenteactuandurantelamitosis.Lavincristinayvinblastinasolosepuedenadministrar porvaendovenosa,mientrasquelavinorelbinatambinsepuedeadministrarporvaoral. Taxanos,comoelpaclitaxel,queestabilizalosmicrotbulosenelestadopolimerizado,inhibiendolaformacindeluso mittico.Elpaclitaxel,aligualquelosalcaloidesdelavinca,unicamenteactuadurantelamitosis. Campotecinas, como irinotecn y topotecn. Las campotecinas actuan de un modo similar a la actinomicina D, inhibiendoenestecasolatopoisomerasaI. Etopsidoytenipsido.EstoscompuestossonactivosdurantelafaseG2delciclocelular.Actuandeunmodosimilara laactinomicinaD,unindosealcomplejoDNAtopoisomerasaII. 10.4.15 Hormonas y frmacos que suprimen la secrecin hormonal o antagonizan la accin de la hormona, tiles en tumoreshormonodependientes.Lostumoresderivadosdetejidossensiblesahormonaspuedenserhormonodependientes, porloquesucrecimientosepuedeinhibirmediantehormonasconefectosopuestos,antagonistashormonalesofrmacos queinhibanlasntesisdehormonasespecficas. Losglucocorticoidestienenefectosinhibidoressobrelaproliferacinlinfocitaria,utilizndoseenleucemiasylinfomas. Losestrgenosbloqueanelefectodelosandrgenosentumoresdeprstatadependientesdelosmismos.Entumores demamaseusanparareclutaralasclulasmamariasdelcompartimentoBhaciaelcompartimentoA,loqueaumenta laeficaciadeloscitotxicos. Losprogestgenossontilesenneoplasiasendometrialesytambinentumoresrenales.

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Los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como goserelina, pueden inhibir la secrecin de gonadotropinas,siendotileseneltratamientodelcncerdemamayeneldeprstata. Elanlogodelasomatostatina,octretido,seutilizaeneltratamientodevariostumoressecretoresdehormonasdel tractogastrointestinalqueexpresanreceptoresdesomatostatina. Losantagonistashormonalesdeutilidadeneltratamientodeneoplasiassonantiestrgenos,comoeltamoxifeno,tilen eltratamientodelcncerdemama,yantiandrgenos,comoflutamidayciproterona,tilesentumoresdeprstata. Los inhibidores de la sntesis de hormonas suprarrenales,formestano,trilostanoy aminoglutetimida, se utilizan en el tratamientodelcncerdemamapostmenopusico. 10.4.1.6 Otros frmacos.Enesteapartadoseencuentranlosquenopertenecenalosgruposanteriores. Procarbazina. Es un profrmaco que posee mltiples efectos. Inhibe la sntesis de DNA y de RNA previniendo la incorporacin de nucletidos y deoxinucletidos a losmismos, adems de alquilar directamente el DNA. Finalmente, inhibelamitosis.ParecesermsactivaenlasfasesG2ySdelciclocelular. La hidroxiurea impide la conversin de ribonucletidos en deoxiribonucletidos por inhibicin de la ribonucletido reductasa. LaLasparriganasacatabolizaelaminocidoasparragina.Estilenaquellasneoplasiasquehanperdidolacapacidad desintetizardichoaminocidoyrequierendesuaporteexgeno. El mitotano posee una accin citotxica especfica sobre las clulas de la corteza suprarrenal, por lo que se utiliza nicamenteentumoresdeestasclulas. Laamsacrinatieneunmecanismodeaccinsimilaraldelasantraciclinas,presentandomieloycardiotoxicidad. 10.4.1.7Modificadoresdelarespuestabiolgica.Sonaquellosquerefuerzanlarespuestadelhuespedfrentealostumores. Son los frmacos que refuerzan la respuesta del huesped a la neoplasia. Entre ellos hay frmacos que actuan indirectamnet, aumentando la respuesta inmunolgica a las clulas neoplsicas, como el interfern o la interleucina 2, y otrosqueactuandirectamentesobrelasclualstumorales,porejemplo,agentesdiferenciadores.Muchosdeellossehallan endiversasfasesdeensayoclnico.Adems,sehalladisponibleelfilgastimofactorestimulantedecoloniasdegranulocitos (GCSF) y el sargramostim o factor estimulante de colonias de granulocitos/macrfagos (GMCSF), que se utilizan en la profilaxisdelaneutropeniainducidaporfrmacoscitotxicos. 10.5ACTIVIDADFARMACOLGICAYCICLOCELULAR Losagentesantitumoralessepuedenclasificar,conbaseensuaccinsobreciertasfasesdelciclocelularysobreclulas enreposoen: 10.5.1Frmacosespecficosdefase.Sonaquellosqueactuansobreunafasedelciclocelular.As,losantimetabolitosy lahidroxiureaactuanenlafaseS,losalcaloidesdelavincaylostaxanossobrelafaseMyeletopsidoytenipsidosobre lafaseG2. 10.5.2Frmacosespecficosdeciclo.Sonlosqueactuanentodaslasfasesdelciclocelular,porloquenotienenmucho efecto en clulas que se encuentran fuera del ciclo, por ejemplo, los agentes alquilantes, la actinomicina D o las antraciclinas. 10.5.3 Frmacos no especficos de ciclo. Actun tanto si las clulas estn en ciclo como si no lo estn. Por ejemplo, bleomicinaynitrosurea. 10.6TOXICIDADGENERALDELOSFRMACOSANTINEOPLASICOSCITXICOS Dado que el efecto de los agentes citotxicos es sobre la divisin celular y que no distinguen entre clulas malignas y clulasnormales,estosfrmacosafectarnatejidosnormalesquesedividenrpidamente,loqueproducirlossiguientes efectostxicos: mielotoxicidad. alteracindelacuracindeheridas. alopecia. lesindelepiteliogastrointestinal. retrasodelcrecimientoennios. esterilidad. teratogenidad.

Adems,siseproduceunadestruccintisularrpida,sepuedeproducirunaumentodeuratosporaumentodelcatabolismo depurinas.Dichosuratospuedenprecipitarenlostbulosrenalesyproducirlesionesadichonivel. Finalmente, todoslos frmacos citotxicos producen nuseas y vmitos intensos, que pueden limitar el cumplimiento del pacienteparacompletarunciclodetratamientoconestosfrmacos. 10.7RESISTENCIAALOSFRMACOSCITOTXICOS Laresistenciaconsisteenlafaltaderespuestaaltratamiento.Haydostiposderesistencia:

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primaria.Aparecealprincipiodeltratamiento,siendoelfrmacoineficaz. adquirida. Aparece cuando, tras una respuesta teraputica inicial, surge una poblacin de clulas completamente resistentealfrmaco. La resistencia adquirida se puede ocasionar por adaptacin inducida por el frmaco o por mutacin inducida por el frmaco.Deellas,lamsimportanteeslaseleccinmutagnicadeclulasresistentes. Losprincipalesmecanismosderesistenciason: Disminucindelaconcentracinintracelulardelfrmaco.Sepuedeproducirdedosmaneras: Aumento de la expresin de una protena que transporta al frmaco conforme penetra en la membrana al exterior celular,denominadaglucoprotenaP,estandoinvolucradaenlaresistenciaamltiplesfrmacos. Disminucindelacantidaddefrmacocaptadaporlaclula,comosucedeenelcasodelmetrotexato. Aceleracindelainactivacindelfrmaco,loquedisminuyesuconcentracinintracelular,comosucedeenelcasode citarabinaymercaptopurina. Deficitenzimticodelossistemasqueactivanalosfrmacos,porloqueestosnoentranenlasvasdondeejercensus efectos,siendoelcasodefluoruracilo,mercaptopurinaocitosinaarabinsido. Aumentoenlaconcentracindelaenzimadiana,loquesucedeconladihidrofolatoreductasatraslaadministracinde metrotexato. Cambiosenelmetabolismointracelular,quepuedenserdedostipos: Disminucindelosrequerimientosparaelsustrato,comoeselcasodelaLasparraginasa. Aumentodelautilizacindevasmetablicasalternativas,siendoelcasodelosantimetabolitos. Reparacinrpidadelalesincitotxicainducidaporelfrmaco,porejemplo,alquilantes. Alteracindelaactividaddeladiana,comosucedeconlatopoisomerasaIIduranteeltratamientoconantraciclinas. Mutaciones o sobreexpresiones de los genes que regulan el ciclo celular y la apoptosis, como sucede con varios frmacoscitotxicos. 10.8ESTRATEGIASTERAPUTICAS Lamodalidadteraputicamsutilizadaenlaactualidadeslapoliquimioterapia.Lamonoterapianoesmuyefectivayhoyen datienemuypocasaplicaciones.Lacombinacindefrmacospersiguelossiguientesobjetivos: Aumentarlacitotoxicidadenlasclulascancerosassinincrementarlatoxicidadgeneral. Disminuirlaresistenciacontrafrmacosindividuales. Aprovecharlasaccionesindividualesdelosfrmacos.As,sepodrancombinarfrmacosespecficosdefasepara actuarsobrelasclulasqueestnenelcompartimentoAconfrmacosespecficosdecicloparaactuarsobrelas clulas que se hallan en el compartimento B. De todas formas, no hay un acuerdo general en que las pautas teraputicasdiseadassegnesteprincipiosonmejoresquelasempricas. Por otra parte, los frmacos se suelen administrar en ciclos de dosis altas intermitentes, en lugar de pequeas dosis conitnuadas, ya que se ha demostrado que la misma dosis total de un frmaco es ms eficaz cuando se administra en pocasdosisgrandesque enmltiplesdosisbajas.Tambinhayqueconsiderarquetraslaadministracindeunciclode dosisaltassesueledejardedosatressemanashastaelsiguientecicloparaquelamdulaseaseregenere. 10.9PERSPECTIVASFUTURASDELAQUIMIOTERAPIAANTINEOPLSICA Losprincipalesproblemasdelaquimioterapiaactualson: elhechodequelosfrmacosdestruyanlaclulacancerosaynoactuensobreloscambiosbsicosqueconviertena unaclulanormalenmaligna. lafaltadeselectividadcontralasclulasneoplsicas. eldesarrolloderesistenciaalosantineoplsicos. elhechodequeenmuchostumoresnosepuedaneliminartotalmentelasclulasmalignasadosisteraputicasyque larespuestainmunitariadelhuespedfrecuentementeseainadecuada. Parasuperarestosproblemasseestndesarrollandonuevasestrategiasqueseenumeranacontinuacin: estrategiasbasadasenlabiologadelaclulaneoplasica.Enfasedeensayoclnicoseencuentraelusodenucletidos antisentidocontralosgenesqueregularelciclocelularylaapoptosis.Tambinseestexperimentandolaintroduccin con retrovirus de genes salvajes en aquellos casos donde se ha demostradomutacin de protenas reguladoras del ciclocelular.Tambinenfasede ensayeseestestudiandoelefectodelosinhibidoresdelaangiognesis,comoel marimastat,uninhibidordemetaloproteinasas,yanivelexperimentalseencuentraelusodeanticuerposcontrafactores de angiognesis producidos por las clulas tumorales. Por otra parte, se estn desarrollando antagonistas contra factoresdecrecimientoparaalgunostumoreseinhibidoresdelakinasadependientedeciclinas. Estrategiasbasadasenlaselectividadcontraclulasneoplsicas.Sehanidentificadoantgenosespecficosdetumores y se han generado anticuerpos monoclonales especficos que, entre otros usos, se utilizan para dirigir frmacos antineoplsicossoloalasclulasmalignas. Inversindelaresistenciaamltiplesfrmacos,utilizandofrmacosqueantagonizanlaactividaddelaglucoprotenaP. Tambinsepodranutilizaranticuerposmonoclonalesonucletidosantisentido. Estimulacindelarespuestadelhuespedalcncer.Aunqueyaseutilizanmodificadoresdelarespuestabiolgica,se estninvestigandonuevosfrmacos,comovariascitocinas.

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CAPTULOXI.FARMACOLOGIADELSISTEMARESPIRATORIO. 11.1ANATOMAYFISIOLOGABSICASDELSISTEMARESPIRATORIO.

FiguraXI1.VasRespiratoriasAltas.

FiguraXI2.LaLaringe.

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FiguraXI3.LaTrquea.

FiguraXI4.

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FiguraXI5.CorteTransversaldeTrax.

FiguraXI6.

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FiguraXI7.

DescripcinAnatmica Lanarizestcompuestapordosfosasseparadasporuntabiqueosteocartilaginoso.Suestructuramantienelanarizcomo tubos rgidos que pueden expandirse o contraerse a travs de los cartlagos laterales del vestbulo. Los cartlagos forman una especie de vlvula quelimita ono, el flujo areo. Enlasparedes laterales de cadafosa nasal existen3cornetesqueprotruyenhacialaluzyposeenundispositivovascularerctilyglndulasmucosasquecalientany humidificanelaireinspirado.

Adenoides. Es la hipertrofia de la amigdala nasofarngea. La presencia de ojeras azuladas o violceas traducen la ingurgitacindelasvenasperiorbitariasporcongestincrnicadelamucosa.Tambinsepresentalatpicavoznasalyel frotamientodelanarizporelpruritoolacongestin,lasecrecinacuosaomucosaylarespiracinporlaboca.Estaltima puedellevaralahipertrofiagingival,yalahalitosis.Lamucosanasalsueleverseedematosaycongestionada.Elintenso pruritodelanarizconelconsiguienterascadopuedensercausadeepistaxis(sangradonasal).

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Proceso Inflamatorio. Las clulas que actan en el proceso inflamatorio tienen la actividad enzimtica suficiente para elaborarleucotrienos,histaminayotrosmediadores,particularmentelosmastocitos,basfilos,neutrfilos,ymacrfagosque seencuentranprofusamenteenlasvasrespiratoriasdeestospacientes.

1Broncoespasmo 2edema 3Luzbronquialreducida 4Secrecinmucosa

Fisiopatologa.Enelasma,sepresentanobstruccindelasvasareas,inflamacinyaumentodelarespuestadelasvas areasinferioresavariosestmulos.Unodelosfactoresmsimportantesdentrodelafisiopatologadelasmaeseldela hiperreactividadbronquial BronquioNormal

HiperrectividadBronquial.Secaracterizapor:a)AccindelSistemaNerviosoAutnomo(parasimptico)secrecinvagal Eferenciavagalenelmsculolisobronquial.

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b)Defectosintrnsecosdelmsculolisobronquial. c)Liberacindemediadoresqumicosdelmastocito:histamina,leucotrienosC4,D4,E4conaccindirectasobreelmsculo liso,glndulasycapilaressanguneos.Loscisteinilleucotrienossonpotentesbroncoconstrictoresyvasoconstrictores,con efectossobrelasecrecindemoco,lapermeabilidaddelamicrocirculacin,lamigracindeneutrfilos,coadyuvantesdela manifestacindeledemaenlasvasrespiratorias. d)Inflamacinbronquialcomorespuestaafactoresextrnsecoseintrnsecos.Estosfactorespuedenser:infeccionesdelas vas areas superiores, alergenos, factores estimulantes e irritantes de las vas areas (aire fro) hiperventilacin por el llantoolarisa,ejercicio,humo,olores,gases,ydesencadenantesemocionales. Desencadenantes del asma. Pueden ser alrgenos, que generalmente son inhalados del ambiente, como ser polen de gramneas,caros,dermatofagoides,hongos,polvos,productosanimales,etc.Tambinpuedenserfarmacolgicoscomoel cidoacetilsaliclico,oinfeccionesvirales,rinitisosinusitisbacteriana,elementosirritantescomohumodecigarrillo,gases nocivos,humodechimeneas,ejerciciosfsicosrealizadosconairefrio,hiperventilacinyelementospsicosocialescomolas emociones Polvodomstico Elpolvodomsticoesunecosistemaquecomprende escamasdrmicashumanasyanimalespelos,plumas, fibrastextiles(lanas,algodn,fibrassintticas),restosde insectos,carosmicrocpicos(dermatophagoides)ysus productos,restosdealimentos,plenes,mohos,bacterias, endotoxinasyrestosdeproductosqumicoscomoser detergentes,limpiadoreseinsecticidas. Lasescamasdrmicashumanassondesdeelpuntode vistocuantitativoelprincipalcomponentedelpolvo domstico,puesproducimosunos5grs.deescamaspor semana,delasquesealimentanlosdermatofagoides.

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Agentesvegetales Entrelosagentesvegetalessedestacanelpolende gramneas,elpolvodealgodn,deharina,deotros cerealesdistintosaltrigo,delosgranosdecafococo.

Otrosagentes Tambinalgunosvirus(sincitialrespiratorio,virus parainfluenza)puedenactuarcomoalergenosalestimular laproduccindeinmunoglobulinasdelvirus.Igualmente, otrosagentesambientalespuedencausarhiperreactividad bronquialeinflamacincomoserelozonoinhalado.

Figura.DegranulacindelMastocitoYMediadores. FaseI.Temprana(enaproximadamente25).Lasensibilizacindelmastocitoporexposicinaunantgenoconformacin delcomplejoantgenoanticuerpo.Estedesafoantgenoprovocaladegranulacindelmastocitoconliberacindehistamina, SRL A (Sustancia de Reaccin Lenta de Anafilaxia), etc., adems de los factores quimiotcticos de la anafilaxia del neutrfilo y eosinfilo, con la formacin de edema por extravasacin capilar, hipersecrecin de las glndulas mucosas y broncoconstriccin.

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LinfocitoT FaseII,Intermedia(2a4horas).Conlaparticipacindelaclulaliberadorademediadores(mastocito)ylapresenciade losfactoresquimiotcticosdelneutrfilo,eosinfilo,basfilo,etc.

FASEIII.Tarda(4a12horas)LaunindelaIgE,sensibilizadaporelalergenoasureceptorenlasuperficiedelmastocito produce dos tipos de respuestasmoduladas por el calcio. Por un lado, estimula la accin de la fosfolipasa A2 sobre los lpidosdemembrana,loqueproducecidoaraquidnicoprecursordelostromboxanosA2yB2,delosleucotrienosA,B,C, DYEydelasprostaglandinasPGI2,PGE2,PGD2YPGF2x.Porelotro,activalaexpresindelosgenesnuclearespara las citocinas y a la tirosincinasa que, a su vez, estimula ala Fosfolipasa C, responsable de la produccin de Histamina. Ademstambinparticipanenelmecanismodeinflamacin:neutrfilos,basfilos,macrfagosyeosinfilos.Estossonlos verdaderosiniciadoresdelafaseIIIalsecretarProtenaBsicaMayor(MBP),leucotrienosyFactorActivadorPlaquetario

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(PAF).Losleucotrienosposeenunaaccinbroncoyvasoconstrictorapotente,tantoenindividuosasmticoscomosanos. Asimismo,producenalteracionesenlapermeabilidaddelamicrocirculacinylahipersecrecinmucosa,loquesumadoala migracindeneutrfiloscolaboraenlaformacindeledemabronquial.

11.2TRATAMIENTODELASMA. 11.2.1Medidasdeevitacin.Recomendablesacualquierpacienteasmticohandeser: Nofumaryevitarlaexposicinalhumodeotrosfumadores. Evitarlaexposicinalpolvodomsticoyotrosirritantescomolacas,insecticidas,pinturas,colonias,humos,etc. Evitarteneranimalesdomsticosenelhogar. Evitarlaadministracindefrmacosquepuedenproducirasma.

11.2.2 Clasificacin De Los Frmacos Usados En El Tratamiento Del Asma. La fisiopatologa del asma implica dos eventosprincipales:laconstriccinbronquialylainflamacinporello,seplanteaunaclasificacindelasdrogasusadasen sutratamiento,segnsuaccinfarmacolgicapredominante:

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TablaX1.ClasificacindelosAntiasmticos. AccinFundamentalmente Broncodilatadora: Agonistas b2adrenrgicos Antagonistasmuscarnicos Antagonistasdelosreceptoresdeadenosina AccinFundamentalmente Antiinflamatoria: Glucocorticoides Inhibidoresdeladegranulacindelasclulas cebadas AccinMixta: AntagonistasdelReceptordeCisteinil Leucotrienos Inhibidoresdela5Lipooxigenasa

FiguraXI10.UtilizacindeunInhalador:(1)Destapeelinhaladorysostngaloenposicinvertical(2)agiteelinhalador (3)inclinelacabezaunpocohaciaatrsyexhale(4)coloqueelinhaladoraunoscentmetrosdesuboca(a)oensubocasi utilizaunespaciador(b)(5)oprimahaciaabajoelinhaladoreinhalelentamentedurante3a5segundos(6)sostengala respiracindurantediezsegundos(7)repitasegnestindicado,peroespereunminutoentrelasinhalaciones. 11.2.2.1Frmacos de Accin Fundamentalmente Broncodilatadora. Losfrmacos broncodilatadores, son capaces de relajar el msculo liso de las vas areas. Su uso clnico se basa en los supuestos de que en la patologa a tratar el componentemotorobroncoconstriccintieneunpapelsignificativoydequeestefenmenoesdenaturalezareversible e influenciableporfrmacosrelajantes.Enelmanejodelasma,losagentesbroncodilatadoressonimportantesmedicaciones auxiliares para el control de sntomas agudos o de exacerbaciones. Se cuenta con tres grupos de frmacos de accin fundamentalmente broncodilatadora: los agonistas del receptor b2 adrenrgico, los antagonistas del receptor colinrgico muscarnicoylosantagonistasdelreceptordeadenosina.

Agonistas b 2 Adrenrgicos.Losagonistasselectivosdelosadrenoceptores b2 sonlossimpaticomimticosdeeleccin


paraeltratamientodelasmaenlaactualidad.Laactivacindeestosreceptoresproduce: Broncodilatacin. Vasodilatacin. Inhibicindelaliberacindemediadoresporelmastocito. Aumentodelaclaramientomucociliar. Inhibicindelaliberacindeneurotransmisoresconstrictores(acetilcolina).

En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica sustancialmente el tono bronquial, pero provoca broncoconstriccin en el asmtico, lo que indica que en estos individuos existe una activacin tnica de los adrenorecepores b, necesaria para mantenerunbajonivelderesistenciaalflujoareo.Todasestasconsideracionesponenderelieveelpapelesencialdelos agonistasdelosreceptores b2 eneltratamientodelosprocesosbroncoobstructivosespecialmenteenelAsmabronquial. MecanismodeAccin:Elmecanismodeaccindelosagonistasbetahasidoestudiadocongrandetalle.Laactivacinde lostressubtiposdereceptores(b1, b2 y b2)promuevelaactivacindelaprotenaGs(estimulantedelacoplamiento)lacual vaaestimularlaactivacindelaenzimaadenilciclasa,conduciendoaladisociacindelasubunidadacargadoconGTP. Estasubunidadasactivademaneradirectalaadenilciclasa,dandocomoresultadounaumentoenlavelocidaddesntesis delAMPcapartirdelATP.EsteincrementoenelAMPcaceleralainactivacindelascinasastipoAdelascadenasligeras

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demiosina(MLCK)yfacilitalaexpulsindecalciodelaclulay/osusecuestroenelretculosarcoplsmicoloqueconlleva alarelajacinenelmsculoliso. Laaccinmejorcaracterizadadelosagonistasdelosadrenoreceptoresdelasvasrespiratoriaseslarelajacindelmsculo liso de las mismas con la broncodilatacin resultante. En general, la estimulacin de los receptores beta2, relaja la musculatura lisa de las vas respiratorias, inhibe la liberacin de mediadores broncoconstrictores a partir de las clulas cebadas y tambin puede aumentar el transporte mucociliar, incrementando la actividad de los cilios o modificando la composicindelassecrecionesmucosas. Farmacocintica:Estosagentessoneficacesinhalados,porvaoralyparenteral,conuntiempodeaccinquedepende delavautilizada.Lasvasmscomunessonlassiguientes: Inhalatoria: de eleccin para la administracin de estos agentes. Existen diversos tipos de dispositivos, incluyendolosinhaladoresdedosismedidaylosnebulizadores.Enteora,esteprocedimientodebegenerar una alta concentracin local en los pulmones, con poca difusin sistmica, una respuesta teraputica muy rpida (minutos), y debe mejorar en grado notable la proporcin teraputica, al llevar al mnimo los efectos adversosanivelgeneral.Esdedestacarquealusarestava,inclusoencircunstanciasideales,seasientaen lospulmonesslounapequeafraccindelfrmacoenaerosol(210%),elrestosedeglute.Poreso,para unaproduccinmnimadeefectossistmicos,unmedicamentoenaerosoldebeabsorbersemuypocoenlas vas gastrointestinales o ser inactivado rpidamente en su primer paso por el hgado. El tratamiento satisfactorioconaerosolrequierequecadapacientedominelatcnicadeadministracin. Oral:Laadministracinoraldeestassustanciasparaobtenerbroncodilatacintienemayorriesgodeproducir efectosadversos.Haydossituacionesenqueseusanamenudolosagonistas b2 orales:Enprimerlugar,en nios menores de 5 aos, que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan sibilanciasocasionales,encasosdeinfeccionesviralesdelasvasrespiratorias,tolerandemaneraadecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol en jarabe en segundo trmino, en algunos individuos con exacerbaciones asmticas graves, cualquier aerosol introducido por inhalador de dosis medida o por nebulizador, puede irritar y empeorar la tos y el broncoespasmo, por lo que la ingestin de agonistas adrenrgicos b2 puede ser eficaz. Sin embargo, en los adultos esmayor la frecuencia de efectos sistmicos adversosconlosfrmacosoralesqueenlosnios. Parenteral:Solodebereservarseparalasemergencias.Delosagonistas b2 selectivos,slolaterbutalinaest disponible para inyeccin subcutnea, por lo que en ocasiones pueden utilizarse simpaticomimticos no selectivoscomoadrenalina,efedrinaoisoproterenol.

Representantes: Albuterol (Salbutamol): agente de relativa selectividad b2. Se administra por inhalacin o por va oral. Inhalado, produce broncodilatacin importante en plazo de 15 minutos y sus efectos son demostrables hasta por 3 o 4 horas.Porvaoral,suaccinpuedepersistirhastapor8horas

Fenoterol:Porinhalacininiciasuactividadprontoysuefectobroncodilatadorduraaproximadamente23horas.Tambin sehautilizadoampliamenteparademoraroevitarelpartoprematuro. Salmeterol Formoterol: representantes de una nueva generacin de agonistas b2 altamente selectivos de accin
prolongada,habiendosidodesarrolladosparaunaumentoeneltiempodeaccin(12horasoms).Msquearesistenciaal metabolismo, su mayor tiempo de accin se debe a una alta solubilidad en lpidos, que les permite disolverse en la membranadelacluladelmsculolisoengrandesconcentraciones. Reacciones Adversas: El efecto adverso ms frecuente de los agonistas b2 adrenrgicos es el temblor del msculo estriado,aunqueaesteefectoporlogeneralsedesarrollatolerancia,nosesabesipordesensibilizacindelosreceptores b2 del msculo estriado o adaptacin dentro del SNC. Este efecto adverso se puede minimizar si las dosis a utilizar se incrementanprogresivamenteconformesedesarrollalatolerancia. La taquicardia es un efecto adverso frecuente de estos agentes, sobre todo al administrarse parenteralmente. Ocurre estimulacindelafrecuenciacardacaprimordialmenteatravsdelosreceptores b1 yquizsporunaparticipacinmenor deefectosreflejossecundariosavasodilatacinmediadaporactivacindelosreceptores b2 vasculares.Duranteunacrisis asmticagrave,lafrecuenciacardacapuededisminuirduranteeltratamientoconunagonista badrenrgico,alparecerpor mejoradelafuncinpulmonar,conreduccinconsecutivadelaestimulacinsimpticaendgena.Otrosposiblesefectos cardiovasculares incluyen la elevacin de la presin arterial (posibilidad de hemorragia cerebral o edema pulmonar) y el aumento del trabajo cardaco (posibilidad de crisis anginosas o infarto del miocardio). Estos efectos adversos cardiovascularessedebenprimordialmenteaestimulacindelosreceptores a1 y b1 adrenrgicosypuedenmagnificarseen sujetosquerecibeninhibidoresdelaMAOoantidepresivostricclicos. La presin arterial de oxgeno, puede disminuir cuando se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbacin agudade asma,pordilatacinvascularpulmonarinducidaporlosfrmacoscondesbalanceventilacin/perfusin.Esteefectosuele serpequeoytransitorio,seadministraoxgenosiesnecesario.Cuandoestosfrmacossedanporvaparenteral,pueden incrementartambinlasconcentracionesdeglucosa,lactatoycidosgrasoslibresenplasma,ydisminuirlasdepotasio,lo que puede tener importancia especial en pacientes cardipatas, en particular los que toman digitlicos y diurticos. En algunos pacientes diabticos la hiperglicemia empeora al utilizar estos frmacos, por lo que puede requerirse de dosis

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mayores de insulina. Conrelacinal SNC, puede presentarse sensacin de inquietud, aprensin, ansiedad,irritabilidad e insomnio. Losresultadosdediversosestudiosepidemiolgicossugierenunaposiblerelacinadversaentreelempleoprolongadode agonistas b adrenrgicosylamuerteoelpeligrogravedesta,acausadelasma.Porestarazn,cuandoserequierael empleoregulardeestosfrmacosduranteperodosprolongados,debeconsiderarseconseriedadproporcionartratamiento adicionaloalternativo,comocoricosteroidesporinhalacin.Engeneral,losagonistasdelosreceptores b2 adrenrgicosson broncodilatadoressegurosyeficacescuandoseadministranadecuadamente,especialmenteporvainhalatoria. Tolerancia:Sehaestudiadoconamplitudlatoleranciaalosefectosdelosagonistas b adrenrgicos,tantoinvitrocomoin vivo. La administracin prolongada de estos frmacos, genera regulacin decreciente de los receptores beta en algunos tejidos y disminucin de las reacciones farmacolgicas. Algunos estudios han demostrado solo una leve tolerancia en la respuestadelmsculolisodelasvasrespiratoriasalaestimulacin b,despusdetratamientosprolongadosconagonistas b.Otrosestudios,evidencianpruebasdequeelempleoregulardeagonistas b2 selectivos,puedeproducirincrementoenla hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad. Aparentemente, la tolerancia no representa un problemaclnicomayor,yaquesuimportanciaesmnimaenlamayoradelosasmticosquenoexcedenladosificacin recomendadadeagonistas b adrenrgicosduranteperodosprolongados.

Antagonistas Muscarnicos. Los Antagonistas Muscarnicos, tambin llamados Anticolinrgicos, son frmacos que
bloquean competitivamente la accin de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial.Sueficaciateraputicadependerdehastaquepuntoelreflejocolinrgicobronconstrictorseacontribuyenteal broncoespasmototaldelcuadroclnicopresenteyalparecerlaparticipacindelasvasparasimpticasenlasrespuestas broncoespsticas vara entre las personas por lo dems, se debe recordar que en el asma, un componente broncoconstrictorfundamentaleslaliberacindemediadoresfrentealoscualeslosanticolinrgicossonineficaces. Tiempo atrs, eltratamiento con anticolinrgicos(particularmente conla drogaprototipo,la atropina), constituyla piedra angular del tratamiento del asma no obstante, por su limitada eficacia clnica, en la actualidad slo se usan en combinacionesconlos b2 agonistas.Actualmente,eltratamientoanticolinrgicodelapatologarespiratoriaseharenovado, en gran parte debido a un mejor conocimiento del papel de las vas parasimpticas en el broncoespasmo de algunos pacientes asmticos y a la introduccin del bromuro de ipratropio un compuesto anticolinrgico cuaternario, que posee mejores propiedades farmacolgicas que los frmacos previos y al cual se har referencia especial en los siguientes prrafos. Mecanismo de Accin: Los frmacos anticolinrgicos son capaces de inhibir de una manera competitiva el efecto de la acetilcolina endgena en los receptores muscarnicos. En las vas respiratorias, la acetilcolina es liberada a partir de terminaciones eferentes de los nervios vagos y los antagonistas muscarnicos pueden bloquear de manera eficaz la contraccindelmsculolisodelasvasrespiratoriasyelaumentoenlasecrecindemocoquesepresentaenrespuestaa laactividadvagal. Farmacocintica:Porserunderivadocuaternariodelaatropina,laabsorcindelbromurodeipratropioestseveramente limitada y errtica cuando es administrado por va oral. No puede penetrar con facilidad las membranas biolgicas, por ejemplo:conjuntiva,barrerahematoenceflica,etctera.Porloanterior,sloseadministraporvainhalatoria,dondeejerce unefectobroncoselectivo:susaccionesseconfinancasiporcompletoalabocaylasvasrespiratorias.Menosdelunopor cientodelfrmacoadministradoescapazdeatravesarelepiteliobronquialylosnivelessanguneosalcanzadossoncasi imperceptibles.Laescasaproporcinabsorbidadesaparecedelplasmaconunavidamediadeunastreshoras.Seelimina porlasheces.Despusdelainhalacin,suelendesarrollarsereaccionesmximasenunplazodeunos30a90minutos, pudiendopersistirlosefectosimportantesdurantemsdecuatrohoras.Comosehamencionadoconanterioridad,suuso clnicoestlimitadoacombinacionesconfrmacosagonistas b2 selectivos. ReaccionesAdversas:Estndadasporsuaccinbloqueantemuscarnico,porloquecausaefectosadversosatropino similares:taquicardia,xerostoma,visinborrosa,constipacin,retencinurinaria,etc.Debedestacarse,sinembargo,que estosefectosadversossepresentanconmuypocafrecuenciay/ointensidad,todavezquelaabsorcindeesteagentees muylimitada. Representantes:Apartedelbromurodeipratropio,enlaactualidadsedisponedeunrepresentantealternativoqueesel bromurodeoxitropio.Debedestacarsequeestefrmaco,noobstanteelhabersedemostradoyasuefectividadendiversos ensayos clnicos, no parece presentar diferencias farmacolgicas de importancia respecto al bromuro de ipratropio y no poseeanindicacionesclnicasespecficas.

Antagonistas de los Receptores de Adenosina. Se ha demostrado que la Adenosina ocasiona la contraccin del msculolisodelasvasrespiratoriasyestimulalaliberacindehistaminaapartirdelasclulaspresentesenelpulmn. Estosefectospuedenserantagonizadospordiversosfrmacosderivadosdelasxantinas,enespecialporlateofilina,una metilxantina,lacualbloquealosreceptoresdelaadenosinaenlasuperficiecelular.Desdeelpuntodevistateraputico,solo la teofilina y sus sales (aminofilina y oxtrifilina) son usadas como broncodilatadores, por lo que las consideraciones que siguenacontinuacinserefierenparticularmentealateofilina.

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Mecanismo de Accin: Aparte del bloqueo de los receptores de adenosina, que actualmente se considera como el mecanismofundamentaldesuaccin,sehanpropuestootrosfactoresquepuedenayudaraexplicarlosefectosfisiolgicos yfarmacolgicosdelateofilina,entreloscualessetienen: Inhibicindelafosfodiesterasa. Efectosdirectosenlaconcentracindecalciointracelular,atravsdelamodificacindelosmecanismosde secuestrointracelularyextrusindecalcio,sinqueexistanresultadosdefinitivos. Desacoplamientodelcalciointracelularconloselementoscontrctilesdelmsculo.

Durantemuchosaosseconsiderqueelprincipalmecanismodeaccindelateofilinaycompuestosrelacionadoserala inhibicin de la enzima fosfodiesterasa, lo cual permita la acumulacin del AMPc dentro de las clulas del msculo liso bronquial el incremento del AMPc intracelular causara tericamente broncodilatacin, vasodilatacin e inhibicin de la liberacin demediadores. Este efecto pudo ser demostrado in vitrosolamente amuy altas concentraciones esto llev al convencimiento de que la probabilidad de que se logren concentraciones suficientemente altas in vivo para inhibir sustancialmentealaenzimafosfodiesterasaesmuybaja.Porotraparte,variosderivadosdelateofilina,conpotenteaccin inhibidoradelafosfodiesterasaresultanserbroncodilatadorespoco eficaces.Apesardelacuerdoactualenadjudicarlos efectos broncodilatadores de la teofilina a su accin bloqueante de los receptores de adenosina, algunos derivados xantnicos sin esa propiedad (por ejemplo, enprofilina) pueden ser ms potentes que la teofilina para inhibir la broncoconstriccinenpersonasasmticas. Farmacocintica:Lateofilinaessololigeramentesolubleenagua,demaneraquesehaadministradoconunadiversidad sesalesquecontienencomobasecantidadesvariablesdeteofilina.Lasdossalesqueseutilizanconmayorfrecuenciason, la aminofilina, que contiene 86% en peso de teofilinamsetilenodiamina y se puede administrar por vaintravenosay la oxtrifilina,quecontiene64%enpesodeteofilinamscolinayseadministraporvaoral.Sehanmejoradolaspreparaciones deteofilina,porejemplo,setienelateofilinaanhidraenformamicrocristalizadaenlacualelaumentoenelreasuperficial, facilitalasolubilizacinparalograrunamayorymsrpidaabsorcinoral.Adems,sedisponedepreparadosdeliberacin sostenidaquepuedenproducirconcentracionessanguneasteraputicashastapor12horas.Estaspreparacionespermiten las ventajas de una administracin menos frecuente (dos veces al da), menor fluctuacin de las concentraciones sanguneasyenmuchoscasos,untratamientomseficazdelbroncoespasmonocturno. Losalimentoscasisiemprehacenlentalaabsorcindeteofilina,peronolimitansumagnitud.Enelcasodelospreparados deliberacinsostenida,elalimentopuededisminuirlabiodisponibilidaddelaxantinapresente enalgunaspreparaciones, pero puede aumentar la de otras. Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimientos corporales, cruzan la placentaypasanalalechematerna.Suvolumendedistribucinpromediode0,5l/Kgyaconcentracionesteraputicasse unenaprotenasplasmticasenun60%.Seeliminanpormetabolismohepticoprincipalmenteenlaorinaseexpulsansin modificacionesmenosdel15%y5%deteofilinaycafenaadministradasrespectivamente.Seobservaunaenormevariacin interindividual, en la velocidad de eliminacin de la teofilina, por factores genticos y ambientales. En casi todos los pacientes, el frmaco se elimina por una cintica de primer orden, dentro del margen teraputico. Sin embargo, a concentracionesmsaltas,semanifiestaunacinticadeordencero,locualretardaladisminucindelasconcentraciones deteofilinahastallegaravaloresatxicos. Entrelosvaloresqueinfluyenenlavelocidaddeeliminacindelateofilina,yporlotantoensuvidamediaplasmticase tienen:

La edad: en prematuros, recin nacidos y ancianos es muy lenta la excrecin de este agente, (lo que
requiere disminuir la dosis) por lo que la vida media es mucho mayor que en nios de 1 a 4 aos y adolescenteshastalos21aos,endondelavidamediadelateofilinaesmuchomenordebidoalaumento de la depuracin de estametilxantina. Segnla edad,lavidamedia de lateofilinavarade lasiguiente manera:

TablaXI2.VariacindetconlaEdad. Grupo T
Prematuros Recinnacidos Deunmesaunao Deunoacincoaos Adultos 2036horas 1458horas 5,6horas 1,48horas 89horas

La dieta: las personas que ingieren dietas pobres en hidratos de carbono y ricas en protenas, tienen
acelerada la depuracin de la teofilina por induccin de enzimas hepticas, de manera que se debe aumentarladosisdelfrmacoenestospacientes.Enelcasocontrario,dietaspobresenprotenasyricas encarbohidratosaligualqueenlaspersonasqueingierendietasricasenmetilxantinaslavidamediade

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esteagenteseprolonga,loquesignificaqueaestaspersonasselesdebenadministrardosismenoresdel frmaco.

Usoconcomitantedeotrosfrmacos:Laeliminacindelateofilinatambinesinfluidaporlapresenciade
otrosfrmacos.Porejemplo,aumentacasieldoblelaexcrecindelateofilinadurantelaadministracin defrmacosinductoresdelmetabolismoheptico(fenobarbital,fenitona,etc.)fumarcigarrillos(msde 10alda)oconsumirrifampicina,isoniacidaoanticonceptivosorales,ocasionaincrementosmenorespero apreciables en la eliminacin de dicho medicamento. A diferencia de lo mencionado, la excrecin de teofilina disminuye al proporcionar cimetidina o algunos antibiticos macrlidos como la eritromicina o troleandomicina, al igual que otros frmacos como el propanolol, el alopurinol, el diltiacem y la ciprofloxacina.Losglucocorticoidesnoejercenunefectosignificativosobrelaeliminacinhepticadela teofilina.

Patologas: La vida media de la teofilina puede estar muy aumentada en pacientes con ciertas
enfermedades, como cirrosis heptica, insuficiencia cardaca congestiva, congestin pulmonar aguda o alcoholismo.Sehanllegadoaobservarvaloresdevidamediaquepuedenllegararebasarlas60horasy porlotanto,unaprolongacinextremadelaaccindeestaxantina. Dadalagranvariacininterindividualenelmetabolismodelateofilinaydebidoaquetantosueficaciacomosutoxicidad dependen de la concentracin plasmtica, la determinacin de la teofilina presente en el plasma constituye una parte integral de la terapia. Usualmente la broncodilatacin se logra con niveles plasmticos de la droga entre 10 y 20 mg/ml, correlacionndoseconunaeficaciaclnicaptima.Elsiguienteesquemaresumelosfactoresprincipalesquemodificanlos nivelesplasmticosdelateofilina: TablaXI3.FactoresQueAfectanLosNivelesPlasmticosDeTeofilina. EDAD INCREMENTAN Prematuros Recinnacidos Ancianos RicaenCarbohidratos Ricaenmetilxantinas Pobreenprotenas Cimetidina Eritromicina Troleandomicina Ciprofloxacina Propranolol Alopurinol Diltiacem Hepatopatas Obesidad InsuficienciaCardaca EPOC Alcoholismo EDAD DISMINUYEN 121aos

DIETA

DIETA

Ricaenprotenas Pobreencarbohidratos Ingestindecarneasadaconcarbn Fenobarbital Fenitona Carbamacepina Rifampicina Isoniacida AnticonceptivosOrales Isoproterenol

FRMACOS

FRMACOS

ENFERMEDADES

Consumodecigarrillos(>10/da)

Dadalagranvariacininterindividualenelmetabolismodelateofilinaydebidoaquetantosueficaciacomosutoxicidad dependen de la concentracin plasmtica, la determinacin de la teofilina presente en el plasma constituye una parte integralde laterapia. Usualmente la broncodilatacin selogra con niveles plasmticos de la droga entre 10 y 20mg/mL, correlacionndoseconunaeficaciaclnicaptima. Reacciones Adversas: Como ya se ha mencionado, las dosis teraputicas y txicas de la teofilina varan considerablementeentrelasdistintaspersonas.Inclusoenconcentracionesteraputicas(15mg/mL)puedenocurriralgunas molestias gastrointestinales como diarrea, nuseas, vmitos, y malestar abdominal al igual que cefalea y ansiedad en algunaspersonas,efectosqueresultanmscomunesaconcentracionesmayoresde20mg/mL. ElSNCyelcardiovascularpuedensufrirseverosefectostxicosquepuedenpresentarseconconcentracionesplasmticas soloeldobledelaconcentracinteraputicausual.Laestimulacindelsistemanerviosocentralsereflejaporunacreciente irritabilidadehiperexcitabilidadquepuedeextendersehastaconvulsionesgeneralizadas.Losefectostxicoscardacosson arritmias y en casos extremos, colapso circulatorio. Tambin puede presentarse un marcado aumento de la temperatura corporal.Enelcasodelaadministracinintravenosadeaminofilina,esimportanteinyectarelmedicamentolentamente,en unlapsode2040minutosparanollevarlasconcentracionesplasmticasanivelestxicos.

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TablaXI4.EfectosTxicosDeLaTeofilinasegnlosNivelesPlasmticosAlcanzados. Leves(>20 mg/ml) GI o o o o SNC o o o o o Cardiovas o culares Vmitos Diarrea Nuseas Molestiasabdominales Vmitos Irritabilidad Nerviosismo Intranquilidad Insomnio Taquicardia o o o o o o o o o o o o o o Cuadrosmanacos Alucinaciones Convulsiones Coma Hipertermia Arritmias Colapsocirculatorio Graves(>40 mg/ml) o o o o Deshidratacin Vmitosenposodecaf

La eliminacin de lasmetilxantinas, especficamente de teofilina, es influida pormltiples factores que pueden ocasionar concentraciones txicas o subteraputicas de teofilina. La asociacin con agonistas b2 adrenrgicos inhalados ha demostrado en varios estudios nomejorar la funcin pulmonar ni reducirlos sntomas de los enfermos pero si unmayor riesgodeefectostxicos. Representantes:Metilxantinas:Teofilinayderivados(Aminofilina,Oxitrifilina)DelfinaPentoxifilina

11.2.2.2FrmacosdeAccinFundamentalmenteAntiinflamatoria:Estudiosexperimentalesyclnicoshanidentificadoa la inflamacin de las vas areas como el proceso fisiopatolgico primario de la hiperreactividad bronquial y broncoconstriccinasmtica,tantoagudacomocrnica.Losensayosclnicosquecomparanlosbeneficiosdelosfrmacos antiinflamatorios conlos de los broncodilatadores solos, han demostrado un sustancialmentemayor beneficioteraputico conlosprimerosqueconlosfrmacosqueseorientanslocontralabroncoconstriccin.Actualmente,secuentacondos clases de antiinflamatorios que son de utilidad para el tratamiento del asma: los glucocorticoides y los inhibidores de la degranulacindelasclulascebadas.

Glucocorticoides.Desde1950,sehanadministradolosglucocorticoidesporvaoraloparenteralparacombatirelasma
crnicagraveoexacerbacionesagudaseintensasdelasma.Ladisponibilidaddepresentacionesparaaerosolmejoren grado extraordinario la inocuidad de la aplicacin de glucocorticoides, lo que permiti utilizarlos tambin en el asma moderada,connotablesresultadosclnicos.

Mecanismodeaccin:Losglucocorticoidesposeendiversasaccionesbiolgicasqueafectanelprocesoinflamatorio,pero los mecanismos bsicos por los cuales reducen la broncoreactividad aun no han sido aclarados en su totalidad. Se han sugeridodiversosmecanismosqueincluyen: Inhibicin de la sntesis de mediadores: disminuyen la produccin de citoquinas, interleucina 2 (IL2), prostaglandinasyelfactordeinhibicindelamigracindeleucocitos(MIF). Modulacin de la produccin de eicosanoides. Una accin de los glucocorticoides es la de suprimir la produccin y la liberacin de araquidonato reduciendo as la produccin de prostaglandinas y leucotrienos, comolosLTC4yD4,quesonpotentesbroncoconstrictores. Reduccin del influjo celular: los glucocorticoides inhiben la proliferacin tanto de macrfagos como de linfocitos,aligualqueladelasclulaspresentadorasdeantgenos. Incrementodelaaccindelosagonistasadrenrgicossobrelos b2 receptoresdelmsculolisobronquialya seapormodificacionesdelosreceptoresoactuandosobrelasreaccionesmolecularesqueseproducenentre laestimulacindelreceptorylacontraccindelmsculo.

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Estabilizacindelasmembranascelulares.

Todosestasaccionesconllevanalossiguientesefectosfarmacolgicos: Reduccindelnmerodemastocitos. Reduccindelnmerodeleucocitosydelaprotenabsicamayor. Restauracindelasrespuestasadrenrgicas. Proteccindelepitelio. Reduccindelareactividaddelavaarea. Reduccindelasecrecindemoco. Disminucindelapermeabilidadvascular.

Todasestasaccionesimplicanquelosglucocorticoidesen realidadnopuedenproducirrelajacindelmsculolisodelas vas respiratorias de unamanera directa,sino que disminuyen lareactividadbronquial,incrementan el calibre de las vas areasydisminuyenlafrecuenciadelasexacerbacionesasmticascuandoseadministrandurantealgntiempo.

Farmacocintica: Absorcin:esteparmetrofarmacocinticovaradeacuerdoconlavadeadministracinqueseaseleccionada.Existentres vasfundamentalesparalaadministracindeglucocorticoidesparaeltratamientodelasma:intravenosa,oraleinhalatoria. En la primera va, porsupuesto no se puede hablar de absorcin ya que la droga se administra directamente al torrente sanguneo la va oral permite una absorcin en grados que son tiles desde el punto de vista clnico, a pesar de la variabilidad,queparaunosagentesoscilaentreel45al80%mientrasqueparaotrospresentaunrangodesdeel75ams del 90%. Cuando es utilizada la va inhalatoria, la absorcin de estos agentes es mnima, sin embargo la concentracin obtenidaenlavaarearesultahabitualmentesuperioralaqueselograconlaadministracinoralointravenosa,loque permitemejoresefectosteraputicos. Distribucin: luego de la absorcin, un porcentaje igual o mayor al noventa por ciento de la dosis administrada de estos agentes se une de manera reversible a protenas plasmticas. Dos protenas plasmticas explican la mayor parte de la capacidad de unin a esteroides: en primer lugar, la globulina fijadora de corticosteroide (CBG, tambin denominada transcortina)y,ensegundolugar,laalbmina.LaCBGesunaalfaglobulinasecretadaporelhgado,quetieneunaafinidad muyaltaporlosesteroides,peroposeeunacapacidadtotalrelativamentebajadeuninporotraparte,laalbmina,tambin producida en el hgado, posee una afinidad reducida pero con una capacidad de unin relativamente grande. A concentraciones normales o bajas de esteroides, la mayor parte est unida a protena. A cifras ms altas, se excede la capacidad de unin a protena y una fraccin mucho mayor del esteroide existir en estado libre. Debe recordarse que nicamente la fraccin del corticosteroide no unida es capaz de penetrar en las clulas blanco para mediar sus efectos farmacolgicos. Metabolismoyexcrecin:elmetabolismodelosglucocorticoidescomprendeunaseriedeadicionessecuencialesdetomos de oxgeno o hidrgeno, seguidas por conjugacin para as poder formar derivados hidrosolubles fcilmente excretables. Estas reacciones enzimticas tienen lugar principalmente en el hgado y, en una menor proporcin, en los riones. Los steres y glucurnidos sulfatos resultantes forman derivados hidrosolubles, representando las formas predominantes que son excretadas en la orina. El tracto gastrointestinal no es un contribuyente significativo en el metabolismo de los glucocorticoides.

Reaccionesadversas:Elusoteraputicodeglucocorticoidesoriginadosclasesdeefectostxicos:losquesobrevienen porsupresindeltratamientoylosqueaparecenporusocontinuodedosissuprafisiolgicas.Lacomplicacinmsgravedel cesebruscodeglucocorticoides,luegodesuusoprolongadoeslainsuficienciasuprarrenalaguda,debidoaunasupresin delejehipotalmicohipofisiariosuprarrenal.Porotraparte,existendiversascomplicacionesdiferentesquesobrevienen poreltratamientoprolongadocondosissuprafisiolgicasde estosagentes,comolosonlasalteracionesdelequilibriode lquidosyelectrolitos,lahipertensinarterial,lahiperglicemia,elincrementodelasensibilidadainfecciones,laosteoporosis, lamiopata,lascataratas,diversasalteracionesconductuales,lainterrupcindelcrecimientoenniosyadolescentesyel hbito caracterstico originado por dosis excesivas que incluye la redistribucin de la grasa corporal, estras, equmosis, acnehirsutismo. Estos efectos tienen una mayor probabilidad de producirse cuando se administran los glucocorticoides por va oral o parenteral que cuando se administran porvainhalatoria. La introduccin de formasliposolubles de estos agentes hacen posible la llegada del frmaco a la vas respiratorias minimizando la posibilidad de presentacin de efectos adversos sistmicos. Los efectos colaterales locales debidos al tratamiento esteroide tpico comprenden tos, candidiasis oral y ronqueraodisfona.Lasupresindelejesuprarrenalnoseobservademanerauniformeenadultoshastaqueseemplea una dosis de mantenimiento elevada. Se han comunicado pocos casos de cataratas subcapsulares posteriores y los indicadoresmssutilescomolosefectossobreelcrecimientoolaosteoporosisrequierenestudiosalargoplazo,yaquese hanobservadoefectospequeosperoimportantes,inclusocondosisde500 mg/dasobrelaresorcinsea.

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Representantes: Metilprednisolona (Medrol) oral, metilprednisolona, acetato (Depomedrol) inyectable, y metil prednisolona,succinatosdico(Solumedrol)inyectableyprednisolona,loscualesseadministranporvasistmica:oralo intravenosa y beclometasona, dipropionato (Beclovent), flunisolida (Aerobid), triamcinolona, acetnido de (Asmacort), budesonida(Pulmicort)yfluticasonaquerepresentanlosglucocorticoidesinhalados. Prednisolona:esunmetabolitodelaprednisona.Debidoalaintroduccindeundobleenlaceenlaposicin1,2delanilloA desuestructuraqumica,incrementademodoselectivolaactividadglucocorticoide,loquedaporresultadounaproporcin aumentadaentrelapotenciaglucocorticoideylamineralocorticoide.Tambinestamodificacindeterminaunmetabolismo lento del compuesto. Semivida de eliminacin: 200 min. Semivida tisular: 12 36 h. Potencia relativa: Actividad glucocorticoide: 4. Actividad mineralocorticoide: 0.8. Disponible para administracin oral en tabletas de 5, 10 y 20 mg y lquidooral(Liquidpred,Pediapred,Prelone). Metilprednisolona:esigualalaprednisolonaperoposeeun aOHenposicin6.Tieneunavidamediadeeliminacin:180 minutos. Vida media tisular: 1236 horas. Actividad glucocorticoide: 5. Actividad mineralocorticoide: 0.5. Su efecto puede durarhasta24horas.Disponibleparaadministracinoralentabletasde2,8,16,24y32mg.yparaadministracinporva intravenosa. Triamcinolona:ensuformaacetnidodetriamcinolona(Asmacort)tieneunavidamediadeeliminacinde300minutos,una vida media biolgica de 12 a 36 horas, su actividad farmacolgica es fundamentalmente glucocorticoide (5) ya que su actividadmineralocorticoideesde0.Seencuentradisponibleenaerosol.200g/aplicacin. Beclometasona: (Beclovent Vanceril) se encuentra disponible como dipropionato en inhalador de dosis medida (42 ug/bocanada). Flunisolida: (Aerobid): 250 ug/aplicacin. Su accin es ms prolongada que la de la beclometasona, pero la absorcin sistmicaesmayor. Budesonida: (Pulmicort) posee la proporcin ms favorable de actividad tpica/sistmica de los glucocorticoides. Se encuentradisponibleeninhaladordedosismedida(250ug/bocanada). Fluticasona: en su forma de propionato de fluticasona (Flonase), es un glucocorticoide local potente y muestra una eliminacinimportanteenelprimerpasoporelhgado,locualsugierepocabiodisponibilidadsistmica.Losestudioscon estefrmaco,hastalaactualidad,nohandemostradoinhibicinsignificativadelasfuncionesdelejehipfisissuprarrenales. Sonpocoslosdatossobrelosefectosdelafluticasonaen elmetabolismoseoenadultos.Eseficazen elasma,conla mitaddelasdosisdebeclometasonaodebudesonidaybrindalaposibilidaddequesurjanmenosefectosadversosanivel sistmico.

InhibidoresdelaDegranulacindelasClulasCebadas.Losestudiosenpacientesasmticoshandemostradoque
estmulos antignicos y no antignicos (ejercicio, inhalacin de aire fro, la actividad del sistema no colinrgico no adrenrgico, etc.) desencadenan respuestas broncoespsticas provocadas por la liberacindemediadores de las clulas cebadas.Demaneraque,elbroncoespasmoasmticopodraprevenirsemediantefrmacosqueevitanladegranulacinde lasclulascebadas. Mecanismo de Accin: No se conoce por completo los mecanismos de accin de estos agentes. Se le dado mucha importanciaalacapacidaddeestosfrmacosparadisminuirlaacumulacindelcalciointracelularinducidaporantgenosen lasclulascebadassensibilizadas,loquetraecomoconsecuenciaestabilizacindelasmembranasdelosmastocitosdela mucosa y vasos bronquiales, inhibicin de su degranulacin e inhibicin de la descarga de mediadores de inflamacin provenientesdelosmismosydeotrostiposcelulares,tipohistaminayleucotrienos,ascomodisminucinenelnmerode clulas infiltrantes. El efecto inhibidor sobre la clula cebada parece ser especfico al tipo de clula, ya que el efecto inhibitoriosobreelmediadorliberadodebasfiloshumanosesleve.Tambinpuedeserespecficoparadiferentesrganos, yaqueseinhibeladegranulacindelasclulascebadasenelpulmnhumano,peronoenlapiel. Recientemente se ha prestado atencin a la capacidad de este grupo de frmacos para revertir cambios funcionales en leucocitos obtenidos de la sangre de pacientes asmticos a quienes se ha estimulado con alergenos, como una mayor expresin de los receptores en la membrana. Tambin se ha observado que, pueden suprimir por completo los efectos activadoresdepptidosquimioatrayentesenneutrfilos,eosinfilosomonocitosensereshumanos.Adems,pareceser, que estos agentes producen una alteracin en la funcin retardada de los conductos del cloro, en la membrana celular, inhibiendolaactivacincelularypareceninhibirlarespuestatardaauncuandoseadministrendespusdequeseproduzca larespuestatempranaaldesafoantignico,porejemplo,despusdeocurridaladegranulacin. Enresumen,estosagentesmodificanlasfasesinmediataytardadelareactividadbronquial,comoloevidenciaelbloqueo de ambas fases de la broncoconstriccin inducida por alergenos y tambin pueden interrumpir la migracin de los eosinfilosalsitiodelainflamacinydisminuirsunmerooproductosdestosenlasvasrespiratorias.Tambinprevienen elasmainducidaporelejercicio. Farmacocintica:Absorcin:estosfrmacossonsalesestablesperoextremadamenteinsolublesqueseabsorbenmuy maleneltubodigestivo,1%enpromedio,deladosisoral,conunabiosdisponibilidadmuybajatambin.Suvafundamental deadministracineslainhalatoria,depositndosedirectamentedentrodelasvasrespiratorias,conunaabsorcinsistmica

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menordel10%.Eliminacin:unavezabsorbidosestosfrmacossonexcretadossinmodificacionesporlaorinaylabilisen proporcionesprcticamenteiguales.Luegode15minutosdelainhalacin,puedendetectarsecifrasmximasenelplasma ylaexcrecincomienzadespus,algradoquelavidamediadeeliminacin(biolgica)varadeunos45hasta100minutos. Lavidamediadeeliminacindespusdelaadministracinintravenosaesdeunos20minutos. Reacciones adversas: Debido a la mala absorcin de estos frmacos, los efectos adversos son mnimos y se limitan generalmentealossitiosdedeposicin.Entreellosseencuentranlaresequedadbucal,lairritacindegarganta,laopresin torcica, el broncoespasmo, la tos, las sibilancias y el edema larngeo. Son poco comunes los efectos adversos graves. Pueden producirse dermatitis, miositis o gastroenteritis reversibles en aproximadamente 2% de los pacientes y se han informadoalgunoscasosdeinfiltracinpulmonarconeosinofiliayanafilaxis. Representantes: Cromolnsdico:(Cromoglicatodisdico)Desdeelaode1973,sehautilizadoelcromolnparaeltratamientodelasma.El pretratamientoconcromolnbloquealabroncoconstriccinproducidaporinhalacindeantgenos,porejercicio,poraspirina y por una gran variedad de causas ocupacionales de asma, incluyendo la exposicin al polvo de madera, humos de soldaduras,etctera.Esteefectoprotectoragudomediadoporuntratamientoaisladoconviertealcromolnenunadrogatil parasuadministracinpocoantesdelejerciciooantesdeunaexposicininevitableaunalrgenoysuusocrnicopuede reducir el nivel global de reactividad bronquial hacindolo eficaz para reducir la gravedad sintomtica y la necesidad de medicacionesbroncodilatadorasenpacientesconasmaperenne.Enlaactualidad,elcromolnseconsideracomounagente deprimeraeleccinparaeltratamientodelasmaleveomoderada.Elcromolnsloesefectivocontraelasmacuandose inhaladirectamentedentrodelasvasrespiratorias.Actualmente,puedenserutilizadosdosmtodosdeadministracin:en adultos,elfrmacoseadministramedianteuninhaladordedosismedida,porloregularde2a4mginhalados,cuatroveces alda.Enlosnios,elcromolnpuedeadministrarseensolucinal1%enaerosol. Nedocromil Sdico: Es el primer representante delgrupo de las piranoquinolinas, con propiedades qumicas y biolgicas muysemejantesalasdelcromoln,siendoqumicamentedistintodetodoslosdemsagentesantiasmticos.Elnedocromil casisiempreresultademayoreficaciaqueelcromolnenlosmodelosanimalesyenlosensayosclnicosrealizadoscon seres humanos. Es til en personas con asma leve o moderada como teraputica adicional, como una alternativa a los agonistas b2adrenrgicosoralesoinhaladosyadministradosenformaregularytambinalasmetilxantinasoralesytal vez para utilizar en lugar de los glucocorticoides inhalados a dosis bajas. El nedocromil tiene un sabor bastante desagradable,hechoquelimitasuaceptabilidadporlospacientes. 11.2.2.3Frmacos de Accin Mixta. Los cisteinilleucotrienos C4, D4 y E4, producidos por mastocitos y eosinfilos infiltradosestnimplicadosenlabroncoconstriccinyeledemadevasareasenlosasmticos.Labiosntesisde estos mediadores est dada por la activacintraslocacin (mediada por influjo de Ca++) de la fosfolipasa A2 a la membrana nuclear,endondecatalizalaliberacindearaquidonatodesdelosfosfolpidos.Luego,elaraquidonatoespresentadoporla FLAP(protenaactivadorasde5lipooxigenasa)ala5lipooxigenasa,siendotransformadosecuencialmenteen5HPETEy LTA4,que,asuvez,puedetransformarseenLTB4oLTC4ysusderivados(LTD4yLTE4).Estosmediadoresparticipanen varios aspectos de la fisiopatogenia del asma, como la broncoconstriccin, la secrecin mucosa, el edema, la hiperreactividadylaeosinofilia.Estoimplicaqueinhibirestosfactorespuedesertileneltratamientodelasma,comose muestraenlafigura:

FiguraXI8.MecanismosdeAccindelosAntiasmticos. Losfrmacosqueinhibenlaaparicindeestosmediadoresseconocengenricamentecomoantileucotrienosyactanen losdosaspectosdelafisiopatologadelasma,estoes,sonbroncodilatadoresyantiinflamatorios,aunqueelprimerodelos efectos se manifiesta generalmente al cabo de 12 horas de la administracin, por lo que se recomendaran slo en el tratamientocrnicodelasmay/oprofilaxisdelamisma.Estosfrmacossonelprimergrupofarmacolgicorealmentenuevo eneltratamientodelasmaenlosltimos25aos. Slo dos de los tipos de agente mostrados en la figura, se encuentran actualmente disponibles para uso clnico: los antagonistas del receptor de cisteinilleucotrienos (Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast) y los inhibidores de la 5 lipooxigenasa (zileutn). El segundo Reporte de Expertos del Programa Nacional de Educacin y Prevencin del Asma

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indicalaposibilidaddeusoenelasmalevemoderadacomoalternativaaloscorticoidesoalcromoln.Igualmente,seha planteadosuusocomocoadyuvantesdelosesteroidesodelossimpaticomimticos. Losantileucotrienospuedenserparticularmentetilesenciertoscasosdeasma,comolainducidaporelejercicio.

AntagonistasdelReceptordeCisteinilLeucotrienos.Estosfrmacossonantagonistasdelosreceptoresdecisteinil
leucotrienos,particularmenteaniveldeLTD4. MecanismodeAccin:Comoseexplicanteriormente,alinhibirlaaparicindelosmediadoresdefinitivosdelarespuesta asmtica,soncapacesdedisminuirlabroncoconstriccin,lasecrecinmucosa,eledema,lahiperreactividadylaeosinofilia. Farmacocintica: Estos frmacos son bien absorbidos por va oral, alcanzando niveles pico en unas 3 horas. Los alimentospuedenreducirlosnivelesplasmticosdealgunosagentes Reacciones Adversas: Pueden modificar la funcin del citocromo P450. Se han reportado alteraciones de las pruebas funcionales hepticas con el uso de dosis ms altas que las recomendadas. Igualmente, se ha reportado sndromes similaresallupus,ascomovasculitiseosinoflica(sndromedeChurgStrauss)luegodesuusosinembargo,estetipode reaccin adversa ha sido observado principalmente en pacientes que usaban ya esteroides, por lo que no se ha determinadosiconstituyeuntrastornopropiodelfrmacoosialgunosdeloscasossondebidosaladescontinuacindela terapiaesteroidea.Puedencausarcefaleasyciertasmolestiasgastrointestinales.Sehareportadoquesuusoenancianos puedefavorecerinfeccionesrespiratorias.Lateofilinaylaeritromicinareducenlosnivelesdezafirlukast. Representantes: Zafirlukast: (Accolate) Antagonista selectivo de receptores a nivel de LTD4 y LTE4. La administracin conjunta con alimentosreducesusnivelesplasmticoshastaen40%. Montelukast:(Singulair)AntagonistaselectivodereceptoresaniveldeLTD4.Esmspotentequeelzafirlukast,conelque comparte los efectos clnicos beneficiososmencionados. Adiferencia del zafirlukast, hasta ahora no se hareportado que interfierasignificativamenteconlafuncinheptica.

Inhibidoresdela5Lipooxigenasa.Enestegrupo,slohayunrepresentantedeimportancia,queeselZileutn(Zyflo).
Alinhibirla5lipooxigenasa,interfieretantoconlaproduccindecisteinilleucotrienoscomoconladeLTB4.Tieneunperfil clnicosimilaraldelosagentesyamencionados.Puedesertomadoconlosalimentos,peroporsuvidamediarelativamente cortadebeseradministradocuatrovecesalda. ReaccionesAdversas:Puedecausarcefaleasytrastornosgastrointestinales.Hayun5%deincidenciadeanormalidades hepticas, por lo que debe monitorizarse la funcin del hgado, al menos 7 veces en el primer ao de uso. Su uso concomitanteconteofilinapuedeaumentarlosnivelesdeesteltimofrmaco. 11.2.2.4AgentesenDesarrollo.Comosehaexplicadoanteriormente,conexcepcindelosantileucotrienos,enlasltimas dosatresdcadasnosehaproducidoeldesarrollodegruposfarmacolgicosdeimportanciaparalaterapiadelasmasin embargo,existenmltiplesfrentesdirigidosalainvestigacindelamayoradelosmsdecienmediadoresquesesupone estn implicados en la patogenia de la enfermedad. Esto permite presumir que la carencia de agentes novedosos constituye una situacin que habr de cambiar a corto o mediano plazo. A continuacin, se mencionan algunos de los nuevosenfoquesfarmacolgicosdeltratamientodelasma.

Lainduccindelaciclooxigenasa2(COX2)ylaconsecuenteliberacindeprostaglandinasseasociaconeldesarrollo de la inflamacin. Por lo tanto, se supone que los inhibidores potentes y selectivos de la COX2, como el MK0966 (Merck),puedenresultartilesenelasma. De la misma manera, se ha reportado que una nueva familia de proteincinasas activadas por mitgenos (p38 MAP kinases) estara ntimamente involucrada en la generacin de citoquinas proinflamatorias. Con respecto a este particular,sehacomprobadoqueciertospiridinilimidazoles(SB203580,SB202190)suprimenlageneracindeIL1y FactordeNecrosisTumoral,aumentandoportantolaapoptosisdeeosinfilos.Esdedestacar,sinembargo,queexisten dos aspectosfundamentales que tenderan alimitar elpotencial uso clnico de estos agentes comoantiasmticos: en primerlugar,laposiblepocaselectividadquepuedanpresentar,debidaalaredundanciaqueestpresenteenlasvas de las citoquinasy en segundo lugar,porla alta toxicidadque para los agentes prototipose ha venido demostrando hastaelmomento. Considerandoelparticularmentedbilefectoinhibidordelafosfodiesterasaquesehademostradoparalateofilinaysus anlogos,ltimamenteselehadadomuchaconsideracinalestudiodeagentesquepresenteneseefectoconmayor eficaciayselectividad,yaquesehademostradoqueesaenzimaformapartedeungrupodealmenosoncefamiliascon unadistribucintisularysubcelularaltamenteespecfica.Lainvestigacinsehadirigidofundamentalmentealdesarrollo deinhibidoresdelasfosfodiesterasas3y4(PDE3yPDE4),yaquesonlasquepredominanenlasvasareas,nervios pulmonaresylamayoradelasclulasproinflamatoriasquesehaninvolucradoconlafisiopatogeniadelasma.Aunque los estudios preliminares han sido bastante alentadores (especialmente desde el punto de vista de la terapia antiinflamatoria),lociertoesqueloscompuestoshastaahorasintetizadospresentanpocaeficaciaclnica,principalmente debidoafactoresfarmacocinticos(pobrebiodisponibilidadyvidamediamuycorta)ytxicos,principalmentenuseasy vmitos, que suelen resultar limitantes de las dosis que pueden administrarse. Paradjicamente, ciertos agentes con

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habilidadreducidadeinhibicindelafosfodiesterasa,comolaarofilina,parecensermsprometedoresacortoplazoy seencuentranenensayosclnicosdefaseIII. Unenfoquederivadodelabiologamoleculareseldeatenuarlaexpresindeenzimasymediadoresclavemedianteel uso de oligonucletidos antisentido respirables (libres de adenosina), que podran bloquear especficamente la formacindeesasprotenasaniveldelARNmensajero.Tambinsehandesarrolladootrasmolculasinhibidorasdela transcripcinaotrosniveles,tantodebajocomoaltopesomolecular. Actualmente se prueban una serie de antagonistas de los receptores de endotelinas (ETA y ETB) y de las taquicininas, los cuales an estn en etapa preclnica. Igualmente, se estudian otros posibles blancos para laterapia antiasmtica,incluyendolavadelxidontrico(usodenitromimticos),loscanalesdepotasio(usodebloqueadoresde los mismos, como el Cromakalim) y los receptores para clulas de adhesin, as como la IgE, cuya accin potencialmentepuedeserinhibidaatravsdelusodeanticuerposmonoclonalesantiIgE.

11.2.3EstrategiaEnElTratamientoFarmacolgico.Lafarmacoterapiadelasmahaconstituidopormuchotiempounode los campos en que los avances haban estado restringidos ms a variaciones sobre los grupos clsicos de agentes disponibles que a la generacin de nuevas alternativas sin embargo, esta situacin est cambiando rpidamente, con la introduccindenuevosgruposfarmacolgicosylapromesadequeotrosloseguirnenbreve.As,nuncahabasidotan necesarialaactualizacinenuncampocomoste.Laspautasfarmacolgicasdebenadaptarsealniveldegravedaddela enfermedad y el tratamiento debemodificarse de forma escalonada en funcin de la gravedad para conseguir uncontrol ptimoconlamenormedicacinposible.Serecomiendaclasificaralospacientesasmticossegnlosgradosdeseveridad clnica. Para conseguir controlar la sintomatologa del paciente hay dos caminos: Comenzar el tratamiento en el nivel ms apropiadoparaelniveldegravedadmostradoporelpacienteysubirescalonadamentesiesnecesariooalte