NEUROGENETIK

Prof. Dr. Hans H. Jung

Klinik fr Neurologie UniversittsSpital Zrich

THEMEN

Prinzipien der Neurogenetik Erkrankungen des PNS - Polyneuropathien Erkrankungen des ZNS - Parkinson, Chorea, Ataxie, Demenz

Pseudosporadisch
Inkonklusive Familienanamnese Falsche Paternitt Neomutationen Inkomplette Penetranz Rezessive Erkrankungen

Phnotyp vs. Genotyp

Klare Phnotyp-Genotyp Korrelation DM1 Duchenne Muskeldystrophie Mehrere Kandidatengene pro Phnotyp Chorea- und Ataxie-Syndrome HSMN (Charcot-Marie-Tooth) Hereditrer = sporadischer Phnotyp M. Parkinson M. Alzheimer Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

DATENBANKEN
Online Mendelian Inheritance in Men (OMIM) www.ncbi.nil.nih.gov/omim Neuromuscular Home Page www.neuromuscular.wustl.edu GeneReviews www.geneclinics.org Orphanet www.orpha.net

GENTEST
Diagnosestellung Therapie (z.B. myotone Dystrophie) Familienplanung Vorgeburtliche Abklrung Cave Kostenbernahme: Analysenliste (KLV) vs. allgemeine Prinzipien KVG (therapeutische Konsequenz, Effizienz, Wirtschaftlichkeit)

Wann einen Gentest?

Bei klaren Kandidatengenen Bei positiver Familienanamnese Wissenschaftliche Untersuchungen mit klarer Fragestellung Keine routinemssige Testung von Suszeptibilitts- Faktoren (z.B. APOEGenotype AD) oder Genprofilen

PRAKTISCHE DURCHFHRUNG
1. Genetische Beratung (jeweiliger Facharzt bzw. medizinischer Genetiker) Krankheit, Kosten, Nachteile bei Versicherung/Arbeitsplatz, psychologische Belastung Bedenkzeit Allenfalls psychologische Betreuung 2. Nochmalige genetische Beratung Durchfhrung der Testung 3. Persnliche Erffnung des Testresultates

Verbesserte Testung
Einzelne Kandidatengene Exome sequencing Whole genome sequencing Vorteil: Effizientes Erkennen von Krankheitsgenen (Beispiel: Muskeldystrophien) Challenge: Erheben von nichtgewnschten Informationen

ANWENDUNGEN IN DER NEUROLOGIE

Chorea-Syndrome Polyneuropathien Myopathien Ataxie-Syndrome (Parkinson-Syndrome) (Demenz-Erkrankungen)

HEREDITRE POLYNEUROPATHIEN
Prvalenz 30:100000 CMT1A 10:100000 AD Demyelinisierend - CMT1 AD/AR Axonal - CMT2 AD/AR Djrine-Sottas CMT3 AR Axonal CMT4 X-chromosomal - CMTX

HEREDITRE PNP
Krankheit CMT 1A CMT 1B CMT 1C CMT 1D CMT X HNPP P AD-CMT 2A AR-CMT2A CMT3 Gen PMP-22 P0 LITAF EGR2 Connexin-32 MP-22 KIF1B Lamin A/C Diverse Beginn 1. Dekade 1. Dekade 2. Dekade 2. Dekade 2. Dekade 3. Dekade 10 Jahre > 38 m/s 2. Dekade 2 Jahre Axonverlust < 10 m/s NLG 15 - 20 m/s <20 m/s 16 - 25 m/s 26 - 42 m/s 25 - 40 m/s Verlngerte DML

CMT1A
Mnner = Frauen Beginn in der 1. Dekade in 75% Areflexie (100%) Verminderter Fersengang (66%) Fussmuskelatrophie (50%) Nervenverdickung (50%) Pes cavus (33%) Kurze Achillessehne (25%)

CMT1A
Langsame Progredienz Exazerbation in Schwangerschaft oder bei Medikamenten (Vincristin) NLG deutlich reduziert (15-20 m/s) Genetisch Duplikation im PMP22-Gen Penetranz praktisch komplett mit 20 Jahren Neomutationen in 30%

HNPP
Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies = tomakulse Neuropathie Deletionen im PMP22-Gen

Beginn mit ~30 Jahren (2 64 Jahre) Penetranz <100% Hufig Neomutationen

HNPP
Typische Drucklsionen - N. radialis Fallhand - N. peronus Fussheberparese - N. Ulnaris Sulcussyndrom - N. Medianus - CTS - P. brachialis Rucksacklhmung ENG mit verlngerter distal motorischer Latenz (DML) +/- Zeichen einer leichten PNP

HNPP
Erholung ber Tage bis Monate Remission in ~50% Schwere persistierende Defizite in ~10% Therapie Vermeidung von Drucklsionen

Marco Mumenthaler, Lsionn peripherer Nerven, Thieme 2003

PARKINSON-SYNDROM

Tremor Akinese Rigor Posturale Instabilitt

MORBUS PARKINSON

Asymmetrie Gutes Ansprechen auf Therapie Langsamer Verlauf Motorische Fluktuationen

PARKINSON-GENE
Phnotyp PD AD PD AR PD AD PD AR PD AR PD AD Locus PARK1 PARK2 PARK5 PARK6 PARK7 PARK 8 Gen a-Synuclein Parkin UCHL1 (Ubiquitin-C terminal hydrolase 1) PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) DJ1 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2)

PARKINSON-GENE
Phnotyp PD AD PD AR PD AD PD AR PD AR PD AD Locus PARK1 PARK2 PARK5 PARK6 PARK7 PARK 8 Gen -Synuclein Parkin UCHL1 (Ubiquitin-C terminal hydrolase 1) PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) DJ1 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2)

PARK2 - PARKIN
Variable Penetranz (rezessiv, semi-dominant, dominant) - Frher Beginn bei rezessivem Erbgang - Hohe Prvalenz von (Fuss-) Dystone - Verbesserung nach Schlaf Spter Beginn bei dominantem Erbgang -Typischer M. Parkinson Guter Effekt von L-Dopa aber frhe motorische Fluktuationen

PARKINSON UND DYSTONIE

Morbus Parkinson 13 Loci ~ 6 bekannte Gene Dystonie 15 Loci ~ 7 bekannte Gene Heredo-degenerative Erkrankungen mit Parkinson-Symptomen (PRNP, FTDP, SCA3...)

DYSTONIE-SYNDROME (1)
Primre (idiopathische) Dystonie Sporadisch Hereditr Sekundre Dystonie Neurodegenerative Erkrankungen Andere Bewegungsstrungen Exogen, metabolisch, toxisch, inflammatorisch, paraneoplastisch ...

DYSTONIE-SYNDROME (2)
Fokale Dystonie Augenlider, Mund, Larynx, Nacken Segmentale Dystonie Kranial (Kopf + Nacken) Axial (Nacken + Rumpf) Brachial (Arm + Rumpf, beide Arme +/- Nacken/Rumpf) Crural (Bein + Rumpf, beide Beine +/- Rumpf)

DYSTONIE-SYNDROME (3)
Generalisierte Dystonie Crural + anderes Segment Multifokale Dystonie Zwei oder mehr nicht angrenzende Regionen Hemidystonie Ipsilateraler Arm + Bein

Geyer & Bressman, Lancet Neurology 2006

HEREDITRE DYSTONIE

Primre Torsiondystonie (PTD) Dopamin-responsive Dystonie (DRD) Paroxysmale Dystonien Dystonie-plus Syndrome Dystonie als Manifestation einer neurodegenerativen Erkrankung

HEREDITRE DYSTONIE

Geyer & Bressman, Lancet Neurology 2006

TYROSIN HYDROXYLASE DEFIZIT

Autosomal rezessive Dopa-responsive Dystonie (DRD) Beginn in Kindheit oder Adoleszenz Reine DRD Progressive infantile Enzephalopathie mit Dystonie, Parkinsonismus, Tremor, Ataxie, PMER, cognitive Defizite mit inkompletter Remission auf L-Dopa

SEGAWA KRANKHEIT
Autosomal dominante DRD Mutation im GTP cyclohydrolase I Gen F:M = 4:1 Beginn mit 6 - 7 Jahren, oft in einem Bein, Generalisation innert 10-15 Jahren Asymmetrische Symptome, diurnale Fluktuation Psychiatrische Erkrankungen Exzellenter und bleibender Effekt auf L-Dopa ohne NW

N. Blau et al.

PTD

Geyer & Bressman, Lancet Neurology 2006

DYT1
Beginn in einem Arm oder Bein, spte Kindheit, Generalisation innert 5 Jahren Prvalenz 1:160'000, Ashkenazi Juden 1:9'000 Normaler Intelligenz, keine anderen neurologischen Abnormitten Frher und beinbetonter Beginn assoziiert mit schlechter Prognose > 95% CAG Deletion im Exon 5 von Torsin A Keine kausale Therapie - DBS

MORBUS WILSON
Prvalenz 1 : 30000 Autosomal-rezessiv Mutationen in Kupfertransport-ATPase (ATP7B) auf Chromosom 13q14.3 > 150 Mutationen ATP7B v.a. in Leber exprimiert Beeintrchtige Kupfer-Sekretion in die Galle Pathologische Kupferspeicherung in Leber und Nervensystem

KLINIK
Tremor Dystonie Parkinson-Syndrom Dysarthrie, Dysphagie Ataxie Psychiatrische Symptome Hufige Fehldiagnosen: Essentieller Tremor, primre Dystonie, M. Parkinson, Psychose, MS

DIAGNOSE
Kupfer im 24-h Urin >100 g/24 h in allen symptomatischen Gentrgern (N 20-50 g/24 h) Kayser-Fleischer Kornealring Spaltlampenuntersuchung ntig! ~99% aller neurologischer Patienten hufig fehlend bei hepatischer Prsentation MRI face of the giant panda

CHOREA-SYNDROM

Trias Bewegungsstrung Kognitive Defizite Psychiatrische Aufflligkeiten

CHOREA - DEFINITION
Altgriechisch fr "Tanzen" Unwillkrliche Bewegung ruckartig spontan unregelmssig unvorhersehbar von einem Krperteil zum andern fliessend

ANATOMISCHE BASIS
Cortico-striatale Fasern

Cortex
Glu

Glu

Striatum D2
DA GABA

D1

DA

Thalamus
GABA

GPe
GABA GABA

SN

STN
Glu

GPi

Nigro-striatale Fasern

Thalamus Nucleus subthalamicus (SN)

Autoimmun Infektis Paraneoplastisch

Medikamentstoxisch

Hirninfarkt

Chorea - Ursachen
Hirnblutung

Tic-Krankheit

Psychogen Neurodegeneratives Chorea-Syndrom

Hirntumor

Chorea Huntington BHC Dominant HDL1

SCA3

SCA17

Hereditre neurodegenerative Chorea - Syndrome

HDL3 McLeodSyndrom

HDL2

DRPLA

Rezessiv

ChoreaAkanthozytose

X-chromosomal

CHOREA-GENE
Krankheit Chorea Huntington HDL1 HDL2 HDL3 DRPLA Choreoakanthocytose McLeod Syndrom Benigne hereditre Chorea MIM 143100 603218 606438 604802 125370 200150 314850 118700 Vererbung Chromosom AD AD AD AR AD AR X AD 4p16.3 20p 16q24.3 4p15.3 12p13.31 9q21 Xp21 14q Mutation CAG D, PM, Ins CAG/CTG CAG D, PM D, PM D, PM Genprodukt Huntingtin Prion-Protein Junctophilin-3 Atrophin I Chorein XK - Protein TTF1

HUNTINGTON-KRANKHEIT
Prvalenz Mittlerer Beginn 30 - 40 / Million Einwohner 30 40 Jahre Typisches Chorea-Syndrom Frher Beginn 3 - 5% < 15 y Westphal-Variante Spter Beginn 25% > 50 y

Senile Chorea

Genetische Grundlage
1872 1983 1993 Autosomal-dominante Vererbung Chromosomaler Locus (4p) Gene IT15 ("important transcript 15") Instabiles Trinucleotid-(CAG)-Motiv

Genotyp-Phnotyp-Korrelation

J.F. Gusella 2007

< 29 CAG-repeats

Gesund

29 - 35 CAG-repeats "Mutierbar" gesund 36 - 39 CAG-repeats Reduzierte Penetranz > 39 CAG-repeats Komplette Penetranz

VERLAUF
Beginn Frh (<20 Jahre) Intervall Diagnose - Tod 8 Jahre

Mittel (20-50 Jahre) 15-20 Jahre

Spt (>50 Jahre)

> 20 Jahre

ATAXIE

Unordnung Koordinationsstrung

ATAXIE
AfferenzDefizit Cerebellr EfferenzDefizit

Mittelhirn

Pons

Medulla oblongata
H.H. Jung, Ataxie-Syndrome in: Neurologie-Kompendium 2002, Huber, Bern

ANATOMIE

Kandel and Schwartz, In: Principles of Neural Science 1985, Elsevier

ANATOMIE - KLINIK
Tonus Strung Hypotonie Hyporeflexie Rebound-Phnomen

Koordinations Strung Dysmetrie/Hypermetrie Dysdiadochokinese Tremor Aktions- und Intentionstremor Asynergie Stand- und Gangataxie Dysarthrie

Neocerebellres Syndrom Spinozerebellres oder Lobus-anterior Syndrom Flokulonodulres Syndrom

NeoCerebellum

PaloCerebellum

Blickmotorik Strung Blickrichtungsnystagmus Sakkadierte Folgebewegungen Optokinetischer Nystagmus Veminderte VOR - Suppression

ArchiCerebellum

URSACHEN
Was ist hufig? Akut Subakut Chronisch - Insult - Multiple Sklerose - Alkohol - Heredo-degenerativ

ATAXIE

Afferenzdefizit

Zerebellr

Efferenzdefizit

Sporadisch
Fokale Pathologie Diffuse Pathologie
Toxisch-medikaments Alkohol, Medkamente Lsungsmittel Infektis virale Zerebellitis Prionen-Krankheiten/Morbus Whipple Degenerativ Multisystematrophie Isolierte sporadische Kleinhirndegeneration Autoimmun paraneoplastisch Anti-Gliadin-AK-assoziiert Anti-GAD-AK-assoziiert Metabolisch nutritiver/malresorptiver Vitamin E-Mangel Thyreoidea/Parathyreoidea Zoeliakie Gluten-Allergie Paroxysmal Epilepsie Migraine Varia Sptataxie nach SHT Hyperthermie Bedrest ataxia Funktionell

Familir
Dominant Rezessiv

Vaskulr Ischmisch Hmorrhagisch

Spinozerebellre Ataxien (SCA 1 25) Episodische Ataxien (EA1-3)

Friedreichsche Ataxie DNA-Reparatur-Defekte Ataxia teleangiektatika Xeroderma pigmentosum Cockayne Syndrom Metabolisch hereditrer Vitamin E-Mangel Abetalipoproteinmie andere Systemerkrankungen Wilson Refsum Zerebrotendinse Xanthomatose

Massenlsionen Tumor Sarkoidose Abszess

Andere

Entzndlich Multiple Sklerose Vaskulitis

H.H. Jung, Ataxie-Syndrome in: Neurologie-Kompendium 2002, Huber, Bern

THYLISCHE CEREBELLOPATHIE

Passagere Ataxie bei Intoxikation Bleibende Schden bei chronischem Abusus Mittellinienbetonte Atrophie (Vermis!) Stand- und Gangataxie, Optomotorik Nur partiell reversibel bei Abstinenz

TOXISCHE CEREBELLOPATHIE

thyl >>> andere Medikamente Phenytoin, Lithium, Valproat Lsungsmittel

AUTOIMMUNE CEREBELLOPATHIE

Paraneoplastische Cerebellopathie (Hu/Yo/Ri-Antikrper) Anti-Gliadin-AK-assoziiert Glutensensitivitt/Sprue Anti-GAD-AK-assoziiert Diabetes

METABOLISCHE CEREBELLOPATHIE

Vitamin-E-Mangel Hypocholesterinmie Dysthyreose Hypo/Hyperthyreose Anti-GAD-AK-assoziiert Diabetes

Familir
Dominant
Spinozerebellre Ataxien (SCA 1 27) Episodische Ataxien (EA1-3) Andere

Rezessiv
Friedreichsche Ataxie DNA-ReparaturDefekte Ataxia teleangiektatika Xeroderma pigmentosum Cockayne Syndrom Metabolisch hereditrer Vitamin E-Mangel Abetalipoproteinmie andere Systemerkrankungen Wilson Refsum Zerebrotendinse Xanthomatose

SPINO-ZEREBELLRE ATAXIE (SCA)

SCA 1 - 27 und DRPLA Langsam progredientes Ataxie-Syndrom Variable Zusatzsymptome Molekulargenetische Testung SCA 1, 2, 3, 6, 7, (8, 10) DRPLA

SCA

EPISODISCHE ATAXIEN (EA)

FRIEDREICH-ATAXIE
Autosomal-rezessiv Cerebellopathie Hinterstrnge Kardiale Mitbeteiligung Diabetes Meist juvenil Atypische adulte Formen (erhaltene MER)

METABOLISCHE ATAXIEN

Dysthyreose Vitamin E-Mangel-Ataxie Abeta-/Hypobeta-Lipoproteinmie Zerebrotendinse Xanthomatose M. Wilson M. Refsum Glykogenosen, Aminoazidurien, etc.

FAZIT ATAXIE

Ataxie als Leitsymptom Ataxie als Bestandteil eines Syndroms Rationale Abklrung durch Anamnese, Klinik und Zusatzuntersuchungen Erkennen behandelbarer Ursachen Therapieplanung und Prognose

ZUSAMMENFASSUNG

Patientenebene Diagnose Familienplanung Prnatal Abklrung Therapie (e.g. Mitochondriale Zytopathien)

PERSPEKTIVEN NEUROGENETIK

Erforschung der Grundlagen genetisch determinierter neurologischer Krankheiten "Modellkrankheiten" Krankheitsmodelle Therapiemodelle Therapieevaluation bertragung auf sporadische Krankheiten