Dra.

Solange Heller COLESTASIS Dra Solange Heller Rouassant,Jefe del Servicio de Gastroenterologa Peditrica Hospital Dr Gaudencio Gonzlez Garza,Centro Mdico Nacional "La Raza",IMSS

La colestasis en nios y adolescentes puede presentarse en forma transitoria, asociada a diferentes causas o en puede ser crnica ,acompaada de alteraciones en el crecimiento y desarrollo, con evolucin a cirrosis heptica con hipertensin portal y muerte si no se realiza un trasplante heptico, como sucede en el caso de la atresia de vas biliares. La colestasis puede ser extraheptica o intraheptica. Debido a inmadurez heptica, a la presencia de errores congnitos del metabolismo y de anomalas congnitas, su inicio es frecuente en recin nacidos ,por lo que en el trmino de "colestasis neonatal" ,se engloban muchas de las causas de colestasis en nios(1,2). Definicin de colestasis: Colestasis es la disminucin o cese de excrecin biliar por una obstruccin de flujo a travs del rbol biliar intra o extraheptico, que ocasiona el acmulo de substancias que se excretan normalmente en la bilis, como son bilirrubina ,cidos biliares y colesterol, un cuadro clnico de ictericia, hepatomegalia y prurito, y la presencia de pigmentos biliares en hepatocitos y conductos biliares(1,2,) . La definicin bioqumica de colestasis es la presencia de bilirrubina directa de ms de 2 mg/dl de bilirrubina conjugada o de ms del 20% del total de la hiperbilirrubinemia, con concentracin de cidos biliares de 2 a 3 veces por arriba de valores normales. Esta definicin bioqumica es especialmente importante en las primeras semanas de la vida , en las que los recin nacidos pueden cursan con hiperbilirrubinemia indirecta, y en los que un aumento de bilirrubina directa puede pasar desapercibido. Principales causas de colestasis neonatal:En la serie publicada por el Kings College Hospital,en Inglaterra(3),que analiza 1086 casos,se muestra que las causas ms frecuentes corresponden a atresia de vas biliares(34.7%) y a hepatitis neonatal idioptica(30.4%) .A continuacin de se describen las principales causas de colestasis neonatal(1,2): Obstruccin extraheptica:
Atresia de vas biliares Quiste de coldoco Perforacin espontnea de conductos biliares Colangitis esclerosante neonatal Estenosis congnita del conducto biliar Colestasis intraheptica: -Asociada a infecciones: Bacterianas: Ej septicemia, sfilis, toxoplasmosis Infeccin viral congnita: Ej citomegalovirus -Enfermedades genticas: Escasez de conductos intrahepticos: Ej Sndrome de Alagille , forma no sindromtica Enfermedad poliqustica heptica, enfermedad de Caroli, fibrosis heptica congnita Fibrosis qustica Deficiencia de alfa-1 antitripsina Colestasis progresiva familiar intraheptica Trastornos del metabolismo y sntesis de cidos biliares Trastornos del metabolismo de hidratos de carbono Trastornos del metabolismo de aminocidos Trastornos del metabolismo de lpidos

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Hemocromatosis neonatal -Colestasis asociada a nutricin parenteral y a septicemia con endotoxemia -Hepatitis neonatal idioptica

Diagnstico: El padecimiento que debemos descartar ante todo es el de atresia de vas biliares , en el que existe un proceso inflamatorio que causa colestasis extraheptica y posteriormente intraheptica con obstruccin de vas biliares y este proceso es progresivo, con una sobrevida sin tratamiento de menos de 2 aos(4,5).Un diagnstico temprano y un tratamiento quirrgico oportuno puede modificar su pronstico en muchos casos. Los estudios que se pueden realizar para descartar una atresia de vas biliares son los siguientes: Una prueba de Green(sondeo duodenal para deteccin de bilis)(6,7),biometra hemtica, pruebas de funcionamiento heptico, con bilirrubinas y gammaglutamiltranspeptidasa(GGT), ultrasonido abdominal, gammagrama de vas biliares ,biopsia heptica percutnea y de acuerdo a resultados, una laparotoma exploradora o ciruga laparoscpica con colangiografa. Estos estudios deben realizarse en un periodo de tiempo muy corto. Algunos autores han mostrado que la colangiopancreatografa transduodenal retrgrada ayuda al diagnstico en un porcentaje alto de pacientes(8).Algunos grupos americanos han establecido un protocolo corto de estudio ,en el que se realizan pruebas de funcionamiento heptico,y si la GGT y fosfatasa alcalina se encuentra aumentadas, realizan biopsia heptica percutnea,en menos de 48 horas y ultrasonido heptico para descartar quiste de coldoco. Si existen dudas en el resultado de la biopsia ,sta puede repetirse una semana despus y en base a los resultados obtenidos,se realiza laparotoma exploradora y derivacin de vas biliares(4,5). Para descartar otras causas de colestasis, el estudio diagnstico puede incluir cultivos,pruebas serolgicas, tamz metablico, determinacin de alfa-1 antitripsina, electrolitos en sudor, estudio cualitativo de cidos biliares, el cual no est disponible en nuestro medio,y algunos otros estudios especficos. Ante la sospecha de padecimientos metablicos, deben realizarse ,adems del tamiz metablico, amonio y glucosa sricos, pH y gases en sangre y lactato srico(9,10). La biologa molecular ha permitido conocer el origen gentico de varios padecimientos asociados a colestasis intraheptica y ha reducido el nmero de casos catalogados como hepatitis neonatal idioptica.En el caso de la colestasis familiar intraheptica, en la que se presenta colestasis neonatal, cirrosis heptica e insuficiencia heptica, los defectos que se han encontrado han sido 3: )Defectos en el gen FIC1, 2)Defectos en el SEP, y 3)Existe un tercer tipo de colestasis progresiva intrafamiliar con GGT srica elevada(10,11 12). Tratamiento mdico: Un tratamiento mdico temprano es necesario en algunos padecimientos como la atresia de vas biliares y padecimientos metablicos como por ej. la galactosemia y la tirosinemia. -Manejo quirrgico: El tratamiento de la atresia de vas biliares debe ser quirrgico, con una portoenteroanastomosis ,inicialmente descrita por Kasai, la que se completa con un asa de Roux-en -Y, que puede tener xito, con drenaje biliar adecuado postoperatorio en un porcentaje elevado de pacientes intervenidos quirrgicamente en forma temprana. De acuerdo a la experiencia inglesa de 338 casos , la portoenterostoma es un procedimiento efectivo a largo plazo en 40 a 50% de los casos. El 50 a 60% restante requerirn trasplante heptico antes de los 2 aos ,aunque algunos lo pueden necesitar entre los 5 y l0 aos de vida.(13,14,15).Hasta el momento actual, se considera que la primera ciruga que debe de realizarse en pacientes con atresia de vas biliares es una portoenteroanastomosis, y la 2

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ciruga un trasplante heptico, ya que,a pesar de un buen drenaje biliar postquirgico, se desarrolla cirrosis y ste ltimo es necesario en un porcentaje alto de pacientes. En los ltimos aos ha aumentado la experiencia en trasplantes hepticos en lactantes menores de 12 meses de edad ,con buenos resultados;van Morurik y cols(14),valoraron la evolucin de 25 nios con trasplante heptico antes de los 12 meses de edad,y encontraron un crecimiento adecuado de 12 a 24 meses despus de la ciruga. Los resultados de una biopsia heptica percutnea inicial pueden ofrecer informacin predictiva acerca de la evolucin post-portoenterostoma y pueden ayudar a decidir el uso de un trasplante heptico ms temprano sin ciruga derivativa previa(14,15,16,17). La diversin biliar parcial externa(colecisto-yeyunostoma) ha mostrado ser til en pacientes con colestasis familiar intraheptica progresiva,antes de que desarrollen cirrosis,como alternativa al trasplante heptico(17). -Medicamentos colerticos: a)Acido ursodeoxiclico: Se ha utilizado en colestasis crnicas en varios padecimientos, como son atresia de vas biliares, enfermedad de Byler, en la fibrosis qustica,y escasez de conductos intrahepticos(16,18).La dosis recomendada es de 10 a 15 mg/kg/da en dos dosis,y puede incrementarse hasta 20 a 25 mg/kg/da. b)Fenobarbital:Se ha utilizado sobretodo antes de la realizacin de un gammagrama de vas biliares, de 5 mg/kg/da,en 2 dosis, por 5 das. c)Colestiramina:La dosis empleada es de 250 a 500 mg/kg/da. d)Rifampicina: Se ha usado en el manejo del prurito intratable en pacientes con colestasis,a dosis de 4-10 mg/kg/da(16). -Antibiticos y antivirales: El empleo de antibiticos est indicado en episodios de colangitis, en los que tambin se han administrado tambin corticosteroides y cido ursodeoxiclico. En infeccin por citomegalovirus, puede existir lesin heptica importante y asociacin con atresia de vas biliares y se ha recomendado tratamiento prolongado con ganciclovir(18). -Manejo nutricional:Se recomienda un aporte calrico de 130% de las recomendaciones de ingesta diaria,con protenas de 2.5 a 4 g/kg/da, y frmulas semielementales con TCM y TCL; las vitaminas hidrosolubles se administran en dosis del doble de las recomendaciones diarias y las vitaminas liposolubles en dosis altas: Vitamina D (25 hidroxivitamina D): 5 mcg/da, vitamina K(fitomenadiona): 2.5 a 5 mg/da,vitamina E(alfa-tocoferol:25 a 200 U/Kg/da o d-alfa-tocoferil polietilenglicol-1000 succinato:15-25 UI/Kg/da o 50-400 U/da y vitamina A:5000 UI/da(18,19). Es especialmente importante la administracin de vitamina E en dosis altas, ya que su deficiencia causa un sndrome neurolgico que puede ser no reversible si no se maneja en forma temprana.(18,19) La alimentacin enteral continua por sonda nasogstrica o nasoduodenal con frmulas semielementales y frmulas enriquecidas con aminocidos de cadena ramificada, puede ser til en nios con hepatopatas en fase terminal((21,22,23) -Colestasis asociada a nutricin parenteral: Es frecuente en recin nacidos, especialmente en los de bajo peso y su presencia se ha asociado a a varios factores, como son infeccin y septicemia, toxicidad de medicamentos y soluciones de nutricin parenteral. En su tratamiento se ha buscado disminuir la colestasis al suspender la administracin de nutricin parenteral, utilizar estimulacin enteral mnima, administracin de nutricin parenteral cclica, uso de colecistoquinina, soluciones parenterales con concentraciones adecuadas de aminocidos, cido ursodeoxiclico y en pacientes con sndrome de intestino corto, uso de bifidobacterias como suplementos

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alimenticios, para reducir el sobrecrecimiento intestinal y las alteraciones de la circulacin enteroheptica(24,25,26). -Hepatitis neonatal idioptica:La conducta es expectativa. La evolucin puede ser a la curacin o bien a cirrosis con insuficiencia heptica terminal. -Opciones de tratamiento no trasplante:Se utilizan medicamentos, enzimas, eliminacin de sustratos, substancias quelantes, etc. El diagnstico temprano de galactosemia permite eliminar la galactosa de la dieta , y en el caso de la tirosinemia hereditaria tipo I, el administrar una dieta baja en tirosina y en fenilalanina, y el 2-(2-nitro-4trifluorometilbenzoilo)-1-3-ciclohexanediona(NTBC),que inhibe la enzima oxidasa cida 4hidroxifenilpirvica.(27),medicamento de alto costo y accesible nicamente en algunos paises ,sin el cual existe una evolucin rpida a cirrosis y muerte antes del ao de edad,a menos de que se realice trasplante heptico. Colestasis en nios y adolescentes: La presencia de ictericia es mucho menos frecuente en edades peditricas fuera de la epata neonatal y su diagnstico diferencial es diferente. A continuacin se describen las principales causas de ictericia y colestasis en nios y adolescentes(28): -Hiperbilirrubinemia no conjugada .Anemias hemolticas, sndrome de Gilbert y sndrome de Crigler Najjar tipo 1 y tipo 2. -Hiperbilirrubinemia conjugada: Colestasis extraheptica.Colelitiasis, colecistitis, quiste de coldoco y colangitis esclerosante Colestasis intreheptica: Hepatitis infecciosas agudas y crnicas. Las infecciones por virus hepatotrpicos A,B,C,DE y T pueden asociarse a colestasis y a la presencia de ictericia clnica. La causa ms frecuente es la hepatitis A , en su forma clsica o en formas atpicas, con colestasis prolongada o en la forma bifsica y recurrente. La infeccin por virus Epstein Barr puede causar hepatitis aguda e icterica en nios mayores y adolescentes como parte de un cuadro de mononucleosis infecciosa,con linfadenopata, inflamacin faringea y esplenomegalia. . En pacientes inmunocomprometidos, las infecciones por citomegalovirus y por virus herpes pueden causar enfermedad hepatobiliar con presencia de ictericia clnicamente detectable. Las llamadas hepatitis reactivas ,con disfuncin heptica que resulta de infeccin y septicemia por grmenes gram-negativos son ms frecuentes en lactantes y nios pequeos que en escolares y adolescentes. Enfermedades metablicas: Enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, la que se manifesta generalmente con colestasis neonatal, pero puede existir colestasis en edades posteriores, y fibrosis qustica ,en la que frecuentemente existe cirrosis biliar focal y cirrosis biliar multinodular. Hepatitis autoimmune Asociada a hepatotoxicidad: Acetaminofen, anticonvulsivantes, agentes quimioteraputicos, antibiticos, anestsicos y otros agentes txicos. Histiocitosis: La presentacin clnica de este padecimiento en los 2 primeros aos de la vida puede asociarse a una colestasis intraheptica severa que semeja la presencia de cirrosis biliar secundaria asociada a atresia de vas biliares Alteraciones vasculares: Sndrome de Budd-Chiari y enfermedad veno-oclusiva. Esta ltima se puede observar en las primeras semanas post-trasplante de mdula sea.

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Adems de los estudios habituales que pueden realizarse en la evaluacin de un nio con colestasis ,es importante realizar estudios como los siguientes: 1)Determinacin de ceruloplasmina srica, la que se encuentra elevada en pacientes con enfermedad de Wilson, excrecin de cobre en orina de 24 horas y la cuantificacin de cobre en tejido de biopsia heptica ,que se encuentran elevadas , 2)Autoanticuerpos sricos para descartar hepatitis autoinmune, 3 )Determinacin de alfa-1 antitripsina srica y 4)Biopsia heptica. Bibliografa: 1)Balistreri W F.Liver Disease in Infancy and Childhood,en Schiff ER, Sorrel MF and Maddrey WC, Lippincott-Raven Publishers ,Philadelphia 1999:1369-1421. 2)Whitington PF. Chronic cholestasis of infancy. Pediatr Clin N Amer 1996;43:1-26 3) Davenport M,Kerkar N ,Mieli-Vergani A ,Mowat A,Howard ER.Biliary atresia:The Kings College Experience (1974-1995).J Pediatr Surg 1997;32:479-485 4)Balistreri W,Grand R,Hoofnagle J,Suchy F et al.Biliary Atresia:Current Concepts and research Directions,Summary of a Symposium.Hepatology 1996;23:1682-1692 5) 5)Emblem R ,Stake G and Monclair T.Progress in the treatment of biliary atresia:a plea for surgical intervention within the first two months of life in infants with persistent cholestasis.Acta Paediatr 1993;82:971-4 6)Faweya AG,Akinyinka O, and Sodeinde O. Duodenal intubation and aspiration test: Utility in the differential diagnosis of infantile cholestasis. J Pediatr Gastroent Nutr 1991;13:290-292 7)Larrosa-Haro A, Caro-Lopez AM, Coello-Ramirez P,Zavala-Ocampo J,VazquezCamacho G-Duodenal tube test in the diagnosis of biliary atresia.J Pediatr Gastroent Nutr 2001,32(3):311-5 8)Ohnuma N ,Takahashi T ,Tanabe M, Yoshida H ,Iwai J.The role of ERCP in biliary atresia.Gastrointest Endosc 1997:45:365-370 9)El-Yousseff M, and Whitington PF.Diagnostic approach to the child with hepatobiliary disease,Seminars in Liver Disease 1998;18(3):195-202 10) D'Agata ID, Balistreri WF. Evaluation of liver disease in the pediatric patient. Pediatr Rev. 1999;20:376-389 11) Mieli-Vergani G ,Howard ER, Mowat AP. Liver disease in infancy: a 20 years perspective. Gut 1991: S123-128 12)Chen Huey-Ling, Chang Pei-Shin, Heu Hey-Chi, Ni Yen-Hsuan, Hsu Hong-Yuan et al.F1C1 and BSEP defects in Taiwanese patients with chronic intrahepatic cholestasis with low -glutamyltranspeptidase levels. J Pediatr 2002;140: 119-24 13)Chardot C, Acarton M ,Spire-Bendelac N,Le Pommelet C ,Golmard J.L,Auvert B. Prognosis of biliary atresia in the era of liver transplantation:French National study from 1986 to 1996.Hepatology 1999;30:606-611. 14)van Mourik ID, Beath SV, Brook GA, Cash AJ, Mayer AD, Buckels JA and Kelley DA. Long-term nutritional and neurodevelopmental outcome of liver transplantation in infants aged less than 12 months. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:269-75 15)Azarow K ,Phillips J , Sandler A. Hagestrand I and Superina R.Biliary atresia: Should all patients undergo a portoenterostomy?. J Pediatr Surg 1997;32(2):168-74 16)Balistreri WF.Bile acid therapy in Pediatric hepatobiliar Cholestasis: The role of ursodeoxycholic acid ,.J Pediatr Gastroent Nutr 1997;24:573-589.

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