Nyeri Kepala Migren Basjiruddin. A Bgn. Neurologi FKUA/Perjan RS. DR. M.

Djamil PADANG
Pendahuluan Nyeri kepala merupakan keluhan yang paling sering dikeluhkan penderita pada praktek sehari-hari malah penderita mencari obat yang dapat dibeli bebas di warung, rumah obat atau apotik. Bila nyeri kepala sudah berlebihan, menganggu pekerjaan seharihari, atau berulang-ulang, menahun, akan merupakan masalah. Salah satu nyeri kepala yang sangat menganggu adalah migren, jenis nyeri kepala yang paling banyak diteliti, dibahas karena penyebabnya masih merupakan misteri, dan mekanisme nyerinya masih belum diketahui secara tuntas. Aretaeus (8 . A.!" adalah peneliti yang pertama kali menyebutnya sebagai #heterocrania$ berarti nyeri kepala sesisi, dan %alen & tahun kemudian menyebut #hemicrania$, di 'erancis disebut megrim$, dan sampai sekarang disebut migraine atau migren ((.)" *igren tidak memberikan gejala dan tanda yang objekti+, pada penderita, si+at dan intensitasnya selain ditentukan oleh +aktor penyebab, juga ditentukan oleh +aktor lainnya seperti kebiasaan, kepribadian, keadaan lingkungan. ,ntuk itu para dokter perlu melakukan anamnesis yang tajam, mendalam dan sabar untuk sampai kepada diagnosis. !alam jangka waktu (& tahun terakhir ini, penelitian dan pembicaraan yang mendalam dan luas telah dilakukan para ahli untuk mencari pengertian mengenai pata+isiologi, +armakologi, epidemiliogi dan genetik dari migren. !ua pertiga sampai tiga perempat kasus migren terjadi pada wanita, namun angka kejadian migren dalam kepustakaan berbeda-beda disebabkan perbedaan mende+inisikan. Angka kejadian sekitar &- dari populasi, banyak disebut-sebut dalam kepustakaan, dan lebih banyak pada wanita daripada pria dengan perbandingan ).(.(/" 0enapa wanita lebih banyak, belum jelas penyebabnya, hanya saja salah satu +aktor adalah perubahan siklus hormonal pada wanita dimana ada yang mengemukakan teori bahwa migren diduga ada hubungan dengan proses biokimiawi ((./". *igren disebut-sebut sesuatu yang +eminim, sehingga banyak penderita pria tidak mau mengaku serta menolak diagnosis migren, dan dengan demikian menambah angka kejadian pada wanita ((.)" Blau 1N ((283" menulis bahwa /-3- penderita migren dari umur anak-anak, 2pria dan (4 - wanita (3". )&- kasus sudah mulai pada umur sampai belasan tahun &&pada umur duapuluhan, 2 - kasus pada umur sebelum 3 tahun, dan biasanya ada riwayat keluarga (&". Pre alensi dan !pidemiologi !ata-data yang ditulis didalam #5he American *igraine Study$ menyebutkan bahwa ada )/ juta populasi di Amerika Serikat dengan nyeri kepala migren yang berat, dua puluh lima persen wanita mengalami 3 kali atau lebih serangan setiap bulan dan 3 mendapat serangan -( kali perbulannya, pada pria juga didapatkan angka yang bersamaan (4".

*enurut *athew N.5. ((222". 're6alensi *igren di Amerika Serikat adalah (7,4- pada wanita dan 4- pada pria dengan memakai klasi+ikasi 5he international 8endache Society (98S" untuk *igren. 9nsidens yang sama di temukan di negara :ropah dan banyak negara lain kecuali ;hina yang berpre6alensi lebih rendah. 're6alensi migren akan sangat tinggi pada populasi berusia produkti+ (antara usia )&-&& tahun". <alaupun pada populasi dewasa, lebih banyak migren pada wanita namun pada usia anak-anak pria dan wanita pre6alensinya kira-kira sama (7" !ata analisis dari #5he ;enters +or !isease ;ontrol$ di Amerika Serikat menunjukkan pre6alensi yang meningkat 4 - dari )&,8 per ( populasi pada tahun (28( menjadi 3( per ( tahun (282. Suatu analisis epidemiologi telah banyak memberikan masukan-masukan dimana 2 anak-anak sekolah usia 7-2 tahun menunjukkan per6alensi yang sama antara pria dan wanita ()-7- dari kasus migren". 0ehamilan dapat mengurangi serangan dalam 4 -7 - kasus. 'ada sebahagian wanita migren berhubungan erat dengan 38 jam pertama menstruasi dan gejala ini akan berkurang = hilang pada monopouse (3". 0ira-kira (=/ penderita dengan migren yang berat terpaksa tidak bekerja atau istirahat rumah waktu serangan. *igren bukan hanya suatu episode menyakit tapi, merupakan suatu penyakit khronik dengan episode yang akan berulang, hingga penderita dihantui ketakutan dengan serangan yang akan datang, dan mengacaukan prestasi kerjanya. !i <ashington ;ounty *aryland, 8 - pria dan (3- wanita tidak masuk kerja, atau sekolah karena migren 3 minggu dalam setahun, biaya yang hilang karena migren di Amerika Serikat dalam ( tahun diperkirakan antara (,) -(7,) miliar dollar (7" De"inisi *igren merupakan kelainan yang mempunyai karakteristik nyeri kepala berulang, biasanya unilateral, berdenyut, berlangsug )-7) jam, dan bebas nyeri antara serangan dengan perubahan kepribadian, kelesuan, gangguan gastrointestinal seperti mual, muntah dan atau gangguan 6isual, nyeri kepala mungkin didahului atau disertai gangguan neurologik. %ejala 6isual timbul sebagai aura dan atau +oto+obia selama +ase nyeri. Bila tak ada gangguan 6isual, maka gejala mual, muntah harus sebagai gejala pada beberapa serangan (8,2". Gene#i$ 'enderita migren sering mempunyai riwayat keluarga yang menderita migren, melalui garis keturunan wanita. Ada tulisan menyebutkan 7 - penderita migren mempunyai riwayat keluarga, terutama jenis migren dengan aura(7". <alaupun ada pendapat adanya pengaruh hormon wanita, penjelasan alternati+ lain masih dianut pula seperti e+ekti+itas kortikosteorid menyembuhkan artritis rematoid pada kehamilan dimana e+ek ini diperlancar oleh glukosa yang pada kehamilan dapat merubah metabolisme glukosa sehingga terjadi keadaan seperti diabetes. 'ada keadaan itu, kortikosteroid yang meninggikan glukosa darah akan menghilangkan #status migrainous$ maka dari itu diabetes dapat mengurangi migren, dan hipoglikomia yang diinduksi dengan insulin pada diabetes akan mempro6akasi serangan migren (( ". 0emajuan akhir-akhir ini dalam genetika migren menunjukkan bahwa #>amilial 8emiplegic *igraine (>8*" suatu 6ariasi migren yang jarang, berhubungan dengan

chromosom (2 '. dan pada sekurang-kurangnya satu lokus lain. Beberapa titik mutasi dalam gene pada khromosom (2 ' yang mengkode untuk sub unit ?(. ;a ;hannel telah dihubungkan dengan keluarga dari #migraine +amily$. Ataksia serebeller paro@ismal yang herediter juga dihubungkan pada daerah (lokus" yang sama pada chromosom (2, sehingga menimbulkan dugaan adanya kemungkinan peranan ;a ;hannel dalam kelainan ini. 5eori lain menyebutkan adanya indikasi bahwa #dopaminergic genes$ mungkin terlibat dalam migren. 0eadaan lingkungan dan +aktor psikologik juga berperanan dalam meni+estasi klinik (7". Pa#ogenese Sudah banyak teori yang dikemukakan berkenaan dengan patogenese migren namun harmpir semuanya tidak mudah diterima karena perbedaan-perbedaan penilaian kualitas kumpulan dan jenis gejala apalagi perkembangan penyakit yang lambat. *ereka berkisar dari hipotesa immunologi melalui diagram anatomi yang rumit dengan daerah asal usul dan sebaran yang diperkirakan yang ter+okus pada satu jaringan (platelet, paru" atau suatu Aat kirmia yang sekarang di tuding yaitu serotonin. 0adang-kadang kesimpulan menyesatkan juga ditarik dari ke e+ekti+an suatu obat yang sering tidak e+ekti+ secara total dan hampir semuanya memiliki kerja yang ganda (( " %ambaran klinik serangan migren memperlihat satu rentetan proses pada tempat yang berbeda-beda (gambar ("

Sumber. Blau 1N (22)(

'ertanyaan yang dapat muncul dari batas mana serangan migren mulaiB Bisa saja bermula dari pembuluh darah (dalam teori 6askuler", atau bermula dari serotonin memasuki 6askuler otak atau sawar darah otak yang akan menstimulasi jaringan otak yang kemudian merangsang 6askuler otak (teori neural" (( "

a. %eori &as$uler 5eori 6askuler berdasarkan atas lebar diameter 6askuler yang berubah di waktu 6asokonstriksi dan 6asodilatasi. Ada yang menyepakati bahwa serangan dimulai dengan 6asokonstriksi, yang menimbulkan aura, disusul 6asodilatasi yang menerangkan terjadinya nyeri berdenyut. <ol++ ((24/" mengajukan pengalaman pribadinya berkesimpulan dengan menekan arteri temporal super+isial menimbulkan migren, dan skotoma pada aura yang mengecil setelah diberi inhalasi amylnitrite, dapat pula terjadi dengan pengurangan pulsasi temporal super+isial. Nyeri kepala berkurang setelah diinjeksi ergotamin tartrat (((" *oskowitA ((283", mengemukakan #trigemino vascular theory berdasarkan atas 6asodilatasi dan edema karena ekstra6asasi albumin dengan cara menginduksi duramater binatang percobaan dengan stimulasi listrik pada ganglion trigemina. 5eori ini melaporkan bahwa lokasi nyeri, lamanya, unilateralnya, merupakan suatu respon 6asomotor, dapat dicegah dengan sediaan ergot atau sumatriptan. Caskuler pada otak dipersara+i serat-serat sara+ yang mengandung substansi ' (S'", neurokinin A (N0A" dan calcitonin generaliAed peptide (;%D'". Semua ini berasal dari ganglion ner6us trigeminus sesisi. S', N0A, dan ;%D' menimbulkan dilatasi 6askuler. Dangsangan oleh serotonin pada ujung-ujung sara+ peri6askuler menyebabkan nyeri dan pelebaran pembuluh darah sesisi. <aktu serangan, kadar serotonin dalam plasma meningkat. Serotonin bekerja melalui sistem trigemino-6askuler yang menyebabkan nyeri kepala dan pelebaran pembuluh darah. Ebat-obat anti serotonin seperti siproheptadin, piAoti+en bekerja pada sistem ini hingga mencegah migren. (()" '. %eori Bio$imia Ada para ahli mempunyai hipotesa bahwa Aat 6asoakti+ &8t serotonin, catecolamin, histamin, bradikinin, prostaglandin ikut berperan pada mekanisme migren. &8t serotonin yang sudah dipercaya sebagai penyebab masih perlu diteliti, karena pengaruhnya sama sebagai suatu neurotransmitter. &8t menimbulkan 6asokonstriksi atau 6asodilatasi tergantung pada letak 6askuler (vascular bed", tonus, konsentrasi &8t. Apalagi &8t sedikit ditemukan dalam plasma, lebih banyak dalam platelet, dan hanya sedikit dapat melewati sawar darah otak sehingga sedikit ditemukan dalam otak. &8t antagonis seperti metisergid, piAoti+en sebagai pro+ilaksi migren hanya e+ekti+ pada & 4 -, yang merupakan e+ek samping obat itu. Sebaliknya sumatriptan tidak e+ekti+ pada )/- jadi berarti bahwa &8t bukanlah satu mekanisme primer (( " 'ara ahli menyimpulkan bahwa pengetahuan mengenai kerja berbagai substansi kimia eksogen yang mempengaruhi migren berasal dari perubahan pada platelet dan perilaku 6askuler, masih harus diteliti. (. %eori Neural Bila teori 6askuler dan biokimia tak dapat menerangkan patogenesa migren maka mungkinkah teori neurotransmitter dapat menjelaskanB. Sejak & tahun yang lalu neurotrasmitter dalam mekanisme migren selalu diperbincangkan. Serotonin yang sudah dikenal dalam mekanisme migren, namun juga diduga keras sebagai suatu mekanisme untuk rasa lapar, ngantuk, anoreksia, depresi dan kondisi-kondisi lain. Neurotransmitter adalah hasil sekresi atau ekskresi dari neuron, hingga kita melihat e+ek permukaan saja ketimbang melihat mekanisme yang rumit dalam neuron itu sendiri. *emang neuron

harus berkomunikasi supaya bisa bekerja secara teratur (unison". Neurotransmitter yang baru, selalu ditemukan para ahli cukup banyak, yaitu satu dalam setiap 4 minggu. *emang belum dapat dibayangkan transmitter baru mana yang akan menjelaskan teori ini seperti berakhirnya suatu hitungan aritmatik. (( " d. %eori )spreading cortical depression* +pene$anan a$#i i#as sel nueron o#a$ yang menjalar dan meluas,. Fashley ((237" mencermati waktu dengan membuat gra+ik posisi skotoma yang bergelombang disaat serangan aura migren. !engan menghubungkan posisi skotoma dengan susunan topogra+i korteks 6isual, ia menjelaskan +enomena ini sebagai gelombang eksitasi, disusul oleh inhibisi yang berlangsung lebih lama yang menyebar pada korteks dengan kecepatan / mm=menit (7" Feao ((233" mengamati pada kelinci akti6itas neuron korteks yang bisa terhenti setelah rangsangan kecil pada korteks dan membaik setelah beberapa menit. 9a menemukan bahwa depresi yang meluas timbul akibat reaksi terhadap semacam rangsangan lokal pada jaringan korteks. !epresi yang meluas ini adalah gelombang yang menjalar akibat penekanan akti6itas sel neuron otak spontan. 'enjalaran ini berkecepatan )-& mm=menit (dimana pada saat itu muncul gelombang lambat pada ::%" dan didahului oleh +ase rangsangan sel neuron otak yang berlangsung cepat. (7,8" 'erubahan ini diikuti oleh potensial negati+ yang besar pada daerah yang terkena. 'ada serangan migren klasik ditemukan penurunan aliran darah pada bagian belakang otak yang meluas ke depan dengan kecepatan yang sama seperti pada depresi yang meluas. 'enurunan aliran darah otak regional yang meluas ke depan adalah akibat depresi yang meluas. Beberapa perubahan biokimia ditemukan disaat depresi yang meluas di korteks pada neuron dan neuroglia kelinci yaitu ion kalsium, natrium, chlor memasuki sel sedangkan ion kalium dan hidrogen keluar dari sel. 5eori ini memberikan kesan bahwa mani6estasi migren terletak primer pada otak dan kelainan 6askuler adalah sekunder. ((/" Pa#ogenesis Se(ara Umum Setiap hipotesis pato+isiologi dalam menjelaskan +enomena klinis rumit, tidak lebih dari kumpulan dan penyusunan logik dari data klinis dan eksperimental. *igren dapat dianggap sebagai ketidak stabilan neuro6askuler herediter, dengan interaksi otak dan pembuluh darah dalam menyebabkan sindroma neurologik dan nyeri kepala. 'ada beberapa penderita migren berulang dengan inter6al yang teratur yang ditentukan oleh semacam pengatur waktu internal dengan gejala awal yang menunjukkan berasal dari hipotalamus. 'ada penderita lain ada +aktor pencetus yang konsisten, kejadian emosional, dan input a++eren berlebihan yang memicu perubahan neuro6askuler. Sebaliknya beberapa serangan dapat dimulai dari sistem 6askuler oleh obat-obat 6asodilator atau injeksi yang mengirritasi ke dalam sistem karotis atau Certebro Basiler. Baik serangan ini dipicu secara peri+er atau sentral, tampaknya suatu lingkaran setan telah tercipta didalam re+lek trigemino 6askuler. ((3" Akti6itas hipotalamus dan batang otak bisa mendorong perubahan-perubahan yang mirip dengan migren. 'embebasan peptida dapat meningkatkan pekerjaan transmitter-transmitter monoamin, menyebabkan respon peradangan steril peri6askuler, dan mungkin berperan dalam sensitisasi pembuluh-pembuluh kranial. 'embuluh-

&

pembuluh ini berespons terhadap distensi dengan meningkatkan pelepasan inpuls dalam serat-serat nyeri a++eren. 1adi dapat dimengerti bahwa pengobatan harus berusaha untuk memutus lingkaran setan baik diperi+er dengan melalui pembuluh darah, atau disentral dengan mengatur pembebasan dari inti-inti monoaminergik +asialis dan trigeminus. & 8t telah dituding baik pada sentral atau peri+er dan agonis & 8t yaitu Sumatriptan telah terbukti e+ekti+ dalam menghentikan nyeri akut migren, sedangkan antagonis & 8t berguna dalam pencegahan migrain (7,( " Klasi"i$asi *enurut 'anitia 0lasi+ikasi Sakit 0epala dari 'erhimpunan Sakit 0epala 9nternasional (288 (8eadache ;lassi+ication ;ommittee o+ the 9nternational 8eadache Society", migren dibagi sebagai berikut . ((&" (. *igren tanpa aura (common migraine" ). *igren dengan aura (classic migrain" ).(. *igren dengan aura yang khas ).). *igren dengan aura yang berlangsung lama )./. *igren dengan lumpuh separuh badan ).3. *igren dengan aura berasal dari batang otak atau bagian belakang (basilar migraine" ).&. *igren aura tanpa sakit kepala ).4. *igren dengan permulaan aura yang mendadak /. *igren dengan kelumpuhan otot-otot mata (ophthalmoplegic migraine" 3. *igren dengan serangan buta yang berlangsung kurang dari ( jam atau skotoma satu mata, ini dapat atau tanpa diikuti oleh nyeri kepala. &. 5anda-tanda permulaan migren pada anak-anak &.(. 'using berulang-ulang yang timbul pada kanak-kanak (Basser`s syndrome) &.). Fumpuh separuh badan berganti-ganti (kadang-kadang kanan, kadang-kadang kiri" 'ermulaannya biasanya sebelum umum (8 bulan. 4. *igren yang berhubungan dengan kelainan di otak, misalnya. tumor otak. 7. 'enyulit migren 7.(. Status migrenosus, yaitu serangan migren dengan sakit kepala lebih dari 7) jam walaupun diberi pengobatan intensi+ 7.). 9n+ark otak akibat migren 8. %angguan seperti migren yang tak dapat di klasi+ikasi Gejala Klini$ 'ada kesempatan ini yang akan dibahas hanya migren dengan aura (migren klasik" dan migren tanpa aura (common migraine" oleh karena kedua macam ini yang paling sering ditemukan dalam praktek sehari-hari . Gejala $linis migren #anpa aura +common migraine, Nyeri kepala terjadi secara periodik, tidak didahului atau disertai dengan aura. Sejumlah subjek mengalami perubahan mood (perasaan, suasana hati" sekitar )3 jam, sebelum serangan . Sehari sebelumnya mungkin merasa adanya ekstra energi. *ereka

lebih giat bekerja sebelumnya. 0emudian mereka bayar dengan serangan migren hari berikutnya. Serangan migren umum, dimulai dengan nyeri kepala, nyerinya tumpul, letaknya di +rontal (supra orbita", atau terasa di satu sisi. Bahkan dapat juga terjadi di lain bagian kepala. Nyeri yang mula-mula unilateral dapat menjadi general (menyeluruh", bahkan dapat berpindah kontralateral sepanjang perjalanan serangannya .(8,2" %ejala tersebut dapat disertai nausea dan kadang 6omitus. Sejumlah kasus mengalami serangan selama beberapa hari. Serangan migren ini dapat juga berubah atau berpindah ke daerah posterior, ke daerah oksipital dan tengkuk atas. 5erjadi kontraksi otot kulit kepala dan otot paraspinal ser6ikal atas. 0ejadian tersebut dapat terbalik, yakni nyeri tengkuk dan kaku lebih dahulu baru kemudian berkembang menjadi nyeri kepala migren. 0eadaan ini disebut tension vascular headache atau mixed headache . Gejala Klinis Migren dengan Aura +Classic Migraine, Serangan migren ini didahului dengan aura sekitar ) -3 menit sebelum nyeri kepala, pasien menalami simptom 6isual, dikenal sebagai photopsia, suatu de+ek penglihatan dilapangan pandang. Bentuknya dapat berupa scotomata yang berkedip-kedip atau seperti melihat bintang. Scotomatanya homonim. Sebagian besar pasien mengalami hemianopsi homonim, yang dimulai dari scotoma sentral, dan secara bertahap menyebar keluar ke arah peri+er dilapangan pandang homonim. 8ampir semua pasien mengeluh +oto+obia, letaknya didaerah yang bertentangan dengan nyeri kepalanya. Simptom tambahannya dapat meliputi hemiparestesi, hemiparesis ringan, dis+asia dan monokuler +otopsia. 8alusinasi ol+aktorius kadang juga merupakan aura yang timbul, tapi lebih jarang.(2" Nyeri kepalanya biasanya bi+rontal, tapi dapat juga unilateral. Nyeri kepala dapat terjadi disemua bagian rongga. 'ada sekitar & - kasus bilateral. *ula-mula nyerinya berdenyut, tapi lama kelamaan nyeri terus menerus. Nyeri dapat turun ke leher dan wajah. Nyeri sering disertai nausea dan 6omitus. Fama serangan dapat beberapa jam atau seharian. 8ilang dengan tidur. Nyeri dapat juga berlangsung dua atau tiga hari. Seusai serangan, pasien merasa memar di kulit kepala, lesu dalam beberapa hari. 0adang pasien banyak buang air kecil diakhir serangan migren.(7,8,2" Pengo'a#an !engan makin banyaknya yang kita ketahui tentang migren maka makin besar kemungkinan untuk menolong membebaskan penderita dari serangan migren. ,ntuk pengobatan migren ini ada dua cara yaitu pengobatan secara non +armakologik dan +armakologik. Sudah banyak jenis obat +armakologik yang dipakai pada akhir-akhir ini untuk mengurangi nyeri serta gejala-gejala migren. Sudah dikatakan pula bahwa daya mengabsorbsi lambung, usus, berkurang secara drastis selama serangan migren.((4" 'enurunan ini mungkin disebabkan oleh menurunnya +ungsi lambung dan usus, dimana pada pemeriksaan barium, tampak adanya bendungan serta hambatan dan pemanjangan jangka pengosongan lambung. 9nilah antara lain yang menyebabkan kegagalan obat-obat oral analgetik, ergotamin dalam mengurangi migren. Febih cepat pemberian obat akan lebih baik, dimana obat-obat lebih e+ekti+ karena gangguan absorbsi masih sedikit. *untah juga akan menghambat kerja obat dalam lambung. 'erlu

dipikirkan program pengobatan multidisiplin yang komprehensi+, dalam tujuan menangani bangkitkan yang bertujuan untuk mengetahui macam-macam +aktor yang membangkitkan serangan migren. !engan demikian bisa membekali penderita dengan pengetahuan untuk mengenali +aktor pencetus seterusnya mengontrol +aktor tersebut ((7". <aktu mengobati migren, perlu ditelusuri dan dikenal apa-apa +aktor pencetus pada penderita bersangkutan. *enghindari +aktor resiko dapat menurunkan +rekuensi serangan. Begitu pula dengan mengatur bahan makanan atau obat tertentu akan mengurangi +rekuensi yang jarang tetap perlu terapi pada masa akut. ((8" Sasaran terapi migren harus ditujukan apa yang diharapkan penderita #the goals of migren therapy should focus on patient expectation$ ((2". #*igraine does not destroy li+e but can destroy the joy and rewards o+ lea6ing$, 'enderita migren mengharapkan perhatian yang penuh dari dokternya yang Guali+ied untuk itu. () ". 'enderita migren berharap agar dokter mampu memberikan obat yang bersi+at . (. :+ek obat yang cepat, baik dan konstan ). :+eknya cukup lama, mencegah serangan ulang /. 5idak bere+ek samping=minimal 3. !engan khasiat yang baik, penderita dapat kembali bekerja &. *udah mendapatkan dan memakainya. 0ombinasi kepribadian penderita dengan pemakaian obat yang disesuaikan hendaknya dapat dikembangkan sebagai suatu pengobatan multi +aset yang komprehensi+ dalam usaha mengatasi keluhan. 'rogram ini terdiri dari . ((7" a. 'endidikan mengenai +aktor-+aktor pencetus b. *emodi+ikasi makanan c. *engatur kebiasaan pasien (life style-patterns" d. *enentukan sendiri bagaimana cara mengatur pekerjaan, sikap dan emosi. %erapi Non Farma$ologi$ 'engobatan non +armakologik akan meliputi berbagai hal seperti hal dibawah ini.
((8, )("

a. *anajemen psikologik *engadakan diskusi-diskusi 'emberian ad6is *engatasi stres b. *anajemen +isologik Fatihan relaksasi *engatur latihan = gerak badan (regular aerobic exercise" c. *encegah retensi garam dan air d. 'engaturan tidur yang cukup e. *enghindari +aktor pencetus dan +aktor risiko

Fa$#or Pen(e#us dan Fa$#or Resi$o adalah (. Elah raga tak teratur ). >aktor lingkungan ;ahaya silau Bunyi ribut /. :mosional - Stress, depresi, cemas, kecapaian 3. 0elaparan, hipoglikemia &. *erokok 4. 5idur terlalu kurang atau banyak 7. 'erobahan keseimbangan hormon *enstruasi Eral kontrasepsi 8amil Migren Mens#ruasi Serangan migren bisa berhubungan dengan periode menstruasi pada 4 - wanita, namun yang murni migren hanya (3-. !apat terjadi, sebelum, seketika atau sesudah menstruasi. Sering didahului perubahan perasaan. Nyeri punggung, kencang buah dada dan mual. *igren yang muncul diwaktu menstruasi, obat-obat kurang bere+ek terhadap gejala. 0eadaan ini ber+luktuasi terhadap hormon estrogen dan ada yang berpendapat hal ini karena meningginya kadar estrogen dan progesteron dan ada pula yang melaporkan serangan terjadi di waktu atau sesudah merendahnya estrogen dan progesteron secara simultan. 'emberian estrogen sebelum menstruasi akan menunda serangan migren, tapi tidak menunda siklus. 5api dengan memberi progesteron dapat menunda siklus tapi tidak mencegah migren ((3". Migren Menopause ,mumnya dengan tambah tua usia, tambah kurang serangan migren. 'ada menopause hormon seks steroid menurun dalam plasma, sedangkan genotropin meningkat. Namun ada juga serangan migren pada menopuse karena #peka$ terhadap perubahan hormon. !engan pemberian estrogen atau dicampur dengan progesteron dapat mengurangi serangan ((3". *akanan sebagai +aktor pencetus yang harus dihindari ()(,))" (. 0eju ). Alkohol /. 0opi, teh, coca-cola 3. ;oklat &. %ula yang pekat 4. *akanan yang ber+ermentasi (tape" 7. Hang mengandung nitrat, glutamat, sul+id 8. Sayuran kacang, bawang, buah Aaitun, asinan

%erapi Farma$ologi$ 'engobatan pada masa akut bertujuan menghilangkan nyeri waktu onset atau dikala sakit dan diberikan segera bila serangan melebihi ) kali dalam sebulan atau nyerinya yang hebat. ((2,))" 5abel. ( Ebat-obatan yang dipakai pada serangan akut adalah sbb. ()),)/,)3"
.!N/S 0BA% A. !rgo# Al$aloids :rgotamin 5artrat ( mg, ;a++eine ( mg (oral" mg (s.(" :rgotamin 5artrat ) mg, ca++eine ( mg, (;a+ergot" I per rectal !ihydroergotamin ( mg !.8.:. 3& (i.m" !ihydroergotamin ( mg (nasal spray" !ihydergot (!.8.:" SandoA (oral" tablet ),& mg" *igrestene ( mg dan ) mg (oral" Bellaphene, Belladona ,(, :rgotamin ,/ mg, 'henobarbital ) mg Bellaphene, Belladona ,(, :rgotamin ,/ mg, 'henobarbital ) mg B. 1 2.%./ Re(ep#or Agonis# +%R/P%ANS, Sumatriptan (oral" I ( mitrettrippic :rgotamin 5artrat ) D0S/S ) tab (p.o" dapat diulang setelah ( jam maksimal 4 tablet ) mg s.( dapat diulang setelah / menit (maksimal / tablet" J - ( suppos dapat diulang setelah / jam (maksimal / suppos" ( mg i.m = s.c dapat diulang setelah ( jam (maksimal / mg" (-) pu++s, dapat diulang setelah 4 -2 menit ),& mg I 7,& mg selanjutnya ( I ) kali / I 3 mg = hari ( I / tablet = hari (maksimum 4 tablet" ( I / tablet = hari (maksimum 4 tablet" !F!K SAMP/NG *ual, muntah, paraestesi, nyeri perut dan rebound headache *ual, muntah, paraestesi, nyeri perut dan rebound headache *ual, muntah, paraestesi, nyeri perut dan rebound headache 0esemutan, keram otot ekstremitas, geli, mual, muntah 0esemutan, keram otot ekstremitas, geli, mual, muntah 0embung perut 'using, mulut kering, rasa kantuk *ulut kering, nyeri otot, rasa kantuk *ulut kering, nyeri otot, rasa kantuk

KE*9% -

Komitriptin (oral" Naratriptan (oral" A*:D%:

) &,& ( mg p.o dapat diulang setelah ) jam (maks. ) mg=hari" 4 mg s.c dapat diulang setelah ( jam maksimum ) kali inj = hati & -) mg intra nasal dapat diulang ) jam (maks.3 mg=hari" ( . ),& . ) mg dapat diulang setelah ) jam maka ( mg=hari ( . ),& mg dapat diulang setelah 3 jam maks, & mg=hari

Dasa kantuk, rasa tak enak, berat dada (rasa tertekan". 5ersumbat hidung, rasa pengecapan yang aneh, dada rasa tertekan.

*ual, pusing, rasa kantuk, kesemutan *ual, pusing, rasa kantuk, kesemutan

DiAatritan

&-( mg dapat diulang setelah ) jam maks. / mg=hari ( tablet dapat diulang setelah 3-4 jam ( tablet dapat diulang setelah 3-4 jam ( tablet dapat diulang setelah 3-4 jam 3 -8 mg dapat diulang setelah 3 jam && -8)& mg dapat diulang setelah 3 jam ) tablet dapat diulang setelah 3-4 jam

*ual, pusing, rasa kantuk, kesemutan

3. Bu#al'i#al $om'inasi Aspirin /)& mg, ca++eine 3 mg, butalbital & mg tablet (oral" >9ED9NAF Acetaminophen /)& mg, ca++eine 3 mg, butalbital & mg :S%9;->9E;:5 Acetaminophen /)& mg, ca++eine 3 mg, butalbital & mg '8D:N9F9N tablet D. N.S.A./.Ds 9bupro+en tablet *A5D9N Napra@en Sodium ANA'DEL !S !. /S0M!%2!P%!N! K0MB/NAS/ 9sometheptene 4& mg, acetaminophen /)& mg, dichloralphenaAone ( mg *9!D9N F. 4ang lain *etoclopramide (oral" D:%FAN 'romethaAine (oral" '8:N:D%:N

Dasa kantung, kepala ringan, mual, rebound headache Dasa kantuk, kepala ringan, mual, rebound headache Dasa kantung, kepala ringan, mual, rebound headache 'erut kembang, berak darah, rebound headache 'erut kembang, berak darah, rebound headache 'using, kulit headache merah, rebound

& I ( mg untuk mual )& I & mg

'egal-pegal, rasa kantuk, dan rasa letih. 0antuk, mulut kering

!RG0%AM/N %AR%RA% :rgotamin tartrat merupakan preparat #Gold Standard$ untuk nyeri migren dan sering digabung dengan ca++eine. !apat dipakai sebagai obat oral, sublingual, atau rektal. 'emakaian suppsitoria lebih cepat e+eknya tapi kurang menyenangkan, :rgotamin merupakan suatu 6asikonstriktor yang baik terhadap pembuluh sistem karotis e@terna dan lebih baik memberikan ergot pada awal serangan, pada saat muncul aura, permulaan nyeri kepala. 'emberian ergot pada pasien gangguan 6isual harus sangat hati-hati karena e+ek 6asokonstriktornya bisa memperlama gejala yang muncul.() " :rgot mempunyai e+ek lain yaitu mengurangi in+lamasi neurogenik pada duramater dan e+ek sentral metabolisme srotonin yang mana berperan penting dalam memulai serangan migren. 0arena diduga adanya in+lamasi steril pada proses serangan migren ((8". !osis ergotamin ber6ariasi (-) mg pada onset diulangi setelah (,& jam dan bisa diulang sampai )-/ kali. 'emakaian suppositoria ) mg pada onset, diulang setelah ( jam dan ada laporan bahwa dengan J sampai (=/ suppositoria sudah cukup untuk mengurangi nyeri. Bentuk sublingual tanpa ca++eine ) mg diletak dibawah lidah pada saat onset dan diulang setelah ( jam bila perlu, tapi penderita kurang senang sebab rasanya yang pahit. 'emakaian yang lama dapat menyebabkan rebound headache. Ada yang membatasi penggunaan ergot ) kali seminggu dengan dosis tak melebihi 3 mg=hari, dan jaraknya /-3 hari. 8al ini untuk menghindarkan #rebound headache$. ((8"

((

'ada pasien dengan serangan berhubungan dengan menstruasi, diberikan / hari dalam seminggu selama periode menstruasi. 'ada pemberian ergot bisa muntah bertambah, untuk itu diberikan metoklopramide ( mg atau promethasine )&-& mg oral atau suppositoria. :+ek samping adalah mual, muntah pada 3 - penderita bisa juga merasa nyeri abdomen. Spasme otot paraestesi ekstremitas, kontra indikasi ialah pada penderita dengan iskhemik koroner, penyakit hati dan penyakit-penyakit kronik. 'ada pasien yang sensiti+ muncul nyeri dada yang menyerupai angina ()/". D/24DR0!RG0%AM/N !ihydroergotamin mesilat (!.8.: 3&" merupakan suatu obat 6asokontriksi yang laAim dipakai dan terdapat dalam bentuk tablet, nasal spray, parenteral dan sub kutan. !.8.:. tak menyebabkan #rebound phenomen$ dari nyeri kepala ((8". !osis oral ,&-( mg bisa diulang dalam / -4 menit, dosis maintenance / kali dalam ( minggu. Nasal spray ,& mg per lobang hidung dan boleh diulang setelah ( menit sampai ) mg. 'emakaian intra 6ena harus dimulai dengan dosis ,)& mg dan boleh diulang setelah ( jam. 'emakaian nasal spray dirasakan sama e+eknya dengan injeksi ()(". 'emberian !8: yang sebaiknya didahului dengan pemberian obat anti muntah seperti metoklopramide i.6. ( mg atau promethaAine )&-& mg peroral. NAPR05!N Napro@en suatu deri6at asam propionic yang akan diabsorbsi secara komplit, mencapai konsenstrasi terapeutik dalam serum setelah ) jam / menit. 8al+ li+e-nya ()(& jam per dosis ( -(& mg=hari. !osis )& mg -& mg, )-/ kali sehari dan ada yang memberikan ) @ & mg untuk 8 minggu. 'erbedaan dosis yang besar itu berdasarkan tipe serangan. :+ek sampingnya nyeri perut, diare, diAAiness, tinitus dan ruam kulit. 5idak dianjurkan pada penderita dengan kelainan ginjal seperti sindroma ne+rotik, sirosis, diabetes melitus, gagal jantung kronik. /BUPR0F!N 9bupro+en merupakan suatu deri6at asam propionik yang cepat diabsorbsi dalam usus, mencapai konsentrasi terapeutik serum dalam / jam. 8al+ li+e ) jam pada dosis () I )3 mg sehari. !osisnya ber6ariasi ) mg I 4 mg / kali sehari. !engan pemberian ) mg saja penderita membaik )7 - dan dosis 4 mg membaik /& -. :+ek sampingnya adalah kelainan gastrointestinal, mual, dispepsi dan +latulen ()(". ASP/R/N Aspirin sebagai analgesik anti in+lamasi dan antipiretik. 1uga sebagai platelet antagonis. 'emberian aspirin akan mengurangi nyeri ) - lebih banyak dari penderita kontrol. :+ek pletelet aggregabilitas dalam plasma serotonis penderita akan dihambat oleh aspirin dan juga aspirin mengurangi sintesis prostaglandin, serta sebagai antagonis bradikinin. () " 0erja aspirin sebagai pro+ilaktik serangan migren masih dipertanyakan. Absorbsi aspirin kurang baik pada pasien dalam serangan dibandingkan waktu bebas serangan,

()

sehingga dianjurkan pemberian metoklopramide ( mg i.m sebelum pemberian aspirin. 8al+ li+enya 8 I () jam. SUMA%R/P%AN Sumatriptan suksinat merupakan reseptor agonis serotonin yang mempunyai e+ek spesi+ik terhadap lokasi resptor & 8t-(. Dangsangan reseptor ini menyebabkan 6asokontriksi dan dapat pula menghambata ekstra6asasi plasma dari pembuluh darah dalam duramater, hingga menurunkan in+lamasi neurogenik. :+ek lain adalah mencegah mual, muntah dan +oto+obia. Sediannya tablet )& mg, & mg, ( mg, nasal spray, rectal suppositoria dan injeksi 4 mg. Setelah (&-) menit disuntik, nyeri akan berkurang dan akan hilang setelah / -4 menit. Ada penelitian #5he New :ngland ;enter >or 8eadache$ dengan hasil 83 penderita sembuh setelah waktu rata-rata 3( menit suntikan. ()(" Bila dalam )3 jam nyeri datang lagi dapat diberikan dosis kedua. *aksimum dosis 4 mg injeksi dan / mg oral per hari dan tak lebih dari / hari. Setelah ( jam membaik 8 - ((8" :+ek samping nyeri ditempat suntikan dan parestesi di distalnya, rasa panas, gatal dan rasa tertekan pada dada. Sangat diperlukan pengawasan ketat bila memberikan obat ini pada pasien dengan ;oronary artery disease, hemiplegi, hipertensi yang tak terkontrol, obesitas. !ianjurkan pemberian obat ini pada orang tua harus dibawah pengawasan dokter atau diklinik = 9%!. Sumatriptan tidak diberikan pada pasien yang masih menggunakan ergotamin atau !8: 3& dalam masa waktu )3 jam. P2!N0%/A6/N! 'enggunaan phenotiaAine, chlorpromaAine dan prokhlorperaAine secara i.6 dapat mengatasi serangan migren akut, yang biasanya dipakai di 9%!. 'rokhlorperaAine jarang mengakibatkan hipotensi dan lebih aman. 'emakaian bersama secara parenteral phenotiaAine dengan dihidroergotamin dan sumatriptan memberikan harapan yang lebih besar untuk mengatasi nyeri migren, sehingga dapat menggantikan kedudukan pemberian obat-obat narkotik yang dahulunya sering diberikan di 9%!. Pro"ila$si Migrain 5ujuan pro+iklasi termasuk untuk mengurangi +rekuensi dan beratnya serangan, membantu mempercepat penyembuhan serta meninggikan #Guality o+ li6e$ penderita 5abel ). 9ndikasi pemberian obat pro+ilaksi (. ). /. 3. Bila ada ) kali atau lebih serangan setiap bulan *engganggu pekerjaan / hari atau lebih Bila dengan obat-obat simptomatis tidak menghentikan serangan Sudah harus memakai obat-obat migren lebih dari ) hari dalam seminggu &. *igren hemiplegi 4. Nyeri kepala yang menimbulkan kelainan neurologi 0ebanyakan obat-obat pro+ilaksis mempunyai beberapa pengaruh pada simptom serotonergik sentral, obat dapat mengurangi +rekuensi dan beratnya serangan migren mempunyai e+ek sentral dalam mengurangi akti6itas #migraine generators$ menurunkan

(/

hipereksitabilitas neronal sentral, meningkatkan ambang #cortical spreading depression$ dan mempertinggi daya anti nocicepsi sentral. :+ek sentral obat-obat pro+ilaksi mungkin meliputi satu atau lebih mekanisme berikut . antagonist &-8t), regulasi channel-channel # Coltage-gate$, modulasi neurotransmitter sentral dan peri+er, peningkatan inhibisi %ABA ergic Beberapa +aktor yang berpengaruh juga dalam menentukan obat pro+ilaksis adalah +aktor pro+il penderita +rekuensi dan beratnya serangan, kecacatan, e+ek samping obat. Bebeapa obat yang biasa dipakai untuk pro+ilaksis migren dapat dilihat pada tabel dibawah ini . 5abel /. Beberapa obat pro+ilaksis mogren. Ka#egori Nama 0'a# +generi$, Beta Adrenergic 'ropanolol ) -4 mg blocking agent Atenolol & -( mg 5imolol ) -4 mg 5ricyclic anti depressants Amitriptilin ( -& mg Nortriptilin & -(& mg !o@epin & -( mg ;a ;hannel blockers Cerapamil 8 mg >lunariAin &-( mg S- 8t) Antagonist 'iAoti+en ,&-) mg ;yproheptadin )-3 mg *ethy sergid ) mg Anti ;on6ulsan Na Calproat ) -4 mg 5opama@ & -( mg Fre$uensi ) @ sehari ( @ sehari ) @ sehari (-) @ sehari ) @ sehari ( @ sehari ( @ sehari (-) @ sehari / @ sehari ) @ sehari )-/ @ sehari ) @ sehari ) @ sehari

Sumber . :6ans D<. :t al ((222"7

Be#a Blo($er 0e e++ekti+an beta blocker dalam terapi pro+ilaksismigren ditemukan secara kebetulan. Semua beta blocker bekerja secara kompetiti+ dengan menghambat catecolamin pada tempat reseptor, namun mekanisme kerja yang pasti dari beta blocker ini pada pro+ilaksis migren belum diketahui sepenuhnya. 5api penjelasannya adalah melalui mekanismeblokade 6asodilatasi peri+er. 3al(ium 3hannel Blo($er ;alcium channel blocker sangat populer di :ropa untuk pengobatan pro+ilaksis migren dan nyeri kepala cluster. Ebat ini mulanya dirancang untuk pengobatan hipertensi angina, arithmia. Alasan dipakai untuk migren karena mempunyai si+at penghambatan terhadap 6asospasme, namun beberapa mekanisme tambahan untuk akti6itas penghambatan kalsium telah ditemukan sebagai cara yang mungkin dalam pencegahan migren. Salah satu ;a-;hannel blocker yang dipakai adalah +lunariAine. Beberapa peneliti telah mengemukakan bahwa terhadap obat +lunariAine telah dilakukan uji klinis di :ropa, Amerika Serikat, sebagai obat pro+ilaksis migren. >lunariAine bersi+at lipo+ilik yang memudahkannya melewati sawar darah otak, hingga dapat mencapai kadar yang cukup tinggi di susunan sara+ pusat. >lunariAine bukan hanya 6asodilator saja tapi juga memiliki e+ek langsung pada ;a ;hannel dengan menghambat peningkatan ;a intraceluler.

(3

An#i Kon ulsan Beberapa anti kon6ulsan seperti 6alproat dan topiramate dipakai sebagai pro+ilaksis migren. 5opiramate suatu substitusi sul+amate-monosacharida merupakan obat anti kon6ulsan. Akhir-akhir ini telah terbukti mempunyai e+ek yang baik untuk pro+ilaksis serangan migren. !iberikan & -( mg sekali sehari dapat mencegah serangan migren setelah satu bulan pemberian. 'hilips 5* () /" meneliti dengan hasil baik topiramte untuk pengobatan dan pro+ilaksis nyeri kepala migren dengan dosis yang lebih rendah daripada dosis yang dipakai untuk pengobatan epilepsi. !ua penelitian yang cukup besar dilakukan secara paralel oleh masing-masing *athew N5 et al () /" dengan code *9%D (, dan Brandes 1F et. al () /" dengan code *9%D ) suatu uji klinik terkontrol dengan memberikan topiramate sebagai pro+ilaksis migren. 5ernyata topiramate dapat mengurangi +rekuensi serangan migren setelah satu bulan pemberian obat. *9%D ( memberikan topiramate & mg=hari pada ((7 penderita, ( mg=hari pada ()&, ) mg pada (() dan placebo pada ((&. *9%D ) memberikan topiramate & mg=hari pada ((7, ( mg pada ()( dan ) mg pada ((7 dan plasebo pada ((3. 5ernyata pada penelitian *9%D ( tersebut, pemberian ( mg=hari berman+aat mengurangi serangan migren secara bermakna ('M , (", begitupun pemberian ) mg berman+aat secara bermakna ('M , (", dan ada juga penderita yang memerlukan hanya & mg=hari 'ada *9%D ) didapatkan pemberian ( mg=hari mengurangi serangan migren secara bermakna ('N , 8" dan ) mg=hari juga bermakna dengan 'M , (. ()7,)8" >ig ). Deduction in mean monthly migraine +reGuency
Re du(#ion in Me an Mon#hly Migraine Fre 7ue n(y
Placeb o 0 To p iramate 5 0 mg / d ay To p iramat e 1 0 0 mg /d ay To p iramate 2 0 0 mg / d ay

Mean 3hange "rom Base lin

-0 ,5 -1 -1 ,5 -2 -2 ,1 -2 ,5 -3 (n=1 2 5 ) p 0 !0 0 1 -2 ,1 (n=1 2 0 ) p 0 !0 0 8 -2 ,2 (n=1 1 2 ) p 0 !0 0 1 -2 ,4 (n=1 1 7 ) p 0 !0 0 1 -0 ,8 (n=1 1 5 ) -1 ,1 (n=1 1 4 ) -1 ,3 (n=1 1 7 ) -1 ,4 (n=1 1 7 )

*9%D-

*9%D-

Sumber . *athew N5, et al. Neurology ) (suppl 9". A)/8

/O 4 (suppl (". A//4O Brandes 1F, et al, Neurology )

/O 4

(&

'ada pemakaian obat-obat pro+ilaksis migren secara praktis harus dipertimbangkan beberapa hal . - # Start small, go slow$ . 9ni suatu himbauan penting karena bisa saja penderita sangat tolerans terhadap obat - 'akailah obat yang dipilih sebagai #trial$ selama / bulan sebelum memutuskan suatu obat tidak cocok - *enghentikan obat harus berangsur-angsur terutama Beta-blocker, ;a ;hannel blockers - Ebat kombinasi dimungkinkan pada beberapa penderita Kesimpulan 0ata migren sudah melukiskan rasa nyeri kepala unilateral, periodik, berdenyut disertai muntah. Serangan dapat terjadi mulai pada umur anak-anak 3-7 tahun, terbanyak pada usia dewasa muda, dan akan menurun bila usia lebih lanjut *igren didapat lebih banyak pada wanita disebut sebagai penyakit +eminim, mempunyai tanda-tanda riwayat genetik. <alaupun didapat lebih banyak pada wanita, dan sudah banyak teori atau hipotesa yang dikemukakan seperti teori 6askuler, biokimia, neural, #spreading cortical depression$, namun belum dapat diterima secara memuaskan 'engobatan migren dibagi kepada non +armakologik dan +armakologik. 'ada pengobatan +armakologik termasuk ke dalamnya menelusuri +aktor pencetus untuk dihindari, memodi+ikasi makanan, olahraga, mengatur emosional dan menghindari rokok. *akanan yang merupakan +aktor pencetus ialah antara lain alkohol, kopi, coklat, tape, coca cola, bawang dan asinan. 'engobatan +armakologik akhir-akhir ini sudah banyak yang dipakai baik berupa tablet, suntikan dan semprot hidung. Sasaran terapi ditujukan terhadap apa yang diharapkan penderita (patient e@pectation". 'emberian obat-obat pro+ilaksis diberikan atas sarat-sarat atau indikasi, dengan beberapa pertimbangan medis dan pro+il penderita.

(4

Kepus#a$aan (. Sidiarto 0, Fily !j. *asalah Nyeri 0epala *enahun. Balai 'enerbit >0,9 1akarta, (282 ). Adams D!, Cictor *. P Dopper, A8. 'rinciples o+ Neurology 4 th ed. New Hork. *c %raw I 8ill, (227. /. %oldstein *, ;hen 5;. 5he epidemiology o+ disabling headache. 9n ;ritichley *, >riedman A', %orini S, Sicuteri > et al. Ad6ances in neurology, Col //, New HorkO Da6en 'ress, (28) 3. Blau 1N. (283. 5owardso de+inition o+ migraine headache, dalam 0apita selekta neurologi (ed" 8arsono Hogyakarta, %adjah *ada ,ni6ersity 'ress (283O )&/)&4 &. Fance 1< P %oadsby '1 *echanism and *anagement o+ 8eadache. E@+ord O Butter worth I 8eineman. (228 4. Fiptor DB, Stewart <>. *igraine 9n 5he ,nited State . :pidemiology and health care use. Neurology (22/, 3/ (supph./" . 4 I( 7. :6ans D<, *athew N5. 8and book o+ 8eadache, 'hiladelphia, Fippincott <illiama P <ilkins A <olter 0luwer ;ompany, (222 . )/ I )3. 8. !joenaidi <idjaja 'andangan Baru *engenai Nyeri 0epala *igren. 0apita Selekta Neurologi. ed. 8arsono. %adjah *ada ,ni6ersity 'ress. Hogyakarta . (22/ . )&/ I )&3. 2. Samekto <. Nyeri 0epala 5injauan 0linis ,mum di dalam. Berkala Neurosains. eds. 0D5 Fukas *, Bambang SS, Samekto <. Suppl. Col. 3. No. ). ) / . 4. ( . Blau 1N. *igraine . 5heories o+ 'ahogenesis the Fancet. Col. //2 . *ay (4.(22) . () ) I () /. ((. <ol++ 8%. 8eadache and other head pain New Hork. E@+ard ,ni6ersity 'ress, (24/ . )42. (). *oskowitA *A. 5he Neurobiology o+ Cascular 8ead 'ain. Ann. Neurol (283 O (4 O (&7 I (&8. (/. Silberstein S!, Silberstein **. *igraine ;linical Symptamatology and !i++erential !iagnosis o+ migraine, in. 5ollison ;!., 0unkel DS. 8eadache, !iagnosis and 5reatment (eds" Baltimore, <illiam P <ilkins, Awa+erly coy. (22/ O 74 I 78 (3. 5ollisun ;!, 0unkel DS. 8eadache, !iagnosis and 5reatment (eds", Baltimore <illiam P <ilkins, A <a+erly coy. (22/ O 42 I 7). (&. Ad 8oc ;ommitee on ;lassi+ication o+ 8eadache National 9nstitute o+ Neurological !isease and Blindness (24). ;lassi+ication o+ 8eadache. 1A*A . (72 . (7( I 7(8. (4. Calans, %N, ((278". *igraine and drug absorption dalam 5ollison, ;! 0unkel, DS. (ed". 8eadache !iagnosis and 5reatment. <illiam P <ilkins Baltimore, *aryland. () . 2)-27 (7. Baskim, S*, <eeks, D:. ((22/" Nonpharmacologic 5reatment o+ *igraine dalam 5ollison, ;!, 0unkel, DS (ed". 8eadache !iagnosis and 5reatment <illiam P <ilkins, Baltimore, *aryland, (/ . ( 7 I (3

(7

(8. 0unkel DS. ((22/" *edical *anagement o+ Acute *igraine :pisode, dalam 5ollison, ;!, 0unkel DS. (ed" 8eadache !iagnosis and 5reatment. <illiam P <ilkins, Baltimore, *aryland. (( O 8&-82 (2. Damadan, N* ((222" *igraine 5herapy. American Academy o+ Neurology &( st Annual *eeting 7.>.;. 3 . 4&-48 ) . Fance 1<. ((278" 5he 5reatment o+ *igraine. 5hird edition. Butterworth Sydney. () . (8)-8& )(. Dapoport, A*, She+ttel >!. ((224". 8eadache !iscprders. A *anagement %uide +or 'ractioners. <B. Saounders ;ampany. 'hydelphia, Fondon, Sydney, 5okio. 4 . 77-72 22. Stan+ord, :0 . ((222" 8eadache .!cs publishing com=Cirtual *edical Fibrary=*igraine 8eadache down Foaded on ( =)3=222 )/. Daskin N8. ((288". 8eadache )nd ed. ;hurchill Fi6ingston, New Hork, Fondon *elbourne. 3 . (38-(&2 2". :liAabeth, 0S ((222" 8eadache. .!cs publishing com. Cirtual medical library=headache. !own load on ( =)3=(222 )&. Silberstein, S! and Silberstein **. ((22/" ;linical Symptomatology and !i++erential !iagnosis o+ *igraine, dalam and 5reatment ;!, 0unkel DS (ed" headache dalam 5ollison, ;! 0unkel . DS (ed" 8eadache, !iagnosis and 5reatment. <illiams P wilkins Baltimore, *aryland 2 . &2-4( )4. 'hilips 5*, et al. 'rophylartic o+ 'ediatric headache with topiramate (abstract" Neurology ) / . 4 (suppt (" . A 333 )7. *thew N5, et al. 5opiramate in migraine pre6ention (*9%D (". e++ect on migraine +reGuency (abstract", Neurology ) /O 4 (suppl 9". A //4 )8. Brandes 1F, et al 5opiramate in the pre6ention o+ migraine headache. a randomiAed, double blind placebo-controlled paralel study (*9%D- )" QabstractR. Neurology ) /O 4 (suppl (". A)/8

(8