Reacciones Adversas a Medicamentos: un enfoque toxicológico Autor: Dra. Marcela Evangelista* Tutor: Dr.

Juan Carlos Piola** "Monografía Final de la Carrera de médicos especialistas en toxicología" - Unidad Académica Hospital Nacional "Prof. A. Posadas" - Agosto de 2001. Autor: Dra. Marcela Evangelista* - Tutor: Dr. Juan Carlos Piola** *Médica concurrente del Servicio de Toxicología del Sanatorio de Niños (SERTOX), Rosario. **Médico toxicólogo. Médico especialista en Medicina del Trabajo y Medicina Legal. Prof. Adjunto Cátedra de Farmacología de la UNR. Director del Servicio de Toxicología del Sanatorio de Niños (SERTOX), Rosario. Disponible: http://www.sertox.com.ar/modules.php?name=Content&pa=showpage&pid=272#chapid725 1. Introducción.

El objetivo de la terapia con fármacos es alcanzar determinados logros terapéuticos que mejoren la calidad de vida del paciente y le garanticen riesgos mínimos (1). Existen riesgos inherentes a la terapia con fármacos, tanto conocidos como desconocidos, asociados con el uso terapéutico de drogas, prescriptas y no prescriptas. Los efectos nocivos causados por medicamentos pueden corresponder a motivaciones intencionales como suicidios, adicciones, etc, y a motivaciones no intencionales como accidentes, errores de medicación (EM) o reacciones adversas a medicamentos (RAM). Los dos últimos grupos mencionados, EM y RAM, se incluyen entre los Eventos Adversos a Medicamentos (EAM). (2) Reacción adversa es cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administración de la dosis usualmente empleada en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad. El consenso actual permite que esta definición, que fuera generada por la OMS en 1972, pueda extenderse de la siguiente manera: "Es todo efecto no deseado que aparece al administrar un medicamento a la dosis adecuada, para la indicación adecuada, durante el tiempo adecuado, para la profilaxis, el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de una función fisiológica ". Se excluye de esta manera, a las sobredosis absolutas o relativas, intentos de suicidios, etc. (3) Edwards y colaboradores, proponen que las RAM que resultan del uso de productos medicinales pueden servir como "un elemento para predecir el riesgo de la futura administración de una droga, garantizar el tratamiento específico , alterar el régimen de dosificación o suspender un producto medicinal " (4 ). Las RAM son consideradas uno de los principales problemas de la terapia con drogas. Están asociadas a morbilidad, mortalidad , disminución del cumplimiento , al éxito de la terapia así como también directa o indirectamente a un gran costo médico. (5-7) La reacción más seria es la toxicidad generalizada, tales como shock anafiláctico y aquellas que envuelven órganos como el hígado la piel y el sistema hematopoyético. Tales reacciones han sido descriptas para toda clase de agentes terapéuticos, aunque los más comúnmente involucrados son agentes antiinfecciosos, anticonvulsivantes, antipsicóticos, antidepresivos y antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs). Dada la amplitud del tema, se puede abordar desde distintos aspectos. El enfoque dado a esta monografía es desde el punto de vista toxicológico, es decir, desde la atención de RAM en un Centro de Toxicología. Es necesario tener en cuenta, la necesidad de la colaboración multisectorial , ya sea desde el mismo paciente, o

cualquier persona que esté frente a una reacción medicamentosa, así como también de los Organismos de Farmacovigilancia. 2. Clasificación de las RAM Las RAM pueden clasificarse en 5 grupos integrando conceptos químicos, farmacológicos y clínicos (8) Reacciones que son predecibles por el efecto farmacológico, a menudo se presentan como una exageración de los efectos farmacológicos de una droga. Hay relación dosis-efecto No son predecibles desde los conocimientos básicos de la droga y no hay una relación dosis respuesta

Tipo A (aumentados)

Tipo B (bizarre) Tipo C (químicas)

Reacciones cuyas características biológicas Las reacciones de tipo A forman parte del pueden ser predecidas o racionalizadas en 80% de las RAM, son predecibles por el conocimiento farmacológico de la droga. términos de estructura química Hay una relación simple entre dosis Tipo D respuesta, y pueden ser evitadas con la (retardadas) Incluye carcinogenicidad y teratogenicidad suspensión o reducción de la dosis, Tipo E raramente ponen en peligro la vida. Son (finalizado Ocurre luego de la supresión de la droga reacciones predecibles ya sea en los estadíos tratamiento) preclínicos y clínicos del desarrollo de la droga. Las reacciones de tipo A no son solamente predecibles, sino evitables. Son debidas a un efecto exagerado (aumentado) pero en general dentro del espectro de acciones del fármaco. Su intensidad está en relación directa con la dosis administrada, siendo su tratamiento junto a medidas sintomáticas en los casos graves el ajuste posológico correcto. Como típicos ejemplos de esta clase se puede citar la hipoglicemia producida por fármacos antidiabéticos, o la somnoliencia a que pueden dar lugar las benzodiacepinas cuando se prescriben como ansiolíticos. Las reacciones de tipo B no pueden predecirse durante la fase preclínica o clínica temprana del desarrollo de la droga. Aunque son menos comunes que las tipo A, son usualmente más serias y pueden poner en riesgo la vida. No muestran relación con la dosis. Muchos pacientes pueden tolerar dosis muy altas, mientras que en otros muestran sensibilidad a dosis pequeñas. No obstante la dosis puede dar un importante resultado en individuos sensibles, dado que a muy bajas dosis puede producir tolerancia, y de este modo prevenir riesgos de toxicidad seria. Un ejemplo estaría dado por la lamotrigina. (9) Las reacciones de tipo B son dependientes del huésped y, son poco comunes, y por lo tanto se las llama también idiosincráticas. La definición del término idiosincrático se refiere que estaría presente una suceptibilidad genéticamente determinada a este tipo de reacciones u a otras causas desconocidas. Es esencial para entender la naturaleza idiosincrática de la reacción a una droga la investigación de la biología del paciente así como también la farmacología y la clínica de la droga. Muchas de las reacciones de tipo B debido a la evolución y presentación clínica estaría presente un componente inmunológico (7) aunque no siempre es posible demostrarlo. La reacción de hipersensibilidad involucra linfocitos T. Aunque todo el enfoque de las reacciones idiosincráticas está en la etiología inmunológica deben ser considerados otros mecanismos como un anormal metabolismo de la droga, metabolitos intermediarios anormales, anormalidad en los receptores de función, etc. La alergia a las drogas es un gran problema en la clínica y durante el desarrollo de la droga. No es posible predecir el potencial de un nuevo químico para producir una reacción alérgica (hipersensibilidad) en pacientes en los desarrollos preclínicos. Esas reacciones adversas, por su naturaleza idiosincrática, sólo aparecen una vez que la droga obtienen su licencia, ya que el número reducido de pacientes incluidos en los estudios clínicos hacen muy difícil que aparezcan en esta instancia.. Las reacciones de tipo C son aquellas que pueden ser predecidas por la estructura química de la droga o más comúnmente por su metabolito. Por ejemplo el paracetamol mediante su metabolito químicamente reactivo N-

acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) quien es responsable de la hepatotoxicidad observada cuando la droga es tomada en sobredosis (10,11). Las reacciones de tipo D se definen como reacciones a largo tiempo como carcinogenicidad y teratogenicidad. Estas reacciones son vigiladas exhaustivamente durante el desarrollo y la licencia de una nueva droga. Consecuentemente se ha desarrollado una gran batería de sistemas de test preclínicos para incrementar los conocimientos de la biología molecular de la carciongenicidad genotóxica y no genotóxica. En las reacciones de tipo E están definidas aquellas reacciones que se desarrollan finalizado el tratamiento, tienen bases farmacológicas que usualmente envuelven alguna forma en que el receptor se adapta durante la exposición crónica. Un ejemplo de esto es la reacción por supresión de la paroxetina . 3. Papel del metabolismo de fármacos en la toxicidad

La baja incidencia y la falta de dosis-dependencia de las reacciones idiosincráticas hacen sospechar que una reacción adversa a un medicamento de este tipo se debería a la activación metabólica del compuesto madre a un producto tóxico. El metabolismo de las drogas ha jugado un papel esencial para que las RAM sean predecibles y por lo tanto prevenibles. La bioactivación de las drogas a metabolitos reactivos es el primer escalón de la toxicidad de muchos químicos. Las enzimas involucradas mayormente en la bioactivación y subsecuente conjugación con proteínas son las citocromo P450 (12). Los procesos de fase II de biotransformación, como la conjugación con sulfatos y ácido glucurónido, son mecanismos de detoxificación, que pueden producir en ciertas circunstancias metabolitos químicos reactivos. Para los antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) se ha postulado que un grupo acilglucuronido se une a una proteína y causa toxicidad idiosincrática (13 ). En el caso del diclofenac se ha demostrado que un metabolito (glucurónido) se puede unir directamente a una proteína y desplazar al grupo glucurónido, o reestructurarse a una forma intermediaria imina reactiva que se une a proteínas a través de grupos glucurónidos (14 ). Estas vías de activación química pueden iniciar directa o indirectamente la hepatotoxicidad (15) El uso de ratones para el estudio de la citocromo P450 han establecido el rol principal para la hepatotoxicidad del paracetamol (16 ), la mielotoxicidad del benzeno (17 ) y la inducción del linfoma por dimetilbenzantranceno (18). Las células sanguíneas (especialmente los precursores de las células blancas en médula ósea), renales, pulmonares y del sistema nervioso todas son susceptibles a metabolitos tóxicos generados localmente o a distancia y transportados a tejidos blancos. Aunque el riñón es el mayor órgano afectado en la mayoría de los casos, los casos en donde la toxicidad estuvo mediada por metabolitos tóxicos fue raramente probada. Un daño renal moderado a severo ocurre en un 30% de pacientes que toman ciclosporina. Se propuso que esta toxicidad era debida a radicales libres producida a través de la citocromo P450 en el metabolismo de la ciclosporina, a partir que fue vista en microsomas hepáticos , una peroxidación lipídica (19). Mas recientemente se evidenciaron puntos de formación de radicales hydroxilos como mecanismo de la toxicidad, efecto que se relaciona más con su efecto farmacológico que con su efecto metabólico, dado que la ciclosporina causa vasoconstricción renal, y posterior hipoxia asociada a la formación de radicales libres(20). En contraste, el paracetamol induce nefrotoxicidad dependiendo de su metabolito y puede envolver más de un paso metabólico. Así como para la toxicidad hepática, los inhibidores de la citocromo P450 pueden bloquear la nefrotoxicidad por paracetamol en ratones, implicando al metabolito quinoneimina en los efectos de ambos órganos (21). Sin embargo al contrario de la hepatotoxicidad, la nefrotoxicidad no es prevenida por Nacetilcisteína en ratones (22) ni tampoco en humanos (23). Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el paracetamol conjugado con gutatión es el verdadero causante de la nefrotoxicidad dando un ejemplo raro de toxicidad mediada por fase II(22 ).

Por otro lado el compuesto MPTP encontrado en drogas callejeras, causa neurodegeneración en el cerebro que resulta en una sintomatología similar a la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que la toxicidad no se debe al MPTP por sí mismo sino por un compuesto MPP+ producido por la oxidación de 2 electrones del MPTP mediado por la MAO-B en el SNC (24). Subsecuentemente la captación activa de MPP+ selectivamente dentro de neuronas dopaminérgicas resultan en daño mitocondrial (25) dentro de la sustancia negra. Aunque así como en el paracetamol el papel obligatorio del metabolismo de la droga ha sido establecido para la neurotoxicidad del MPTP, la muerte celular de neuronas dopaminérgicas no es clara. El daño mitocondrial se podría deber a la depleción de ATP o Ca intracelular , stress oxidativo , o proceso de apoptosis, desde que se postuló ultimamente que drogas que inhiben la J-N-terminal kinase, (enzima con rol fundamental en la apoptosis) puede atenuar la neurotoxicidad del MPTP ( 26 ) . La dapsona, (4,4' diaminodifenilsulfona) es una droga usada para el tratamiento de la Enfermedad de Hansen (27). Una de las reacciones idiosincráticas descriptas durante la terapia con dapsona es un síndrome de hipersensibilidad multiorgánica llamado síndrome de hipersensibilidad a la dapsona (SHD) de baja incidencia (28). Descripto por primera vez en los años 50 es una reacción idiosincrática, es decir una respuesta atípica de un enfermo a un medicamento que habitualmente no se produce al administrarlo en la mayoría de las personas (29,30). Las respuestas de idiosincracia suelen ser ocasionadas por diferencias genéticas en el metabolismo del fármaco o por mecanismos inmunitarios incluyendo las reacciones alérgicas(30). Clínicamente se manifiesta por rash papular o exfoliativo, fiebre, malestar general con debilidad, seguido por ictericia con necrosis hepática, hepatitis , dolor epigastrico e hipogastrico, linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia, metahemoglobinemia, anemia hemolítica y monocitosis (31). Se observa en el 5% de los pacientes medicado con dapsona, y aparece luego de la 5ª o 6ª semana desde el inicio de la terapia, aunque puede comenzar más tempranamente (32,33). La patogénesis no está bien establecida (34). Se conoce que el metabolismo oxidativo de las sulfonas a través de la citocromo P450 produce un metabolito reactivo , tóxico para los linfocitos (35). Las diferencias metabólicas en la producción y detoxificación de estos metabolitos son un factor importante en las reacciones de hipersensibilidad producidas por las sulfonas (36). Estas diferencias metabólicas muestran variaciones entre la población en general e incluirían factores genéticos o medioambientales. Un incremento en la producción de metabolitos tóxicos estaría influenciada por un aumento de la actividad de los sistemas enzimáticos de la citocromo P 450 ( de origen genético), así sustancias químicas que inducen este sistema como el hábito de fumar (37), la edad, la disminución de la actividad de la citocromo P 450 y enfermedades hepática preexistentes (cirrosis), disminuyen la formación de metabolitos tóxicos (38,39, 29). Una disminución en la detoxificación de metabolitos tóxicos puede estar influenciada por la disminución genética de la glutatión sintetasa (29) . En todo enfermo que comience tratamiento con dapsona es necesario verificar las concentraciones de glucosa-6-fosfato-D antes de iniciar tratamiento , porque el metabolito tóxico de esta última formado mediante hidroxilación, dapsona hidroxilamina, disminuye el glutatión dentro de las células con deficiencia de G6PD (40,41). La mayoría de los pacientes mejoran con la interrupción del fármaco pero se menciona una mortalidad del 11% (31). El tratamiento es con corticoides y antihistamínicos. Una manera de disminuir la incidencia de SHD es iniciar tratamiento con dapsona con dosis bajas e ir incrementando gradualmente la misma, en 1 a 2 meses hasta llegar a dosis recomendadas (42,43). Se presenta a continuación el reporte de un paciente que desarrolló SHD (44). Paciente masculino de 63 años de edad, con cuadro de máculas eritematosas generalizadas en cara, tronco, miembros superiores e inferiores e hipoestesia en ambos pies de 3 meses de evolución, clínicamente compatible con Enfermedad de Hansen, forma L. Confirmado por Anatomía Patológica por presencia de B.A.A:R en cantidad leve a moderada en el interior de células histiocitarias. El paciente no muestra en ese momento alteración orgánica sistémica, la función hepática y renal están dentro de parámetros normales y presenta eosinofilia del 11%. El tratamiento indicado para lepra multibacilar es de 100 mg de dapsona y 50 mg de clofacimina día, con una toma mensual supervisada de 100 mg dapsona, 300 mg de clofacimina y 600 mg de rifampicina. Cuatro semanas después de comenzar el tratamiento presenta erupción pápulo-eritematosa generalizada más intensa en cara y cuello, con prurito y fiebre. Se interrumpe el tratamiento para lepra y se prescribe 40 mg día de prednisona. El prurito no mejora y aparece una descamación cutánea generalizada con agravamiento del estado general, hiporexia no selectiva y debilidad muscular lo que determina la internación a los 14 días de iniciada la corticoterapia. Al ingreso (1er día de internación) presenta, pérdida de peso (8 Kg en el último

mes), disnea de reposo, mareos, y visión borrosa. También refiere hipocolia y coluria. El examen físico muestra un paciente vigil, ubicado en tiempo y espacio que impresiona moderadamente enfermo. Se encuentra febril, con una palidez generalizada y las lesiones cutáneas antes mencionadas. Conjuntivas pálidas y escleras subictéricas, retardo en el relleno ungueal. Soplo sistólico 3/6 polifocal y hepatomegalia. El laboratorio de ingreso presenta un hemograma con un hematocrito de 18%, hemoglobina 6,1 g% y test de Coobs (-), el recuento de glóbulos blancos es de 3.800 por mm3 con una linfocitosis del 42%. El hepatograma alterado revela una TGO de 174 mU/ml (VN: 12-46 mU/ml), TGP: 680 mU/ml (VN: 3-5 mU/ml). La bilirrubina es de 6.2 mg% (VN: 1,2 mg%), a predominio directa: 4,2 mg% (VN: 0.2 mg%), fosfatasa alcalina de 881 mUI/ml (VN: hasta 240 mUI/ml), GGT de 177 UI/ml (VN: 11-50 mUI/ml), uremia de 88 mg% (VN: 10-50 mg%). Al no evidenciar respuesta satisfactoria al tratamiento con prednisona, ésta se suspende. En total la administración de prednisona fue de 14 días. Se pide interconsulta con Toxicología quien sugiere el diagnóstico de Síndrome de Hipersensibilidad a la Dapsona. Dermatología indica tratamiento con vaselina , lanolina y corticoides locales. La anemia marcada obliga a una transfusión de glóbulos rojos al inicio de la internación. El hemocultivo del ingreso da positivo para estaphilococo aureus meticilino resistente por lo que se comienza el tratamiento con vancomicina. A la semana de internado el paciente continúa febril y desmejorado, con evolución desfavorable. En el laboratorio la anemia continúa : Hto: 23.8%, Hb: 7.8%. La linfocitosis aumenta a 61%. El daño hepático tanto hepatocelular como colestático, se traduce en una TGO de 182 mU/ml, la TGP es de 325 mU/ml, bilirrubina 8.4% (directa de 7.1%), fosfatasa alcalina 1.138 mUI/ml. La uremia continúa en cifras de 61%. En el noveno día de internación el paciente pasa a Unidad de Terapia Intensiva. Posteriormente presenta una síndrome séptico secundario a endocarditis infecciosa falleciendo el día 44 de su internación. Lo expuesto anteriormente es para demostrar la evidencia del rol de la bioactivación y/o proteína-conjugación en reacciones adversas serias, encasilladas dentro de reacciones de hipersensibilidad. Vale mencionar como afectan los riesgos individuales de desarrollar una reacción adversa, o cómo alteran la eficacia de un tratamiento con drogas de un individuo los estudios actuales sobre polimorfismos genéticos que codifican las enzimas que participan en el metabolismo de las drogas, los transportadores, los receptores y los canales iónicos. Los alelos mutantes, como un simple gen locus, son los más estudiados para ver los factores de riesgos individuales para desarrollar estas reacciones, e incluyen muchos genes que codifican estas enzimas metabolizadoras. Estos polimorfismos genéticos de drogas producen los fenotipos de pobres metabolizadores o metabolizadores rápidos de un numeroso número de drogas (ejemplo isoniazida). Las técnicas farmacogenómicas son un eficiente análisis de estos factores de riesgo y los test genotípicos serán una forma de optimizar la terapia con drogas en un futuro (45).

4. Clasificación de Gell y Coombs Las reacciones a drogas que están inmunológicamente mediadas 1. Requieren un período de sensibilización previa, 2. Ocurren en una pequeña proporción de la población, 3. Son atribuídas a dosis por debajo del rango terapéutico y 4. Desaparecen luego de la discontinuación de la droga en la mayoría de los casos. Debe evaluarse en estos casos, las mediciones y datos sobre la administración, la discontinuación y el paciente debe ser cuestionado sobre historias de exposición previa. Aunque los test de inmunodiagnósticos para la alergia a las drogas son limitados, muchos test son útiles en la identificación de anticuerpos específicos para la droga en cuestión, linfocitos T específicos, o mediadores de células activadas. Si la reacción no es mediada por Ig E y si el evento no envuelve un daño orgánico serio, las precauciones de la readministración deben ser evaluadas (57). La clasificación de Gell y Coombs divide las alergias a las drogas en 4 tipos fisiopatológicos, llamadas Tipo I anafilaxia

Tipo II reacciones citotóxicas mediada por anticuerpos Tipo III reacciones inmunes mediada por complejos Tipo IV hipersensibilidad retardada

A pesar de que esta clasificación fue propuesta en los años 60 todavía es ampliamente usada. Desde el punto de vista inmunológico los efectos indeseables de los medicamentos pueden deberse a cualquiera de los posibles mecanismos (58,59) Las reacciones de tipo I son de hipersensibilidad inmediata o reacciones anafilácticas (60,61). Los pacientes presentan una combinación de los siguientes síntomas: urticaria, angioedema (siendo las manifestaciones más comunes), shock cardio-respiratorio (shock anafiláctico), asma, rinitis o conjuntivitis. La anfilaxia resulta de una rápida y masiva liberación de mediadores (más notablemente aminas vasoactivas, e histamina) de los mastocitos y basófilos donde se hayan depositados. Esto es seguido por la liberación de mediadores neoformados como tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos. Una particular clase de anticuerpos IgE, está involucrado. Típicamente la Ig E se une por su gran afinidad a los receptores de superficie de células mastocíticas y basófilos, una determinada droga forma con ellos un complejo antígeno-anticuerpo, con degranulación de mastocitos y basófilos. En pacientes previamente sensibilizados, la reacción normalmente se desarrolla en corto tiempo (usualmente pocos minutos a horas) después de la administración, dependiendo de la vía de administración. Hay reacciones que pueden aparecer tardíamente (18- 24 horas) aunque se observan menos comúnmente. Las manifestaciones más comunes en las reacciones de tipo II (reacciones citotóxicas) son: agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica inmunoalérgica (62). Son mediadas por anticuerpos. Son causadas por anticuerpos citotóxicos, principalmente IgM e IgG . El primer mecanismo es la acción directa de macrófagos, neutrófilos y eosinófilos que están unidos a las inmunoglobulinas a través de la fracción FC del complemento a células blancos (especialmente sanguíneas). El segundo mecanismo es la activación mediada por los anticuerpos de la vía del complemento que resulta en lisis celular, ya sea por unión a la porción C3b o C3d a células target de superficie, o alternativamente unión a porción C5b-C9. En pacientes sensibilizados la latencia de aparición de las reacciones luego de exposiciones subsecuentes es corta, pero las manifestaciones clínicas como fiebre, infección post agranulocitosis, o púrpura debido a la trombocitopenia, son diagnosticadas solo después de unos pocos días. Las reacciones tipo III involucran injuria por inmunocomplejos. Esta respuesta ocurre cuando el antígeno reacciona en los tejidos precipitando anticuerpos (especialmente Ig M) formando microprecipitaciones alrededor de pequeños vasos, causando secundariamente daño a nivel célular. Cuando el antígeno está en exceso, los inmunocomplejos solubles son formados en el endotelio de los vasos sanguíneos, uniendo complemento y causando inflamación local. Los complejos inmunes son primariamente depositados en pulmones, articulaciones riñones y la piel. El daño de los tejidos es iniciado con una inflamación local donde participa la activación del complemento. Muchas células como macrófagos, neutrófilos y plaquetas son atraídos al sitio de inflamación y contribuyen al daño tisular. La enfermedad del suero es el ejemplo más típico de las reacciones tipo III, generalmente se sospecha con la administración de drogas de bajo peso molecular, y se desarrolla 9 a 11 días después de la exposición (63). Generalmente no se evidencia circulación de complejos inmunes, por lo que a veces se la denomina "enfermedad similar a la del suero" (64). En las reacciones tipo IV, no están involucrados anticuerpos, aunque pueden estar presentes en el suero de los pacientes. Las reacciones de tipo IV se manifiestan en la piel (dermatitis de contacto) en respuesta a drogas, cosméticos o químicos ambientales (65). Los síntomas se desarrollan en 2 a 14 días después de la exposición a un alergeno (o droga) dependiendo si el paciente está sensibilizado o no. Se llevan a cabo cuando la droga es presentada a los linfocitos T por la célula presentadora de antígeno ,que resulta en la estimulación de linfocitos y liberación de citoquinas (66 ).

Muchas limitaciones se han encontrado en esta clasificación de Gell y Coombs. Hay una variedad de reacciones de hipersensibilidad inmunológicamente-mediadas que no encuadran en esta clasificación. Son reacciones frecuentes y a veces muy severas como la "necrólisis epidérmica tóxica o Síndrome de Lyell", la hepatitis inmunoalérgica o la neumonitis de hipersensibilidad. La mayoría de las reacciones cutáneas de hipersensibilidad no caen dentro de este tipo de clasificación patogénica. Las reacciones alérgicas a drogas pueden estar causadas por más de un simple mecanismo. Hay evidencias que dos o más mecanismos pueden participar simultáneamente o subsecuentemente en estas reacciones. Por ejemplo se reconoce que en las dermatitis de contacto del picrilcloruro en ratones envuelve una típica respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por Ig E . Una droga simple puede inducir un grupo de reacciones de hipersensibilidad involucrando diferentes mecanismos. Por ejemplo se ha reconocido que la penicilina G y probablemente la mayoría de los betalactámicos pueden inducir anafilaxia, anemia hemolítica inmunoalérgica, enfermedad del suero o "enfermedad similar a la del suero" y dermatitis de contacto. Recientemente se publicó, aparte de otros reportes publicados, que un paciente desarrolló una reacción de tipo I a la cefaloridina y una reacción de tipo IV a la ampicilina (67). Sin embargo hay muchos casos de reacciones a drogas que se adecuan a esta clasificación como reacciones anafilácticas mediadas por Ig E, citopenias mediadas por Ig M o Ig G, enfermedad del suero heterólogo, y dermatitis de contacto mediada por linfocitos T. Por lo tanto y a pesar de estas limitaciones esta clasificación es aún valida. Los 4 mecanismos ocurren en el contexto de reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esta clasificación de Gell y Coombs no está recomendada para la descripción de todas las reacciones alérgicas causadas por productos medicinales, pero se utiliza como base general, para implementar estrategias en evaluaciones preclínicas de las drogas. 5. Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a drogas Así como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la clasificación de Gell y Coombs, otras no se pueden explicar por este contexto, y se definen tres situaciones especiales . a) Reacciones pseudo alérgicas Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un reconocimiento específico por el sistema inmunológico, aunque el término genérico de "alergia" es usualmente usado para describir todas las reacciones de hipersensibilidad. El término de alergia es recomendado usarlo para describir sólo aquellas reacciones que envuelven una memoria inmunológica y hay una alto y específico reconocimiento en estos procesos. Una molécula química puede inducir un amplio rango de reacciones adversas, una pequeña parte de ellas son alérgicas (68). El término "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alérgicas clínicamente pero en las cuales están envueltos mecanismos inmunológicos no específicos (69). Es importante diferenciar las reacciones pseudoalérgicas quienes envuelven los mismos mediadores que las reacciones de hipersensibilidad mediadas inmunológicamente, de aquellas reacciones idiosincráticas producidas por intolerancia fámaco-toxicológica en relación con la predisposición farmacogenética encontrada en unos pocos pacientes. Debido a que mediadores de la anafilaxia pueden ser liberados por mecanismos inmunológicos no especificas, los síntomas clínicos de reacciones pseudoalérgicas habitualmente imitan aquellos de las reacciones alérgicas, por lo tanto el término anafilactoide a veces caracteriza estas reacciones (61). Estos mecanismos no inmunológicos que activan al sistema del complemento resultan en la liberación de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la liberación de histamina y otros mediadores. En otros casos la liberación de histamina de los mastocitos y basófilos, es por procesos que envuelven factores de liberación de histamina, citotoxicidad y / o hiperosmolaridad. Una liberación brusca de histamina se libera típicamente en el Síndrome del Hombre Rojo por inyección endovenosa de vancomicina (70).

La intolerancia a los AINES (especialmente la aspirina) resultan por alteraciones en la síntesis y liberación de las vías de los metabolitos del ácido araquidónico (71). b) Reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos Aunque varios mecanismos inmunológicos pueden estar involucrados simultáneamente, los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de las reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esto es particularmente notable en los protocolos de Gell y Coombs para las reacciones de tipo I, Tipo II y Tipo III. La síntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento específico de antígenos por los linfocitos T. Es interesante decir que las reacciones a drogas también pueden involucrar a autoanticuerpos contra los constituyentes del cuerpo, como sucede en la anemia autoinmune hemolítica producida por la alfametildopa (72). Contrario a lo que sucede con las reacciones inmunológicas alérgicas, en este caso los anticuerpos no reaccionan contra la droga . Se ha enfatizado sobre las similitudes entre mecanismos inmunológicos de alergias y reacciones autoinmunes a drogas (73). Es necesario tener en cuenta que los anticuerpos no son necesariamente patogénicos, por ejemplo las Ig M antipenicilinas han sido detectados en la mayoría de pacientes tratados con penicilinaG, sin historias de reacciones adversas (74). c) Reacciones de hipersensibilidad mediada por células Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulación de las respuestas inmunes ( T helper) y son importantes efectores ( ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas células son consideradas como componentes esenciales en la patogénesis de muchas reacciones de hipersensibilidad a drogas. Es importante mencionar que debido a que los linfocitos T regulan las respuestas inmunes antígeno-especificas, en particular vía T helper-CD4, también participan en respuestas inmunes humorales (mediada por anticuerpos). Los linfocitos T CD8 (citotóxicos) también han mostrado tener un rol importante en varias reacciones de hipersensibilidad mediadas inmunológicamente como la "necrólisis epidérmica tóxica " (75) y las dermatitis de contacto (76 ). Las reacciones de hipersensibilidad severas, como la neumonitis eosinofílica y el síndrome de hipersensibilidad a drogas están habitualmente asociados a eosinofilia. El reconocimiento específico de las células T está sospechado de estar involucrado en la producción de interleuquina 5 que resulta en proliferación eosinofilica (77). El SL (síndrome de Lyell) es una de las reacciones adversas más severas por drogas , que interesa no solo por la gravedad del cuadro sino también por las dificultades que genera su tratamiento. A continuación se presenta un caso de una paciente con cuadro de SL de evolución letal, asociado a uso de lamotrigina y ácido valproico (78). Caso presentado Adolescente de 16 años de edad, sexo femenino, con antecedentes de episodios de movimientos mioclónicos, diagnosticado como "epilelpsia mioclónica juvenil o del adolescente". El neurologo indica Logical ® (Valproato) desde hace 3 meses. La respuesta terapéutica para el neurológo no es buena y decide reemplazar por Lanictal ® (lamotrigina) de acuerdo a las recomendaciones del fabricante: dosis bajas iniciales de lamotrigina y ascenso gradual de las dosis mientras se va descendiendo paulatinamente las dosis de valproato. A los 16 días de comenzar con lamotrigina la paciente presenta rash cutáneo. La madre refiere que consulta al neurólogo preguntando si podría ser por la medicación, de acuerdo a lo mencionadp en el prospecto del producto. El neurológo sugiere consulta con pediatría. El cuadro de la paciente incluye fiebre (39ºc), dolor de garganta , lesiones eritematosas generalizadas en piel y mucosas, con sensación de ardor. La pediatra descarta clínicamente la posibilidad de una reacción adversa a la lamotrigina (sugerida nuevamente por la madre quien le muestra el prospecto del producto) y diagnostica escarlatina. Indica Pantomicina® (eritromicina-2 dosis de 500 mg) y Novalgina ® (dipirona- varias dosis). Al día siguiente como el cuadro es cada vez más severo la madre se comunica nuevamente con el neurólogo quien sugiere consulta con Toxicología. Al evaluarla nuestro equipo se suspende la medicación y se indica internación. Presenta al ingreso estado crítico, lúcida , febril, y cuadro dermatológico grave. Se interna en UCIP (unidad de cuidados intesivos pediátricos) en estado de shock , mal perfundida, hipotensa con zonas de extensas ampollas y reticulado en piel. Las lesiones en piel

evolucionan durante 48 horas hasta afectar casi el 95% de la superficie corporal y presenta mucositis en boca, ano, conjuntivas y vulva. Luego de esta etapa de "incendio" las ampollas se van rompiendo o se desprenden láminas extensas de piel dejando ver tejido de granulación. Presenta registros térmicos entre 37.5 y 39.5ºc, hipotensión ( en momentos 90-60 mm de Hg), está lúcida y muy dolorida, con registros variables de saturación de óxigeno entre 82 y 99 %. El laboratorio de ingreso mostró: prolongación del tiempo de protrombina, elevación de transaminasas, inhibición de colinesterasa sérica e hipoalbunimia. El 6to día de internación agrega dolor en base derecha y episodios de tos y catarro seromucoso. Se observa foco de condensación pulmonar basal derecha. El 7mo día tiene taquipnea (Frecuencia respiratoria de 60 por minuto), descenso de presion venosa central a 6 y falta de diuresis. Su evolución es desfavorable, falleciendo al día ocho de su internación. Se trata a la paciente como si fuese una gran quemada con aislamiento , reposición de grandes volumenes de liquidos y de albumina, fitonadiona, colirios , ibuprofeno y nabulfina. El 6to día se incorporan antibióticos. Para el cuidado local de las lesiones no se usan antibioticos ni desinfectantes locales. El eritema multiforme es un episodio agudo autolimitado, caracterizado por lesiones cutáneas de distribución simétrica, con o sin afectación mucosa (79). El término "multiforme" se refiere a lesiones fijas o estables de la piel que pasan por múltiples estadíos morfológicos y no a la presencia de diferentes tipos de lesiones en un tiempo dado. La gravedad del cuadro puede fluctuar entre grados menor o mayor. El eritema multiforme mayor es una alteración bullosa grave de la piel y membranas mucosas con síntomas de toxicidad sistémica e incluye los sindromes de Stevens-Johnson y de Lyell (80). Se considera como una reacción de hipersensibilidad por un defecto autoinmune transitorio posiblemente desencadenada por múltiples factores (81). Aunque numerosos factores han sido implicado como agentes precipitantes sólo han sido bien documentados algunos agentes infecciosos y fármacos (los más comunes son anticonvulsivantes, antibióticos y AINES) . (82,83,84). Algunos autores consideran que el eritema polimorfo menor, el SSJ y el SL son un continuo de un mismo proceso. Datos recientes indican que el SL podría ser el resultado de anormalidades metabólicas en la epoxido hidroxilasa y glutation transferasa, particularmente en linfocitos circulantes. (85) El SL, o necrólisis epidermica tóxica, es una de las escasas urgencias dermatológicas y su tasa de mortalidad es entre 30 y 50%. Comienza típicamente como un eritema localizado doloroso que se disemina con rapidez. En las zonas del eritema aparecen vesículas flaccidas o se despega la epidermis en forma de grandes sábanas mediante un contacto suave o tracción (signo de Nikolsky). Este cuadro se acompaña de manifestaciones generales (fiebre, decaimiento, postración, etc.) que le dan al paciente aspecto de gravemente enfermo. Entre 24 y 72 horas aparecen extensas zonas eri¡osionadas en piel y mucosas oculares, bucal y genital. Las zonas de la piel afectada recuerdan a las quemaduras de segundo grado. La muerte se produce por alteraciones hidroelectrolíticas y daño mutiorgánico (86). El cuadro recuerda mucho al sindrome de escaldadura por estafilococcia. Es posible distinguir ambas entidades por la edad del paciente, el contexto clínico y el nivel en que se produce el despegamiento de la epidermis en la biopsia (86). Entre los hechos que queremos destacar es que resulta esencial realizar un diagnóstico rápido para interrumpir el fármaco responsable. Se sabe que antes que se produzca las lesiones extensas ampollares resulta díficil distinguir este proceso de erupciones morbiliformes, del eritema polimorfo menor o del sindrome de StevensJohnson (SSJ) (87). En este caso se diagnostica escarlatina lo que no solo retrasó la interrupción de la medicación sino que agregó un nuevo factor potencialmente de riesgo: la eritromicina. Está descripto que la eritromicina puede disminuir el metabolismo del ácido vaproico (88). La información suministrada por el fabricante de lamotrigina en EEUU, alerta sobre cuadros dermatológicos severos (potencialmente fatales, incluyendo SSJ y SL)) que pueden ocurrir en adultos aproximadamente 3 en 1000. La incidencia es sustancialmente mayor en pacientes pediátricos con una incidencia reportada de 1 en 100. (Prod Info Lamictal(R), USA, 1998). Los reportes de su uso clinico han sugerido que por debajo de los 16 años, algunos factores pueden incrementar el riesgo del paciente de desarrollar un cuadro dermatologico potencialmente fatal (Prod Info Lamictal(R), USA, 1998), tales como:a. Uso concomitante de ácido valproico y lamotrigina; b. Administración de dosis de lamotrigina superiores a la recomendada por el fabricante; c. Incremento de las dosis a un ritmo más rápido que el recomendado por el fabricante. En dos casos reportados de pacientes con SL por lamotrigina, uno de ellos con el uso concomitante con ácido

valproico, la latencia fue de 14 días en ambos (89,90). En esta presentación el cuadro empezó a los 16 días del comienzo de administración de lamotrigina. Algunos autores recomiendan la suspensión inmediata de lamotrigina en niños con cuadro de rash inexplicable. En estos casos si se considera necesario reexponerlos ( rechallenge) debe ser con dosis muy pequeñas y un control estricto (91). Creemos que esta información debería disponerla el médico que indica el fármaco, en este caso el neurólogo ya que el riesgo de suspensión brusca del antiepiléptico es menor que el desarrollo de una complicación como el SL. El ácido valproico interfiere con el metabolismo de lamotrigina. La vida media normal de lamotrigina es de aproximadamente 24 horas. En pacientes que están recibiendo simultaneamente ácido valproico, la vida media se incrementa a aproximadamente 40 a 60 horas. El mecanismo de esta interación es por competición de ambas drogas por el metabolismo hepático (92-95). Lamotrigina disminuyó la concentarción de valproato en el estado estacionario en un 25% en 18 voluntarios sanos, mientras que el ácido valproico incrementó al doble la concentración de lamotrigibna en el estado estacionario. Se ha reportado fiebre, rash, falla multiorgánica, coagulación intravascular diseminada y necrolísis epidérmica tóxica (96,97). Las recomendaciones generales de tratamiento incluyen su ingreso a unidades de cuidado intensivo ya que los cuidados de enfermería y la observación estrecha resultan esenciales (98). Es fundamental interrumpir de inmediato los fármacos sospechosos. Aislar a los pacientes para reducir el riesgo de infecciones exógenas y se debe tratar como gran quemados, protegiendo la piel y las zonas denudadas de los traumatismos e infecciones, recuperando las pérdidas de agua y electrolíticos. Estas enumeraciones generalmente aceptadas no aseguran unanimidad de criterios en cada uno de los aspectos del tratamiento. Por ejemplo el uso de corticoides es controvertido. Su utilidad sería detener el daño de la piel pero no devuelven la vida a los queratinocitos necróticos ni consiguen revertir la muerte de la piel. Algunos estudios afirman que no modifican la mortalidad y que predisponen a septicemia (99). Lo mismo sucede con el debridamiento o no de las ampollas, con el uso de soluciones antisepticas, etc. Un problema adicional es el gran número de médicos consultantes que participan en el tratamiento con criterios disímiles. Nuestro aporte en este aspecto es sugerir que el comando del tratamiento quede a cargo de médicos de UCI y que los especialistas en Toxicología aporten experiencia y bibliografía respecto a cada medicamento a agregar. 6. Evaluación de causalidad El mayor problema que el médico enfrenta al evaluar una RAM en un paciente en particular es el determinar si existe una asociación causal entre el efecto indeseable y el medicamento. Esto puede ser particularmente difícil ya que con frecuencia las manifestaciones de una reacción adversa a un medicamento son inespecíficas (100). El medicamento sospechoso de ser el causante de la reacción se administra generalmente con otros medicamentos y con frecuencia los efectos clínicos adversos no se pueden distinguir de los síntomas de enfermedad subyacente. Los médicos tienen desacuerdos en la evaluación de gran cantidad de casos de reacciones adversas. Se han desarrollados varios algoritmos con diversos grados de complejidad para evaluar causalidad. La mayoría de los algoritmos incluyen los siguientes criterios: a) relación temporal entre la sospecha droga-reacción adversa; b) la presencia de un "dechallenge" positivo , ejemplo, mejoría luego de suspender la droga; c) la presencia de un "rechallenge" positivo ejemplo recurrencia de la reacción cuando se vuelve a administrar la droga; d) la falta de efecto confuso, ejemplo, droga o enfermedad concomitante que no pueda causar el mismo tipo de desorden (101). Por convención la probabilidad de que un evento adverso esté asociado con la administración de un medicamento particular se clasifica como sigue (100):

I. Probada: Una reacción que 1) muestra una relación temporal razonable después de la administración de un medicamento o en la que los niveles del medicamento han sido determinados en los líquidos o tejidos corporales; 2) muestra un patrón de respuesta que se conoce se asocia con el medicamento sospechoso; 3) se confirma mediante mejoría al suspender el medicamento y reaparición después de la readministración del medicamento ; y que 4) no se puede explicar por la características de la enfermedad del paciente II. Probable: Una reacción que 1) muestra una relación temporal razonable después de la administración de un medicamento; 2) muestra un patrón de respuesta conocido; 3) se confirma al suspender el medicamento; y que 4) no se puede explicar por las características de la enfermedad del paciente. III. Posible: Una reacción que 1) muestra una relación temporal razonable; 2) puede o no seguir un patrón de respuesta conocido; pero que 3) se puede explicar por las características del estado clínico del paciente. IV. Dudosa: el evento está más probablemente relacionado a otros factores que al medicamento implicado. Como mencionamos antes en un intento por uniformizar la evaluación de la causalidad de las reacciones adversas a los medicamentos se han desarrollado varios algoritmos con diversos grados de complejidad. Un método simple, es la escala de Probabilidad de una Reacción Adversa a Medicamentos, es válida y confiable en una variedad de situaciones clínicas. Dicha escala está constituida por un cuestionario simple que analiza sistemáticamente los diferentes factores que se deben evaluar par establecer una asociación causal entre el (los) medicamento (s) y las reacciones adversas observadas ( como por ejemplo, patrones de respuesta, secuencia temporal, desaparición del evento al suspender el medicamento, reaparición del evento al reinstituir el medicamento, causas alternativas, respuesta a placebo, niveles corporales del medicamento, relación dosisrespuesta, experiencia previa del paciente con el medicamento y confirmación de la evidencia por métodos objetivos). Cada pregunta se puede contestar afirmativamente (si) o negativamente (no), o no se sabe/no aplicable y se le debe asignar un puntaje. La probabilidfad de una reacción adversa está determinada por el puntaje total, el cual puede obtener un valor entre -4 (evento no relacionado al medicamento) y +13 (un evento definitivamente relacionado con el medicamento). Se debe estimular el uso de tal procedimiento en la evaluación de las RAM observadas en la práctica diaria, así como también de aquellas comunicadas en la literatura médica. En la página siguiente encontramos un algoritmo para evaluar relación de causalidad, modificado de Naranjo y cols, 1981 (102)

7. Escala de probabilidad de las reacciones adversas a medicamentos

1)¿Existen evidencias previas concluyentes sobre esta reacción? 2)¿Apareció la reacción adversa después de que se administró el medicamento implicado? 3)¿Ocurrió mejoría de la reacción adversa cuando se suspendió el medicamento o cuando se administró un antagonista específico? 4)¿Reapareció la reacción adversa cuando se readministró el medicamento? 5)¿Existen causas alternativas que pudieran causar esta reacción? 6)¿Ocurrió esta reacción después de administrar placebo? 7)¿Se demostró la presencia del medicamento en los fluidos corporales en concentraciones conocidas como tóxicas? 8)¿Ocurrió variación en la gravedad de la reacción cuando se varió la dosis del medicamento? 9)¿Ha experimentado el paciente una reacción similar en exposiciones previas al medicamento o a medicamentos similares? 10)¿Se ha confirmado la reacción adversa mediante alguna evidencia objetiva?

No se sabe/ Si No No Puntaje disponible 1 0 0 2 -1 0 1 0 0

2 -1 0 -1 2 0 -1 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0

PUNTAJE CLASIFICACION Menos de 0 Dudoso De 1 a 4 Posible De 5 a 8 Probable De 9 o mas Definido

8. Reportes de RAM La evaluación final del medicamento solo puede hacerse después de haber sido puesto a disposición del cuerpo médico y a través de su uso masivo en esas condiciones. Así podrán descubrirse efectos adversos que por su frecuencia o por ser influidos por factores no existentes en las condiciones controladas de los experimentos no han sido detectados en las fases anteriores. También pueden surgir diferencias de eficacia, en más o menos, o ampliando o disminuyendo las indicaciones (103). Las RAM se definen como los efectos no deseados de las drogas, representando esto en la actualidad un verdadero problema epidemiológico. Esta valoración necesita del ejercicio del poder de observación de profesionales de la salud y de una organización por encima de los individuos, que reciba, organice y difunda esa información y eventualmente tome medidas para mejorar el uso de los medicamentos o evitar sus efectos adversos. Hace 30 años que en los países europeos y norteamericanos se pusieron en marcha programas nacionales de reportes de efectos adversos de medicamentos, luego que la demostrara con los hechos acontecidos en la década del 60, que las fases de investigación de medicamentos necesitaban una revisión. Si un medicamento como la talidomida había superado todos los controles posibles hasta su comercialización, y había producido en esta etapa teratogénesis, era evidente la necesidad de una herramienta de control en el momento en que el medicamento comenzaba a ser comercializado.

La talidomida fue puesta a la venta en Alemania occidental en 1956 como antiemético y sedante. Por su aparente seguridad se comenzó a utilizar en embarazadas. Poco después fueron publicados los primeros casos de focomielia en revistas alemanas, si bien los autores no notaron el incremento de su frecuencia ni discutieron su etiología. La sospecha de que este defecto congénito era ocasionado por la Talidomida fue señalada en primer lugar por McBride (1961), un ginecólogo australiano. En el siguiente año, Wegerle noto un progresivo incremento de los casos de focomielia en su hospital, pensó en la Talidomida como posible agente etiológico, porque las madres de sus pacientes habían tomado el fármaco y porque el inicio de la epidemia coincidió con su comercialización. Miles de niños en todo el mundo sufrieron graves malformaciones esqueléticas, la sociedad y los medios de comunicación quedaron horrorizados ante la falta de protección que existía frente a los problemas y las compañías farmacéuticas y las administraciones sanitarias asumieron plenamente la necesidad de desarrollas sistemas que permitiesen garantizar la seguridad de los medicamentos (104 ). Surge así la fase IV o de Farmacovigilancia que a lo largo de tres décadas demostró sobradamente su importancia en el control y la regulación de los medicamentos comercializados. Se entiende como Farmacovigilancia al "conjunto de métodos, observaciones y disciplinas que permiten durante la etapa de comercialización o uso extendido de un medicamento, detectar reacciones adversas y efectos farmacológicos o terapéuticos beneficiosos, no previstos en las etapas previas de control y evaluación del medicamento" (ANMAT). La Farmacovigilancia desarrolla sistemas de recolección de información que también los utiliza para propósitos afines, ej. recepción de información sobre problemas de calidad de los productos farmacéuticos y sospecha de falsificación o adulteración . También utiliza las redes montadas, para la detección de problemas con otros materiales de uso médico, ej. jeringas, marcapasos etc. La dinámica del sistema hace que haya un flujo de información en ambos sentidos entre los diversos actores, lo que se traduce también en el envío de información desde el nivel central del sistema a los integrantes periféricos. También la Farmacovigilancia puede elaborar sistemas de prevención y tratamiento de emergencia de las reacciones adversas.

La creación de un Sistema Nacional de Farmacovigilancia en un país brinda aportes científicos para la utilización racional de los medicamentos y permite a las autoridades entre otras cosas implementar medidas tales como notificación de prospectos, cambio de dosis, de condiciones de venta o bien restricciones de uso hasta, en casos necesarios el retiro del mercado.. En estos casos, las decisiones generadas deben contar con sólidos fundamentos científicos basados en criterios de responsabilidad compartida entre la Administración Central y las empresas elaboradoras. La detección de eventos adversos puede ser realizada durante la práctica clínica habitual, para lo cual debe tenerse siempre presente que cualquier signo o síntoma que presente el paciente podría deberse a la medicación que está recibiendo, sea la prescripta por el profesional actuante, prescripta por otro profesional, automedicación, medicamentos de venta libre, preparados caseros como té de hierbas medicinales, interacciones, etc. Un evento adverso puede definirse como "Un diagnóstico, signo, síntoma, accidente, operación, cambio de tratamiento o cualquier incidente indeseable que el médico haya considerado suficientemente importante como para registrarlo en la historia clínica" Esta definición amplia de evento adverso permite recolectar datos cuya significación puede escapar al agente individual que lo detecta y amplia las posibilidades de detección, considerando el aspecto epidemiológico del sistema. En efecto, al no requerirse que el detector individual tenga la certeza de que el evento fue causado por un determinado fármaco o producto se colectan datos que de otra forma podrían haberse perdido, ya que en numerosos casos no es factible estar ni siquiera medianamente seguro que el evento observado se deba a un determinado fármaco, puesto que podría haber sido producido por la evolución de la enfermedad, interacciones, una nueva enfermedad, etc. Una sola notificación no suele ser mas que una mínima señal, pero varias notificaciones de un mismo evento asociado al uso de un fármaco,

provenientes de distintos efectores, genera una hipótesis que pone en marcha los mecanismos de los efectores centrales para analizar la relación de causalidad entre el fármaco y el evento Los métodos de vigilancia post-mercado para identificar RAM incluye lo siguiente: 1) estudios controlados específicos (Estudios de posmercados: fase IV) recomendados por la FDA y dirigidos a fabricantes de drogas específicas. El acuerdo del fabricante para llevar a cabo esos estudios es un requerimiento para la aprobación de la droga. Estos estudios se llevan a cabo usualmente cuando las preocupaciones acerca de la seguridad de la droga persisten a pesar de estar completos los estudios clínicos controlados pre-mercado. 2) Estudios farmacoepidemiológicos para drogas específicas utilizando extensas base de datos que unen registros médicos con tratamiento con drogas. Estos estudios son especialmente útiles para la determinación de RAM poco comunes, efectos retardados o severos. Esos estudios también proveen los datos de los denominadores para la mejor estimación de la verdadera frecuencia de una RAM durante el uso general más que para las condiciones de tratamiento clínico premercado. 3) Reporte espontáneo de RAM por los profesionales de la salud (101). Un director de la División de Epidemiología y Bioestadística de la FDA señaló: " El reporte de las reacciones adversas a los medicamentos provenientes de la práctica médica debe continuar siendo el arma más simple , importante y valiosa de la vigilancia posmercado para reguladores y la industria . Esto provee señales tempranas sobre las precauciones y no debe ser reemplazados por otros métodos" (101). 9. Bibliografías
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