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Aula 04/08/2011

sbado, 6 de agosto de 2011 00:12

Patologia -...

PROCESSOS PATOLGICOS Apostila: A prtica da Patologia Provas: Terica = 8,0 Prtica = 2,0 (Participao nas aulas) - Introduo Patologia e Adaptaes Celulares Patologia: estudo (Logos), sofrimento (Pathos) Diviso da Patologia Patologia Geral: estuda os eventos gerais em relao as clulas, ou seja, estuda os fenmenos que ocorrem de forma semelhante em todos os tecidos e clulas do organismo. Patologia Sistmica: estuda a Patologia Geral associada aos demais sistemas Papel da Patologia: tentar explicar as causas e os motivos dos sinais e sintomas. - Cerne (base) da Patologia formado pro 4 aspectos da doena: 1o Etiologia: a causa dos tipos de doenas, podendo ser determinado por fatores intrnsecos e adquiridos 2o Patogenia: estuda o sofrimento, estuda o mecanismo de como o agente agressor vai desencadear o sofrimento quele grupo de clulas. o processo de eventos do estmulo inicial at a expresso morfolgica da doena. 3o Alteraes Morfolgicas: so as conseqncias que a patogenia provoca. Quando se tem um inflao em determinado tecido ou a formao de tumor a consequncia imediata a alterao celular, as clulas no ficam mais de forma comum ao rgo, tende a sofrer alteraes, tentando se adaptar ao agente agressor, os tipos de alteraes vai depender do tipo do agente agressor. 4o Desordens Funcionais e Manifestaes Clnicas: so as consequncias das alteraes morfolgicas promovidas pelo agente patolgico. Cada tecido possui sua forma definida, suas clulas tem caractersticas morfolgicas especficas. A questo da forma est muito relacionada a funo. Tecidos de absoro tende a ter epitlio baixo para facilitar o processo absortivo, tecido de revestimento tende a ter epitlio alto. Quando se tem um processo patolgico, uma agresso, estas clulas podem modificar sua forma, perdendo o seu aspecto funcional. - Adaptaes Celulares "Adaptaes morfofisiolgicas celulares em que so alcanados novos estados de estabilidade em resposta a estresses fisiolgicos mais severos e alguns patolgicos." Adaptao Patolgica: A clula pode se adaptar a uma condio fisiolgica, ou seja, a uma condio funcional normal e pode tentar se adaptar a uma questo patolgica. Ex: os hormnios vo provocar uma srie de efeitos nas clulas, estas tendem a se adaptar ao estmulo hormonal, se este estmulo acontecer em condies normais a clula vai se adaptar do ponto de vista funcional, fisiolgico (normal), mas se existir um tumor numa glndula que produz este hormnio, sua concentrao estar alterada, esta alterao provocar uma alterao a nvel celular, uma alterao patolgica, pois causar um dano. Mesmo com as alteraes hormonais a clula tentar se adaptar as novas condies impostas, sendo que esta adaptao no mais fisiolgica, ser uma adaptao patolgica, pois est acontecendo um evento anormal na regio destas clulas. Quando se faz uma atividade fsica natural que os hormnios se elevem, mas quando se para de fazer a atividade fsica natural que eles retornem ao seu nvel timo para garantir o correto funcionamento celular. Clula Normal

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Clula Normal Estresse, aumento da demanda Incapacidade para se adaptar Estmulo Nocivo

Adaptao

Leso Celular Morte Celular

Em uma clula normal, dependendo do estmulo, pode se adaptar, j quando se estressa aumenta a demanda. Dependendo do estmulo a clula normal no consegue se adaptar, sofre alteraes celulares podendo at morrer, se o estmulo for muito forte e nocivo. Outra condio quando se impe a clula normal um estmulo fraco, que se tem capacidade de adaptar, mas se este estmulo coexiste a clula tende a morrer. Isto significa que quando se tem uma agresso celular, seja ela qual for (agente qumico, fsico, biolgico), a clula tende primeiramente a se adaptar, a natureza do estmulo que vai garantir se haver ou no a adaptao, se o estmulo for muito forte a clula pode morrer, se for mediano pode tentar se adaptar, se o estmulo for retirado pode recuperar suas atividade normais. Se uma clula normal sofre agresso de um estmulo fraco, mas ele persiste, em um primeiro momento a clula pode se adaptar, mas depois pode chegar a morrer. As leses celulares so reversveis at chegar sua morte. Tipos: as adaptaes celulares podem ser diferentes

Atrofia: se o metabolismo de clula cai drasticamente, a forma e tamanho da clula tende a diminuir, podendo ocorrer uma atrofia. uma forma de resposta adaptativa da clula a novas condies impostas pelo organismo. Ela consiste na reduo do tamanho celular resultante da perda de protenas e outros materiais celulares (assim como de organelas), a reduo das clulas se reflete tambm na reduo do tecido ou rgo afetado. A funo da atrofia reduzir a demanda energtica da clula, isto particularmente til em casos de isquemia ou privao de nutrientes por exemplo. Causas mais comuns: - Atrofia por Desuso: acomete principalmente ossos e msculos, e decorre de sua pouca utilizao ou total inutilizao. - Atrofia por Denervao: quando h uma leso no nervo motor levando a paralisia, os msculos inervados por esta estrutura ficam imobilizados e sofrem atrofia.
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msculos inervados por esta estrutura ficam imobilizados e sofrem atrofia. - Atrofia Isqumica: quando h ocluso parcial de uma artria, diminuindo o fluxo sanguneo, os tecidos irrigados por ela sofrem atrofia. - Atrofia por Nutrio Inadequada: uma alimentao pobre em nutrientes bsicos (lipdios, carboidratos e protenas) responsvel pelo consumo de componentes estruturais da clula para a gerao de energia. - Atrofia Senil: prpria do velho ou idoso, as clulas perdem de vitalidade, diminuindo seu tamanho. - Atrofia por Alteraes Pressricas: - Atrofia por Perda da Estimulao Endcrina: algumas estruturas do organismo tm seu funcionamento regulado por hormnios, como o caso das glndulas endcrinas reguladas pela hipfise. Caso os nveis sricos desses hormnios caiam, as glndulas tero sua demanda funcional reduzida, e conseqentemente sofrero atrofia. Mecanismos: so mal esclarecidos, porm acredita-se em aumento da degradao das protenas com participao da via da Ubiquitina-Proteossoma e Lisossomos. Mecanismo da Hipertrofia Patolgica: Doena Alzaimer (giros mais estreitos, sulcos mais profundos). Hipertrofia: quando a clula aumenta sua atividade, ocorrendo o aumenta do volume celular. o aumento do tamanho das clulas sob um estmulo que geralmente resulta no aumento da produo de elementos estruturais e consequentemente do volume do rgo. o aumento quantitativo dos constituintes e das funes celulares, o que provoca aumento das clulas e rgos afetados. Para ocorrer hipertrofia, deve-se atender algumas exigncias: primeiro o fornecimento de O2 e de nutrientes deve ser maior para suprir o aumento das exigncias celulares. Alm disso, as clulas devem ter suas organelas e sistemas enzimticos ntegros, por isso clulas lesadas no podem se hipertrofiar. rgos e tecidos cuja atividade depende da estimulao nervosa s podem hipertrofiar se a inervao estiver preservada. O mecanismo da hipertrofia ainda est sendo estudado, mas j se sabe que tem que haver um equilbrio entre o que produzido e o que consumido ou degradado. Se tivermos uma produo maior do que a degradao a clula ter aumento do volume (hipertrofia), se o processo se inverte teremos uma atrofia. Mecanismo intracelular que induzem a Hipertrofia Muscular Esqueltica: A hipertrofia da musculatura esqueltica nos atletas ou indivduos que trabalham em atividades que exigem grande esforo fsico. Em algumas dessas condies, a hipertrofia muscular tende a ser generalizada, inclusive no corao, que tem de se adaptar as maiores exigncias metablicas. Tecidos e rgos hipertrficos tornam-se aumentados de volume e de peso por causa do aumento volumtrico das clulas. A arquitetura bsica do rgo se mantm inalterada, mas aumenta o fluxo de sangue e de linfa.

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Representao esquemtica dos mecanismos de induo de hipertrofia muscular atravs da ativao da fibra muscular por IGF e insulina. Estes hormnios ao se ligarem nos seus receptores de membrana, ativam a PI3K. Esta enzima capaz de fosforilar o PIP2, convertendo-o em PIP3. O PIP3 essencial para o recrutamento, para a membrana e ativao da Akt. A Akt um dos principais pontos de controle para o ganho de massa muscular. Por converter o PIP3 em PIP2, as enzimas PTEN e SHIP2 dificultam ativao da Akt e, consequentemente, a hipertrofia. mTOR uma protena ativada por Akt e est associada a maior sntese proteica pelos ribossomos. Por outro lado, a GSK3 um inibidor da sntese proteica nos ribossomos, porm, esta enzima fica inibida quando a Akt est ativada. A Foxo induz a atrofia muscular por ativar uma organela que degrada as protenas marcadas para tal o proteossomo. Mais uma vez, a Akt, alm de induzir a hipertrofia, modula negativamente a degradao proteica ao inibir a via da Foxo. A calcineurina uma protena ativada indiretamente por clcio e capaz de modular o ganho de massa muscular. Porm, alguns cientistas inferem que ela seja um modulador positivo e outros no corroboram com estes dados. No Mecanismo da Hipertrofia Patolgica teremos um estmulo inicial que ativar os gens e estes vo trabalhar na sntese proteica estrutural, funcional, mas no final ter alterao no fentipo. Metaplasia: alterao reversvel onde existe a substituio de um tecido por outro, tem carter adaptativo, porque geralmente se d a substituio de uma clula mais sensvel por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente adverso. A forma das clulas de um tecido original pode ser substituda por outra de formato diferente. uma alterao reversvel quando uma clula adulta, seja epitelial ou mesenquimal, substituda por outra de outro tipo celular. Pode ser interpretado como uma tentativa do organismo de substituir um tipo celular exposto a um estresse a um tipo celular mais apto a suport-lo. Por exemplo, uma forma comum de metaplasia, o epitlio pseudoestratificado colunar ciliar do trato respiratrio, submetido cronicamente a irritao pela fumaa do cigarro, passa a ser do estratificado pavimentoso. Metaplasia Epitelial: ocorre no epitlio, como exemplo temos o tecido das vias areas que colunar sendo substitudo por tecido estratificado. Metaplasia Mesenquimal: ocorre no tecido conjuntivo, pode ocorre a substituio por tecido cartilaginoso, sseo ou adiposo. Como exemplo temos da Miosina Ossificante, quando em uma ressonncia magntica no lugar do tecido muscular aparecer um tecido sseo, onde no devia estar, teremos uma metaplasia mesenquimal, isto pode ter acontecido quando um individuo teve uma fratura e na sua recuperao o tecido sseo foi depositado no s no osso fraturado, mas tambm no msculo. Assim, a Miosina Ossificante certos msculo podem chegar a ficar ossificado parcialmente, portanto uma adaptao patolgica.
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patolgica. Mecanismos da Metaplasia: no h alterao no fentipo da clula diferenciada e sim alterao na reprogramao das clulas tronco mesenquimais. Na hiperplasia a clula ser aumentada, alterando seu fentipo, mas na metaplasia no, porque a clula que est sendo atingida ser substituda, o papel do agente estimulador ser nas clulas troncos daquele tecido, reprogramando-as e consequentemente saindo clulas diferentes. O fentipo ficar alterado na regio porque as clulas que viro so diferentes daquelas que estavam anteriormente (substitudas), trazem um fentipo j diferente e no as clulas que estavam vo sofrer uma alterao. Hiperplasia: ter um aumento do nmero de clulas sob um estmulo que geralmente resulta no aumento do volume do rgo. A hiperplasia ocorre se a populao celular for capaz de sintetizar DNA permitindo, assim, que ocorra a mitose. Devido ao envelhecimento as clulas vo perdendo a capacidade de sofrer mitose pois no podem mais duplicar seu DNA devido a falta de telmeros dentro do ncleo celular, pois essa substancia vai se perdendo a medida que a clula se multiplica durante toda a vida, por este motivo as pessoas idosas no possuem um corpo atltico, pois suas clulas j esto envelhecidas Pode ser: Hiperplasia Fisiolgicas (hormonal e compensatria) ou Hiperplasia Patolgicas Hiperplasia Fisiolgica: a hiperplasia mediada por nveis hormonais. Ex: Mama e tero na gravidez e na puberdade e aumento do endomtrio aps menstruao. Hormonal: aumenta a capacidade de um tecido quando necessrio. Ex.: aumento do endomtrio pelo estrgeno. Se houver uma disfuno hormonal esta hiperplasia fisiolgica pode se torna uma hiperplasia patolgica. Compensatria: aumenta a capacidade de um tecido aps um dano ou resseco parcial. Ex.: regenerao do fgado. Hiperplasia Patolgica: A maioria das formas de hiperplasia patolgica causada pela estimulao excessiva das clulas alvo por hormnios ou por fatores de crescimento.

Displasia: qualquer desvio da normalidade em relao as aspectos normais da clula. Geralmente o tumor precedido de um processo displsico.

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Aula 11/08/2011
quinta-feira, 11 de agosto de 2011 21:33

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Introduo ao Estudo da Patologia Patologia a cincia que estuda as bases fisiopatolgicas e das alteraes morfolgicas das doenas. O que que causa, como o agente que determina a doena vai alterar as clulas, os tecidos e os rgos; e como os rgos vo responder a estas alteraes. - Patologia tem relao com outras cincias A patologia interliga todas as outras disciplinas do curso mdico, requerendo um conhecimento bsico de algumas outras disciplinas. Todo tipo de mdico tem que conhecer de patologia. - Diviso da Patologia: Patologia Geral: Estudo das reaes bsicas das clulas e tecidos a estmulos anormais que geram doenas. um estudo de como a doena de modo geral se desenvolve, estudar as relaes bsicas das clulas, dos tecidos aos estmulos que levam a doena. O que pode causar a doena, que nem sempre um agente biolgico. Patologia Especial: estudo das respostas especficas de rgos e tecidos especializados a estmulo moderadamente definidos. Tambm chamada de anatomia patolgica. Se conhece um pouco do estmulo e o que este estmulo vai causar de alterao. - Importncia histrica da Patologia no desenvolvimento da medicina moderna. Patologia do Homem Social (Medicina Primitiva) Patologia do Homem Indivduo (Medicina Antiga) Patologia do Homem Organismo (Medicina Renascentista) Patologia Tissular (Medicina Renascentista) Patologia Celular (Medicina Moderna) Patologia Subcelular - A anatomia patolgica comeou pela observao de anormalidades nos rgos dos cadveres seguida da tentativa de correlacion-los com os sinais e sintomas apresentados pelos pacientes antes da morte. Antonis Reniviene descreveu 20 autpsias, feitas para determinar as causas das mortes das pessoas, tentando correlacionar. Em 1761 surgiu o primeiro Tratado de Patologia - O pai da patologia moderna Rudoolf Virchow. A patologia comeou com anatomistas. Sade o estado de completo bem-estar fsico, mental e social (OMS). o estado de perfeita adaptao do organismo ao ambiente fsico, psquico ou social em que se vive, sentido-se bem e a sade subjetiva, e sem apresentar alteraes orgnicas evidentes. Existem pacientes que esto doentes organicamente, mas esto se sentindo bem, tendo uma sade subjetiva. O ideal que se tenha a sade objetiva e a subjetiva em ordem. Doena o estado de falta de adaptao ao ambiente fsico, psquico e social, no qual o indivduo sentese mal e apresenta alteraes orgnicas evidenciveis. A doena resulta de uma falha do organismo para adaptar-se com sucesso a variaes genticas, a invaso por agentes biolgicos, a reparao de traumas ou a complicaes decorrentes do envelhecimento. As vezes a doena consequncia da prpria vida do paciente, o envelhecimento no uma doena, mas as consequncias do envelhecimento pode se tornar uma doena. necessrio se adaptar as alteraes do meio que se vive, se o organismo consegue se adaptar no haver doena. - Ciclo Evolutivo da Doena gera e a consequncia de muitas causas, por isto que este ciclo no tem
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- Ciclo Evolutivo da Doena gera e a consequncia de muitas causas, por isto que este ciclo no tem fim, nem comeo. A doena no s uma altera fsica e orgnica, ela leva a uma alterao social, podendo elevar o nmero de doentes. - Elementos de uma Doena Etiologia: o que causou a doena, se tem uma gama enorme de alteraes, de causas que podem determinar que uma pessoa fique doente. Etinopatogenia: como que o agente vai determinar a doena. Patogenia: como o agente epidemiolgico vai determinar a doena Anatomia Patolgica (Morfologia) Fisiopatologia (Alteraes Funcionais) - Etiologia Fatores Intrnsecos ou genticos Fatores Extrnsecos ou adquiridos - Patogenia o estudo da seqncia de eventos na resposta das clulas e tecidos ao agente que causou o estmulo inicial at a expresso da doena. - Alteraes Morfolgicas Alteraes estruturais nas clulas ou tecidos que so tpicas das doenas ou diagnsticos do processo etiolgico. Existem algumas alteraes na clula, que quando se olha a clula se diz qual a doena. Consequncias funcionais das alteraes morfolgicas: As alteraes morfolgicas influenciam a funo normal e determinam manifestaes clnicas (sinais/sintomas), evoluo e prognstico da doena. Uma clula que normal responsvel pelo metabolismo da cultura, se ela estiver doente no vai conseguir realizar o metabolismo normal, levando a uma alterao. Com isto, o paciente ir apresentar sinais e sintomas caractersticos da doena. Estas alteraes morfolgicas vo influenciar na evoluo da doena, se no houver o tratamento correto, a causa que est lesando a clula, ela ir morrer. - Leses Anatomopatolgicas Os fatores genticos (como a tendncia obesidade), comportamento (tabagismo), stress e at mesmo a percepo do paciente com relao sua doena (aceitao/rejeio), influenciam o curso e o resultado de uma enfermidade. Estar doente e aceitar a doena, no se acomodar com a doena, buscar e realizar o tratamento correto, leva a uma melhora mais rpida. A rejeio dificulta a melhora. Sinais Prodrmicos: so sinais de percepo que iro desenvolver uma doena.

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Aula 12/08/2011
sexta-feira, 12 de agosto de 2011 21:18

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- Anatomia Patolgica uma especialidade da medicina responsvel em grande parte pelos fundamentos cientficos da prtica mdica. - Campos de Atuao Atuando no dia a dia do atendimento mdico-diagnsticos e decises das condutas. Trabalha, tambm, em Medicina Legal. Educador Pesquisa - A pratica da Anatomia Patolgica O exame anatomopatolgico consiste no estudo morfolgico das alteraes dos rgos, tecidos e/ou clulas provenientes do indivduo vivo ou do cadver. Deste estudo resulta o diagnstico anatomopatolgico que um ato exclusivamente mdico. Todo material para exame citolgico ou anatomopatolgico deve ser acompanhado de requisio. - Requisio de Exames (Importante) Toda requisio dever conter: Identificao completa do paciente Tipo de bipsia realizada Dados clnicos, laboratoriais e de imagem Hiptese diagnstica - Bipsia a colheita da amostra de qualquer material vivo destinado ao exame anatomopatolgico, tanto histolgico como citolgico. As bipsias podem ser feitas para diagnsticos e/ou tratamento. - Exames Anatomopatolgicos Tipos Cirrgicas No-cirrgicas - Bipsias Comuns Por Inciso: pedaos Por Exciso: retira toda leso e parte do tecido bom Por Sadadela Por Raspagem: curetagem Por Trepanao: sseas, retira um fragmento do osso Core Biopsy: realizado com ajuda de Ultrassonografia Por Congelao: durante o ato cirrgico, com resultado na hora - Acondicionamento do material para exame Formol a 10% --> 10x o volume da pea - Fixadores mais utilizados Bipsia e Peas Cirrgicas Formaldeido a 10% (Formalina) Zonkev Bowin Glutaraldeido Exames Citolgicos lcool Etlico a 95%
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lcool Etlico a 95% Spray Fixadores Sem Fixao: alguns exames so realizados sem fixao - Identificao do Material - Mtodos de Estudo em Patologia Estudo Morfolgico Exames Histopatolgicos Exames Citolgicos Anlise Morfolgica Exames Anatomopatolgicos (histopatolgicos) Exames Macroscpicos Processamento Tcnico dos Fragmentos Exames Microscpicos - Exames Macroscpicos - Processamento Tcnico dos Fragmentos Processamento dos fragmentos selecionados para estudo histopatolgicos Processamento Tcnico e incluso em parafina Microtomia Colorao Hematoxilina-Eosina Histoqumica (Coloraes Especiais) Montagem da Lmina - Exames Microscpicos Microscpio de Luz Comum Microscpio de Luz Polarizada Microscpio de Campo Escuro ... - Aspectos Histolgico de metaplasias do Colo Uterino Princpios Bsicos do Tratamento do Cncer O que o patologista espera do cirurgio? Informao Clnica Material representativo Evitar reas de necrose ou hemorragias Fixao adequada Material congelado e sangue ... O que o cirurgio espera do patologista? Tamanho e extenso local do tumor Situao das margens de resseco Tipo histolgico Grau de malignidade Embolizao Vascular: venosa e linftica Infiltrao de filetes nervosos Situao de ploidia Expresso Imunohistoqumica (Ex.: ER, RP, p53, etc.) - Causas de erro ou de falha nas bipsias Falta de representatividade do material colhido Manipulao inadequada do material Defeitos de fixao Troca de material Inadequao ou erro de informao clnica

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- Exame Citolgico Importante meio de diagnstico de muitas doenas, sobretudo neoplasias... Pode ser obtido por: Raspados Secrees Lquidos Puno aspirativa por agulha fina Colorao utilizadas Papanicolau Hematoxilina-Eosina Guiemsa - Outros Mtodos Diagnsticos Inumohistoqumica Citometria de Fluxo Biologia Molecular Marcadores Tumorais

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Aula 18/08/2011
quinta-feira, 18 de agosto de 2011 22:28

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LESES CAUSAS E MECANISMOS A clula em seu estado homeosttica normal pode sofre qualquer agresso celular de qualquer natureza. Dependendo do estmulo agressor, da intensidade, a clula sofrer modificaes, pois tem um conjunto de organelas que agem como se fosse uma fbrica que tem que trabalhar em conjunto para manter viva. Se o estmulo agressor aparece, a clula ter que trabalhar para combater este estmulo agressor, sob estas circunstncias a clula no pode permanecer com sua atividade metablica normal. Provavelmente a clula vai sofrer alguma alterao morfolgica para tentar se adaptar a nova condio que est sendo imposta. Se conseguir se livrar do agente agressor a clula poder voltar ao seu estado normal. Quando a clula sofre alterao morfolgicas, ela tenta se adaptar a nova condio, o que se chama de adaptao celular (Metaplasia, hiperplasia, hipertrofia, atrofia). Apenas na metaplasia a clula se transformam em outras diferentes. Hiperplasia uma proliferao celular. Hipertrofia h um aumento substancial do volume celular. Na atrofia h uma perda de massa celular. Se a clula no consegue se livrar da agresso, a agresso permanece, teremos uma leso celular. Essa leso celular pode ser do tipo reversvel ou irreversvel. Na leso celular reversvel o estmulo nocivo criou um ambiente diferente para a clula, que culminou com sua leso, mas totalmente passvel de reversibilidade, podendo a clula voltar a seu estado homeosttico normal. Dependendo da persistncia e da intensidade do estmulo nocivo a clula pode sofrer uma leso que pode ser grave o suficiente para evitar que volte a suas condies homeostticas normais. diante de uma leso irreversvel que a clula morre. diante de uma leso irreversvel que a clula morre. Temos a clula no estado normal, esta clula sofre uma agresso, se o estmulo nocivo for forte o suficiente para causar leses celulares graves e irreversveis a clula morre. Se for decretado a morte celular a clula nunca mais voltar a seu estgio normal. - Estgios na Evoluo da Leso e Morte Celular Diante da presena do estmulo nocivo a leso celular pode ser reversvel, vai chegar um limiar em que vai se tornar irreversvel, dependendo justamente das caractersticas do estmulo nocivo. Se a clula sofre leso celular e no atinge o limiar de irreversibilidade, ela pode voltar a suas condies normais. No necessariamente vai ser a natureza do estmulo que vai determinar qual o tempo que a clula precisar para se livrar dele, tendo que analisar as condies celular, a fora em que o microrganismo ataca a clula. No existe uma referncia definida para dizer que a clula atingiu o limiar de irreversibilidade. Cada tecido tem seu parmetro intrnseco.
Estmulo Nocivo

Leso Celular Reversvel

Estgio Reversvel?

Ponto em que se torna Irreversvel

Necrose

Apoptose

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Estmulo Nocivo

Leso Celular Reversvel

Estgio Reversvel?

Ponto em que se torna Irreversvel

Necrose

Apoptose

Se a leso da clula atinge o ponto de irreversibilidade, ela ir morrer. Existe 2 formas bsicas de evoluo para morte celular, que so: Necrose: uma caracterstica marcante da necrose que h uma perda da continuidade das membrana biolgicas, inclusive das organelas membranosas, no s a membrana plasmtica. As vesculas lisossomais tem sua membrana. Estes lisossomos possuem enzimas digestivas, se a leso forte o suficiente para atingir a irreversibilidade e atacando a membrana biolgica, vai atacar, tambm, as membranas dos lisossomos, as enzimas constantes nestes vo sair provocando a autlise, comeando a degradar a prpria clula, perdendo sua morfologia normal. Depois que as enzimas digestivas atacam a membrana plasmtica da clula, elas comeam a extravasar, deixando os limites celulares, ganhando o meio extra extracelular, e vo atacar as clulas vizinhas, que evoluiro para um ponto irreversvel, evoluindo para uma necrose, deixando o tecido irreconhecvel. Por isto que quando se faz uma amputao parte do tecido sadio retirado para evitar resqucios que podem provocar o retorno da necrose. A necrose sempre ser patolgica, pois causar um dano celular, que causar danos a outras clulas. Apoptose: para ter apoptose a clula no necessariamente ter que sofrer um estmulo nocivo e patolgico. A apoptose a via morte celular preferencial para aquelas clulas que precisam ser substitudas por outras. A caracterstica principal da apoptose que a membrana plasmtica permanece integra aps a morte. A clula comea a se fragmentar, mas cada fragmento vai possuir um pedao da membrana plasmtica. Significando que, embora vrios pontos da membrana plasmtica sofra fragmentao, no perde sua continuidade nos fragmentos celulares (corpos apoptticos). Se isto acontece na membrana plasmtica, tambm, acontecer a membrana lisossomal, garantindo que as enzimas digestivas no provoquem a leso como ocorre na necrose. Se tiver um tecido formado por uma populao de clulas, onde uma clula desta sofre apoptose, haver sua fragmentao, ocorrendo a invaso de macrfagos para rea, reconhecendo os fragmentos e eliminando-os, sem causar distrbios no tecido. Existe duas maneiras na qual a apoptose pode ser ativada, uma via intrnseca e uma via extrnseca. A via Intrnseca esta relacionada a prpria clula que sofre a agresso A via extrnseca quando vem um agente por fora e ativa um receptor de membrana, este receptor deflagra a cascata de reao da apoptose. Existem molculas que esto na camada interna da membrana plasmtica, dentre elas a Fosfatidilserina, o grande detalhe que quando ocorre a apoptose esta Fosfatidilserina, ficar na parte externa da membrana. Esta Fosfatidilserina acaba atraindo macrfagos, sendo desta forma que o macrfago comunicado sobre os fragmentos celulares que deve digerir. As enzimas existentes nos corpos apoptticos no vo digerir os macrfagos porque nestes existem inibidores destas enzimas. Durante muito tempo a apoptose recebeu o nome de morte celular programada, como no caso da hemcia que tem um tempo de vida, pois no tem o ncleo para ficar se reprogramando, durando em mdia 120 dias.

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O grfico acima mostra a resposta que a clula tende a oferecer a agresso ao longo do tempo. O primeiro intervalo mostra o tempo em que as clulas esto tentando se adaptar. O exerccio fsico uma agresso as clulas musculares, onde as clulas tentaro se adaptar atravs da hipertrofia. Uma das organelas mais sensveis a leso celular so as mitocndrias. Diante de uma agresso celular, geralmente cai a efetividade na gerao de ATP no interior celular. Se a gerao de ATP diminui, em outras palavras, se a fosforilao oxidativa reduzida a nveis muito baixos, significa que todos os eventos dependentes do ATP estaro comprometidos. Existe uma mecanismo na membrana celular, bomba de sdio-potssio, onde o sdio entra por difuso devendo sair pela bomba que consome ATP, se estiver nveis reduzidos de ATP a bomba ter falhas, tendendo a deixar o meio intracelular hipertnico. Se o meio intracelular est hipertnico teremos como conseqncia a entrada de gua (osmose) no interior celular, para manter a isotonicidade, deixando a clula turgida, ocorrendo a formao de bolhas na membrana plasmtica por conta do aumento da quantidade de gua no interior celular. Se o agente agressor no for removido a tendncia que o acmulo de gua no interior celular comece a entrar nas organelas, principalmente das mitocndrias, dificultando ainda mais o processo de fosforilao oxidativa, diminuindo ainda mais o ATP, se entra no RER a tendncia desprender os ribossomos deixando a sntese protica comprometida. Se no retirar o agente agressor a tendncia a morte desta clula. - Alteraes Ultra-estruturais da Necrose e Apoptose
Clula Alterao Morfolgica Adaptao Celular Leso Celular Leso Celular Reversvel Leso Celular Irreversvel Permanncia do estresse

- Causas das Leses Celulares Hipxia: reduo no fornecimento de oxignio, no caso do suprimento sanguneo ser diminudo.
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Hipxia: reduo no fornecimento de oxignio, no caso do suprimento sanguneo ser diminudo. Anxia: ausncia de oxignio, no caso de obliterao da artria coronria, no vai passar sangue, consequentemente no ter oxignio. Isquemia: reduo da velocidade do fluxo sanguneo, podendo gerar uma hipxia. Pode ser uma reduo do fornecimento de sangue arterial ou ento o retardo na drenagem venosa do sangue, tendo a mesma consequncia. Agentes Fsicos: traumas, temperaturas extremas Agentes Qumicos e Drogas: podem perturbar o funcionamento normal das clulas. Podem inibir a produo de prostaglandinas, fazendo com que o cido clordrico (HCl) agrida as clulas gstricas. Agentes Infecciosos: Reaes Imunolgicas: existem certas estgios extremos, como os choques anafilticos em que as reaes imunolgicas podem causar transtornos para clulas e tecidos do corpo. Distrbios Genticos: pode ocasionar leses celulares diretas e indiretas, basta trocar um aminocido durante a formao de hemoglobina para que se tenha uma hemcia mal formada, como na anemia falciforme, modificando a forma da hemcia dificultando a distribuio e a quantidade de oxignio, onde os tecidos passaro por constantes hipxias. Desequilbrios Nutricionais: podem levar at a morte, tanto na falta como no excesso. Se um tecido sofre hipxia, anxia o ATP ir diminuir, porque a maior parte do ATP produzido ocorre nas mitocndrias atravs da fosforilao oxidativa. Se cai a produo de ATP a bomba de sdio-potssio ser comprometida, criando um gradiente hipertnico no interior celular, atraindo gua para dentro da clula. Se a fosforilao oxidativa est comprometida a clula tentar adquirir ATP para sua subsistncia, aumentando a glicolise anaerbica, que um evento que ocorre no citosol celular em que a glicose fragmentada em cido pirvico, na ausncia de oxignio, e cada molcula de glicose vai promover a formao de poucas molculas de ATP, o que muito, tendo como consequncia: a reserva de glicognio ir diminuir, a quantidade de cido ltico tende a aumentar, causando uma acidez no interior celular, reduzindo o pH, que influir nas reaes que acontecem no interior celular, promovendo desregulaes em todos os eventos celulares. - Mecanismos das Leses Celulares Como, de modo geral, estas causas podem agredir as clulas e culminar em uma agresso celular mais forte. Reduo de ATP: causando alteraes na permeabilidade da membrana Dano Mitocondrial: reduz a produo de ATP Alteraes na Permeabilidade da Membrana: Perda da Homeostasia do Ca++: Estresse Oxidativo:
Reduo Do ATP

Reduo do ATP

Dano Mitocondrial

Perda da Homeostasia do Ca++

Alteraes na Permeabilidade da membrana

Temos um vaso sanguneo (artria), onde por algum motivo encontra-se isqumica, o que significa que os tecidos que sero irrigados por esta artria vo sofre hipxia. Diante da reduo da quantidade de oxignio oferecido as clulas, a organela que ir sofrer mais com esta reduo a mitocndria. Diante de uma isquemia, que repercute em forma de hipxia, vai atingir a mitocndria, diminuindo a fosforilao oxidativa, implicando em uma menor produo de ATP. Uma menor quantidade de ATP faz falhar a bomba de sdio-potssio, significando que no interior celular ter uma concentrao grande de sdio, tendo como consequncia o influxo de gua, do meio extra para o intra celular, formando um
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sdio, tendo como consequncia o influxo de gua, do meio extra para o intra celular, formando um edema citoplasmtico, com formao de bolhas na membrana, desprendimento dos ribossomos do RE Granular prejudicando a sntese de protenas. Lembre que o ATP a formao primria de energia dentro da clula. Se a fosforilao oxidativa no est dando certo a clula vai aumentar a gliclise e a anaerobiose. Ento, como segunda conseqncia da queda de ATP teremos um aumento da gliclise anaerbica. Esta vai repercutir nas reservas de glicognio. Isto causa uma diminuio do pH no interior da clula, tornando-o mais cido. A alterao de pH no interior da clula ser responsvel pela condensao da cromatina, fazendo com que a cromatina perca as suas funes. Se os ribossomo se soltam do RE granular, ficando livre no citoplasma, no ter uma eficiente sntese de protenas, diminuindo a sntese protica. Mecanismos das leses celulares atravs do dano mitocondrial:

A mitocndria responsvel pela sntese de ATP, dependendo da forma como esta agredida, como o aumento do Ca++ no citosol celular, pelo estresse oxidativo ou ainda pela peroxidao lipdica, se um destes 3 fenmenos acontece no interior celular as mitocndrias so agredidas, tendo como consequncia o aumento nas fendas da mitocndria, esse aumento das fendas vai permitir que o citocromo C, indispensvel no transporte de eltrons na cadeia respiratria, possa atravessar a membrana mitocondrial, uma vez no citosol, o citocromo C consegue ativar a via apopttica celular, sendo uma via intrnseca da apoptose. Perda da homeostasia do Ca++ Se a clula perde a capacidade de bloquear a entrada excessiva de Ca++ o interior da clula ficar com grandes concentraes. Em condies normais temos cerca de 1,3 mol de clcio no nvel extracelular, e no intracelular temos cerca de 0,1 mol, se tem este gradiente em que o clcio est em maior quantidade fora da clula, significa que pode atravessar a qualquer momento a membrana celular e dirigir-se para o interior da clula. Se a quantidade de clcio que entra muito grande por conta de um agente nocivo. Esta hipercalcemia que acontecer no interior celular ser responsvel por uma sequncia de ativao de enzimas, onde estas vo comear a degradar as estruturas no interior celular. Este excesso de clcio vai estimular as fosfolipases, que vo degradar fosfolipdeos das membranas biolgicas, significando que pode ter uma descontinuidade das membranas biolgicas, ficando vulnervel a entrada de substncias que no so interessantes para o interior celular, perdendo sua capacidade seletiva. Pode tambm ativar as proteases, que atacaro as protenas, estas protenas formam o arcabouo
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Pode tambm ativar as proteases, que atacaro as protenas, estas protenas formam o arcabouo celular, alm de degradar o citoesqueleto, vai degrada as prprias membranas que possuem protenas em sua estrutura, mais uma vez a membrana ser atacada. Este clcio ainda vai ativar as endonucleases que vo atacar as protenas do interior do ncleo, as cromatinas. Portanto, existentes vrias consequncias quando se tem concentrao elevada de clcio no interior celular. por isso que se diz que o aumento da concentrao de clcio no interior celular, acima do ponto timo, altamente txica, onde vai ativar uma cascata de enzimas e vai comear a degradar a clula. Mecanismos das Leses Celulares pelo Estresse Oxidativo O estresse oxidativo est relacionado aos radicais livres, que so radicais que tem um eltron livre na sua ltima camada, estes radicais tendem atacar as membranas biolgicas, agredindo as clulas. Os radicais livres podem ser produzidos nas organelas com RE, mitocndrias, peroxissomos. Estes radicais livres podem ser inativados por um complexo de vitaminas. Se os radicais livres caem na corrente sangunea pode acontecer que vo procurar uma membrana biolgica para agredir, dirigindo-se para as clulas que formam a parede endotelial dos vasos. Para conseguir se livrar destes radicais livres, as clulas usaro o seu ATP, prejudicando seu funcionamento normal.

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Aula 25/08/2011
quinta-feira, 25 de agosto de 2011 16:03

Patologia -...

Geralmente, quando a funo mitocondrial comprometida as clulas evoluem para um mesmo fim, comeando a se tornar turgidas, porque na medida que se vai perdendo a funo das bombas Na/K, que realizam os transportes ativos, dependentes de ATP, da mitocndria, a quantidade ons que vai ficando dentro da clula tendendo a se elevar, e como consequncia se tem a passagem do meio extracelular, atravs da membrana plasmtica, fazendo com que as clulas inchem. Caso a agresso persista a clula morre, evoluindo para apoptose ou para necrose. O ponto de vista quantitativo em que a leso celular se torna irreversvel no conhecido, mas existem um conjunto de caractersticas que retratam uma clula que sofreu uma leso celular at o ponto irreversvel, este ponto de irreversibilidade exatamente o ponto em que a clula morre. Depois que a clula morre pode seguir diversas consequncias e uma delas a calcificao. Quando uma clula sofre um ataque, pode evoluir via necrose para uma calcificao. - Leses Celulares Irreversveis e Calcificaes Patolgicas "Perda irreversvel da atividade integrada da clula com perda da homeostasia." A clula atingiu o ponto de irreversibilidade e no tem como retornar a sua atividade normal. - As organelas na Agresso Celular Mitocndrias: reduo de ATP, perdendo a capacidade de realizar a fosforilao oxidativa, existindo vrias formas de leses que podem levar a esta reduo. A consequncia a diminuio do ATP, repercutindo no funcionamento das bombas de ons, sobretudo o sdio (Na). O sdio por estar em maior concentrao no meio extracelular, entra por difuso no interior da clula, devendo ser liberado para fora contra o gradiente de concentrao, atravs do transporte ativo. Se os nveis ATP carem significa que o Na ficar retido, criando um meio hipertnico que atrair gua do meio extracelular, tendendo a clula a inchar. Assim que a gua comea a entrar, havendo o inchao, as organelas de um modo geral, tambm, comeam a inchar. Retculo Endoplasmtico: reduo da sntese protica. Quando as organelas comeam a inchar os ribossomos comeam a se desprender do RER, caindo a sntese protica, j que a principal funo do RER. Lisossomo: os lisossomos so organelas que surgem de uma das faces do complexo de Golgi, tendo o papel de armazenar enzimas digestivas. As caractersticas da membrana lisossomal coincide com as caractersticas da MP. Diante da agresso persistente a membrana lisossomal sofre lise em vrios pontos. Existe a lise da membrana lisossomal, as enzimas deixam o lisossomo e comeam agir dentro da clula, havendo uma digesto enzimtica de organelas e do citosol. A agresso chega a um nvel que a clula vai evoluir para uma necrose. O comum quando uma clula sofre agresso que ela evolua para uma necrose. Uma das caractersticas principais da necrose a perda da continuidade das membranas celulares. Quando as proteases deixam o lisossomo, comeam a digerir todas as organelas intracelulares e o citoesqueleto, que composto basicamente de protenas, tendo como consequncia que a forma da clula vai ser perdida, afetando drasticamente sua funo. Um grande detalhe da necrose que como a MP sofre lise em vrios pontos, as proteases deixam a clula, perturbando os metabolismos das clulas adjacentes, pois as proteases so liberadas para o meio extracelular. Como temos ainda nas MP das clulas, como constituintes, as protenas, as proteases comeam a degradar essas MP das clulas vizinhas, perturbando o metabolismo destas clulas. Se a agresso persiste as outras clulas tambm vo morrer, evoluindo para necrose. - Apoptose: uma outra forma de morte celular, onde em termos gerais definida como morte celular programada, mas nem sempre esta morte celular ser programada. So programadas quando existe um
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programada, mas nem sempre esta morte celular ser programada. So programadas quando existe um perodo de durao, como nas hemcias (120 dias), mas existe a apoptose que provocada do ponto de vista patolgico, onde as clulas podem ser ativadas pela agresso, podendo atingir o ponto de irreversibilidade deflagrando a apoptose. A apoptose pode ser deflagrada por duas vias principais. Uma via comea na membrana celular, chamada de extrnseca, porque vem um fator externo, que se ligam a domnios, (protenas existentes na MP) ativando estes domnios. Uma vez ativado vai desencadear uma cascata de reaes intracelulares fazendo com que a clula entre em apoptose. Existe uma outra via, a intrnseca, que comeam na regio da mitocndria. A conseqncia do tipo de morte celular pela apoptose que a clula vai criar bolhas em sua membrana plasmtica, sofrendo fragmentaes, denominados de corpos apoptticos, estes corpos no possuem pontos de descontinuidade de sua membrana, como se a clula inicial comeasse a sofrer a lise, mas sem a descontinuidade da MP. Portanto, os corpos apoptticos vo conter pedaos da MP da clula, sem contudo deixar a MP descontnua. Isto indica que as enzimas lisossomais que existem no vo sair de dentro das vesculas (corpos apoptticos), no perturbando o metabolismos das clulas vizinhas. Assim, a clula pode morrer por apoptose e no se dissemina ao longo do tecido. Um detalhe que quando so formados os corpos apoptticos, uma estrutura protica que ficava voltada para o interior celular, nos corpos apoptticos fica voltado para o exterior, uma delas a Fosfatidilserina, esta promove a atrao dos macrfagos, que so moncitos que atravessam a parede sangunea, por diapedese, para o foco da apoptose, facilitando o reconhecimento fagocitrio para o macrfago. Portanto, as protenas de membrana dos macrfagos vo reconhecer a Fosfatidilserina, que uma mensagem para o macrfago para fagocitar os corpos apoptticos. Com isto, no perturba as clulas vizinhas. Corpos Apoptticos: as enzimas lisossomais no saem destes corpos, no perturbando o metabolismo das clulas vizinhas. Fosfatidilserina nos corpos apoptticos ficam voltados para fora, atraindo os macrfagos para realizar a fagocitose. - Dinmica da Morte Celular e Necrose
Extrnseca

Fosfatidilserina

Fosfatidilserina

Corpos Apoptticos

- Mecanismos de Morte Celular: a diminuio na produo de ATP, alteraes das membranas celulares e alteraes genticas so fatores preponderantes para que acontea a morte celular. Diminuio na Produo de Energia (ATP) gera: Influxo de Ca++ : o Ca++ promove a ativao de proteases, DNAses, ativando um conjunto de enzimas no interior celular culminando na degradao das protenas da clula. O Ca++ solto no citosol celular altamente txico, ele tem que ficar dentro dos RE. Desconexo da Fosfolorilao Oxidativa Hipoglicemia Hipxia Para que ocorra corretamente a fosforilao oxidativa se faz necessrio ter concentraes timas
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Para que ocorra corretamente a fosforilao oxidativa se faz necessrio ter concentraes timas de oxignio e do substrato que a glicose. Alteraes Genticas: com anomalias adquiridas ou herdadas Alteraes na Funo das Membranas e Metablicas: toda a relao podem provocar agresso a membrana celular. Leses de Membranas Radicais Livres Ferro Ativao do Sistema Complemento Enzimas Lipolticas Toda leso celular que culmina com um acmulo de algo podemos chamar de degenerao. Algumas dessas leses celular pode culminar com o aumento da capacidade de armazenamento de gordura no interior celular, onde chamamos de Degenerao Gordurosa ou Esteatose. Pode acontecer tambm com protenas, onde chamamos de Degenerao Protica. - Apoptose "Via de morte celular que induzida por uma programao." Obs: morre rapidamente antes de haver extravasamento do seu contedo, dessa forma desencadeia reao inflamatrio pelo hospedeiro. Para que uma clula morra pela apoptose necessrio que exista a sua ativao. Esta morte celular rpida e impede que exista extravasamento de enzimas para o meio extracelular, evitando a disseminao pelo processo inflamatrio. Caractersticas Bioqumicas da Apoptose Degradao de Protenas Hidrlise de protenas envolvendo a ativao das Caspases: O programa que vai regular a apoptose vai culminar com a ativao de enzimas, as Caspases. Decomposio do DNA Tambm pode ser vista na necrose Reconhecimento fagocitrio: est presente na apoptose e no est presente na necrose. Expresso de Fosfatidilserina nas camadas externas da membrana Plasmtica. Mecanismos Via Intrnseca (Mitocondrial): esta via inicia na mitocndria. A mitocndria possui poros na sua membrana, sendo que estes poros so pequenos suficientes para evitar que substncias como o citocromo C sai do seu interior. Este citocromo C uma substncia altamente txica para o citoplasma celular, mas essencial na cadeia respiratria que ocorre no interior das mitocndrias. A citocromo participa da produo do ATP dentro da mitocndria, mas no citosol altamente txico porque capaz de ativar a via intrnseca da apoptose. Na membrana mitocondrial tem a protena BCL-2, que anti-apopttica, inibindo este processo atravs da regulagem do dimetro do poro mitocondrial, alm disso inibe uma substncia intracelular a Apaf-1. Em situaes adversas, quando a membrana mitocondrial agredida, o BCL-2 pode perder suas funes, quando isto acontece se tem um aumento do poro mitocondrial, onde fica com dimetro suficiente para o extravasamento do citocromo C. O citocromo uma vez no citosol, vai se agregar e ativar a Apaf-1, que juntamente vo ativar outras caspases que esto no citoplasma, que a Pr-Caspase-9. Quando a Pr-Caspase-9 ativada, que pode ativar as caspases efetoras, induzindo a apoptose intracelular.
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ativada, que pode ativar as caspases efetoras, induzindo a apoptose intracelular. Quaisquer mecanismos de morte celular vo atuar diretamente em BCL-2, fazendo com que perca suas funes. Alm do citocromo C, outras protenas podem sair da mitocndria, como a AIF, que so prapoptticas, podendo ativar a apoptose. Temos inibidores naturais da apoptose dentro da clula, as AIF so substncias que vo inativar os inibidores apoptticos, siginificando que a proteo que a clula tem contra a apoptose ser perdida,deixando a clula mais vulnervel a ao das caspases efetoras.

Independente do motiva que faa com que a BCL-2 perca sua atividade, teremos como resultado o aumento do poro mitocondrial com o extravasamento do citocromo C, este quando se encontra no citosol celular vai ativar a Apaf-1 que cliva a pr-caspase-9 em Caspase-9 Ativa. Esta Caspase-9 Ativa vai ativar as caspases efetoras que induzir a apoptose celular. Via Extrnseca (Morte iniciada por receptores de membrana): uma via extrnseca porque o sinal vem de fora da clula. Nesta via extrnseca teremos um receptor de membrana, geralmente da famlia TNF (Fator de Necrose Tumoral), que sero ativados para que a apoptose seja deflagrada no interior celular. Analisando esta via extrnseca, teremos protenas nas membranas plasmticas, conhecidas por FasL, que vo ativar as FADD, esta possuem no meio intracelular um domnio de morte, que quando ativado vai deflagrar a morte no interior da clula. Esta FasL vai ativar a via extrnseca da apoptose. Basta ativar o receptor externo, que as protenas vo se agregar em 3 ou 4 subunidades, atraindo a Pr-Caspase-8. As FADD deixaro as Pr-Caspases-8 ativas, estas por sua vez vo ativar as caspases efetoras (caspase-3), que induzir a apoptose celular. Na presena da caspase-3, que vai atuar sobre as protenas celulares, sobretudo as protenas do citoesqueleto, uma vez que estas protenas comeam a sofre lise, perdendo sua continuidade, a clula vai perdendo sua forma e suas funes at chegar a morrer, quando comea a formar os corpos apoptticos. No h um feedback negativo, ou seja, no h uma inativao do processo, significando que o sinal ser cada vez mais crescente, onde teremos sempre caspases efetoras aumentando a sua concentrao dentro da clula.

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Ambas as vias evoluem para ativao de Caspases efetoras, porque ao longo do mecanismo de ativao vrias caspases podem estar envolvidas, podendo ativar outras caspases. No final as Caspases Efetoras que vai desempenhar o papel da apoptose no interior celular. - Respostas Sub-celularres s Leses ... ... Alteraes nas organelas celulares ou no citoesqueleto 1) Catabolismo Lisossmico pode ser atravs da: Heterofagia: processo de digesto lisossomal de materiais ingeridos do meio extracelular. Endocitose (fagocitose e Pinocitose), fagossomos, fagolisossomo. Na apoptose o macrfago vai reconhecer o corpo apopttico para fagocit-lo. Portanto, uma forma de eliminar os corpos apoptticos pela heterofagia, atravs da endocitose formando o fagossomo, que se juntar com o lisossomo formando o fagolisossomo.

Autofagia: processo de digesto lisossomal dos componentes da prpria clula. Isto acontece naturalmente, basta uma clula sofrer uma atrofia, diminuir sua atividade metablica que vai precisar eliminar algumas de suas organelas. 2) Hipertrofia do Retculo Endoplasmtico Agranular:
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2) Hipertrofia do Retculo Endoplasmtico Agranular:


Hipertrrofia do RE Agranular (P-450)

Uso prolongado de um frmaco Ex.: barbitricos

Os pacientes se adaptam ao medicamento

Os produtos finais podem danificar a clula

O uso prolongado de um frmaco pode gerar uma hipertrofia do RE. O processo de desintoxicao destes frmaco acontece nos hepatcitos, que possuem a enzima P-450 que faz com que ocorra o processo de desintoxicao orgnica. Os pacientes se adaptam ao medicamento. Se a pessoa toma uma certa dose deste medicamento, significa dizer que o RER dos hepatcitos precisam atuar para desintoxicar o organismo. Nas primeiras doses boa parte dos medicamentos no so clivados, da seu efeito farmacolgico, na medida que isto vai se prolongando o RE vai aumentando em termos quantitativos, o organismo vai produzir novos RE agranular porque precisa de dar conta do medicamento que est circulando no sangue. Como conseqncia teremos que a quantidade maior de RE Agranular vai degradar uma quantidade maior de dos barbitricos, logo a quantidade deste que cai na circulao ser menor. Em contra partida, para que se tenha o mesmo efeito, ser necessrio aumentar a dose do medicamento, por isso se amplia a idia que os pacientes se adaptam ao medicamento. Como exemplo temos a adaptao da pessoa que ingere bebida alcolica. Os produtos finais podem danificar a clula. 3) Alteraes Mitocondriais: acontece quando as clulas do tecido tem sua atividade metabolica aumentada, as alteraes possveis so: Aumento do nmero de mitocndrias: Hipertrofia Reduo do nmero de mitocndrias: Atrofia Aumento do volume: Mega Mitocndria. 4) Anormalidades do citoesqueleto: as protenas do citoesqueleto se agregam de uma certa forma que garante a morfologia celular e sustentao as organelas. Se caspases forem ativas comeando a clivar estas protenas, geraria uma anormalidade na posio das organelas, fazendo com que a clula perca sua funo normal. As anormalidades do citoesqueleto por refletir em: Defeitos na funo celular tais como locomoo e movimento intracelular de organelas. Acmulos intracelulares de material fibrilar. Para que se tenha a apoptose se faz necessrio que uma de suas vias seja ativada, j na necrose diferente, sendo uma evoluo direta para morte celular. - Necrose "Conjunto de alteraes morfolgicas que ocorrem aps a morte celular em um tecido vivo" Autlise: quando as prprias clulas sofre lise celular devido as enzimas digestivas lisossomais que do interior do lisossomo. Heterlise: quando as enzimas lisossomais de uma clula agridem as clulas vizinhas. Obs: As clulas necrticas so incapazes de manter a integridade das membranas e seu contedo geral extravasa podendo causar inflamao adjacente. Portanto, a maior desvantagem em relao a apoptose. - Caractersticas morfolgicas da Necrose Aumento da eosinfilia Em parte pela perda da basofilia causado pelo RNA no citoplasma Alteraes Nucleares (3 padres): so os padres celulares possveis Carilise: a perda da basofilia do ncleo celular

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Carilise: a perda da basofilia do ncleo celular Picnose: caracterizada pela reduo do volume do ncleo celular. Reduz o volume, significa que a densidade em relao a cromatina aumenta porque est diminuindo o volume para uma mesma quantidade de cidos nuclicos. Cariorrxis: a fragmentao do ncleo. Alteraes nas membranas biolgicas Lise em vrios pontos Existe alguns tipos de necrose, isto vai depender de como as clulas vo se comportar quando morrer - Necrose de Coagulao "Ocorre quando a desnaturao o padro primrio. Preserva o contorno bsico da clula por alguns dias." uma desnaturao protica. Observe que na figura abaixo os contornos bsicos da clula esto preservado. Observe, tambm, que o tecido necrtico fixou mais corante cido, ficando muito mais corante do que o tecido normal, verificando-se o aumento da eosinfilia. Eosinofilia significa aumento de fixao por Eosina, que cora de rosa a vermelho, do mais fraco (rosa) ao mais forte (vermelho). Tecido Normal Tecido Necrtico

- Necrose de Liquefao "Quando predomina a digesto enzimtica. Digere completamente as clulas mortas. Tpicas de infeces bacterianas, ou ocasionalmente fngicas."

Foto: a) Infarto Renal (necrose de coagulao)

b) Infeco fngica renal (necrose de liquefao)

- Necrose Caseosa "Forma distinta da necrose de coagulao. Encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose." O termo caseoso derivado da aparncia macroscpica semelhante a queijo branco da rea de necrose. A arquitetura tecidual est completamente destruda.

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- Necrose Gordurosa "reas de destruio de gordura que ocorre como resultado de liberao de lipases pancreticas no parnquima pancretico e na cavidade peritoneal." Nessa desordem, enzimas pancreticas ativadas escapam das clulas acinares e dos ductos, liquefazendo as membranas dos adipcitos e quebrando os steres de triglicerdeos contidos nessas clulas. Os cidos graxos liberados se combinam com o clcio e produzem reas brancas visveis (saponificao) que permitem que o cirurgio e o patologista identifiquem as leses.

A diferena entre estes tipos de necrose se d pelo tipo de manifestao. - Evolues da Necrose Absoro pelos tecidos vivos circunvizinhos. Drenagem do foco necrtico. Substituio por cicatriz fibrosa. Calcificao. Encistamento. - Calcificao Patolgica "Decomposio anormal de sais de clcio nos tecidos moles." A calcificao patolgica pode ser distrfica ou metasttica. Distrfica: ocorre como consequncia a uma necrose tecidual. Ocorre em artrias na aterosclerose, em vlvulas cardacas lesadas e em reas de necrose (coagulativa, caseosa e de liquefao). O clcio pode ser intracelular, extracelular ou em ambos os compartimentos.

Foto: Viso superior de um valva artica fechada com estenose artica calcificada Metasttica: resulta de uma hipercalemia no sangue, onde h uma concentrao maior de clcio, que pode se agregar em determinado tecido e formar a calcificao metasttica. Os depsitos de clcio aparecem amplamente por todo o organismo, afetando os tecidos intersticiais dos vasos sanguneos, rins, pulmes e estmago. Pode ocorrer em tecidos normais sempre que houver hipercalcemia. Se um conjunto de clulas de um tecido morre e uma das evolues da necrose a calcificao o nome ser Calcificao Distrfica.

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Aula 01/09/2011
sbado, 3 de setembro de 2011 19:26

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DEPOSIES INTRACELULARES ou ACMULOS INTRACELULARES ou DEGENERAES PATOLGICAS As clulas podem se comportar diferente da adaptao. Uma agresso celular pode repercutir sobre o seu metabolismo funcional, tendo como consequncia um acmulo alguns resduos em seu interior, ou no citoplasma ou no ncleo, que vai caracterizar as deposies intracelulares. Deposies Intracelulares tambm so chamadas de Acmulo Intracelulares ou ainda de Degeneraes Patolgicas. So trs termos que vo designar a mesma coisa. Dos trs termos o Degeneraes o menos propcio para ser utilizado porque a clula no vai degenerar, a clula vai acumular algum componente do seu metabolismo normal. Sabe-se que as clulas utilizam TG, sintetizam protenas para excretarem fosfolipdeos que ser utilizado por todas as clulas vivas, na composio da membrana plasmtica. Se interrompermos, por algum motivo, a produo de protena no interior destas clulas teremos como consequncia imediata os TG no vo se converter em fosfolipdeos, sendo os TG acumulados no interior celular. Quando temos a funo mitocondrial comprometida a conseqncia imediata a reduo da sntese do ATP comprometendo a bomba de Na/K, significando que a clula vai criar um gradiente interno tnico, tendo como consequncia a entrada de gua para o interior celular, sendo uma leso celular com acmulo de gua (degenerao hidrpica). Estas perturbaes que culminam com o acmulo celular de alguma substncia um distrbio do metabolismo das clulas. Degeneraes um termo inespecfico e impreciso, mas til para designar coletivamente vrios tipos de alteraes celulares em que h perturbao ou reduo do metabolismo, podendo levar a acmulo de substncias intracelulares ou extracelulares. Alteraes no metabolismo celular podem levar deposies de quantidades anormais de substncias nas clulas. Essas substncias se dividem em trs categorias bsicas: componente celular normal (gua, lipdios, protenas e carboidratos), substncia anormal (exgena - ex. minerais - ou endgena - ex. amilide) e pigmento (ex. melanina). Os principais mecanismos que levam deposio intracelular so: Produo normal ou aumentada de substncia endgena associada a uma velocidade inadequada de seu metabolismo para remov-la; Acmulo de substncia endgena normal ou anormal devido a defeitos genticos ou adquiridos do metabolismo, armazenamento, transporte ou secreo da substncia; Deposio e acmulo de substncia exgena anormal.
Deposies Intracelulares Substncias Acumuladas

Componente celular normal

Pigmento

Substncia Anormal

gua Lipdeos Protenas Carboidratos

Mineral Agente Infeccioso

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Os acmulos sero encontrados principalmente nas degeneraes hialinas, que so leses celulares com acmulo de protenas. Os elementos chaves para que ocorram os acmulos intracelulares so as alteraes metablicas, que vo levar ao acmulo de substncias. Estas substncias podem ser um componente normal celular, um pigmento ou uma substncia anormal, esta substncia anormal pode ser txica como CO. O componente celular normal aquele que existe na clula, mas se o metabolismo perturbado estes componentes podem se acumular e trazer um transtorno para homeostasia celular. - Classificao As leses degenerativas so classificadas de acordo com o tipo de acmulo. 1) gua: degenerao Hidrpica 2) Lipdeos: Degenerao Gordurosa, a mais prevalente devido aos hbitos alimentares 3) Protenas: Degenerao Hialinas 4) Muco: Degenerao Mucides 5) Carboidrato: Degenerao Glicognica - Degenerao Hidrpica Acmulo de gua Definio: a perturbao do metabolismo normal celular que culmina com o acmulo de gua. Etiologia: a causa mais comum para que a clula vem a acumular gua a Hipxia, que a reduo no fornecimento de oxignio. Patogenia: a Hipxia vai reduzir a funo mitocondrial, se esta funo estiver reduzida vai culminar na que da produo de ATP, o que significa que a Bomba de Na/K ter sua funo diminuda, tendo como consequncia o acmulo de Na no interior celular, pois a bomba no consegue retirar todo o Na que entra por difuso,devido ao gradiente de concentrao. Se o Na se acumula no interior do citoplasma, significa que a clula vai tentar equilibrar os meios intra e extracelular, pois a clula tem a necessidade manter uma isotonicidade em relao ao meio em que sobrevive. Quando a clula fica hipertnica comea a puxar gua do meio extracelular ficando muito turgida, podendo at "estourar", se o meio hipertnico a clula perde gua e pode murchar. Quando no interior celular se aumenta demasiadamente a quantidade de gua as organelas podem ser afetadas
Hipxia Funo Mitocondrial ATP Funo da Bomba Na/K Acmulo de Na no citoplasma

Os principais rgos afetados por este tipo de acmulo so os Rins, o Fgado e o Corao. Todo tipo de alterao metablica tem o fgado como tecido alvo, pois o fgado tem a funo de metabolizar as substncias que foram ingeridas antes de serem ofertadas aos outros rgos altamente sensveis como os neurnios. Caractersticas Macroscpicas: todas as caractersticas abaixo so decorrentes do acmulo de gua no interior das clulas. 1) Palidez
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1) Palidez 2) Aumento de volume de peso: a gua tem massa, na medida em que se vai acumulando mais gua, maior ser o peso, repercutindo em todo o rgo. 3) Perda do brilho 4) Parnquima sobrepe-se cpsula Caractersticas Microscpicas 1) Clula Tumefeitas 2) Citoplasma Vacuolar 3) Ncleo em posio normal: diferente do que ocorre na Degenerao Gordurosa onde o ncleo fica mais perifrico. Uma forma de diferenciar as clulas com acmulo de gua e com acmulo de lipdeos utilizando corantes diferentes. 4) Grnulos no citoplasma Em sntese:
Agresso Persistir Degenerao Hidrpica Retirada da Causa Leso Celular Reversvel Equilbrio Celular Morte Celular

Uma clula ou um conjunto de clulas vai sofrer uma agresso, que pode culminar na degenerao hidrpica, este degenerao hidrpica reversvel desde que seja retirada a causa, entrando a clula em equilbrio. Se a agresso celular persistir vai chegar a ponto de morte celular, atingindo o ponto de irreversibilidade vai evoluir para uma necrose. - Degenerao Gordurosa A degenerao gordurosa tambm chamada de Esteatose, a deposio anormal de triglicerdeos nas clulas parenquimatosas. Acmulo: Lipdios "Esteatose" Onde ocorre? Fgado Corao Msculos Rins Metabolismo Lipdico: Os lipdeos so ingeridos na alimentao, os sais biliares que so produzidos nos hepatcitos e armazenados na vescula biliares, so secretados no duodeno e vo atuar sobre as molculas de lipdeos alterando as propriedades das molculas de tal forma que permite uma ao melhor das lipases. Assim, se diz que o papel dos sais biliares emulsificar as gorduras, ficando mais vulnervel as aes enzimticas. Estas gorduras sofrem aes das lipases formando os triglicerdeos, na medida em que vo ocorrendo o processo de digesto vo se formando cidos graxos livres e monoglicerdeos, estas substncias vo se associar com o colesterol e com protenas lipossolveis formando a micela, que passam pelas vilosidades intestinais para serem absorvidas. A partir do momento em que so absorvidos excessos de lipdeos pelas clulas intestinais, o RE Liso tem a capacidade de pegar as micelas e empacotar ainda mais formando estruturas densas chamadas de Quilomicrons, que so lanados no sistema linftico e na corrente sangunea at os tecidos. A lipase lipoprotica ativada no capilar libera cidos graxos e glicerol. Os cidos graxos livres vo formar os corpos cetnicos ou serem esterificado do RER para se associarem com protenas formando os fosfolipdios. Basta eliminar as protenas para no se ter os fosfolipdeos, onde os hepatcitos vo armazenar os lipdeos comeando o processo da degenerao gordurosa.
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degenerao gordurosa. Os adipcitos so clulas que tem afinidade para armazenar as gorduras, tanto recebendo triglicerdeos como converter o excesso de glicose em triglicerdeos.

Causas e Patognese: 1) Entrada excessiva de cidos Graxos Livres: se aumenta a oferta de substratos, significa que o metabolismo ter que ser aumentado. Se o metabolismo continua o mesmo o cido graxo ir aumentar a esterificao e vai se acumular. 2) Decrscimo na Sntese Protica: 3) Diminuio na Oxidao de cidos Graxos: se diminui a quantidade de AG que poderia ser convertido em corpos cetnicos, significa que fica disponvel para esterificao, significando que a quantidade de triglicerdeos que vai ser formada vai se elevar. 4) Aumento da esterificao do AG para TG: 5) Aumento de TG plasmtico: 6) Obstculo na liberao de Lipoprotenas do hepatcitos: se tem um obstculo na liberao de lipoprotenas gera uma no produo de protenas que sejam suficientes para levar os triglicerdeos para fora do hepatcitos, ento ele fica retido. Todos estes fatores esto ligados ao metabolismo lipdico. 1) Entrada Excessiva de cidos Graxos Livres O principal fator deflagrador deste fenmeno uma causa diettica, um aumento na ingesto de gorduras. Causas dietticas: ingesto excessiva de gorduras. 2) Decrscimo na sntese Protica Pode ser a partir de causas txicas ou pela ao do lcool. Causas Txicas ou Txico-Infecciosas Tetracloreto de Carbono -> Radicais Livres -> RER -> Sntese de Protenas Ao do lcool lcool -> Acetoaldedos -> Leso Mitocondrial -> Oxidao de c. Graxos Quando se tem a leso mitocondrial, alm da queda na oxidao de AG, tambm, haver a queda da fosforilao oxidativa que realizado pelas mitocndrias, culminando conjuntamente na Degenerao Hidrpica. Se cai a fosforilao oxidativa, cai a produo de
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conjuntamente na Degenerao Hidrpica. Se cai a fosforilao oxidativa, cai a produo de ATP, alterando a bomba de Na/K atraindo mais gua para o interior celular, causando a Degenerao Hidrpica. 3) Diminuio na Oxidao de cidos Graxos Causa Principal: Anxia O2 -> Funo Mitocondrial -> Oxidao dos c. Graxos -> TG A anxia a ausncia de oxignio que diminui a funo mitocondrial, reduzindo a oxidao dos AG. Se h uma diminuio da oxidao dos AG, significa que haver um acmulo de TG. O TG passa por um processo de esterificao, sendo agregado a uma protena, se a oxidao dos AG vai ser diminuda ento teremos uma oferta maior de TG. 4) Aumento da Esterificao do AG para TG -Glicerofosfato cidos Graxos --------------------------------> TG -> Esteatose Alcoolismo -> -glicerofosfato Os AG so convertidos em TG pela -glicerofosfato, o alcoolismo aumenta a glicerofosfato. Se aumenta a -glicerofosfato significa que muito AG ser convertido em TG que vai se acumular na clula provocando a Esteatose. 5) Aumento de TG Plasmtico Diabetes -> TG Plasmtico -> Fgado -> Esteatose A diabetes tem como consequncia o aumento do TG plasmtico, que no fgado provocar a Esteatose. Lembrando que o alcoolismo tambm aumenta o TG plasmtico. Verifica-se que o lcool est presente nestas etapas da patognese da Esteatose Heptica. 6) Obstculo na Liberao de Lipoprotenas dos Hepatcitos lcool -> TG + Protenas (Lipoprotenas) -> TG Heptico -> Esteatose O lcool vai atuar sobre os TG e sobre as protenas fazendo com que o TG Heptico aumente, porque o lcool vai atuar no processo de esterificao, onde o TG ser acoplado a uma protena para sair, tendo como consequncia o aumento do TG no citoplasma promovendo a Esteatose. Morfologia Macroscpica do fgado esteattico: Bordas Arredondadas Aumento de Volume e peso: este aumento lgico, pois est acumulando gordura, a ] gordura tem uma massa, este adicional de massa vai provocar o aumento de volume e de peso do rgo. Cor Amarelada: uma caracterstica da deposio de lipdeos Consistncia Amolecida:

Morfologia Microscpica do Fgado Esteattico


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Morfologia Microscpica do Fgado Esteattico

Fgado Normal Fgado Esteattio Na primeira figura temos um fgado normal, onde os ncleos so esfricos, o citoplasma bem corado, os espaos entre as clulas (capilares sinusides) so normais. Na segunda figura temos uma representao de um fgado que est sofrendo esteatose heptica, observe que o citoplasma no est to bem corado, estando mais claro, existindo vrios vacolos de gordura em seu interior, os ncleos esto achatados na periferia, pois a quantidade de gordura existente no citoplasma desloca o ncleo perifericamente.

Outras condies em que h aumento de lipdeos intracitoplasmtico: Lipidoses: acontece quando algum tem deficincias nas enzimas que vo trabalhar na converso dos cidos Graxos. Problemas nestas enzimas vai levar o individuo a Esteatose. Aterosclerose: um processo inflamatrio crnico. diferente de Arteriosclerose. Hiperlipidemias: alto teor de lipdeos, acontece devido aos altos ndices dos nveis de TG, podendo se acumular em diversas partes do organismo, causando a Degenerao Gordurosa. Esse depsito de gordura pode acontecer no fgado e em outras partes como no corao e nos rins. Obs: Lipomatose e Lipoma: so tumores benignos provocados por acumulo de gordura, mas se crescerem podem trazer perturbao funcional. Obesidade: pessoas com obesidade tem gordura acumulada. Pessoas com mais de 102 cm de cintura so sugestivas de obesidade com riscos de doenas cardiovasculares.

Arteriosclerose: doena inflamatria crnica que tem incio nos primeiros anos de vida com manifestao sistemtica na idade adulta. Uma artria tem trs camadas bem definidas, tnica ntima, mdia e adventcia. A tnica ntima representa o endotlio vascular, tecido de revestimento interno simples pavimentoso, a tnica mdia possui msculos lisos, tnica adventcia constituda principalmente por tecido conjuntivo fibroso que dar sustentao ao rgo. Entre a tnica ntima e mdia tem lmina de tecido elstico. As artrias do corpo pulso de acordo com os batimentos cardacos, na medida que o individuo vai envelhecendo e as fibras elsticas vo perdendo a capacidade de permitir a elasticidade das artrias, significando que est desenvolvendo o processo de Arteriosclerose, que uma doena crnica degenerativa que acontece nos vasos, sobretudo nas artrias, que causam prejuzo aos indivduos idosos. Quando se desenvolve a arteriosclerose h uma tendncia da presso sistlica ser aumentada e a diastlica reduzida.

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um processo que vai ser deflagrado contra as paredes dos vasos, onde se observa no endotlio vascular uma inflamao que vai culminar com o aumento da espessura da artria, diminuindo seu dimetro. Obs: arteriosclerose = doena crnica e degenerativa

muito mais danoso ao individuo ter as placas de ateromas nas partes mais proximais das artrias, porque houver um comprometimento da artria o local que irrigado por ela ser prejudica, se acontece este ateroma na parte mais proximal da artria coronria (seio coronrio direito), significa dizer que uma grande parte do corao ser afetada. Em sntese:
Agresso Persistir Esteatose Retirada da Causa Leso Celular Reversvel Equilbrio Celular Morte Celular Cirrose

Uma agresso celular pode culminar em uma esteatose pelos vrios mecanismos j vistos, onde todos estes mecanismos relacionados vo propiciar alteraes no metabolismo dos lipdeos. A esteatose pode provocar uma leso celular reversvel desde que seja retirada a causa que a provocou. Se a agresso persiste pode resultar na morte celular e em uma cirrose heptica. Qualquer perturbao que culmine com a inflao do fgado, chamamos de hepatite e a etapa subseqente a isto se chama de cirrose.

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Aula 08/09/2011
quinta-feira, 8 de setembro de 2011 16:46

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Nas aulas anteriores foi dito que diante de uma agresso a clula pode se comportar de diversas formas, uma delas acumulando algum tipo de substncia, esse acmulo de substncias pode acontecer tanto dentro da clula como fora da clula, mas dentro do tecido onde a clula est inserida. - Degenerao Hialina (Protenas) So tambm chamadas de Degenerao Protica, Transformao Hialinas ou Hialinoses "A Hialinose a deposio anormal de protenas dentro ou fora das clulas coradas homogeneamente em rseo pelo HE." Quando se faz o corte histolgico de um tecido, realizando a ultima etapa de colorao, colocando na microscopia ptica, verifica-se no citoplasma celular algumas estruturas que tem a capacidade de fixar mais corantes cido do que o normal. A Eosina tem a caracterstica de aparecer com tons variados de rosa a vermelho. Assim, quanto mais cido mais prximo do vermelho e quanto menos cido mais prximo do rosa. Conseguindo visualizar na lmina o acmulo de protena. "Hyalos = Vidro" => Recklinhghausen O nome surge do grego, onde Hyalos significa vidro. Os artefatos, que so acumulados no interior celular diante da degenerao protica, so transparentes. Esta transparncia que proporcionou o batismo de Hyalos, por conta da semelhana do artefato com o vidro. Macroscopicamente = compacta, homognea, certa transparncia e brilho. Analisando macroscopicamente a Degenerao Hialina (DH) compacta, homognea, apresenta certa transparncia e brilho, estas so as caractersticas macroscpicas da DH. O material acumulado protico, mas as alteraes que levam a seu acmulo podem ser diferentes. Segue o mesmo raciocnio da Degenerao Gordurosa na Esteatose, a substncia que vai se acumular no interior das clulas era gordura, com causas diversas, desde que afete uma das etapa do metabolismo lipdico. Na DH no mesmo raciocnio, se existe uma alterao na sntese de protena, no forma da protena, ficando sem funo, ela pode ser acumulada no citoplasma celular causando a degenerao protica. Existem 3 causas que so evidenciadas nas Hialinoses: Reabsoro de gotas (proteinria) Sntese excessiva de protenas normais (Corpsculo de Russell). Defeitos no dobramento das protenas Obs: as vezes o que se descreve com a Degenerao Hialina (DH) um corpo apopttico ou material hialino constitudo por protenas endocitadas. O acmulo intracelular pode ser resultado de uma apoptose ou por protenas endocitadas. Os macrfagos podem endocitar algumas substncias, onde aps a fagocitose se acumula o vacolo dentro da clula. Se naquele determinado instante o macrfago for corado vai apresentar o citoplasma mais eosinoflico, ou seja, mais vermelho, sugerindo o acmulo de protenas. Dobramento das Protenas Fator Funcional

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O dobramento das protenas um fator funcional, na medida que as protenas so produzidas vo tomando as formas adequadas, estas formas so essenciais para sua funo, a protena sai de uma cadeia mais simples e linear para formar uma estrutura mais complexa. Isto um fator funcional, onde as protenas perdem sua funo a partir do momento em que ela perde sua funo quaternria. Mecanismos de Defeitos no Dobramento de Protenas e Papel das Chaperonas As vezes uma protena formada e por vrios fatores esta formao culmina com a estrutura que tem uma morfologia quaternria diferente daquela que deveria ter. Significando que a protena a ser sintetizada no tem funo, neste momento que entra o papel das Chaperonas, que uma protena que tem a capacidade de fazer as protenas no funcionais venha a possuir uma estrutura quaternria eficiente, vindo a funcionar.

Se tivermos uma diminuio das Chaperonas significa dizer que as protenas que perderam sua funcionalidade podem se acumular de forma que a sua morfologia normal garante que ela no vai funcionar, ficando acumulada no citoplasma, caracterizando a DH. As Chaperonas vo tentar quebrar ligaes para tentar devolver a protena defeituosa para sua estrutura primria, para que a protena tente voltar a se desdobrar e e gerar uma protena com a estrutura quaternria. Se as protenas produzidas e mal formadas esto sem funo, onde a tendncia que elas se acumulem no interior celular. As Chaperonas vo tentar dobrar as protenas em uma estrutura quaternria compatvel com a protena que deveria ter sido formada. Isto se no tiver alterao na sequncia de aminocidos, porque se tiver alterao na sequncia de aminocidos vai haver a formao de uma protena normal que vai entrar na via da Ubiquitina-Proteassoma culminando com as clivagens das protenas em oligopptidios. Sempre as degeneraes ocorrem como falha do metabolismo normal.
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Sempre as degeneraes ocorrem como falha do metabolismo normal. Classificao (Patologia Clssica) Degenerao Hialina Extracelular: ocorre fora da clula, mas dentro do tecido DH Propriamente Dita DH Amiloidose Degenerao Hialina Intracelular: ocorre dentro das clulas DH Goticular DH de Mallory Corpsculo de Russell DH na Deficincia da -1-antitripsina DH Extracelular Propriamente Dita DH propriamente dita a mais comum. Atinge geralmente o tecido conjuntivo fibroso, verificado nas cicatrizes antigas, nas paredes dos vasos onde as protenas se depositam, nos glomrulos renais. Amiloidose: uma degenerao hialina do tipo extracelular, onde o tecido acometido vai tender a acumular a protena fora do corpo da clula, porm dentro do tecido. Praticamente 3 tipos: Amiloidose Primria: a causa desconhecida e esta doena pode estar associada a alteraes das clulas plasmticas, como no mnieloma. Amiloidose Secundria: resulta de outra doenas como a tuberculose, infeco dos ossos, artrite reumatide. Amiloidose Hereditria: afeta os nervos e certos rgos, passando de gerao em gerao. Podendo se ter uma amiloidose comum em um continente e no ser comum por aqui no Brasil. Obs: uma quarta forma pode estar associada ao envelhecimento normal, afetando sobretudo o corao. DH Intracelular DH de Mallory Encontrado tipicamente nos hepatcitos de alcolatras crnicos formados pro filamentos intermedirios, associados a outras protenas do citoesqueleto. Pode ser encontrado no carcinoma heptico celular.

Foto: corpos de Mallory (material globular vermelho), composto de filamentos do citoesqueleto nas clulas do fgado cronicamente danificado do alcoolismo. A DH de Mallory geralmente acomete o citoesqueleto celular, onde as protenas do citoesqueleto celular produzidas em grande quantidade terminam sendo acumuladas no interior da clula. DH na Deficincia da -1-antitripsina " encontrada tipicamente nos hepatcitos, alcolatra crnicos, onde a enzima comprometida a -1-antitripsina."
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comprometida a -1-antitripsina." A -1-antitripsina lanada no sangue (cerca de 2g por dia), tendo o papel de inibir as elastases do parnquima pulmonar, a elastina uma das protenas do tecido conjuntivo que confere elasticidade dos tecidos. A elastase se tiver presente em grandes concentraes pode diminuir a elasticidade dos pulmes trazendo complicaes para o indivduo. A -1antitripsina fica inibindo as colagenases, a partir do momento em que o nvel de -1antitripsina cai, significa que as colagenases estaro altas, desenvolvendo-se doenas especficas dos pulmes. O principal rgo que vai produzir a -1-antitripsina o fgado, uma vez produzida liberada no sangue, indo para os pulmes. Se houver um bloqueio da -1-antitripsina para o sangue, significa que haver um acmulo desta enzima. Corpsculo de Russell Gotculas hialinas constitudo por protenas secretada, so comuns em infeces crnicas e inflamaes de longa durao inespecficas. So homogneas e costumam ser vistos em vrios trios ou pequenos cachos.

Foto: Corpsculo de Russell no citoplasma celular de plasmcitos no glioma cordoide do III ventrculo. Acmulo de Imunoglobulinas. HE. No acmulo de plasmcitos, que produz anticorpos (imunoglobulinas), h uma falha no mecanismo de liberao das imunoglobulinas, tendo como conseqncia o seu acmulo, caracterizando o corpsculo de Russell.

Foto: Corpsculo de Russel no Mningioma. HE, se apresentam em forma de cachos. - Calcificaes: As calcificaes pode ser de 2 tipos: Distrficas: ocorre posteriormente a morte celular pela necrose, geralmente acomete tecidos onde houve morte celular e a consequncia foi atravs da necrose.

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A calcificao distrfica ou discrsica implica na existncia prvia de dano tecidual, degenerao ou necrose celular, o que favorece a deposio dos sais de clcio. A calcificao distrfica pode ser achada principalmente em tecidos com necrose caseosa, gordurosa e, em menor freqncia, liquefativa, trombos, tecido de granulao, etc. O mecanismo de deposio de clcio no conhecido com certeza. Possivelmente a alterao local do pH nos tecidos alterados parece ser importante. Outro mecanismo possvel a liberao de ons fosfatos nos tecidos necrosados, o que, num meio cido, atuam como ncleos para deposio do clcio. O clcio se deposita em forma de massas amorfas, de tamanhos variveis, que se coram pela hematoxilina, num tom vinho. Metastticas: pode acontecer em tecidos saudveis por conta de um distrbio no metabolismo do clcio. Geralmente acomete tecidos saudveis, por conta de um distrbio no metabolismo do clcio (Ca++). O Clcio armazenado preferencialmente nos ossos. Na regio da hipfise se tem a secreo de um hormnio que atua na glndula paratireide, que secretam o Paratormnio (PTH) que vai atuar nos osteoclstos dos ossos, fazendo com que seja digerida a matriz ssea orgnica. Como resultado temos que a matriz ssea inorgnica ser rebatida para fora do rgo em questo, o clcio vai sendo secretado, caindo na corrente sangunea. Quanto maior a concentrao de PTH, maior ser a concentrao de clcio no sangue, podendo provocar uma hipercalcemia. A tireide vai secretar outro hormnio, a Calcitonina, que tem o papel de bloquear a atividade do PTH em torno dos osteclastos, tendo um efeito inibitrio do processo de ativao de osteoclastos. Quem vai trazer o clcio de volta para os ossos um metablito ativo da Vitamina D. Se a vitamina D no estiver no seu estgio ativo no far o carreamento do clcio de volta para os ossos. Quem ativa a Vitamina D a radiao Ultravioleta, por isso que crianas e idosos devem sol no comeo do dia. Pela alimentao o clcio ingerido em cerca de 800 mg/dia. Em hiptese alguma um mineral, como o clcio, consumido, sendo utilizado nas funes e depois sai com sua estrutura normal. Na calcificao metasttica significa que os tecidos diversos podem acumular clcio provocando uma calcificao, no precisa acontecer um processo patolgico, basta ofertar bastante clcio para o tecido e causar um distrbio do metabolismo naquela rea. O clcio pode ser armazenado e pode provocar uma calcificao. As causas da calcificao metasttica esto relacionadas ao metabolismo do clcio. Causas de Hipercalcemia Primeira: aumento da secreo do PTH (Paratormnio) vai aumentar a oferta de clcio no sangue, promovendo um hipercalcemia. Segunda: Tumores sseos, estes se caracterizam pelo deslocamento de clcio, tendo como consequncia uma hipercalcemia. Terceiro: a Vitamina D deve estar em concentraes timas na sua forma ativa, para recolher o clcio excedente no sangue de volta para os ossos, se existir uma diminuio de Vitamina D, no consegue devolver o clcio para os ossos, tendo clcio em concentraes elevadas circulando no sangue, levando a uma hipercalcemia. A calcificao metasttica ocorre devido ao aumento dos nveis de clcio circulante (hipercalcemia), sobre tecidos normais ou alterados. Ocorre, portanto, em situaes onde h hipercalcemia: hiperparatireoidismo, hipervitaminose D, tumores sseos, doenas renais crnicas com reteno de fosfatos, etc. O clcio circulante aumentado, neste tipo de calcificao, se deposita naqueles tecidos com meio cido, como alvolos pulmonares, parede gstrica, tbulos e interstcio renais.

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- Pigmentao Algumas substncia podem se acumular no interior do citoplasma, elas geralmente no interferem no metabolismo celular, possuindo um cor, portanto se fala em pigmentao, podendo ser endgena ou exgena. Endgena: a produzida pelo prprio corpo. Melanina, lipofuscina. So os pigmentos sintetizados no organismo, e constituem trs grupos: melanina (tonalidade marrom), derivados da hemoglobina ou hemoglobingenos, e lipocromos.A melanina so pigmentos no interferem no funcionamento celular, no conseqncia de perturbao do metabolismo, a clula no est sendo agredida. As lipofuscina so outros tipos de pigmentao endgena. Os radicais livres esto presentes na circulao, atacando geralmente a parte insaturada da MP das clulas, na medida do envelhecimento as propores de radicais livres j atacaram bastantes as clulas, tendo como conseqncia os grnulos de lipofuscina. Estes grnulos tendem a ficar acumulados entre os tecidos. Tem uma colorao amarelo claro, repercutindo no indivduo. um pigmento que acontece naturalmente durante o envelhecimento do individuo. Exgena: a que vem de fora do corpo, tabagismo. So pigmentos que penetram no organismo pelas vias naturais, junto com o ar que respiramos ou com os alimentos ingeridos, ou por via parenteral, seja de forma acidental ou proposital (p.ex. tatuagens). O tipo de pigmentao exgena mais comum o carbono, tendo como consequncia manchas pretas nos pulmes. Pode ser resultado de partculas do tabagismo. Nos pulmes existem macrfagos que podem digerir estas partculas, na medida que h inalao do carbono os macrfagos fagocitam estas molculas, que ficam precipitadas no interior do citoplasma, como so vrios macrfagos, h uma tendncia de causar um repercusso na visualizao macroscpica do rgo.

- Estudo Dirigido 1) Diferencie microscopicamente Apoptose e Necrose. 2) Descreva a Via Intrnseca da Apoptose. 3) Justifique o acmulo de gua em tecidos hipxicos. 4) Justifique como uma disperso dos ribossomos podem induzir a Esteatose. 5) Caracterize o Corpsculo de Russell. Prova dia: 15/09/2011

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Aula 22/09/2011
sbado, 24 de setembro de 2011 15:23

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INFLAMAO O processo inflamatrio algo benfico ao organismo, pois o processo inflamatrio a capacidade que o corpo tem de responder a qualquer estimulo agressor. Vimos que diante de uma agresso a clula pode sofrer diversas adaptaes, mas dependendo do tipo de agresso, de como age, teremos a deflagrao do processo inflamatrio. Assim, uma das caractersticas importantes que a inflamao algo inespecfico. A resposta inflamatria que inespecfica. Independente do antgeno (fator agressor) a resposta inflamatria ir se processar sempre do mesmo modo. Os fatores provocam respostas no organismo, e estas respostas so inespecficas. Independente de quem vai causar e de quem est provocando a forma de responder ao estmulo agressor ser inespecfica. Nas alteraes do tecido alvo, do processo agressor, uma das principais alteraes o aumento da Permeabilidade Vascular. Uma bactria pode atuar no interstcio do corpo, liberando toxinas, a resposta que o organismo prover contra esta bactria ser inespecfica e a principal caracterstica que se evidencia, em relao aos vasos, que aumenta a permeabilidade vascular. A principal alterao o aumento da permeabilidade vascular. - Artrias e Veias As artrias e as veias podem se classificar de vrias formas. Para as artrias, quanto ao calibre teremos grande, mdio, pequeno e arterolas. Para as veias teremos grande, mdio, pequeno e vnulas. Destas artrias e veias teremos uma extremidade que vai se ramificar em capilares. A estruturas deste vasos possui 3 tnicas, que so: ntima -> Endotlio (Tecido Simples Pavimentoso) Mdia -> Tecido Muscular Liso Adventcia -> Tecido Conjuntivo Nas artrias a tnica mdia mais desenvolvida, quanto as veias a tnica adventcia a mais desenvolvida. Lembrando que a tnica mdia possui o T.Muscular Liso e a tnica adventcia possui Tecido Conjuntivo, com bastante colgenos, para dar sustentao ao vaso e a tnica ntima possui o endotlio, que o tecido de revestimento interno do vaso, formado por T. Simples Pavimentoso (uma camada de clulas achatadas). A diferena morfolgica de um vaso de maior calibre para o de menor calibre que a quantidade de camada dos trs tecidos das trs tnicas tendem a diminuir, ao ponto que se chega aos capilares. Os capilares no so artrias, nem veias, porque o capilar tem a estrutura mais simples para o vaso sanguneo. Estas estrutura mais simples para o vaso sanguneo possuir apenas o endotlio. Abaixo demonstra-se a estrutura de um capilar.

Aumento da Permeabilidade

Leuccitos
No processo inflamatrio a principal alterao vascular que se tem o aumento de sua permeabilidade. O agente agressor est fora do leito vascular liberando suas toxinas, o
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permeabilidade. O agente agressor est fora do leito vascular liberando suas toxinas, o organismo precisa bloquear o agente agressor, as estruturas que tendem a neutralizar o agente agressor so os leuccitos, as toxinas liberadas pelo agente so responsveis por mediar um sinal inflamatrio, cuja principal caracterstica no vaso sanguneo aumentar a permeabilidade sangunea. Significa em outras palavras que o vaso ir se dilatar. Nesta dilao acontece que as clulas endoteliais do vaso vo aumentar suas fenestras, aumentando a distncia de uma para outra, tendo como conseqncia a passagem de substncias que estavam circulando no interior do sangue, para fora dos vasos. Nesta passagem contm leuccitos, gua e algumas protenas. A hemcia no passa pelas fenestras porque so maiores do que as fenestras. A hemcia s sai dos vasos sanguneos pelas doenas hemorrgicas, em condies patolgicas, sua forma no permite alterao, pois essencial para conduo do O2. Os leuccitos so maiores do que as hemcias, mas mesmo assim passam pelas fenestras, onde ele pode mudar sua forma, se espremendo entre as fenestras para atravessar, pelo mecanismo conhecido como diapedese. Uma vez fora dos vasos, precisam ser direcionados ao agente agressor, para comear o processo de ataque a bactria, onde se utilizam da quimiotaxia produzida pelas toxinas do agente agressor, para chegar a eles. por conta da permeabilidade vascular que todo o mecanismo da inflamao ser possvel. Quem sofre as alteraes vasculares so as arterolas, aumentando seu calibre. Quando aumentam o calibre, o fluxo sanguneo para os capilares, tambm, aumenta. Um aumento do fluxo sanguneo nos capilares faz com que sofram uma dilatao passiva. Como aumentou a rea, diminui a presso, diminuindo a presso o fluxo reduz, gerando uma estase. Esta estase um dos pr-requisitos para os leuccitos atravessarem a membrana endotelial do capilar. - Caractersticas Gerais "Reao Complexa vrios agentes nocivos, como os microorganismos e clulas danificadas, geralmente necrticas, que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos e reaes sistmicas." A necrose capaz de induzir um processo inflamatrio, por isso que a apoptose um fenmeno prefervel. Quando os leuccitos atravessarem a parede dos vasos, para comear a guerra contra o agente agressor, vai sobrar restos de partculas que sero reabsorvidas pelo sistema linftico. A tendem destas substncias, se forem txicas ao corpo, deflagrar uma reao sistmica. Estas toxinas podem ativar o Hipotlamo induzindo a febre. A febre um mecanismo benfico para o corpo, desde que seja controlada, pois dependendo da temperatura pode ter desnaturao das protenas. A febre benfica at cerca de 38,3o C, acima disso considerado algo patolgico, tendo que respeitar as condies de cada indivduo. "Fundamentalmente consiste em um mecanismo de defesa." Antigamente, acreditava-se que o mecanismo inflamatrio era indcio que de se estava doente, mas hoje se sabe que o corpo tentando reverter uma situao instalada. Se voc tem uma infeco o corpo deflagra o mecanismo inflamatrio com intuito de destruir e eliminar as substncias agressoras. Principal caracterstica do processo inflamatrio so reao dos vasos sanguneos, que leva o acmulo de fludo e leuccitos nos tecidos extra-vasculares. Se ocorre uma dilatao dos vasos, aumenta-se os espaos entre as clulas endoteliais (fenestras). Estas fenestras possibilitam a sada da parte lquida do sangue. O fluxo do lquido do interior dos vasos para fora termina acumulando no interstcio, tendo como consequncia o aumento do volume. Existe uma tendncia natural de todo processo inflamatrio gerar o edema.
Resposta Inflamatria

Reao Celular

Reao Vascular

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Resposta Inflamatria

Reao Celular

Reao Vascular

Clulas Circulantes: neutrfilos, eosinfilos, linfcitos, basfilos, moncitos e plaquetas. Clulas do T. Conj.: Mastcitos, fibroblastos e macrfagos.

Dilataes

As resposta inflamatria envolve duas reaes: Reao Celular: temos as clulas circulantes (neutrfilos, eosinfilos, linfcitos, basfilos, moncitos e plaquetas). As plaquetas no so necessariamente uma clula, na mincia a plaqueta um fragmento de uma clula que habita a medula ssea vermelha, que o megacaricito, que so clulas gigantes, multinucleadas e instveis. A todo momento este megacaricito est desprendendo fragmentos citoplasmticos e estes fragmentos citoplasmticos que so denominados de plaquetas. A plaqueta no clula, no possui ncleo. Temos, ainda, as clulas do tecido conjuntivo (mastcitos, fibroblastos e macrfagos). Enquanto o moncito, que a clula precursora do macrfago, est sendo conduzido pelo sangue recebe o nome de moncito mesmo. Este moncito pode se converter em diversas clulas que tem uma finalidade comum, que realizar a fagocitose. Temos as clulas gigantes multinucleadas que o resultado da fuso de vrios macrfagos fora do leito vascular, se tiver um agente inerte (farpa de madeira), os macrfagos precisam se fundir para ficar uma clula gigante e conseguir fazer a fagocitose do agente inerte. Reao Vascular: ocorre nos vasos sanguneos e as consequncias so as dilataes dos vasos.

A Inflamao Aguda um resposta rpida aps o incio da agresso (neutrfilo), qualquer momento que se tiver uma agresso celular, pode-se deflagrar uma reao inflamatria aguda. Esta reao tem caractersticas peculiares que divergem da inflao crnica, como o tipo de clula envolvida em cada uma. O neutrfilo a clula preferencial da inflamao aguda, enquanto que o macrfago e os linfcitos so as clulas preferenciais do processo inflamatrio crnico, Note que pode ter outras clulas, mas estamos nos referindo as clulas preferenciais. A diferena bsica entre a inflamao aguda e a crnica que a aguda se instala rapidamente aps
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A diferena bsica entre a inflamao aguda e a crnica que a aguda se instala rapidamente aps o incio da agresso, caso o organismo no se livre rapidamente do agente agressor que vai comear o processo inflamatrio crnico. Para se ter uma resposta inflamatria crnica, ser sempre necessrio passar pela resposta inflamatria aguda. Inflamao Crnica: linfcitos e macrfagos, se instala aps inflamao aguda. O neutrfilo a clula principal da inflamao aguda porque quando ocorre uma ativa do fenmeno inflamatrio, seja pelo fatores secretados pelo agente agressor, seja pelo fatores desencadeado pelo prprio organismo, os neutrfilos so os mais sensveis, migrando rapidamente para regio extra celular. Sendo a clula de primeiro combate, eles vo para o foco inflamatrio e no passam mais de 48 horas no local, sofrendo apoptose, sua meia vida muito mais curta do que meia vida do macrfago. O macrfago se estiver inativo na regio extra-celular pode passar at 3 anos. O macrfago demora a chegar no foco inflamatrio, geralmente s chega depois que o fenmeno agudo j tem sido ultrapassado, por isso que ele preferencial do fenmeno inflamatrio crnico. - Tipos de Inflamao: Inflamao Aguda: "Resposta inflamatria imediata e inespecfica do organismo diante da agresso" Inflao Crnica: "Reao tecidual, caracterizada pelo aumento dos graus de celularidade e de outros elementos teciduais mais prximo da reparao, diante da permanncia do agente agressor." S se tem uma inflamao crnica depois que o se tem o estgio no resolvido de inflamao aguda. - Caractersticas que formam o cerne da Inflamao aguda: sendo o conjunto de caractersticas que nos fazem identificar um fenmeno inflamatrio. Se existe um tecido com estas caractersticas, no tenha dvida que est passando por um processo inflamatrio. Estas caractersticas no servem para inflamao crnica. Calor: os vasos dilatam, na medida que ocorre o fluxo de sangue mais superficial, significa que o processo de converso de energia cintica em trmica est mais superficial, gerando uma elevao da temperatura no local. Rubor: como os vasos dilataram, h uma maior quantidade de sangue que est passando pelo local, como o sangue vermelho por conta das hemcias e tem um fluxo mais prximo da superfcie da pele, a rea vai ficar mais vermelha. Edema: o resultado da dilao dos vasos, onde a parte lquida do sangue vai sair e se acumular na regio intersticial, aumentando o volume do local. Dor: oriunda tanto do aumenta da presso da regio extra-vascular sob as terminaes nervosas , quanto pela irritao provocada pela ao dos agentes txicos liberados. Perda de Funo: foi a ltima das caractersticas que foi incorporada ao cerne da inflamao. Se tem dor e edema, se perde parcialmente a funo daquela parte afetada. Se existe uma inflamao rea do ombro, significa que provavelmente ter uma reduo da amplitude de movimento do ombro, porque voc vai tentar mover e vai chegar o momento que a dor estar exacerbada que no consegue dar continuidade ao movimento. Esta perda de funo transitria, desde que o fenmeno inflamatrio seja resolvido.

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- Histrico Celso: (sec. I d.C) listar os quatros sinais cardinais da inflamao (calor, rubor, edema e dor). John Hunter: 1793, a inflamao no uma doena. Julius Cohnheim: 1839-1884, usar o microscpio para observar vasos sanguneos inflamados em membranas finas, transparentes. Elie Metchnikoff: descobriu o processo da fagocitose ao observar a ingesto de espinhos do rosas pelos amebcitos de larvas de estrelas-do-mar. Sir Thomas Lewis: observou que substncias qumicas podiam modular a intensidade da resposta inflamatria. Virchow: adicionou a perda de funo. - Estmulo para Inflamao Aguda O processo inflamatrio acontece de maneira inespecfica, pois vrias so as causas que podem culminar com a mesma consequncia. Deflagrado o processo agudo se tem uma reao vascular, que ter uma reao celular, tudo semelhante. Esses fatores que podem deflagrar a inflamao aguda podem ser infeces, traumas, agentes qumicos e fsicos, necrose, corpos estranhos ou inertes, reaes imunolgicas, principalmente as de hipersensibilidade.
Agentes Fsicos e Qumicos

Necrose

Traumas

Inflamao Aguda

Corpo Estranho Reaes Imunolgicas

Infeces

- Exsudato Inflamatrio Aps o aumento da permeabilidade vascular, teremos a sada de lquido, de leuccitos, de algumas protenas plasmticas, que possuam tamanho suficiente para atravessar as fenestras que sero formadas entre as clulas endoteliais. Ao longo dessas substncias que deixam o sangue e vo ser alocadas na regio intersticial, chamamos de Exsudato Celular. Exsudato Celular so as estruturas que saem do vaso sanguneo e se acumulam na regio intersticial ou as cavidades corporais, diante de um fenmeno inflamatrio. o resultado da sada das substncias de dentro do vaso para o interstcio. Podendo sair protenas, desde que tenham
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das substncias de dentro do vaso para o interstcio. Podendo sair protenas, desde que tenham tamanho suficiente para atravessar as fenestras, lquido, gua e leuccitos, dos diversos tipos. Exsudato Transudato Transudato um lquido de baixo teor protico e densidade inferior ao exsudato, resultante do desequilbrio hidrosttico atravs do endotlio vascular. O Exsudato se verifica no processo inflamatrio agudo, o Transudato se verifica no processo inflamatrio crnico. A tabela abaixo vai comparar os componentes do plasma com os componentes do exsudato e do transudato. Plasma Protenas Fibrina Clulas Tipos de Protenas Todas * No Sangue Transudato Exsudato Albumina No No Todas * Sim Inflamatrias

6 a 7 g/dl 0 a 1,5 g/dl 1,5 a 6 g/dl

* Albumina, Globulinas, Anticorpos, Complemento, etc. Os exsudato e transudato so formados em condies diferentes, onde o exsudato o que sai dos vasos sanguneos em uma inflamao aguda, o transudato o que sai dos vasos sanguneos na inflamao crnica. Se tem mais protenas no exsudato do que no transudato significa que o processo de vaso dilatao na inflamao aguda supera a vaso dilatao da inflamao crnica, resultado da diferena de tamanho das fenestras destes tipos de inflamao. A fora de vaso dilatao do fenmeno inflamatrio agudo supera a do fenmeno inflamatrio crnico. A possvel vaso dilatao existente no fenmeno inflamatrio crnico to discreta que no consegue perceber os sinais cardinais da inflamao. Por isso que se diz que os sinais cardinais so caractersticos da inflamao aguda. No plasma e no exsudato teremos todos os tipos de protenas, no transudato s teremos a albumina porque uma das menores protenas que circulam no sangue, ratificando que as fenestras da inflamao crnica bem menor do que as fenestras da inflamao aguda. No se tem Fibrina no plasma porque ela est de forma inativa, o Fibrinognio, que produzido pelo fgado. O papel do Fibrinognio diante de uma leso vascular formar rede de fibrina para gerar um processo de coagulao. Se temos fibrina dentro do plasma poderia acontecer a ocluso do vaso, onde as fibrinas iriam se prender nos vasos sanguneos e gerar uma ocluso, por isso que tem que circular no sangue de forma inativa. Fora do vaso o Fibrinognio ser ativado formando a fibrina. No plasma teremos as clulas do sangue, no transudato no se tem clulas e no exsudato ns temos as clulas inflamatrias. - Fase do aumento da Permeabilidade Vascular Temos trs fases bsicas que culminam com o aumento da permeabilidade vascular

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O grfico acima mostra a relao da intensidade do aumento da permeabilidade vascular e o tempo em horas. Na situao "A" temos a Resposta Inflamatria Imediata (picada de inseto). Na picada do inseto, ocorre a formao de um pequeno edema, se no ficar irritando o local, em aproximadamente o edema cai, voltando a ter o volume normal. Como uma resposta inflamatria imediata, rapidamente o agente agressor ser eliminado, tendo como consequncia a volta ao normal do tecido. A permeabilidade vai aumentando, com isto vai aumentando o edema, depois comea o processo de reverso, em meia hora se tem a resoluo do problema. Na situao "B" temos a Resposta Inflamatria Tardia (exposio ao sol). Os sintomas aparecem bem depois do evento danoso, a pessoa no sai do mar com as caractersticas da queimadura do sol, onde haver formao de bolhas depois de um certo tempo prolongado. Isto acontece porque se ativa uma fase da inflamao de resposta tardia. Na situao "C" temos a Resposta Imediata Persistente (queimadura grave). A resposta imediata significa que se tem uma resposta rpida da permeabilidade vascular, com uma rpida formao do edema, onde a formao deste edema persiste por muito e muitos dias. Assim, temos trs tipos de comportamento da resposta inflamatria aguda que pode acometer os indivduos. O que diferencia estas situaes o tempo em que cada uma levar para atingir o pice no que diz respeito ao aumento da permeabilidade vascular. Em outras palavras, a diferena se d no tempo da formao do edema. - Alteraes Vasculares

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Na figura acima temos a representa do que acontece no aumento da permeabilidade vascular. Normalmente acontece que o sangue chega nas arterolas, tendo a difuso e a passagem de lquido e gasosa para regio extra-vascular. No processo inflamatrio se tem uma dilatao arteriolar, o que possibilita um maior volume de sangue para os capilares. Se aumenta o espao para passagem de sangue, vai aumentar o volume de sangue para regio dos capilares. Estes capilares vo ficar turgidos e dilatados, na dilatao as clulas endoteliais comeam a se afastar para permitir a formao do exsudato inflamatrio. Um dos pr-requisitos essenciais para passagem dos leuccitos pela membrana vascular a questo da estase sangunea, onde se reduz substancialmente a velocidade do fluxo de sangue. Quando se diz que ocorreu uma estase sangunea, significa que o fluxo sanguneo perdeu tanto a velocidade que est na iminncia de parar. Isto acontece porque a presso que vai chegando na regio dos capilares vai diminuindo, juntamente com a diminuio da fora e da velocidade do sangue. O sangue que chega nos capilares tende a reduzir a velocidade, gerando uma estase. Esta estase essencial, porque em condies normais os leuccitos trafegam pela corrente sangunea, no centro do vaso, em uma velocidade alta, no tendo como migrar at a regio da parede do vaso e atravessar. Se a velocidade do fluxo sanguneo no cair, a eficincia na formao do exsudato no processo inflamatrio tende a cair. Gerando uma estase o leuccito tem condio de chegar at a margem do vaso e extravasar o vaso sanguneo com uma facilidade maior. Em sntese teremos na regio da arterola h uma sada maior do que a entrada de substncias, na vnula teremos uma entrada maior do que a sada, porque na medida que as substncias saem, aumenta a presso externa e isso favorece o retorno de certas substncias. Mecanismos que causam aumento da permeabilidade vascular Pode acontecer o aumento do espao entre as clulas, mas pode acontecer por diversas outras formas listadas abaixo. 1) Fendas devido contrao endotelial: O primeiro deles o aumento do espao entra as clulas da regio dos vasos. Essas fendas surgem pela contrao do endotlio. As clulas sofrem o mecanismo de contrao interna, reduzindo o seu tamanho, significando que o espao entre as clulas ir aumentar. Este tipo de aumento permeabilidade vascular
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espao entre as clulas ir aumentar. Este tipo de aumento permeabilidade vascular acontece apenas nas vnulas, as causas ainda no so conhecidas porque as vnulas so estruturas preferenciais que se tem a formao das fendas. Acredita-se que o endotlio das vnulas tenham mais receptores de membrana que so susceptveis aos mediadores que esto circulando nesta rea. Os responsveis por gerar a contrao do endotlio das vnulas so os mediadores qumicos vasoativos, como a histamina, os leucotrienos. Sendo o mecanismo mais comum.

2) Leso Direta: H uma leso direta na parede do endotlio, significando que ir formar uma passagem do que t dentro do vaso sanguneo com o que est fora. Pode atingir as arterolas, capilares e vnulas. rpida, mas pode se prolongar por dias.

3) Leso dependente de Leuccitos Quando o leuccito se agrega a membrana endotelial, ele pode tentar extravasar pelos espaos endoteliais, mas pode liberar algumas enzimas, podendo acontecer com a regio do endotlio uma degradao e a formao de fenestras. Isto acontece nas vnulas e especfica de capilares pulmonares.

4) Aumento da Transcitose Acontece nas vnulas, nas clulas endoteliais existem vesculas que contm enzimas, onde elas comeam a se abrirem, tendo como consequncia a abertura ao longo do citoplasma do endotlio para sada do exsudato celular.

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5) Formao de novos vasos sanguneos Quando os vasos vo se formar as clulas endoteliais precisam se dividir e crescer, para que possam se juntar, mas enquanto elas no crescem fica um espao entre elas, possibilitando a passagem do exsudato. A formao de novos vasos sanguneos tpico de inflamao crnica.

- Eventos Celulares Iremos descrever como um leuccito ir se comportar diante do perodo inflamatrio, passando por todas as fases que vo fazer com que o leuccito saia do vaso sanguneo e se aloje na regio intersticial. Comportamento Leucocitrio

1) Marginao: consiste da migrao do leuccito do centro do fluxo sanguneo at o endotlio vascular. O leuccito migra do centro do vaso sanguneo at a regio endotelial . A marginao perfeita dependente da estase sangunea. Se esta no existir os leuccitos vo passar direto, no indo at a margem do vaso. 2) Pavimentao: a etapa em que o leuccito que chega na regio do endotlio se adere
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2) Pavimentao: a etapa em que o leuccito que chega na regio do endotlio se adere firmemente para poder fazer o mecanismo de diapedese. Se no adere firmemente ao endotlio, o leuccito no vai conseguir atravessar o endotlio. Nas membranas dos leuccitos e das clulas endoteliais existem protenas que se encaixam para que haja a aderncia do leuccito na margem. Se os leuccitos no se encaixam nas protenas, ele ficar "rolando" pela margem e no consegue atravessar. O leuccito ter que aderir e parar para conseguir atravessar o endotlio. 3) Transmigrao Vascular (Diapedese): o leuccito comea a se moldar para atravessar a regio endotelial. A diapedese o fenmeno de atravessar o endotlio, s que dependente do sucesso da Marginao e da Pavimentao. 4) Quimiotaxia: substncias endgenas e exgenas. Depois que o leuccito atravessa o vaso, precisar ser direcionado ao foco inflamatrio, onde o leuccito vai em direo ao foco da inflamao. O leuccito j tem atravessado o endotlio vascular e agora ser direcionado ao foco da inflamao. Porque no adianta ter os leuccitos fora do vaso e permanecer distante do agente agressor, tendo que ser direcionado ao foco inflamatrio. Quem faz este direcionamento ao foco inflamatrio so substncias chamadas de exgenas e endgenas. As substncias exgenas so as de fora do corpo. So as toxinas liberadas pelo agente agressor, atraindo o leuccito par ao foco inflamatrio. O mecanismo endgeno que quando o prprio corpo vai produzir substncias responsveis por atrair o leuccito at o foco inflamatrio. Estas substncias principais so C5a, LTB4 (Leucotrienos), IL-8 (Interleucina). Estas so as 3 principais molculas que estaro presentes no foco inflamatrio, atraindo o leuccito. O leuccito consegue chegar at o foco atravs de movimentos por pseudpodos. O leuccito uma clula que possui uma protena G em sua membrana, diante das substncias endgenas quimiotticas, a clula ir ativar em seu interior uma GTPase, tendo como consequncia a atuao no citoesqueleto celular favorecendo o deslocamento da actina do citoesqueleto, emitindo pseudpodos, realizando seu deslocamento para o foco inflamatrio. 5) Fagocitose: para que se tenha eficincia do processo inflamatrio ser necessrio ofertar leuccitos ao foco, estes precisam eliminar os agente agressor. A eficincia do mecanismo inflamatrio a eficincia da atuao leucocitria. Isto vai depender de um sucesso na marginao, na pavimentao, na transmigrao, na quimiotaxia, e no fenmeno de fagocitose. No exsudato inflamatrio existe a fibrina, esta fibrina pode, tambm, conduzir estes leuccitos at o foco inflamatrio. Mas os principais so C5a do sistema complemento), LTB4 (Leucotrienos oriundo da via da Lipoxigenase ou do cido Araquidnico), IL-8 (Interleucina, uma citosina). Estas substncias atuam sobre os receptores de membrana do leuccito, ativando GTPases e a consequncia a alterao do citoesqueleto celular. A Histamina no uma substncia quimiottica, ela liberada no foco inflamatrio, tendo o papel de gerar a vaso dilatao. A reao vascular mediada pela Histamina. Na fagocitose os leuccitos que esto na rea vo tentar englobar estas partculas. Se o leuccito for pequeno ao agente agressor, eles vo se fundir para formar uma clula gigante multinuclear e poder realizar a fagocitose da substncia. De um modo geral, temos as clulas circulando no centro do vaso, onde elas devem migrar e pavimentar o endotlio, atravessando-o, sendo conduzidas at o foco inflamatrio, para realizar a fagocitose. Temos protenas que esto presentes no endotlio vascular e vo servir par afixar os leuccitos, e so chamadas de Selectinas. Estas so protenas de membrana endotelial que servem para aderir o leuccito, sendo fundamentais no processo de pavimentao. Se no houver expresso suficiente de selectinas mp endotlio vai comprometer o processo de pavimentao, o que vai diminuir a quantidade de leuccitos no meio extra-vascular.
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de leuccitos no meio extra-vascular. Nos leuccitos teremos as Integrinas. Estas so as protenas de membrana dos leuccitos, que vo se encaixar com as Selectinas, quando isto acontece o leuccito ir aderir firmemente e vai pavimentar o endotlio vascular. As Integrinas do leuccito normal, possui uma baixa afinidade pelas Selectinas do endotlio, significando que, embora no se tenha um processo inflamatrio instalado, o leuccito no vai se aderir sem motivo. Diante do processo inflamatrio instalado que vai se ter a liberao de substncias chamadas de Quimiocinas da regio extra-vascular, tornando as Integrinas leucocitrias com alta afinidade com as Selectinas. Deve haver um fenmeno inflamatrio para que as integrinas de baixa afinidade leucocitria tornem-se de alta afinidade. Quando se tornam afins, esto hbeis a se conectar as Selectinas. As Quimiocinas so substncias endgenas, secretadas pelos macrfagos. como se o macrfago sugerisse ao corpo para que chegue mais clulas brancas para tentar combater o agente agressor que est fora do vaso sanguneo. Existem algumas substncias na regio do endotlio vascular, da classe das Imunoglobulinas, chamadas de ICAM, VCAM e PECAM. Estas substncias so molculas de adeso que servem para que o leuccito, na pavimentao, seja puxado para fora dos vasos, elas comeam a se agregar na membrana do leuccito. Uma das PECAM mais importantes que se tem para o processo de transmigrao celular chamada de PECAM CD31, so responsveis pela transmigrao celular. Para que haja pavimentao ser necessrio que as integrinas dos leuccitos tenham uma afinidade maior pelas selectinas, para isto entram as quimiocinas em ao. Feita a pavimentao, quem vai atuar so as PECAM, puxando o leuccito de dentro do vaso para fora dele. Os leuccitos vo atravessar o endotlio vascular, com atuao da PECAM CD31, indo para regio extravascular, uma vez nesta regio, ele no vai ficar flutuando de um lado para outro, ele vai se fixar na regio extravascular. As fibras da regio extra-vascular possuem receptores para dar sustentao aos leuccitos, j foi falado que a Fibrina pode fazer isto. Os receptores que vo dar estabilidade aos leuccitos na regio extra-vascular so os PECAM CD44. A PECAM CD44 a molcula existentes nas fibras da regio extra-vascular dos tecidos conjuntivos que daro estabilidade aos leuccitos at o processo de quimiotaxia ser deflagrado. - Diapedese

- Ativao Leucocitria Depois do processo de Marginao, Pavimentao, transmigrao e Quimiotaxia o leuccito ser ativado para atuar contra o agente agressor e poder elimin-lo. Esta ativao leucocitria ocorre porque na sua membrana tem diversos receptores, que esto

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Esta ativao leucocitria ocorre porque na sua membrana tem diversos receptores, que esto esperando substncias para ativar o leuccito. A principal molcula ativadora de um macrfago na regio intersticial a Interferon Gama. A Interferon Gama consiste na principal molcula ativadora do macrfago na regio intersticial.

Estas protenas de membrana esto esperando as substncias para desencadear uma reao intracelular dos leuccitos. Vai existir uma protena G, que quando ativada teremos o fenmeno da quimiotaxia. As substncias quimiotticas principais atuam sobre a protena G, fazendo com que o leuccito emita pseudpodos e chega a regio do foco inflamatrio.

Existem ainda protenas transmembranas, que se forem ativadas vo ativar os leuccitos para destruir os micrbios e, como consequncia, haver o envolvimento do agente agressor, formando um fagolisossomo.
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formando um fagolisossomo. O receptor de manose tem afinidade por LDL, que faz parte da constituio das membranas biolgicas, na parede da bactria existe LDL. Se a bactria estiver presente o receptor de manose detecta a LDL, onde comea a criar um mecanismo na membrana do leuccito em relao a bactria, deflagrando o fenmeno da fagocitose. Este receptor de manose pode atuar diretamente sobre o receptor da bactria ou ainda o sistema imunolgico pode participar. Os plasmcitos produzem anticorpos, que tem carter protico com finalidade de facilitar o reconhecimento fagocitrio. Os anticorpos produzidos pelos plasmcitos so chamados de opsoninas, onde culminar no fenmeno de opsonizao. Na opsonizao o anticorpo ir intermediar o reconhecimento leucocitrio com parte do agente agressor, fazendo com a clula ative receptores (manose), onde vai comear a formar um vacolo ao redor da bactria e o fagolisossomo para destruio da bactria. - Inflamao Granulomatosa Se na regio extra-vascular existe macrfagos, quer dizer que a inflamao j est no seu processo crnico, ainda mais se os macrfagos se fundirem para formar uma clula gigante, pois isto requer tempo. Dentro do processo inflamatrio Crnico temos um subtipo que chamado de inflamao Granulomatosa, onde ser formado granulomas. Nesta fase haver exsudato, que levar leuccitos em uma fase tardia da inflamao aguda. Na inflamao granulomatosa os leuccitos e neutrfilos sero as clulas predominantes porque passa-se a inflamao aguda.

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Aula 29/09/2011
quinta-feira, 29 de setembro de 2011 18:22

Patologia -...

A resposta inflamatria dentro de certos parmetros benfica ao organismo. Toda inflamao aguda pode ser provocada por diversos fatores. Essa resposta inflamatria inicial (aguda) inespecfica, pois sempre vai responder de uma mesma forma, independente do agente deflagrador. Uma das consequncias imediata para que se obtenha xito no processo inflamatrio o processo de vaso dilatao, onde o vaso sanguneo ir dilatar. Com a dilatao as clulas endoteliais ampliam o espao intercelular, fazendo com que ocorra o aumento da permeabilidade extra vascular, permitindo que parte do contedo intravascular possa sair pelos espaos formados (fenestras) com a dilatao. Tendo como consequncia a formao de exsudato inflamatrio, que possui protenas, clulas e lquidos. Quando o exsudato comea a se aglomerar fora dos vasos teremos a formao do edema. O edema importante, at certo ponto, porque independente do fator que provocou a reao inflamatria, este fator provavelmente est junto. O exsudato, com a formao do edema, proporciona uma disseminao extravascular dos fatores deflagradores da inflamao, sendo benfico, pois o agente agressor comea a perder espao de contato com outros microrganismos. Se consegue diluir mais os microrganismos fica mais fcil as clulas brancas do sangue agir sobre eles. Para que se tenha resoluo do processo inflamatrio necessrio a chegada dos leuccitos. Os leuccitos esto circulando no centro dos vasos sanguneos e so atradas para superfcie endotelial, no processo denominado de marginao leucocitria. O leuccito tende a tocar a superfcie endotelial. Na superfcie endotelial tem receptores, chamados de selectinas, com papel fundamental no processo de pavimentao. Assim o leuccito vai tocar a superfcie endotelial e vai comear rolar por cima do endotlio, devido ao fluxo sanguneo. Portanto, extremamente necessrios que os leuccitos possuam seus receptores (integrinas) para que durante o processo de rolagem a integrina do leuccito possa se ligar com a selectina do endotlio, garantindo a pavimentao leucocitria, que consiste na adeso leucocitria na superfcie interna do endotlio. A prxima etapa consiste no mecanismo de transmigrao endotelial (diapedese), onde o leuccito vai se espremer por entre as fendas endoteliais para atingir a regio extra vascular. Uma vez na regio extra vascular o leuccito deve ser direcionado ao foco da inflamao, atravs da etapa conhecida como quimiotaxia. A efetividade do processo inflamatrio est diretamente relacionada com a efetividade destas etapas. Se por algum motivo no tiver expresso de selectinas suficientes na superfcie interna do endotlio, isso vai comprometer o processo de pavimentao, logo a quantidade de leuccitos que atinge a rea extra vascular tende a reduzir. Isto significa que dependendo da fora do agente agressor, essa inflamao pode se perpetuar mais dias do que o normal. Para que o leuccito possa se pavimentar o fluxo sanguneo precisa ter uma queda em sua velocidade, atravs do processo de Estase. O processo de Estase caracterizado pelos eventos: a extremidade das arterolas nas extremidades vai se dilatar, aumentando a rea. Se aumenta a rea da seco transversal do vaso, significa que a presso vai diminuir. Se a presso diminui a fora tambm vai diminuir, pois so diretamente proporcionais. Como fora uma grandeza que est relacionada ao processo de acelerao, diminuindo a fora a acelerao ir diminuir tambm, em outras palavras se quer dizer que a velocidade do fluxo sanguneo vai diminuir. O que facilita o processo de rolagem leucocitria para que seja mais efetivo. Se no houver o processo de estase vai haver pavimentao, mas com menos eficincia. P=F/A Nesta assunto ser abordado sobre substncias qumicas que vo controlar todo o processo acima citado. So substncias que sero deflagradas para que o processo de resposta inflamatria aguda seja efetivo. Fora dos vasos existe tecido conjuntivo. Dentre as clulas do tecido conjuntivo existe uma que o mastcito. Este mastcito apresenta grnulos em seu interior, este grnulos mastocitrios, dentre
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mastcito. Este mastcito apresenta grnulos em seu interior, este grnulos mastocitrios, dentre outras substncias, vai possuir a histamina. Quando o mastcito detecta a presena de agentes agressores na regio extra vascular, ele deflagrar rapidamente a histamina, que o principal mediador, liberado imediatamente diante da infeco do tecido. Quando a histamina liberada, ela vai provocar o processo de vasodilatao, pois as clulas endoteliais possuem um receptor de membrana, chamado de receptor H1, que vai detectar a histamina liberada pelo mastcito. Quando a histamina liberada pelo mastcito, ela vai tocar a superfcie externa do endotlio no stio H1 e a consequncia disso a vasodilatao. O mastcito no realiza a fagocitose, uma clula de defesa, mas no uma clula sangunea, est no tecido conjuntivo. Ento, qualquer fator que vai deflagrar a resposta inflamatria, vai sempre ativar os mastcitos, que vai liberar a histamina. A Histamina uma amina Vasoativa, sendo a principal substncia liberada imediatamente aps o processo infeccioso. Antes acreditava-se que a histamina era o nico mediador qumico da inflamao, mas j se sabe que existem vrios mediadores, no se conhecendo bem todos eles e como eles atuam. Existem fatores qumicos que tanto esto relacionados com o sistema vascular, com esto relacionados com a regio extra vascular e que podem interferir na resposta inflamatria. A histamina est relacionada ao sangue ou ao tecido conjuntivo, j que ela vem dos mastcitos. Algumas substncias mediadoras qumicas esto formadas dentro das vesculas dos mastcitos, outras substncias so formadas na hora, onde elas esto circulando no sangue na sua forma inativa como o fibrinognio. O fibrinognio uma protena produzida pelo fgado que participa do mecanismo de coagulao, estando de forma inativa circulando pelo sangue, mas a qualquer momento pode ser ativada. Como durante o processo inflamatrio vrias molculas menores so ativadas, estas molculas podem ativar o sistema de coagulao, o sistema fibrinoltico, sistema de cininas e o sistema complemento, que atuam na inflamao. Os subprodutos formados por estes sistemas podem atuar em uma das etapas da inflamao, contribuindo para efetividade do processo inflamatrio. - Mediadores da Resposta Inflamatria

Alm das aminas vasoativas, existem outros sistemas que esto circulando pelo sangue e que a qualquer momento podem ser ativados. Estes sistemas so: Sistema Plasmtico (de Coagulao, Fibrinoltico, de Cininas, Complemento), ainda se pode ter durante o processo inflamatrio a atuao de certas enzimas na dupla camada lipdica da membrana dos leuccitos que so responsveis por produzir subprodutos que podem atuar em uma das etapas da inflamao, dentre eles temos os produtos do cido araquidnico, o fator ativador de plaquetas e Citocinas. - Aminas Vasoativas: so os mediadores qumicos que esto fora dos vasos, j esto prontos em vesculas dos mastcitos. Temos a histamina e a serotonina, encontradas em mastcitos, basfilos e plaquetas, provocam vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. A liberao dessas aminas pelos
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provocam vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. A liberao dessas aminas pelos mastcitos causada por agentes fsicos, reaes imunolgicas envolvendo IgE, C3a e C5a (anafilatoxinas), interleucina-1 e outros fatores liberadores de histamina. Histamina: importante no incio da inflamao. Existem 3 receptores para histamina, onde cada um tem uma funo diferente. Sendo secretada por mastcitos e plaquetas. H1 - quando tem contato com a histamina vai aumentar a permeabilidade capilar, eles esto presentes nas clulas endoteliais. Quando o mastcito libera histamina, ela vai agir rapidamente em seu receptor. Quando atua no receptor H1 o vaso sanguneo vai dilatar, tendo como consequncia o aumento da permeabilidade capilar. H2 -Inibe a quimiotaxia e estimula Linfcito T a produzir os anticorpos H3 -Inibe a secreo de histamina. ativado quando se tem muita histamina liberada. Se tem muita histamina na rea sinal que j est na hora de parar de secretar, impedindo a degranulao dos mastcitos. A histamina s uma, a diferena est nos receptores. Receptores diferentes para uma mesma molcula tem papeis diferentes. Nas fibras musculares lisas das vias areas, tambm, existes este receptores de histamina, quando esta histamina atua em seus receptores vai aumentar o poder de contrao da fibra muscular lisa, se contraindo, por isso que diante de uma inflamao na regio pulmonar vai ter uma reduo da luz dos bronquolos, proporcionando uma dificuldade em respirar. Serotonina: em humanos secretada por plaquetas, os mastcitos no possuem serotonina, apenas mastcitos de roedores que possuem a serotonina. - Sistemas Plasmticos: o que est circulando pelo plasma e envolve os seguintes sistemas: Sistema de coagulao; Sistema fibrinoltico; Sistema de cininas; Sistema complemento; * Produtos do metabolismo do cido araquidnico. - Sistema de Coagulao: ativado, tambm, pelo fator de Hageman, culminando na converso do fibrinognio em fibrina atravs da ao da trombina e liberao de fibrinopeptdeos, que aumentam a permeabilidade vascular e exercem atividade quimiottica. Abaixo est demonstrado a cascata de reao do Sistema de Coagulao. O fator Hageman tambm conhecido por Fator 12 no sangue, que responsvel por ativar vrias cascatas de reaes plasmticas, fator Hageman ativado o Fator 12 do sangue. Quando o Fator Hageman est ativado vai atuar sobre as plaquetas. Estas plaquetas vo secretar a Tromboplastina, no sangue j est circulando a Protrombina que produzida no fgado e est circulando em sua forma inativa, a presena da Tromboplastina ativa a Protrombina, que se transforma em Trombina. S se tem Tromboplastina se plaquetas liberarem, aps serem ativadas pelo Fator Hageman ou o Fator Tecidual, aps o dano tecidual, faz com que clulas locais liberem Tromboplastina. A Trombina vai clivar o Fibrinognio que est inativo no sangue, sendo outra protena produzida pelo sangue. O Fibrinognio est inativo, na presena da Trombina se ativa, convertendo-se em Fibrina. Este sistema de Coagulao acontece quando h necessidade de realizar o processo de coagulao. Portanto, para se ativar esta cascata at chegar a fibrina ser necessrio o Fator de Hageman ou um dano tecidual. A Trombina quando est presente vai servir para aumentar a adeso de leuccitos e para gerar a proliferao de fibroblastos. Sendo uma substncia que alm de ativar o fibrinognio, vai contribuir de certa forma para o processo de inflamao. Se contribui modulando a intensidade da resposta inflamatria considerada um mediador qumico da inflamao. Sua contribuio consiste em aumentar a adeso de leuccitos, aumentando a eficincia da pavimentao. Embora no seja o papel principal do Sistema de Coagulao atuar na inflamao, mas tem um subproduto que vai participar da resposta inflamatria.

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Quando uma molcula inativa convertida em molcula ativa, do ponto de vista qumico para que esta molcula seja ativada vai acontecer a perda de algumas de suas ligaes, se tornando ativa. Se perde algumas de suas ligaes, ela est perdendo molculas que vo servir para alguma coisa na inflamao aguda. Na converso de Fibrinognio em Fibrina, o resto que sobra neste processo (o que no aproveitado para converso em fibrina) so os Fibrinopeptdeos A e B que servem para aumentar a permeabilidade vascular e so quimiottico para os neutrfilos. Os neutrfilos so clulas da inflamao aguda. Tivemos a converso da Fibrina, que est aumentando o processo de pavimentao, na medida que isto vai acontecendo o Fibrinopeptdeo est aumentando a dilatao do vaso e est participando do processo de quimiotaxia do neutrfilo. Os leuccitos que esto atravessando vo ser direcionados ao foco inflamatrio. Veja que apenas o Sistema de Coagulao, cujo papel principal realizar a coagulao do sangue vai participar de forma efetiva no processo inflamatrio, pois participa de duas fases deste evento que garante a efetividade da resposta como um todo, tanto do processo de pavimentao como do processo de quimiotaxia. As substncias intermedirias do Sistema de Coagulao participam da resposta inflamatria, tendo sua contribuio. No um sistema ativado primariamente para a resposta inflamatria, sendo ativado para outra causa, mas acaba dando sua parcela de contribuio. Isto significa que no o sistema mais eficiente para resolver o problema da inflamao. - Sistema Fibrinolcito: se o vaso sanguneo comea a produzir a Fibrina, interessante que esta Fibrina seja produzida de forma dosada, pois se for produzida sem freio vai ocluir o vaso. Quando a Fibrina j fez o seu papel de impedir a passagem de substncias pela falha endotelial, o restante pode ser degenerado. Existe um outro problema, se depois de um tempo parte desta Fibrina se solta, ganhando a circulao sistmica, podendo gerar Tromboembolismo. Toda formao de um trombo do nvel do corao para baixo que no for controlado, tende a repercutir no pulmo. Se faz necessrio que se dissolva o excesso de Fibrina, o sistema responsvel por dissolver este excesso o sistema Fibrinoltico. Este sistema vai ativar uma substncia chamada de Plasmina, que a forma ativada do Plasminognio. A Plasmina a responsvel por dissolver o excesso de Fibrina que o sistema de Coagulao produziu, assim, o excesso de Fibrina no solto de uma s vez, ele vai sendo degenerado , sobrando resqucios sem risco para o indivduo. Na medida que vai degenerando a Fibrina vai formando os produtos solveis, que servem para modular a intensidade da resposta inflamatria, porque aumentam a permeabilidade vascular. O Sistema Fibrinoltico no um sistema primrio para desempenhar uma resposta inflamatria aguda,
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O Sistema Fibrinoltico no um sistema primrio para desempenhar uma resposta inflamatria aguda, mas indiretamente contribui para esta resposta. O sistema Fibrinoltico (lise de fibrina) responsvel por dissolver o excesso de Fibrina que foi formado no ponto de leso, mas na medida que dissolve, os produtos desta dissoluo formam substncias responsveis por aumentar a permeabilidade vascular. A prpria Plasmina pode aumentar a permeabilidade vascular.

- Sistemas de Cininas: O fator Hageman ativado (Fator 12 do sangue) vai atuar junto a Pr-calicrena formando a Calicrena, esta vai atuar como enzima do Cininognio para convert-lo em Cinina. A Cinina gera a vasodilatao, aumenta a permeabilidade vascular, alm de gerar dor. O precursor desta reao, a Calicrena, gera a quimiotaxia para o neutrfilo.

- Sistema Complemento: a ativao do complemento ocorre atravs da Via Clssica, iniciada por complexos antgeno-anticorpo, e da Via Alternada, ativada por endotoxina, polissacardeos complexos e globulinas agregadas. O sistema complemento pode ser ativado por duas formas, atravs da Via Clssica, pelo complexo antgeno-anticorpo e pela Via Alternada induzida pelo prprio polissacardeo as bactrias ou pelos subprodutos de degradao das parede de membrana do agente agressor. Independente da forma como ser ativado, teremos a ativao do fator C3 em C3a e C3b e C5 em C5a e C5b. Os fatores C3b e C5 sero os principais elementos do sistema complemento. O C5a gera a degranulao do mastcito e aumenta a permeabilidade vascular, se induz a degranulao do mastcito quem ficar presente ser a histamina, que por sua vez vai gerar o processo de aumento de permeabilidade vascular. O C3a aumenta a degranulao do mastcito, aumentando a permeabilidade vascular. O C3b gera o processo de opsonizao. O complexo C5b,6,7 uma substncia intermediria do complemento que quimiottica.

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Os Sistemas Plasmticos, de modo geral, apesar de contribuir para aumentar a intensidade da resposta inflamatria, nenhum deles to importante quanto o fator inicial da histamina e o fator do metabolismo do cido Araquidnico. - Produtos do cido Araquidnico: o cido araquidnico normalmente est presente nas membranas biolgicas, mas quando se fala das vias do cido araquidnico, nos referimos pelas vias mediadas pelo cido araquidnico tanto do endotlio, quanto na membrana da mucosa. Existe duas vias do cido araquidnico: a primeira a Via da Cicloxigenase e a segunda a Via da Lipoxigenase. Via Cicloxigenase: entre os fosfolipdeos de membrana temos o cido araquidnico, sendo que ele s surge na ativao da Fosfolipase A2. Esta Fosfolipase A2 atua sobre o fosfolipdeo de membrana, que vai gerar o cido araquidnico, comeando a via do cido araquidnico. O cido araquidnico na presena da enzima PG H-sintetase (chamada de Cicloxigenase), se converte em Endoperxidos, que so as Prostaglandinas, as Protaciclinas e as Tromboxanas. As Prostaglandinas vo formar um grande grupo de molculas, que so PGF2, PGD2, PGE2. Todos estes fatores contribuem para vasodilatao e o aumento do edema. A PGE2 um tipo de Prostaglandina que atua gerando dor. As Prostaciclinas aumenta a agregao de plaquetas e vasodilatador. As Tromboxanas aumenta a agregao de plaquetas e vasoconstritor. A PG H-sintetase ou Cicloxigenase inibida pelos antiinflamatrios no esterides. Se inibe a COX significa que o cido araquidnico no se converte em Endoperxidos, e este no se converte em PGE2, significando que a dor tende a ser aliviada e a reduo do edema. Com isto fica demonstrado que os Sistemas Plasmticos so muito fracos diante da presena destes subprodutos do metabolismo do cido Araquidnico.

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Via Lipoxigenase: se difere da Via Cicloxigenase, mas o incio o mesmo, onde a Fosfolipase A2 atua nos fosfolipdeos de membrana formando o cido Araquidnico. A diferena comea que na Via Lipoxigenase o cido araquidnico ser transformado pela enzima Lipoxigenase, na Via Cicloxigenase a enzima era a PG H-sintetase (Cicloxigenase). Se a enzima diferente, significa que o ponto de clivagem ser diferente, tendo como consequncia produtos diferentes. O produto formado pela atuao da Lipoxigenase ser o 5HPETE, que por si s quimiottico, mas se converte em Leucotrienos. Dos Leucotrienos, o LTB4 muito potente para o processo de quimiotaxia, talvez seja a molcula mais potente no fenmeno da quimiotaxia que acontece na inflamao aguda. O LTB4 alm de ser quimiottico, aumenta a permeabilidade vascular e a adeso de leuccitos. Todas as molculas intermedirias desta via vo atuar, de uma forma ou de outra, otimizando uma das etapas da inflamao, aumentando a eficincia da resposta inflamatria.

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- Fator Ativador de Plaquetas: conhecido como PAF. Somente a PAF vai contribuir na inflamao aguda, onde vai agregar as plaquetas, vai aumentar a permeabilidade vascular, aumentando o influxo de neutrfilos e eosinfilos e estimula a sntese de IL-1 pelas clulas endoteliais. A IL-1 uma Citocina, que outra classe de mediador qumico.

Ativao e agregao plaquetria; permeabilidade vascular; Influxo de Neutrfilos e eosinfilos; Estimula a sntese de IL-1 pelas clulas endoteliais.

- Citocinas: so substncias liberadas pelo endotlio ou pelos prprios leuccitos. As citocinas principais para uma resposta inflamatria aguda so a IL-1 e a TNF (Fator de Necrose Tumoral), atuando em diversos tipos de clulas. A IL-1 e TNF atua no neutrfilo aumentando a ativao metablica, alm da quimiotaxia; no fgado aumenta a sntese de protenas da fase aguda; atua no macrfago, no tecido sseo, nos linfcitos T e B, nos fibroblastos, tendo uma atuao muito complexa e grande. A IL-1 e TNF no liberada no incio do processo inflamatrio, quem liberado no incio do processo inflamatrio a histamina. Os Sistemas plasmticas contribuem de forma fraca. Depois que a histamina deixa de ser a principal substncia do processo inflamatrio, onde este comea a ficar crnico, os principais mediadores qumicos para garantir a resposta inflamatria ser a IL-1 e TNF.

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Aula 06/10/2011
sexta-feira, 7 de outubro de 2011 07:56

Patologia -...

- REGENERAO, CICATRIZAO E FIBROSE Na medida que ocorre a guerra entre o organismo e o agente agressor durante o evento inflamatrio agudo, o organismo vai ficar com algum dficit. Este dficit pode ou no repercutir do ponto de vista funcional para o rgo afetado, mas do ponto de vista morfolgico normal ter um dficit, clulas vo morrer, fibras da matriz extracelular sero degradas, no ponto da inflamao ter uma perda celular, uma destruio tecidual. Este tecido destrudo deve ser reparado, existindo mecanismo no organismo para realizar esta reparao. Existe duas formas bsicas de se reparar um tecido lesionado. Independente da origem da agresso ou do agente agressor que destruiu o tecido, a reparao deve evoluir por um dos mecanismos existentes, dentre os dois conhecidos, a Regenerao e a Cicatrizao. O fator determinante para que o tecido seja reparado pela Regenerao ou pela Cicatrizao ser definido justamente pelo prprio tecido. Quanto mais diferenciada uma clula menor a chance de se regenerar. Existem tecidos que se reparam com mais facilidade, como o epitlio de revestimento do trato gastrointestinal, neste caso se fala em regenerao. Se as clulas so incapazes de se regenerar significa que a forma de reparo no pode ser a regenerao, a reparao deve evoluir por uma cicatrizao. A diferena bsica entre Regenerao e Cicatrizao que na Regenerao se tem o restabelecimento da funo perdida, enquanto que na cicatrizao o restabelecimento da funo no existe, no tem a capacidade de substituio das clulas danificadas. Se uma agresso tecidual fez com se perdesse uma clula, do ponto de vista funcional est perdido, para que se recupere a funo ser necessrio repor a clula perdida, pois a clula que executa a funo caracterstica do rgo afetado. Se o tecido permite caractersticas que fazem com que uma nova clula seja depositada no local da agresso, se diz que o tecido tem uma boa capacidade de regenerao. Se o tecido no permite que a clula seja reposta, significa que vai ser preenchido com tecido cicatricial, ou seja, a clula vai desaparecer e no lugar, para no ficar o espao vazio, o organismo aumenta a proliferao de clulas do tecido conjuntivo (fibroblastos - produz a matriz conjuntiva). No local haver uma proliferao de fibroblastos na rea e o tecido vai cicatrizar, do ponto de vista funcional houve uma perda. Regenerao: clulas capazes de regenerar, restabelecimento da funo perdida. Cicatrizao: clulas que no so capazes de regenerar, o tecido preenchido com tecido cicatricial. Regenerao e/ou Cicatrizao = Reparo No tecido agredido, tambm, pode-se ter uma regenerao com uma cicatrizao. Descobriu-se que existem clulas, em estgio quiescentes, que esto nos Ductos de Hering do fgado, so ductos biliares, que durante uma agresso contra o parnquima heptico elas se tornam ativadas. Uma vez ativadas vo formar clulas ovides, que tem a condio de se diferenciar em hepatcitos. Do ponto de vista fisiolgico o fgado tem boa capacidade de regenerao. O problema que quando se tem alguma toxina que vai atacar o fgado, geralmente, o poder de destruio da toxina bem maior, superando a capacidade de regenerao. Ductos de Hering -> clulas quiescentes que quando so ativadas se transformam em clulas ovides que tem capacidade de se transformar em hepatcitos. Uma coisa se ter um tecido que est sofrendo agresso e neste tecido existem clulas capazes de regenerar, mas o tempo que se leva para estas clulas se diferenciar um tempo maior do que a sua
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regenerar, mas o tempo que se leva para estas clulas se diferenciar um tempo maior do que a sua destruio, significando que o tecido ser destrudo ainda mais antes de ser regenerado. Portanto, a Regenerao e a Cicatrizao so as formas que os diversos tecidos do organismo tem de reparo.

Na figura acima temos a demonstrao de uma clula que sofre uma leso, onde esta leso vai responder em um processo de reparo tecidual, por regenerao ou por cicatrizao. Na regenerao pode atuar naqueles tecidos de renovao ou nos tecidos estveis. A diferena entre estes tecidos que nos tecidos estveis aquele cuja clulas so diferenciadas, no tem muito poder de regenerao, j os tecidos de renovao so aqueles aptos para o processo de regenerao. A regenerao tecidual est relacionada a capacidade do tecido de ter clulas tronco. Logo no comeo da descobertas das clulas-tronco, acreditava-se que vinham das clulas pluripotentes do embrioblastos, que eram capazes de se diferenciar em outras clulas do corpo, mas j foi descoberto que vrios tecidos tem suas prprias clulas-tronco. Quando foi explicado as adaptaes celulares, quando se falava de Metaplasia, foi citado que as clulas do tecido epitelial da traquia tinham clulas basais e estas que sofriam o processo adaptativo. Assim, dentro de uma agresso tecidual da traquia, quando as clulas morrem, as clulas basais tm a capacidade de sair do estgio quiescente, se proliferar e se diferenciar nas clulas do epitlio respiratrio. O epitlio da traquia classificado como um tecido de renovao, pois tem as clulastronco capazes de regenerar as clulas que foram lesionadas, 99% dos epitlios de nosso corpo tem capacidade de se regenerar, pois possuem clulas-tronco. N epiderme se tem 5 camadas de clulas, onde se tem uma camada basal, onde existem clulas basais que so clulas-tronco, que vo se proliferando e assumindo um ponto mais apical, at chegar a morte celular e se queratinizar na camada mais externa, promovendo a renovao do tecido. Quanto maior o poder de renovao dos tecidos, maior a capacidade de se regenerar. Exemplos de tecido de regenerao so epiderme, epitlio do trato gastrointestinal, sistema hematopotico. As

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tecido de regenerao so epiderme, epitlio do trato gastrointestinal, sistema hematopotico. As hemcias so clulas do sangue, anucleadas, que sobrevivem em torno de 120 dias, assim os percussores que esto na medula ssea vermelha, esto sempre renovando as hemcias. O segundo tipo de regenerao ocorre em tecidos estveis, onde no tecido este uma leso, com remoo de parte deste tecido, o material que ficou vai crescer, o que se chama de crescimento compensatrio, e ocorre principalmente em rgos como o fgado e os rins. Estes rgos possuem clulas muito diferenciadas, mas so rgos que podem possuir clulas capazes de regenerar, mas esta capacidade to lenta que no se pode falar em regenerao plena. - Regenerao: pode acontecer de duas formas Plena: epiderme, epitlio do trato gastrointestinal Crescimento Compensatrio: fgado e rim Se o tecido for de renovao e diante de uma leso ele rapidamente comea a se proliferar e regenerar se diz que tem uma regenerao plena. Mas existem aqueles tecidos que embora tenham clulastronco , mas demoram um certo tempo para serem ativadas, no se fala em regenerao plena, se fala em crescimento compensatrio. uma forma de regenerao porque se tem clulas-tronco se proliferando e diferenciando, mas muito lento, e para compensar a clula aumenta um pouco seu tamanho. J o tecido que capaz de se regenerar totalmente, significa que as clulas-tronco entram em uma atividade metablica intensa e consegue reconstituir o tecido como um todo. No processo cicatricial, em um ferimento qualquer no tecido do sistema nervoso, teremos como consequncia uma cicatrizao deste tecido. Existem 3 formas bsicas de leso do sistema nervoso: Leses do Neurnio pelo Sistema Nervoso Perifrico Neuropraxia: acontece a leso na bainha de mielina do neurnio, e a regenerao desta parte garantida, pois outra clula que forma a bainha de mielina vai chegar e formar uma nova. Axonotmesi: leso no axnio do neurnio, que se regenera. Os macrfagos vo invadir a rea lesada, vo fagocitar o resto do axnio (degenerao Valeriana) e o axnio do neurnio ser reconstitudo, pois as estruturas que formam o axnio vm do corpo celular do neurnio, que vo produzir as protenas que so responsveis pela questo estrutural da clula. Estas protenas sero produzidas, e conduzidas at a extremidade lesada e promover o crescimento. Neurotmesi: leso na cabea do neurnio, no se regenera. O neurnio eliminado e no seu lugar depositado tecido de cicatrizao. Em outras palavras, quer dizer que o neurnio se regenera, dependendo da leso tecidual. Existe regenerao neuronal. At pouco tempo atrs esta afirmao no era aceita, pois acreditava-se que o neurnio no se regenerava. Mas dependendo do local da leso o neurnio pode se regenerar. Este raciocnio acontece para o Sistema Nervoso Perifrico. Leso do Neurnio pelo Sistema Nervoso Central No acontece nenhuma regenerao, onde se libera a substncia "No GO" que vai impedir a regenerao. Para o Sistema Nervoso Central no h possibilidade de uma neuropraxia ou axonotmesi acontecer, permitindo um processo de regenerao neuronal. No existe uma diferena entra o neurnio do SNC e o neurnio do SNP, a diferena est em uma substncia liberada pelos Oligodendrcitos, que formam a bainha de mielina do SNC, que inibe o crescimento do axnio, diante de uma leso deste. O nome desta substncia chamada de NoGo, que no permite que no v (No Go -> No v) ocorrer a recuperao. Se existir uma pergunta geral, afirmando que o neurnio se regenera, a resposta deve ser que sim, dependendo da circunstncia, do fator local e do tipo de leso neuronal.

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dependendo da circunstncia, do fator local e do tipo de leso neuronal. O tecido que consegue regenerar vai reconstituir a funo, o tecido que no consegue se regenerar vai cicatrizar. - Cicatrizao Normal Fibrose A cicatrizao pode acontecer de um ferimento, como consequncia deste ferimento se tem o depsito do tecido conjuntivo, restaurando aquele tecido. Pode ser consequncia de uma inflamao crnica. Para que se deflagre a inflamao crnica, necessariamente precisa passar pela inflamao aguda e esta deve persistir, onde se ter uma segunda onda de reao de clulas, a primeira foi por neutrfilos, agora vai chegar macrfagos e linfcitos, que so as clulas predominantes da inflamao crnica. A inflamao crnica ser instalada e na medida que as clulas de defesa tentam eliminar o agente agressor, elas sofrem o mecanismo de cicatrizao de forma concomitante. Se tem o processo de inflamao instalado e, ao passo desta instalao, se tem o processo de cicatrizao deflagrado. Este tipo de cicatrizao preocupante, pois a tendncia estar depositando cada vez mais tecido conjuntivo, colgeno, e a tendncia deste colgeno diminuir a mobilidade do tecido, provocando a formao de aderncias. Um fibrose tecidual se d quando o tecido reparado recebeu muito tecido conjuntivo que estar altamente aderente, praticamente sua mobilidade vai ser perdida durante mecanismo fibrtico. A diferena da cicatrizao normal para a fibrose existe do ponto de vista quantitativo, onde na normal se tem a deposio de tecido conjuntivo suficiente para preencher o espao vazio provocado pela leso e na fibrose o tecido conjuntivo est entre o prprio rgo, entre as clulas funcionantes, repercutindo no tecido como um todo. A diferena de uma cicatrizao normal para uma fibrose, alm do aspecto quantitativo, que na fibrose vai ocorrer em decorrncia de um processo inflamatrio crnico. Se tiver uma leso no tecido e este tecido no tiver capacidade de regenerar, vai acontecer a cicatrizao. Se na inflamao aguda se consegue eliminar o agente agressor, haver a deposio de tecido conjuntivo, preenchendo o local lesado, mas se a inflamao aguda no consegue eliminar o agente agressor, vai passar para o estgio crnico, e enquanto perdurar a inflamao crnica vai perdurar o mecanismo de depsito de tecido conjuntivo. Para se ter a fibrose ser necessrio ter a inflamao crnica. - Controle da Proliferao Celular Tecidual necessrio que cada rgo tenha controle sobre a proliferao celular tecidual.

Na ilustrao acima mostra que se tem uma populao de clulas basais de um tecido, que podem se proliferar, se diferenciar e assumir uma funo dentro do rgo ou aquelas clulas podem morrer. So
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proliferar, se diferenciar e assumir uma funo dentro do rgo ou aquelas clulas podem morrer. So essas as trs condies que as clulas basais dos tecidos podem desempenhar. O poder de regenerao destas clulas est relacionado as clulas-tronco. Se existe um tecido que no tem clula-tronco a regenerao no ocorre, por isso mais fcil ocorrer o mecanismo de cicatrizao. Existe duas reas no Sistema Nervoso Central onde se descobriu clulas-tronco teciduais, mas ainda no se sabe como elas se comportam, estas reas so o bulbo olfatrio e o giro denticular do hipocampo, que est relacionado ao comportamento e a memria. A morte celular por via da apoptose normal e comum, no epitlio temos cinco camadas de clulas, quando elas vo chegando nas camadas mais apicais, as clulas vo sofrendo apoptose e seu citoplasma vai sendo invadido por queratina, formando o tecido queratinizado. Estas clulas conseguem realizar estes controles atravs de mecanismos de sinalizao. As clulas precisam se comunicar uma com as outras, precisam receber informaes para realizar uma apoptose por exemplo. Existindo trs tipos bsicos de sinalizao. Mecanismo de Sinalizao no Crescimento Celular

Sinalizao Autcrina: produz uma substncia que atua sobre a prpria clula Sinalizao Parcrina: quando a clula produz a substncia que vai atuar nas clulas vizinhas Sinalizao Endcrina: uma clula libera sinais, este sinais ganham o fluxo sanguneo e atingem clulas distantes. Desta forma o hormnio luteinizante, que secretado na Adenohipfise, vai atuar no ovrio, este hormnio conduzido at o ovrio atravs da circulao sangunea. O hormnio luteinizante a mensagem para que ocorra o fenmeno da ovulao.

Sinalizao Neuroendcrina: o envio da sinalizao que ocorre pelos neurnios, a diferena que a clula que esta enviando o sinal no uma clula comum, um neurnio.

O neurnio secreta substncia que cai na corrente sangunea, e que vai procurar
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O neurnio secreta substncia que cai na corrente sangunea, e que vai procurar clulas distantes que tenham receptores para atuar. A sinalizao endcrina vai passar por todo o organismo, mas s vai atuar onde existir receptores especficos para aquela sinalizao. Quando atua sobre a clula-alvo vai ter uma resposta. desta forma que as clulas se comunicam, sempre vai ter uma clula que vai liberar um sinal, este sinal vai ser captado pela clula-alvo (vizinha ou distante), tendo a resposta pretendida. Dest forma as clulas se comunicam e as funes do organismo acontecem. Sistema de Transduo de Sinais As molculas quando chegam as clulas, precisam ter receptores especficos em sua superfcie. As molculas quando atuam em seu receptor especfico, desencadeiam um conjunto de cascata de reaes. Quando a molcula chega na clula-alvo existe um receptor especfico para sinalizao. Esta sinalizao (mensagem) precisa ser decodificada dentro da clula. Existem inmeros tipos de receptores, dentre eles temos a Protena G, que funciona como segundo mensageiro, onde recebe uma molcula sinalizadora, que ativa o receptor e na camada intracelular do receptor existem subunidades da Protena G, uma destas subunidades ativam outras substncias que vo fazer a funo dentro da clula. Assim, no significa dizer que a molcula sinalizadora que vai entrar na clula e realizar a reao, mas vai ativar um conjunto de segundo mensageiros que realizaro os efeitos desejados.

Alguns receptores esto na membrana, outros podem estar no citoplasma, neste caso a molcula de sinalizao deve atravessar a membrana, e outros receptores esto acoplados molcula de DNA, onde as molculas sinalizadoras precisam ir at o ncleo, tendo como exemplo os receptores dos hormnios da tireide (T3 e T4), estas molculas so pequenas suficientes para atravessar as membranas sem nenhum problema. Matriz Extracelular (MEC) e Interaes da Matriz Celular Na figura abaixo temos representado um exemplo de tecido, onde se tem o epitlio agregado a uma membrana basal, abaixo com uma colorao mais atenuada existe uma lmina prpria, o tecido conjuntivo, observe que no tecido conjuntivo existe muitas fibras, vasos sanguneos e os tipos celulares comuns a este tecido, onde o tipo mais abundante aquele que produz o colgeno, o fibroblasto.

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Existe as integrinas que tendem a fixar os fibroblastos na matriz extracelular, esta tem proteinoglicanos, molculas de colgenos, protocolgenos, glicoprotena adesiva. No tecido conjuntivo tem estas protenas que em conjunto formam a matriz extracelular.

J se sabe que na regenerao precisa se ter a funo restabelecida, isto no significa que a clula agredida vai tornar a funcionar, vai ressuscitar, se a clula morreu ela no vai voltar, mas dependendo da capacidade dos tecidos de ativar suas clulas-tronco, significa que novas clulas podem voltar, fazendo com que recupere a funo da clula que morreu. Na cicatrizao ocorre o depsito de matriz extracelular, de tecido cicatricial. - Reparao por cicatrizao, formao de cicatriz e fibrose Processos: Induo do processo inflamatrio com remoo do tecido morto; A inflamao inespecfica, e a leso culmina com o processo inflamatrio. Proliferao e migrao de clulas teciduais parenquimatosas ou conjuntivas; Angiognese e formao de tecido de granulao; O tecido de granulao caracteriza-se pela presena de novos vasos. O vaso sanguneo faz parte da matriz extracelular e, geralmente, um agresso vai culminar com agresso ao tecido vascular, onde precisam se regenerar, por isso que se fala em Angiognese. Sntese de protena da MEC e deposio de colgeno; isto o papel do Fibroblasto Remodelao tecidual; na medida que o fibroblasto vai depositando colgeno, isto no pode ocorrer de forma desenfreada, e o sistema fibrinoltico vai atuar com a plasmina dissolvendo o excesso de colgeno, remodelando o tecido. Contrao da ferida; Aquisio de resistncia da ferida. O colgeno uma protena altamente resistente, ento quanto mais colgenos em um tecido mais resistente ele fica. Se um tecido bem diferenciado essa resistncia no seria interessante, pois prefervel que ocorra a regenerao. Fatores de Influncia a formao da cicatrizao: Ambiente e extenso do dano tecidual, quanto maior a extenso da leso fica mais complexo a cicatrizao. Intensidade e durao do estmulo, se o estmulo for removido rapidamente e a inflamao aguda resolve o problema rapidamente, a extenso da leso fica pequena. Se a inflamao perdura e se torna crnica, muito colgeno ser depositado , ficando entre as clulas, o que vai perturbar o funcionamento geral, pois as clulas precisam se comunicar para funcionar, e os tecidos possuem clulas especializadas prximas para se comunicar atravs da sinalizao Parcrina, se h um afastamento destas clulas pelo colgeno e isto compromete a sinalizao celular e a eficincia tecidual tende a cair. Condies que inibem a reparao, no se pode ativar o mecanismo de reparao sem ter
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Condies que inibem a reparao, no se pode ativar o mecanismo de reparao sem ter um momento de parar. Doenas como o diabetes, o fibroblasto precisa produzir colgeno, protena de matriz, isto quer dizer que o fibroblasto precisa aumentar sua atividade metablica e para realizar o metabolismo precisa de ATP, para produzir este ATP o fibroblasto precisa que dentro da clula tenha o substrato da glicose. Se no tem insulina ou esta deficiente, no carregou glicose para dentro da clula, o substrato da glicose dentro da clula vai faltar, havendo repercusso no nvel de metabolismo do fibroblasto, atrapalhando no mecanismo da cicatrizao.

A primeira figura mostra o incio da cicatrizao e na segunda figura mostra uma maior deposio de colgeno. Fases da cicatrizao Inflamatria, a fase inicial, com a agresso tecidual, com a deflagrao da cascata dos processos inflamatrios agudos. Proliferativa ou tecido de granulao, com depsito de colgenos, formao de novos vasos sanguneos (angiognese). Contrao da ferida, deposio da MEC e remodelagem. Lembre-se que o colgenos uma protena que at distensvel, conseguindo gerar microrupturas em suas molculas e esticar o colgenos, mas no elstica, uma vez criado as microrupturas no colgeno, no se retorna a posio original.

O grfico acima representa as fases do processo de cicatrizao ao longo do tempo. Temos representado as trs fases, em azul a Inflamao, em vermelho o tecido de granulao e a amarela a contrao da ferida. Observe que ao incio do processo inflamatrio, antes de acabar a fase de inflamao aguda j se tem o incio do processo de reparo, antes de acabar a fase de inflamao o mecanismo de reparo j ativado, pois este mecanismo de reparo iniciado com a leso tecidual, sendo que demora um pouco (horas ou poucos dias) para ser ativado. Se a inflamao consegue
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sendo que demora um pouco (horas ou poucos dias) para ser ativado. Se a inflamao consegue eliminar o agente agressor, ela continua por alguns dias, mas depois para. Se a inflamao aguda no consegue resolver, entra no processo crnico, continuando ao longo tempo, isto significa que a fase do tecido de granulao tambm ir continuar. Por isso que inflamao crnica e cicatrizao caminham juntas, levando o tecido para a fibrose. A terceira fase ocorre no final da fase do tecido de granulao, ocorrendo a contrao da ferida. Nesta fase o local onde foi colocado o tecido cicatricial vai ser puxado para o centro. - Angiognese: faz parte da segunda fase da cicatrizao, esta segunda fase a formao do tecido de granulao. Angiognese pela mobilizao de EPC's da medula ssea A angiognese ocorrer primeiro pela mobilizao da molcula de EPC's, esta molcula liberada no interior da medula ssea vermelha, estas molculas vo para o sangue, caminhando para rea que est necessitando dela, induzindo a proliferao e crescimento dos vasos, sendo uma das formas da angiognese. Angiognese de vasos preexistentes Outra forma de se ter a angiognese pelo prprio brotamento capilar , onde da prpria rea lesada pode induzir o brotamento capilar, comeando a se ramificar.

- Etapas de Cicatrizao das Feridas Cicatrizao por primeira inteno Se tem uma rea de leso a primeira fase a inflamao, sendo normal a presena de neutrfilos, aps alguns dias (3 a 7 dias) a inflamao comea a ceder, comeando a aparecer vasos na rea e a formar o tecido de granulao. Semanas depois se tem uma rea limpa, com regenerao tecidual. Cicatrizao por segunda inteno

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- Fibrose Na inflamao crnica temos a ativao de macrfagos e de linfcitos, que so as clulas predominantes do evento inflamatrio crnico. Quando macrfagos e linfcitos esto ativados temos a presena de fatores de crescimento, a presena de Citocinas inflamatrias, principalmente a IL-1 e TNF, com reduo na atividade da metaloproteinase. A melatoproteinase uma enzima que degrada o colgeno, na medida que o evento de cicatrizao e o colgenos vai sendo depositado, o sistema fibrinoltico com a melatoproteinase vai degradar o excesso de colgeno, remodelando a leso. Se a presena de macrfagos e linfcitos praticamente reduz a atividade da melatoproteinase, significa que a degradao de colgeno estar reduzida. Assim na fibrose vai existir mais colgeno, pois a degradao de colgenos est diminuda, aumentando a proporo de colgeno. As citocinas aumentam a sntese de colgeno porque ativam os fibroblastos. Fatores de crescimento fazem com que aumentem em nmero os fibroblastos, quanto mais fibroblastos, maior a sntese de colgeno, repercutindo em uma fibrose.

A inflamao crnica ativa as duas clulas principais (macrfagos e linfcitos). Estas clulas vo produzir fatores de crescimento, citocinas e reduzem a atividade da melatoproteinase. Os fatores de crescimento so importantes porque fazem com que os fibroblastos se proliferem, aumentando em nmero na rea afetada, se h um aumento de fibroblastos h um aumento na sntese de colgeno. As citocinas atuam aumentando a sntese de colgeno e a melatoproteina em quantidade reduzida diminui a degradao
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aumentando a sntese de colgeno e a melatoproteina em quantidade reduzida diminui a degradao do colgeno. Portanto so trs fatores que evoluem para uma fibrose tecidual. - Viso Geral da Reparao em Resposta a Leso

Em sntese, uma leso induz a uma resposta celular e vascular. Se o estmulo for removido durante a leso aguda, no se tem o perigo de chegar a uma fibrose. A chegada de uma fibrose a persistncia da inflamao, se o dano tecidual persiste pode haver uma fibrose. Se o estmulo for removido na leso aguda, pode seguir para uma regenerao ou para uma cicatrizao. A figura acima sintetiza as fase e as consequncias da leso.

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Aula 18/10/2011
tera-feira, 18 de outubro de 2011 21:27

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- DISTRBIOS CIRCULATRIOS OU HEMODINMICOS A homeostase normal do lquido abrange a manuteno da integridade da parede do vaso, bem como a presso intravascular e osmolaridade dentro de certas variaes fisiolgicas. As mudanas no volume vascular, presso ou contedo protico, ou alteraes na funo endotelial, todas afetam o movimento final da gua atravs da parede vascular. Tal extravasamento nos espaos intersticiais denominado Edema e tem manifestaes diferentes dependendo de sua localizao. - Distrbios Hemodinmicos Distrbios acometem a irrigao sangunea e o equilbrio hdrico. Podem ser: Alteraes hdricas intersticiais: Edema Alteraes no volume sanguneo: Hiperemia, hemorragia e choque Alteraes por obstruo intravascular: Embolia, trombose, isquemia e infarto - EDEMA A homeostase normal do lquido abrange a manuteno da integridade da parede do vaso, bem como a presso intravascular e osmolaridade dentro de certas variaes fisiolgicas. O termo Edema significa Lquido elevado nos espaos teciduais intersticiais. Se houver uma quebra da estrutura fsica do vaso, possibilitando a passagem de hemcias para fora do vaso teremos uma hemorragia, esta pode ser denominada de vrias formas, dependendo da extenso e localizao. Os fatores que levam a formao do edema compreendem a presso hidrosttica sangunea e intersticial, a presso onctica vascular e intersticial e os vasos linfticos. Tipos de Edemas: Edema Agudo: quando est presente o edema e a hiperemia teremos a inflamao aguda. Se houver uma compresso no edema ser acompanhado de dor com mais facilidade, no apresentar o sinal de Cacifo, onde no local da compresso com o dedo sobre o edema, a depresso se desfaz imediatamente. Do ponto de vista bioqumico no edema agudo teremos exsudato.

Edema Crnico: neste edema, raramente ser acompanhado de hiperemia, pois esta caracterstica do edema agudo. Se existir uma presso no edema crnico, via de regra, no haver dor, apresentando um sinal de Cacifo ou de Godet, que quando se coloca o dedo sobre o edema e faz uma compresso, aps a retirada da compresso fica uma depresso no local, no voltando ao normal imediatamente, passando um certo tempo para que isto ocorra. Do ponto de vista bioqumico no edema crnico se espera transudato.

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Edema nas Cavidades Corporais: Hidrotrax: acmulo de lquido no trax Hidropericrdio: acmulo de lquido no pericrdio Hidroperitnio: acmulo de lquido na regio abdominal (peritoneal) Obs.: Anasarca o Edema generalizado com tumefao profunda, quando a pessoa tem um inchao em vrias regies do corpo e ao mesmo tempo. Provavelmente a pessoa acometida pela anasarca tem um distrbio circulatrio sistmico. Categorias Fisiopatolgicas do Edema: Presso Hidrosttica Aumentada: favorece a sada de lquido do interior dos vasos, se acumulando na regio intersticial, tendo como consequncia o edema. Presso Osmtica Plasmtica Reduzida: causada por uma Hipoproteinemia intersticial, geralmente a albumina, que protena srica mais responsvel pela manuteno da presso osmtica coloidal. A presso osmtica plasmtica reduzida gera a difuso de gua do vaso sanguneo para fora. Obstruo Linftica: a drenagem linftica deficiente e o conseqente linfedema so, em geral, localizados; e podem resultar de obstruo inflamatria ou neoplsica. A drenagem linftica necessria para devolver a parte lquida ao sangue, se por algum motivo estes vasos linfticos estiverem obstrudos, geralmente o linfedema, significa que teremos estase deste lquido no vaso linftico, tendo como consequncia que a presso hidrosttico dentro dos vasos linfticos tendem a aumentar, o vaso tendem a dilatar, com a dilatao as clulas endoteliais aumentam as fenestras favorecendo a sada de gua que vai se acumular na regio intersticial.

Na figura acima temos uma representao de um segmento de vaso sanguneo e de vaso linftico. A presso hidrosttica na terminao arteriolar geralmente maior e favorece a sada de lquido, na medida que sai deve retornar na terminao venosa, parte do lquido que no consegue voltar para a terminao venosa, sero direcionados aos capilares linfticos, sendo o funcionamento normal. Se a presso hidrosttica estiver aumentada ter a sada de muita gua, havendo a possibilidade do lquido se acumular na periferia, formando o edema. Se tivermos a reduo da presso hidrosttica na regio intersticial a gua pode ser atrada para o meio vascular para fora dele, tambm, culminando com a formao de edema. Se tivermos uma elevao na presso coloidosmtica intravascular vai
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formao de edema. Se tivermos uma elevao na presso coloidosmtica intravascular vai favorecer a sada da protena ou a entrada de gua na terminao venosa, isto no favorece a formao do edema, mas se tivermos uma diminuio da presso coloidosmtica na regio intersticial pode existir uma difuso de gua para o interstcio. A reduo da presso coloidosmtica pode estar presente diante de uma desnutrio crnica, em que teremos uma reduo de aminocidos, diminuindo os nveis de protenas e a consequncia a reduo da presso coloidosmtica. Pode ser ter essa condio, tambm, diante de uma sndrome nefrtica, em que parte das protenas do plasma so eliminadas via renal. Se existe uma sndrome nefrtica, e partindo princpio que o sangue precisa ser filtrado pelos rins, tendo uma reduo do nvel de protena, consequentemente ter uma reduo na presso coloidosmtica generalizada, com tendncia de edema generalizado (anasarca).

Reteno sdica: quanto maior o nvel de soluto, em qualquer rea do corpo, a gua vai junto. Se tem uma reteno sdica na regio intersticial vai aumentar a necessidade de gua nesta regio, com isto a parte lquida do sangue vai extravasar pelos vasos, se acumulando na periferia, gerando o edema. Inflamao: Formas de Apresentao do Edema: Localizado: O exemplo clssico de edema localizado o edema inflamatrio, cuja constituio rica em protenas. Da o lquido desse tipo de edema ser denominado de "exsudato". Sistmico: O edema sistmico formado por lquido com constituio pobre em protenas. Esse lquido denominado de "transudato", estando presente, por exemplo, no edema pulmonar. O significado clnico dos edemas sistmicos reside no fato de que a presena desses lquidos pode originar infeces, trazendo complicaes maiores para o local afetado. Assim, os edemas pulmonares podem originar pneumonias e insuficincia respiratria; o edema cerebral, por sua vez, pode ser mortal. Tende a repercutir diretamente nos rgos vitais do corpo. - HIPEREMIA E CONGESTO Trata-se de um local de volume sanguneo aumentado num tecido particular. O volume de sangue vai aumentar naquele tecido em especial. Na rea edemaciada o volume de sangue aumenta, pois gera uma condio inflamatria, como na inflamao ocorre o processo de vaso dilatao, provocando uma rea avermelhada, a hiperemia. Hiperemia: Processo ativo resultante de um fluxo aumentado devido a uma dilatao arteriolar. Ex. Inflamao. Congesto: Processo passivo resultante de um efluxo externo deficiente de um tecido. Ex. Insuficincia cardaca. Tanto a Hiperemia, quanto a Congesto vo gerar uma estase sangunea, vo gerar uma aumento do volume de sangue naquele tecido a partir do processo de vaso dilatao. A diferena que na Hiperemia o processo ativo, pois h uma vaso dilatao local. Na congesto passiva, significa que o sangue passa em condies normais pelas extremidades arteriolares e capilares, quando chega na extremidade venosa h uma diminuio do volume, fazendo com que os capilares se dilatem, gerando uma estase sangunea no leito capilar. Portanto, um processo passivo porque a causa est na circulao de retorno. Hiperemia X Congesto Em condies normais, na arterola o sangue entra, passa pelos capilares e segue para as vnulas sem existir estase sangunea.

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Na congesto no h alterao na arterola, mas h uma reduo do retorno venoso, podendo ser por obstruo local, insuficincia cardaca congestiva e outras causas, o que gera um aumento dos capilares anteriores ao incio do retorno venoso. Como sangue est acumulado nos capilares, ele tende a ficar cada vez mais venoso, o que deixa um aspecto arroxeado, o que se chama de cianose. Na Hiperemia h uma dilatao arteriolar e do ponto de vista da inflao isto provocado pelos mediadores qumicos inflamatrios, quando se dilata h uma passagem maior do volume de sangue arterial para o leito vascular, deixando-o avermelhado.

Em ambos os casos h uma elevao no volume e na presso sangunea num determinado tecido com dilatao capilar associada a um potencial para o extravasamento lquido. Na Hiperemia, a chegada de sangue aumentada leva ao congestionamento com sangue oxigenado, resultando em eritema. Na congesto, o retorno venoso diminudo leva expanso do leito capilar com sangue venoso desoxigenado e resulta em cianose. - HEMORRAGIA Extravasamento de sangue devido a ruptura no vaso sanguneo. Na hemorragia no existe a integridade do vaso, como ocorre no evento da inflamao. Para se ter a hemorragia necessrio a sada de hemcias do vaso sanguneo. Causas: Diversas, ocorre na maioria das vezes por ruptura de grandes artrias e veias devido a trauma, aterosclerose, eroso inflamatria ou neoplsica do vaso. Padres de Manifestao: Dependente do tamanho, extenso e localizao do sangramento se tem diversos padres de apresentao da hemorragia. Hematomas: Acmulo de sangue dentro de um tecido. Podem ser insignificantes como na contuso ou fatais, quando so grandes o suficiente como no hematoma retroperitonial macio resultante da ruptura de uma aneurisma artico dissecante.

Quando o hematoma est no seu estgio de absoro, ele no fica totalmente escuro
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Quando o hematoma est no seu estgio de absoro, ele no fica totalmente escuro arroxeado, apresentando algumas reas esverdeadas ou marrom-dourada, onde as hemcias foram convertidas em hemosiderina, atravs da fagocitose dos macrfagos, causando a mudana de cor de um hematoma. Ou seja, o sangue que extravasou o vaso ser fagocitado pelos macrfagos, sendo transformado em bilirrubina e em hemosiderina, modificando a colorao do hematoma. Petquias: Hemorragia de 1 a 2mm na pele, mucosas (amigdalite bacteriana) e superfcies sricas (no Rim). So associadas a presso intravascular localmente elevada, baixa contagem de plaquetas, funo plaquetria defeituosa ou dficits no fator de coagulao. Prpuras: Hemorragia a 3 mm. A prpura indica problemas nas plaquetas enquanto que fatores de coagulao geram hematomas e hemartroses. Ou seja, pode estar associada a muitas das disfunes que causam as petquias e podem ocorrer secundrias ao trauma, inflamao vascular ou fragilidade vascular aumentada. Estando mais relacionada aos problemas nas plaquetas do que aos fatores de coagulao. A Prpura Senil parece um leso em extenso, mas na verdade no , existindo vrios focos hemorrgicos prximos, sendo exclusivas dos idosos, pois o tecido conjuntivo vai perdendo sua continuidade o que favorece a pontos isolados de hemorragias.

Equimoses: Hemorragia subcutnea > 1 a 2cm. So caracteristicamente visualizadas aps trauma. uma hemorragia maior que as prpuras. Neste tipo de hemorragia, tambm, h descolorao, provocada pela fagocitose dos eritrcitos pelos macrfagos.

Todas estes tipos de hemorragias apresentadas tem relao com a quantidade de sangue que sai e a forma como se apresenta na superfcie do rgo em questo. Hemotrax: acmulo de sangue no trax. Hemopericrdio: acmulo de sangue no pericrdio. Hemoperitnio: acmulo de sangue no peritnio. Hemartrose: acmulo de sangue nas articulaes. As vezes pacientes com grandes hemorragias podem ficar ictricos em virtude da degradao da hemoglobina em bilirrubina.

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Cuidado com as pegadinhas do professor quanto a nomenclatura, no confundido hemotrax com hidrotorx, Hemopericrdio com hidropericrdio e Hemoperitnio com Hidroperitnio, pois so termos diferentes. Os termos citados iniciados por Hemo fazem parte da hemorragia, j os termos iniciados por Hidro fazem parte do edema. - CHOQUE Choque ou Colapso Cardiovascular a via final comum de vrios eventos clnicos potencialmente letais. Se o organismo no conseguir reverter o processo hemorrgico a tendncia evoluir para um Choque. No necessariamente o choque ser consequncia do processo hemorrgico. uma disfuno que se no corrigida leva a morte. O Choque vai gerar uma Hipoperfuso Sistmica (pouca passagem sistmica - o que devia passar, vai passar em menor quantidade), esta hipoperfuso sistmica gera uma hipotenso, tendo como consequncia a hipxia celular. A Hipoperfuso Sistmica causa uma reduo no dbito cardaco ou reduo do volume sanguneo circulante efetivo.

Dbito cardaco , por definio, o volume de sangue que o corao consegue bombear por minuto. Quando h uma reduo do dbito cardaco o corao est bombeando menos sangue por minuto, como consequncia a presso que vai chegar aos capilares vai diminuir, podendo ter a possibilidade de uma Congesto, tendo, tambm, dificuldade da perfuso das substncias, pois a fora com que o sangue chegava nas extremidades capilares estar diminuda, dificultando a perfuso de substncias. Categorias Gerais do Choque Choque Cardiognico: Resulta da falncia do corao; Ex. Dano miocrdico intrnseco, embolia pulmonar. Choque Hipovolmico: Resulta da perda de sangue, reduzindo o volume plasmtico; Ex. Hemorragias, traumas, queimaduras graves. Choque sptico: Resulta de infeces microbianas sistmicas, ocorre mais frequentemente no cenrio das infeces de bactrias gram-negativas (choque endotxico), podendo ocorrer nas gram-positivas e por infeces fngicas. Ex. Pneumonias... Outros: Choque neurognico, relacionado a problema medular - acidente anestsico e Choque Anafiltico iniciado por uma resposta de hipersensibilidade mediada pela Ig-E. Patognese: O Cardiognico e o Hipovolmico possuem patognese direta relacionada ao dbito cardaco baixo. O Choque Cardiognico vai gerar uma reduo da capacidade sistlica, causada pela falha do mecanismo da bomba propulsora cardaca, tendo uma reduo da capacidade do corao impelir o sangue nos vasos. J no Choque Hipovolmico se tem a reduo do volume sanguneo intravascular. Tanto o choque cardiognico, quanto do choque hipovolmico vai causar a reduo do volume de ejeo. Se o volume de ejeo passa a ser menor a perfuso sangunea tecidual estar diminuda, causando a Hipoperfuso tecidual, o que vai gerar um problema generalizado no corpo. Assim, o dbito cardaco baixo a chave para explicar os fenmenos do Choque Cardiognico e do Choque Hipovolmico.
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Choque Hipovolmico.

Consideraes Gerais e Patognese do Choque Sptico ndice de mortalidade de 25-50%; Resulta da propagao e da expanso de uma infeco localizada na corrente sangunea, geralmente acomete alguma estrutura em particular e esta estrutura possibilita acesso das bactrias aos vasos sanguneos. Aprox. 70% dos casos causada por bacilos gram-negativos produtores de endotoxinas (choque endotxico), estas endotoxinas so chamadas de LPSs, estas endotoxinas so fragmentos da parede celular das bactrias que so polissacardeos, estes fragmentos comeam a se soltar da parede celular das bactrias quando so fagocitadas pelas clulas de defesa do corpo, caindo na corrente sangunea. Estas endotoxinas tm uma grande afinidade pelo receptor de membrana CD14. Quando caem na corrente sangunea podem atingir vrios locais, gerando vrios focos inflamatrios disseminados pelo corpo, gerando uma sepse. Aps a liberao do Lipopolissacardio (LPS) dos microrganismos gram-negativos invasores, h ondas sucessivas de secreo do fator de necrose tumoral (TNF), Interleucina-1 (IL-1), e interleucina-6 (IL-6). Diante da presena da LPS, da endotoxina no sangue, as citocinas se comportam da seguinte maneira: teremos a TNF (Fator de Necrose Tumoral), a IL-1 e a IL-6. A TNF e a IL-1 so os principais mediadores qumicos da resposta inflamatria crnica. Na medida que o LPS est circulando no sangue teremos uma liberao de TNF e IL-1 muito alta no sangue, o que vai atrair macrfagos, tendo uma super produo das clulas de defesa do corpo, chegando mais macrfagos no local e que vo liberar mais destes mediadores qumicos (TNF e IL-1) gerando uma cascata de citocinas. Cascatas de Citocinas:

A endotoxina tem um papel fundamental na induo da liberao do TNF e das Interleucinas, como tambm o Oxido Ntrico (NO) e o Fator Agregador de Plaquetas (PAF), estas so as principais substncias envolvidas no processo de sepsemia, no choque sptico. A estas substncias teremos respostas a quantidades baixas, quantidades moderadas e quantidades altas. Quando h quantidade baixas destas substncias teremos a ativao do moncito, macrfago e
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Quando h quantidade baixas destas substncias teremos a ativao do moncito, macrfago e neutrfilo, teremos ainda a ativao da clula endotelial e do sistema complemento (C3a e C5a), estas duas molculas participam do processo de mediao da resposta inflamatria, ocorrendo de forma local. Em quantidades moderadas ocorrem eventos mais sistmicos, alm dos efeitos vasculares locais, na regio enceflica estas citocinas vo deflagrar a febre, no fgado se tem a secreo de protenas de fase aguda como a PCR, nos ossos se tem a ativao de leuccitos. Se o efeito persiste, significa que a concentrao de Citocinas esta cada vez maior, em quantidades altas no corpo teremos uma reduo do dbito cardaco, o que contribui para o choque sptico e o choque hipovolmico, nos pulmes pode ter a Sndrome da Angustia Respiratria (SDRA). Se no conseguir reverter a situao o mais rpido possvel o indivduo vai chegar a bito.

Estgios do Choque: estes estgios foram documentados mais claramente no choque hipovolmico, porm tambm so comuns a outras formas de choque. Fase no progressiva: Inicial. Mecanismos compensatrios so ativados e a perfuso dos rgos vitais mantida. Estgio progressivo: caracterizado por Hipoperfuso tecidual e incio da piora circulatria e desequilbrios metablicos, incluindo acidose, esta caracterizada por uma grande concentrao de CO2 no sangue. Estgio irreversvel: se estabelece aps o corpo ter causado a si prprio leso celular e tecidual to grave que mesmo se os defeitos hemodinmicos fossem corrigidos a sobrevivncia no seria possvel. Morfologia: Alteraes teciduais so decorrentes da hipxia, visto que o choque caracterizado pela falncia mltipla dos rgos e sistemas, as alteraes celulares podem aparecer em qualquer tecido. As leses so evidentes e caractersticas no crebro, corao, rins, pulmes e trato gastrointestinal. De todos estes rgos as leses tendem a ser menos graves nos pulmes, porque o rgo sede da troca gasosa, onde pode aumentar o Shunt pulmonar, que o desvio de sangue que vai ser responsvel por oxigenar todo o pulmo, como aumenta consegue sobrevier por mais tempo, retardando os efeitos do choque sptico.

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Aula 20/10/2011
sexta-feira, 21 de outubro de 2011 07:45

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TROMBOSE, EMBOLIA E INFARTO - Hemostasia e Trombose Hemostasia Normal: sangue livre de cogulos e diante da necessidade formado um tampo no local da leso vascular. Diante de uma agresso das clulas endoteliais e se for suficiente para romper a integridade do endotlio, o organismo vai formar um tampo local, que um resultado da hemostasia normal. Trombose: ativao inapropriada dos processos hemostticos normais. Caso esse processo de formao do tampo se ativando de forma inapropriada ou surgir sem um "freio" o organismo pode desenvolver uma trombose. Em uma leso do vaso, numa situao de hemostasia, a leso deve se fechar para evitar que as hemcias saiam do interior do vaso. Se houver um processo de descontrole no que diz respeito a ativao do processo de coagulao sangunea, pode-se formar um grande estrutura no endotlio vascular, formando o Trombo. Esta estrutura, resultado de uma populao descompensada vai repercutir no diz respeito ao fluxo sanguneo, pois tem a tendncia de reduzir o lmem do vaso sanguneo. Assim, todo o processo de hemostasia normal, no que diz respeito a formao de trombo, tem que ser controlado. Tendo que manter o sangue num estado lquido livre de cogulos nos vasos normais e balancear para induzir um tampo hemosttico rpido e localizado no local da leso vascular. Se isto no acontece teremos uma Trombose, que a ativao inapropriada dos processos hemostticos normais. Tanto a hemostasia como a trombose so regulados (Componentes da Regulao): Parede Vascular, Plaquetas e Cascata (fatores) de Coagulao. - Hemostasia O fato de se romper um vaso no significa que ter uma trombose, desde de que o processo de coagulao do sangue faa o processo normal a hemostasia vai conseguir cicatrizar a leso do vaso. Se os eventos forem perturbados, fugindo do controle do organismo teremos o processo patolgico da trombose.
Vasoconstrio Hemostase Primria

Trombo e Evento Antitrombtico

Hemostase Secundria

Na hemostasia inicialmente teremos uma vasoconstrico, que reflexo da secreo da endotelina e da participao do sistema nervoso autnomo ao redor da rea do vaso lesionado, impedindo que o volume de sangue sai do vaso. Durante a vasoconstrico teremos a agregao plaquetria inicial, que a Hemostase Primria, onde uma primeira camada de partculas que vai se prender no vaso, quando as outras plaquetas comeam a se aderir em camadas subjacentes teremos a Homestase Secundria, e aps a formao do coagulo. Hemostasia: Vasoconstrico No local da leso do endotlio h uma tendncia de vasoconstrico reflexa, e as duas razes principais sero a endotelina secretada pelas clulas endoteliais que foram agredidas, gerando no ponto de leso uma vasoconstrico, levando a uma vasoconstrico reflexa proporcionada pelo SNA.

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Ou seja, aps a leso vascular, os fatores neuro-humorais locais induzem a uma vasoconstrico transitria, se isto no acontecer os componentes da matriz extracelular, que so altamente trombognicos, vo ficar vulnerveis a ao das clulas do sangue.

Em condies normais, no fluxo de sangue, teremos os elementos figurados no sangue circulando pelo centro e na periferia se tem uma fina camada de plasma, quando h uma leso a matriz extracelular vai entrar em contato com as clulas sanguneas, e como esta matriz altamente trombognica vai ser responsvel por ativar as plaquetas que esto passando, iniciando o processo de coagulao. Hemostasia: Hemostase Primria As plaquetas que esto circulando devem se agregar a matriz trombognica e os fatores responsveis pela agregao plaquetria no foco da leso do endotlio o Fator de von Willebrand, que faz uma ponte entre a plaqueta e a matriz extracelular. O Fator de von Willebrand est presente no local, armazenados no interior das clulas endoteliais e de grnulos alfa da prpria plaqueta. Assim, as estruturas responsveis pela sntese do fator de von Willebrand so as plaquetas e o endotlio.

Tanto a endotelina como o fator de von Willebrand so secretados para promover a hemostasia primria. A endotelina proporciona a vasoconstrico inicial e o fator de von Willebrand vai se agregar ao colgeno da matriz extracelular servindo para a agregao plaquetria. O fator de von Willebrand muito importante para este processo, pois apesar de existir a fibronectina, onde a plaqueta pode se ligar diretamente, esta ligao fraca, onde a fora do prprio sangue iria promover seu desligamento, com o fator de von Willebrand as plaquetas vo se agregar na matriz extracelular. Hemostasia: Hemostase Secundria Depois da plaqueta se agregar ao fator de von Willebrand, ela vai mudar sua forma, fazendo que degranule liberando ADP e TxA2, atraindo outras plaquetas para agregao. Quando isto acontece se fala em hemostase secundria da formao do cogulo. Existem pessoas que tem a tendncia de formao de trombos e que tomam o cido acetilsaliclico para reduzir a formao do tromboxano (TxA2) diminuindo a formao de cogulos, j que este um dos fatores que promovem a agregao plaquetria.
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j que este um dos fatores que promovem a agregao plaquetria.

Durante a formao do cogulo o endotlio secreta um fator tecidual que participa do processo de ativao da Trombina. A Trombina quando ativada converte o fibrinognio em fibrina, que ficar entre as clulas deixando a estrutura bem firme e as plaquetas mais aderidas. Hemostasia: Trombos e Eventos Antitrombticos Depois que ocorre a formao do cogulo, ele nunca formado na proporo ideal, sempre passando um pouco do seu tamanho, existindo um sistema que vai absorver parte deste cogulo, que o sistema fibrilontico. O sistema Fibrinoltico vai atuar para dissolver parte do cogulo, deixando-o na proporo ideal para que no atrapalhe a passagem de sangue.

Se o cogulo permanece fora de sua forma ideal, vai promover obstculo para passagem do sangue. Como sangue flui de forma laminar, ao encontrar este cogulo, vai passar a ter um fluxo turbulento, o que pode causar um novo dano ao endotlio. Componentes da Coagulao Parede Vascular Plaquetas Cascata de Coagulao - Endotlio: Propriedades Trombticas So as propriedades que esto relacionadas para o favorecimento do aparecimento do trombo. Efeitos Plaquetrio Esto relacionados com a adeso plaquetria a matriz extracelular, que o fator de von Willebrand. O fator de von Willebrand no produzido na hora da leso, ele j est produzido e armazenado nos grnulos alfa das plaquetas e nos grnulos do endotlio vascular. Adeso Plaquetria a MEC (Fator de von Willebrand) Efeitos Pr-Coagulantes So os efeitos que favorecem a coagulao. O endotlio ativado por endotoxinas bacterianas e TNF ou IL-1. Se a agresso partir de bactrias, as endotoxinas bacterianas podem deflagrar a resposta para formao de uma trombose. Da mesma forma com o TNF e a IL-1 secretados pelo endotlio e pelos macrfagos, que so citocinas pr-inflamatrias. Endotlio ativado por endotoxinas bacterianas e TNF ou IL-1 Efeitos Fibrinolticos O plasminognio deve ser ativado em plasmina, que alm de fazer da modulao inflamatria vai dissolver o cogulo evitando a formao do trombo. Secreo de Inibidores do ativador de plasminognio
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Secreo de Inibidores do ativador de plasminognio Geralmente para formao de um trombo tem como principais causas uma mutao do Fator 5 da Cascata de Coagulao e uma mutao na ativao do processo da converso da Trombina.

Observe na figura acima que os fatores de von Willebrand esto aderidos ao colgenos promovendo a agregao plaquetria. - Endotlio: Propriedades Antitrombticas Temos fatores que so determinantes na formao de cogulos e os que vo limitar a formao do cogulo. Efeitos Antiplaquetrios Envolve o endotlio intacto que previne o contato da plaqueta com a matriz extracelular. O endotlio estando intacto a plaqueta conseguir ter o contato com a MEC, o contato surge quando h uma leso endolelial. Endotlio intacto, previne contato plaqueta + MEC Efeitos Anticoagulantes Molculas semelhante a heparina como a Trombomodulina Efeitos Fibrinolticos Secreo de ativador do plasminognio (t-PA) - Ativadora do Plasminognio Tecidual. As prprias clulas endoteliais so responsveis por liberar a t-PA, s secretando quando se tem obstruo da leso do vaso, onde a plasmina vai absorver parte do cogulo excedente.

A antitrombina III vai inativar a trombina e os fatores Xa e IXa do sistema de coagulao. Se existe na rea uma substncia que vai inativara trombina (antitrombina), a formao de fibrina a partir
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na rea uma substncia que vai inativara trombina (antitrombina), a formao de fibrina a partir de fibrinognio no vai existir. Se no tem a trombina e os fatores Xa e IXa que participam da cascata de coagulao vai existir um dficit de coagulao, que este o objetivo, pois depois que se forma o cogulo o processo tem que ser inibido. Para que a molcula antitombina possa inativar a trombina ter que se ligar a receptores do endotlio que so molculas semelhantes a heparina. As antitrombinas so liberadas pelas plaquetas e s vo se ligar as molculas semelhantes a heparina depois que o endotlio coloc-la disponvel na regio extracelular. Se o organismo consegue inibir qualquer fator que participa da cascata de coagulao teremos a inativao do processo. As plaquetas no-ativadas no se aderem ao endotlio. Mesmo se as plaquetas forem ativadas aps a leso endotelial focal, elas podem ser inibidas da adeso ao endotlio no-lesionado circunjacente pela PGI2 (prostaciclina endotelial) e o NO (xido Ntrico) e ambos os mediadores so vasodilatadores e inibem a agregao plaquetria, onde sua sntese estimulada por um nmero de fatores produzidos durante a coagulao. - Plaquetas Na plaqueta teremos a presena de grnulos: Grnulos Alfa: Fibrinognio, Fibronectina, Fatores "V" e "VIII", Fator Plaquetrio IV Grnulos Gama: ADP, CA++, histamina, serotonina, e epinefrina. Sabemos que a plaqueta ausente de ncleo, pois formada pela instabilidade do megacaricito. Reaes Gerais Para que a plaqueta venha a reagir com o foco de leso endotelial necessrio o contato com a MEC, promovendo uma adeso (hemostasia primria), uma mudana na forma, a secreo e agregao plaquetria (hemostasia secundria) Dependentes do contato com a MEC Adeso e mudana na forma Agregao Plaquetria Adeso e Agregao Na figura ao lado mostra uma agregao plaquetria com a participao do fator de von Willebrand. A agregao plaquetria junto ao fator de von Willebrand (vWF) exige um polissacardeo chamado de GpIb (glicoprotena Ib), que est na superfcie da plaqueta e se encaixa no vWF, se houver uma deficincia neste GpIb teremos uma diminuio da agregao plaquetria, a sndrome de Bernad-soulier. Quando as plaquetas chegam ao local da leso, precisam aderir a superfcie de leso, quando isto acontece se garante a hemostasia primria. Na hemostasia secundria as plaquetas vo chegar e se agregar as plaquetas que j pavimentaram a leso, para isto precisam de outros receptores como o GpIIb-IIIa, este receptor vai permitir a adeso de uma plaqueta com outra. Os fatores que

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como o GpIIb-IIIa, este receptor vai permitir a adeso de uma plaqueta com outra. Os fatores que vo permitir a hemostasia secundria o TxA2 e o ADP, pois o ADP vai promover a alterao da conformao da plaqueta, a degranulao, tendo um aumento no recrutamento de plaquetas para o foco da leso. A plaqueta que chega primeiro tem que ter o GpIb para se ligar ao vWF, realizando a primeira pavimentao de toda rea da leso, as plaquetas que chegam depois, como no podem se ligar ao vWF, vo se ligar a outras plaquetas atravs de seus complexos GpIIb-IIIa. As molculas de fibrinognio vo se encaixar no complexo GpIIb-IIIa unindo as plaquetas. Quando o fibrinognio ativado em fibrina vai alterar a sua conformao e puxa a plaqueta para se sobrepor sobre a outra, promovendo vedao para formar o cogulo. Portanto, o fibrinognio imprescindvel ao processo de coagulao. Uma deficincia do complexo GpIIb-IIIa vai causar a Trombastenia de Gianzmann. A sndrome de Bernad-Soulier ser mais grave do que a Trombastenia de Gianmann, pois se tivermos deficincia no complexo GpIb no haver a primeira agregao plaquetria na hemostasia primria. Caso a pessoa tenha um problema gentico que no consiga sintetizar o fator de von Willebrand teremos a Doena de von Willebrand, que to grave quanto a sndrome de Bernad-Soulier. GpIb (Glicoprotena Ib) -> deficincia sndrome de Bernad-Soulier, caracterizada pelo distrbio na coagulao, onde a causa est reduo da GpIb das plaquetas. Complexo GpIIb - IIIa -> deficinca Trombastenia de Gianzmann Fator de von Willebrand (vWF)-> deficincia Doena de von Willebrand Hemostasia Primria: vWF e GpIb Hemostasia Secundria: TxA2, ADP e GpIIb-IIIa Cascata de Coagulao A cascata de Coagulao constitui o terceiro componente do processo de hemosttico e o principal contribuidor para a trombose, sua finalidade a formao da trombina que vai converter o fibrinognio em fibrina. Na coagulao do sangue a Pr-trombina deve ser ativada em trombina, para que esta possa atuar sobre o fibrinognio ativando a fibrina, conseguindo agregar uma plaqueta na outra. A cascata de coagulao pode ser ativada de forma intrnseca e de forma extrnseca. Na forma extrnseca quem ativa a leso tecidual, e na forma intrnseca quem ativa o fator de Hageman. Tanto a cascata intrnseca quanto a extrnseca convergem para um mesmo objetivo final que fazer o fibrinognio se converter em fibrina. O organismo ter propriedades antitrombticas para limitar o crescimento desregulado. Se existir um descompasso entre as propriedades trombticas e antitrombticas se pode ter um quadro patolgico de trombose.

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- Trombose A trombose parte do entendimento da Trade de Virchow que tem trs causas principais que geram uma trombose: (1) leso endotelial, (2) estase ou turbulncia do fluxo sanguneo, (3) hipercoagubilidade sangunea. A integridade endotelial o nico fator mais importante. As leses nas clulas endoteliais pode afetar o fluxo sanguneo local e/ou a coagubilidade; o fluxo sanguneo anormal (estase ou turbulncia) pode, sucessivamente, causar leso endotelial. Os elementos da trade podem atuar de forma independente ou combinar-se para causar a formao do trombo. Quando h uma hipercoagubilidade uma hiper produo de fibrina, quanto mais fibrina mais agregao plaquetria e maior a formao do trombo. O quesito hipercoagubilidade est relacionado a fatores genticos, na mutao do fator V e na mutao do gene da trombina, como falado anteriormente. Trade de Virchow

Leso Endotelial

Trombose Fluxo Sanguneo Anormal Hipercoagulabilidade

O fluxo sanguneo laminar, havendo um obstculo para este fluxo, alterando-o para fluxo turbulento pode ter a possibilidade das clulas sanguneas se chocarem contra as paredes endoteliais provocando uma agresso por cisalhamento. O fluxo laminar pode ser tornar turbulento quando houver formao de aterosclerose, que tende a reduzir o calibre do vaso, na medida que o sangue flui neste vaso, parte se choca contra a placa ateromatosa alterando seu forma de fluxo para turbulento. Na estase sangunea a velocidade de conduo do sangue est diminuda. Geralmente temos estase sangunea no sistema venoso, sobretudo nos membros inferiores, havendo uma dilatao do vaso, havendo uma perda de lquido para fora do vaso, tendo como consequncia uma maior viscosidade do sangue, com muita parte slida, repercutindo nos capilares sanguneos. O aneurisma pode ser outra causa, alterando o fluxo para turbulento, alm disso se tem dentro do aneurisma o sangue em estase. Os trombos podem se desenvolver em qualquer lugar no sistema cardiovascular (Cspide, Artrias, Veias e Caplares), sendo de tamanhos e formas variveis. Os trombos arteriais ou cardacos comeam, em geral, no local da leso endotelial ou turbulncia (bifurcao do vaso); os trombos venosos ocorrem em locais de estase. Os Trombos arteriais crescem na direo retrgrada, os Trombos venosos na direo do corao. Fragmentao da cauda propagadora do trombo pode no estar bem mida criando um mbolo. O tromboembolismo o trombo formado a partir de um mbolo. Linhas de Zahn: os trombos quando se formam no corao podem ter laminaes aparentes, com aspecto de estrias. Estas linhas so significativas porque implicam trombose no local do fluxo sanguneo. Trombos Murais: so os trombos, geralmente, formados na parede do corao, sobretudo nas cmaras cardacas. Podem ser formados a partir de arritmias cardacas, por consequncias de infartos. Trombos Arteriais

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Trombos Arteriais So em geral, oclusivos Locais mais comuns em ordem decrescente de so as artrias coronrias, cerebrais e femorais. Sobrepostos a uma placa aterosclertica, por isso que as coronrias representam o local mais comum para formao do trombo, pois so mais predispostas a formao de placas ateromatosas. So firmemente aderidos s paredes arteriais lesionadas. So branco acinzentados e friveis. Quando so brancos significa que a colorao est relacionada ou no a fixao de hemcias. Quando as hemcias conseguem se fixar os trombos ficam mais avermelhados, quando no conseguem ficam mais brancos. Do ponto de vista das artrias os trombos so chamados de brancos, porque a presso do sangue muito forte, onde a hemcia no tem facilidade para se agregar ao trombo. J do ponto de vista das veias diferente, pois a presso sangunea bem menor. Assim, o trombo venoso vermelho e o trombo arterial branco. Compostos por plaquetas, fibrina, eritrcitos, leuccitos degenerativos. Trombose Venosa ou Flebotrombose Caractersticas So quase invariavelmente oclusivas Locais mais comuns: Veias das extremidades inferiores; Possuem mais eritrcitos Trombos vermelhos ou estticos, por conta da estase sangunea existentes nas veias; Podem se formar sobre as valvas cardacas sob circunstncias especiais. Destinos dos Trombos Os trombos podem se propagar dentro do vaso, podem ocluir completamente o vaso. Caso isto ocorra no haver uma drenagem eficiente do segmento anterior da veia, dificultando o retorno venoso. O trombo pode embolizar, podendo se deslocar e viajar para outros locais na vasculatura. Os trombos podem se organizar no que diz respeito a formar uma cicatriz, onde a parede do vaso vai ficar eternamente com a falha, sempre gerando o fluxo turbulento. O trombo pode recanalizar, quando obliterar totalmente o vaso e ele mesmo restabelecer o fluxo vascular, restabelecendo o prprio fluxo.

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- Embolia O mbolo uma massa celular intravascular livre, slida, lquida ou gasosa que carregada pelo sangue a um local distante do seu ponto de origem. At agora foi falado do trombo slido, mas pode existir uma embolia gasosa, uma embolia lquida (do lquido amnitico), uma embolia do tecido adiposo (gordurosa). A embolia gordurosa pode ser encontrada na circulao aps a fratura de ossos longos, como a tbia, que tem medula gordurosa ou, raramente, no cenrio do trauma de tecido mole e queimaduras. A embolia do lquido amnitico encontrada no perodo de parto ou ps-parto imediato, sendo causa importante de mortalidade maternal. Bolhas gasosas dentro da circulao podem obstruir o fluxo vascular, causando a embolia gasosa. Tambm verificada na doena da descompresso, como acontece em mergulhadores e aeronautas de vos despressurizados, que so expostos a mudanas bruscas na presso atmosfrica, podendo formar bolhas gasosas na circulao. Quase todos os mbolos representam alguma parte de um trombo desalojado, sendo chamado de tromboembolismo.

Trombo Embolia Ocluso Vascular Necrose Isqumica Infarto No caso do trombo, ele pode se soltar formando o mbolo, que vai gerar uma ocluso vascular. Em uma ocluso vascular teremos uma necrose isqumica seguida de um infarto. Se este mbolo se soltou na veia femoral e foi repercutir em uma arterola pulmonar, obliterando esta arterola, a rea que esta arterola vai irrigar vai sofrer isquemia.
Tipos: Tromboembolismo Pulmonar Incidncia: 20 a 25/100.000 pacientes hospitalizados; Cerca de 200.000 mortes/ano nos EUA 95% originados da TVP (Trombose Venosa Profunda); Consequncias: morte sbita, Insuficincia cardaca direita ou colapso pulmonar; Obstruo nas artrias: Tamanho mdio hemorragia pulmonar; Tamanho pequeno Infarto; mbolos mltiplos Hipertenso pulmonar e insuficincia cardaca direita. O tromboembolismo viaja de uma grande veia na perna at a veia cava inferior, da para o tronco pulmonar. A embolizao dos trombos das grandes veias ocorre na maioria das vezes por trombos formados por estase ou inflamao. Trombose Venosa Profunda: H formao de um trombo, criando uma resistncia a passagem do sangue. Um pedao desta massa pode se desprender, formando um mbolo, seguindo um trajeto at chegar aos pulmes, at chegar a um vaso que o

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criando uma resistncia a passagem do sangue. Um pedao desta massa pode se desprender, formando um mbolo, seguindo um trajeto at chegar aos pulmes, at chegar a um vaso que o dimetro no seja suficiente para sua passagem, provocando a ocluso do vaso, na rea que este vaso ir irrigar vai terminar em enfarte. Tromboembolismo Sistmico Refere-se aos mbolos da circulao arterial; A Maioria surge de trombos murais intracardacos, os demais surgem de aneurismas articos ou de placas aterosclerticas; Principais locais de embolizao: extremidades inferiores e crebro. Consequncias: Infarto (Todavia, depende da extenso do aporte vascular). Se o mbolo sai do ventrculo esquerdo, ele pode ocluir a primeira artria cujo dimetro no tolerar sua passagem, se ele vai bloquear uma artria, consequentemente se ter uma necrose isqumica no tecido afetado, o tecido morre por falta de oxignio. Embolia Gordurosa Ocorre pela liberao de glbulos gordurosos na circulao; Acomete cerca de 90% dos indivduos com leses esquelticas graves; Caractersticas: Insuficincia pulmonar, sintomas neurolgicos, anemia e trombocitopenia. Patognese: Obstruo mecnica e leso bioqumica. A diferena entre as embolias que nesta o mbolo ser formado por tecido adiposo, onde as caractersticas so muito semelhantes Embolia Gasosa Bolhas gasosas no plasma. Podem causar leso isqumica distal; Ar Pode entrar na circulao em procedimentos obsttricos ou devido a leso na parede torcica; Hipobaropatias (Doena da descompresso). - Infarto rea de necrose isqumica causada pela ocluso do suprimento arterial ou da drenagem venosa num tecido particular. O mbolo ou trombo oclui uma artria, que deixa de levar sangue para os tecidos que irrigaria, tendo como consequncia a anxia e morte do tecido afetado. No caso de drenagem venosa, com uma ocluso de uma veia, que pode ser profunda ou superficial. Na obliterao h uma estase sangunea, onde o rgo afetado vai reter sangue venoso, ficando sem nutrientes, sem oxignio, podendo lev-lo a morte. Na sua morte h hemcias no seu interior, onde se diz que o infarto vermelho. O infarto vermelho aquele caracterizado pela presena de hemcias, tendo hemcias no rgo infartado, a rea infartada fica vermelha, tendo hemcias que j cederam o oxignio, mas est parada pela estase sangunea. Quando se oclui uma artria ser diferente, pois gera uma isquemia, faltando sangue a rea irrigada, isto significa que o sangue que est no rgo afetado vai ser drenado, mas no est chegando o novo sangue, levando a morte pela falta de oxignio e nutrientes, tendo as mesmas causas do infarto vermelho, sendo que sem a presena de hemcias, ficando a rea infartada esbranquiada.
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vermelho, sendo que sem a presena de hemcias, ficando a rea infartada esbranquiada. Caractersticas Gerais Quase 99% dos infartos resultam de eventos trombticos ou emblicos; Quase todos resultam numa ocluso arterial (infarto branco) Morfologia: Vermelhos (hemorrgicos): prefervel o nome de Vermelho, pois este tipo de infarto traz hemorragia. Brancos (anmicos): Spticos: tem relao com microrganismos Asspticos: no tem relao com microrganismos Caracterstica histolgica dominante: necrose coagulativa isqumica, em toda a rea do corpo, com exceo do crebro, onde predominante a necrose liquefativa.

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Aula 10/11/2011
quinta-feira, 10 de novembro de 2011 17:35

Patologia ...

NEOPLASIAS - Definio: Neoplasia significa o processo de um novo crescimento. O resultado do novo crescimento do tecido o Neoplasma, sendo um tumor formado pelo processo de neoplasia. Tumor: este termo no mais utilizado para fazer referncia a estruturas no neoplsicas. O tumor um dos sinais flogistticos da inflamao, mas hoje em dia no se usa mais este termo se no for um neoplasma, por isso que no se fala mais em tumor na inflamao, sendo substitudo por edema. Oncologia deriva da palavra grega Oncos, que significa tumor e -logia significa estudo, sendo o estudo do tumor que originou a palavra Oncologia. Oncologia -> Grego (Oncos = Tumor) Cncer -> nome comum para todos os tumores malignos. Quando se diz que uma pessoa est com cncer, se quer dizer, de um modo geral, que ele tem um tumor maligno independente de qual seja a origem deste tumor. Neoplasma -> massa anormal de tecido cujo crescimento ultrapassa e no coordenado com os tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva depois da interrupo dos estmulos que deram origem mudana. Os neoplasmas podem surgir at em tecidos bastantes diferenciados e em tecidos que sofrerem agresso, seja esta qual for, e for persistente. Os hepatcitos so clulas bem diferenciadas, onde podem voltar a se dividir, mas esta diviso muito pequena e lenta, geralmente a agresso mais forte, eliminando muito hepatcitos, ao passo que a proliferao destes hepatcitos no conseguem regenerar completamente, da surge a idia de crescimento compensatrio. Estas clulas podem perder o controle sobre o processo mittico e podem proliferar em uma velocidade maior do que a necessria, de onde pode surgir um neoplasma. A inflamao crnica pode predispor um evento neoplsico, hoje j se sabe que alguns cnceres precedem a uma inflamao crnica no curada, desta forma podemos ter a formao de um cncer na regio do estomago, que consequncia de gastrites e lceras, formando um plipo, que um tumor de tamanho macroscpico onde as clulas conseguem ultrapassar sua mucosa, da mesma forma para o fgado de pessoas alcolatras, onde tem uma hepatite depois uma cirrose, permanecendo na inflamao crnica, as clulas continuam sendo agredidas, at que podem perder o controle da estabilidade celular, comeando a se proliferar de forma desordenada. Geralmente so do mesmo tipo de tecido, mas pode acontecer que um neoplasma se solte da massa inicial, cai em um vaso linftico ou sanguneo e seja conduzido a regies distintas do organismo, onde este conjunto de clulas que est se proliferando pode se fixar em qualquer outro tecido, comeando a desenvolver o tumor em locais distantes daquele inicialmente originado. Tumores Clonais -> surge de 1 clula isolada que sofreu alterao gentica. Em um tecido qualquer, se uma clula sofre uma mutao, esta capaz de se proliferar, o que pode perturbar a funo daquele tecido. A idia que as clulas idnticas vo se diferenciar para formar um rgo, se uma clula sofre mutao pode comear a se proliferar e formar clulas diferentes do parnquima do rgo em formao. Assim, toda a populao de clulas dentro de um tumor surge de uma clula isolada que sofreu uma alterao gentica, e a partir da os tumores so considerados clonais. Nem toda Neoplasia um cncer, mas todo cncer uma Neoplasia. A Neoplasia pode ser benigna.

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- Nomenclatura: feita baseada na terminao das palavras, para o tumores benignos se utiliza o sufixo "-oma", para o tumor maligno se utiliza o sufixo "-sarcoma" e o "-carcinoma". Todos os tumores benignos ou malignos apresentam dois componentes bsicos: (1) clulas neoplsicas em proliferao que constituem seu parnquima e (2) o estroma de sustentao formado por tecido conjuntivo e vasos sanguneos. O crescimento e evoluo dos neoplasmas so criticamente dependentes do seu estroma, sendo fundamental o aporte sanguneo do estroma. Quando o suporte do estroma escasso o neoplasma macio e carnoso. Tanto os tecidos de tumores quanto os tecidos normais so compostos do parnquima e do estroma, sendo que no tumor existem clulas neoplsicas em proliferao. Tumores Benignos e Malignos Apresentam 2 componentes bsicos 1) Parnquima: conjunto das clulas do tecido 2) Estroma: o tecido conjuntivo frouxo que vai se interpor entra as clulas do parnquima, este tecido conjuntivo frouxo apresenta clulas de matriz celular, vasos sanguneos, fibras da prpria matriz e outros componentes. Obs: Desmoplasma -> estroma colagenoso estimulado pelo parnquima. Quando as clulas tumorais perdem a capacidade de controlar seu DNA, elas podem induzir o estroma a produzir uma quantidade maior de colgeno, atravs da liberao de fatores de ativao de fibroblastos. Basta que estes fibroblastos se proliferem para que a quantidade de colgeno produzida seja maior. De um modo geral, a nomenclatura baseia-se no componente parenquimatoso, porque o estroma tecido conjuntivo frouxo, com os mesmos elementos do tecido normal. Tumores Benignos: para se fazer a nomenclatura destes tipos de tumores se coloca o sufixo -oma na clula do parnquima de origem. O parnquima que o responsvel pela nomenclatura bsica dos neoplasmas. Sufixo -> -oma na clula de origem Ex: Fibroma (tumor benigno de fibroblastos), Condroma (tumor benigno de condroblastos ou tecido cartilaginoso), Osteoma (tumor benigno dos osteoblastos). Existem tumores que receberam denominaes muito cedo, que no seguem a esta regra, como o melanoma que um tumor maligno de origem epitelial (nos melancitos), ficando com uma terminologia imprpria, persistem porque so nomenclaturas aceitas na comunidade. A idia de tumor benigno que no tecido pode ter acontecido um estmulo qualquer, gerando uma proliferao das clulas deste tecido, no caso de um tumor maligno vai acontecer um crescimento mais desorganizado. Geralmente o tumor benigno traz uma repercusso funcional, onde se tirado este tumor benigno o problema estar resolvido, j no tumor maligno isto no acontece j que tem um crescimento mais acentuado e um maior poder de se enraizar no tecido, invadindo o parnquima do tecido, levando a um maior comprometimento do rgo, trazendo um prejuzo funcional muito grave at mesmo incompatvel com a vida. O tumor maligno tem uma caracterstica marcante em relao ao tumor benigno, as clulas do tumor maligno que esto se proliferando tem um poder de se enraizar tanto no tecido que terminam ficando um pouco distantes uma das outras, isto facilita que as clulas caiam no sistema vascular, gerando a metstase. O tumor quando aparece em crianas geralmente mais complicado, pois a criana est em crescimento, a proliferao normal de clulas muito maior, um tumor em uma criana tem a chance de crescer muito mais rapidamente do que em um idoso. Obs: os tumores de origem epitelial possuem nomenclatura mais complexa. Levam em considerao: Clulas de Origem
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Clulas de Origem Arquitetura e Microscopia Padres Macroscpicos Ex: - Adenoma -> tumor benigno de clulas tubulares, isto significa que o padro do tumor glandular, no necessariamente o tumor vai produzir substncias do mesmo tecido que se originou, pode no reproduzir o mesmo padro funcional, mas o morfolgico sim. - Papiloma -> estrutura digitiforme ou projees verrugosas visveis micro ou macroscopicamente. - Cistoadenomas -> leses que formam cistos, so adenomas em forma de cistos, como ocorre no ovrio. - Plipo: um tumor benigno originados de clulas epiteliais, como no caso da mucosa gstrica, onde tem tumores que so visveis macroscopicamente. Segundo Robbins, quando um neoplasma benigno ou maligno produz uma projeo macroscopicamente visvel acima de uma superfcie mucosa e se projeta chamado de plipo. O termo plipo prefervel a tumores benignos, os plipos malignos so designados cnceres polipides. Tumores Malignos: existem dois grandes grupos os sarcomas e os carcinomas. Sarcomas -> surge no tecido mesenquimal, possuindo pouco estroma conjuntivo. (Grego: sar = carnoso) Ex: Fibrossarcoma, Lipossarcoma, Leiomiossarcoma | | |tem origem no tecido mesenquimal e esto associados ao Msculo Liso Rabdomiossarcoma: diferencia de um msculo estriado. muito agressivo, acomete, geralmente, em crianas com menos de 15 anos e nos membros inferiores, surgindo no msculo esqueltico, proliferando rapidamente, formando uma massa tumoral, que pode cair na corrente sangunea e o local preferencial para sua metstase o parnquima pulmonar. Carcinomas: derivados do tecido epitelial de origem ectodrmica. uma terminologia utilizada para identificar tumores malignos de origem epitelial. Subtipos: Adenocarcinomas: um tumor maligno originado do tecido epitelial e possui um padro glandular. Carcinomas de clulas escamosas: um tumor maligno originado do tecido epitelial de qualquer parte do corpo, que vai se diferenciar, formando clulas escamosas. Obs: - Tumor Misto: (adenoma pleomrfico) derivados de uma camada de clulas germinativas que se diferenciam em mais de um tipo celular parenquimatoso. - Teratomas: formados por uma variedade de tipos de clulas parenquimatosas, que representam mais de uma camada germinativa, origina-se de clulas totipotenciais que retm a capacidade de formar tecido endodrmico, ectodrmico e mesenquimatoso, so encontrados principalmente nos testculos e ovrios. Se uma clula sofre mutao e comea a formar clulas diferentes temos um tumor monoclonal, se a clulas por algum motivo consegue formar dois grupos de clulas diferentes se diz que o tumor misto. Pode ser que duas clulas diferentes sofram mutaes em pontos distintos do DNA, fazendo com que cada uma tenha um comportamento diferente, podendo resultar em duas massas tumorais, formando o tumor misto. Existe a possibilidade de mais de duas clulas apresentarem este comportamento, ai se fala em teratoma, que um tumor misto de interpretao mais ampliada.
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se fala em teratoma, que um tumor misto de interpretao mais ampliada. Termos Inapropriados de uso comum: Melanomas: um carcinoma de melancitos Seminomas: um carcinoma dos tbulos seminferos, dos testculos. Hepatomas: um carcinoma de um hepatcito, de fgado. Se faz necessrio ter um cuidado com estes nomes. No s a terminao que faz com que entendamos o nome do tumor. So encontrados outros casos em que designaes inocentes ocultam um mau prognstico. Duas leses no-neoplsicas que simulam tumores possuem nomes enganosamente semelhantes aos tumores: Coristomas: restos ectpicos, algumas vezes nodulares de tecidos no-transformados. Hamartomas: malformaes que se apresentam na forma de massa de tecido desorganizado prprio do local particular (isto , um ndulo hamartomatoso nos pulmes pode conter ilhas de cartilagem, brnquios e vasos sanguneos).

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Aula 24/11/2011
quinta-feira, 24 de novembro de 2011 21:44

Patologia 24-11-201...

Patologia 24-11-201...

- Caractersticas das Neoplasias Benignas e Malignas Em geral quem tem um maior e mais rpido crescimento o maligno, na maioria das vezes com tamanho maior. A distino entre tumores benignos e malignos se baseia no aspecto (morfologia) e, em ltima anlise, no comportamento (evoluo clnica), utilizando-se quatro critrios: 1) Diferenciao e anaplasia A diferenciao o grau em que as clulas tumorais assemelham-se a clulas normais comparveis. A ausncia de diferenciao chamada de anaplasia, caracterstica das clulas malignas. Os tumores bem diferenciados so formados por clulas que lembram as clulas normais maduras do tecido de origem do neoplasma. Os tumores pouco diferenciados ou indiferenciados apresentam clulas no especializadas, com aspecto primitivo. Geralmente os benignos so bem diferenciados. J os neoplasmas malignos variam desde de bem diferenciados at indiferenciados. Os malignos indiferenciados so chamados de anaplsicos, derivados da proliferao sem maturao completa das clulas transformadas. Os seguintes aspectos citolgicos caracterizam os tumores anaplsicos: Pleomorfismo nuclear e celular: grande variao, para maior ou menor, na forma e no tamanho das clulas e dos ncleos. A relao ncleo-citoplasma reflete aumento dos ncleos. Hipercromatismo: ncleos intensamente corados que quase sempre contm DNA em abundncia e apresentam colorao extremamente escura. Mitoses abundantes: refletem a atividade proliferativa. Geralmente, nos tumores indiferenciados h um grande nmero de mitoses . Clulas tumorais gigantes: os ncleos so hipercromticos e grandes em relao a clula. Apesar das clulas em crescimento precisarem de um aporte de sangue, o estroma vascular frequentemente escasso, e em diversos tumores anaplsicos grandes reas centrais sofrem uma necrose isqumica. 2) Velocidade de crescimento A maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que os tumores benignos. Alguns cnceres crescem lentamente durante anos e, a seguir, entram numa fase de rpido crescimento, outros sofrem rpida expanso desde o incio. Assim, temos que o crescimento dos tumores no est comumente associado a um encurtamento do tempo do ciclo celular. Em geral, a taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nvel de diferenciao, e assim a maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que as leses benignas, mas existem excees, onde tumores benignos crescem mais rpidos que os malignos. 3) Invaso local Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas e compactas que permanecem localizadas em seu stio de origem e no tm capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para locais distantes, como os tumores malignos. Desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo condensado ou cpsula na periferia. Tal encapsulamento no impede o crescimento do tumor, mas mantm o neoplasma benigno envolto como uma massa circunscrita, facilmente palpvel e removvel. As neoplasias malignas so invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos normais ao seu redor, no identificam limites anatmicos normais. O tratamento cirrgico desses tumores requer a remoo de uma margem considervel de tecido sadio e aparentemente no-afetado (margem de segurana).

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Juntamente com o desenvolvimento de metstases, a invasividade a caracterstica mais segura que distingue os tumores malignos dos benignos. Os tumores benignos e malignos proliferam, sendo que nos benignos formado uma cpsula ao redor do tumor, impedindo que sai se infiltrando nos tecidos. Esta cpsula delimita o espao onde estas clulas tumorais esto se proliferando, na medida que o tumor aumenta de volume a cpsula tambm ir aumentar de tamanho. Esta cpsula delimita o tumor, facilitando a resseco cirrgica completa do tumor benigno. A superfcie de um tumor benigno geralmente lisa e mvel, pois uma massa de clulas revestida por uma cpsula e imersa em um parnquima de tecido. No tumor maligno isto no acontece, embora alguns possam cursar com a formao de cpsulas, mas tem um poder de infiltrar entre as clulas do tecido afetado. Este crescimento ocorre pelas bordas, fazendo com que fique com um formato de caranguejo. Uma massa de clulas projeta infiltraes para dentro do tecido, deixando o tumor fixo e com superfcie enrugada. 4) Metstase quando em um tumor maligno, durante o processo de enraizamento nos tecidos, grupos de clulas podem se desprender do seu local de origem, ganhando as cavidades do corpo, o sistema linftico e o sistema sanguneo. Da serem transportados e desenvolver o tumor em local longe de seu tecido alvo. A metstase significa que uma populao de clulas de um tecido e origem se desprendeu do tumor, vindo a formar tumor em outro local distante. As caractersticas deste tumor no tecido distante vai reunir as caractersticas das clulas que originou e no do tecido local. A metstase caracterstica inequvoca de tumor maligno. Este processo envolve a invaso dos vasos linfticos, vasos sanguneos e cavidade corporais pelo tumor, seguida de transporte e crescimento de massas de clulas tumorais secundrias, que no apresentam continuidade com o tumor primrio. Com exceo dos tumores no crebro (gliomas) e dos carcinomas basocelulares da pele, quase todos os tumores malignos tm a capacidade de metastatizar. A disseminao metasttica reduz fortemente a possibilidade de cura, no existe muito a ser feito para beneficiar os pacientes, a no ser os mtodos de bloquear a disseminao a distncia, atravs de trs Vias de Disseminao do Cncer: Direta nas Cavidades corporais: a principal a cavidade peritoneal , mas qualquer outra cavidade pode ser afetada (pericrdio, espao pleural, espao subaraquinoideo). Linftica: a via preferencial dos carcinomas. Esta via formada por vasos linfticos e linfonodos. Estes linfonodos, geralmente, esto em conjunto formando os gnglios linfticos. Assim, o primeiro linfonodo afetado pelo processo de metstase chamado de linfonodo sentinela. Ou seja, o linfonodo sentinela o primeiro linfonodo que afetado pela via de disseminao linftica, servindo de referncia para processos cirrgicos, para investigar a possibilidade de distribuio das clulas tumorais. Hematognica: a via preferencial dos sarcomas. Uma vez que as clulas tumorais atingem os vasos sanguneos sero transportadas para locais distantes. As vias preferenciais no impedem que os sarcomas ou carcinomas utilizem as outras vias, onde os carcinomas podem ser disseminados pelo corpo atravs da via Hematognica. Independente da via que a clula tumoral vai seguir, quem vai determinar se vai haver uma metstase ou no, no s apenas as caractersticas intrnsecas do tumor, pois as caractersticas do hospedeiro deve ser levada em considerao. Lembre-se que uma atividade celular est relacionada a quantidade de substrato ofertado para estas clulas, onde o lquido extracelular de cada pessoa diferente, divergindo nas propores de substratos, criando um ambiente mais ou menos favorvel a proliferao celular da massa tumoral. Cerca de 30% dos tumores malignos cursam como metstase, onde os fatores individuais devem
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Cerca de 30% dos tumores malignos cursam como metstase, onde os fatores individuais devem ser levados em considerao para proliferao metasttica. A metstase ocorre com mais frequncia nos pulmes e fgado, principalmente os tumores de regio abdominal, pois estes tumores cursam com a via de disseminao Hematognica, uma vez caindo na circulao dos rgos abdominais sero drenados para o sistema porta, conduzindo para o fgado, onde existe uma gama de protenas que facilitam o processo de fixao das clulas tumorais. Com a proliferao, as clulas teciduais locais comeam a se afastar uma das outras, devido ao crescimento do tumor, e isto vai gerar repercusso negativa no funcionamento de todo rgo. - Base Molecular do Cncer O Cncer um grupo de doenas que tem como caractersticas um crescimento celular sem controle (Plasia) e sem superviso e um processo chamado de desdiferenciao. O controle do crescimento celular um processo de homeostasia, se h um aumento ou diminuio do nmero de clulas sinal que houve uma quebra na homeostasia, o que caracteriza um evento patolgico. A patologia acontece quando o organismo no consegue se adaptar a quebra da homeostasia. O crescimento sem controle das clulas do cncer um crescimento em termos de quantidade celular (Hiperplasia) e no no aumento do volume celular (hipertrofia), lembrando que a hipoplasia tambm traz problemas. Assim, no cncer temos o aumento do nmero de clulas e no o aumento do volume da clula. A hiperplasia traz uma quebra da homeostase celular em termos numricos. As clulas do tecido tem uma funo, se este nmero de clulas do tecido aumenta os produtos destas clulas tambm estaro em excesso, podendo causar problemas. No cncer, este crescimento do nmero de clulas (hiperplasia) no acontece sozinho, vem acompanhado de um processo de desdiferenciao, ou seja, uma clula vai deixar de se diferenciar na clula que estava programada para se tornar, assumindo as caractersticas primitivas de sua evoluo. Para a clula se tornar especializada de um tecido, h um processo de diferenciao celular, at que atinja sua caracterstica final ou especializao. Todo tecido do organismo tem clulas tronco, que so clulas utilizadas para realizar a reposio daquelas clulas que vo morrendo, homeostasia natural celular. O envelhecimento acontece quando se perde esta capacidade de reposio celular. Enquanto jovem a taxa de crescimento destas clulas tronco percussoras bem maior do que a taxa de morte, na medida que vai envelhecendo vai se perdendo esta taxa de reposio, onde o nmero de morte celulares vai ser maior do que o nmero de clulas que esto sendo repostas. As clulas tronco vo se dividindo e se tornando especializadas, realizando o processo de diferenciao celular. Se esta clula crescer em nmero elevado o organismo j ter produtos excessivos, elevando o nmero de protenas necessrias para homeostasia. Mas o evento do cncer vem acompanhado da desdiferenciao celular, no conseguindo se especializar. Para que a clula consiga se dividir e se especializar necessrio que tenha um nascimento, cresa, reproduzir e morrer, e isto requer tempo. Se este processo acontece de forma imatura pode dar errado. Na hora que a clula perde o controle sobre o seu crescimento, passando a se dividir sem controle, o mecanismo de controle de diviso foi perdido, diferente do que acontece em uma cicatrizao, onde o crescimento coordenado. Quando a clula tem o poder de se dividir sem controle e cada vez mais rpido, a cpia do material gentico pode conter falhas (mutaes) que vo se juntando com o decorrer do desenvolvimento. Se h um acmulo de mutaes, isto ser traduzido em protenas defeituosas. Muitas destas protenas estaro envolvidas com a forma celular. Assim, as clulas comeam a se dividir sem controle, adquirindo mutaes, e estas novas mutaes vo dar origem a uma massa de tecido disforme, pois cada clula assumiu um determinado crescimento e ter um conjunto de mutaes diferentes. Ou seja, cada clula no tumor ser atingida de maneira diferente pelas diversas mutaes adquiridas, assumindo diferentes formas, criando uma massa disforme, que caracteriza a neoplasia. Este conceito vai levar a uma srie de outras caractersticas das clulas neoplsicas, principalmente sobre o cncer.
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o cncer. Se a clula cresce sem controle, ela no responde mais aos mecanismos fisiolgicos do controle da diviso celular. Para que o processo neoplsico acontea a clula deixa de responder aos genes ou passa a responder de forma exacerbada. O corpo tem quatro classes de genes que esto envolvidos com o crescimento e com o processo de diferenciao. Oncogenes: apesar da nomenclatura, os Oncogenes so fisiolgicos, ou seja, todas pessoas tm oncogenes que funciona de forma normal. Este Oncogene um regulador positivo celular, uma vez ativado a clula sabe que est na hora de realizar a diviso celular. Assim, quando o organismo sofre uma injria, onde se faz necessrio o reparo para cicatrizao, so liberados protenas que so fatores indutores de diviso e cicatrizao, se este fatores so protenas so sintetizados por genes, esta classe de genes que so os oncogenes. Isto prova que eles so fisiolgicos, pois atuam de forma natural no organismo. Se existir uma mutao que leva a uma hiper expresso destes fatores de diviso a clula comear a dividir sem controle. Ento o surgimento de uma mutao que promove uma hiper expresso de um oncogene pode levar ao surgimento de clulas neoplsicas. Portanto, uma das caractersticas de uma clula neoplsica que ela responde de forma exacerbada aos produtos dos oncogenes. So exemplos de produtos do oncogenes as protenas dos fatores de crescimento, pode ser receptores. Algumas literaturas utilizam o termo Protoncogenes, mas este termo inadequado. Este nome foi utilizado primeiro pela histria do Oncogene, quando comeou as primeiras pesquisas sobre o cncer acreditava-se que o cncer era uma doena infecciosa, pensamento errneo, pois o cncer no tem uma distribuio uniforme, sendo que est mais restrito a certas regies ou determinadas etnias. Em uma destas pesquisas foi descoberto um sarcoma em uma galinha que estava infectado por um vrus, pois existem cnceres que podem ser ocasionados por vrus (ex. HPV), que ao infectar uma clula vo acionar genes das clulas para promover a replicao celular para que possam se proliferar, at que se descobriu que as pessoas normais, tambm, tinham os oncogenes, assim para no confundir os oncogenes das clulas que no estavam infectada foram chamados de Protoncogenes, diferenciando dos que estavam infectados pelos vrus. Mas isto no foi aceito, pois as mutaes podem ser ocasionadas por fatores qumicos, fsicos, biolgicos. Assim, hoje em dia no existe mais esta diferenciao, utilizando-se Oncogenes normais ou mutveis. Genes Supressores de Tumor: a mutao relacionada ao cncer, tambm, pode acometer um grupo de genes chamados de Genes Supressores de Tumor, que apesar do nome, tambm, fisiolgico, realizando o oposto dos Oncogenes. Se a clula tem uma ordem para se dividir, ter que ter uma ordem de parada da diviso, para a clula saber o momento que tem que sair da mitose para fase G0. Quem vai determinar esta parada so os produtos dos genes supressores de tumor. A segunda caracterstica de uma clula tumoral que ela deixa de responder aos sinais normais de parada de diviso celular. Assim, uma clula tumoral responde de forma exacerbada aos sinais de crescimento e deixa de responder aos sinais de parada de crescimento. Realiza o seu crescimento de qualquer maneira e deixa de responder aos sinais inibitrios. Falando em uma linguagem no tcnica, a clula est com acelerador l em baixo e no tem mais freio para poder parar o crescimento. Genes de Reparo: mas a clula ainda tem um mecanismo para tentar reverter a resposta exacerbada aos sinais e a no resposta aos sinais de parada de crescimento. So os genes de reparo, estes so importantes porque as mutaes so aleatrias, onde existe um gene de reparo para cada mutao. Estes genes de reparo existem para que se evite o acmulo demasiado destas alteraes. Se estes genes de reparos no conseguirem recuperar as alteraes, as mutaes vo se acumulando. Genes de Apoptose: quando todos os mecanismos de regulao e de reparo da clula no est mais funcionando, a clula tenta ativar os genes de apoptose. Mas clulas tumorais podem ter uma mutao nestes genes, fazendo com que as clulas permaneam vivas e se reproduzindo cada vez mais.
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mais. Assim, como caractersticas temos que as clulas neoplsicas respondem exacerbadamente aos sinais estimulatrios (Oncogenes), deixam de responder aos sinais inibitrios (Genes Supressores de Tumor), escapam do sistema de reparo (Genes de Reparo) e deixam de responder ao mecanismo de apoptose (Genes da Apoptose). Estas alteraes no acontecem do dia para noite, elas vo se acumulando, at que uma mutao atinja um destes quatro genes, que esto relacionados tanto ao processo de crescimento quanto ao processo de diferenciao celular. Temos ainda outras caractersticas das clulas neoplsicas. Se a clula tumoral vai crescendo sem controle, sua taxa de crescimento, obviamente, maior do que a clula normal, o que faz com que consuma mais energia, precisando de mais suprimentos. Para conseguir mais alimentos, que esto nos vasos sanguneos, o tumor vai realizar sua capacidade angiognica, ou seja, vai desenvolver novos vasos sanguneos para conseguir se alimentar com mais eficincia. O centro do tumor no vascularizado, mas a sua periferia que vascularizada, assim grande parte do tumor trabalha de forma anaerbica. O tumor consome grande quantidade de glicose, mas vai estimulando o crescimento de vasos sanguneos, as vezes estes vasos sanguneos ficam muito calibroso o que dificulta sua remoo cirrgica, pois pode acontecer uma hemorragia levando o paciente ao bito. O cncer mata porque atrapalha o funcionamento das clulas normais. A neoplasia maligna mata mais do que a benigna porque seu crescimento e agressividade maior. A neoplasia benigna se caracteriza por uma capa envoltria conjuntiva, j na neoplasia maligna no tem essa capa conjuntiva, onde uma das clulas neoplsicas pode se desprender, cair no sistema circulatrio sanguneo ou sistema linftico e se alojar em um tecido distante, o que caracteriza a metstase. Quando se faz o anatomopatolgico do tumor, a preocupao saber se os gnglios linfticos foram atingidos, pois estes so a porta de entrada para as clulas tumorais se desgarrem do local de origem e se alojarem a distncia. Se leva em considerao os gnglios linfticos porque as clulas tumorais esto se tornando desdiferenciada, com uma morfologia diferente, se a clula tem uma morfologia diferente o sistema imunolgico vai ser ativado e entrar em ao. Assim, o sistema linftico estar voltado para este tumor, estando com a porta mais aberta para receber a clula desgarrada do que o sistema sanguneo. O sistema imunolgico vai tentar combater o tumor, mas ele no consegue porque este sistema elabora anticorpos para os eptopos, como a clula tumoral dismrfica o sistema imunolgico vai preparar anticorpos para este tipo, mas o tumor vai produzir outra clula dismrfica diferente desta, com um conjunto de protenas e eptopos diferentes, requerendo uma nova resposta imunolgica, como a velocidade de diviso do tumor muito maior do que o sistema imunolgico sozinho consegue combater. H participao do sistema imunolgico, mas ele no consegue atuar porque a velocidade de proliferao das clulas tumorais maior. Um dos tipos de terapia para combate ao cncer a Imunoterapia, se dando uma "fora" ao sistema imunolgico para ver se ele consegue combater o tumor. Os rgos crescem e param no local correto porque faz contato com vrias outras partes do corpo, na hora em que encosta nestas outras partes o crescimento inativado pelo contato, parando de crescer. As clulas tumorais de uma forma geral tem uma caracterstica especial que a perda da inibio por contato. Como a clula neoplsica precisa de maior alimento, vai precisar perder a inibio por contato e comea a invadir o espao da outra clula, perdendo a inibio por contato. As vacinas que esto sendo desenvolvidas, esto pegando uma caracterstica que comum aquele tipo de tumor e fortalecer o sistema imune. O que freia o crescimento ilimitado so os telmeros, a cada diviso os telmeros vo diminuindo. Na clula tumoral h uma diviso sem controle, a tendncia seria que ela, aps certo nmero de divises, morra. Assim, outra caracterstica do tumor de grande relevncia a imortalizao, para que isto ocorra a clula tumoral precisa resolver o problema dos telmeros, mas o tumor sabe onde est a chave do telmero, Como ele precisa crescer vai comear a produzir e ativar a telomerase, com isto o tumor cresce sem limite.
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sem limite. A clula tumoral responde exacerbadamente aos fatores de crescimento (Oncogenes), no responde aos sinais de parada de crescimento (gene supressor do tumor), e no responde aos genes de reparo e escapam da apoptose, conseguindo tambm resolver o problema do telmero, se tornando imortal. Como o tumor "rebelde" o tratamento tem que ser radical, onde em primeira escolha o tratamento cirrgico, para tentar remover o mximo de tumor possvel, incluindo uma margem de segurana, dando uma chance para que as clulas saudveis se recuperem. Depois da cirurgia, ainda pode ter ficado algumas clulas neoplsicas no local, onde se utiliza das quimio, rdio ou imunoterapia, dependendo do tipo de tumor. Mas em alguns casos s a cirurgia consegue resolver. Quando o tratamento no consegue iniciar pela remoo cirrgica porque h alguma dificuldade, como a localizao do tumor, pela condio fsica do paciente. No um bom sinal quando se comea o combate ao tumor pela terapia da quimio, rdio ou imunoterapia. Uma outra caracterstica das clulas tumorais a capacidade de desenvolver a Resistncia Farmacolgica. Inclusive este termo resistncia s deve ser utilizado para antibiticos e antitumorais neoplsicos. Como as doses dos frmacos so administradas em pequenas quantidades, seno pode ser prejudicial ao paciente, o tumor comea a desenvolver a resistncia farmacolgica, onde o medicamento deixa de fazer o efeito desejado. Os tumores tm estas caractersticas e esto envolvidos com as quatro classes de genes. No se deve estudar o tumor somente pela tica dos genes. Sabemos que eles esto envolvidos, mas isto por si s no explica o desenrolar dos tumores, onde os tumores tem que ser acompanhados pelas perspectivas da genmica, da transquiptmica e da protemica. Ento as clulas tumorais tem como caractersticas a resposta exacerbada aos produtos Oncogenes, deixam de responder aos genes supressores de tumor, deixam de responder ao mecanismo de reparo, evadem-se da apoptose, so capazes de provocar metstase, tem a capacidade de imortalizao, deixando estas clulas parecidas com as clulas troncos (desdiferenciao). Alguns poucos cnceres so provocados por vrus, assim como poucos tm fator hereditrio. Existe um gene de reparo chamado de P53, que fabrica uma protena chamada de Protena P53, este gene e esta protena so chamados de guardio do genoma. Em 98,9% dos casos de cnceres, uma condio indispensvel ter uma alterao do gene P53. O processo no necessrio comear pelo P53, mas obrigatoriamente em algum momento vai envolver o P53. Este gene P53 de reparo e de apoptose ao mesmo tempo. Quando o vrus do HPV infecta o colo uterino, interferindo no Oncogene, que fabrica a oncoprotena, primeiramente a clula vai tentar frear a diviso celular, ativando o gene Rb, este gene um supressor de tumor. O vrus do HPV sabendo que a clula vai ativar o gene Rb, no a deixa fazer, inativando o Rb, para que a clula no pare de se dividir, restando para clula ativar os genes de reparo. A clula entende a situao pela quantidade de protenas existentes, quando a Protena P53 est em nveis normais a clula entende que est tudo bem, com a infeco pelos vrus HPV, com o Rb tendo sido inativado, a clula comea a produzir a protena P53, quando o P53 est em quantidade aumentada a clula entende que para parar tudo, dando chance a clula para executar o reparo, se livrando do oncogene viral. Assim, o P53 ativa o sinal de reparo, bloqueia a diviso celular e tenta reparar o que tem de errado. Se o erro for consertado pela clula os nveis de protenas P53 vo cair e a clula volta a sua atividade normal, mas se os nveis de P53 estiverem muito elevado a clula entende que o reparo impossvel , o que vai ativar os mecanismos de apoptose. O Rb um gene supressor de tumor, quando o vrus infecta a clula ele vai bloquear este gene Rb, para que a clula continue sua diviso sem parada, mas isto faz com que a clula ative o P53, que por sua vez ativa o mecanismo de reparo, se os nveis de P53 continuam subindo, sem conseguir resolver o erro, vai ativar o mecanismo de apoptose, mas o vrus do HPV vai bloquear, tambm, este mecanismo de apoptose, pois ele quer que a clula continue viva para conseguir se proliferar. Existe o ciclo celular com suas fase de Mitose, G0, G1, S e G2. O Oncogene faz em situao fisiolgica
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Existe o ciclo celular com suas fase de Mitose, G0, G1, S e G2. O Oncogene faz em situao fisiolgica determinar que a clula sai de G0, iniciando o ciclo celular. Antes da diviso do material gentico existe um ponto de checagem G1, verificando se est tudo correto, uma das protenas que impedem a clula de atravessar o ponto de checagem a protena E2F. O ciclo celular controlado por trs tipos bsicos de protenas: as ciclinas, CDKs, inibidores de CDKs. Existe uma destas CDKs que est ligada a protena Rb, enquanto esta ligao permanece a clula no consegue passar pelo ponto de checagem, por isso que a Rb chamada de supressor de tumor, pois est suprimindo a clula ao entrar na fase de duplicao do DNA. Quando um fator de crescimento chega a clula, este fator de crescimento se liga a um receptor de membrana, ativando uma srie de cascata e sinais intracelulares, ativando uma srie de Quinases, e uma destas quinases vai fosforilar o Rb. Na hora que o Rb for fosforilado vai se separar da protena E2F, o que permite que a clula passe pelo ponto de checagem. Isto acontece em todas as clulas.

necessrio descolar o Rb de E2F, pois quando h esta ligao o E2F vai bloquear a passagem pelo ponto de checagem. Por isto que o Rb funciona como supressor de tumor, se a clula perde o Rb a protena E2F vai ficar livre, deixando liberado o ponto de checagem. A clula para continuar sua diviso precisa passar pelo ponto de checagem, mas ela s faz isto se o E2F no estiver junto com o Rb, estando livre. Para haver esta liberao se faz necessrio a fosforilao de Rb, realizando a liberao de E2F, que autoriza a passagem pelo ponto de checagem. O HPV mantm o Rb fosforilado, fazendo com que o Rb perca sua capacidade suprimir o tumor, restando para clula ativar o P53. O P53 manda a clula parar, para tentar concertar o erro, estando o Rb fosforilado se tem a permisso para que a clula passe para a fase S do ciclo celular, em cada fase subseqente existe um ponto de checagem, que so diferentes uns dos outros, e que so controlados por ciclinas, CDKs e inibidores de ciclinas. Se o Rb uma protena e um gene, existe dois alelos para o Rb, quando os dois alelos do Rb so normais temos homozigotos, os genes supressores de tumor para que se manifeste como cncer necessrio que se perca os dois alelos de Rb. No Retinoblastoma a criana nasce com um dos seus alelos mutados (heterozigoto), no funcionais, herdado do pai ou da me. Essa criana no tem o retinoblastoma, tem apenas predisposio. O cncer no transmissvel, se herda a predisposio. A criana no caso herdou a predisposio gentica do retinoblastoma. Para se ter o retinoblastoma necessrio mutao nos dois alelos, sendo muito mais difcil acontecer em um adulto, pois as mutaes so aleatrias, sendo muito mais difcil atingir o mesmo alelo duas vezes. A perda dos dois alelos chamada de perda da heterozigozidade (LOH). Entendam, se o indivduo tem os
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A perda dos dois alelos chamada de perda da heterozigozidade (LOH). Entendam, se o indivduo tem os dois alelos no mutados, ele homozigoto, a criana com retinoblastoma nasce com um alelo mutado, sendo heterozigoto, se ela tiver mutao no outro alelo ela volta a ser homozigoto, ou pode-se dizer que ela perdeu a heterozigozidade. Geralmente, nos Oncogenes necessrio mutao apenas em um dos alelos, no supressor de tumor necessrio mutao nos dois alelos, mas existem supressores de tumor que a mutao apenas em um dos alelos, sendo uma raridade. Como nos oncogenes s necessrio a mutao em um dos alelos, por isto que existe muito mais oncogenes relacionados ao cncer do que supressores de tumor. Quando se tem a mutao nos dois alelos, vai impedir que o Rb seja desfosforilado. Se a mutao impede que o Rb seja desfosforilado, o Rb permanece fosforilado e com isto o ponto de checagem fica aberto fazendo com que a clula se divida sem controle. Cerca de 3% dos cnceres se manifestam desta forma, herdando a predisposio gentica. O processo neoplsico comea com uma mutao, mas o cncer para aparecer preciso ter pelo menos de 5 a 10 mutaes diferentes. Na hora que o Rb permanece fosforilado a clula fica sem o ponto de checagem (aberto), dando a clula uma maior capacidade proliferativa, fazendo uma cpia sem os padres de checagem, isto facilita o surgimento de uma segunda mutao, nos prximos ciclos a capacidade de diviso ser mais rpido, a cada diviso mais rpida vai ter o processo de desdiferenciao. Quando se tem de 5 a 10 mutaes o processo se torna irreversvel, tendo o Carcinoma in situ. Isto comprovado pelo fato do cncer aumentar na medida que o organismo envelhece mais, pois vai adquirindo mais mutaes, ficando mais fcil atingir o nmero de 5 a 10 mutaes. O cncer nunca ter cura, mas pode ter tratamentos eficazes.

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