Etiopatogenia de la infeccin por VIH

Csar Ariel Rodrguez Garrido

VIH
Los virus de la inmunodeficiencia humana poseen una extraordinaria complejidad estructural y evolutiva. El estudio ms reciente de la pandemia de sida ha permitido caracterizar 9 subtipos y 3 subtipos diferentes, 12 en total, siendo el subtipo C del VIH-1 el causante de ms de la mitad de las infecciones que tienen lugar en el mundo.
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VIH-subtipos
Virus hbridos intersubtipo, de 2 o ms subtipos, denominados: o formas recombinantes circulantes (FRC)[son 34] y o formas recombinantes nicas (FRU).

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Anlisis filogentico
Los anlisis filogenticos realizados con retrovirus aislados de primates superiores e inferiores indican la existencia de virus muy semejantes a los VIH-1 y VIH-2 humanos, los VIS (virus de la inmunodeficiencia de simios).

El VIH humano y VIH simio, codifican 15 protenas virales diferentes.

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Antirretrovirales
Actualmente, se dispone de 19 compuestos antirretrovirales cuyo uso ha sido autorizado en seres humanos, y se estudian, adems de la proteasa, la transcriptasa inversa y la protena de fusin otras funciones virales susceptibles de ser bloqueadas con antivricos, como la integrasa, tat, rev, etc.

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Erradicacin
Si se desea entender adecuadamente la inmunodeficiencia humana de origen infeccioso y llegar a plantearse la erradicacin del virus, el cual se acantona en reservorios, persistiendo en los individuos en tratamiento que permanecen con carga viral indetectable por largos perodos de tiempo, pero que no llegan a eliminarlo.

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Tratamiento fallido
Los virus VIH son muy variables y se adaptan a la presin selectiva de los frmacos antirretrovirales, por lo que los tratamientos con antivricos iniciados hace ya 19 aos han seleccionado cepas con mutaciones de resistencia que dificultan o invalidan la continuidad de ciertos tratamientos y, a veces, de todos.

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Origen zoontico
Son 2 los retrovirus que producen inmunodeficiencia en seres humanos, pero el ms extendido y virulento es el VIH-1, cuyos 3 grupos filogenticos derivan de virus muy semejantes encontrados en chimpancs. Se ha demostrado que este virus procede del virus de chimpanc VIScpz, que ha pasado a la poblacin humana en 3 ocasiones diferentes, dando origen a 2 grupos distintos de VIH-1: o Grupo M o Grupo O o Grupo N
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VIH-2
Es menos virulento y est extendido principalmente en frica occidental, aunque tambin en Portugal, Angola, Mozambique e India, habiendo sido subdividido igualmente en grupos hasta hace poco denominados subtipos. Los monos de cara tiznada o mangabeis (Cercocebus atys) estn ampliamente infectados por VIS en estado de vida salvaje y son el reservorio del VIH-2. Existen 8 grupos del VIH-2 que derivan de otras tantas introducciones en el hombre a partir de managabeis de cara tiznada.
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1981
El sndrome se describio por primera vez en LA en junio de 1981 y a continuacin, en NY en julio de ese mismo ao en homosexuales masculinos como una curiosidad epidemiolgica, y meses despus, en diciembre de 1981, como una nueva entidad nosolgica. El origen del VIH-1 precede probablemente en unas 5 dcadas a su identificacin como agente causal de la enfermedad.
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Estructura
El VIH es una partcula esfrica de 80 a 100 nm, con una estructura en 3 capas: Interna o nucleoide, que contiene ARN ms la nucleoprotena y algunas enzimas, una cpsida icosadrica y una envoltura derivada de la clula hospedadora, donde se insertan las glicoprpotenas en 72 proyecciones externas y los antgenos de histocompatibilidad de clases I y II que derivan de la clula hospedadora.
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Estructura
El genoma del virus es un ARN de cadena nica formado por 2 hebras idnticas, de polaridad positiva. Como virus retroide, encapsida la fase ARN, que se replica mediante la accin de la transcriptasa inversa, una enzima contenida en el virin, que cataliza la formacin del provirus en forma de doble cadena de ADN, que se integra en el genoma de la clula husped. Muestra, pues, los 2 cidos nucleicos en su material gentico, presentndose como ARN cuando est en su fase extracelular, como virin circulante, y como ADN cuando est en su fase intracelular, integrado como provirus en el material gentico celular.

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Estructura
A partir de este provirus se transcriben los ARN mensajeros que codificarn las protenas correspondientes, que se unirn al ARN genmico viral, constituyendo la partcula que emerge por gemacin a travs de la membrana celular. Durante el proceso de gemacin se incorporan lpidos de membrana y las glucoprotenas de la envoltura, que su vez se glucosilan con azcares derivados de la clula husped.
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Estructura
Adems de los genes gag, pol y env presentes en todos los retrovirus, el VIH-1 posee 6 genes adicionales, reguladores (tat y rev) y accesorios (vif, vpr, vpu y nef), en contraste con los HTLV, que slo poseen 3, o con los primeros retrovirus descritos como el virus del sarcoma de Roux, que slo posee los genes gag, pol y env.

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Ciclo de replicacin
Se subdivide en varias etapas, por el orden cronolgico en que transcurre la infeccin.

Tras una etapa de adsorcin, fusin e internacin del virin que ocurre en la mb celular, el virus se retrotranscribe en el citoplasma. Posteriormente el complejo de replicacin es transportado al ncleo donde el ADN se integra en los cromosomas. El ciclo prosigue con la transcripcin y activa traduccin de las protenas virales y acaba con la morfognesis y salida de nuevos viriones. La expresin gentica del virus se inicia con la expresin temprana de los genes reguladores y se completa con la expresin tarda de los genes estructurales. Pero el fenmeno de latencia puede frenar la aparicin de nuevos viriones durante muchos aos, total o parcialmente.
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Adsorcin, fusin e internalizacin del virin

Las protenas de la envoltura del VIH determinan su tropismo y facilitan la fusin de las membranas viral y celular, lo que permite que el genoma viral entre en la clula a travs de una garra de entrada formada por 5 a 7 estructuras cilndricas.

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Adsorcin, fusin e internalizacin del virin

El complejo glucoproteico de la envoltura se produce inicialmente en forma de un precursor que se glucosila (gp 160), pero posteriormente se subdivide en 2 componentes mediante una proteasa celular. Uno de los 2 componentes es superficial (gp120) y el otro es de transmembrana (gp41) pero ambos permanecen asociados de manera no covalente y oligomerizan, generalmente en trmeros en la superficie del virin. La unin de gp120 con CD4 provoca un cambio de conformacin que permite la interaccin con un correceptor que pertenece a la familia de los receptores de quimiocinas y est profundamente anclado en la mb celular, la cual atraviesa 7 veces.
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Adsorcin, fusin e internalizacin del virin

Principales correceptores que utiliza el VIH-1:

CCR5
CXCR4

El uso de uno u otro define el tropismo de la cepa viral hacia macrfagos (R5) o linfocitos (X4) o hacia linfocitos o macrfagos indistintamente (R5X4).
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Adsorcin, fusin e internalizacin del virin

La fase de interaccin virus-clula es susceptible de ser bloqueada con objetivos teraputicos. As se estn desarrollando diferentes estrategias, como la induccin de anticuerpos neutralizantes de eptopos expuestos durante la fusin o dirigidos hacia zonas de gp120 o del correceptor, implicadas en esta interaccin. Otros potenciales agentes teraputicos estn basados en algunas quimiocinas, o en ligandos de stas como las intracinas, que a nivel intracelular bloquean la expresin de correceptores en la mb. Plasmtica.
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Transcripcin inversa e integracin

Tras la entrada del virus se inicia su replicacin mediada por la transcriptasa inversa contenida en el virin, que cataliza la formacin de la primera cadena de ADN a partir del ARN viral. Para la sntesis de las dos cadenas de ADN viral se requiere la accin del dominio de ribonucleasa H, que degrada parcialmente el molde ARN original.

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Latencia
Se produce tras la infeccin y la integracin del provirus. Slo el 1% de los linfocitos CD4 estn infectados y expresan ARN viral, para lo cual requiere activacin celular mediante estmulos formados por antgenos, citocinas y mitgenos. En condiciones de transcripcin activa del virus se calcula que llegan a producirse por da en una persona infectada varios miles de millones de nuevas partculas virales, para lo cual se activan varios millones de linfocitos CD4.
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Latencia
La presencia de formas incompletas de transcripcin o de provirus no activado no produce enfermedad ni alteraciones patolgicas conocidas, por lo que si se pudiera controlar la activacin, se controlara tambin el efecto patotgico del virus.

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Expresin gentica temprana y tarda

La expresin gentica temprana comprende la transcripcin de los genes reguladores, tat, y rev, mientras que la tarda incluye los genes estructurales y enzimticos codificados por gag, pol y env, as como los accesorios vif, vpr, vpu y nef.

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Morfognesis y salida
El montaje de la partcula viral se lleva a cabo por partes: la ribonucleoprotena se agrega en el citoplasma formando el nucleoide con el ARN y las protenas codificadas por gag y pol.

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Protenas estructurales, reguladoras Gen Protenas estructurales

gag
pol env Gen tat rev

p55, p17, p24, p15, p7, p6, p1 y p2

P90, p10, p66, p51, p15 y p31 gp160, gp120, gp41 Protenas reguladoras p14 p19

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Protenas accesorias de los VIH-1 y 2 Gen nef vif vpr vpu vpx Protenas accesorias p27 p23 p15 p16 p15

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Protenas celulares capturadas por el VIH-1

El virus incorpora en sus partculas una serie de materiales de la clula, como la B2microglobulina y los antgenos HLA, que le permitirn, cuando se ponga en contacto con la clula para infectarla y reproducirse en ella, hacerlo a travs de zonas de adhesin, que posteriormente facilitarn la unin de la glucoprotena de superficie gp120 o antgeno de entrada al receptor CD4 del linfocito T, o en algunos casos, a la fusina o al receptor GalC de ciertas clular nerviosas o del epitelio rectal.
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Protenas celulares capturadas por el VIH-1

El trayecto del virus desde la mb. Celular de entrada hasta el ncleo compromete a componentes celulares que facilitan su desplazamiento. Tras la entrada, se forma el denominado complejo de preintegracin, que interacciona con los filamentos del citoesqueleto, lo que facilita el recabar otros componentes celulares y dirigirse al ncleo. El expresin gnica del virus es muy eficiente, e independiente de los sitios de integracin cromosmica en que se incorpora.
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Enzimas celulares como diana teraputicas

El virin lleva varias enzimas celulares, como la ciclofilina, que se incorpora de forma especfica y en grandes cantidades al virin, interaccionando con las protenas de la cpsida para formar nuevos viriones infecciosos.

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Protenas accesorias y reguladoras del VIH-1

La expresin gentica de los genes del VIH se realiza en dos fases: una transcripcin primera o temprana de los genes reguladores tat, y rev y una transcripcin tarda que incluye a los genes estructurales y enzimticos codificados por gag, pol y env, as como a los genes tardos, ya que rev facilita la salida o transporte de los ARNm del ncleo al RER, donde se traducen en protenas por los rib.
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Procesos patognicos inducidos por el VIH

Se distinguen 3 perodos:

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1. Primoinfeccin
2. Infeccin crnica asintomtica

3. Infeccin avanzada o SIDA

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1. Primoinfeccin
El virus se disemina extensamente por los rganos linfoides. Se caracteriza por altos niveles de viremia. Dura entre 2 y 6 semanas y se acompaa a menudo de sntomas inespecficos, similares a los de otras infecciones virales agudas. Su paso a infeccin crnica coincide con la aparicin de anticuerpos contra el VIH.

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2. Infeccin crnica asintomtica

De 10 aos de duracin como media, se caracteriza por niveles de clulas CD4+ relativamente estables, aunque con tendencia a descender progresivamente. En esta fase, la viremia desciende mucho y puede hacerse casi indetectable por los mtodos convencionales, pero el virus contina su replicacin en el tejido linfoide, pese a la presencia de anticuerpos neutralizantes y de linfocitos T citotxicos (CTL) contra el virus.
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3. Infeccin avanzada o SIDA

En la cual los recuentos de clulas CD4son generalmente inferiores a 200/ul, la replicacin viral se acelera, la actividad de los CTL antiVIH desciende, se destruye la arquitectura linftica y se desarrollan infecciones oportunistas.

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Patologa de la fase aguda

A los pocos das de tener lugar la primoinfeccin, se producen grandes cantidades de virus en los linfocitos activados de los ndulos linfticos, originando una inflamacin ganglionar y los primeros sntomas de linfoadenopatas. Los sntomas pueden ser muy dbiles en las infecciones en que el organismo responde firmemente contra el virus. La primera reaccin de inmunidad contra la infeccin, antes de que se detecten anticuerpos neutralizantes, corre a cargo de los linfocitos CD8+ y citotxicos o CTL, que lisan a las clulas infectadas que presentan antgenos virales en su superficie. La viremia baja mucho al cabo de 6 semanas, coincidiendo con la primera deteccin de anticuerpos neutralizantes, distintivo esencial con que se inicia la fase asintomtica.
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Fase asintomtica
Hacia el tercer mes despus de la infeccin, la viremia desciende a niveles bajos, interrumpidos por pequeos brotes ocasionales de replicacin viral residual. El nmero de linfocitos CD4+ decae persistentemente a un ritmo de unos 60 CD4+ menos por ul de sangre y por ao. El nivel de viremia de este perodo refleja los aos que durar el perodo asintomtico, de forma que, a menor nivel de viremia alcanzado, mayor ser la duracin de esta fase. Las causas del descenso de linfocitos CD4+ durante esta fase de la infeccin slo se conocen parcialmente. El aumento de carga viral y el descenso de CD4+ se correlacionan de forma inversa, pero a veces describe curvas de cintica compleja que sugieren la presencia de mltiples factores que influyen sobre la lisis de los linfocitos infectados y sobre la produccin de nuevas partculas de virus. Los linfocitos CD8+ permanecen ligeramente aumentados durante el perodo asintomtico, lo que indica la existencia de reacciones citotxicas contra el virus, pero que no llegan a suprimir la replicacin viral. Slo un nmero muy reducido de clulas en los ganglios linfticos producen virus en esta fase de latencia clnica, pero los antgenos vricos se detectan claramente en las clulas foliculares dendrticas. Como consecuencia de las mutaciones producidas en respuesta a la presin inmune, las subpoblaciones vricas o cuasiespecies se hacen cada vez ms heterogneas

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