Puesto que las enzimas han evolucionado para unirse a sus sustratos fuertemente, y la mayora de los inhibidores reversibles

se unen al sitio activo de las enzimas, es poco sorprendente que algunos de estos inhibidores sean muy similares en estructura a los sustratos de sus dianas. Como ejemplo de estos imitadores de sustratos caben destacar los inhibidores de la proteasa, una clase muy efectiva de frmacos antirretrovirales usados para tratar el VIH. La estructura del ritonavir (figura de la derecha), un inhibidor de la proteasa, consiste en un pptido con tres enlaces peptdicos. Dicha estructura se asemeja a la protena que es el sustrato de la proteasa 8 del VIH, por lo que ambos compiten por la unin al sitio activo de la enzima. Los inhibidores enzimticos son a menudo diseados para imitar el estado de transicin o intermedio de una reaccin catalizada por una enzima. Esto asegura que el inhibidor cambie el estado de transicin estableciendo un efecto en la enzima, lo que resulta en una afinidad de unin mejor (baja Ki) que los diseos basados en sustratos. Un ejemplo de un inhibidor en ese estado de transicin es el frmaco antiviral oseltamivir, que imita la naturaleza plana del anillo del ion 9 oxonio en la reaccin de la neuraminidasa, una enzima del virus.

Estructura molecular del tipranavir, un inhibidor de proteasa de carcter no peptdico.

Sin embargo, no todos los inhibidores estn basados en la estructura del sustrato. Por ejemplo, la estructura de otro inhibidor de la proteasa del VIH, el tipranavir, (representada a la derecha), no est basada en un pptido y no tiene similitudes estructurales obvias con la protena sustrato. Estos inhibidores no peptdicos pueden ser ms estables que los inhibidores que contienen enlaces peptdicos porque estos no son sustratos para las peptidasas, con lo que son menos propensas a ser degradadas en la clula.