TRATAMIENTO FARMACOLOGICO ORAL DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Edgardo M. Trinajstic Facultad de Ciencias Mdicas Universidad Nacional de Cuyo La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metablica crnica producida por la insuficiente secrecin o accin de la insulina. Se define y se diagnostica por la presencia de hiperglucemia persistente. La prevalencia estimada en la argentina es del 5-7 %, y entre el 35 y el 50 % de ellos no estn diagnosticados. Su incidencia ha aumentado a niveles alarmantes en los ltimos aos. En el ao 2000 la prevalencia de pacientes con DMen Latinoamrica era de 13,3 millones, y se estima que para el 2030 ser de 33 millones de personas, lo que implica un aumento del 248 %. Esta epidemia est relacionada con el actual estilo de vida: sedentarismo, obesidad, alimentacin hipercalrica. Sus sntomas cardinales son poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso. Pero en muchas ocasiones estos sntomas pasan desapercibidos y las primeras manifestaciones de la enfermedad son sus complicaciones crnicas. DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN. Los criterios diagnsticos actuales, segn la ltima modificacin de la American Diabetes Association, se muestran en la tabla 1. Estos valores deben ser confirmados con una nueva determinacin a menos que estn presentes sntomas inequvoTABLA 1. CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA DIABETES MELLITUS I. Sntomas de Diabetes mas valores de glucosa plasmtica al azar 200 cos de hiperglucemia (poliuria, polimg/dl (11.1 mmol/l). Al azar significa en cualquier momento del da, sin condipsia y prdida de peso sin motivo siderar el tiempo transcurrido desde la ltima ingesta. Los sntomas clsiaparente). cos de la diabetes incluyen poliuria, polidipsia y prdida de peso sin motivo Cuando los valores de gluceaparente, o mia superan los valores normales II. Glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/dl (7.0 mmol/l). Se define como ayuna a la ausencia de ingesta calrica durante por o menos 8 horas, o (110 mg/dl en ayunas o 140 mg/dl a III. Glucosa plasmtica 200 mg/dl (11.1 mmol/l) durante la prueba oral de tolas dos horas post carga), se habla lerancia a la glucosa (POTG). La prueba debe hacerse segn lo describe la de glucemia en ayunas alterada o OMS, mediante una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua tolerancia a la glucosa alterada. Se considera un estadio precoz de la alteracin del metabolismo de la glucosa, que evoluciona a DM a un ritmo aproximado del 5 % anual si no se aplican intervenciones adecuadas (incremento de la actividad fsica y alimentacin adecuada para reducir y mantener el peso corporal). La Diabetes Mellitus gestacional (DMG) es la que se diagnostica por primera vez en el embarazo (no es la diabtica que se embaraza). Fisiopatolgicamente se caracteriza por la insulinorresistencia. Requiere un tratamiento enrgico para disminuir la morbi-mortalidad de la madre y del nio. El valor de hemoglobina glicosilada o glicada no es un criterio diagnstico en el momento actual. La clasificacin completa de la DM actualmente vigente se presenta en el apndice 1. Los pacientes con cualquier forma de diabetes pueden utilizar insulina en alguna etapa de su enfermedad, por lo que el empleo de insulina, por s mismo, no es un criterio de clasificacin. FISIOPATOLOGA Es necesario entender los principios fisiopatolgicos bsicos para una correcta administracin de los frmacos disponibles. La DM tipo 2 es un complejo trastorno metablico en el que coexisten una disminucin de la secrecin pancretica de insulina y una disminucin de su accin biolgica (insulinorresistencia), en los tejidos muscular, heptico y adiposo. Esto est determinado genticamente (se puede detectar en familiares de primer grado de diabticos tipo 2, an cuando estn en etapa de normoglucemia) y es agravado por factores ambientales tales como la obesidad central o abdominal, el sedentarismo, la dieta hipercalrica, rica en grasas saturadas e hidratos de carbono simples y pobre en fibras, y la edad. La situacin de insulino-resistencia lleva a la necesidad de mayores cantidades de insulina para lograr sus efectos metablicos. Inicialmente la clula beta pancretica compensa esta insulino-resistencia mediante una mayor secrecin de insulina, con lo cual se conserva el estado de normoglucemia, pero esta situacin no est exenta de efectos deletreos, pues incrementa marcadamente el riesgo de eventos cardiovasculares. Los individuos que presentan este fenmeno tienen lo que actualmente conocemos como sndrome metablico, (obesidad central, hipertensin arterial, HDL-C disminuido, triglicridos elevados,

glucemia elevada). Adems la secrecin de insulina aumentada no puede mantenerse en el tiempo, por lo que finalmente se llega a un estado de hiperglucemia. Cuando la enfermedad progresa, la secrecin de insulina disminuye gradualmente, lo que resulta en hiperglucemia. Esta hiperglucemia primero se evidencia en el estado post prandial, debido que el msculo esqueltico es el principal destino de los carbohidratos ingeridos. Cuando la secrecin de insulina disminuye an ms, la produccin heptica de glucosa, normalmente inhibida por la insulina, se incrementa. Este es el elemento fisiopatolgico principal que mantiene la glucemia elevada en ayunas. Sumado a estos fenmenos, la hiperglucemia tiene un efecto perjudicial por s mismo, disminuyendo la secrecin pancretica de insulina y reduciendo la sensibilidad a la misma (fenmeno denominado glucotoxicidad). A nivel del adipocito, la resistencia a la accin de la insulina lleva a un incremento de la liplisis y a un aumento de los cidos grasos libres circulantes. Estos cidos grasos libres reducen la respuesta de la clula muscular a la insulina, empeoran la secrecin pancretica y aumentan la produccin heptica de glucosa, lo que se conoce como lipotoxicidad. As la DM tipo 2 resulta de la coexistencia de alteraciones en diversos tejidos: resistencia a la accin de la insulina a nivel muscular, insuficiente secrecin pancretica de insulina, produccin heptica de glucosa no suprimida y finalmente un defecto en la accin de la insulina en el tejido graso. Cada una de estas alteraciones es un blanco para el tratamiento farmacolgico HISTORIA CLNICA ORIENTADA AL PROBLEMA Debe efectuarse una evaluacin completa a fin de detectar la presencia de complicaciones, formular un plan teraputico y programar el seguimiento a largo plazo. Esta evaluacin mdica inicial debe incluir: Anamnesia: Edad y forma de inicio (por ej., cetoacidosis diabtica, hallazgo en evaluacin de rutina, etc.). Registros previos de hemoglobina glicosilada. Hbitos alimentarios, estado nutricional e historia ponderal. Crecimiento y desarrollo en nios y adolescentes Tratamientos previos, incluyendo detalles sobre plan de alimentacin y educacin teraputica recibida. Tratamiento actual (medicacin, plan de alimentacin, monitoreo glucmico). Actividad fsica realizada. Frecuencia, gravedad y causa de complicaciones tales como cetoacidosis e hipoglucemia. Antecedentes de procesos infecciosos, especialmente en piel, pies, cavidad oral y aparato genitourinario. Sntomas de complicaciones relacionadas a la diabetes: - Microvasculares: oftalmolgicas, renales, neurolgicas. - Macrovasculares: cardacas, vasculares cerebrales, vasculares perifricas - Otras: disfuncin sexual, gastroparesia, etc. Medicamentos que pueden modificar el control glucmico. Factores de riesgo para aterosclerosis (tabaquismo, HTA, obesidad, dislipidemia, antecedentes familiares). Historia y tratamiento de otros trastornos endocrinos y alimentarios. Antecedentes familiares de diabetes y otras enfermedades endocrinas. Estilo de vida y factores culturales, psicosociales, educacionales y econmicos que puedan influenciar en al tratamiento de la diabetes. Consumo de tabaco, alcohol y drogas ilcitas. Historia sexual y reproductiva. Uso de anticonceptivos. En el examen fsico debe constatarse Peso, talla, ndice de masa corporal, permetro de cintura. Presin arterial acostado y mediciones para valorar hipotensin ortosttica. Fondo de ojo. Examen de la cavidad oral. Palpacin tiroidea. Auscultacin cardiaca. Palpacin abdominal (por ejemplo, para detectar hepatomegalia). Evaluacin de pulsos por palpacin y auscultacin. Examen de la piel (acantosis nigricans, sitios de aplicacin de insulina). Examen de los pies.

Examen neurolgico (reflejos osteotendinosos, percepcin de vibracin, propiocepcin, y monofilamento de nylon)

Pruebas de laboratorio Hemoglobina glicosilada. Perfil lipdico (colesterol total, LDL-colesterol, HDL colesterol, triglicridos). Hepatograma Creatinina plasmtica y clculo de clearence. Examen de orina completo. Microalbuminuria. TSH Derivaciones e interconsultas Oftalmologa Nutricionista Planificacin familiar para mujeres en edad reproductiva Programas de educacin teraputica FRMACOS HIPOGLUCEMIANTES ORALES Insulinosensibilizadores. Biguanidas. La nica actualmente disponible es la metformina, pues la fenformina fue retirada del mercado en 1955 por producir acidosis lctica. No estimula la secrecin de insulina. Su efecto principal es reducir la produccin heptica de glucosa en presencia de insulina (aumenta la sensibilidad del tejido heptico a la insulina). Su efectividad en reducir la Hb A1c es semejante a la de las sulfonilureas, pero a diferencia de stos la incidencia de hipoglucemias es mucho menor y no produce aumento del peso corporal. Como no estimula la clula beta pancretica, las concentraciones plasmticas de insulina tienden a disminuir, lo que se relaciona con un menor riesgo de eventos cardiovasculares. Otros efectos no glucmicos beneficiosos son la reduccin de los lpidos plasmticos (LDL-C y triglicridos) y del factor anti-fibrinoltico PAI-1. En el United Kingdom Diabetes Study, los sujetos que recibieron metformina mostraron una reduccin del riesgo global, comparados con sujetos con iguales reducciones de hemoglobina A1c alcanzada con otros tratamientos. Se observ una reduccin del 32 % de las complicaciones relacionadas a DM, una reduccin del 42 % en las mortalidad relacionada a la DM y del 36 % en la mortalidad global, y una reduccin del 39 % de infarto de miocardio. Se ha demostrado que la metformina tambin mejora la ovulacin en mujeres insulino-resistentes con sndrome de ovario poliqustico, y que reduce la progresin de intolerantes a la glucosa a DM. Los efectos colaterales ms frecuentes se presentan a nivel gastrointestinal: dispepsia, nuseas, dolor abdominal y diarrea. Su frecuencia se disminuye cuando se alcanza la dosis final en forma progresiva y se administra junto con las comidas. La dosis ptima es de 2000 mg/da. El riesgo de acidosis lctica es de 1:30.000 pacientes aos (100 veces menor que la fenformina). Est contraindicada en pacientes que presentan un riesgo incrementado para el desarrollo de acidosis lctica: deterioro de la funcin renal (creatinina plasmtica a 1.5 mg/dl en el hombre y 1.4 mg/dl en la mujer), disfuncin heptica, insuficiencia cardiaca congestiva, deshidratacin, alcoholismo, y otras enfermedades relacionadas con hipoxemia, como por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crnica, infarto agudo de miocardio o sepsis. Debe ser suspendida frente a intercurrencias agudas y cuando se administrarn medios de contraste iodados con fines diagnsticos (pielografas, angiografas, etc.). No es recomendable su uso en pacientes mayores de 80 aos, salvo que se cuente con la certeza de una adecuada funcin renal. Se puede utilizar en combinacin con tiazolidinedionas, secretagogos e insulina. Tiazolidinedionas. Introducidas en el mercado en 1997, la primera de ellas fue a troglitazona. Fue retirada del mercado por reacciones hepticas graves de tipo idosincrtico. Actualmente contamos con rosiglitazona y pioglitazona. Actan a nivel de un receptor nuclear denominado PPAR- (sigla en ingls de receptor gamma proliferador de peroxisomas activado). La activacin de receptor modifica la trascripcin nuclear de genes que regulan el metabolismo de los carbohidratos y lpidos. El efecto ms prominente es el incremento de la captacin de glucosa estimulada por insulina a nivel del msculo esqueltico. Esto resulta en una disminucin de la resistencia a la insulina en los tejidos perifricos. La produccin heptica de glucosa es disminuida pero a dosis mayores. Tambin produce disminucin de la liplisis e incremento de la diferenciacin de los adipocitos.

A semejanza con la metformina, tampoco estimula la secrecin pancretica de insulina. Entre sus efectos no glucdicos, se menciona un incremento en las concentraciones de HDL-C y un descenso de los triglicridos. Pueden reducir levemente la presin arterial, aumentar la fibrinolisis y mejorar parmetros de funcin endotelial. Estudios in vitro mostraron reduccin de la proliferacin de la clula muscular lisa y de marcadores inflamatorios endoteliales. Estos efectos fisiopatolgicamente beneficiosos an no han sido ser corroborados por puntos finales clnicos. Sus efectos colaterales incluyen en aumento de peso, debido a un aumento de los depsitos lipdicos subcutneos, a expensas de una reduccin del tejido adiposo intra-abdominal. Esto explica por qu el aumento de peso no se acompaa de un aumento de la insulinorresistencia. Tambin produce retencin hidrosalina, lo que se manifiesta por edemas y anemia. Debido a este efecto est contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca. La dosis de rosiglitazona es de 2 a 8 mg/da y la de pioglitazona es de 15 a 45 mg/da. Pueden asociarse con metformina, sulfonilureas e insulina. Su costo es el ms elevado de los hipoglucemiantes orales actualmente disponibles. Secretagogos Sulfonilureas (SU). Drogas disponibles desde los aos 50, an continan siendo efectivas en el tratamiento de la DM. Una primera generacin de estas drogas incluye la clorpropamida y la tolbutamida (actualmente no disponible en el mercado. Las SU de segunda generacin son la glibenclamida o gliburida, gliclazida, glipizida y glimepirida y presentan una mayor potencia farmacolgica y un mayor perfil de seguridad. Su mecanismo de accin consiste en la unin a un receptor de SU presente en la superficie de la clula beta. Dicho receptor forma parte del canal de potasio ATP dependientes, por lo que se produce su cierre; esta situacin lleva finalmente a un incremento en la secrecin de insulina con el consiguiente aumento de sus niveles plasmticos. Como consecuencia de esto, se incrementa la insulinemia y disminuye la glucemia en ayunas, sin afectar significativamente la glucemia en el perodo post prandial. Tampoco estimulan la sntesis de insulina (a diferencia de las incretinas). Las SU no afectan la secrecin inicial de insulina, sino que incrementan la secrecin en la segunda fase o fase tarda. Como consecuencia de esto, se incrementa la insulinemia y disminuye la glucemia en ayunas, sin Tabla 2. Dosis de Sulfonilureas afectar significativamente la glucemia en el perodo Dosis mnima Dosis mxima post prandial. Glibenclamida 2.5 mg/da 20 mg/da Se han mencionado efectos extra-pancreticos 1 mg/da 12 mg/da de las SU, pero probablemente esto se deba a la re- Glimepirida 30 mg/da 240 mg/da duccin de la glucotoxicidad. El msculo cardaco Gliclazida 2.5 mg/da 40 mg/da tiene canales de potasio semejantes a la clula , y la Glipizida glimepirida se une en menor medida a estos canales cardacos que las otras SU; se ha mencionado que esto reduce el pre-acondicionamiento isqumico en menor medida que las otras SU, pero la importancia clnica de esta hiptesis no es an clara. En trminos generales, podemos decir que todas las SU son semejantes en trminos de efectividad y seguridad. En promedio, reducen los valores de hemoglobina A1c un 1 2 %. Las dosis de cada una de ellas estn en la tabla 2. Pueden utilizarse en combinacin con metformina, tiazolidinedionas o insulina. Sus efectos colaterales incluyen ganancia de peso e hipoglucemia, ms frecuentemente en ancianos o en pacientes con deterioro de la funcin heptica o renal. No deben utilizarse con clearence menor de 30 ml/min. El 75 % del efecto teraputico se obtiene con la mitad de la dosis mxima recomendada. Meglitinidas. Son secretagogos no sulfonilureicos. Disponemos de repaglinida (un derivado del cido benzoico) y nateglinida (un derivado de la fenilalanina). En forma semejante a las SU, se unen a los canales de potasio ATP dependientes, pero debido a su corta vida media, estimulan la secrecin de insulina slo en el perodo post prandial. Esto resulta en una menor excursin glucmica con las comidas, sin la hiperinsulinemia interprandial que producen las sulfonilureas. Debido a esto la incidencia de hipoglucemias es menor y producen menos aumento de peso. Tambin su efecto sobre la glucemia en ayunas es marcadamente menor que el que producen las SU, pero en trminos de hemoglobina glicosilada su efectividad es semejante. Su farmacodinamia requiere la administracin al inicio de cada comida principal. La dosis de repaglinida es de 0,5 a 2 mg/dosis y la de nateglinida es de 120 mg/dosis (no requiere titulacin). Ambas drogas tienen metabolismo heptico y clearence renal, por lo que deben evitarse en presencia de disfuncin de estos rganos. Su costo es mayor que las SU. Otros frmacos.

Inhibidores de la alpha-glucosidasa. La nica disponible en la argentina es la acarbosa. La enzima inhibida se encuentra en el ribete en cepillo del intestino proximal, y es la encargada de desdoblar disacridos y polisacridos. Retrasa as la absorcin gastrointestinal de los hidratos de carbono y reduce la absorcin glucmica post prandial. Su efectividad es menor que la de otros hipoglucemiantes orales. Por su mecanismo de accin no produce hipoglucemias cuando es utilizada como monoterapia. Los efectos colaterales ms frecuentes son flatulencia, dispepsia y diarrea. Puede utilizarse sola o en combinacin con SU. Incretinas. Constituyen una nueva clase de frmacos hipoglucemiantes, disponibles en el mercado argentino desde el ao 2007. Estn relacionados con el GLP-1 (pptido smil glucagon 1), polipptido producido por las clulas L del intestino. El GLP-1 incrementa la sntesis y secrecin pancretica de insulina estimulada por glucosa, reduce la secrecin de glucagon, retrasa el vaciamiento gstrico y reduce el apetito, todo lo cual contribuye a su efecto hipoglucemiante. Su vida media es de 2 a 3 minutos, ya que es rpidamente degradado por la di-peptidil-peptidasa IV (DPP-IV). Desde mediados del 2007 se dispone de frmacos anlogos al glucagon, resistentes a al DPP-IV (exenatide) o inhibidores de la DPP-IV (sitagliptina). Debido a que se encuentran en inicio de la etapa IV (comercializacin a nivel de poblacin general), an no se disponen de datos sobre su seguridad a largo plazo. A modo de resumen, el apndice 2 muestra un cuadro comparativo de los distintos hipoglucemiantes orales disponibles Insulinoterapia. La administracin de insulina es un tratamiento efectivo y seguro en pacientes con DM tipo 2. Un anlisis detallado de las caractersticas farmacodinmicas de los distintos tipos de insulina y sus anlogos va ms all de los objetivos de la presente revisin. A manera de resumen, la tabla 3 presenta un cuadro comparativo de la farmacodinamia de las distintas presentaciones presentes en el mercado actual. TABLA 3. COMPARACION FARMACODINAMICA DE LOS DISTINTOS TIPOS DE INSULINA Tipo de insulina Inicio Efecto mximo Duracin mxima Accin ultracorta Lispro 5 15 minutos 30 90 minutos 2 4 horas Aspart 10 20 minutos 1 3 horas 3 5 horas Glulisina 10 20 minutos 1 2 horas 3 4 horas Accin Corta Corriente o regular 30 60 minutos 2 4 horas 4 8 horas Accin intermedia NPH 2 4 horas 4 10 horas 10 14 horas Lenta 2 4 horas 4 10 horas 10 14 horas Detemir 2 3 horas 8 10 horas 14 20 horas Accin Larga Ultralenta 4 6 horas 8 20 horas 24 28 horas Glargina 4 6 horas No tiene pico de accin 18 - 24 horas Evaluacin del control glucmico El monitoreo glucmico capilar (MGC) permite que el paciente evale su respuesta individual al tratamiento. Los resultados son tiles en la prevencin de hipoglucemias, en el ajuste del plan de alimentacin, la actividad fsica y la medicacin. La frecuencia del MGC debe ajustarse a las necesidades y objetivos del paciente. No existe un consenso sobre la frecuencia ptima de pacientes TABLA 4: CORRELACION ENTRE que son tratados con hipoglucemiantes orales. Actualmente se considera Hb A1c Y GLUCEMIA PLASMATICA que pacientes con diabetes tipo 2 que reciben insulina requieren una maMEDIA Hb A1c Glucemia yor frecuencia de controles que aquellos tratados con medicamentos ora6% 135 mg/dl les. La medicin peridica de hemoglobina glicosilada A1c permite estimar las glucemias medias de los ltimos dos a tres meses, por lo que constituye un adecuado medio para valorar los objetivos teraputicos. Adems su estimacin tiene valor pronstico para el desarrollo de complicaciones crnicas relacionadas con la diabetes. Su frecuencia de medicin debe determinarse segn la situacin clnica de cada paciente, pero en trminos generales debe realizarse dos veces al ao como mnimo en pacientes con control metablico estable. En los casos en los que no se alcancen los objetivos teraputicos o que se realicen cambios en el tratamiento, este control se realizar cada tres meses. La tabla
7% 8% 9% 10 % 11 % 12 % 170 mg/dl 205 mg/dl 240 mg/dl 275 mg/dl 310 mg/dl 345 mg/dl

4 muestra los valores de hemoglobina A1c correlacionados con la glucemia plasmtica media. La mejor manera de evaluar el control metablico de un paciente en particular es valorar los registros de MGC, en caso de que este se realice, junto con la medicin peridica de H A1c. El manejo clnico adecuado del paciente diabtico no se limita al control de sus glucemias. Aunque detallar los objetivos teraputicos globales del paciente diabtico supera los objetivos de este artculo, en la tabla 5 se resumen los criterios que actualmente se consideran adecuados en el tratamiento de un paciente con diabetes mellitus. TABLA 5. OBJETIVOS TERAEUTICOS DE ADULTOS CON DIABETES Hb A1c < 6.5 % Glucemia Capilar preprandial 90 120 mg/dl Glucemia pico postprandial < 180 mg/dl LDL - C < 100 mg/dl HDL C > 40 mg/dl Triglicridos < 150 mg/dl Presin arterial < 130/80 mm Hg. Bibliografa consultada 1. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification o diabetes Mellitus. Diabetes Care 26: 3160-3167, 2003. 2. Tuomilehto J et al: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Eng J Med 344:1343-1350, 2001. 3. UKPDS: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 352:837-853, 1998 4. Inzucchi SE: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 287; 360372. 2002. 5. Lebovitz HE: Oral Antidiabetic Agents 2004. Med Clin N Am 88:847-863, 2004. 6. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2007. Diabetes Care 30; s4s41; 2007. 7. DeWitt DE, Hirsh IB: Outpatient insulin therapy in Type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA 289:2254-2264, 2003. 8. Arulmozhia DK and Porthab B: GLP-1 based therapy for type 2 diabetes. European Journal of pharmaceutical sciences 2 8: 96108, 2006

APENDICE 1. CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LA DIABETES MELLITUS

CLASIFICACIN ETIOLGICA DE LA DIABETES MELLITUS Diabetes tipo 1 (destruccin de las clulas , que generalmente conduce a un dficit absoluto de insulina) Inmunomediada Idiomtica Diabetes tipo 2 (puede abarcar desde una insulinorresistencia predominante con deficiencia de insulina relativa, hasta un defecto secretor predominante con insulinorresistencia) Otros tipos especfico Defectos genticos en la funcin de la clula beta 1. Cromosoma 12, HNF- 1a (anteriormente MODY 3) 2. Cromosoma 7, glucokinasa (anteriormente MODY 2) 3. Cromosoma 20, HNF-4a (anteriormente MODY 1) 4. ADN mitocondrial 5. Otros Defectos genticos de la accin de la insulina 1. Insulinorresistencia tipo A 2. Lepreuchanismo 3. Sndrome de Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrfica 5. Otros Enfermedades el pncreas excrino 1. Pancreatitis 2. Traumatismo, pancreatectoma 3. Neoplasias 4. Fibrosis qustica 5. Hemocromatosis 6. Pancreatitis fibrocalculosa 7. Otros Endocrinopatas 1. Acromegalia 2. Sndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertiroidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Otros Inducida por txicos o agentes qumicos 1. Vacor 2. Pentamidina 3. Acido nicotnico 4. Glucocorticoides 5. Hormona tiroidea 6. Diazxido 7. Agonistas beta adrenrgicos 8. Tiazidas 9. Dilantina 10. Interfern A 11. Otros Infecciones 1. Rubola congnita 2. Citomegalovirus 3. Otros Formas no comunes de diabetes inmunomediada 1. Sndrome del hombre rgido 2. Anticuerpos anti receptores insulina 3. Otros Otros S genticos asociados ocasionalmente con diabetes 1. Sndrome de Down 2. Sndrome de Klinefelter 3. Sndrome de Turner 4. Sndrome de Wolfram 5. Ataxia de Friedreich 6. Corea de Huntington 7. Sndrome de Lawrence Moon Biedel 8. Distrofia miotnica 9. Porfiria 10. Sndrome de Prader Willi 11. Otros Diabetes Mellitus Gestacional

IV. A. B. V. VI. A.

B.

C.

D.

E.

F.

G.

H.

VII.

APENDICE 2. COMPARACION DE ANTIDIABETICOS ORALES

Biguanidas Cambio en la Hb A1c (%) Inicio de Accin Efecto sobre los lpidos Insulinemia Riesgo Cardiovascular Ganancia de peso Hipoglucemia Seguridad a largo plazo Requiere monitoreo Uso en falla Renal Heptica Cardiaca Efectos secundarios comunes Efectos secundarios graves 1,5 2,0 Titulacin lenta de la dosis Favorable Disminuye Disminuye No No Si Funcin Renal Contraindicado Contraindicado Contraindicado Dolor abdominal, diarrea, flatulencia Acidosis lctica Sulfonilureas 2,0 2,5 Rpido Neutro Aumenta Incierto Si Si Si Hipoglucemia Precaucin Precaucin Precaucin Hipoglucemia, aumento de peso Hipoglucemia Meglitinidas 0,7 1,0 Rpido Neutro Aumenta Desconocido Si Si (rara) No Hipoglucemia Si Si Precaucin Hipoglucemia Hipoglucemia Tiazolidinedionas 0,5 2,0 Mecanismo de accin lento Favorable Disminuye Disminuye Si No No Hepatograma Si Contraindicado Contraindicado Aumento de peso, retencin hidrosalina, insuficiencia cardiaca Insuficiencia Cardaca Inhibidores de la -glucosidasa 0,5 0,8 Titulacin lenta de dosis Neutro Neutra Disminuye No No No Hepatograma con dosis altas Si Contraindicacin relativa Si Dolor abdominal, diarrea, flatulencia Ninguno