Está en la página 1de 379

UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE TECNOLOGA MDICA MORFOFISIOPATOLOGA Y CITODIAGNSTICO

Citopatologa
Apuntes de Clases IV Ao PROF. ENCARGADO: T. M. Orlando Quezada Poblete PROF. COORDINADOR: T. M. Carmen Ferone Maisto T. M. ngel Vergara Pereira

2003

PRLOGO
Me es grato hacer la entrega de los Apuntes de Clases del Curso de Citopatologa
para la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico de la Carrera de Tecnologa Mdica de la Universidad de Chile. Estos apuntes se agrupan en 2 segmentos: el primero, correspondiente a citopatologa ginecolgica, esencia de este curso y parte fundamental del desempeo del citotecnlogo en la pesquisa y diagnstico del cncer cervicouterino, y la segunda orientada a la citologa no ginecolgica o miscelnea, cuya finalidad es orientar al diagnstico presuntivo de patologas tumorales. A estos apuntes han contribuido tecnlogos mdicos, patlogos, gineclogos y matronas, como muestra de la integracin del equipo de salud. Mencin especial tiene la inclusin del captulo sobre consideraciones del tratamiento del CACU, dictado hasta el ao 2001 por el recordado Patlogo y maestro formador de citotecnlogos Prof. Dr. Alfredo Dabancens-Opazo, fallecido en 2002 y a quien la Escuela de Tecnologa Mdica debe muchos aos de experiencia formativa en la labor del citotecnlogo. Esperamos este libro de apuntes sea de gran utilidad a profesionales y estudiantes del rea.

Parte 1: Citopatologa Ginecolgica

Tabla de contenidos: Introduccin Fijacin Anatoma e Histologa del Aparato Reproductor Femenino Relacin morfo-citolgica normal y hormonal Infecciones Genitales por Virus Papiloma Humano Epidemiologa del Cncer Cervicouterino Elementos del Programa de Deteccin del Cncer Cervicouterino Abordaje del Cncer Cervicouterino Patologa de las NIE Citopatologa de las NIE Histopatologa del Carcinoma Invasor Citopatologa del Carcinoma Invasor Patologa Cervical Tratamiento del Cncer Cervicouterino Sistema Bethesda Sistema Bethesda II Cambios Citolgicos por Radiacin Cambios Reactivos y Reparativos Frotis Atpico

Introduccin a la Citopatologa T.M. Orlando Quezada P. 1

INTRODUCCIN A LA CITOPATOLOGA
Prof. T.M. Orlando Quezada Poblete Servicio de Anatoma Patolgica Complejo Asistencial Barros Luco-Trudeau Martes 15 de Abril de 2003

Damos inicio a esta serie de apuntes de la asignatura de Citopatologa, introducindonos en la citologa y citopatologa general, que es clasificada en funcin de los requerimientos diagnsticos y epidemiolgicos actuales en citopatologa ginecolgica y no ginecolgica. Describiremos en primer trmino ambas ramas de la citopatologa para a lo largo del curso hacer nfasis en cada una de ellas, detallando primeramente la citologa y citopatologa ginecolgica (CG), y a posteriori estudiando la citopatologa no ginecolgica (CNG). Citologa Ginecolgica En CG frecuentemente veremos los cambios ocurridos en el epitelio exo y endocervical del cuello uterino. A lo largo de este curso aprenderemos a diferenciar los elementos comunes y normales existentes en un frotis cervical a travs de la identificacin de la estructura y forma de las clulas, es decir, cmo se ven en el extendido. En un corte histolgico, el exocrvix presenta un epitelio pluriestratificado plano no cornificado, reconocindose clulas con distinto grado de maduracin, algunas inmaduras, otras muy desarrolladas, con muchos desmosomas y que a medida que se produce la maduracin por efecto hormonal, principalmente estrognico, se disocian y descaman. Este es un epitelio descamativo y presenta un perodo cclico muy similar al del endometrio. En los frotis esta citoarquitectura se refleja en la presencia de clulas superficiales, intermedias y, en el caso de atrofia o estados hormonales alterados, clulas parabasales. Lo que ms se observa en los frotis es la presencia de clulas superficiales e intermedias, de ah la importancia de realizar un buen reconocimiento. El endocervix, por su parte, consta de un epitelio monoestratificado cilndrico de tipo glandular. A travs del mtodo de Papanicolau se obtienen las muestras exo y endocervicales. Se realiza un raspado del epitelio pluriestratificado del exocervix y u pequeo hisopado, aspirado o cepillado endocervical, dependiendo de la tcnica empleada en la toma de muestra. La tcnica ms comn es el uso de un pequeo hisopo que se introduce por el canal endocervical para obtener la muestra. Las lesiones malignas del cuello generalmente se inician en la zona de transicin entre el epitelio estratificado y simple glandular. Esta zona es el punto lgido de las lesiones conducentes a un cncer crvico uterino, por lo que es de vital importancia diagnstica.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Introduccin a la Citopatologa T.M. Orlando Quezada P. 2

En un frotis exocervical, generalmente se ven:


Clulas superficiales: Ncleo picntico y abundante citoplasma denso Clulas intermedias: Ncleo ms vesiculoso y citoplasma menos denso debido al almacenamiento de glicgeno durante la fase progestacional del ciclo. Clulas metaplsicas: Citoplasma abundante, contorno bien definido y ncleo un poco ms grande que la intermedia. En los frotis abunda ms que las clulas glandulares, y equivalen a las muestras obtenidas por hisopado del canal.

En el caso de las mujeres en edad frtil, que han tenido uno o ms hijos, o que estn sexualmente activas, se somete al endocervix a injuria, produciendo metaplasia escamosa del epitelio cilndrico simple. El 99.9% de las mujeres en perodo reproductivo presentan metaplasia, por lo que aparecen frecuentemente en los frotis; el problema surge cuando estas clulas metaplsicas se alteran o cambian por procesos inflamatorios. El indicador de malignidad por excelencia en citopatologa es el ncleo. Esto es porque el ncleo refleja la actividad de la clula, el momento que est viviendo la clula. El ADN responde a todo tipo de estmulos fisiolgicos o externos, que lo inducen a reaccionar. En algunas ocasiones refleja la adaptacin celular, sea mediante metaplasia, displasia o hiperplasia, o bien se desva y altera su conformacin transformndose en una clula maligna. El citoplasma, por su parte, refleja la diferenciacin o actividad celular. En un citoplasma bien marcado, microvacuolado, como el de una clula metaplsica, secretora, escamosa o cilndrica, aqul permite determinar en qu momento de la diferenciacin se encuentra la clula, as como qu tipo de clula es y su funcin. Se mostr en diapositiva una clula intermedia con ncleo vesicular, as como se mostraron clulas reparativas, las que estn dentro del tipo de clulas que requieren para su reconocimiento saber los antecedentes de la paciente mostrados en la solicitud de examen, pues as puede saberse si el cuello ha sido o no biopsiado. En el caso de una Neoplasia Intra Eptelial (NIE), la desdiferenciacin epitelial se hace evidente por la aparicin de clulas inmaduras que presentan un ncleo grande, cromatina irregular tanto en tamao como en densidad, criterios a los que debe darse importancia. As como a la caracterstica de la cromatina, el tamao del ncleo, presencia o no de nuclolo, calidad del citoplasma, diferenciacin de la clula con respecto a una superficial o a una intermedia, si mantiene o no algo de citoplasma, entre otras. Al aumentar el grado de malignidad de la NIE, las clulas comienzan a presentar mayor grado de indiferenciacin. En este curso, aprenderemos a graduar cotolgicamente las intraepiteliales, si son de mayor o menor grado, de mayor o menor intensidad. lesiones

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Introduccin a la Citopatologa T.M. Orlando Quezada P. 3

Citologa Ginecolgica En Citologa siempre hay que tener presente la histologa normal de los epitelios que reviste los diferentes rganos para as poder evaluar los cambios celulares, sean estos benignos o malignos. Un tipo de muestras son los lavados bronquiales, que llegan al laboratorio en suero fisiolgico. En la citologa se pueden observar clulas columnares con ncleo en vidrio esmerilado, lo que se debe a una adaptacin de las clulas a una enfermedad viral frecuente en ancianos, bronquticos e inmunodeprimidos. Otro ejemplo de citologa bronquial es el caso de un beb que ha aspirado leche, en cuyo caso en la citologa bronquial se ven macrfagos alveolares de aspecto espumoso y grandes debido a la fagocitosis de grasa lctea, conocidos como lipfagos. Su presencia, as como el hallazgo de depsitos proteinceos de fondose ven junto a infiltrado inflamatorio. A nivel bronquial, las clulas malignas pueden verse grandes o pequeas. Otro tipo de muestra es la obtenida por puncin percutnea, puncin a una masa pulmonar previamente identificada a travs de imgenes radiolgicas. Otro rgano del cual es comn obtener muestras citolgicas es la mama, debido a la alta tasa de mortalidad por las neoplasias que desarrolla. En el ltimo tiempo, con las nuevas tcnicas y especialmente con la mamografa es posible detectar las transformaciones desde grupos de clulas muy pequeas. Al laboratorio lo que llegan son citologas de masas palpables, de lesiones desde 0.5 cm de dimetro en adelante. En la citologa benigna de mama se observan clulas con metaplasia apocrina, unidas en empedrado, ncleos similares, abundante citoplasma. La metaplasia apocrina es el componente benigno de la puncin de mama. En la citologa ginecolgica, el objetivo es pesquisar las lesiones pre-malignas, en tanto que en la citologa no ginecolgica se busca definir si la lesin ya identificada es maligna o benigna aprovechando la ventaja de la simplicidad y rapidez de este examen. Si la lesin es maligna se debe confirmar con una biopsia, examen de mayor certeza y que corresponde al gold standard de todos los exmenes diagnsticos. La citologa slo confirma lo diagnosticado previamente en la clnica. Finalmente, debemos sealar que una lesin papilar, sea de mama, cuello uterino o tiroides, va a observarse como un grupo de clulas dispuestas en forma ordenada y bien delimitadas.

Daniela Araya Caldern

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 4

FIJACIN EN CITOPATOLOGA Y FUNDAMENTOS DE LA TINCIN DE PAPANICOLAU


Prof. T.M. Carmen Ferone Maisto Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Militar Mircoles 16 de Abril de 2003

Citopatologa, como en todas las reas de la Morfofisiopatologa, una de las etapas importantes es la fijacin. Como veremos, la rpida fijacin de los extendidos es necesaria para preservar el detalle celular del frotis en el portaobjeto; de ah la importancia de la toma de muestra para fijar el material citolgico. En los frotis secados al aire ocurre marcada distorsin en las clulas; la fijacin es un proceso mediante el cual las estructuras y componentes celulares se preservan lo ms parecido posible a su estado vivo. Tal como en otras ramas de la histotecnologa, el objetivo principal de la fijacin es mantener la estructura y sus componentes. Es importante conservar las protenas como el resto de las macromolculas. Los fijadores principalmente empleados en Citopatologa son del tipo superficial, en cuya aplicacin durante el procesamiento de muestras existe una serie de factores a considerar, siendo los ms importantes: 1. Extraer todo el fijador ya que provoca contaminacin sobre todo a la hematoxilina. 2. Colocar primero en agua las placas para remover el fijador y luego en alcohol de 95 5 a 10 minutos para lavar y sacar fijador. Se dispone de una serie de mtodos de fijacin, entre ellos: 1. Fijadores Hmedos: En el frotis citlogico, inmediatamente despus de su toma, se debe proceder a la fijacin. Para los mtodos de tincin habituales en citologa ginecolgica clsicamente se recomendaba la fijacin con agentes deshidratantes rpidos, denominados fijadores hmedos. La tcnica ms corriente es la inmersin en alcohol etlico de 95. Consiste en la introduccin del portaobjetos, despus de la toma en un frasco durante 15 minutos. Una vez extrada la preparacin del lquido fijador, para eliminar las partculas que restan en el mismo debe procederse a su filtracin, antes de volverle a utilizar. Se insiste que la fijacin inmediata de las extensiones es una condicin primordial para obtener buenos frotis. Por eso es necesario en el momento de la toma tener todo el material preparado. 2. Fijadores por nebulizacin: Se ha difundido un nuevo mtodo de fijacin que simplifica sta y sobre todo permite el envo directo del frotis al laboratorio. Consiste en una mezcla de Alcohol Isoproplico con xiolina o polietilenglicol, envasado en un aerosol. Se utiliza una vez obtenido el material extendido se fija inmediatamente con el spray colocado a unos 23 cm de distancia. Unos siete minutos ms tarde la pelcula protectora, formada al secarse la nebulizacin, permite de inmediato envo al laboratorio. Es
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

En

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 5

el procedimiento de rutina de mayor eficacia, permitiendo una gran agilidad a la toma y envo del material citolgico; evita el peligro de contaminacin, que puede ocurrir en la inmersin, dando falsos positivos por adhesin de clulas cancerosas. Los fijadores por nebulizacin deben eliminarse del frotis antes de teir pues si no todas las soluciones colorantes terminan contaminadas, especialmente la hematoxilina. 3. Fijadores por secado al aire: Algunos no encuentran gran diferencia entre los frotis fijado con alcohol de 95 y los fijadores al aire. Sin embargo la mayora rechaza la fijacin al aire por la gran seudoeosinofilia y alteraciones de tipo degenerativo,con lisis del citoplasma y ncleo. Slo se acepta para la tincin de Giemsa.

4. Tcnica de Rehidratacin: En caso de los frotis mal fijados pueden recuperarse mediante rehidratacin. Se colocan los frotis durante tres minutos en solucin acuosa de glicerina al 50%, seguido de dos rpidas inmersiones en alcohol de 95 y terminando con la tincin habitual.

Como en toda tcnica de fijacin, es necesario conocer el mecanismo de accin de los fijadores empleados, que en este caso son principalmente de tipo coagulantes, que actan por deshidratacin, que consiste en la sustitucin del agua que forma la capa de solvatacin por molculas alcohlicas.
H2O H2O H2O H2O ROH ROH ROH ROH

De toda la gama de fijadores y mezclas fijadoras disponibles, el mejor fijador citolgico es la mezcla de Zenker, pero no se le emplea con frecuencia dado que es engorroso por el requerimiento de la etapa de deszenkerizacin posterior a la fijacin, para retirar los precipitados de mercurio. Independientemente del fijador o mezcla fijadora utilizada, el proceso de fijacin tiene entre otras consecuencias: Preservacin del detalle cromatnico. Preservacin del detalle citoplasmtico. Diagnstico diferencial facilitado. Evitar gastos extras por diferencias de material citolgico. Sobre la base de estas consideraciones generales, en citologa se ha optado por algunos fijadores dado el cumplimiento en mayor medida que otros de los requerimientos previamente expuestos; estos son:

Alcohol-Eter 1% Alcohol 70% Alcohol 50% ms Citrato de sodio 2% (para muestras ricas en protenas ya que si se utiliza alcohol de 70% se coagulan). Alcohol de 95 Metanol-Actico (3:1) preserva bien el DNA. Spray ,fijadores de base alcohlica.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 6

Mencin aparte debe hacerse de los denominados citospray, cuya composicin de base (tienen accin dual pues fijan y extraen humedad), no los hace recomendables en sangre ya que la hemolizan. Estos citospray pueden ser de 2 tipos: 1)Alcohol : -Propanol -Isobutanol -Otros 2)Preservante: Polietilenglicol (PEG) Carbowax (eter 50ml,Alcohol 95 50ml y 5 grs de PEG). La aplicacin de los spray fijadores debe hacerse a 30 cm de la lmina y con movimientos de abanico. En el caso de extendidos hematolgicos, estos no deben ser fijados y se recomienda la tincin de Giemsa (o May-Grnwald-Giemsa).

Adems de la tincin de Giemsa para frotis no fijados, los mtodos de coloracin ms empleados en citologa son:

Papanicolaou Hematoxilina-eosina PAS Grocott (N.Carinii) Otros.

La fijacin, como etapa clave del citoprocesamiento, requiere de muchas precauciones pues durante su aplicacin pueden ocurrir fallas o defectos que corresponden a:

Fijacin Incompleta: En esta inciden factores como la penetracin del fijador, la cantidad de fijador utilizado y la presencia de cluster celulares. Fijacin Irregular: Que puede ser causada por extendidos citolgicos de distribucin irregular (mayor cantidad de clulas en un lado y menor en el otro lado), tiempo prefijacin (transcurrido desde la toma de la muestra hasta que es puesto el fijador), la calidad y el tipo de muestra. Desecacin: Defecto en que son importantes el tiempo de prefijacin, la calidad y tipo de muestra, la volatilidad del fijador y la humedad ambiental. Presenta como caractersticas un escaso detalle nuclear y citoplasmtico, un cambio en propiedades tintoriales y microvacuolizacin. Otros.

Se puede realizar recuperacin de muestras, para confirmar un diagnstico. El mayor inconveniente es la prdida de clulas ya que se colocan en situaciones drsticas. Para confirmar diagnstico se puede hacer ICQ (decoloracin con permanganato de potasio, cido oxlico para reducir el permanganato).

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 7

Un concepto importante dentro de la citologa es el de Anfofilia: en una misma clula se tienen zonas basfilas y eosinfilas. Se debe a que el centro se produce una malla fina por un cambio ultraestructural que atrapa el colorante ms pequeo.

En las imgenes que veremos a continuacin se muestran una serie de artefactos producidos por fallas de la fijacin, por contaminacin de hongos o por fallas de adhesin de las clulas al portaobjetos (aire atrapado):

Figura 1: Artefacto por Desecacin de frotis previo a la fijacin

Figura 3: Contaminacin con Hongos

Figura 2: Artefacto de Fijacin Figura 4: Aire atrapado

Tcnicas de Tincin: Los mtodos de coloracin citolgica son muy numerosos, aunque los ms universalmente aceptados son el Papanicolaou y el de Shorr y sus modificaciones. Hoy da las tcnicas monocromticas, como el azul de metileno, violeta de genciana y hematoxilina, estn prcticamente abandonadas a favor de las coloraciones tricrmicas, que permiten la distincin entre las clulas eosinfilas y cianfilas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 8

Se piensa que para el diagnstico hormonal sirve mejor el mtodo de Shorr, en el cual las diferencias entre eosinofilia y cianofilia (basofilia) son evidentes y hay menos tonos de transicin, con la ventaja de una tcnica ms sencilla que requiere pocos minutos. Sin embargo, al no teir bien los ncleos es inferior al Papanicolaou para el diagnstico del cncer. En resumen la coloracin de Papanicolaou podra ser la ms conveniente en lo que se refiere al diagnstico del cncer, y al mismo tiempo permite un estudio hormonal suficiente. Slo en exmenes puramente hormonales puede darse preferencia a la coloracin de Shorr o a su combinacin con hematoxilina. Tincin de Papanicolaou, fundamentos: George Papanicolaou desarroll la tincin que lleva su nombre a partir de las Tinciones Tricrmicas que existan en histologa. Se impuso por tres propiedades fundamentales para el estudio citolgico: 1) Da excelente tincin nuclear, lo que es bsico para el diagnstico de las clulas malignas. 2) Consigue una adecuada transparencia citoplasmtica, permitiendo estudiar los frotis citolgicos que siempre presentan superposicin celular. 3) Las diferentes tonalidades citoplasmticas ayudan a reconocer diversos subtipos celulares y favorecen el diagnstico diferencial de los tumores. Esta tincin se inicia con la coloracin nuclear, que se realiza con hematoxilina de Harris: 5 grs de Hematoxilina 100 grs de Sulfato de Potasio Aluminio(Alumbre Amoniacal). 2.5 grs de xido de Mercurio 50 ml de Etanol puro. 1000ml de H2O destilada. La Hematoxilina es rpidamente oxidada a Hematena producto de Alumbre amoniacal, formando un complejo Hematena-Mordiente que interacta con las protenas bsicas abundantes en el ncleo, otorgndoles patrones caractersticos de distribucin cromatnica. El proceso de tincin nuclear requiere que las placas de los extendidos hayan sido liberadas del citospray (fijadores);por esta razn la batera de tincin comienza con alcohol de 95 para extraer la laca, seguido de agua destilada, y del agua se pasa a la solucin de hematoxilina de Harris. Las inmersiones en agua deben hacerse lentamente y con delicadeza para evitar el desprendimiento de clulas aisladas o en colgajos las cuales pueden contaminar otras placas. Tambin se debe tomar en cuenta el tiempo en que permanezcan los frotis en el agua ya que se producen artefactos como la sobrehidratacin del mucus. En cuanto a la duracin de la Tincin de Papanicolaou ste recomend la tincin regresiva en donde se sobretien los ncleos por 5 a 10 minutos y luego se retira el exceso del colorante con lavados y soluciones de cido clorhdrico al 0.5% de tal modo que los ncleos neoplsicos destaquen fuertemente por su hipercromasia como un elemento clave en el diagnstico de malignidad. Despus de la hematoxilina se lavan en agua destilada preferentemente y se puede acelerar la diferenciacin con Borax o Carbonato de Litio colocndose de color azul intenso y
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 9

luego se vuelve a lavar; terminada la tincin nuclear comienza la citoplasmtica que consiste en una tincin en base alcohlica gracias a la cual se obtiene la transparencia citoplasmtica. En esta fase se utiliza Orange G y Eosina Azure. La solucin de Eosina Azure (EA) contiene Eosina Y, Verde Luz, Pardo Bismarck, Acido Fosfotngstico y Alcohol etlico. Diversas concentraciones de stos compuestos dieron origen a los EA 25;EA 36 y el actualmente EA 50 que no contiene pardo Bismarck por que experimentalmente se observ que no aportaba nada a la tincin en el espectro de luz visible. Los colorantes EA son alcohlicos pero tambin existen acuosos. Fundamentos de la tincin citoplasmtica: El proceso de tincin citoplasmtica se inicia por la deshidratacin progresiva pasando por los alcoholes de 50, 70, 80 y 95 y se incuba en Orange G. Posteriormente se lava en alcohol de 95 para retirar el exceso de colorante; se coloca en solucin de EA. Papanicolaou tomaba mucha precaucin en el proceso de deshidratacin e hidratacin para lo cual utilizaba alcoholes en concentraciones escalonadas para no provocar cambios bruscos de volumen en las clulas o en sus ncleos. Hoy en da por ahorro de material se pasa directamente al alcohol de 95, el inconveniente que los cambios bruscos producen desprendimiento celular. Los tres componentes de la tincin citoplasmtica tienen diferente peso molecular y diferente afinidad electrosttica con las protenas. El orange G es la molcula de menor tamao y menor afinidad; mientras el Verde Luz es la molcula de mayor tamao y de mayor afinidad con las protenas. stas condiciones son las que determinan la tincin diferencial de los citoplasmas segn el grado de diferenciacin celular. Al pasar por Orange G todas las clulas se tien anaranjado, luego la Eosina por su mayor afinidad electrosttica logra desplazar el anaranjado; permaneciendo el Orange G en clulas cuyo entramado citoesqueltico est formado bsicamente por filamentos Intermedios de queratina; al cual no existe acceso a los otros colorantes; observndose clulas queratinizadas orangeoflicas. Las clulas menos diferenciadas poseen una matriz citoesqueltica ms permeable que las superficiales y permiten el paso de grandes molculas de Verde Luz, las que poseen mayor fuerza de van der Waals, desplazan a la eosina en las clulas profundas e intermedias, pero no penetran en las clulas superficiales y por ello quedan acidfilas. Los pasos finales se debe retirar el exceso de EA en alcoholes de 95 y luego deshidratar completamente en varios alcoholes absolutos y finalmente aclarar en xilol. La lmina al ser montada se debe tener cuidado de no dejarla desecar al salir del xilol antes de recibir la resina sinttica.

Montalvo realiz una modificacin a la tcnica de Papanicolaou, que acorta extraordinariamente la tcnica de Papanicolaou quedando reducida a 20 minutos. Un importante ahorro de tiempo y personal ha supuesto la utilizacin de aparatos de tincin automtica.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 10

Alcoh ol eter

H Harri s

Agu a

cido clorh Drico acuoso

borax

Alcoh ol de 95

fijacin

Sumergir 5 veces

ora nge

Alcohol de 95

Alcoho l de 95

E.A 50

Alcohol de 95

Alcohol absolut o

Alcohol absolut o

5 veces

Sumergir 5 veces

xilol

xilol

xilol

Secado papel filtro

montaje

Como en toda tcnica, debe considerarse el reemplazo peridico de la batera de desparafinacin-hidratacin y de la batera de deshidratacin-aclaramiento-montaje. La frecuencia del reemplazo de las soluciones depende del volumen de frotis diarios. Cuando una batera de tincin se utiliza intensivamente es recomendable reemplazar a menudo los baos de agua, el alcohol de 95 y el ltimo bao de xilol. Todos los colorantes deben reemplazarse cada dos semanas o completados con soluciones frescas. Se reemplazar diariamente las prdidas por evaporacin de hematoxilina, aunque la contaminacin por el fijador puede exigir mayores cambios. Se recomienda prolongar 30 segundos cada tres das la tincin con hematoxilina de Harris. El orange y el EA exigen cambios ms rpidos cuando las clulas no presentan contraste de colores.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 11

Una mnima desecacin ocurrida durante la deshidratacin post-tincin produce artefacto de tincin con aspecto de cristalizacin dorada justo encima de los ncleos de las clulas escamosas superficiales. Este artefacto est constituido por aire atrapado que la resina no desplaz y se produce por evaporacin del xilol. Para evitar este artefacto se debe proceder a montar en forma rpida lmina por lmina. La batera de Papanicolaou debe renovarse peridicamente y deben mantenerse tapada para preservar la calidad de sus reactivos y para evitar la evaporacin al ambiente de trabajo. Por otra parte, la hematoxilina debe filtrarse regularmente para retirar los cristales de oxidacin que se forman en la superficie y que producen artefactos en las placas. La frecuencia de renovacin depende de la carga de trabajo. Lo ideal es cambiarla cada 2000 placas o cada 6 semanas si el volumen es menor. A continuacin se muestran algunas imgenes de frotis, en las que es factible distinguir artefactos como inclusiones de aire, polvo de oro, montaje del lado errneo del portaobjetos; y clulas superficiales, intermedias, y parabasales de frotis vaginal teidos con Papanicolaou.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 12

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 13

ANEXO:
Tipos de muestras: Existen varios tipos de muestra citolgica que pueden ser obtenidos: Por exfoliacin (Papanicolaou) Lquidos (cavidad pleural, peritoneales, lavados) Puncin por aguja fina (PAAF), empleado en patologa de mama por ejemplo Cepillados bronquiales Cmo se procesan estas muestras? Los lquidos pueden ser de alta o baja densidad proteica; entre los de alta densidad proteica encontramos los lquidos pleurales, asctico, sinoviales; y entre los de baja densidad estn los lavados bronquiales, peritoneales, lquido cefalorraqudeo, orina. Estas muestras se procesan con citocentrifugacin o citospin, una centrfuga que usa contenedores pequeos, citocentrifugando muestras pequeas y concentrando la muestra en un solo punto, no requirindose barrido de toda la placa. En el caso de los lavados, cuando estos vienen muy hemorrgicos no conviene realizar un citospin, sino ms bien una centrifugacin convencional para purificar la muestra; la fijacin de los lquidos es recomendable hacerla con alcohol etlico de 70 cuando mucho, pues un alcohol de mayor grado puede denaturar las protenas; en una centrfuga se pone la muestra y por 10 minutos se centrifuga a 1500 rpm, en tanto en citospin se hace a 500 rpm; se elimina el sobrenadante y se deja el pellet que se puede aplicar manualmente, colocando hasta la ltima gota, extendindola; luego se fija con citospray o en couplin con etanol de 70 por sumersin; idealmente debiera dejarse 1 hora en el fijador pero el tiempo vara realmente del tiempo que demore en ser transportada hasta el laboratorio; se recomienda que se empleen los fijadores por nebulizacin antes que los lquidos, pues es ms fcil de manipular la muestra y teirla rpidamente; se emplea etanol por su costo bajo respecto de otros fijadores; pero han bajado los costos de los citospray; en algunos laboratorios y consultorios incluso se emplea laca, que es ms lquido, demora ms en secarse, debiendo ponerse las placas bajo luz para secarlos; respecto de las muestras lquidas se centrifuga, se toma el pellet y luego se hace el extendido y se fija para posteriormente teir con Papanicolaou o Giemsa (que requiere que las muestras se fijen por secado al aire). Las muestras lquidas pueden formar cogulos, lo que permite realizar blocks celulares.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 14

MTODO CLNICO DE OBTENCIN DE MATERIAL CITOLGICO DEL TRACTO GENITAL FEMENINO Y LA FORMA DE PREPARACIN: En el caso de extensiones vaginales y cervicales, para obtener el material pueden usarse diversos instrumentos tales como hisopo o escobilla de algodn, pipetas, esptulas de madera (como la de Ayre), asa de platino y pequeas cucharillas. Se aconseja preferentemente el uso de escobillas de algodn, puesto que causa menor dao mecnico.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 15

Las ventajas de las escobillas son:


no daar la membrana mucosa es indolora fciles de preparar y posibilidad de hacer una gran cantidad, esterilizarlas y almacenarlas hasta su uso no son costosas son desechables aportan material bien conservado en su estado natural puede utilizarse para muestras de fondos vaginales y de canal cervical Como en todo mtodo, deben tomarse ciertas precauciones:

advertir a la paciente que no se inserte tapones o haga uso de medicaciones vaginales durante las 24 horas anteriores a la toma de muestra no hacer examen plvico antes de la obtencin del material usar espculo vaginal seco o ligeramente humedecido en solucin salina normal, en caso que el flujo vaginal sea escaso. Tambin puede humedecerse la escobilla de obtencin de la muestra obtencin de la muestra a partir de la porcin posterior del saco vaginal una vez obtenido el material vaginal, limpiar la zona que circunda el orificio cervical externo, con una trula de algodn a fin de quitar el exceso de secreciones y a continuacin introducir cuidadosamente en el canal cervical y rotarlo para obtener la muestra en caso que la paciente sea virgen y no desee introducirse un espculo, se puede usar una pipeta fina en lugar de una escobilla.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 16

Preparacin de la muestra: Las extensiones cervical y vaginal pueden colocarse en diferentes partes del portaobjetos, pero es ms conveniente colocar la extensin vaginal en el centro del mismo, y la extensin cervical en un extremo. La distincin entre una extensin vaginal y cervical es fcil para un citlogo experto, pero en ocasiones es difcil para el principiante. Por ello es conveniente que el principiante conozca la situacin de cada extensin en el porta. Ello tambin tiene la ventaja de que las extensiones vaginales y cervicales pueden ser comparadas fcilmente en el mismo portaobjetos. Cuando se aplica el material al portaobjetos es importante rolar ligeramente la escobilla para que de esta forma el material se extienda de forma uniforme. A fin de evitar que se mezclen debe dejarse un pequeo espacio entre las dos extensiones. Utilizando un lpiz rotulador debe escribirse el nombre de la paciente o el nmero en el extremo vacante del portaobjetos y en el mismo lado en que se hizo la extensin. Una vez que la preparacin est completa se pegar en este extremo una tarjeta de identificacin. Inclinando la preparacin adecuadamente se identifica la extensin y nos muestra con facilidad el lado que ha sido utilizado incluso despus de que la preparacin se haya sumergido en xilol u otra solucin para su tincin. Algunos portaobjetos tienen un extremo finamente esmerilado, rugoso, para poder escribir la identificacin con un lpiz corriente. A veces, al extremo de la identificacin se le pone un clip para evitar que la superficie de la preparacin se roce con otras cuando se colocan varias en el mismo frasco de fijacin. Estos clips no son necesarios cuando el frasco est dividido en compartimientos.

Frotis endometriales: La obtencin del material endometrial no es tan fcil como la del material vaginal o cervical. El mtodo idneo es el que permite realizarlo de una forma adecuada y sin molestar a la paciente, sin necesidad de ingresarla a un centro mdico. Se han diseado diversos mtodos, como por ejemplo:

insercin de una escobilla en la cavidad endometrial y rotacin suave insercin de una cnula especialmente diseada, lavando el endometrio con una solucin isotnica estril y recogiendo la solucin que contiene las clulas raspaje del endometrio con una cucharilla fina y extendiendo el material en un portaobjetos.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 17

El mtodo ms simple y eficaz es introducir en la cavidad uterina una cnula fina con pequeos agujeros en su punta y hacer una aspiracin del endometrio mediante una jeringuilla que va al otro extremo de la cnula. A menudo, el material aspirado es sangre o pequeos fragmentos de tejido conteniendo moco. Por ello, para extraer el material uniformemente se debe colocar otro portaobjetos sobre el que contiene la extensin a la vez que se mueven el uno sobre el otro. Luego debe escribirse el nombre de la paciente en el extremo de cada portaobjetos y en la cara que contiene la extensin y colocar ambos en la solucin de fijacin.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Fijacin y Tincin- Carmen Ferone 18

FIJACIN DEL MATERIAL GINECOLGICO: El fijador ms frecuente es una solucin de ter al 95% y alcohol etlico a partes iguales. Es el mtodo ms utilizado desde que fue implementado por Papanicolaou y es idneo para materiales ginecolgicos, prosttico y mamario que se pueden extraer en los portaobjetos inmediatamente despus de obtenidos. Los materiales se deben fijar lo antes posible y antes que se sequen. La fijacin requiere como mnimo quince minutos, pero es mejor fijar la extensin por ms de una hora. Fijacin mediante etanol al 95% sin ter: Es otro mtodo de fijacin de extendidos. El procedimiento es el mismo que con alcohol ter. El uso de metanol en lugar de etanol tiene ventajas econmicas aunque los resultados son, en cierto modo, inferiores. Mtodo de cito spray (Spray cyte): El cito spray, fabricado por Clay Adams, es de reciente creacin. Se trata de un fijador en forma de aerosol que se puede aplicar al material tan pronto como se haga la extensin. El rociado debe ser uniforme y durante varios segundos, desde una distancia al objeto de unos 15 a 20 cm. se seca en el transcurso de pocos minutos y por ello la extensin se puede colocar inmediatamente en solucin de hematoxilina para su tincin, y por todo ello el tiempo de tincin est acortado.

Adolfo Antonio Ros-Alcorta

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

EMV- Aparato Reproductor Femenino 18

ANATOMA E HISTOLOGA DEL APARATO GENITAL FEMENINO


Dra. E M V

Anatoma: Los conductos Mllerianos y el seno urogenital contribuyen a la formacin de la vagina. La vagina es una estructura media tubular, parcialmente colapsada que se extiende desde el vestbulo hasta el cuello uterino. La vagina est por detrs de la vejiga y por delante del recto, con un ngulo de ms de 90 entre el eje de la vagina y el eje del tero. En la mujer adulta mide alrededor de 9 cm de longitud. Las paredes anterior y posterior estn en contacto, con excepcin del extremo craneal en el cual la vagina rodea al exocrvix. En esta zona hay un receso con aspecto de cripta entre las paredes vaginales y el cuello, llamado fornix, de los cuales el posterior es el ms profundo. En contraste con la laxitud de las paredes anterior y posterior, las paredes laterales son relativamente rgidas, resultando un lumen comprimido con forma de H en los cortes transversales. La vagina est en contacto por delante con el cuello uterino, la base de la vejiga y la uretra. El cuarto superior de la pared vaginal est tapizada por peritoneo y forma la parte anterior del fondo de saco de Douglas. El septum rectovaginal conecta la adventicia de la parte media de la vagina con el recto, mientras el cuerpo perineal y los esfnteres anal y rectal separan la porcin remanente ms caudal del canal anal. Lateralmente cada ureter, cruzado por la arteria y vena uterina, corren justo por encima del fornix lateral. Caudalmente los msculos elevador del ano y bulbocavernoso rodean parcialmente la vagina, que se abre finalmente en el vestbulo. El tero se divide en cuerpo, istmo y cuello. El cuello es la porcin ms inferior del tero, que protruye hacia la vagina superior. La transicin entre el endocrvix y la porcin inferior del cuerpo uterino se denomina istmo o segmento uterino inferior. El istmo es utilizado con fines descriptivos durante el embarazo y parto, y es un lmite para el patlogo cuando se describen neoplasias del cuerpo uterino. La capa muscular en la regin stmica est menos desarrollada que en el cuerpo, una caracterstica que facilita su dilatacin durante el parto. La vagina se funde circunferencial y oblicuamente a la porcin distal del cuello y lo divide en una porcin superior o supravaginal y una porcin inferior vaginal. El cuello mide 2.5 a 3 cm de longitud en la nulpara adulta y en posicin normal est levemente angulado hacia delante y abajo. La porcin vaginal se denomina exocervix y est delimitada por los fornix anterior y posterior de la vagina, y tiene una superficie elptica y convexa. La porcin vaginal puede dividirse en labios anterior y posterior, de los cuales el anterior es ms corto que el posterior. En el centro del exocervix est el orificio externo. ste es circular en la nulpara y con forma de hendidura en la multpara. El orificio externo est conectado con el istmo a travs del canal endocervical o endocervix. Este canal es una cavidad elptica de 8 mm de dimetro mayor, que contiene pliegues mucosos.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

EMV- Aparato Reproductor Femenino 19

Histologa: La pared vaginal consta de 3 capas: mucosa, muscular y adventicia. La mucosa vaginal est dispuesta en rugosidades o pliegues mal definidos, orientados transversalmente, de 2 a 5 mm de grosor. El grosor de los pliegues vara de acuerdo a la estimulacin hormonal. El revestimiento mucoso es un epitelio pluriestratificado escamoso normalmente rico en glicgeno y no queratinizado. La subdivisin del epitelio en capas es arbitraria pero de gran utilidad para comprender el aspecto variable de las clulas escamosas en los frotis vaginales. Las capa de clulas basales constituyen una sola capa de clulas, de ncleo oval y uniformemente hipercromtico, rodeado por escaso citoplasma, lo que da una relacin ncleo-citoplasmtica elevada. La capa de clulas intermedias es de grosor variable. Estas clulas contienen moderada cantidad de citoplasma, levemente aplanado y ncleo oval con cromatina finamente dispersa. El eje mayor del ncleo y citoplasma es paralelo a la membrana basal. La capa de clulas superficiales tambin vara en grosor. El citoplasma es abundante con orientacin similar a las clulas intermedias. Cantidades variables de glicgeno pueden estar presentes en las clulas de las capas intermedia y superficial. El glucgeno se acumula inicialmente en una localizacin perinuclear en las clulas, resultando una zona clara alrededor del ncleo. La lmina propia, bajo el epitelio escamoso, consiste en un estroma laxo fibrovascular con fibras elsticas y nervios. Una banda de estroma se extiende desde el endocervix a la vulva y contiene clulas estromales estrelladas o poligonales, con escaso citoplasma. algunas son multinucleadas o tienen ncleos multilobulados. La musculatura consiste en haces musculares lisis escasamente delineados en disposicin circular interna y longitudinal externa. Algunas capas longitudinales externas pasan a la pared plvica lateral para contribuir a la porcin inferior de los ligamentos cardinales, mientras que fibras del bulbocavernoso forman un esfnter alrededor de la vagina distal. La adventicia es una fina cubierta de tejido conectivo denso que emerge con el tejido conectivo laxo de la pelvis circulante, que contiene linfticos, plexos venosos y haces nerviosos. Las clulas escamosas contienen receptores nucleares de estrgenos. El engrosamiento o maduracin del epitelio vara durante el ciclo. Durante la fase proliferativa hay proliferacin epitelial y maduracin y durante la fase secretora se detiene la maduracin a nivel de clulas intermedias y disminuye el grosor del epitelio. El glucgeno es ms abundante durante el embarazo; hay atrofia transitoria durante la lactancia. Despus de la menopausia hay disminucin gradual del grosor epitelial, perdindose primero las clulas superficiales, seguido por las intermedias, reducindose as la mucosa a seis u ocho capas de clulas parabasales. El cuello est compuesto de una mezcla de tejido fibroso, muscular y elstico y est revestido por epitelio cilndrico y epitelio escamoso. El tejido conectivo fibroso es el componente predominante. El msculo liso comprende el 15% y se localiza principalmente en el endocervix, estando la porcin vaginal casi desprovista de fibras musculares lisas. Por el contrario, en el istmo el 50-60% del tejido consiste de msculo liso dispuesto concntricamente, que acta como esfnter. Epitelio escamoso: El epitelio escamoso maduro no queratinizante del exocervix es similar al epitelio vaginal pero bajo circunstancias normales carece de pliegues. Se divide en 3 zonas, una capa basal o de clulas proliferativas responsable de la renovacin epitelial contnua, una zona media o estrato espinoso que domina el epitelio, y una zona superficial que contiene la poblacin celular ms madura. La capa basal contiene dos tipos de clulas: las clulas basales, de aproximadamente 10 m de dimetro con escaso citoplasma y ncleo oval orientado
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

EMV- Aparato Reproductor Femenino 20

perpendicularmente a la lmina basal. El otro tipo de clulas son las parabasales, ms grandes y con ms citoplasma. Estn unidas por numerosos complejos de tonofilamentodesmosomales y contienen algo de glicgeno intracitoplasmtico. La regeneracin epitelial es la funcin ms importante en esta capa basal. Las clulas basales parecen actuar como clulas de reserva, en tanto que las parabasales comprenden el compartimiento de activa replicacin. La zona media est ocupada que van hacia la maduracin caracterizada por un aumento gradual en volumen y citoplasma. Sin embargo, el tamao nuclear permanece constante hacia el nivel superficial. Estas clulas, cuando son exfoliadas, son las denominadas clulas intermedias; no se dividen y tienen abundante reactividad a P.A.S. diastasa lbil, responsable del aspecto claro y vacuolado del citoplasma. La zona superficial forma el compartimiento ms diferenciado del epitelio escamoso. Estas clulas son aplanadas y tienen una gran rea de citoplasma y un ncleo picntico, ms pequeo que el de las clulas intermedias. El citoplasma rosado, eosinfilo tiene abundantes filamentos intermedios que le dan rigidez. Las clulas superficiales tambin contienen ocasionalmente queratinosomas unidos a la membrana. El epitelio exocervical es remodelado por proliferacin, maduracin y descamacin durante el perodo reproductivo. El epitelio es completamente reemplazado por una poblacin nueva cada 4-5 das, pudiendo acelerarse a 3 das mediante la administracin de estrgenos.

Epitelio cilndrico o columnar: La mucosa endocervical est compuesta de una monocapa de clulas conformando un epitelio columnar mucosecretor que tapiza la superficie y las estructuras glandulares endocervicales. Las clulas epiteliales tienen ncleo basal, son altas, uniformes y con citoplasma finamente granular lleno de gotas mucosas con gran afinidad por el azul de Alcian, reflejo de su contenido rico en el mucopolisacrido cido silico sulfatado. Las clulas luminales se disponen en empalizada, ocasionalmente algunas clulas no secretoras presentan cilios, ayudando con stos a distribuir y movilizar el mucus. Se han identificado tambin clulas epiteliales neuroendocrinas argirfilas y argentafines, estas ltimas ricas en serotonina. Las clulas endocervicales presentan caractersiticas de epitelio simple con citoqueratinas de bajo peso molecular que incluyen CK 7, 8, 18 y 19. Se observan escasas mitosis. Bajo estmulo estrognico, la secrecin endocervical es profusa, acuosa y alcalina y en la fase secretora es escasa, espesa y cida con numerosos leucocitos. El estroma endocervical est mejor inervado que el del exocervix, y pueden encontrarse folculos linfoides. Zona de transformacin: La unin escamocolumnar es el lmite entre el epitelio escamoso estratificado y el epitelio columnar mucosecretor del endocervix. No es esttica y frecuentemente existe transformacin (metaplasia). En la mujer adulta sexualmente activa el epitelio glandular se extiende al exocervix y se ve de color rojizo; esta suerte de eversin del epitelio hacia el lumen vaginal se denomina ectropion. La zona de transformacin est limitada por la unin escamocilndrica original y el lmite entre el epitelio escamoso metaplsico y el epitelio glandular endocervical inalterado. La unin escamocilndrica original est dada por la presencia de orificios glandulares rodeados por epitelio escamoso metaplsico y corresponde al lmite externo de la zona de transformacin. Este lmite permanece constante durante la vida mientras que el lmite entre el epitelio escamoso metaplsico y el epitelio glandular se evierte al
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

EMV- Aparato Reproductor Femenino 21

exocervix. Despus de la menopausia, con la disminucin del tamao del cuello, el epitelio glandular se retrae hacia el canal endocervical. Una vez desarrollado el epitelio metaplsico no se revierte el cambio. As, la cantidad de epitelio escamoso va aumentando. A medida que madura llega a ser indistinguible del nativo. La metaplasia escamosa es ms activa durante la vida fetal tarda, adolescencia y embarazo. Se cree que el estmulo para la metaplasia es el pH bajo de la vagina que inactiva el efecto buffer de la mucina que protege el epitelio columnar. El endometrio La unin del epitelio endocervical con el endometrio ocurre en el orificio cervical interno (OCI). La transicin es completamente abrupta. Durante el ciclo menstrual el endometrio pasa a travs de un estado de crecimiento, a un estado secretor y a un estado de desintegracin. Las hormonas ms directamente responsables del ciclo menstrual son producidas por los ovarios cuya actividad es regulada por el lbulo anterior de la hipfisis y por el hipotlamo. El principal propsito de los cambios cclicos endometriales es prepararlo para la implantacin del huevo fertilizado. Si la implantacin no ocurre el endometrio es descamado previo al inicio del prximo ciclo menstrual. El endometrio est compuesto esencialmente de glndulas tubulares simples rodeadas de clulas estromales densamente dispuestas. El aspecto del estroma y de las glndulas vara con la fase del ciclo. El comienzo del flujo menstrual corresponde a la desintegracin y necrosis de la porcin superficial del endometrio. Esto marca el primer da del ciclo y el fin de la actividad progestacional originada por el cuerpo lteo. La cada del endometrio dura de tres a cinco das generalmente y est acompaada de sangramiento debido a la rotura de los vasos endometriales. La necrosis endometrial es seguida por el comienzo de la fase de crecimiento o proliferativa. El evento inicial es la regeneracin del epitelio superficial, presumiblemente a partir de las glndulas endometriales residuales. Durante este estado, el epitelio endometrial superficial est compuesto de clulas oscuras, uniformes, activamente proliferativas. Ocasionalmente estn presentes algunas clulas claras, grandes. Las glndulas de la fase proliferativa estn formadas por invaginacin del epitelio superficial. Las glndulas son estructuras tubulares rectas tapizadas por una o dos capas de clulas que estn frecuentemente en mitosis. El estroma es compacto y formado por clulas pequeas. Durante la fase proliferativa el endometrio crece en grosor, influenciado por estrgenos originados en las clulas de la granulosa y de la teca de los folculos ovricos. La liberacin del huevo del folculo cae entre el da 11 y el 14 en un ciclo de 28 das, sealando el comienzo de la fase secretora. El cuerpo lteo reemplaza al folculo y sus hormonas estimulan la actividad secretora de las clulas endometriales. Se forman vacuolas secretoras primero en posicin subnuclear y luego supranucleares vecinas al lumen glandular. Al mismo tiempo las glndulas rectas se hacen ms tortuosas y las clulas estromales circundantes ms grandes y eosinfilas. La tortuosidad de las glndulas va en aumento. Justo antes del comienzo del prximo flujo menstrual las glndulas se colapsan y se necrosa el epitelio marcando el comienzo de un nuevo ciclo.

T.M. Orlando Quezada Poblete

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 22

MORFOFISIOLOGA ANATOMO HISTO CITOLGICA NORMAL Y HORMONAL DEL TRACTO GENITAL FEMENINO. CORRELACIN CON PROCESOS INFLAMATORIOS, REPARATIVOS E INFECCIONES
T.M. Rosa Muoz Magna Centro de Oncologa Preventiva Facultad de Medicina Occidente Universidad de Chile Martes 22 de Abril de 2003

las siguientes 5 clases, nos dedicaremos a estudiar las nociones bsicas de la citologa ginecolgica normal y los conceptos bsicos relacionados con la patologa benigna del aparato reproductor femenino, especialmente aquellos asociados con agentes infecciosos, y la utilizacin de la citologa en la valoracin hormonal y patolgica. Haremos una revisin de los detalles anatmicos e histolgicos de tero y vagina, para correlacionarlos con la citologa exfoliativa normal y hormonal de los mismos.

En

1.

RELACIN ENTRE ANATOMA, HISTOLOGA, CITOLOGA EXFOLIATIVA NORMAL Y CITOLOGA HORMONAL DEL APARATO GENITAL FEMENINO

analizar y comprender mejor el aporte de la citologa al diagnstico ginecolgico, es necesario el manejo de la anatoma macro y microscpica del tracto reproductor femenino, y por ello comenzaremos repasando la morfologa del tero y la vagina. tero o Matriz Anatoma: Es un rgano muscular hueco, cuya funcin es albergar al feto en gestacin. Posee forma de pera, se sita en la pelvis menor. Su cuerpo se apoya en la parte superior de la vejiga y su cuello entre la vejiga y el recto. Mide aproximadamente 7.5 cm de largo por 5 cm de ancho. El tero se divide, por razones prcticas, en cuerpo y cuello. El cuello uterino posee dos parte anatmicas, delimitadas por el orificio cervical externo (OCE): el exocervix anatmico o porcin vaginal del cuello, y el endocervix o canal endocervical.

Para

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 23

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 24

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 25

Histologa: Cuerpo Uterino: Est compuesto por endometrio, miometrio y serosa. De stos, el endometrio tiene especial importancia en citologa exfoliativa. El endometrio es conformado por un epitelio luminar, un epitelio glandular y estroma endometrial. El epitelio luminal es cbico simple, constituido por 2 o 3 tipos de clulas, entre las que destacan las secretoras y ciliadas. El epitelio glandular, por su parte, es semejante al luminal pero posee menos clulas ciliadas. Cuerpo Uterino o Cervix: Histolgicamente se distinguen dos porciones, una externa, el exo o ectocervix, y una interna o endocervix. Exocervix: Su mucosa consta de un estroma fibromuscular de superficie lisa, y de un revestimiento de epitelio pavimentoso estratificado, no cornificado. Posee unas 30 a 50 capas celulares, su principal funcin es de proteccin mecnica y biolgica. El estrato basal est formado por clulas de ncleos alargados, perpendiculares a la membrana basal y escaso citoplasma, un estrato parabasal de clulas poligonales y con mayor cantidad de citoplasam; un estrato intermedio con clulas de ncleos ovalados y abundante citoplasma, y un estrato superficial de clulas dispuestas horizontalmente y ncleos pequeos e hipercromticos. Esta variacin de los caracteres celulares, al ascender hacia la superficie, corresponde a una maduracin celular.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 26

Endocervix: Su mucosa tiene un estroma conjuntivo revestido por un epitelio cilndrico simple, mucoide. La superficie es muy irregular, con pliegues y repliegues que en un corte histolgico aparecen como glndulas.

Es importante considerar que la mucosa endocervical puede evertirse, en un evento conocido como Ectropion, hacia el exocervix anatmico. En este caso
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 27

se ve como una zona circular rojiza por fuera del orificio externo que parece una erosin, debido a la transparencia del epitelio cilndrico y la hiperemia por leve inflamacin. Es muy frecuente en mujeres en edad frtil y en embarazadas, a causa de un aumento de volumen del cuello y de la accin de estrgenos.

En el ectropion el epitelio cilndrico es reemplazado por epitelio pavimentoso en un proceso de metaplasia escamosa, que ocurre en varias fases: Aparicin de clulas subcilndricas (basales o de reserva). Hiperplasia de clulas subcilndricas. Metaplasia inmadura. Metaplasia madura. Las clulas subcilndricas son pequeas, isomorfas, de escaso citoplasma y ncleos redondeados, y su origen no est aclarado.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 28

Despus de la menopausia, el cuello disminuye de volumen, volviendo la mucosa endocervical al canal, e incluso ingresando ms adentro del orificio cervical externo (OCE), por el que se introduce mucosa exocervical, en un proceso denominado Entropin.

Vagina Es un tubo membranoso que mide de 7 a 9 cm de longitud. Se extiende entre el cuello del tero y el vestbulo de la vagina. Se ubica entre la vejiga y el recto. Histolgicamente se divide en tres capas: Mucosa: Con un epitelio de iguales caractersticas que el exocervix. Muscular: Con fibras musculares lisas. Adventicia: Con tejido conjuntivo que une la vagina a rganos vecinos.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 29

Citologa Exfoliativa del Tracto Genital Femenino: Clulas Escamosas: Las clulas originadas de las capas superiores del epitelio escamoso estratificado no queratinizado, constituyen los tipos celulares ms comunes, presentes en extendidos provenientes de cuello uterino y vagina. Histolgicamente se distinguen 4 capas, compuestas por tipos celulares diferentes. Estos tipos celulares son clulas basales, parabasales, intermedias y superficiales. Clulas Basales: Provienen de la capa basal del epitelio ectocervical, contigua a la membrana basal del epitelio. En frotis provenientes de epitelios maduros intactos de mujeres en edad frtil, nunca pueden observarse clulas basales. Se requiere de una ruptura de las capas superiores, para que descamen clulas ms profundas. Citoplasma: De forma redondeada, cianfilo (el ms oscuro de todos los citoplasmas), con lmites citoplasmticos bien definidos. Mide de 7 a 12 micrones de dimetro. Ncleo: Redondo, con la cromatina regularmente distribuida, a veces se observan 1 o 2 cromocentros. Clulas Parabasales: Se ubican por sobre las hileras de basales. Por su ubicacin profunda, tambin es imposible verlas en frotis de mujeres en edad frtil con epitelios sanos. Aparecen en ciertos estados fisiolgicos como: pubertad, post-menopausia y amenorrea de lactancia, y en lceras, post-parto o aborto. Citoplasma: De forma redondeada u ovalada, cianfilo, salvo en frotis inflamatorios o mal fijados donde las clulas pueden observarse eosinfilas. Ncleo: Redondo u oval, ms grande que el de las basales, mide de 8 a 12 micrones de dimetro. La cromatina es finamente granulas, un poco ms clara que la de las basales.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 30

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 31

Clulas Intermedias: Derivan del estrato medio del epitelio. Su presencia es ms abundante en frotis de mujeres en fase post-ovulatoria o progestgena del ciclo menstrual. Citoplasma: Es poligonal, de apariencia ms fina y transparente que el de las basales y parabasales. Mide de 40 a 50 micrones de dimetro y su reaccin tintorial es cianfila, observndose de color azul-verde plido. Es posible observar tambin citoplasmas eosinfilos. Ncleo: Redondo u oval, de unos 9 a 11 micrones de dimetro, con la cromatina finamente granular, se describe como un ncleo vesiculoso, que puede poseer ocasionalmente pequeos cromocentros y cuerpos de Barr.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 32

Clulas Intermedias Naviculares: Son un tipo de clulas intermedias que se observan con un citoplasma engrosado y plegado en forma de nave, ms oscuro por fuera, adquiriendo en la parte central de la clula un color amarillento producto del alto contenido de glicgeno. El ncleo puede verse desplazado desde la posicin central hacia un lado de la clula. La presencia de clulas naviculares es ms comn en frotis de embarazadas y algunos tipos de menopausia.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 33

Clulas Superficiales: Corresponden a las clulas provenientes de la superficie del ectocervix. Su presencia es mayor en frotis de mujeres en fase preovulatoria del ciclo menstrual. Corresponden a clulas muertas, listas para descamar. Citoplasma: Polidrico, amplio, de apariencia fina, de contornos bien definidos, con afinidad tintorial predominantemente eosinfila, aunque tambin aparecen teidas de azul. El tamao del citoplasma es de 45 a 50 micrones de dimetro, a veces suelen presentar unas granulaciones pequeas de color caf, que corresponderan a grnulos de queratohialina. Ncleo: Redondo u oval, de 5 a 7 micrones de dimetro, presentando normalmente la cromatina condensada en que no es posible discernir estructura, lo que es denominado ncleo picntico. El criterio de diferenciacin de una clula superficial es la presencia del ncleo picntico, no importando el color del citoplasma.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 34

Escamas Enucleadas: Son clulas escamosas sin ncleo, corresponden a clulas de tipo superficiales e intermedias, que aparecen teidas de color anaranjado, amarillo o rosado y que en la zona donde deba estar el ncleo aparece una zona plida o ncleo fantasma. Es normal que aparezcan en forma aislada, sobre todo si hay prolapso, pero si aparecen en gran cantidad indican una excesiva formacin de queratina sobre la superficie del epitelio escamoso. Es en estas clulas enucleadas donde es ms fcil observar los grnulos de queratohialina.

Clulas Glandulares: Endocervix: Derivan del epitelio endocervical monoestratificado cilndrico. Citoplasma: Es microvacuolado (por su funcin secretora), con aspecto de fino encaje, con los bordes difuminados, lo que le hace muy diferente de aspecto en comparacin con el de las clulas escamosas, que siempre es de lmites bien definidos. Su afinidad tintorial es cianfila, salvo en casos de degeneracin en que pueden verse citoplasmas rosados. La forma de descamacin es en panal de abeja o en empalizadas. Debido a la gran fragilidad de los citoplasmas, es comn observarlos rotos, e incluso se destruye y puede dejar la presencia de ncleos desnudos en los frotis. Estados inflamatorios del endocervix generan la aparicin de sincicio endocervical, un tipo de clula multinucleada que muestra un citoplasma grande con varios ncleos en su interior.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 35

Ncleo: Redondo u oval, con disposicin excntrica en el citoplasma, de contornos bien definidos, cromatina finamente granular, con pequeos cromocentros y en ocasiones se observa el corpsculo de Barr. Cuando hay procesos inflamatorios es posible observar un nuclolo prominente.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 36

Endometrio Clulas Endometriales: Provienen del epitelio endometrial. En mujeres en edad frtil su presencia en los frotis no va ms all del da 10 a 12 del ciclo menstrual. La excepcin a esto ocurre en mujeres usuarias de dispositivo intrauterino. En mujeres postmenopusicas, nunca deben observarse endometriales, y en caso de existir, se debe informar su presencia. clulas

Las clulas endometriales observadas en frotis citolgicos de rutina, son aquellas que descaman con el flujo menstrual y se presentan como conglomerados apelotonados, de color cianfilo intenso. Si se requiere un estudio endometrial, se debe hacer una toma directamente de la cavidad. Existen dos tipos de clulas endometriales, las glandulares y las estromales.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 37

Clulas endometriales glandulares: Son de forma cbica, de coloracin cianfila ms oscura que las endocervicales y con menor cantidad de citoplasma. Los ncleos son redondos u ovalados, con la cromatina uniforme, pero ms granulosa que la de las endocervicales. Las clulas, al perder con facilidad los pequeos citoplasmas, tienden a adherir y superponer sus ncleos. Cuando hay un alto grado de degeneracin nuclear, la cromatina se condensa hacia los bordes.

Clulas endometriales estromales: Son de forma alargada, de coloracin cianfila, algo ms grandes que las glandulares. El citoplasma es ms borroso y el ncleo es ovalado o en forma de huso.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 38

xodo: Corresponde a la exfoliacin de clulas endometriales, junto a una numerosa cantidad de histiocitos, glbulos rojos y precipitado de protenas, que es posible observar en frotis de finales de la fase menstrual.

Metaplasia escamosa: Es la transformacin de un epitelio cilndrico monoestratificado en un epitelio escamoso pluriestratificado, esto implica la transformacin de una clula cilndrica en escamosa. El proceso de metaplasia presenta grados de diferenciacin, con mayor o menor madurez; segn su similitud al epitelio original hablaremos de metaplasia escamosa inmadura o madura. El resultado final es la formacin de epitelio pluriestratificado que no esposible distinguir del epitelio original. Este es el proceso proliferativo ms comn del epitelio del cuello uterino. El epitelio columnar de revestimiento, al encontrarse en un medio adverso, reacciona transformndose en un epitelio pluriestratificado, ms resistente. Caractersticas de las clulas metaplsicas:

Descamacin: tienen tendencia a descamar en forma aislada o en grupos de pocas clulas, muy raramente en hojas. El nmero de clulas metaplsicas observadas en un frotis depender de la localizacin y la extensin del proceso metaplsico. Citoplasma: Homogneo, denso, de contornos bien definidos, tamao variable, generalmente basfilo o cianfilo, pero como los procesos metaplsicos con frecuencia presentan reaccin inflamatoria, es posible que las clulas presenten cambios citopticos y degeneracin que las hace teirse de color rosado (eosinfilas) o adquirir ms de un color a la vez (anffilas). El citoplasma de las clulas metaplsicas inmaduras suele ser ms escaso, de forma redondeada o con colitas o estrellados. Los citoplasmas de las metaplsicas maduras se presentan ms amplios, redondeados o poligonales. Con mucha frecuencia se puede observar vacuolizacin de los citoplasmas, cuando el proceso se acompaa de

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 39

inflamacin. Las vacuolas pueden ser pequeas (micro-vacuolas), o grandes (macro-vacuolas). En las clulas metaplsicas maduras, se puede presentar una zona con coloracin ms densa hacia la periferia (ectoplasma) y hacia el centro una zona ms clara (endoplasma).

Ncleos: Son normalmente centrales, redondos u ovales, con la cromatina dispuesta en forma finamente granular, con discretos cromocentros y no presentan nuclolo destacado.

Como las clulas metaplsicas son de un tamao aproximado al de las clulas escamosas, el rango distintivo de ellas es la densidad que presentan sus citoplasmas.

Metaplsicas maduras

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 40

Metaplsicas Inmaduras

Clulas de la vagina: Se encuentran los mismos tipos celulares del cuello uterino.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 41

2. CITOLOGA HORMONAL, CAMBIOS CCLICOS La proporcin relativa de clulas escamosas superficiales e intermedias de una mujer en edad frtil, depende de la fase del ciclo menstrual. La citologa hormonal entrega muy buena informacin acerca del estado hormonal de la paciente. Mediante este estudio, se pueden obtener datos tales como: posible patologa endocrina, anormalidad de los ciclos, fecha de ovulacin, ciclos anovulatorios, respuesta a las hormonas, etc. Las hormonas esteroidales estimulan el crecimiento del epitelio crvicovaginal, y las clulas obtenidas en los frotis reflejan dichos cambios.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 42

Dentro de las hormonas que actan sobre el epitelio estn: estrgenos, progesterona y andrgenos. Estrgenos: Estimulan el crecimiento y maduracin del epitelio. El epitelio se observa engrosado con crecimiento de las capas intermedia y superficial. En los frotis hay abundante presencia de clulas superficiales con tendencia a la eosinofilia.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 43

Progesterona: Tiene una dbil accin de maduracin, produce un crecimiento limitado del epitelio, hay crecimiento hasta la capa intermedia. En los frotis se observa predominio de clulas intermedias, si la accin de la progesterona es marcada, se pueden ver clulas de tipo navicular, con alto contenido de glicgeno. Los bordes de las clulas intermedias se enrollan o pliegan, y tienden a descamar en grupos compuestos de 4 o ms clulas.

Andrgenos: Juegan un papel intermedio entre la accin de los estrgenos y la progesterona. Las clulas que se observan en frotis con accin andrognica, son de tamao similar al de las parabasales y presentan citoplasmas con diferenciacin ecto-endoplasma. Es necesario dejar establecido que existe un grado de respuesta individual de cada paciente, frente a la accin hormonal.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 44

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 45

Caractersticas de la toma de muestra para estudio hormonal: El extendido tomado de rutina no es apropiado para realizar un estudio hormonal. Un frotis apto para evaluacin, es aquel obtenido del tercio medio de la pared lateral de la vagina.

Esta zona de la vagina refleja muy bien los cambios hormonales, permite obtener frotis limpios, con ausencia de inflamacin. Nunca debe tomarse la muestra del fondo de saco vaginal, porque contienen muchos restos celulares y muchos microorganismos, que dificultan enormemente la interpretacin celular. Si hay un proceso infeccioso en el tracto genital, no se puede hacer determinacin hormonal, sino hasta administrar tratamiento. Adems de la muestra adecuada, es fundamental contar con datos clnicos tales como: edad, da del ciclo, tipo y duracin de los ciclos, administracin de hormonas, procedimientos quirrgicos. Del mismo modo, la toma de frotis, a diferencia del rutinario, en este caso debe ser seriada, es decir hacer un seguimiento por varios das para establecer los patrones de cambio por respuesta hormonal del tracto vaginal.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 46

Citologa hormonal a lo largo de la vida de la mujer De la recin nacida: Por efecto de las hormonas maternas que pasaron a su sistema circulatorio a travs de la placenta, el epitelio vaginal muestra una intensa maduracin semejante al de una fase ltea. Con el transcurso de los das, van apareciendo clulas parabasales, imagen que persistir hasta el inicio de la pubertad. De la mujer adulta: Durante los aos reproductivos, se observarn cambios cclicos. La duracin de estos ciclos es variable, pero se estima un promedio de 28 das, con una duracin de la fase folicular o estrognica y de la fase progestacional o ltea, de 14 cada una. Como dato anecdtico cabe destacar que el Dr. Papanicolaou estableci la duracin del ciclo en este tiempo al hacer el seguimiento de comportamiento hormonal a su esposa. A lo largo del ciclo se encontrarn 4 asociaciones celulares diferentes en los frotis:

Frotis menstrual: Corresponde a aquel de los 5 a 6 primeros das del ciclo. El da 1 es aquel en que aparece la menstruacin. Hay predominio de glbulos rojos, restos celulares, clulas endometriales y superficiales e intermedias. Las endometriales se presentan en grupos compactos, apelotonados, sin que se puedan apreciar caractersticas morfolgicas celulares. Las clulas del estroma aparecen con aspecto de histiocitos pequeos. Frotis post-menstrual: Es aquel del da 6 al 11. El frotis se observa ms limpio, no se observan glbulos rojos, aparecen muchas clulas intermedias y a menudo se observa el xodo endometrial, aparicin de grupos compactos de clulas endometriales, mezcladas con clulas estromales. Frotis pre-ovulatorio: Desde el da 12 al 15. Es caracterstico de la fase folicular u ovulatoria. Frotis limpio, con gran nmero de clulas superficiales aisladas, sin leucocitos, ni flora bacteriana. Frotis post-ovulatorio: Desde el da 16 al 28. Entra en fase ltea o progestativa. Se produce una sustitucin de clulas superficiales por intermedias, que se van plegando cada vez ms y forman conglomerados. Esta imagen cambia hacia finales del ciclo, cuando aparecen numerosos neutrfilos e histiocitos.

De la embarazada: El efecto de la progesterona hace que las clulas maduren hasta intermedias, descamando en grandes conglomerados, a menudo cargadas de glicgeno. La imagen citolgica de embarazo es de caractersticas semejantes al de una segunda fase del ciclo, con predominio de clulas naviculares.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 47

De la mujer climatrica: Es variable, a veces persiste por largo tiempo una imagen de maduracin y, en otros casos, evoluciona rpidamente a la atrofia, dependiendo de los niveles de estrgenos circulantes. Frotis atrfico: Es aquel que refleja la ausencia total de estmulo estrognico, producido como consecuencia de la extirpacin quirrgica de los ovarios, o como consecuencia fisiolgica de la menopausia. Los frotis atrficos pueden representar un problema a la hora de informarlos, debido a que frecuentemente presentan alteraciones degenerativas. Los epitelios atrficos se adelgazan y sufren desecacin, lo que implica que al momento de tomar la muestra, existan ms posibilidades que las clulas se degeneren, si no se las fija rpidamente.

Una mala fijacin ocasiona cambios tintoriales importantes, y las clulas atrficas pueden, por ejemplo, verse de color rojizo, o bien puede alterarse la forma y tamao de las clulas, o tornarse todo el frotis muy plido. En un alto porcentaje los frotis atrficos presentan fondo sucio y cambios citopticos inflamatorios. Esto se debe a que los epitelios atrficos son delgados y susceptibles de infectarse. Los cambios que se presentan son: cariorrexis, cariolisis, cambios en el aspecto de la cromatina, etc. En algunas ocasiones es posible observar las llamadas blue blobs, que corresponden a clulas muertas o conglomerados de bacterias que se tien de azul intenso. Estos elementos pueden simular displasia, carcinoma in situ o carcinoma invasor para un ojo poco entrenado.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 48

Cuando existen atipias en frotis atrficos que no es posible catalogar, se recomienda administrar estrgenos por cortos perodos, para madurar el epitelio y aclarar las atipias.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 49

ndices de evaluacin del estado hormonal: ndice Cariopicntico: Porcentaje de clulas poligonales de ncleo picntico sin tomar en cuenta el color del citoplasma. ndice Eosinoflico: Porcentaje de clulas eosinfilas, sin tomar en cuenta el aspecto del ncleo. ndice de Maduracin: Porcentaje de clulas parabasales, intermedias y superficiales, dispuestas en orden de izquierda a derecha (por ejemplo: PB/I/S=10/70/20). Este es el ndice ms solicitado en frotis de rutina, porque le da al clnico una idea del estado hormonal. No debe realizarse en extendidos inflamatorios, porque la inflamacin altera la evaluacin. ndice de Plegamiento: Relacin entre clulas maduras dobladas y extendidas. ndice de Agrupamiento: Relacin de grupos de ms de 4 clulas con respecto a las clulas aisladas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 50

3. INFLAMACIN En frotis citolgicos, es posible detectar cambios citopticos en las clulas descamadas, y la presencia de elementos inflamatorios que indiquen que el cuello est sufriendo algn proceso inflamatorio. Cuando no es posible identificar algn microorganismo causante de inflamacin, hablamos de reaccin inflamatoria inespecfica. Para informar presencia de inflamacin, el frotis deber reunir una serie de caractersticas que indiquen tal condicin, y deber corresponder a una paciente que est ms all del da 10-12 del ciclo menstrual. Caractersticas de un frotis inflamatorio:

Presencia de leucocitos PMN en cantidad importante Presencia de neutrfilos Presencia de histiocitos (distintas partes, citoplasma espumoso, ncleo arrionado, vacuolados, multinucleados) Clulas epiteliales que muestren cambios inflamatorios tales como: o Vacuolizacin de citoplasmas o Bi o multinucleaciones o Aglutinacin de la cromatina o Halos perinucleares o Cambios en la afinidad tintorial, prdida de color, policromasia o Irregularidades de la forma nuclear o Cariorrexis o Cariolisis o Cariopicnosis

Cervicitis folicular: Cervicitis crnica que muestra en la citologa una mezcla de linfocitos maduros e inmaduros, clulas plasmticas, histiocitos, y ocasionalmente clulas reticulares. Las cervicitis crnicas muestran en frotis abundantes histiocitos y clulas plasmticas. Se observa a menudo histiocitos multinucleados, como los observados en frotis de post-menopausia y pacientes post-radiacin. Cuando es posible determinar a un microorganismo causante de inflamacin estamos ante una reaccin inflamatoria especfica. Sin embargo, no hay que perder de vista el objetivo central del Papanicolaou, identificar y detectar clulas neoplsicas, y no diagnosticar microorganismos. Aun s, dado que esta tincin permite determinar con certeza la presencia de ciertos microorganismos, debe informarse sta para evitar de esta forma exmenes adicionales a la paciente.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 51

Los hallazgos microscpicos referentes a posibles agentes causales se informan, pero es el clnico quien en ltima instancia valora estos informes y decide si son compatibles con l observado clnicamente. Factores predisponentes a la inflamacin: Traumatismos que provoquen injuria del epitelio, prdida de la acidez normal de la vagina, atrofia y neoplasia, presencia de dispositivo intrauterino (DIU). Cambios citolgicos inducidos por DIU: La presencia de DIU induce reacciones inflamatorias de la cavidad endometrial, y las clulas endometriales pueden presentar signos inflamatorios que lleven a confundir estas alteraciones, con las provocadas por los Carcinomas in situ. Al mismo tiempo, las colas del dispositivo pueden provocar cambios en las clulas endocervicales, que aumentan de tamao nuclear, apareciendo adems un nuclolo prominente.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 52

4. REPARACIN TISULAR

Los procesos benignos descritos como reparacin en cuello uterino, dan origen en muchos casos, a clulas semejantes a las generadas en procesos neoplsicos, por lo que se hace necesario dar una interpretacin adecuada a las alteraciones celulares originadas en este proceso. Como respuesta frente a estmulos tales como lceras, ectropion, presencia de DIU, y en general cualquier noxa que dae al epitelio, este responde a la agresin generando un proceso llamado reparacin o regeneracin tisular, con el cual intenta reproducir las condiciones previas al dao. Caractersticas de la reparacin:

Desde los bordes de la lesin crecen clulas hasta la zona denudada, con clulas de citoplasma escaso y ncleo pobremente diferenciado Se observa aumento de la actividad metablica, lo que se traduce en aumento del tamao nuclear, el ncleo se torna ovoide e hipercromtico Hay presencia de figuras mitticas Hay prdida de la polaridad, el eje celular mayor se dispone paralelo a la superficie denudada (caracterstica comn con las clulas neoplsicas, pero en el caso de reparacin, es transitorio y reversible) Hay un aumento del tamao nucleolar y de la actividad mittica Durante la tercera semana, se observan 2 a 3 capas celulares En la cuarta semana, se observa un epitelio constituido por clulas escamosas que no se pueden diferenciar del epitelio original del cuello uterino

Los procesos reparativos pueden originarse en un epitelio escamoso, en un epitelio metaplsico o en la unin escamo-cilndrica. En el 90% de los casos, las clulas reparativas guardan caractersticas que sugieren su origen, pero en el 10% restante, pueden presentar alteraciones morfolgicamente significativas, que hacen muy difcil su diagnstico; aquellos casos se clasifican como clulas de reparacin atpica. Adems de los procesos reparativos, generalmente se acompaan de procesos inflamatorios lo que hace que los frotis sean ms sucios y con cambios citopticos que dificultan su interpretacin.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 53

Caractersticas citolgicas de clulas reparativas normales: Descamacin: En lminas u hojas planas, aunque tambin en grupos pequeos o aisladas. Citoplasma: Los lmites citoplasmticos, cuando descaman en grupos, pueden ser difusos, y otras veces se observa una clara distincin entre clulas. Ncleos: Tienen una distribucin pareja de la cromatina, finamente granular con cromocentros discretos. Los ncleos guardan una proporcin de tamao entre s, pueden ser redondos u ovales. El contorno nuclear es parejo y en ocasiones parece dibujado a lpiz. Si hay un proceso inflamatorio concomitante la degeneracin celular hace que la cromatina se observe condensada y dispuesta hacia los bordes nucleares. Lo ms destacable de las clulas reparativas es el nuclolo prominente, que en ocasiones puede llegar a ser muy grande, pero siempre va a presentar una forma regular. Es necesario aprender a diferenciar estos cambios celulares normales de otros cambios neoplsicos malignos, como los presentados en los adenocarcinomas, en donde tambin se observan nuclolos prominentes. Diagnstico diferencial de reparacin con neoplasia:

Las clulas reparativas descaman en hojas planas, en tanto las neoplsicas en grupos tridimensionales. El nuclolo generalmente es muy llamativo en las clulas reparativas, pero siempre presenta un aspecto regular, en las neoplasias es destacado, con forma irregular, y a veces suele haber ms de uno por clula. El fondo del frotis suele acompaarse de elementos inflamatorios, entre las hojas descamadas se observan leucocitos PMN; el fondo de los adenocarcinomas presenta ditesis tumoral o indicios de sangramiento antiguo. En reparacin suelen verse figuras mitticas normales, en tanto en neoplasias hay figuras mitticas aberrantes.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 54

Caractersticas citolgicas de clulas reparativas atpicas: Descamacin: En forma aislada y en ocasiones en grupos. Ncleos: Con prdida de la polaridad, diferencia de tamao y forma, distribucin irregular de la cromatina. Se observa algo de hipercromasia. El nuclolo es irregular y en ocasiones se observa ms de uno por clula. Frente a la presencia de clulas reparativas atpicas, se hace imprescindible descartar que no se trate de un proceso neoplsico maligno.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 55

5. MICROBIOLOGA DEL TRACTO GENITAL FEMENINO Dentro de la gama de microorganismos que es posible detectar con bastante certeza en frotis citolgicos mediante la tincin de Papanicolaou, se encuentran bacterias, hongos, protozoarios y virus. Bacterias: Podemos clasificarlas en Patgenas y No Patgenas. Bacterias No Patgenas Bacilo de Dderlein o lactobacillus: Principal encargado de mantener la acidez vaginal, impidiendo de esta forma la proliferacin de otros grmenes potencialmente patgenos. Este bacilo tiene forma de bastn, afinidad tintorial basfila, posee enzimas capaces de destruir clulas (histolisis). Los frotis con histolisis presentan restos celulares, ncleos desnudos y gran cantidad de bacilos distribuidos por todo el frotis. La histolisis est limitada a las clulas intermedias, ricas en glicgeno, el que es degradado a cido lctico, las superficiales son resistentes a la accin del bacilo, y las parabasales estn presentes en condiciones hormonales en las cualas hay escasa o nula presencia de ellos (2 fase del ciclo).

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 56

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 57

Flora mixta: Se observa una mezcla de formas alargadas y formas cocoidales, los frotis se presentan limpios y con las bacterias distribuidas por todo el frotis (escasa o nula presencia de caractersticas inflamatorias). Flora cocoide: Se observa un fondo manchado con millones de bacterias de forma redondeada, que le otorgan al frotis un aspecto de lluvia de esferitas. Las bacterias se tien cianfilas. El frotis no presenta signos inflamatorios.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 58

Leptothrix: Bacteria alargada, con forma de pelo, presenta uno de sus extremos enroscado. Se tie de color azul y se asocia a la presencia de Tricomonas. Las formas alargadas de bacilo de Dderlein son indistinguibles de Leptothrix.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 59

Bacterias Patgenas Gardnerella vaginalis: Es una de las principales causantes de vaginitis y la clula que permite su identificacin es la clue cell o clula gua, consistente en una clula intermedia sobre la que se depositan colonias de Gardnerella. Si se sospecha su presencia, el cultivo debe hacer la confirmacin. Aspecto del frotis: Presencia de bacterias esfricas, basfilas, con un frotis moderadamente inflamatorio, ausencia de lactobacillus, y presencia de clue cells (clulas epiteliales cubiertas por pequeas bacterias uniformemente distribuidas por toda la clula, lo que le da un aspecto granoso). El diagnstico de gardnerella no es muy especfico, es recomendable informar su presencia como aumento en la flora cocobacilar. Se describe que la infeccin por gardnerellas produce una leucorrea mal oliente, con olor a pescado podrido.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 60

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 61

Actinomyces: Bacteria Gram (+), asociada al uso de DIU, capaz de causar lesiones en trompas y ovarios, infertilidad o embarazo ectpico. No puede colonizar si no existe lesin previa, pues carece de la capacidad de romper membranas. Si se observa en los frotis, se informa y el clnico evaluar si es necesario extraer el DIU y administrar un tratamiento antibitico. Aspecto el frotis: Con aumento 10x, se observan manchas basfilas, las que con aumento 40x muestran una zona central ms densa, y hacia la periferia se observan unas prolongaciones como filamentos alargados (disposicin aracniforme). En otras ocasiones aparecen con una disposicin paralela, con una regin central clara, desde donde parten unas radiaciones basfilas, conocida como cola de ratn o espina de pescado.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 62

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 63

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 64

Neisseria gonorroeh: Su diagnstico por Papanicolaou es discutible y existen mtodos de certeza que aseguran su diagnstico. Aspecto del frotis: Inclusiones intra-citoplasmticas con las bacterias arrionadas, dispuestas de a dos, unidas por sus caras cncavas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 65

Chlamydia trachomatis: Esta bacteria se transmite a travs de contacto sexual, causa trachoma, psitacosis y linfogranuloma venreo. Se ha descrito que la infeccin por chlamydia puede provocar: endocervicitis purulenta, endometritis, enfermedad plvica e infertilidad. Si la infeccin se transmite al recin nacido a travs del parto, este puede desarrollar neumonas o conjuntivitis. Es una bacteria intracitoplasmtica obligada que tiene un ciclo reproductivo de 48 horas. Hace unos aos atrs, se intent su diagnstico mediante Papanicolaou, pero se descart al poco tiempo por considerar que los cambios atribuibles a la bacteria eran muy inespecficos. Para su diagnstico existen mtodos de certeza como cultivo, inmunofluorescencia o anticuerpos monoclonales.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 66

Falsas Chlamydias

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 67

Protozoos Trichomona vaginalis: Es un microorganismo que mide de 10 a 30 m de longitud, con forma de pera, que se tie de color gris, azul plido o verdoso. Presenta un ncleo oval, excntrico, en forma de coma. En observaciones al fresco, el parsito presenta cuatro flagelos anteriores y un flagelo posterior, adems de una membrana ondulante. Los flagelos y la membrana no se tien con mtodo de Papanicolaou. En algunas ocasiones las tricomonas pueden presenta unas granulaciones rojizas al interior de su citoplasma. Dentro de las parasitosis, la trichomoniasis es una de las ms frecuentes, se transmite por va sexual. Tiende a proliferar cuando se deprime la acidez de la vagina, y cuando la infeccin es muy intensa, puede acompaarse de alteraciones celulares importantes. De igual manera, a veces confunden al clnico, porque los cuellos presentan lesiones hipermicas que le confieren al cuello un aspecto sospechoso de neoplasia. Aspecto del frotis: Puede darse un frotis con acentuados cambios celulares, cambios intermedios, y en algunas escasas ocasiones, se puede observar un frotis con trichomonas pero con fondo limpio. Los cambios citopticos atribuibles a tricomonas son: presencia de halos perinucleares, frotis con tendencia a la eosinofilia, en otras ocasiones se observan frotis plidos, y bordes citoplasmticos borrosos con aspecto apolillado. Las clulas endocervicales presentan aumento de tamao nuclear y una membrana nuclear muy marcada. El fondo del frotis tiene aspecto sucio, con detritus celular, y se observan las tricomonas con su aspecto caracterstico; adems hay presencia de elementos inflamatorios. Para un observador poco entrenado, los cambios citoptico dados por tricomonas pueden ser causa de error diagnstico y confundir con neoplasia. Es de ayuda tener en cuenta que los cambios neoplsicos comprometen a un cierto nmero de clulas, mientras que en la tricomoniasis los cambios estn comprometiendo a casi todas las clulas. Un frotis con tricomonas no es apto para evaluacin hormonal, debido a que se altera el epitelio. En una paciente menopusica aparece una falsa maduracin. En una mujer en etapa frtil, las tricomonas rompen el epitelio y quedan expuestas capas ms profundas del epitelio, las que descaman en los frotis reflejando una falsa maduracin. Las tricomonas deben diferenciarse de otros elementos que llevan a confusin, como por ejemplo: histiocitos, ncleos desnudos de clulas intermedias, mucus espesado en frotis atrficos, PMN degenerados.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 68

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 69

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 70

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 71

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 72

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 73

Hongos La gran mayora de las vulvovaginitis micticas son provocadas por Candida albicans, Torulopsis glabrata y geotrichum candidum. La identificacin del hongo especfico no es posible mediante el mtodo de Papanicolaou, pero la presencia de hifas y esporas hace presumir su identificacin. Candida sp.: Es flora normal de la vagina, se encuentra en equilibrio con el resto de la flora, pero si disminuye la acidez de la vagina prolifera. Su proliferacin se ve favorecida por la administracin de antibiticos de amplio espectro, en diabetes y en el embarazo. Suele ser un problema de importancia en pacientes inmunodeprimidos. Aspecto del frotis: Las clulas escamosas tienden a descamar en grupos, dejando espacios claros a su alrededor. Entre medio de estos grupos celulares se mezclan las estructuras largas segmentadas de color eosinfilo, con aspecto de caa de bamb, y las formas de yemas dispuestas de a dos, siendo una ms grande que la otra. El frotis muestra tendencia a la eosinofilia, algunas clulas presentan aumento de tamao nuclear e hipercromasia. El fondo del frotis no presenta gran inflamacin. Puede presentar formas de levaduras o de hifas. Las formas de yemas o levaduras son las responsables de la colonizacin vaginal asintomtica, y capaces de generar micelios.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 74

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 75

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 76

Torulopsis glabrata: Son hongos pequeos de aspecto de yemas, se describen en algunas ocasiones como rodeadas de un halo (encapsuladas), y no se describen formas alargadas. El diagnstico diferencial con formas de cndidas que slo presentan yemas, es muy difcil de establecer. Algunos autores sealan a C. glabrata como la responsable de recidivas y fracasos de tratamientos.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 77

Geotrichum candidum: Es un hongo que presenta formaciones alargadas, que parten desde una zona central hacia la periferia. Los micelios contienen esporas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 78

Virus Los virus que infectan el tracto genital femenino son el Herpes simplex tipo II y el papiloma humano. Virus herpes.: Es transmitido va contacto sexual, y los sntomas de la infeccin aparecen a los 3 a 7 das del contacto. La infeccin puede durar 2 a 3 semanas y si compromete a la vulva llega a ser muy dolorosa, pero en ocasiones se presenta como un hallazgo citolgico y para la paciente cursa en forma asintomtica. Aspecto del frotis: Los cambios celulares atribuibles al virus herpes son fundamentalmente a nivel nuclear, afectando a las clulas endocervicales. En etapas iniciales de la infeccin, los cambios nucleares son muy inespecficos, la cromatina se observa un poco ms granular que lo normal, pero a medida que progresa la infeccin, los ncleos adquieren un aspecto de vidrio esmerilado caracterstico de la infeccin por herpes. Esta degeneracin nuclear hace que los ncleos se vean como borrosos, hialinos. Se pueden observar clulas mononucleadas, binucleadas y multinucleadas, que presentan estos cambios de cromatina, pero el diagnstico est dado por el hallazgo de clulas multinucleadas con sus ncleos dispuestos en molde, uno al lado de otro pero sin superponerse. Es posible que dentro del citoplasma se ubiquen hasta 20 a 25 ncleos. Cuando se produce la muerte celular, la cromatina se presenta condensada, ubicada al medio del ncleo, de un color eosinfilo, a lo que los virlogos denominana actualmente lpida sepulcral. La serologa diagnstica del Papanicolaou es baja y existen mtodos altamente sensibles para su confirmacin, como la serologa.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 79

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 80

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 81

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 82

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 83

Citomegalovirus: Virus tipo herpes que causa dao fetal e infecciones intrauterinas. Se ha descrito con mayor frecuencia infectando glndulas salivales, tracto digestivo y tbulos renales. Si infecta al endocervix, se pueden observar cuerpos de inclusin cianfilos o eosinfilos descritos como en ojo de bho. Se cree que es muy difcil hacer el diagnstico diferencial con el herpes tipo II, y algunos autores sostienen que en muchos casos actan asociados.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 84

Virus papiloma humano: Se ha comprobado la relacin del HPV con neoplasias y cncer cervical. Los tipos 16 y 18 son los que ms frecuentemente aparecen asociados a cncer y lesiones de alto grado. Los condilomas acuminados son los principales hallazgos en el tracto genital femenino. Las lesiones se ubican en vulva, perin, vagina y cuello. Los cambios citopticos atribuidos al HPV son el coilocito y el disqueratocito. Coilocito: Corresponde a una clula intermedia o superficial cuyo citoplasma se observa rechazado hacia la periferia, dejando una imagen de ncleo ptimamente vaco. Lo que llama la atencin de estas clulas es el color intenso del citoplasma, el que puede aparecer teido de azul o fucsia. En este espacio el ncleo parece flotar. Puede darse un ncleo nico, o bien bi, tri o multinucleado. La cromatina no presenta estructura notoria, sino que s eobserva condensada, muerta, muy oscura, con aspecto de punto de tinta china. En otras ocasiones se observa un ncleo grande y plido en clulas bastante aumentadas de tamao y sin halo.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 85

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 86

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 87

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 88

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 89

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 90

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 91

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 92

Disqueratocito: Es tambin una clula producto de la infeccin por HPV. Se observa teida con Orange G de la coloracin de Papanicolaou, por lo que presenta un color naranja brillante, con citoplasmas redondeados o, a veces, con pequeas prolongaciones. El ncleo producto de un proceso de queratinizacin anmala del epitelio. En ocasiones en que la infeccin provoca extensa queratinizacin, y cuando los frotis se obtienen muy superficialmente, pueden obtenerse slo disqueratocitos en el extendido.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Morfologa y Citologa Ginecolgica T.M. Rosa Muoz M. 93

La expresin de coilocito puede observarse slo en las capas altas del epitelio, pero la infeccin est presente desde las capas basales del epitelio.

T.M. Rosa Muoz Magna

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Infecciones por HPV- J M Ojeda 94

Infecciones Genitales Por Virus Papiloma Humano


Prof. Dr. Jos M. Ojeda Facultad de Medicina Universidad de Chile 29 de Abril de 2003

Las infecciones genitales por HPV estn insertas dentro de una problemtica de la salud pblica por varias razones. En primer lugar porque se trata de una ETS que afecta principalmente a la poblacin sexualmente activa. El tipo de virus que es el HPV es tremendamente estable, lo que significa que sern frecuentes nuevas infecciones y nuevas enfermedades, porque el virus permanece biolgicamente activo por ms tiempo permitiendo la recurrencia de las infecciones. Recuerden que los virus son parsitos intracelulares: necesitan reconocer clulas, se meten adentro, producen un complejo de interaccin virus- clula, alteran la clula desde el punto de vista de sus funciones biolgicas lo que se traduce en alteraciones de su morfologa y fisiologa. El hecho que las infecciones sean muy frecuentes no significa que las enfermedades que produce sean frecuentes porque la mayor parte de las infecciones virales son asintomticas o subclnicas. Entonces otra razn del porque la transmisin de la infeccin por HPV es un problema de salud pblica es que las mujeres se contagian y no se dan cuenta. Hay un porcentaje de estas infecciones en que se producen patologas, alteraciones que pueden ser muy leves o graves. Cuando se infecta un husped por un virus o bacterias, hay una interaccin en que existen otros componentes, que es la trada de las enfermedades infecciosas, completada con el medio ambiente. Este conjunto de tres factores es el que determina que se produzca o no la enfermedad y su gravedad. Algunas de las infecciones genitales por HPV tienen una connotacin especial y es que estn asociadas al desarrollo de lesiones pre neoplsicas y neoplsicas de cuello uterino. Las infecciones por HPV son mucho ms amplias que las que se relacionan con esta progresin tumoral, porque hay otras clulas del tracto genital que son blanco de los papilomas maligno y que no van a producir necesariamente cncer de cuello uterino, vulva, vagina o de toda la regin perianal. Por eso es que son frecuentes, no hay tantas patologas y slo unas pocas se van a relacionar con el desarrollo de cncer cervicouterino. Al hacer un estudio de prevalencia (porcentaje de individuos infectados en la poblacin general) de infeccin genital por HPV en mujeres chilenas, lo que habra que hacer es tomar una poblacin representativa de mujeres chilenas, como mujeres que acuden al consultorio. Para esto hay que definir la edad de la poblacin en estudio, y si se quiere pesquisar la infeccin por HPV, se tiene que considerar a las mujeres sexualmente activas, desde que inician una vida sexual hasta los 65-70 aos. Con una muestra de 100 mujeres del rango de edad seleccionado, si 15 estn infectadas, la tasa de prevalencia es del 15%. Pero como el rango de edad es muy amplio, es recomendable usar rangos representativos de cada edad. As se obtienen porcentajes reales, estadsticamente representativos. Cules infecciones se relacionan con lesiones pre neoplsicas? Las infecciones que revisten importancia desde el punto de vista de la patologa neoplsica, son las que infectan el tracto genital y especficamente una regin del cervix: la zona de transicin de los epitelios del endo y exocervix. En esa zona ocurren las infecciones por HPV. Tambin se le llama zona de transformacin maligna porque es donde ocurren los primeros cambios relacionados con la neoplasia. Por lo tanto sabemos que las infecciones por este virus que ocurren en este epitelio son trascendentales para que se manifiesten las displasias, ca in situ, adenomas y adenocarcinomas y cuando stas clulas adquieren la capacidad de traspasar la lmina basal,
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Infecciones por HPV- J M Ojeda 95

pasar al estroma y atravesar endotelios y capilares pasando a la sangre y a la linfa, generan metstasis. El virus, si est relacionado con las neoplasias, tiene que estar de alguna manera afectando estos cambios. Sabemos que esto ocurre, porque en general, tanto en los carcinomas epidermoides como en los adenocarcinomas se ha detectado presencia de material gentico viral. En un estudio reciente, la Dra. C. Muoz, colombiana, de la Agencia Internacional del Cncer, Lyon, Francia, cont durante varios aos tumores de cuello uterino de diferentes partes del mundo y trabajando asociada con un virlogo, logr encontrar prcticamente en un 98.5%-99% de las muestras, de distintas partes del mundo, independiente de la etnia, de la edad, etc., presencia de material gentico del HPV. Entonces en un 0.5% de los casos hay ausencia de secuencias de DNA de HPV. Esto por dos razones: la sensibilidad de las tcnicas y porque hay genotipos de HPV poco frecuentes que no se pueden detectar porque no hay patrones de referencia. Si un virus se relaciona con cncer, en este caso HPV con cncer cervicouterino. La epidemiologa del cncer debera ser muy similar a la epidemiologa del virus. Esto se sabe hace muchos aos. Las mujeres que tienen Ca de cuello uterino, generalmente han iniciado actividad sexual en forma precoz, son promiscuas, tienen pobres hbitos higinicos, estratos socioeconmicos, hay una serie de patrones de la epidemiologa viral que son calcados por la epidemiologa del cncer de cuello uterino. A mayor prevalencia de infeccin viral, mayor incidencia de este tipo de cncer. Esto es justamente lo que ocurre. En regiones, donde hay una alta prevalencia de infecciones por HPV hay una alta incidencia de cncer de cuello uterino. La infeccin viral precede al desarrollo del cncer. Primero tiene que haber una infeccin por el virus, el virus est relacionado con la causa de la enfermedad. La seroepidemiologa muestra que el paciente con cncer posee niveles elevados de Acs en comparacin con un control. Este es un punto muy importante para otros virus y cncer, pero en el caso del HPV no. La seroepidemiologa se refiere a lo que se encuentra en el suero, que son los niveles de Acs contra el virus. Si hay Acs contra el virus en la sangre significa que la respuesta inmune no se ha montado en el sitio de infeccin del HPV que es la zona de transformacin, si no que los Acs estn en la sangre. Entonces, medir Acs en la sangre no asegura que esos mismos Acs estn en el sitio de infeccin (zona de transformacin). Los Acs que estn en la zona de transformacin ni siquiera son los mismos que estn en la sangre. Entonces para el caso del HPV, el concepto que la seroepidemiologa muestra que el paciente con cncer posee niveles elevados de Acs en comparacin con un control no se cumple. En cambio, en el caso del virus de la hepatitis B y el carcinoma hepatocelular, como el virus llega a la sangre, se transmite por transfusiones sanguneas, es procesado por el macrfago que se lo presenta a los linfocitos y los Acs andan dando vuelta para impedir que llegue al hgado, s es importante la seroepidemiologa. En el caso del HPV no es que no tenga importancia la seroepidemiologa, es que se desconoce la relacin entre respuesta inmune sistmica y local, entonces mientras se desconoce, sera slo una especulacin. La deteccin de DNA y/o RNA del virus y las protenas del virus en las clulas tumorales, porque una clula normal no tiene porque tener DNA o RNA viral. El virus debe ser capas de transformar clulas normales y esto debe inducir desarrollo de tumores. Esto es lo se llamaba antiguamente los postulados de Koch aplicados al desarrollo de tumores. Si se le pone el virus a una clula normal se tiene que transformar. Pero esto no es tan simple, porque tendramos que tener el virus, la clula y el medio ambiente adecuado para que se produzca la transformacin. Si forzamos experimentalmente el virus y especialmente ciertos genes
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Infecciones por HPV- J M Ojeda 96

a transformar clulas, el virus las transforma. En el caso del HPV est documentado todo esto: el virus es capas de transformar clulas normales en malignas y de inducir el desarrollo de tumores en animales. Estructura viral La forma del virus le da estabilidad. El virus tiene un cido nucleco en el interior y est rodeado por protenas organizadas morfolgicamente en estructuras denominadas capsmeras. El DNA es pequeo, tiene 8.000 pares de bases, es circular y de doble hebra. Es similar al DNA de los plasmidios. Si se extiende el DNA se puede observar que hay genes sobre puestos, hay tres niveles de genes. Es lo que se llama marcos de lecturas abiertas. Esta ventaja para almacenar informacin gentica se da en algunos tipos de virus, incluido el HPV. En el DNA del virus HPV hay dos genes L (late): L1 y L2 que son los genes que codifican para las protenas que forman parte de la estructura de la cpsula del virus. En otra regin estn los genes E (early): E1 a E8, que codifican informacin para protenas que no forman parte de la estructura del virus, sino que aparecen durante la infeccin viral y que luego desaparecen. La protena E2 es la protena reguladora, le dice al programa gentico del virus qu genes se leen primero y cules despus. Si falla E2 se pierde la regulacin de la expresin gnica y los genes que se expresan ms fuerte son E6 y E7, que son los genes relacionados con la transformacin celular. Entonces, la falla que hay en el mecanismo viral, dado por la alteracin o ruptura de E2, hace que E6 y E7 estn permanentemente expresndose y al ser protenas de transformacin inician el proceso de transformacin maligna. Desde el punto de vista de la epidemiologa, en la poblacin de EEUU, un 25% de las mujeres no han tenido contacto con infeccin por HPV, no han iniciado relacin sexual alguna. Un 60% de las mujeres han tenido algn tipo de contacto con el virus, probables Ac para HPV genital. Pero algo que hay que tener muy claro es que una mujer puede tener Acs para HPV genital, pero no se puede asumir que esos Acs son producto de una infeccin genital porque los mismos virus HPV que afectan el tracto genital afectan el tracto larngeo, tambin se da una transmisin madrehijo a travs de la placenta de HPV. Para asegurar que los Acs contra HPV que se encuentran en la sangre corresponden a una infeccin genital por HPV hay que determinar si son o no IgA secretoras locales. De todas maneras, como son ms frecuentes las infecciones genitales que las larngeas o de otra ndole, pueden producirse reacciones cruzadas de Acs contra las genitales, por eso se asume que un 60% de las mujeres tienen Acs, no tienen la enfermedad, son sanas, pero de alguna manera tuvieron contacto con estos virus. Un 10% de las mujeres tienen infecciones subclnicas por HPV que slo pueden ser detectadas molecularmente, a esto se les llama infeccin activa molecular. Se toma una muestra genital y se hace deteccin de material gentico del virus, pero no existe alteracin ni lesin. En un 4% de las mujeres se puede detectar por la citologa o colposcopia infecciones subclnicas por HPV, en estos casos hay alteracin citolgica (citopatologa) y colposcpica (patologa cervical) que son rasgos alterados, pero no hay una infeccin activa y evidente por el virus. Por ltimo hay un 1% de mujeres que s presentan manifestaciones clnicas, que van desde la cervicitis hasta la verruga genital. Las infecciones genitales por HPV son muy frecuentes en las mujeres que inician la actividad sexual y van disminuyendo con la edad por la resistencia del sistema inmune a la infeccin. El comportamiento de los tipos de virus y de la poblacin varia de un pas a otro. Mientras en Chile existe un 28% de prevalencia para un grupo de poblacin determinado, en las otras llega a un 15%. Estudios han mostrado una prevalencia de un 13% en la poblacin general. Lo interesante es que la mayor parte de los tipos de virus que afectan son los llamados de genotipos de alto riesgo. Esto significa que alrededor de 40 tipos genticos, que difieren en su
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Infecciones por HPV- J M Ojeda 97

secuencia de DNA, afectan al tracto genital. De estos, 28-30 son los que se llaman de alto riesgo oncognico, son los que se asocian con cncer cervicouterino. El porcentaje que no est relacionado con este cncer se debe a que nadie los ha demostrado en tumores, aunque s se encuentran en infecciones cervicales. En la estimacin que se hizo para Chile, alrededor del 67% son virus de alto riesgo; comparado con otros paises esto es alto. Un 22% son de bajo riego y un 11% son de infeccin mixta. En trminos de desarrollar cncer, este 11% tambin es de alto riesgo. Entonces, los genotipos de riesgo son del 78%-80%. Por esa razn es importante considerar la epidemiologa de estos virus. En la infeccin viral, el virus entra a las clulas, pero no a todas las clulas del epitelio escamoso por igual, sino que entra a las clulas basales que estn unidas a la lmina basal. Esto se da porque esas clulas estn unidas a la lmina basal por molculas de adhesin llamadas ICAM, las cuales son reconocidas por los virus. Estas ICAM no estn presentes en las clulas intermedias ni superficiales, por lo tanto el virus no inicia el proceso de infeccin por ese lado. Como este es un epitelio en diferenciacin, las clulas basales que fueron colonizadas por el virus comienzan a diferenciarse y con ellas tambin lo hace el virus, as pasan al estrato intermedio donde la clula sufre cambios y el virus comienza a multiplicarse. De manera que, la infeccin viral depende de la exposicin al virus y si hay alteracin de la respuesta inmune, si hay IgA secretoras locales no van a permitir que entre el virus. Tambin depende de otros cofactores como: conducta sexual inmunosupresin hormonas edad fumar Al fumar, los productos de combustin del cigarrillo (antraceno, nicotina, etc) pasan a la sangre y adems quedan atrapados en el mucus cervical, produciendo especies de tapones. La secrecin es fundamental para mantener la permeabilidad y el funcionamiento del tejido cervical, pero al llenarse de productos de combustin del cigarrillo forma tapones. Cada vez que la clula entra en proliferacin agarra parte de esto y si no fuera por los sistemas de reparacin que hay, se producira un dao seguro. Epidemiolgicamente se ve que las mujeres fumadoras tienen mayor incidencia de cncer cervicouterino. Como producto de la infeccin se dan manifestaciones: subclnicas: detectadas en trminos moleculares, a la citologa y a la colposcopa. clnicas: proceso proliferativo no maligno al comienzo, que constituye las verrugas genitales (condiloma acuminado). estado de latencia: estado de persistencia sin presencia de virus, pero permanece el material gentico del virus. Si se trata de un virus de alto riesgo (16, 18, 45, 46) o de bajo riesgo (6, 11, 42, 43, 44) y si hay integracin entre el DNA de la clula y el DNA viral, y esa integracin produce activacin de oncogenes y de genes supresores de tumor, la clula comienza a proliferar en forma descoordinada, pierde su diferenciacin y se convierten en una lesin premaligna, carcinoma in situ y finalmente carcinoma invasor. Los mismos cofactores que estn arriba, estn ayudando al desarrollo tumoral. En un PAP alterado y que obviamente presenta elementos que permiten decir que hay una infeccin por HPV, las clulas producen como respuesta a la infeccin viral discariosis, halo perinuclear, binucleacin, y la tpica imagen del coilocito. Al hacer la histologa lo ms probable es que el resultado ser una NIE I o II y la colposcopa tambin presenta alteraciones. Desde el punto de vista de las alteraciones histopatolgicas, las lesiones genitales por HPV se clasifican en: lesiones de bajo grado (halo perinuclear, binucleacin, discariosis, etc.) y de alto
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Infecciones por HPV- J M Ojeda 98

grado ( ncleos gigantes, hipercromatismo. perdida de relacin ncleo- citoplasma, siempre presente un virus de alto riesgo). Una vez que se inicia el proceso estn las etapas de lesiones preneoplsicas, neoplsicas y Ca in situ. En el estado pre neoplsico las alteraciones celulares pueden regresar, mas bien ocurre una resolucin de la lesin. En la lesin de alto grado hay alteraciones celulares muy importantes, lo que significa que siempre va a estar presente un virus de alto riesgo y de riesgo intermedio. Otra cosa importante es que lo que va a llevar a la transformacin neoplsica por un virus de alto riesgo es que generalmente toca justo en una clula muy especial, que son las clulas germinales (totipotenciales). El virus entra a la clula y se replica formando partculas virales, pero se desconoce qu es lo que ocurre cuando el material gentico del virus se integra al DNA de la clula blanco. Pero si el virus se integra y lo hace por la regin E2, esta regin se rompe, y luego viene una regin de E2 que manda una seal para que se lea todo lo que viene a continuacin, donde estn E6 y E7. Entonces, las clulas que tienen integrado E2, lo que hacen es leer permanentemente E6 y E7, lo que determina que la clula est en constante proliferacin. Con la integracin del DNA viral no slo se altera el ncleo, sino que todo el epitelio queda lleno de clulas proliferativas. Se produce una proliferacin descontrolada porque se rompi E2 y adems no hay presencia de virus porque no se formaron todas sus protenas. Hay tcnicas moleculares que permiten determinar la integracin o no del material gentico viral a la clula: hibridacin in situ: utilizacin de sonda para DNA viral. PCR: amplificacin de gen. Se puede hacer una PCR tomando clulas para saber si tiene integrado DNA viral. Para esto se toma el DNA viral y se amplifica una regin especfica, quiere decir que tiene el virus. Adems, se puede saber si el DNA esta integrado o no. Para esto se estudia a E2, si E2 est entero quiere decir que no est integrado el DNA viral; en cambio, si est roto, quiere decir que est integrado. southernblot: es otra tcnica que permite ver si el DNA viral est integrado o no. Pero es mucho ms compleja y adems se necesita tener una sonda para cada tipo de HPV para ver si est integrado o no, si no aparece una sonda con uno de los virus no significa que no est integrado, hay que revisar con todas las otras sondas. En el 50% de los cncer est presente el HPV 16, por lo tanto es el ms importante y contra el cul se ha diseado una vacuna, pero queda el otro 50% sin protegerse. Los mismos genotipos de HPV estn en todas partes, pero la distribucin de ellos no es la misma. En Amrica del Sur la incidencia de HPV 16 es menor que en Europa, pero hay ms HPV 18 en comparacin con Europa. La proliferacin permanente descontrolada de las clulas, es la propiedad central del desarrollo del tumor. Y se debe a las protenas E6 y E7, que tienen una funcin muy importante: Protena E6: 158 aa. Se une a p53. Protena E7: 98 aa. Se une a la protena 105 Rb. La protena p53 y la 105 Rb son protenas supresoras de tumor. Son esenciales para la vida y estn expresndose en todas las clulas del organismo, especialmente p53. Evita que la clula prolifere cuando no debe hacerlo. La protena E6 se une a la p53 y la degrada, comenzando una proliferacin descontrolada de la clula. La protena E7 se une a 105 Rb induciendo a proliferacin. Recientemente se les ha encontrado otras funciones a las protena E6 y E7 y es que se han relacionado con el control del centrolo o centrosoma. Hay unas protenas muy especiales que se asocian a c, nuclecos y que son las que constituyen el centrolo y el centrosoma. Son protenas que se sintetizan y se organizan casi como organelos, son organizaciones moleculares. Justo cuando la clula se va a dividir, se generan los centrosomas asociados al ciclo celular y organizan el huso mittico.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Infecciones por HPV- J M Ojeda 99

Al alterarse el centrosoma se produce inestabilidad gentica ( cromosomas, cantidad de DNA), clulas genticamente heterogneas, pero compatibles con la vida, compatibles con el crecimiento permanente de las clulas. Entonces, E6 y E7 alteran la organizacin del centrosoma al unirse a l y por lo tanto, tambin se altera el reparto ordenado de cromosomas. Se produce una segregacin de los cromosomas. Se acab el casette, estos son apuntes mos: Se han realizado estudios en los que se bloquea E6 y E7 con cDNA logrando la mantencin de la protena p53, que normalmente es degradada por E6. En una clula con transformacin se tiene que producir una acumulacin de alteraciones genticas, al menos de tres genes: de proliferacin, expresin gnica y de invasin, para que de una lesin de bajo grado pase a una lesin de alto grado y algunas de ellas a Ca invasor. Infeccin por HPV - persistencia del DNA viral - LBG - LAG - Ca in situ (inestabilidad gentica al aumentar la expresin de E6 y E7) - Ca invasor. Factores de riesgo para una infeccin: alto grado gentico, estrgenos, etc.

Daniela Araya Caldern

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 100

Infecciones Genitales Por Virus Papiloma Humano


Drs. Jos M. Ojeda F., Centro de Oncologa Preventiva; Alfredo Dabancens, Departamento de Anatoma Patolgica; Rodrigo Prado B. Centro de Oncologa Preventiva, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Las infecciones genitales por Virus Papiloma Humano (HPV) constituyen una importante enfermedad de transmisin sexual (ETS) debido a su alta prevalencia y a las evidencias que permiten asociarlas con el desarrollo de lesiones preneoplsicas y neoplsicas del cuello uterino y otras regiones del tracto anogenital.

Infeccin viral
Estos virus pertenecen a la familia Papovaviridae Y se caracterizan por ser partculas icosahdricas de aproximadamente 50 nanmetros de dimetro. Poseen cido desoxirribonucleico (DNA) como material gentico, el cual tiene una estructura de doble hlice circular, con alrededor de 8.000 pares de bases (8kb) lo que indica la existencia de cerca de 10 genes. La cubierta proteica que rodea al DNA viral posee una protena (L1) que contiene una regin que es antignicamente comn con otros tipos de virus papiloma tanto humanos como animales. Los estudios realizados con el DNA viral han permitido establecer la existencia de ms de 100 tipos diferentes de HPV, basado en la similitud gentica (genotipos). Tambin se ha logrado conocer la secuencia completa de nucletidos del DNA de varios de estos virus, deducindose que comparten una organizacin o disposicin de los genes bien caracterstica y comn a todos ellos. Los genes se agrupan en tempranos o E (E1 a E7), los que controlan la replicacin y expresin gentica viral, incluyendo las propiedades oncognicas y los genes tardos o L (L1 y L2), los que determinan las protenas de la cubierta proteica viral. Existe adems una regin gentica cuya secuencia de nucletidos no codifica para ninguna protena (NCR o LCR), pero posee funciones de regulacin de la expresin de los genes virales. A esta regin se unen protenas celulares como factores transcripcionales y receptores esteroidales (Figura 1).

Figura 1. A: estructura de los viriones de HPV; B: genoma de HPV. Las protenas virales tempranas o no estructurales codificadas por los genes E no forman parte de la estructura de la partcula viral se sintetizan tempranamente durante la replicacin viral y poseen funciones relacionadas con este proceso y con la capacidad de transformacin celular. Las

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 101

protenas tardas o estructurales son codificadas por los genes L y son las que forman parte de la estructura viral. No se ha podido lograr la replicacin de los HPV en cultivos celulares in vitro, lo que ha dificultado el conocimiento de la biologa de la infeccin viral. Con fines de estudiar la estructura y funcin de los componentes virales, se ha logrado obtener DNA y protenas virales mediante tcnicas de clonamiento molecular.

Patogenia de las infecciones por HPV


Los HPV genitales infectan especficamente a las clulas de la mucosa del tracto anogenital e inician el proceso infectivo en las clulas basales, que constituyen la poblacin germinal del epitelio, ya que estas clulas poseen receptores para las protenas virales de infectividad. La multiplicacin viral en las clulas de la mucosa depende fundamentalmente de la expresin gentica y diferenciacin de la clula husped, donde se manifiestan efectos citopatolgicos de los cuales el ms caracterstico lo constituye el desarrollo de "coilocitos" o clulas con halo perinuclear blanquecino. Despus de iniciar la infeccin en las clulas basales, el DNA viral se establece a travs de los diferentes estratos celulares del epitelio. Los genes virales se expresan en forma secuencial, siendo los primeros en expresarse los genes E y luego los L. Las partculas virales (viriones) completos slo se detectan en los estratos superiores o de diferenciacin terminal del epitelio. El cido nucleico viral DNA puede encontrarse en las clulas infectadas en forma episomal (libre en el ncleo celular) o integrado al DNA o genoma celular. Estas formas de estado del DNA viral determinan el tipo y grado de la lesin. Las clulas transformadas por HPV poseen genomas virales integrados en el DNA celular. La transformacin celular producida por la infeccin de ciertos tipos de HPV, como son los genotipos 16, 18, 31, 33 y 35, se produce por la integracin del genoma viral al genoma celular lo que provoca una expresin permanente de los genes de transformacin E6 y E7 (Figura 2). La integracin ocurre por unin del genoma viral al celular a nivel de la regin del gen E2, el cual queda interrumpido sin poder regular a los dems genes virales, por lo que no se producen las dems protenas esenciales para la produccin de las partculas virales o viriones. La primera fase de la transformacin celular se logra porque la protena E6 viral se une a la protena celular p53 y la protena E7 viral a la p105RB celular. Ambos complejos proteicos permiten la prdida de los controles que ejercen las protenas celulares p53 y p105RB de freno a la proliferacin celular en el epitelio.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 102

Figura 2. Transformacin celular por HPV. La presencia de material gentico o genomas virales en las lesiones preneoplsicas y neoplsicas del cuello uterino, as como en los carcinomas y lneas celulares ha permitido asignar a los HPV una funcin fundamental en el inicio y desarrollo del cncer crvico uterino.

Manifestaciones clnicas
Como la gran mayora de las infecciones virales, las infecciones por HPV son subclnicas o asintomticas. Actualmente, se reconoce un amplio espectro de lesiones causadas por HPV, que afectan la regin anogenital de hombres y mujeres y que forman parte de las enfermedades de transmisin sexual. Las lesiones genitales ms conocidas son las verrugas genitales o condilomas acuminados, que corresponden a tumores no malignos que se presentan tanto en hombres como en mujeres. En la mujer afectan los labios mayores y menores, cltoris, vagina, cuello uterino, regin perineal y ano. En el varn se presentan en el pene, uretra, escroto y ano. Las lesiones pueden ser rugosas y exofticas o aplanadas e inaparentes. Estas ltimas se visualizan mejor despus de la aplicacin de cido actico que las torna blanquecinas. El contagio horizontal entre los miembros de una pareja sexual es alto, fluctuando entre el 60 y el 85% despus de una exposicin. El periodo de incubacin vara entre 1 y 3 meses. Los grupos de mayor prevalencia y riesgo son hombres y mujeres menores de 25 aos. En el hombre, la lesin es casi siempre inaparente y est representada por pequeas ppulas o mculas en diversas zonas del pene o en el interior de la uretra. El uso de tcnicas colposcpicas en el examen de los genitales masculinos especialmente en el pene (penescopa) previa aplicacin de cido actico al 3% por varios minutos permite identificar lesiones en el 60% de los compaeros sexuales de mujeres infectadas por virus papiloma. Un porcentaje mayor de deteccin se consigue si se utiliza adems un uretroscopio. Slo una minora de los casos masculinos presenta condiloma acuminado clnicamente evidente, ya que el condiloma acuminado es slo una de las manifestaciones genitales por HPV y en el hombre afecta a un tejido y fisiologa diferentes.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 103

Ciertas infecciones genitales por HPV se pueden transmitir en forma vertical de la madre al hijo, a travs del canal del parto. Los recin nacidos pueden posteriormente desarrollar papilomas larngeos correspondientes a los mismos tipos genticos de HPV responsables de la infeccin materna. Las otras lesiones genitales frecuentes producidas por HPV corresponden a las lesiones intraepiteliales preneoplsicas y neoplsicas del cuello uterino (NIEs), conocidas tambin como lesiones LIEs de bajo y alto grado. La caracterstica ms relevante de las neoplasias intraepiteIiales cervicales es la aneuploidia, que se manifiesta por hipercromasia, pleomorfismo celular, anisocariosis y mitosis atpicas. En estas neoplasias intraepiteliales existe una gradacin de estados celulares que estn relacionados con la proliferacin de clulas basales y el grado de diferenciacin celular de los estratos ms superficiales de la mucosa neoplsica. Se ha podido establecer diversos grados en estas lesiones, clasificndolas en: leves, moderadas y severas (NIE I, NIE II y NIE III). Sin embargo, dado el carcter subjetivo de esta clasificacin se ha intentado simplificarla y objetivarla con fines operativos. Recientemente se ha propuesto la clasificacin de Bethesda, la que ha sido aceptada por la Unin Internacional contra el Cncer, la Academia Internacional de Citologa y la Academia Internacional de Patologa. Esta clasificacin agrupa las lesiones precursoras del cncer escamoso cervical en dos categoras: Lesin Intraepitelial Escamosa de bajo grado y Lesin Intraepitelial Escamosa de alto grado. En la primera se incluyen las lesiones causadas por HPV sin atipias y las con atipias leves, como displasia leve o NIE I. La segunda comprende las lesiones menos diferenciadas como displasias moderadas o NIE II, severas o NIE III y carcinoma in situ. Los carcinomas escamosos y algunos adenocarcinomas de la regin anogenital representan manifestaciones particulares de la infeccin por ciertos tipos de HPV. En la gran mayora de los carcinomas de cuello uterino (ms del 95%) se han podido detectar DNA viral de los genotipos 16, 18, 31, 33, 35, siendo el 16 el tipo ms frecuente. En los casos en que no se encuentran estos tipos virales, pueden estar presentes otros genotipos.

Deteccin y diagnstico
La mayor parte de las infecciones activas por HPV suelen ser asintomticas, siendo las principales manifestaciones clnicas las mencionadas anteriormente. La deteccin de infecciones por HPV en poblaciones asintomticas permite establecer la prevalencia de estas infecciones, indicando que su frecuencia se relaciona con la actividad sexual. Los estudios epidemiolgicos han mostrado que la mayor frecuencia ocurre en los grupos de edad entre 20 y 35 aos y con un comportamiento similar a otras ETS. Diagnstico clnico Al examen fsico se pueden diagnosticar los condilomas acuminados o verrugas genitales. La forma ms frecuente de todas las lesiones genitales por HPV son las lesiones intaepiteliales escamosas de bajo grado ubicadas en el cuello uterino. Su reconocimiento colposcpico se facilita por la aplicacin de cido actico al 3%, con el cual aparecen reas de contornos topogrficos de color blanquecino, que pueden ser mltiples y extenderse a los fondos de saco vaginales. Formas ms avanzadas de lesin intraepitelial, dan origen a imgenes de punteado, mosaico o epitelio blanco, ubicadas en la zona de transformacin del cuello uterino. En la vulva se reconocen la papilomatosis vulvar pruriginosa y la papulosis Bowenoide. La primera est caracterizada por acantosis e hiperplasia de las papilas drmicas, prurito o sensacin de quemadura y dispareunia. La papulosis Bowenoide se presenta como mltiples ppulas hiperpigmentadas brillantes. Esta lesin es precursora de las VIN. La colposcopa permite detectar diversas manifestaciones clnicas de las infecciones por HPV en que existe la presencia de alteraciones morfolgicas y que no suelen observarse macroscpicamente. La visualizacin colposcpica debe realizarse posteriormente a la aplicacin de cido actico al 3%. Con esta metodologa se pueden distinguir diversas formas de presentacin, como un condiloma nico,

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 104

varios dispersos o en confluencia. Frecuentemente se detectan en la zona de transformacin del epitelio del cuello uterino, pero tambin pueden presentarse en el exocervix o en el conducto del cervix, vulva y vagina. En la vulva suelen ser lesiones muy pequeas, benignas, con aspecto de papilas aisladas o fusionadas que suelen causar prurito intenso. Las neoplasias intraepiteliales de vulva y de vagina estn asociadas con infecciones por HPV y se caracterizan por sus leucoplasias. Diagnstico citolgico e histopatolgico La citologa correspondiente a frotis teidos con la tincin de Papanicolau permite detectar diversos tipos de manifestaciones citopatolgicas de las infecciones genitales por HPV. Las caractersticas ms importantes son la presencia de coilocitos, disqueratosis de clulas superficiales y binucleacin. Histolgicamente se suele observar papilomatosis, acantosis, coilocitosis, multinucleacin, disqueratosis e hiperplasia de las clulas basales. Cabe destacar que estas manifestaciones citopatolgicas frecuentemente corresponden a infecciones activas o productivas de los tipos de HPV 6,11 u otros genotipos de HPV. Diagnsticos moleculares Existen dos elementos marcadores de la infeccin por HPV, como son la presencia de protenas (antgenos) y de cido nucleico (DNA) viral en las clulas o tejidos infectados. La presencia y estado de estos marcadores depende del tipo viral y de la forma de infeccin (productiva, latente, persistente o transformante). a)Deteccin inmunocitoqumica de protenas o antgenos virales. La manifestacin citopatolgica de los coilocitos involucra la presencia de partculas virales. La utilizacin de anticuerpos que reaccionan con la protena ms abundante de la partcula viral permiten detectar, mediante tcnicas inmunohistoqumicas, antgenos virales en las clulas infectadas. La reaccin positiva en los tejidos infectados suele observarse a nivel de las clulas superficiales e intermedias, que son las permisivas para la infeccin productiva, y no en las clulas del estrato basal del epitelio, donde no se expresan protenas virales estructurales. Una reaccin inmunohistoqumica positiva de este tipo es prueba de actividad replicativa e infectiva de los HPV. Estudios previos han demostrado una correlacin entre la deteccin de partculas virales por microscopa electrnica y reaccin inmunohistoqumica positiva en condilomas acuminados y neoplasias intraepiteliales del tipo I y II. Sin embargo, ha sido imposible demostrar esta actividad replicativa en clulas de lesiones de NIE III y cncer invasor, considerndose que estas lesiones corresponden a transformacin celular por ciertos HPV, que involucran la integracin del DNA viral en el DNA celular sin la expresin de este tipo de protenas o antgenos virales. b) Deteccin de DNA viral mediante hibridacin de cidos nucleicos. Algunas formas de infeccin por HPV, como la transformacin celular, pueden ser detectadas mediante la demostracin de la presencia del DNA viral. Con este fin se han utilizado la tcnicas de hibridacin de cidos nucleicos que consisten en utilizar DNAs de HPV marcados qumicamente, llamadas "sondas detectoras" y que permiten visualizar la presencia de estos DNAs en muestras clnicas, a base de la complementaridad de bases del DNA entre la sonda y el DNA viral presente en la muestra clnica. Estas tcnicas, junto con detectar la presencia del DNA viral, permiten establecer el tipo de HPV presente en la muestra clnica, lo cual puede ser utilizado como un elemento pronstico de la infeccin, ya que ciertos tipos de HPV pueden conducir a la malignizacin del tejido infectado, mientras que otros no. Estos ensayos moleculares pueden hacerse utilizando preparaciones de cortes de tejido o frotis celulares (hibridacin in situ) o extrayendo el DNA presente en muestras clnicas y sometindolo a

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 105

hibridacin de cidos nucleicos en dispositivos que capturan este DNA y lo detectan mediante ensayos colorimtricos o de quimioluminiscencia (captura hbrida). El otro ensayo de deteccin de DNA viral se realiza mediante la reaccin en cadena de polimerasa (PCR), que consiste en utilizar pequeas secuencias de nucletidos homlogos a regiones del DNA viral (partidores o primers) y que permiten generar secuencias homlogas a la regin del DNA viral entre estos partidores por accin de la Taq polimerasa (DNA polimerasa de bacteria que crece a alta temperatura). El ensayo de PCR permite amplificar secuencias comunes a distintos tipos de HPV, as como amplificar secuencias especficas para determinados genotipos utilizando partidores especficos. Tambin se puede determinar el genotipo mediante la ruptura del DNA viral utilizando endonucleasas de restriccin (enzimas que rompen el DNA en secuencias especficas) La tcnica de PCR ha sido ampliamente utilizada en la deteccin y genotipificacin, tanto con fines epidemiolgicos como diagnsticos. La determinacin del genotipo viral es de gran relevancia, ya que permite determinar una condicin de riesgo oncognico.

Control preventivo
Las infecciones genitales por HPV constituyen un importante problema de salud, por su alta prevalencia en la poblacin sexualmente activa y por su asociacin con el desarrollo de cncer anogenital. En el control de estas infecciones se aplican los principios generales que rigen para la mayora de las ETS, especialmente los referentes a prevencin primaria. El control por vacunas pareciera ser una adecuada medida de proteccin preventiva; sin embargo, existen dos problemas fundamentales en la obtencin y uso de una vacuna de este tipo. Un aspecto es la falta de un claro conocimiento de las funciones de la inmunidad celular y humoral en las infecciones por HPV, del papel protector de los anticuerpos y de los factores que controlan la regresin. Se considera que las IgA secretoras desempean una funcin ms efectiva que las IgG circulantes, de lo cual nace la recomendacin de investigar sobre metodologas destinadas a obtener vacunas de aplicacin local que estimulen la produccin de IgA secretoras. El segundo aspecto es la carencia de un sistema de cultivo in vitro para propagar HPV con el fin de obtener vacunas. Sin embargo, este inconveniente ha sido resuelto mediante la obtencin de partculas similares a virus o VLP (virus like particles), las que corresponden a partculas virales sin DNA viral, que se logran mediante tcnicas de ingeniera gentica en las que se reprograman genticamente clulas incorporando los genes virales que codifican para las protenas estructurales de HPV, permitiendo as que estas clulas se conviertan en productoras de partculas virales, sin DNA o VLPs. Actualmente se estn realizando ensayos de inmunizacin con este tipo de vacunas en poblaciones humanas, destinados a lograr inmunidad protectora contra las infecciones por HPV y por tanto controlar preventivamente el desarrollo de lesiones preneoplsicas y neoplsicas del tracto genital.

Referencias
1. ZUR HAUSSEN H: Papillomaviruses and Cancer from Basic Studies to Clinical Application. Nature Rev Cancer: 2002;2 (5):342-350. 2. TYRING S: Perspectives on Human Papillomavirus Infections. The American Journal of Medicine 1997;102(5):1-43. 3. SEVERSON J, EVANS TY, LEE P, CHAN T, ARANY I, TYRING S: Human papillomavirus infections: Epidemiology, Pathogenesis and Therapy. J Cutan Med Surg 2001 ,5 (1):43-60.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 106

4. KAUFMAN RH, ADAM E, VONKA W: Human Papillomavirus Infection and Cervical Carcinoma. Clin Obstet Gynecol 2000; 43 (2):363-380. 5. GISSMANN L: Linking HPV to Cancer. Clin Obstet Gynecol 1989; 32: 141 - 147. 6. MUOZ N, BOSCH FX, JENSEN OM: Human Papillomavirus and Cervical Cancer. IARC (WHO) Scientific Publications 1989; No 94. 7. GALLOWAY D, Mc DOUGALL JK: Human Papillomavirus and Carcinomas. Adv Virus Res 1989; 37: 125- 171. 8. NAIR BS, PILLAI R: Oncogenesis of squamous carcinoma of the uterine cervix. Int J Gynecol Pathol 1992, 11: 47 - 57. 9. Organizacin Mundial de la Salud. Infeciones genitales por papilomavirus humanos y cncer: Memorandum de una reunin de ia OMS. Bol Of Sanit Panam 1988,105(2): 120 127. 10. LANCASTER W, JENSON AB: Natural History of Human Papillomavirus Infection of the Anogenital Tract. Cancer and Metastasis Review 1987; 6: 653 - 664. 11. OJEDA JM, PRADO R, SALAS O, DABANCENS A: Infecciones genitales por virus papilama humano. Biologia y metodologa de deteccin. Rev Chil Obst y Ginecol 1990; 55(1): 17 - 23. 12. DABANCENS A, OJEDA JM, PRADO R, CAPETILLO M, DONOSO I, SALAS O: Evaluacin diagnstica de infecciones del cuello uterino asociadas a infecciones por virus papiloma humano. Rev Chil Obst y Ginecol 1990; 55(1): 50 53. 13. JAY W,CARLSON DO, TWIGGS LB: Clinical Applications of Molecular Biologic Screening for Human Papillomavirus: Diagnostic Techniques. Clin Obstet Gynecol 1992; 35 (1):13-27. 14. VAN DEN BRULE A, CLAAS E, DU MAINE M, et al.: Use of anticontamination primers in the polymerase chain reaction for the detection of human papillomavirus genotypes in cervical scrapes and biopsies. J Med Virol 1989; 29(1): 20 - 27. 15. BERMAN A, BERMAN JE. New concepts in wart viral infection. Compr Ther 1988; 14: 19 24. 16. WECK P, BRANDSMA JL, WHISHNANT JK. Interferons in the treatment of human papillomavirus diseases. Cancer Metastasis Reviews 1986; 5: 139- 165. 17. IM SS, MONK BJ, VILLARREAL LP: Prevention of cervical cancer with vaccines. Curr Oncol Rep 2001; 3(4):322-328. 18. DA SILVA DM, VELDERS MP, RUDOLF MP, SHILLER JT, KAST WM: Papillomavirus virus-like particles as anticancer vaccines. Curr Opin Mol Ther 1999; 1(1):82-88. 19. LOWY DR, SCHILLER JT: Papillomavirus and cervical cancer: pathogenesis and vaccine development. J Natl Cancer Inst Monogr 1998,23:27-30.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 107

Epidemiologa del Cncer Crvico Uterino (CACU) en Chile Toma de Muestras


Matrona Bernardita Fernndez Coordinadora Programa Cncer Crvico Uterino Departamento Tcnico Programtico Servicio de Salud Metropolitano Sur Mircoles 30 de Abril de 2003

Desde la dcada de 1960 en Chile se implement la toma de Papanicolaou como mtodo diagnstico de Cncer Crvico Uterino; sin embargo, durante casi 30 aos no existi un programa estructurado que permitiera ejecutar polticas preventivas, e incluso haba una alta tasa de morbimortalidad. En 1985, una comisin de expertos realiz una evaluacin de este perodo y del impacto que haba tenido sobre la morbimortalidad por Ca CU, y se observ que no haba impacto alguno sobre sta e incluso que aumentaba como causa de muerte; ello motiv a buscar las causas entre las que se detect que se realizaba a la misma poblacin de mujeres todos los aos, correspondiente a aquellas que iban a los consultorios, y que habitualmente son mujeres jvenes en edad reproductiva, pues aquellas que completaron el perodo frtil o el nmero deseado de hijos se pierden del consultorio, o bien si estn con algn mtodo de planificacin familiar (la T de cobre por ejemplo, que de no darles problema permanece hasta que mueren, sin requerir controles), por lo que la cobertura era muy baja y aplicada en mujeres jvenes. Este diagnstico llev a reorientar las prioridades de la aplicacin del Pap, estructurndolo como un programa nombrando a profesionales responsables de su monitoreo, evaluacin y seguimiento en los tres niveles de atencin: en el nivel primario se realiza la pesquisa entre las mujeres que asisten a los consultorios y al programa pero tambin deba aplicarse a la comunidad y en otros programas, especialmente el programa del adulto, en que hay personas cautivas; al continuar con el diagnstico se observ que haba gente que estaba habitualmente en el consultorio en otros programas pero que nunca se haban tomado un Pap, y que en lugar de morir por una diabetes o una hipertensin como sera esperable por el programa al que asistan, su causa de muerte era cncer cervicouterino o por cncer de mama, y que jams haban ido a la matrona estando en el mismo consultorio; en este nivel el programa estaba a cargo de una matrona. En el nivel secundario se crearon unidades de patologa cervical y se dotaron de equipamiento: colposcopios, equipos para asa lip, aparatos de criociruga, se implementaron los laboratorios con microscopios de ltima generacin, placas, recursos humanos y materiales; tambin se hizo esto en las unidades de oncologa ginecolgica, es decir, se aseguraba que la pesquisa realizada en el nivel primario tuviese una confirmacin diagnstica y un tratamiento adecuado y oportuno en los dems niveles de atencin, ordenando de esta manera la casa para asegurar el tratamiento, pues nada se saca con pesquisar mujeres Pap (+) si no se les asegura el acceso a tratamiento oportuno. A nivel de las direcciones de servicio, en el Departamento Tcnico Programtico (DTPS) se nombraron profesionales responsables encargados de dirigirlos, coordinarlos, impartir las normas tcnicas, evaluarlo; en cada servicio debiese existir un mdico y una matrona, pero existen algunos servicios como el Metropolitano Sur en que la matrona es quien est encargada del Programa Pap entre otros; estas fueron algunas de las estrategias implementadas en el ao 1985, junto con focalizar el grupo de riesgo poblacional entre los 25 y 64 aos porque la incidencia y la mortalidad se concentraban en ese grupo etario; en mujeres jvenes por la historia natural de la enfermedad (desde el inicio de las transformaciones del epitelio hasta que llega a un Ca CU invasor transcurren 10 aos o ms), si se tomaban mujeres a los 25 aos haba ms tiempo para pesquisar lesiones preinvasoras, y por lo dems
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 108

si se tomaran mujeres ms jvenes habitualmente las lesiones son de muy bajo grado que regresan espontneamente. El objetivo era concentrarse en mujeres mayores que se iban del programa de control de la mujer con la matrona en el nivel primario y que eran quienes estaban enfermando de Ca Cu y muriendo; paralelamente se perfeccionaron los registros, se empez a medir cobertura con el programa Citoexpert diseado por el Centro de Oncologa Preventiva (Laboratorio de Referencia Nacional) dirigido por el Dr. Prado, se adopt la nomenclatura de Bethesda en la clasificacin de los Pap, se hicieron protocolos de gua clnicos para la derivacin, el diagnstico y el tratamiento y finalmente se empez a medir cobertura, incidencia y mortalidad, cuya recoleccin de la informacin total es responsabilidad de la persona encargada del DTPS en toda la red asistencial del servicio correspondiente. La red asistencial del rea de salud Sur tiene 29 consultorios de atencin primaria y 3 unidades de Patologa Cervical y 3 servicios de Ginecologa. La informacin de los 29 servicios de salud debe ser evaluada y consolidada por la Comisin Nacional de Ca CU. Se establecieron indicadores trazadores que miden la estructura de los procesos y resultados; hubo un trabajo de al menos 3 aos de expertos de las sociedades cientficas y de los operadores participantes del programa, consultando opiniones para la estructuracin del programa, y luego se implementaron los registros para la evaluacin, que son necesarios para saber como funciona la aplicacin del programa Pap, pues sin evaluacin se desconoce como funciona y por ende se desorienta el programa, desconocindose si las polticas implementadas han tenido o no impacto, como sucedi entre 1960 y 1985. se hacan Pap, pero nadie saba quin se lo haca, ni sus resultados y seguimiento. El objetivo central del programa es pesquisar precozmente todas las mujeres Pap (+), diagnosticarlas y tratarlas oportunamente. Existen otros objetivos especficos acordes con ste. Deben considerarse los factores de riesgo del Ca CU para todas las etapas de implementacin del programa; entre los factores de riesgo ms importantes se encuentran: el inicio precoz de relaciones sexuales, promiscuidad sexual (mltiples compaeros sexuales tanto del hombre como de la mujer), que inducen a pensar que se trata de una Enfermedad de Transmisin Sexual (ETS). La etiologa se relaciona con los distintos subtipos de virus papiloma humano (HPV), algunos de ellos ms oncognicos. Se est proponiendo hacer una determinacin del subtipo de HPV en las pacientes, pero su implementacin en Chile es demasiado onerosa. Hasta el momento el Pap es el mtodo de pesquisa de eleccin por su bajo costo, la existencia de capacidad estructural, recursos humanos, laboratorios, el escaso dolor que siente la paciente, y el fcil transporte de la muestra y su procesamiento. Las tcnicas nuevas, que se estn implementando en algunos laboratorios (privados) son de alto costo, ms sofisticadas que el Pap. Por ejemplo la captura hbrida con medio lquido cuesta app $20000 v/s los $1800 que cuesta cada examen de Pap con muestra endo y exocervical obtenida por esptula, por lo que es difcil aplicar masivamente en la poblacin pues no sera financiable. Lamentablemente se trata el caso ndice, no se pesquisa a la pareja (aunque en el caso del hombre no se puede hacer nada, pues si es portador no hay tratamiento mdico, y puede reinfectar a la mujer). En el caso de la mujer el tratamiento es la criociruga. A nivel preventivo es muy difcil conseguir que la pareja se concientice respecto del problema, tal como ocurre respecto del SIDA. La prevencin para las ETS es en general la misma: abstinencia sexual, uso de preservativo y compaero nico.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 109

Sin embargo no se hace campaa preventiva pues segn algunas personas se estigmatizara a la poblacin, incluso en el caso del programa Pap, entregando el mensaje de que el Pap sirve para detectar precozmente el cncer, las mujeres evitan hacerse el examen por temor a que el resultado arroje la existencia de Ca CU. La experiencia en el tema seala que se debe ser muy cautelosos con los mensajes entregados. Dado que las encuestas arrojan un inicio cada vez ms precoz de la actividad sexual, y los mltiples compaeros sexuales que tanto hombre como mujeres tienen es ms impactante. Se ha intentado hacer todo lo posible en cuanto a Ca CU en Chile. Con el uso del preservativo se cuenta por un lado con la oposicin de algunos grupos catlicos, pero en contrapartida tambin al inicio precoz de la actividad sexual y de la multiplicidad de compaeros sexuales; la historia natural desde que comienza la primoinfeccin por HPV hasta que encuentra un husped factible de colonizar (porque muchas mujeres pueden ser portadoras de subtipos de HPV de bajo riesgo y tambin tener factores inmunolgicos que impidan que desarrollen lesin intraepitelial, pero si encuentra condiciones adecuadas va a causar LIE). La tasa de posibilidad observada en screening poblacional (se incluyen a todas las mujeres del grupo de riesgo, entre 25 a 64 aos) es del 1.5% en el Sur, pero al comenzar a hacer screening en poblaciones vrgenes es probable que esta tasa sea superior al 1.5%, llegando al 3 y 4%. Cuando se hace screening en poblaciones pesquisadas durante mucho tiempo y la cobertura es alta, la positividad disminuye y se concentra en lesiones de bajo grado y no en lesiones de alto grado, cumpliendo as los objetivos del programa. Dentro de las ventajas de un programa como el descrito est el tener un mtodo de pesquisa simple, barato, y que permite detectar lesiones preinvasoras, no como en otras patologas neoplsicas que slo son detectadas como cncer. Una vez detectada la mujer Pap (+), se activa el sistema de recaptacin de la paciente, por la va ms rpida posible. Se ha instruido a las matronas de atencin primaria para que ellas citen a la paciente a las 3 semanas o al mes de haber tomado el Pap, que con la incorporacin del programa Ca CU al plan AUGE han ido de la mano del establecimiento de tiempos mximos entre cada etapa. Es as como desde que se toma el Pap hasta que se recibe el informe del resultado en el consultorio el plazo mximo son 30 das; por ende, la matrona cita a la mujer que concurre a hacerse el Papanicolaou para que acuda no ms all de 4 semanas a buscar el resultado de su muestra. Este enfoque requiere la reeducacin de la poblacin, pues anteriormente, se les deca que en caso de salir alterado el examen las iban a buscar a sus domicilios, entregando un tipo de medicina muy paternalista, siendo muy diferente de la responsabilidad que tiene el paciente cuando se realiza un examen en un laboratorio y va a buscar los resultados, no esperando que el laboratorio o centro privado o clnica vaya a buscarlo personalmente a uno para informarle del resultado. Despus de 30 das de llegar al consultorio el informe, en cuanto llega informado un Pap (+), debe recaptarse a la paciente, hacer una consejera en relacin a la importancia de la citacin a patologa cervical, de los controles, al probable diagnstico, lo que significa la enfermedad y solicitar la hora en la UPC en el nivel secundario. Desde que se recibi el informe hasta la primera consulta en UPC pasan otros 30 das mximo, garantizado esto por su incorporacin al plan AUGE. De no cumplirse estos 30 das, la paciente puede exigir el cumplimiento de esos plazos y el Servicio de Salud correspondiente est obligado a comprar prestaciones en otro lugar para cumplir con los plazos establecidos por el plan AUGE. Desde que llega a la UPC hasta que se confirma el diagnstico histolgico pasan otros 30 das; en la primera consulta el mdico hace una colposcopa y una biopsia por raspado o curetaje endocervical, o por sacabocado, la enva a Anatoma Patolgica (AP), donde se procesa, y se devuelve el informe a UPC al cabo de otros 30 das, es decir, han pasado 90 das desde que se tom el Pap hasta que se tiene el diagnstico confirmado, y desde este momento hasta que
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 110

inicia el tratamiento pasan otros 30 das, por ende, la paciente debe esperar un lapso mximo de 120 das. Los plazos que se mencionan pudieran ser excesivos considerando que el diagnstico de cualquier neoplasia de bajo o alto grado exige, desde el punto de vista del paciente, que de ser posible, el tratamiento se inicie antes de 15 das. Sin embargo, el plan AUGE propone que los plazos mencionados sean el lmite mximo permisible (debe demorar menos obviamente); de acuerdo con la evaluacin actual, sera de gran irresponsabilidad garantizar con las actuales condiciones a la poblacin el cumplimiento en tiempos menores. En la prctica hay diferencias en la demora de las distintas etapas; en el caso del SSSur, el retraso ms importante se relaciona con el procesamiento y diagnstico histolgico, con el informe de cono y piezas grandes (histerectoma principalmente), el estudio de diseminacin en las lesiones invasoras, donde el estudio de protocolo incluye el TAC de abdomen y pelvis, la rectoscopa y la cintoscopa, y la radioterapia. En la evaluacin del ao 2002 ninguno de los Ca diagnosticados tuvo acceso a tratamiento antes de los 90 das transcurridos desde la derivacin al centro de radioterapia, lo que sumado a los tiempos antes mencionados, nos arroja un lapso de 6 a 9 meses desde la toma de Pap. El centro de derivacin para radioterapia en la RM es el Instituto Nacional del Cncer, que est sobrepasado en su capacidad de atencin por el aumento de los cnceres, pues recibe todo tipo de neoplasias que requieren dentro de su protocolo de tratamiento la radioterapia (RT), a lo que se suma la complejidad del Ca CU que requiere radio y quimioterapia (QT) concomitantes (simultneas), por lo que al hacer RT y QT en distintos centros, es difcil conseguir que los plazos definidos coincidan, lo que ha obligado al SSSur a comprar servicios a centros privados para garantizar la atencin con un gran desembolso econmico. Se pretende solucionar a corto plazo este problema con la creacin de un Centro de RT en el hospital Barros Luco, que debiese iniciar su funcionamiento en 6 meses. A continuacin se analizan estadsticas nacionales y del SSSur. La primera grfica muestra la distribucin porcentual de causas de muerte: en 1991 hubo 74862 muertes por Ca en el pas, que aumentaron a 80257 en 1998, respecto del total de fallecimientos en l pas; las primeras causas de muerte son las del aparato circulatorio y luego los cnceres, seguidos de los respiratorios, traumatismos, digestivos, etc. Todas las tasas de mortalidad se expresaron en nmero de fallecidos por 100000 habitantes; las tasas de mortalidad por causas de muerte estn encabezadas por las enfermedades del aparato circulatorio, mientras los cnceres son la segunda causa de muerte con una tasa de 118 por 100000 habitantes. Al considerar los cnceres en la poblacin general y evaluarlos por localizacin anatmica, la causa de muerte por cncer ms importante es el cncer de estmago, seguido de prstata (varones), en tercer lugar mama, luego pulmn, vescula biliar, y en 7 lugar Ca CU. Hace 10 aos atrs Ca CU apareca en 2 lugar, mostrando estos indicadores el impacto que ha tenido el programa Ca CU con todas sus actividades. Para evaluar el impacto los indicadores clsicos son la incidencia y la mortalidad (N defunciones por 10000 habitantes), en el caso de la prstata y del Ca CU estos indicadores se miden por cada 100000 hombres y 100000 mujeres respectivamente por afectar a un solo sexo. En mama tambin se han encontrado casos en hombres. En la poblacin femenina, las localizaciones ms importantes de tumores son vescula biliar, estmago mama y crvico uterino en 4 lugar. Mama hace algunos aos ocupaba el 7 lugar y ahora se encuentra en 3er lugar, en tanto CU que estaba en 2 descendi al 4. Anualmente mueren 728 mujeres en el pas por Ca CU, 982 por Ca mama y 1283 por vescula biliar, que siendo la principal causa de muerte en mujeres no tiene un programa de pesquisa, pues el programa que podra implementarse se basa en la realizacin de una ecografa abdominal en pacientes sintomticas de clico biliar. No se ha determinado an las causas concretas de por qu nuestra poblacin hacen clculos biliares, factor de riesgo de cncer de vescula; en caso de cursar con colelitiasis es preferible operarse para evitar la posibilidad de hacer un cncer vesicular. La siguiente
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 111

grfica muestra la focalizacin, el % de Pap realizado en mujeres de 25 a 64 aos: del total de Pap hechos en el pas el 87% se realiza en este grupo y dentro de ste el 57% se sita entre los 35 y 64 aos, en que se ha enfatizado el programa. Cuando se parti analizando la cobertura, el grupo de 25 a 34 aos tena mayor cobertura y descenda al aumentar la edad. Entonces se dieron indicaciones relacionadas con el aumento de cobertura en el grupo de mayor edad, al que pertenecan las pacientes que estaban muriendo.

La tercera grfica muestra las causas de derivacin, las principales son las sospechas clnicas y los Pap alterados; de acuerdo al protocolo existente, es el 2 Pap atpico el que se deriva a la UPC, y las NIE I, II, III- CIS, Ca Invasor, ms las sospechas clnicas correspondientes a aquellas mujeres que no se tomaron el Pap por alguna razn, la matrona las vio, eran sintomticas que consultan por algn sangramiento, se hace especuloscopa , hay sospechas fundadas de Ca, siendo enviada de urgencia sin hacerse un Pap en el nivel primario a UPC para no esperar el tiempo de 30 das que demora el resultado del Pap. Las vas de ingreso a la UPC son bsicamente Pap alterado y sospechas clnicas. Como programa se desea disminuir el 22% de otras vas, entre las que se incluye mala derivacin a UPC y que consume horas mdicas. La grfica que contina se refiere al perodo de latencia entre la toma de Pap y el resultado del informe: a lo largo de los aos, en 1999 hubo un deterioro importante en el perodo de latencia, pues si bien el 58% de las muestras se demoraba menos de 22 das, los estndares piden que de ser posible el 100% demore menos de 30 das. Con posterioridad veremos las cifras del SSSur al ao 2002; en este perodo de latencia desde la toma del Pap hasta que se recibe el informe en el consultorio influyen muchos factores: que el consultorio una vez tomada la muestra la enve inmediatamente o al da siguiente al laboratorio, que de no ser as aumenta el perodo global de latencia por problema atribuible al consultorio y que no es solucionable a nivel de laboratorio; una vez que lleg la muestra al laboratorio debe considerarse el tiempo de demora dentro de ste, que no debiera ser mayor a 7 das, lo que implica la recepcin de la muestra, las tinciones, los registros, la observacin, el informe del tecnlogo y el tipeo de la secretaria. En el caso del hospital Barros Luco se estn demorando 20 das, demora atribuida al laboratorio, por el gran aumento de la toma de Pap. Por ello, y dada la escasez de citotecnlogos, uno de los objetivos del servicio es la captacin de tecnlogos mdicos que lleguen a cubrir las necesidades surgidas, pero la cantidad de citotecnlogos es baja, as como no es posible reconvertir tecnlogos de otras especialidades. Gracias a la creacin del CDT que ha conllevado la agrupacin de los servicios de especialidad, no es necesario ya tener laboratorios en distintos lugares, sino que se facilita la creacin de un laboratorio central. En el hospital Barros Luco hay 4 citotecnlogos, y no se pueden incorporar ms por no existir ms profesionales formados en el rea disponibles (pues otros citotecnlogos trabajan en otros laboratorios). El porcentaje de mujeres Pap (+) pesquisadas en el nivel primario e informadas por el laboratorio que se atienden en las UPC alcanza a un 91%, dado que aquellas mujeres a las que se informa de un Pap (+) muchas veces se niegan a ir a la UPC por temor, otras no son ubicables porque dan domicilio falso, que puede no existir o bien la persona no vive ni ha vivido jams en la direccin proporcionada. Se ha estado educando que independientemente de su procedencia (dado que deben estar inscritas en un consultorio), como sucede con algunos centros que son foco de atraccin como el consultorio Barros Luco que est a la salida del hospital en el acceso oriente de la estacin del metro El Llano, es un polo de atraccin para mujeres de distintos sectores, bastando que stas pasen por una calle del sector y la mencionen, puesto que corresponde a la comuna de Sn. Miguel, y por lo tanto al consultorio, se inscribe, se le toma el Pap, y al momento de ir a buscarla por salir el Pap (+), la paciente
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 112

no vive all y adems no concurre jams a buscar el resultado. Se les seala por ende a las pacientes que es preferible que digan su domicilio verdadero pues no se les va a negar la toma del Pap e ir a buscarlas o contactarlas con la matrona de otro servicio de salud si es necesario para que se enteren de su resultado. Otro temor que tienen las pacientes es el cobro del dispositivo intrauterino, les van a sacar el tero, van a quedar huecas y otros mitos sobre el tratamiento del Pap (+). A nivel nacional el 85% de las pacientes Pap (+) es atendida antes de 30 das en las UPC; el 78% tiene un tiempo de demora inferior a 30 das entre la primera consulta y la confirmacin diagnstica, habiendo un 22% que supera este tiempo y que corresponde a la brecha que debe cubrirse al incorporarse el Ca CU al AUGE. El 83% a nivel nacional demora menos de 90 das entre la primera consulta en UPC y el trmino del tratamiento (Si el primer tratamiento es un cono en una lesin preinvasora puede ser mayor pero si es radioterapia el porcentaje es menor); el primer tratamiento en lesiones preinvasoras es de 49% menos de 30 das, 34% entre 30 y 60 y 17% ms de 60 das, en lesiones preinvasoras aumentan los porcentajes, y en el inicio de radioterapia slo el 23% inicia el tratamiento antes de 30 das. La cobertura, comenzando el ao 1987 su evaluacin, era de alrededor de 25%, en 1990 un 26%, en 1999 un 61%, y en 2001 66% a nivel nacional en el grupo de 25 a 64 aos, acercndose bastante en el subgrupo de 35 a 64 aos. Se observa que la cobertura es mayor en los grupos ms jvenes y disminuye en los grupos de mayor edad. En la cobertura por servicios de salud, hay un promedio de 61%, se muestra la cobertura por cada servicio, el SSSur est por debajo de la media nacional (promedio pas); en el subgrupo de 35-64 aos este servicio se ubica por sobre la media nacional; otra grfica muestra la distribucin de casos de Ca Invasor segn estado al diagnstico, que corresponde a otra de las metas del programa Pap (una de ellas es alcanzar un 80% de cobertura en la poblacin inscrita, situndose el SSSur en 66%, aumento que no ha sido fcil en estos 15 aos transcurridos desde su inicio), y otra de las metas del programa es la pesquisa de los cnceres en estados clnicos precoces (I y II), que corresponde al 71% de los cnceres diagnosticados en el pas (sobre 800 casos). La tasa de mortalidad prcticamente es nula bajo los 25 aos y a partir de esta edad aumenta alcanzando el peak mximo sobre los 75 aos, parmetros que nos permiten sostener la focalizacin en grupos de riesgo, pues aumenta la mortalidad al aumentar la edad; por ello debe focalizarse la pesquisa en los grupos de mayor edad que son los que estn muriendo. La mortalidad ha variado en el tiempo de 10.8 a 9.7 por 100000 habitantes. Hay un leve impacto en la mortalidad, que ha sido un avance respecto del perodo previo a la implantacin del Programa Pap, en que incluso haba un aumento de la mortalidad. Al considerar las mujeres mayores de 15 aos se observa una disminucin ms acentuada de la mortalidad (este indicador depende de cmo se juegue con las cifras y denominadores), pero al tomar las mujeres mayores de 25 aos ocurre un franco descenso desde 22.7 a 17.4. la tasa de mortalidad del pas es de 10 por 100000 mujeres, a nivel del SSSur es de 8, y en algunos servicios hay tasas ms altas como Osorno, Coquimbo, Atacama. En general, se ha observado una asociacin con los puertos, por la epidemiologa de las ETS. La incidencia de la enfermedad (N de casos nuevos diagnosticados en un perodo de tiempo, a diferencia de la prevalencia que es el N de casos nuevos ms los casos antiguos) en 1988 tena mayor importancia en cuanto a casos de Ca CU Invasor y CIS; otra de las metas del Programa es lograr una relacin CIS/Ca Invasor sean lo ms espaciadas posibles: en pases con programas establecidos desde hace muchos aos como la Columbia Britnica y Canad muestran una relacin CIS/Ca Invasor 10/1, es decir por cada 10 CIS diagnosticados diagnostican 1 Ca Invasor. En Chile se parti con una relacin 1/1, que en la actualidad es de 3 CIS/1 Ca Invasor en el servicio, incluso se parti diagnosticando ms Ca Invasores que CIS, lo que demuestra un impacto neto del Programa. La tasa de incidencia del Ca Invasor va en descenso mientras aumenta la del CIS. Todos estos indicadores permiten saber si las etapas del Programa estn funcionando: Incidencia, Mortalidad, relacin CIS/Ca Invasor, Cobertura,
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 113

medidos anualmente. A continuacin se muestra la estructura del Sistema Nacional de Laboratorios de Citologa, compuesto por Laboratorios en distintas ciudades, acreditados por el Laboratorio de Referencia Nacional dirigido por el Dr. Rodrigo Prado, quien ha formado a la mayor parte del personal de Citotecnologa, el procesamiento de Pap, y otras instituciones acreditadas como el Hospital de Chuquicamata, El Cobre, Fusat, y el Hospital PUC. Algunos servicios no refieren la informacin; sin embargo, aunque sus muestras sean procesadas por otro centro, son atribuidos al servicio de procedencia. El total de Pap realizados slo en el Sistema Pblico son 602708, que deben aumentar con el plan AUGE. Respecto del porcentaje de muestras inadecuadas y menos que ptimas, debe sealarse que hay estndares que establecen un mximo de 5% de las muestras. Las muestras inadecuadas para estudio son aquellas hemorrgicas, con frotis escaso o mal fijado, o placas quebradas, y las menos que ptima son las que carecen de componente endocervical y tienen slo exocervicales, relacionado con la calidad de toma de muestra. A nivel nacional, las muestras inadecuadas estn por debajo del 5% y las menos que ptimas por sobre este lmite, lo que se relaciona con la rigurosidad del laboratorio (algunos son ms rigurosos para definir a qu corresponde menos que ptima, cuntas clulas endocervicales se espera encontrar por campo de observacin). El porcentaje de informes atpicos y positivos en el total de exmenes, que segn la literatura debiera ser 1% atpicos, y entre 2-3% positivos. Las cifras reales a nivel nacional muestran entre el 1 y 2% de Pap atpicos y positivos. Se muestra luego el porcentaje de LIEBG, LIEAG y Ca Invasores, que corresponde al desglose de la positividad de Pap, donde el 50% de las muestras corresponde a LIEBG. Al aumentar la cobertura aumenta la pesquisa de lesiones de bajo grado, concordante con el objetivo del programa de pesquisarlas en etapas preinvasoras. Luego se muestra la proporcin del HPV, resultado con las biopsias de citologa normal, caso en que la probabilidad de falso negativo para Ca Invasor es menor. A nivel de laboratorio se mide la concordancia citohistolgica y el indicador de calidad de observacin de todas las muestras Pap positivas que van a biopsia estableciendo la correlacin entre la biopsia y el Pap. En el SSSur los objetivos establecidos son la disminucin de la morbimortalidad por Ca CU en la poblacin de mujeres beneficiarias mediante la pesquisa de la enfermedad en etapas preinvasoras y el tratamiento oportuno. Las orientaciones se relacionan con la focalizacin en mujeres de 25 a 64 aos, la frecuencia de toma del Pap es cada 3 aos (antes era anual, tal como sigue sindolo en el sistema privado), pues si bien el ideal es que se tome cada ao, por costos y recursos se ha privilegiado el aumento de cobertura por sobre la periodicidad, hacindose anualmente slo en aquellas mujeres que han tenido antecedentes de Pap alterado y han sido tratadas por alguna patologa de cuello; lograr cobertura en el 80% de los casos; asegurar el diagnstico y tratamiento oportuno al 100% de los casos detectados positivos y asegurar la confiabilidad del diagnstico citolgico. Estos son los pilares estratgicos del programa. Ingresan a estudio las citologas positivas, las 2 citologas atpicas o dudosas, las sospechas clnicas de lesin y las pacientes referidas de otros servicios clnicos del hospital. En el laboratorio se usa la Nomenclatura Bethesda, que clasifica los Pap en Negativos (satisfactorios con componentes exo y endocervical, menos que ptimo, inadecuados (inflamatorios, exceso de GR, muestras escasas, mala fijacin, placas quebradas), atpicos (Pap informados por TM por intensa inflamacin que impide hacer diagnstico diferencial entre inflamacin pura o LIE oculta) que son informados como Favorece NIE (se indica repeticin) o No Favorece NIE, pero por norma la matrona en consultorio debe tratar la inflamacin y repetirlo en menos de un mes) y Positivo de Bajo Riesgo (HPV Solo, NIE I y NIE I+HPV), el HPV tiene indicacin de repetir en 1 ao en consultorio en tanto NIE I tiene indicacin de derivacin a UPC; despus estn los Pap positivos de Alto Riesgo (NIE II, III, CIS, Ca Invasor), cuya indicacin es derivacin inmediata a UPC. En el caso de Ca Invasor la
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Epidemiologa del Ca CU- Bernardita Fernndez 114

derivacin a UPC es urgente; dentro de ste est el Ca Epidermoide, el Adenocarcinoma y otros que son de probabilidad diagnstica. Slo la histologa confirma el caso. Las cifras del SSSur al ao 2002 arrojan 23 muertes, casos obtenidos por el envo obligatorio de los certificados de defuncin por parte del Registro Civil e Identificacin, que se cruzan con todas las notificaciones obligatorias (pues el Ca CU es una enfermedad de notificacin obligatoria) para saber si hay antecedentes Pap y se busca adems en la base de datos Citoexpert para saber si haban antecedentes de Pap positivo. La tasa de mortalidad es de 5.3 por 100000 mujeres mayores de 15 aos; si bien hay 1 muerte entre 25 y 29 aos, a partir de los 40 aos se concentra el mayor nmero de muertes; la mitad de los casos se concentra en las mujeres mayores de 65 aos, aunque sean pocas (en ello influye el que cuesta subirlas a una mesa ginecolgica y el que consideren intil ir al gineclogo o a la matrona porque terminada su vida frtil ya no tiene caso consultarlos). La tasa de incidencia es 54.3 por 100000 mujeres(235 mujeres diagnosticadas con CIS), habiendo algunas comunas de mayor riesgo que otras, que si se relacionan con la tasa de incidencia de Ca CU Invasor hay 75 casos, lo que nos da la relacin de 3:1, con una tasa de 17.3 por 100000; las comunas con las tasas ms altas son las que concentran la poblacin ms joven. En cuanto a la distribucin por etapas, el 76% de los 75 Ca diagnosticados el ao pasado en el servicio lo fue en etapas precoces, mostrando un claro impacto del programa; se ha avanzado desde un 30-40% en etapas I y II a un 76%. La cobertura por su parte tiene un promedio de 66%, pero hay comunas sobre y otras bajo esta media del servicio (incluso bajo el 50%). Los indicadores de impacto como la tasa de incidencia del CIS, del Ca Invasor y la mortalidad en un perodo de aos, muestran un descenso en la mortalidad desde la implementacin del programa, un leve descenso en la incidencia del Ca Invasor, un aumento claro en la incidencia del CIS por su pesquisa precoz, eventos esperables y concordantes con los objetivos del programa Pap.

Adolfo Antonio Ros-Alcorta

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Historia Natural del Cncer- Rodrigo Prado 115

Elementos del Programa de Deteccin del Cncer. Historia Natural del Cncer Laboratorio de Referencia Nacional.
Dr Rodrigo Prado Centro de Oncologa Preventiva Martes 27 de Mayo de 2003

La historia natural del CACU se inicia en el cuello uterino; es ms frecuente el CA de tipo


escamoso, que se manifiesta en la unin escamocolumnar. Cuando las lesiones en esta zona no son descubiertas a tiempo, puede avanzar en tal forma que se manifiesta como carcinoma invasor, afectando al cuello uterino, el parametrio, la vejiga y otros rganos vecinos. Las reas de inicio de la lesin se ven blanquecinas. Las clulas intermedias del epitelio mucoso producen glicgeno, que se evidencia al teir con lugol por la adquisicin de un tinte caf. Existen dos tipos histolgicos predominantes de cncer: el carcinoma escamoso, ms frecuente, producido en la unin escamocolumnar o escamocilndrica, tambin es denominado carcinoma epidermoide; y el otro tipo es el adenocarcinoma endocervical. Como toda enfermedad, el CA CU presenta las etapas de iniciacin biolgica, que es aquella en que la noxa o agente (en este caso el virus papiloma) es transmitido por un vector e inicia una serie de cambios cito-histopticos en el rgano diana, en este caso el cuello uterino, a nivel de la unin escamocolumnar. Una vez producida la primoinfeccin por HPV, existe una etapa en que sin presencia de una sintomatologa definida aunque s hay presencia de signos correspondientes a los cambios del epitelio cervicouterino, puede realizarse un diagnstico precoz mediante la pesquisa con el test de Papanicolaou. En una tercera etapa, se produce el diagnstico clnico habitual, cuando la paciente presenta sintomatologa asociada a los cambios producidos durante aos en el cuello, lo que derivar en la adopcin de medidas curativas o paliativas segn el grado de avance de la enfermedad. Ocurrido esto, la enfermedad, con todos los cambios que se han suscitado, puede culminar en la recuperacin definitiva o momentnea de la paciente, o bien en un grado de discapacidad e incluso en la muerte de la paciente si el hallazgo ha sido tardo o las medidas tomadas han sido insuficientes. Entre cada etapa hay perodos crticos, que caracterizan a los distintos estados del CA CU. Desde la infeccin con HPV hasta el hallazgo de los cambios causados por el mismo mediante pruebas de laboratorio o citologa pasan de 1 a 10 aos, ocurriendo la deteccin de NIE I alrededor de los 15 a 30 aos de edad; un segundo perodo crtico va desde los 25 a 35 aos para la NIE II, y de los 30 a 49 aos para la NIE III- CIS. Desde los 45 en adelante existe un alto riesgo de hallar CA Invasor. Se estima que el cncer cervicouterino causa alrededor de 500.000 muertes al ao en el mundo. En pases en desarrollo, su incidencia llega hasta 40 por 100.000 mujeres (1). En Chile se estima una incidencia de 30 por 100.000 mujeres; anualmente se diagnostican 1.500 casos y fallecen alrededor de 900, siendo la tasa de mortalidad de 9,6 por 100.000 (2). En los ltimos aos se ha ido atenuando la marcada declinacin en la mortalidad lograda hasta mediados de la dcada del 80, lograda principalmente en los pases desarrollados gracias al aumento de disponibilidad de programas de screening con frotis de Papanicolaou (3, 4). La incidencia, a su vez, muestra una tendencia al aumento en los aos recientes entre mujeres menores de 50 aos en USA y
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Historia Natural del Cncer- Rodrigo Prado 116

Europa, que podra ser real o estar reflejando un aumento de deteccin por el uso de nuevas tcnicas diagnsticas, tales como test de HPV y cervicografa. Tambin podra estar afectada por un aumento en la frecuencia de los adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos. La sobrevida est fuertemente influenciada por el factor socioeconmico (5), lo que reflejara la posibilidad de acceso a programas organizados de deteccin precoz y tratamiento. Especialmente en las regiones en desarrollo, el control de este cncer y de sus lesiones precursoras debiera tener un importante impacto en la salud pblica. La historia natural de esta enfermedad implica la progresin gradual por etapas intraepiteliales preinvasoras (neoplasias intraepiteliales-NIE-I, II y III o carcinoma in situ CIS, de acuerdo a la proporcin del grosor del epitelio cervical comprometido (6, 7). La prevalencia global de estas lesiones preinvasoras es de 10 a 15%. Las edades de mxima prevalencia son entre los 15 y 30 aos para la NIE I, 30 a 34 aos para NIE II, y 35 a 49 para NIE III. La tasa de progresin de la neoplasia intraepitelial cervical se encuentra entre el 6% y el 34% (8, 9, 10), explicndole la amplitud de este rango por las condiciones de diferentes pases, distintas estrategias de deteccin precoz en distintas poblaciones, diferentes medios socioculturales y distintos estndares de atencin sanitaria. Segn distintos estudios, la NIE I regresa en cerca del 70% de los casos (9, 10, 11), mostrando en cambio la NIE III una tasa de progresin a carcinoma invasor de hasta 70% y una tasa de regresin de 32% (10). La NIE II muestra tasas de progresin a CIS o neoplasia ms severa de 25%, siendo su riesgo relativo de progresin a CIS de 4,2 y a neoplasia ms severa de 2,5 (12). Debido a estos diferentes comportamientos evolutivos, se considera al NIE I como NIE de bajo grado y a las NIE II y III como de alto grado. La etiopatogenia de esta enfermedad ha podido ser investigada en forma detallada gracias a avances en biologa celular, molecular e inmunologa. Estos avances han permitido conocer el rol del virus papiloma humano en el desarrollo de lesiones premalignas y malignas del cuello uterino y han tenido importantes implicancias en la metodologa de screening, diagnstico y tratamiento de esta enfermedad (13). Infeccin por virus papiloma y cncer cervicouterino Los virus papiloma son un gnero de virus agrupados juntos por su tumorigenicidad y homogeneidad de DNA, que afectan a vertebrados. Actualmente se conocen ms de 70 tipos de virus papiloma humanos (HPV), mostrando cada tipo un tropismo particular por sitios anatmicos especficos, siendo comunes las infecciones de piel y de mucosas del tracto oral, respiratorio y anogenital (14). La International Agency for Research on Cancer (IARC) de la OMS los clasifica como carcinognicos tipos 16 y 18), probablemente carcinognicos (tipos 31 y 33), y posiblemente carcinognicos (otros excepto 6 y 11) (15). Se ha encontrado una fuerte asociacin entre infeccin anogenital por HPV y desarrollo de neoplasia cervical intraepitelial y cncer cervicouterino invasor. En 2.600 frotis cervicales se encontr DNA del tipo virus altamente oncognico 16 en el 47% de las NIE de alto grado y en el 47% de los cnceres cervicouterinos invasores (16). En un estudio prospectivo en ms de 18.000 mujeres se encontr, mediante tcnicas de inmunologa molecular, que la presencia de anticuerpos contra HPV16 confiere un riesgo 12 veces mayor que el resto de la poblacin de desarrollar cncer cervicouterino o carcinoma in situ, encontrndose adems que el riesgo es ms alto para las neoplasias desarrolladas 5 aos o ms despus de la toma de muestra sangunea para el estudio de anticuerpos, lo que apoya fuertemente al concepto de que la infeccin persistente por HPV16 (y probablemente por cualquier HPV oncognico) est implicada casualmente en la etiologa del cncer cervicouterino (17). Desde el punto de vista genmico, el DNA del HPV se divide funcionalmente en 2 tipos de genes: los tempranos (E), y los tardos (L). Los tempranos son responsables de la replicacin del DNA, regulacin transcripcional, y
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Historia Natural del Cncer- Rodrigo Prado 117

transformacin del DNA de la clula infectada. Los genes tardos codifican las protenas de la cpside viral. Los productos de los genes tempranos actan como oncoprotenas. Estas, expresadas en todos los tumores, inactivan a los productos gnicos celulares supresores de tumores p53 y pRb, causando proliferacin celular descontrolada (17, 18). En los cnceres cervicouterinos asociados con HPV frecuentemente se encuentra una prdida o disminucin de la expresin allica de las crticas molculas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, que estn ntimamente involucradas en el reconocimiento y presentacin de antgenos de superficie. Su downregulation causada por el HPV podra explicar por qu algunos cnceres escapan a la vigilancia inmunolgica mediada por clulas (18). La infeccin por HPV clnica y subclnica es la enfermedad de transmisin sexual (ETS) ms comn actualmente. La infeccin asintomtica del cuello uterino por HPV se detecta en el 5 a 40% de las mujeres en edad reproductiva (19). La infeccin por HPV es un fenmeno transitorio o intermitente; slo a una pequea proporcin de mujeres positivas para un determinado tipo de HPV se le encuentra el mismo en especmenes posteriores (20, 21). El riesgo de NIE subsecuente es proporcional al nmero de especmenes positivos para HPV (22), lo que sugiere que el desarrollo carcinognico resulta de infecciones persistentes. Actualmente est bien establecido que el principal factor causa de cncer cervicouterino es la infeccin por HPV (23, 24). La mayora de la investigacin epidemiolgica de los aos recientes se ha focalizado en la comprensin del rol de factores de riesgo que influirn en la adquisicin de infeccin persistente por tipos oncognicos de HPV, o el de factores coexistentes que mediaran la progresin en el continuo de los grados de lesin. Entre stos tenemos: tabaquismo, polimorfismo del HLA o del gen p53, uso de anticonceptivos orales, paridad, otras ETS, y dficit nutricionales (1). El riesgo relativo de la asociacin entre infeccin por HPV y neoplasia cervicouterina es de alta magnitud, en el rango de 20 a 70. Este rango es mayor que para la asociacin entre tabaquismo y cncer pulmonar y es comparable solamente al de la asociacin entre hepatitis B crnica y cncer heptico, relaciones causales que son indiscutibles (25). Evidencia reciente usando meticulosos tests con reaccin de cadena de polimerasa en una gran coleccin de especmenes de cncer cervicouterino ha mostrado que el DNA del HPV est presente en el 99,7% de los casos (26, 27, 28). Este hallazgo indica que la infeccin por HPV podra constituir una causa necesaria de neoplasia cervicouterina, evidencia con obvias implicancias para la prevencin primaria y secundaria. Screening citolgico Pese a su xito, la citologa tiene limitaciones importantes, siendo los falsos negativos la principal (cerca de la mitad de los frotis son falsos negativos); cerca de un tercio de ellos atribuibles a errores en su interpretacin y dos tercios a la toma de muestra y preparacin de la placa (29). En nuestro pas aparentemente estos problemas seran de baja magnitud, existiendo una citologa de buena calidad, siendo su problema principalmente la cobertura (ideal: 80% de la poblacin susceptible, real: 64%) (2). La terminologa recomendada actualmente para reportar los resultados de la citologa cervical el sistema de Bethesda considera la informacin referente a HPV como parte de los criterios citolgicos para definir los grados de lesin. Adems, se ha creado una nueva categora de lesiones borderline: clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (ASCUS). Estos cambios han resultado en un aumento proporcional de lesiones de bajo grado (LSIL), las que, combinadas con ASCUS dan cuenta de hasta el 30% de los frotis (30). En el seguimiento, la mayora de estas anomalas regresan a normal, y en algunos casos constituyen lesiones de bajo grado persistentes o lesin intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) oculta (20% de las de bajo grado y 10% de las ASCUS) (12). Existe gran debate sobre si el manejo de LSIL debiera ser conservador o intervencionista (31). El NIH est coordinando
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Historia Natural del Cncer- Rodrigo Prado 118

una serie grande para determinar si el test de HPV podra mejorar la deteccin de HSIL oculta entre mujeres con diagnstico inicial de ASCUS o HSIL. Test de HPV como mtodo adicional de screening Si la infeccin por HPV es un precursor temprano de la neoplasia cervicouterina, debiera usarse el test de HPV en el screening para cncer cervicouterino? De acuerdo a la conclusin de paneles del consenso de la IARC y OMS existe bastante justificacin para evaluar el test de HPV como adyuvante en el screening con frotis de papanicolaou en cncer cervicouterino (32, 33). Estudios recientes en poblacin de alto riesgo han demostrado que la adicin del test de HPV a la citologa cervical en el screening aumenta la sensibilidad en la deteccin de NIE de alto grado y cncer cervicouterino (34). TRATAMIENTO Una vez efectuado el diagnstico por citologa, colposcopia y biopsia dirigida por colposcopia, las opciones de manejo para NIE de bajo grado varan ampliamente en el mundo, destaca la simple observacin hasta terapias excisionales. Pacientes con NIE de bajo grado persistentes debieran ser tratadas, principalmente con el uso de terapias ablativos ambulatorias. Las guas de manejo para NIE de alto grado estn bien establecidas. Se recomienda curetaje endocervical de no existir lesin visible en el ectocrvix. En toda paciente con NIE de alto grado confirmado por biopsia debe realizarse conizacin con bistur fro o electroconizacin para excluir enfermedad invasora. En mujeres con cncer invasor, se requieren tests adicionales para establecer la etapa de la enfermedad. El tratamiento depende primariamente de la extensin de la lesin, y tambin de factores como la edad, el deseo de conservar la fertilidad y presencia de otras condiciones mdicas (35). Virtualmente todas las pacientes con etapa IA1 sin compromiso de espacios vasculares se curan con histerectoma tipo I, o, si existe deseo de preservacin de fertilidad, por conizacin si los mrgenes estn libres de enfermedad. El tratamiento recomendado para la etapa IA2 es la histerectoma radical tipo II con linfadenectoma plvica. Como alternativa a la ciruga, las etapas IA se podran tratar con radioterapia intracavitaria exclusiva (2). En los dems estadios iniciales (IB1 y IIA), los resultados teraputicos son buenos con ciruga (histerectoma radical tipo III con linfadenectoma plvica) y con radioterapia plvica externa e intracavitaria (36), con porcentajes de control a 5 aos de 70 a 90% (37), siendo la primera el tratamiento de eleccin en mujeres jvenes, sin obesidad ni enfermedad grave asociada (37). En algunos casos la ciruga permite conservar la funcin ovrica por la rareza de las metstasis en este rgano procedentes del crvix. Estudios recientes de fase III randomizados que incluyeron pacientes con cncer cervicouterino localmente avanzado, etapas IB2-IVA, y pacientes con enfermedad en etapa IB1 o IIA con linfonodos plvicos metastticos demostraron beneficios significativos en la sobrevida con el uso combinado de quimioterapia con cisplatino y radiacin postciruga primaria, con una reduccin de la mortalidad de 30-50% (38, 39, 40). En base a estos estudios la recomendacin actual es quimioradioterapia en todos los casos en que exista indicacin para usar radioterapia en el tratamiento del cncer cervicouterino (2, 37). Investigacin actual y futura El reconocimiento de que la infeccin por HPV es la causa central de neoplasia cervicouterina ha creado nuevos frentes en la prevencin primaria y secundaria de la enfermedad. Mediante la prevencin y control de la infeccin genital por HPV se podra lograr la prevencin primaria del cncer cervicouterino. La prevencin de la infeccin genital por HPV se podra conseguir con estrategias de
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Historia Natural del Cncer- Rodrigo Prado 119

promocin de la salud dirigidas a un cambio en el comportamiento sexual teniendo como blanco todas las ETS de significado en salud pblica (41). La vacunacin contra HPV podra tener gran valor en pases en desarrollo, en los cuales ocurre el 80% de los nuevos casos de cncer cervicouterino mundiales anuales, y donde los programas de screening con PAP han sido inefectivos por largo tiempo. Actualmente estn en desarrollo dos principales tipos de vacunas: profilcticas para prevenir la infeccin por HPV y consecuentemente los diversos tipos de enfermedades asociadas al virus, y teraputicas para inducir la regresin de lesiones precancerosas o la remisin de cncer cervical avanzado. Se ha encontrado que partculas virus-like libres de DNA sintetizadas por autoensamblaje de protenas de fusin del antgeno mayor de cpside viral L1 inducen una fuerte respuesta inmune humoral con anticuerpos neutralizantes (42). As, estas partculas virus-like son los mejores inmungenos candidatos para estudios de vacunas para HPV. La proteccin parece ser tipo especfica, lo que requerira desarrollar partculas virus-like para varios tipos oncognicos. Se estn evaluando tales vacunas en estudios fase I y II en diferentes poblaciones. Se ha reportado tambin que la inyeccin de fragmentos peptdicos de genes tempranos en ratas inducen respuesta inmune celular protectora contra la formacin de tumores (43). La estimulacin de la respuesta inmune mediada por clulas es una estrategia teraputica atractiva para inducir rechazo tumoral y regresin tumoral. Tambin se ha encontrado utilidad de la determinacin de RNAm y DNA de HPV en pacientes con cncer cervicouterino por su asociacin con el pronstico de la enfermedad (44, 45, 46), y de la determinacin de anticuerpos contra HPV en pacientes con cncer cervicouterino como predictores de sobrevida (47). Con la progresiva revelacin de los mecanismos celulares y moleculares responsables de la carcinognesis y su relacin con la infeccin por virus papiloma humano, se harn realidad estrategias dirigidas a prevencin y tratamiento de la enfermedad basadas en regulacin gnica o de expresin proteica o modificacin de la respuesta inmune humoral o celular para conseguir prevencin de la enfermeda, y rechazo de tumores (13). Los programas organizados de screening citolgico, si bien han tenido efecto benfico en pases desarrollados, en pases en desarrollo han carecido de cobertura, accesibilidad, efectividad y aceptabilidad. Es difcil que esta situacin pueda cambiar en el corto plazo debido a las prioridades de salud pblica de estos pases. La mejora global del estatus socioeconmico y nivel educacional de la poblacin tiende a tener un efecto positivo en el riesgo de cncer cervicouterino alterando algunos de los factores de riesgo conocidos como edad del matrimonio, paridad, y comportamiento de bsqueda de cuidados sanitarios. Se necesita determinar el costobeneficio de otras estrategias tales como screening citolgico de baja intensidad (por ej. Un PAP cada 10 aos en mujeres mayores de 35) e inspeccin visual, en estudios randomizados controlados (48). En los aos recientes se han desarrollado 3 nuevos tests de laboratorio para screening primario y secundario de cncer cervicouterino y sus precursores. Estos son citologa en capa lquida fina, test de DNA de HPV y citologa automatizada asistida por computador. Todas aprobadas por la FDA para uso clnico. Estudios en curso de la epidemiologa de la persistencia viral podrn ayudar a establecer la utilidad del test de HPV como herramienta de screening para cncer cervicouterino. Las prioridades en la investigacin en HPV debieran relacionarse con: refinamiento de los mtodos diagnsticos; definicin precisa de la incidencia de HPV en la poblacin; estudio de los riesgos asociados con ciertos genotipos de HPV para progresin de cncer; identificacin de factores coexistentes que influirn en la transmisin de HPV y en su rol carcinognico; tratamiento de la infeccin por HPV; desarrollo de vacunas y estudio de eficacia y costoefectividad del screening de infeccin por HPV.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Historia Natural del Cncer- Rodrigo Prado 120

Por las razones previamente sealadas, el CA CU requiere del diseo adecuado de programas de deteccin. Entre sus caractersticas, se cuenta el que debe considerar al CA CU un problema comn y grave de Salud Pblica; debe disponerse de mtodos sensibles para su deteccin en fase pre-clnica; en esta fase adems, el tratamiento con mtodos simples debe traducirse en una disminucin mayor de la morbilidad y mortalidad que si se efecta en fase clnica. Finalmente, debe haber facilidades diagnsticas y teraputicas para los casos detectados antes del inicio del programa.

PROGRAMA CANCER CERVICO UTERINO FLUJOGRAMA Y COORDINACION DE ACTIVIDADES

NIVEL PRIMARIO

NIVEL SECUNDARIO

NIVEL TERCIARIO
ANATOMA PATOLGICA ONCOLOG A

PAP (-)
CONSULTORI O LABORATORI O CITOLOGA

PAP (+)

PATOLOG A CERVICAL

GINECOLOG A

ALTAS DETECCIN DIAGNSTICOS TRATAMIENTO

Se cuenta con elementos de planificacin en programas de deteccin de CA CU, que se amoldan a las etapas de planificacin orientada a objetivos, definicin de la cobertura de poblacin de riesgo y la habilitacin de laboratorios de citologa eficientes.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Historia Natural del Cncer- Rodrigo Prado 121

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Programa AUGE- Manejo del CACU 122

CNCER CRVICO UTERINO (CA CU)


Tomado de Manual de Aplicacin del Sistema AUGE

Definiciones Generales y Antecedentes Epidemiolgicos: En Chile, el Cncer de Cuello Uterino constituye un importante problema de salud pblica. El ao 2000 fallecieron 683 mujeres, ocupando el 4 lugar entre las muertes por cncer en la mujer. En tasa de aos potencialmente perdidos ocupa el primer lugar con 129 por 100000 mujeres produciendo un importante impacto social y econmico, ya que afecta a mujeres relativamente jvenes y en edad productiva. La mortalidad en mujeres menores de 25 aos es prcticamente inexistente, el ascenso se produce a partir de los 35 aos, aumentando progresivamente. En 1987 la tasa de mortalidad ajustada por edad era de 24 por 100000 mujeres mayores de 25 aos y en el ao 2000 la tasa se redujo a 15.9 por 100000 mujeres mayores de 25 aos. La tasa bruta de mortalidad en el ao 2000 alcanz a 8.9 por 100000 mujeres (INE-MINSAL). De mantener y mejorar las polticas existentes a la fecha, las tasas ajustadas por riesgos muestran una tendencia al descenso sostenido en el futuro. Dentro de los Objetivos Sanitarios, se plantea una reduccin de 40% en la tasa estandarizada de mortalidad por edad para el 2010. Actualmente, de acuerdo a los datos disponibles, se estima una incidencia de Cncer Cervicouterino Invasor de aproximadamente 1600 casos al ao en el pas. La relacin CIS/Cncer Invasor en el Sistema Pblico de Salud, se ha mantenido en 2:1 en los ltimos 6 aos, dando cumplimiento a uno de los objetivos de este Programa, relacionado con deteccin principalmente de las lesiones preinvasoras. La comparacin entre los estados de los casos detectados en el sistema pblico, en el ao 1990 y 2001, muestran un avance en la pesquisa en estados ms precoces del Cncer Invasor de cuello uterino. Este cncer, entre todos los dems, es el que tiene las mejores posibilidades de ser pesquisado, tratado y curado con alta costoefectividad. La deteccin precoz a travs del examen de Papanicolaou sigue siendo la medida ms eficaz y rpida para controlar el Cncer Cervicouterino.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Programa AUGE- Manejo del CACU 123

La cobertura de Pap Vigente en mujeres beneficiadas entre 25 a 64 aos se ha incrementado gradualmente en los ltimos aos. Sin embargo, para producir el mximo impacto en mortalidad se requiere contar con coberturas mantenidas en el tiempo sobre 80%. En los ltimos aos ha existido un descenso de la cobertura en el grupo mayor de 35 aos y en forma inversa, han ascendido las tasas de Incidencia y Mortalidad del Cncer Invasor en este mismo grupo. Esto reafirma la focalizacin de la toma de Pap en este grupo de alto riesgo.

Antecedentes de la Enfermedad: En la mayora de los casos el cncer crvico uterino es una patologa de evolucin lenta y progresiva. Se inicia con una lesin intraepitelial de carcter preinvasor, cuya progresin hasta llegar a un cncer invasor puede demorar varios aos. Se ha demostrado que aproximadamente el 60% de las lesiones intraepiteliales de Bajo Grado, regresan espontneamente. En cambio, las lesiones de Alto Grado tienen alta probabilidad de avanzar hacia un cncer invasor. Estudios epidemiolgicos han demostrado la existencia de factores de riesgo asociados a las mujeres que desarrollan lesiones preinvasoras e invasoras de cuello uterino.

Factores de Riesgo: La iniciacin precoz de la actividad sexual (antes de los 16 aos), historia de mltiples parejas sexuales y su relacin con la infeccin por el virus papiloma humano (HPV), as como el tabaquismo, y antecedentes previos de una lesin intraepitelial, constituyen importantes factores de riesgo para el desarrollo de cncer de cuello uterino. Otros factores de riesgo para esta patologa incluyen el bajo nivel socioeconmico, una pareja actual o pasada con conducta sexual de alto riesgo para enfermedades de transmisin sexual (ETS), inmunodeficiencia o positividad para VIH, mal nutricin (deficiencia de beta caroteno) y multiparidad. Existira una relacin entre el uso prolongado de Anticonceptivos Orales (ACO) y un aumento de la incidencia del adenocarcinoma de cuello uterino (el adenocarcinoma corresponde al 10% del total de los casos de cncer cervicouterino). Los subtipos 16 y 18 de HPV son los ms frecuentemente asociados con el Ca Invasor. Sin embargo, no se ha comprobado la costoefectividad del estudio de HPV en el manejo preventivo de las lesiones intraepiteliales o en el screening de mujeres de alto riesgo.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Programa AUGE- Manejo del CACU 124

Situacin Actual: En 1987 se cre el Programa Nacional de Pesquisa y Control de Cncer Cervicouterino en Chile1. Este programa est inserto en las actividades del Programa de Salud de la Mujer y dentro del Examen de Salud del Adulto (ESPA). Incluye actividades desde la promocin hasta la paliacin. Su objetivo es disminuir la tasa de mortalidad y la tasa de incidencia por cncer invasor a travs de la pesquisa y el tratamiento oportuno de la enfermedad en etapas preinvasoras. La pesquisa est focalizada en mujeres beneficiarias entre 25 y 64 aos, con nfasis en las mayores de 35 aos. El Pap se toma con una periodicidad de 3 aos, y dentro del grupo objetivo se prioriza en las mujeres Nunca Pap, Pap Atrasado o que les corresponda repetir. La toma de la muestra de Papanicolaou, el anlisis y resultado del examen es gratuito para las mujeres beneficiarias del Sistema Pblico de Salud, independientemente del tramo de clasificacin de FONASA. De resultar el Pap (+), la mujer es derivada al Nivel Secundario de Atencin (Unidad de Patologa Cervical) para la confirmacin diagnstica, tratamiento y seguimiento. El tratamiento quirrgico de las Lesiones Preinvasoras y del Cncer Cervicouterino Invasor est dentro del Programa Oportunidad de la Atencin de FONASA (POA). La radioterapia y la radio-quimioterapia estn en el Programa de Prestaciones Complejas (Ver Flujograma). Actualmente existen latencias especialmente en el acceso y oportunidad para el tratamiento del Cncer Invasor, que se esperan superar con su incorporacin en el Plan de Garantas Explcitas.

96% de las mujeres con Pap (+) derivadas de NPA son atendidas en el NSA dentro de 30 das. 69% de las mujeres con Pap (+) atendidas en el NSA confirman diagnstico dentro de 30 das. 52% de las mujeres con diagnstico confirmado de lesin preinvasora inicia tratamiento dentro de 30 das. 45% de las mujeres con Cncer Invasor ingresa a ciruga dentro de 30 das. 22% de las mujeres con Cner Invasor ingresa a Radio-Quimioterapia dentro de 30 das. 29% de las mujeres con Cncer Invasor ingresa a Radioterapia exclusiva dentro de 30 das.

Orientaciones para la Pesquisa y Control del Cncer Cervicouterino, documento publicado por MINSAL en 1998.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Programa AUGE- Manejo del CACU 125

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Programa AUGE- Manejo del CACU 126

Garantas Explcitas 2003: Toda mujer que tenga un informe de Pap (+)22 tendr garantizado el acceso oportuno a confirmacin diagnstica y tratamiento segn protocolo. Toda mujer con resultado de Pap (+) ser atendida3 en el Nivel Secundario de Atencin (UPC) dentro de 30 das desde su derivacin4. Toda mujer Pap (+) o con sospecha clnica de cncer de cuello uterino confirmar diagnstico dentro de 30 das desde la toma de biopsia. Toda mujer con confirmacin diagnstica de lesin preinvasora de cuello uterino iniciar tratamiento dentro de 30 das desde su indicacin. Toda mujer con confirmacin diagnstica de cncer de cuello uterino invasor completar estudio de diseminacin dentro de 30 das desde el informe de la biopsia. Toda mujer con confirmacin histolgica de Cncer Cervicouterino acceder a tratamiento segn protocolo dentro de 30 das desde su iniciacin. Las Garantas de oportunidad anteriormente descritas, tendrn aplicacin slo si la paciente cumple con las citaciones a consulta y controles y no presenta contraindicaciones mdicas para exmenes, procedimientos y tratamiento. Indicadores: a) % de mujeres Pap (+) atendidas enla UPC dentro de los 30 das desde su derivacin del NPA. b) % de mujeres que confirma diagnstico dentro de 30 das desde la toma de biopsia. c) % de mujeres con diagnstico de lesin preinvasora que inicia tratamiento dentro de 30 das desde su indicacin. d) % de mujeres que completa estudio de diseminacin dentro de 30 das desde el informe de la biopsia. e) % de mujeres con confirmacin diagnstica de Cncer Invasor que inicia tratamiento segn protocolo, dentro de los 30 das desde su iniciacin.

Facilitado por Mat. Marina Aravena Lobos

2 Atpico, NIE I, NIE II, NIE III/CIS, Cncer Invasor, informado en la Red de Laboratorios del Sistema Pblico. 3 Considera como mnimo: Consulta por mdico especialista y matrona, ms colposcopa. 4 Excepcin para la garanta de 30 das se ha considerado la ruralidad extrema.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa de las NIE- J Castillo 127

Patologa de las NIE


Dr. Jorge Castillo Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Barros Luco- Trudeau 30 de Abril de 2003

El primer patlogo que dio a conocer lesiones precancerosas fue Sir John Williams; estaban confinadas al epitelio adyacentes a un cncer infiltrante (1886). En aos posteriores otro especialista (Schilling en 1900) describi que las lesiones precancerosas eran muy similares a las lesiones invasoras, lo que llev a pensar que las lesiones intraepiteliales constituan una etapa previa al desarrollo de lesiones invasoras. En 1930, Brothers por primera vez habl de carcinoma in situ en piel, y a raz de esto los que estudiaban patologa ginecolgica lo aplicaron al cuello uterino. El trmino displasia es de los aos 50 y se aplic para una alteracin del desarrollo del epitelio con atipas nucleares que afectaban a parte del epitelio, entonces apareci el primer conflicto: decir si las lesiones displsicas eran parte o eran lesiones distintas al ca in situ. Posteriormente se acord que las displasias seran etapas previas al ca in situ. Aun as exista dudas si la displasia siempre terminara en un ca in situ y este en un ca invasor, para eso se hicieron seguimientos de lesiones y vieron que algunas mujeres con displasia permanecan con la misma lesin por aos, otras regresaban y otras progresaban a ca invasor; entonces se pens en qu factores participaban. Desde el punto de vista de la histologa, se vio que las lesiones displsicas que afectaban slo a la porcin basal del epitelio, habitualmente no progresaba, sin embargo, se vio que mujeres con lesiones bastante ms avanzadas, incluso con ca in situ no progresaban a ca invasor. En los aos 60 se empez a utilizar el trmino de neoplasia intraepitelial (Richard). Ese mismo ao se defini que la displasia leve era una alteracin de la maduracin con atipas nucleares que afectaban al tercio inferior del epitelio escamoso, la displasia moderada afectaba los dos tercios y la displasia severa afectaba casi a todo el espesor del epitelio excepto una o dos capas superficiales que conservaban su maduracin; el ca in situ afectaba a todo el espesor del epitelio. El problema era que los patlogos no concordaban en el diagnstico diferencial entre una displasia severa y un ca in situ, por lo tanto, se acord incluir dentro de la displasia severa al ca in situ. Con los aos apareci la patogenia viral asociada a un 90% de las lesiones neoplsicas del cuello uterino. Se vio con el desarrollo de la biologa molecular que haban muchos tipos de virus implicados, y que las lesiones de bajo grado tena a ciertos tipos de virus distintos a los de las lesiones de alto grado, por lo tanto ya se hizo una separacin. Tambin se vio que las alteraciones causadas por estos virus en epitelio escamoso del cuello uterino eran similares a las
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa de las NIE- J Castillo 128

verrugas vistas en otras reas del cuerpo (piel). Entonces el problema ahora era que apareca una cuarta lesin: el condiloma acuminado, ms las displasias. Algunos definieron cual era el concepto de lesin viral por papiloma virus en cuello uterino, la analoga que se hizo entre las verrugas o condiloma acuminado de la vulva y las del cuello uterino era que teniendo muchos caracteres citolgicos semejantes, las lesiones del cuello uterino en su gran mayora no eran verrucosas, entonces se habl de condilomas planos. Para evitar conflictos, se habl entonces de neoplasia intraepitelial leve incluyendo al condiloma. El grupo de Bethesda sugiri algo ms fcil: lesiones de bajo grado (condiloma y displasia intraepitelial leve) y de alto grado (desde las moderadas hasta el ca in situ). El problema del sistema Bethesda es que utiliz el trmino de lesin no slo para las displasias leves, sino que tambin para las severas. Lo correcto sera decir lesin intraepitelial de bajo grado, condiloma, displasia leve y neoplasia intraepitelial de alto grado. Imagnense, si hay problema con la histologa, cmo ser para la citologa. De todas formas la citologa es un elemento orientador y no diagnstico. Antiguamente se hablaba de positivo, negativo y sospechoso, el problema que el grupo sospechoso era muy amplio, entonces en la actualidad se usa el trmino atpico, que incluye atipa de lesin reparativa, inflamatoria, viral hasta una lesin neoplsica. El hecho que una mujer sea atpica significa que esa mujer no va a quedar en el aire. Respecto al estudio de los virus, ya se saba que haban algunas cepas de HPV asociadas a las lesiones de bajo grado y otras cepas asociadas a las lesiones de alto grado; despus se vio que las lesiones de bajo grado estn asociadas a lesiones virales de bajo grado, es decir, son lesiones productivas, mientras las de alto grado no lo son. La importancia de la zona de transicin escamocolumnar del cuello uterino es que las lesiones del HPV y las lesiones intraepitelial surgen a este nivel, por qu????? tarea para la casa!!!. Los epitelios escamosos, dentro de sus citoplasmas contiene glucgeno, por lo tanto nosotros podemos demostrarlo por PAS. Cuando la clula pierde el glucgeno va a perder el carcter de su citoplasma, debido a la fijacin en formalina acuosa que solubiliza el glucgeno. Esta acumulacin de glucgeno, en el caso del cuello uterino y la vagina, tambin est influenciado por la accin de hormonas y eso hace que el epitelio sea ms o menos maduro. En la mujer postmenopusica, que disminuye la accin de los estrgenos, el epitelio se atrofia, as que hay que tener cuidado con el diagnstico diferencial con lesiones precursoras. Estos epitelio de superficie son epitelios que normalmente estn expuestos a mucho estmulo y agresin, por lo tanto estos epitelios estn siendo reemplazados, estn muriendo y reparndose; si este reemplazo de clulas antiguas por clulas nuevas se hace ms intenso, por lo tanto un epitelio que nosotros normalmente lo vemos cilndrico con vacuolizacin de
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa de las NIE- J Castillo 129

mucopolisacridos, con ncleo basal, bajo ellas un ncleo basal, puede haber una hiperplasia de clulas subcilndricas, que en el estudio citolgico dan problemas porque son clulas activas, jvenes con cromatina ms evidente, pueden haber nucleolos, etc.

Clulas con un tremendo halo perinuclear, presencia de nucleolo, ncleo irregular, cromatina muy granular gruesa en sal y pimienta e incremento del espesor del estrato basal, binucleacin o multinucleacin, todas estas caractersticas son clsicas de una lesin causada por HPV, osea un condiloma de cuello uterino. El virus produce un aumento de la actividad de duplicacin de las clulas del estrato basal, Uds. saben que los virus pueden causar destruccin de clulas o aumento de la proliferacin, pueden producir la presencia de inclusiones citoplasmticas o nucleares e incluso una respuesta inflamatoria. El coilocito es la clula que da el diagnstico de HPV, es una clula como la que describimos anteriormente, no basta con que tenga un halo claro, ya vimos que clulas que han perdido su glucgeno tambin se ven claras, es necesario ver las atipas. Aqu tenemos otro epitelio que si lo comparamos con el anterior son muy parecidos, vemos ncleos irregulares arriba, con halos claros, algunos muy picnticos, un incremento del estrato basal que normalmente son una, dos o mximo tres clulas (?) y luego el ncleo de la clula basal perpendicular a la lmina basal y a medida que madura se va haciendo paralelo. Aqu nuevamente surge el problema de establecer el diagnstico diferencial entre un condiloma y una displasia epitelial leve, lo que se define como una lesin intraepitelial de bajo grado, la cual es autolimitada, que puede regresar espontneamente y que en su gran mayora no progresa a un ca invasor. Los rasgos de atipa en las NIE II, NIE III y CIS son mucho mayores que en las NIE I: los ncleos son ms irregulares en tamao y forma, mayor nmero de ncleos que se ven ms amontonados, y que afectan por lo menos a los dos tercios del espesor del epitelio. Aunque sean clulas neoplsicas, tambin pueden llegar a la apoptosis, dando un aspecto caracterstico en la histologa, pero que en la citologa podra confundir un poco. En todos estos procesos hay una respuesta inflamatoria que es importante tenerla en mente para el diagnstico diferencial, sobre todo en los epitelios reparativos que habitualmente tienen inflamacin (exocitosis?). El ca in situ puede confundirse con una hiperplasia de clulas subcilndricas o una metaplasia escamosa inmadura. Lo que hay que ver son todos los grados de atipas existentes en todos los niveles del epitelio, presencia de mitosis atpicas. En las lesiones de bajo grado las clulas son diploides o poliploides, pero
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa de las NIE- J Castillo 130

nunca aneuploides, a diferencia de las lesiones de alto grado, en que son aneuploides, excepcionalmente pueden ser poliploides. La manifestacin morfolgica de una clula aneuploide es una mitosis atpica. En las NIE, no siempre se ve el mismo tipo de clulas, al margen de la clasificacin de las NIE, hay clulas grandes y con bastante queratinizacin citoplasmtica, otras clulas grandes pero sin queratinizacin y otras denominadas clulas pequeas, lo que llev a establecer una divisin entre clulas pequeas y grandes, y dentro de las grandes en queratinizadas y no queratinizadas. En el fondo, una clula pequea es un escamoso muy poco diferenciado. Ojo, no se pueden nombrar como un ca de clulas pequeas, porque algunos ca del sistena neurosecretor se llaman as, se debe especificar ca escamoso de clulas pequeas.

Algunos diagnsticos diferenciales pueden ser como este caso. Aqu tenemos una metaplasia escamosa que ha avanzado bastante hacia el endocervix, el problema es que presenta espacios claros alrededor del ncleo, pero estos son regulares, por lo tanto se descarta un condiloma. Otro diagnstico difcil de realizar es entre un cis que compromete a las glndulas endocervicales y un ca invasor. En mujeres que han tenido prolapso del cuello uterino, es frecuente encontrar queratinizacin del epitelio escamoso, junto con la aparicin del estrato granuloso. Hiperplasia pseudopapilomatosa asemeja a neoplasias como el cncer verrucoso que es muy bien diferenciado y todos los patlogos suelen errar el diagnstico. Alejandra Salas Seplveda

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa de las NIE- Orlando Quezada 131

Citopatologa de las NIE


TM Orlando Quezada Martes 6 de Mayo de 2003

George Papanicolaou fue un mdico bacterilogo que tenia que examinar secreciones vaginales sobretodo de ETS que eran la principal causa de muerte en ese tiempo, en especial la sfilis, y realizando esta labor descubri que en ocasiones se vean cosas monstruosas que no saba a que atribuirlas y supona que eran clulas, entonces desarroll todo un sistema para teirlas basado fundamentalmente en procedimientos de tcnica histolgica, utilizando colorantes nucleares, citoplasmticos y haciendo toda una correlacin qumica, y as naci esta tcnica y su interpretacin. Tiempo ms tarde apareci todo esto del sistema de pesquisa del cncer cervicouterino. Todos los cambios celulares que vamos a ver ms o menos estn basados en esta teora:

Para el caso del CCU ya tenemos identificado el agente (HPV). Sabemos que es posible que el virus se introduzca al genoma humano, produzca una mutacin ayudado por otros factores que alteran el DNA y por razones que no conocemos este virus se integra al genoma y se produce la transformacin celular hacia una clula neoplsica. Esto es la base para entender las alteraciones citolgicas que veremos a continuacin.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa de las NIE- Orlando Quezada 132

Desde el punto de vista de los genes propiamente tal, se supone que para que haya una mutacin nosotros tenemos protooncogenes que por todos estos factores desconocidos (la accin del virus, el medio ambiente, la misma predisposicin del protooncogen) cambia a oncogen y empieza a sintetizar protenas oncognicas, especialmente alterando todo el sistema de las ciclinas y kinasas, y esto a la vez dado porque los genes supresores tambin sufren alteraciones o mutaciones y no son capaces de detener este ciclo y empiezan las clulas a reproducir a cepas completamente anmalas y es lo que interpretamos como un cncer. De este modo todos tenemos predisposicin para tener un cncer porque tenemos protooncogenes, pero necesitamos ese estimulo que no sabemos donde est.

Cambios Celulares Malignos Aspectos Generales Esto es en lo que debemos fijarnos siempre al mirar una placa citolgica:

NUCLEO Refleja la actividad biolgica, nos muestra que est pasando en esa clula:
Heterocromatina, es ADN asociado a protenas: Adosada a la MN, en cordones, Cromocentros. Esto es lo que tie la hematoxilina, tie las protenas asociadas al DNA. Generalmente las mutaciones tienen la tendencia de producir poliploida o aneuploida y por eso lo vemos reflejado por hipercromatismo, pero tambin hay tumores que producen eucromatina, que no est adosado a protenas, entonces vamos a ver ms ncleos claros que oscuros (ej: adenocarcinoma). Paracromatina (eucromatina), es ADN activo, son las zonas claras.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa de las NIE- Orlando Quezada 133

Lo importante es que la estructura de estas cromatinas va anmala en las neoplasias.

a ser totalmente

CITOPLASMA Refleja la actividad funcional:


Maduracin, vacuolas, cilios, textura, etc. Nos va a indicar si estamos en una clula ms o menos diferenciada, que es el concepto actual de clasificar las lesiones neoplsicas, si son bien diferenciadas, pobremente diferenciadas o indiferenciadas. Esto es referente sobretodo al epitelio de donde se originan, mientras se parezcan ms o menos a ste, si se parece muy poco vamos a utilizar histoqumica, IHQ, etc. principalmente los marcadores tumorales. Euplasia: clula normal, no sabemos cul es en realidad el patrn normal sino que lo vamos a definir segn el comn denominador: ncleo bien delimitado, cromatina regular, etc. Retroplasia: clula con cambios degenerativos (degeneracin hialina, cariorrexis, cariolisis, etc), necrosis (de cualquier tipo). Proplasia: clula en actividad proliferativa. Aqu van a entrar todas las clulas reparativas, metaplsicas y los cambios de actividad celular producto de hormonas (principalmente estrgenos), agentes infecciosos, etc. Cambios Malignos, (anaplasia): Anaplasia significa volver atrs y antes se pensaba que la neoplasia maligna era que la clula tiene una regresin y se empezaba a parecer a una clula primitiva, ahora sabemos que no, que se altera el genoma principalmente de clulas totipotenciales, las que se tienen que diferenciar hacia un epitelio maduro y se desvan produciendo un epitelio neoplsico, entonces son cambios malignos los que ocurren en la clula, no hay un retroceso. Es importante que podamos hacer una comparacin entre los datos que me dan, la placa que enfrento y poder hacer un diagnstico juicioso, no simplemente mecnico. DIAPO 6 Vemos clulas normales en un PAP bien tomado comn y corriente. superficiales e intermedias.

Clulas

Clulas endocervicales, se van a agrupar en panal o tratando de formar una escalera. Se les puede ver a veces cilios. DIAPO 7 Clulas degeneradas, con retroplasia, con sntomas claros de degeneracin y necrosis, cromatinas tienden a estallar. Lo primero que vamos a mirar va a ser el ncleo.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa de las NIE- Orlando Quezada 134

DIAPO 8 Clulas reactivas, clulas reparativas. Siempre la tendencia es a desprenderse en molde ya que son clulas maduras que tienen desmosomas. Al rasparlas salen pegadas pero sin superposicin. Hay que hacer la diferencia entre un nuclolo grande y uno prominente, el nuclolo prominente resalta, parece un ojo, el nucleolo grande es slo grande. Esto mismo se puede observar en las clulas metaplsicas inmaduras, puedo ver cambios muy fuertes que me pueden llevar a equivocarme. DIAPO 9 Clulas neoplsicas, se observa pleomorfismo (ncleos y tamaos celulares distintos), ncleos irregulares. Clulas con citoplasma ms o menos denso, de tendencia a estar asiladas, ms o menos delimitadas, y si estn en grupos tienen mucha superposicin lo que limita la resolucin (no se ve campos de profundidad). Cambios Celulares Malignos Indicadores de Malignidad

HIPERCROMACIA aumento sobretodo de la heterocromatina (en esto se basa el usar una hematoxilina de tincin regresiva) IRREGULARIDADES DE LA MEMBRANA NUCLEAR Y CROMATINAS (ANISOCARIOSIS) ncleos ms grandes, ncleos ms chicos, ms irregulares,
con o sin arrugas de la carioteca, cromatinas ms densas, ms finas, etc.

RELACION NUCLEO-CITOPLASMA (DISCARIOSIS) MACRONUCLEOLO se observa ms bien en las lesiones glandulares, en las lesiones escamosas se pueden ver nuclolos, e incluso a veces es difcil saber
si son nuclolos (condensacin de RNA) o cromocentros (condensacin de heterocromatina). Macronuclos se tien rojos.

MITOSIS ANORMALES esto casi no se ve en citologa cervicouterina, se da ms en otros Ca. MULTINUCLEACION generalmente se da en lesiones ms indiferenciadas
Estos indicadores deben estar presentes en su mayora y diferenciarlos de clulas en retroplasia y/o en proplasia, tanto en clulas aisladas como en grupo. Los ms importantes son los tres primeros. Para las NIE la discariosis en nuestra mejor aliada. PAP IIIA-NIE I-CIN I-LIE BG ASPECTOS GENARALES
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa de las NIE- Orlando Quezada 135

Se cumplen la mayora de los indicadores de malignidad (hipercromasia, anisocariosis, discariosis) La Discariosis es a favor del citoplasma (clulas con abundante citoplsma y ncleo feo) La mayora de las veces estn asociada a lesin por HPV Tienen regresin espontanea La progresin no supera el 15% (progresin entre comillas, porque la clula que es NIE I no puede transformarse en NIE II, en realidad la progresin es la potencialidad de que la paciente NIE I puede aparecer despus como NIE II) Se mantienen en el tiempo (pueden regresar pero yo puedo tener una paciente con NIE I por 5 o 6 aos y de repente desaparece o aparece un CA in Situ. En este tipo de neoplasias tenemos un tiempo bastante cmodo para eliminarlas). DIAPO 13 Abundante citoplasma, casi el mismo tamao que una clula normal pero tamao y forma del ncleo y estructura de la cromatina estn alterados. DIAPO 14 Clulas escamosas de tipo intermedio, hay algunos ncleos con escotaduras, engrosamientos, grumos, diferentes tamaos (anisocariosis), hay hipercromasia y discariosis a favor del citoplasma. Tendencia a la eosinofilia, ncleo sucio, arenoso, debo buscar tricomonas y si hay, probablemente si soy inexperto lo declaro como atpico y no doy otro diagnstico hasta que no traten las tricomonas y el PAP venga ms limpio. Con el tiempo uno ve este PAP y lo declara NIE I. DIAPO 15 Se observa una binucleacin y una zona clara, estos son signos incipientes de probable HPV (el diagnstico lo hace el coilocito). Este caso es NIE I e infeccin por HPV. PAP IIIb-NIE II-CIN II LIE AG ASPECTOS GENERALES Se cumplen todos los indicadores e malignidad (hipercromasia, anisocariosis y discariosis) Discariosis a favor del ncleo (esto responde a la histologa) No presentan regresin espontnea (se mantienen y pueden aparecer focos de Ca in Situ) Riesgo de progresin o aparicin de lesiones mayores en el tiempo

DIAPO 18 Vamos a tener clulas con menos citoplasma y ncleo feo, pero van a estar mezcladas con las de NIE I. No siempre una clula chica es sinnimo de una lesin de mayor envergadura, incluso nos puede hacer equivocar porque la clula metaplsica de por s es chica, mucho ms chica que una clula normal y si est reactiva o en retroplasia vamos a ver clulas parecidas a stas, solas y podemos
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa de las NIE- Orlando Quezada 136

creer que es una NIE II, pero no es as y para esto nos ayuda el background, aunque en algunos casos podemos tener slo clulas NIE II y ah vamos a tener que aplicar criterio.

DIAPO 19 Otro ejemplo, poco citoplasma y no tan denso, es microvacuolado y de contornos irregulares. Se parece a un adenocarcinoma pero la diferencia est en que no hay nuclolo, la cromatina es densa, hay ms heterocromatina que eucromatina, a diferencia de un adenocarcinoma. DIAPO 20 Lo mismo pero nos acercamos a una lesin mayor. En la diapositiva 18, si hubiera ms ditesis, ms hemorragia, ms fondo necrtico podra perfectamente ser un carcinoma escamoso bien diferenciado. Ditesis es necrosis, sangre vieja, restos celulares, restos nucleares que ensucian el fondo del frotis. En histologa esto es necrosis pero en frotis no se ve as. Lesiones intraepiteliales no dan lesin visible, mientras que las invasoras si dan lesin visible. Por esto es importante la correlacin clnica. No hay discernimiento de tratamiento entre una NIE II y NIE III.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa de las NIE- Orlando Quezada 137

PAP IV-NIE III -CIN III-CIS-LIE AG Se cumplen todos los criterios de malignidad Discariosis marcadamente a favor del ncleo Siempre hay riesgo de una lesin invasora

DIAPO 23 Aparecen clulas muy chicas, sin citoplasma, con gran hipercromasia, gran discariosis y gran anisocariosis y hay tendencia a formar fila india. DIAPO 24 Se ve casi puro ncleo, y no hay una superposicin verdadera. DIAPO 25 Aqu se ve lesin NIE II, clulas prcticamente sin citoplasma. Se ve fondo inflamatorio pero no vemos ditesis, aunque no es necesario que siempre haya ditesis, a veces la clula es tan fea que basta slo ella para determinar un Ca invasor. DIAPO 26 Estos diagnsticos son borderline (limtrofes) con la lesin invasora. Esta es el mismo caso de la diapositiva 24. Sofa Seplveda Contreras

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 1

Infecciones Genitales Por Virus Papiloma Humano


Drs. Jos M. Ojeda F., Centro de Oncologa Preventiva; Alfredo Dabancens, Departamento de Anatoma Patolgica; Rodrigo Prado B. Centro de Oncologa Preventiva, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Las infecciones genitales por Virus Papiloma Humano (HPV) constituyen una importante enfermedad de transmisin sexual (ETS) debido a su alta prevalencia y a las evidencias que permiten asociarlas con el desarrollo de lesiones preneoplsicas y neoplsicas del cuello uterino y otras regiones del tracto anogenital.

Infeccin viral
Estos virus pertenecen a la familia Papovaviridae Y se caracterizan por ser partculas icosahdricas de aproximadamente 50 nanmetros de dimetro. Poseen cido desoxirribonucleico (DNA) como material gentico, el cual tiene una estructura de doble hlice circular, con alrededor de 8.000 pares de bases (8kb) lo que indica la existencia de cerca de 10 genes. La cubierta proteica que rodea al DNA viral posee una protena (L1) que contiene una regin que es antignicamente comn con otros tipos de virus papiloma tanto humanos como animales. Los estudios realizados con el DNA viral han permitido establecer la existencia de ms de 100 tipos diferentes de HPV, basado en la similitud gentica (genotipos). Tambin se ha logrado conocer la secuencia completa de nucletidos del DNA de varios de estos virus, deducindose que comparten una organizacin o disposicin de los genes bien caracterstica y comn a todos ellos. Los genes se agrupan en tempranos o E (E1 a E7), los que controlan la replicacin y expresin gentica viral, incluyendo las propiedades oncognicas y los genes tardos o L (L1 y L2), los que determinan las protenas de la cubierta proteica viral. Existe adems una regin gentica cuya secuencia de nucletidos no codifica para ninguna protena (NCR o LCR), pero posee funciones de regulacin de la expresin de los genes virales. A esta regin se unen protenas celulares como factores transcripcionales y receptores esteroidales (Figura 1).

Figura 1. A: estructura de los viriones de HPV; B: genoma de HPV. Las protenas virales tempranas o no estructurales codificadas por los genes E no forman parte de la estructura de la partcula viral se sintetizan tempranamente durante la replicacin viral y poseen funciones relacionadas con este proceso y con la capacidad de transformacin celular. Las protenas tardas o estructurales son codificadas por los genes L y son las que forman parte de la estructura viral.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 2

No se ha podido lograr la replicacin de los HPV en cultivos celulares in vitro, lo que ha dificultado el conocimiento de la biologa de la infeccin viral. Con fines de estudiar la estructura y funcin de los componentes virales, se ha logrado obtener DNA y protenas virales mediante tcnicas de clonamiento molecular.

Patogenia de las infecciones por HPV


Los HPV genitales infectan especficamente a las clulas de la mucosa del tracto anogenital e inician el proceso infectivo en las clulas basales, que constituyen la poblacin germinal del epitelio, ya que estas clulas poseen receptores para las protenas virales de infectividad. La multiplicacin viral en las clulas de la mucosa depende fundamentalmente de la expresin gentica y diferenciacin de la clula husped, donde se manifiestan efectos citopatolgicos de los cuales el ms caracterstico lo constituye el desarrollo de "coilocitos" o clulas con halo perinuclear blanquecino. Despus de iniciar la infeccin en las clulas basales, el DNA viral se establece a travs de los diferentes estratos celulares del epitelio. Los genes virales se expresan en forma secuencial, siendo los primeros en expresarse los genes E y luego los L. Las partculas virales (viriones) completos slo se detectan en los estratos superiores o de diferenciacin terminal del epitelio. El cido nucleico viral DNA puede encontrarse en las clulas infectadas en forma episomal (libre en el ncleo celular) o integrado al DNA o genoma celular. Estas formas de estado del DNA viral determinan el tipo y grado de la lesin. Las clulas transformadas por HPV poseen genomas virales integrados en el DNA celular. La transformacin celular producida por la infeccin de ciertos tipos de HPV, como son los genotipos 16, 18, 31, 33 y 35, se produce por la integracin del genoma viral al genoma celular lo que provoca una expresin permanente de los genes de transformacin E6 y E7 (Figura 2). La integracin ocurre por unin del genoma viral al celular a nivel de la regin del gen E2, el cual queda interrumpido sin poder regular a los dems genes virales, por lo que no se producen las dems protenas esenciales para la produccin de las partculas virales o viriones. La primera fase de la transformacin celular se logra porque la protena E6 viral se une a la protena celular p53 y la protena E7 viral a la p105RB celular. Ambos complejos proteicos permiten la prdida de los controles que ejercen las protenas celulares p53 y p105RB de freno a la proliferacin celular en el epitelio.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 3

Figura 2. Transformacin celular por HPV. La presencia de material gentico o genomas virales en las lesiones preneoplsicas y neoplsicas del cuello uterino, as como en los carcinomas y lneas celulares ha permitido asignar a los HPV una funcin fundamental en el inicio y desarrollo del cncer crvico uterino.

Manifestaciones clnicas
Como la gran mayora de las infecciones virales, las infecciones por HPV son subclnicas o asintomticas. Actualmente, se reconoce un amplio espectro de lesiones causadas por HPV, que afectan la regin anogenital de hombres y mujeres y que forman parte de las enfermedades de transmisin sexual. Las lesiones genitales ms conocidas son las verrugas genitales o condilomas acuminados, que corresponden a tumores no malignos que se presentan tanto en hombres como en mujeres. En la mujer afectan los labios mayores y menores, cltoris, vagina, cuello uterino, regin perineal y ano. En el varn se presentan en el pene, uretra, escroto y ano. Las lesiones pueden ser rugosas y exofticas o aplanadas e inaparentes. Estas ltimas se visualizan mejor despus de la aplicacin de cido actico que las torna blanquecinas. El contagio horizontal entre los miembros de una pareja sexual es alto, fluctuando entre el 60 y el 85% despus de una exposicin. El periodo de incubacin vara entre 1 y 3 meses. Los grupos de mayor prevalencia y riesgo son hombres y mujeres menores de 25 aos. En el hombre, la lesin es casi siempre inaparente y est representada por pequeas ppulas o mculas en diversas zonas del pene o en el interior de la uretra. El uso de tcnicas colposcpicas en el examen de los genitales masculinos especialmente en el pene (penescopa) previa aplicacin de cido actico al 3% por varios minutos permite identificar lesiones en el 60% de los compaeros sexuales de mujeres infectadas por virus papiloma. Un porcentaje mayor de deteccin se consigue si se utiliza adems un uretroscopio. Slo una minora de los casos masculinos presenta condiloma acuminado clnicamente evidente, ya que el condiloma acuminado es slo una de las manifestaciones genitales por HPV y en el hombre afecta a un tejido y fisiologa diferentes.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 4

Ciertas infecciones genitales por HPV se pueden transmitir en forma vertical de la madre al hijo, a travs del canal del parto. Los recin nacidos pueden posteriormente desarrollar papilomas larngeos correspondientes a los mismos tipos genticos de HPV responsables de la infeccin materna. Las otras lesiones genitales frecuentes producidas por HPV corresponden a las lesiones intraepiteliales preneoplsicas y neoplsicas del cuello uterino (NIEs), conocidas tambin como lesiones LIEs de bajo y alto grado. La caracterstica ms relevante de las neoplasias intraepiteIiales cervicales es la aneuploidia, que se manifiesta por hipercromasia, pleomorfismo celular, anisocariosis y mitosis atpicas. En estas neoplasias intraepiteliales existe una gradacin de estados celulares que estn relacionados con la proliferacin de clulas basales y el grado de diferenciacin celular de los estratos ms superficiales de la mucosa neoplsica. Se ha podido establecer diversos grados en estas lesiones, clasificndolas en: leves, moderadas y severas (NIE I, NIE II y NIE III). Sin embargo, dado el carcter subjetivo de esta clasificacin se ha intentado simplificarla y objetivarla con fines operativos. Recientemente se ha propuesto la clasificacin de Bethesda, la que ha sido aceptada por la Unin Internacional contra el Cncer, la Academia Internacional de Citologa y la Academia Internacional de Patologa. Esta clasificacin agrupa las lesiones precursoras del cncer escamoso cervical en dos categoras: Lesin Intraepitelial Escamosa de bajo grado y Lesin Intraepitelial Escamosa de alto grado. En la primera se incluyen las lesiones causadas por HPV sin atipias y las con atipias leves, como displasia leve o NIE I. La segunda comprende las lesiones menos diferenciadas como displasias moderadas o NIE II, severas o NIE III y carcinoma in situ. Los carcinomas escamosos y algunos adenocarcinomas de la regin anogenital representan manifestaciones particulares de la infeccin por ciertos tipos de HPV. En la gran mayora de los carcinomas de cuello uterino (ms del 95%) se han podido detectar DNA viral de los genotipos 16, 18, 31, 33, 35, siendo el 16 el tipo ms frecuente. En los casos en que no se encuentran estos tipos virales, pueden estar presentes otros genotipos.

Deteccin y diagnstico
La mayor parte de las infecciones activas por HPV suelen ser asintomticas, siendo las principales manifestaciones clnicas las mencionadas anteriormente. La deteccin de infecciones por HPV en poblaciones asintomticas permite establecer la prevalencia de estas infecciones, indicando que su frecuencia se relaciona con la actividad sexual. Los estudios epidemiolgicos han mostrado que la mayor frecuencia ocurre en los grupos de edad entre 20 y 35 aos y con un comportamiento similar a otras ETS. Diagnstico clnico Al examen fsico se pueden diagnosticar los condilomas acuminados o verrugas genitales. La forma ms frecuente de todas las lesiones genitales por HPV son las lesiones intaepiteliales escamosas de bajo grado ubicadas en el cuello uterino. Su reconocimiento colposcpico se facilita por la aplicacin de cido actico al 3%, con el cual aparecen reas de contornos topogrficos de color blanquecino, que pueden ser mltiples y extenderse a los fondos de saco vaginales. Formas ms avanzadas de lesin intraepitelial, dan origen a imgenes de punteado, mosaico o epitelio blanco, ubicadas en la zona de transformacin del cuello uterino. En la vulva se reconocen la papilomatosis vulvar pruriginosa y la papulosis Bowenoide. La primera est caracterizada por acantosis e hiperplasia de las papilas drmicas, prurito o sensacin de quemadura y dispareunia. La papulosis Bowenoide se presenta como mltiples ppulas hiperpigmentadas brillantes. Esta lesin es precursora de las VIN. La colposcopa permite detectar diversas manifestaciones clnicas de las infecciones por HPV en que existe la presencia de alteraciones morfolgicas y que no suelen observarse macroscpicamente. La visualizacin colposcpica debe realizarse posteriormente a la aplicacin de cido actico al 3%. Con esta metodologa se pueden distinguir diversas formas de presentacin, como un condiloma nico,

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 5

varios dispersos o en confluencia. Frecuentemente se detectan en la zona de transformacin del epitelio del cuello uterino, pero tambin pueden presentarse en el exocervix o en el conducto del cervix, vulva y vagina. En la vulva suelen ser lesiones muy pequeas, benignas, con aspecto de papilas aisladas o fusionadas que suelen causar prurito intenso. Las neoplasias intraepiteliales de vulva y de vagina estn asociadas con infecciones por HPV y se caracterizan por sus leucoplasias. Diagnstico citolgico e histopatolgico La citologa correspondiente a frotis teidos con la tincin de Papanicolau permite detectar diversos tipos de manifestaciones citopatolgicas de las infecciones genitales por HPV. Las caractersticas ms importantes son la presencia de coilocitos, disqueratosis de clulas superficiales y binucleacin. Histolgicamente se suele observar papilomatosis, acantosis, coilocitosis, multinucleacin, disqueratosis e hiperplasia de las clulas basales. Cabe destacar que estas manifestaciones citopatolgicas frecuentemente corresponden a infecciones activas o productivas de los tipos de HPV 6,11 u otros genotipos de HPV. Diagnsticos moleculares Existen dos elementos marcadores de la infeccin por HPV, como son la presencia de protenas (antgenos) y de cido nucleico (DNA) viral en las clulas o tejidos infectados. La presencia y estado de estos marcadores depende del tipo viral y de la forma de infeccin (productiva, latente, persistente o transformante). a)Deteccin inmunocitoqumica de protenas o antgenos virales. La manifestacin citopatolgica de los coilocitos involucra la presencia de partculas virales. La utilizacin de anticuerpos que reaccionan con la protena ms abundante de la partcula viral permiten detectar, mediante tcnicas inmunohistoqumicas, antgenos virales en las clulas infectadas. La reaccin positiva en los tejidos infectados suele observarse a nivel de las clulas superficiales e intermedias, que son las permisivas para la infeccin productiva, y no en las clulas del estrato basal del epitelio, donde no se expresan protenas virales estructurales. Una reaccin inmunohistoqumica positiva de este tipo es prueba de actividad replicativa e infectiva de los HPV. Estudios previos han demostrado una correlacin entre la deteccin de partculas virales por microscopa electrnica y reaccin inmunohistoqumica positiva en condilomas acuminados y neoplasias intraepiteliales del tipo I y II. Sin embargo, ha sido imposible demostrar esta actividad replicativa en clulas de lesiones de NIE III y cncer invasor, considerndose que estas lesiones corresponden a transformacin celular por ciertos HPV, que involucran la integracin del DNA viral en el DNA celular sin la expresin de este tipo de protenas o antgenos virales. b) Deteccin de DNA viral mediante hibridacin de cidos nucleicos. Algunas formas de infeccin por HPV, como la transformacin celular, pueden ser detectadas mediante la demostracin de la presencia del DNA viral. Con este fin se han utilizado la tcnicas de hibridacin de cidos nucleicos que consisten en utilizar DNAs de HPV marcados qumicamente, llamadas "sondas detectoras" y que permiten visualizar la presencia de estos DNAs en muestras clnicas, a base de la complementaridad de bases del DNA entre la sonda y el DNA viral presente en la muestra clnica. Estas tcnicas, junto con detectar la presencia del DNA viral, permiten establecer el tipo de HPV presente en la muestra clnica, lo cual puede ser utilizado como un elemento pronstico de la infeccin, ya que ciertos tipos de HPV pueden conducir a la malignizacin del tejido infectado, mientras que otros no. Estos ensayos moleculares pueden hacerse utilizando preparaciones de cortes de tejido o frotis celulares (hibridacin in situ) o extrayendo el DNA presente en muestras clnicas y sometindolo a

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 6

hibridacin de cidos nucleicos en dispositivos que capturan este DNA y lo detectan mediante ensayos colorimtricos o de quimioluminiscencia (captura hbrida). El otro ensayo de deteccin de DNA viral se realiza mediante la reaccin en cadena de polimerasa (PCR), que consiste en utilizar pequeas secuencias de nucletidos homlogos a regiones del DNA viral (partidores o primers) y que permiten generar secuencias homlogas a la regin del DNA viral entre estos partidores por accin de la Taq polimerasa (DNA polimerasa de bacteria que crece a alta temperatura). El ensayo de PCR permite amplificar secuencias comunes a distintos tipos de HPV, as como amplificar secuencias especficas para determinados genotipos utilizando partidores especficos. Tambin se puede determinar el genotipo mediante la ruptura del DNA viral utilizando endonucleasas de restriccin (enzimas que rompen el DNA en secuencias especficas) La tcnica de PCR ha sido ampliamente utilizada en la deteccin y genotipificacin, tanto con fines epidemiolgicos como diagnsticos. La determinacin del genotipo viral es de gran relevancia, ya que permite determinar una condicin de riesgo oncognico.

Control preventivo
Las infecciones genitales por HPV constituyen un importante problema de salud, por su alta prevalencia en la poblacin sexualmente activa y por su asociacin con el desarrollo de cncer anogenital. En el control de estas infecciones se aplican los principios generales que rigen para la mayora de las ETS, especialmente los referentes a prevencin primaria. El control por vacunas pareciera ser una adecuada medida de proteccin preventiva; sin embargo, existen dos problemas fundamentales en la obtencin y uso de una vacuna de este tipo. Un aspecto es la falta de un claro conocimiento de las funciones de la inmunidad celular y humoral en las infecciones por HPV, del papel protector de los anticuerpos y de los factores que controlan la regresin. Se considera que las IgA secretoras desempean una funcin ms efectiva que las IgG circulantes, de lo cual nace la recomendacin de investigar sobre metodologas destinadas a obtener vacunas de aplicacin local que estimulen la produccin de IgA secretoras. El segundo aspecto es la carencia de un sistema de cultivo in vitro para propagar HPV con el fin de obtener vacunas. Sin embargo, este inconveniente ha sido resuelto mediante la obtencin de partculas similares a virus o VLP (virus like particles), las que corresponden a partculas virales sin DNA viral, que se logran mediante tcnicas de ingeniera gentica en las que se reprograman genticamente clulas incorporando los genes virales que codifican para las protenas estructurales de HPV, permitiendo as que estas clulas se conviertan en productoras de partculas virales, sin DNA o VLPs. Actualmente se estn realizando ensayos de inmunizacin con este tipo de vacunas en poblaciones humanas, destinados a lograr inmunidad protectora contra las infecciones por HPV y por tanto controlar preventivamente el desarrollo de lesiones preneoplsicas y neoplsicas del tracto genital.

Referencias
1. ZUR HAUSSEN H: Papillomaviruses and Cancer from Basic Studies to Clinical Application. Nature Rev Cancer: 2002;2 (5):342-350. 2. TYRING S: Perspectives on Human Papillomavirus Infections. The American Journal of Medicine 1997;102(5):1-43. 3. SEVERSON J, EVANS TY, LEE P, CHAN T, ARANY I, TYRING S: Human papillomavirus infections: Epidemiology, Pathogenesis and Therapy. J Cutan Med Surg 2001 ,5 (1):43-60.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Ojeda J M, Dabancens A, Prado R. Infecciones Genitales por Papiloma Humano 7

4. KAUFMAN RH, ADAM E, VONKA W: Human Papillomavirus Infection and Cervical Carcinoma. Clin Obstet Gynecol 2000; 43 (2):363-380. 5. GISSMANN L: Linking HPV to Cancer. Clin Obstet Gynecol 1989; 32: 141 - 147. 6. MUOZ N, BOSCH FX, JENSEN OM: Human Papillomavirus and Cervical Cancer. IARC (WHO) Scientific Publications 1989; No 94. 7. GALLOWAY D, Mc DOUGALL JK: Human Papillomavirus and Carcinomas. Adv Virus Res 1989; 37: 125- 171. 8. NAIR BS, PILLAI R: Oncogenesis of squamous carcinoma of the uterine cervix. Int J Gynecol Pathol 1992, 11: 47 - 57. 9. Organizacin Mundial de la Salud. Infeciones genitales por papilomavirus humanos y cncer: Memorandum de una reunin de ia OMS. Bol Of Sanit Panam 1988,105(2): 120 127. 10. LANCASTER W, JENSON AB: Natural History of Human Papillomavirus Infection of the Anogenital Tract. Cancer and Metastasis Review 1987; 6: 653 - 664. 11. OJEDA JM, PRADO R, SALAS O, DABANCENS A: Infecciones genitales por virus papilama humano. Biologia y metodologa de deteccin. Rev Chil Obst y Ginecol 1990; 55(1): 17 - 23. 12. DABANCENS A, OJEDA JM, PRADO R, CAPETILLO M, DONOSO I, SALAS O: Evaluacin diagnstica de infecciones del cuello uterino asociadas a infecciones por virus papiloma humano. Rev Chil Obst y Ginecol 1990; 55(1): 50 53. 13. JAY W,CARLSON DO, TWIGGS LB: Clinical Applications of Molecular Biologic Screening for Human Papillomavirus: Diagnostic Techniques. Clin Obstet Gynecol 1992; 35 (1):13-27. 14. VAN DEN BRULE A, CLAAS E, DU MAINE M, et al.: Use of anticontamination primers in the polymerase chain reaction for the detection of human papillomavirus genotypes in cervical scrapes and biopsies. J Med Virol 1989; 29(1): 20 - 27. 15. BERMAN A, BERMAN JE. New concepts in wart viral infection. Compr Ther 1988; 14: 19 24. 16. WECK P, BRANDSMA JL, WHISHNANT JK. Interferons in the treatment of human papillomavirus diseases. Cancer Metastasis Reviews 1986; 5: 139- 165. 17. IM SS, MONK BJ, VILLARREAL LP: Prevention of cervical cancer with vaccines. Curr Oncol Rep 2001; 3(4):322-328. 18. DA SILVA DM, VELDERS MP, RUDOLF MP, SHILLER JT, KAST WM: Papillomavirus virus-like particles as anticancer vaccines. Curr Opin Mol Ther 1999; 1(1):82-88. 19. LOWY DR, SCHILLER JT: Papillomavirus and cervical cancer: pathogenesis and vaccine development. J Natl Cancer Inst Monogr 1998,23:27-30.

Medwave. Ao 2, No. 8, Edicin Septiembre 2002. Derechos Reservados.

Carcinoma Invasor- Jorge Castillo 138

ANATOMIA PATOLGICA DEL CARCINOMA INVASOR. Desde microinvasor a macroinvasor, tipos histolgicos, clasificacin.
Dr. Jorge Castillo Mircoles 7 de Mayo de 2003

El Ca cervicouterino (Ca CU) es uno de los cnceres ms frecuentes en la mujer, por muchos aos ocup el primer lugar, pero ahora ha sido desplazado por los cnceres de mama, estmago y vescula, sin embargo, sigue teniendo una alta incidencia, lo que, al igual que el caso del Ca de mama, puede resultar paradjico en el sentido que los mtodos diagnsticos y la posibilidad de detectarlos en una fase precoz es clara. Dentro de las causas est involucrado el HPV, en especial las cepas de alto riesgo, y tambin hay otros factores de riesgo como la precocidad en el inicio de la vida sexual, el tener muchas parejas sexuales, la multiparidad, etc. La gran mayora de los Ca CU corresponden a Ca escamoso, a lo menos un 80 a 90%. La forma de presentacin de stos, al igual que todos los Ca escamosos, pueden ser lesiones exofticas, prominentes, voluminosas como las lesiones verrucosas; pueden ser lesiones ulceradas; y pueden ser lesiones planas induradas, que son las menos frecuentes. Las ms frecuentes son las lesiones ulceradas o las mamelonadas.

Macro y microinvasin. La gran mayora de los Ca CU comienzan en la unin escamo-columnar, desde donde se propaga tanto en extensin como en profundidad. Para hablar de cncer invasor se debe considerar: la diferencia entre un Ca invasor y un Ca no invasor es que el invasor ha traspasado la lmina basal (del epitelio escamoso y/o de las glndulas). Se vio a travs del tiempo que los Ca invasores, es decir, que han traspasado la lmina basal, tienen conductas diferentes si este avance en profundidad era de determinado espesor, medido en mm. Haba pacientes que tenan un Ca invasor pero que tenan un muy buen pronstico, sin presentar metstasis ganglionares, en cambio haba otros invasores que tenan evidentemente mal pronstico. Estudios realizados en este sentido llev a un consenso internacional (segn sistema FIGO) en que se acu el concepto de microinvasin, que implicaba mucho mejor pronstico que un Ca macroinvasor. As, se determin que un Ca es microinvasor cuando la infiltracin bajo la lmina basal tiene una profundidad mxima de 5 mm y una extensin lateral no mayor a 7 mm, sin importar el compromiso de vasos sanguneos o linfticos. Pero hubo quienes vieron que exista diferencias entre mujeres que cumplan con estos parmetros, dndole importancia al compromiso de vasos; de acuerdo con esto, se defini Ca microinvasor como aquel que tena una profundidad mxima de 3 mm y no presentaba compromiso de vasos. Sin embargo, en Chile se sigue usando la clasificacin de la FIGO. Para aquellos que siguen defendiendo este concepto, la diferencia en relacin con el compromiso de ganglios, no sera significativo entre ambos grupos (mujeres con buen y mal pronstico).
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Carcinoma Invasor- Jorge Castillo 139

El diagnstico diferencial entre ca micro y macroinvasor debe ser realizada en muestras de cono o histerectoma, por que en biopsias pequeas es prcticamente imposible (slo se podra determinar si es invasor o no). Uno de los problemas que pueden presentarse al enfrentarse a una biopsia, es la presencia de gran contenido glandular, donde se observa coalescencia de las glndulas. Un elemento importante para resolver esta situacin es que un Ca in situ presenta una muy neta, redondeada, roma y el estroma que lo rodea no se diferencia del resto del estroma. En cambio, si hay ruptura de la lmina basal, se observa una reaccin desmoplstica y un aumento de infiltrado inflamatorio. Adems, la infiltracin nunca es roma, sino que siempre en punta. Si se tiene duda respecto de si un Ca es o no invasor, debiera recurrirse a una segunda biopsia o a un cono. Ejemplo (una placa): Se observa un cono con un rea sospechosa de invasin, en una zona se presenta con brotes muy redondeados de clulas homogneas, oscuras que corresponden a compromiso glandular, pero en una segunda zona se observan unas lengetas rodeadas de un estroma con mayor densidad de ncleos de aspecto fibroblstico y un mayor infiltrado, lo que sugiere la posibilidad de invasin. Puede ser til la visualizacin de la lmina basal por medio de una tcnica histoqumica como el PAS, o tambin se podra hacer una determinacin IHQ de colgeno IV. Tambin hay que tener cuidado con la visualizacin de los vasos dado que muchas veces, brotes que tienen lmina basal, sufren retraccin, entonces se observa una lmina basal separada del brote, lo que puede dar una falsa idea de que est dentro de un lumen vascular. En esos casos se podra hacer una determinacin IHQ de factor VIII para descartar que se trate de un endotelio. Grado de diferenciacin. Las clulas en un Ca-cu, como en todo carcinoma, pueden ser clulas queratinizadas, no queratinizadas o clulas ms indiferenciadas pequeas. En la actualidad se acepta la clasificacin de los Ca en bien, moderado o poco diferenciados, de acuerdo al grado de queratinizacin celular, a la presencia de perlas crneas. Cuando se observan perlas se habla de un Ca bien diferenciado, si slo existe queratinizacin individual se tratar de un moderadamente diferenciado, y si no se observa se estar en presencia de un Ca pobremente diferenciado. Cuando se tiene pobre diferenciacin se puede observar clulas de forma fusada (que en citologa pueden corresponder a clulas con forma de renacuajo), por lo que se tiene que diferenciar de un tumor de origen mesenquimtico. Es comn que en Ca poco diferenciados las clulas sean de tamao pequeo, sin embargo, la antigua denominacin de Ca de clulas pequeas puede llevar a confusin con los tumores de clulas neuroendocrinas, por lo que no es bueno usar esa terminologa. En clulas con poca queratinizacin, los citoplasmas tendrn un aspecto ms granular. En los Ca invasores escamosos podra encontrarse ulceraciones y necrosis.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Carcinoma Invasor- Jorge Castillo 140

Adenocarcinomas. Originados en el epitelio endocervical, le siguen en frecuencia a los Ca escamosos, aunque no corresponden a ms de un 10%. Desde el punto de vista de la citologa el diagnstico slo diferenciar entre un Ca escamoso y un adeno Ca. En anatoma patolgica se tiene problemas cundo el grado de queratinizacin no es bueno, en el sentido que el cncer de endometrio es mucho ms frecuente que el de endocrvix y, tanto uno como otro, en su avance pueden comprometer el compartimiento respectivo; de acuerdo con esto, surge la pregunta: es primario de cuello o es primario de endometrio?, adems, el tratamiento y el pronstico son diferentes, el de endometrio tiene, comparativamente, muy buen pronstico. En ese caso, se hace un raspado fraccionado, un curetaje profundo de la cavidad endometrial, y un curetaje del canal endocervical. Ejemplo (placa): Imagen de un adeno Ca de endocrix, que evidentemente presenta secrecin mucosa, lo cual ayudara porque los cnceres mucosecretorios de endometrio son muy poco frecuentes. Se observan estructuras papiliformes, con lo que hay que tener cuidado porque hay una variedad muy poco frecuente de cncer de endocrvix, en que se observan estructuras papilares, pero con unas clulas con ncleo grande y citoplasma pequeo, que son muy parecidas a las de los cnceres serosos del ovario. La importancia de ello es que cuando se ve cnceres serosos papilares en el cuello el pronstico es malo. Se puede observar tumores slidos, sbanas de tumores muy indiferenciados. Tambin existe una variedad de cnceres llamados cnceres mucoepidermoides, en que se observan sbanas de clulas que recuerdan un cncer escamoso pero que presentan algunos espacios con tincin PAS + por la presencia de clulas mucosecretoras. Otra forma de cncer de endocrvix es el adeno Ca de clulas claras, por su contenido de mucopolisacridos. Tambien hay que tener cuidado porque las clulas escamosas pueden tener glucgeno, lo que puede dar un aspecto de clula clara. Se puede hacer la diferencia por medio de un PAS con y sin diastasa. El Ca de clulas claras suele dar conductos, pero puede darse con estructuras papiliformes, con las llamadas clulas en tachuela. Tambin se puede estar en presencia de un Ca adenoescamoso, con formaciones de aspecto glandular (papilas, conductos o tbulos) y escamoso al mismo tiempo. Caso: Mujer con sangramiento genital, a la que se le hace un estudio con curetaje donde aparece un tumor glandular. Posteriormente se realiza una ciruga y se observa en la biopsia: una zona con clulas evidentemente mucosecretoras, por lo que se plantea que se trata de un adeno Ca endocervical. Sin embargo, las clulas presentan un aspecto bastante normal; ste tipo de tumor originalmente se pes que era un adenoma, pero posteriormente se observ que las pacientes presentaban recidiva local o metstasis a distancia, ante lo cual el tumor fue denominado (mal denominado) como adenoma maligno, en la actualidad se usa el trmino de adeno Ca endocervical de desviacin mnima (en que la desviacin se refiere al grado de atipa). En este
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Carcinoma Invasor- Jorge Castillo 141

caso el diagnstico se hace al observar prdida de secrecin mucosa, ncleos ms hipercromticos, actividad mittica, de todas maneras hay elementos de anaplasia. En este caso, el problema surgi porque la paciente presentaba dos grandes masas a nivel de los ovarios; en ovario, dentro de los tumores ms frecuentes son los epiteliales serosos y mucinosos, entonces, el problema era el tumor era primario de ovario que metastiz cuello, o era un primario de cuello que metastiz ovario?, desde el punto de vista de las probabilidades se favorece la idea de que se trataba de un primario de cuello, es raro que por una metstasis de un Ca de ovario haya compromiso endocervical tan severo. Una tercera posibilidad, y la ms probable, era que se tratar de un cncer sincrnico, simultneo de cuello y ovario, los tumores epiteliales de ovario responden al tratamiento, en cuello la respuesta es un poco peor. Adems, lo interesante de esta biopsia es que se puede ver varias formas de adeno Ca originado en este epitelio (en que, en todo caso, el pronstico es el mismo), observndose en una zona glndulas de aspecto endometrial, lo que se denomina como adeno Ca endometrioide de cuello, tambin se observan glndulas en otra zona con aspecto de epitelio intestinal, con clulas caliciformes: adeno Ca endocervical de tipo intestinal. Obviamente, se puede encontrar adeno Ca endocervicales que presentan slo una y no todas estas variedades de epitelios. Ca de clulas Glassie: Se observan brotes con clulas plidas, con abundante citoplasma con aspecto de vidrio esmerilado (de ah el nombre), lmites citoplasmticos netos pero no desmosomas, ncleos irregulares, algo vesiculosos, nuclolo prominente, y el estroma que los rodea presenta una fuerte infiltracin de linfocitos y clulas plasmticas, pueden haber eosinfilos, a veces muy abundantes, y tambin se puede observar zonas de necrosis. Estas clulas no queratinizan. Revisar la clasificacin del Ca de clulas Glassie.!

FRANCISCA JERIA

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 142

CITOLOGA DEL CNCER INVASOR


TM Carmen Ferone Jueves 8 de Mayo de 2003

Lo que define histolgicamente al carcinoma invasor es la infiltracin del estroma por el crecimiento neoplsico con afeccin de los vasos linfticos y sanguneos, siendo el punto de partida para la diseminacin. Mientras ms inmaduro, el tumor crece ms rpido y de mayor malignidad. Clasificacin histolgica Carcinoma queratinizante (bien diferenciado) Carcinoma verrucoso (variedad rara del queratinizante). No queratinizante de clulas grandes (moderadamente diferenciado). No queratinizante de clulas pequeas.

Citologa del carcinoma epidermoide o escamoso


Caractersticas generales para todos los subtipos: a) Sustancia de fondo: se traduce en la respuesta del husped frente a la agresin neoplsica llamada ditesis tumoral. Se caracterizada por un precipitado de material granular proteico que corresponde al producto de destruccin y necrosis. Presencia de glbulos rojos y pigmento hemosidrico es frecuente .Tomar en cuenta que en los Ca queratinizantes la respuesta es tenue y el fondo suele ser ms limpio. Tambin podemos encontrarlo en procesos inflamatorios los fondos sucios. b) Cantidad de elementos celulares: la cantidad de clulas exfoliadas depender de varios factores como: tipo de toma utilizada. localizacin de la invasin y del estado. grado de infeccin y necrosis. Los casos de carcinoma queratinizante suelen tener un bajo nmero de elementos atpicos y en los carcinomas necrosados, donde los elementos celulares estn alterados, resulta difcil interpretar, .ms an si hay detritus, leucocitos polimorfos nucleares e histiocitos, hasta inclusive puede no haber elementos tumorales. c) Disposicin celular: las clulas atpicas de los carcinomas invasores suelen disponerse aisladas, dispersas o en conglomerados irregulares con prdida de la orientacin y superposicin, donde es difcil identificar contornos. Elemento diferencial del CA in Situ es la disposicin es en hileras. En cambio, en el Ca escamoso se presentan aisladas o en sincicios en el 50% de los casos. La disposicin Sincicial es til para diferenciarlo de los Adenocarcinomas que se manifiestan por complejos seudopapilares en forma de conglomerados.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 143

Caractersticas celulares Tamao: es muy variable. Al lado de elementos muy pequeos pueden hallarse formas gigantes. Forma: son redondas, ovales o alargadas. Las ms abundantes son las redondas. Las irregulares son infrecuentes. Tipos celulares: -Clulas en Fibra -Clulas en Renacuajo -Clulas redondas u ovales Tipo 1 clulas en fibra Las clulas en fibra presentan un citoplasma alargado, estrecho, de coloracin variable, ncleo alargado e hipercromtico llegando a borrar el margen citoplasmtico. Tipo 2 clulas en renacuajo En las clulas en renacuajo destaca un polo citoplasmtico ensanchado, donde ya se ha incluido el ncleo, de donde arranca una prolongacin en forma de cola. Los bordes citoplasmticos suelen ser bien definidos. Cromatina irregular. Tipo 3 clulas redondas u ovales Las clulas redondas u ovales son semejantes a las parabasales. Tienen un ncleo central, grande e hipercromtico, adems bordes irregulares, cromatina tosca y grumosa.

Caractersticas citoplasmticas Suele ser definido en elementos aislados y bien delimitado hacindose indefinido en complejos celulares. De coloracin cianfila en carcinomas no queratinizantes y eosinfilas en queratinizantes. Caractersticas nucleares Generalmente su forma es variable y se adapta a la morfologa celular. En su mayor parte son ovales o redondos, aunque hay fusiformes o irregulares. El tamao nuclear es variable aunque suele ser menor que los carcinoma in situ. Exceptuando los carcinomas de clulas pequeas inmaduros donde la relacin N/C est alterada. Las formas multinucleadas son escasas y se presentan en un 65% de los carcinomas. Distribucin cromatnica Gran hipercromasia y se distribuye la cromatina en forma tosca granular, sin excluir patrones finamente granular e incluso opacos. Se produce un espesamiento de la membrana nuclear por cmulos de cromatina que proporciona imgenes de arrugamiento debido a los fenmenos degenerativos. La presencia de clulas picnticas es frecuentes en los Carcinomas escamoso tipo queratinizantes. Nucleolo
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 144

La presencia de micronucleolos es frecuente. Los carcinomas de tipo queratinizante no suelen mostrar macronucleolos y cuando estn presentes son orientativos a un criterio de malignidad e invasin. Citologa de los diferentes tipos de carcinoma invasor Carcinoma epidermoide o escamoso queratinizante. Carcinoma verrucoso Carcinoma no queratinizante de clulas grandes Carcinoma no queratinizantes de clulas pequeas Carcinoma epidermoide Muchas clulas irregulares. Citoplasma anaranjado. Ncleo grande, picntico e irregular. Presenta perlas crneas atpicas. Gran tamao de los elementos celulares que contienen queratohialina siendo eosinfilos. Destacan grandes citoplasma Fenmenos de hiper y paraqueratosis se asocian Cambios degenerativos asociados son frecuentes, se manifiestan con hipercromasia y los ncleos opacos. Grado de mitosis bajo. Extensiones del fondo limpio. El canibalismo o fenmeno de fagocitosis no es caracterstico, pero est con frecuencia asociado al Ca epidermoide. Carcinoma queratinizante Elementos celulares abundantes y clulas aisladas y el poco restante son clulas en sincicios pero son grandes y aparecen gigantes. Forma celular: gran pleomorfismo, algunas se presentan alargadas, fusiformes, redondas o en renacuajo. Citoplasma eosinfilo, denso, opaco, grande, de lmites precisos y en fibras. Tamao nuclear mediano pero muchas veces variable. La relacin N/C est aumentada. Hipercromasia y distribucin granular tosca son resultado de los cambios degenerativos, observndose picnosis nuclear. La presencia de nucleolos es poco frecuente y si estn son micronucleolos. El hecho que se asocie fenmenos de para e hiperqueratosis puede presentar problemas de diagnstico diferencial con displasias queratinizantes. Al haber hiperqueratosis se pueden observar escamas corneas. Carcinoma no queratinizante de clulas grandes Clulas neoplsicas 3 4 veces ms voluminosas. Ncleo grande, voluminoso, irregular e hipercromtico, generalmente redondo u oval. Citoplasma oscuro, cianfilo y escaso. Tipo ms comn de carcinoma invasor del cuello uterino. Clulas de gran tamao poligonal No se observan perlas crneas aunque puede haber un cierto grado de queratinizacin.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 145

ndice de mitosis alto. Ditesis tumoral con elementos celulares abundantes y se disponen las clulas aisladas o en pequeos grupos no superpuestas. Clulas grandes, aunque con variaciones en el tamao o la forma. Predomina forma redonda u oval. Relacin N/C muy alterada a favor del ncleo. Hipercromasia no tan marcada como en el queratinizante. Distribucin tosca de la cromatina. Nucleolos abundantes, grandes, irregulares y eosinfilos que ayudan al diagnstico diferencial. Carcinoma no queratinizante clulas pequeas Clulas 2 veces ms pequeas que las clulas grandes. Patrn celular uniforme con clulas pequeas, escaso citoplasma y gran alteracin N/C. Sustancia de fondo sucio, con abundantes detritus citoplasmticos por fenmenos de autlisis y ncleos sueltos. Los elementos celulares son ms abundantes que el carcinoma in situ y se disponen en forma aislada preferentemente y con presencia bastante comn de nucleolo prominente e irregular. Clulas de tamao pequeo, forma oval o redonda, con escaso citoplasma de coloracin cianfila. Ncleo grande alterando la relacin N/C. Ncleo pequeo pero siempre con marcado aumento de la relacin N/C. Destaca la hipercromasia, mostrando cromatina gruesa de distribucin tosca. La presencia de macronucleolos sirve para diferenciar este carcinoma del carcinoma in situ que generalmente presenta micronucleolos Carcinoma verrucoso Es una variedad poco frecuente del carcinoma epidermoide queratinizado. Ms frecuente en la vulva que en el cuello. Clulas eosinfilas con ncleo hipercromtico. Las irradiaciones podran cambiar a ste carcinoma en ms agresivo ya que generalmente es pasivo de y de evolucin lenta. Tambin hay perlas queratinizantes malignas y coilocitos.

Diagnstico diferencial del carcinoma invasor Lesiones de alto grado queratinizantes (displasias severas). Las clulas en stas lesiones presentan menos polimorfismo y las clulas de tipo fusiforme no son tan abundantes como el carcinoma invasor y la relacin N/C se haya ms conservada en las NIE III. La cromatina es granular fina con micronucleolos; son caractersticas diferenciales de las NIE III y la picnosis es menos frecuente.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 146

Diagnstico diferencial del Ca invasor Carcinoma in situ. Clulas grandes de fondo limpio y cantidad celular menor que los invasores. Las clulas ms pequeas tienen escaso ribete citoplasmtico, con lo que la relacin N/C es menor que en el carcinoma invasor. Adenocarcinoma del crvix escasamente diferenciado. Gran superposicin de grupos celulares y citoplasma menos denso y granular que en el Ca escamoso citoplasma vacuolizado, hipercromasia nuclear y cromatina granular fina. Se observan macronucleolos nicos o mltiples. Epitelio Reparativo. Disposicin celular en placas ordenadas con clulas de amplio citoplasma alargado. La cromatina es finamente granular pero a veces confunde la presencia de macronucleolos. Procesos Vricos: Herpes Simple. Fondo inflamatorio y menos clulas atpicas. La multinucleacin, el adosamiento de ncleos y cromatina son aspectos caractersticos. En casos de inclusiones intranucleares deben diferenciarse de los macronucleolos ya que las inclusiones dejan halo claro cosa que no ocurre con los nucleolos.

Adenocarcinoma del cuello uterino


Es una neoplasia epitelial maligna que se origina en el epitelio cilndrico superficial de las glndulas y representa el 10% de los cnceres cervicales. Clasificacin histolgica Adenocarcinoma bien diferenciado. Adenocarcinoma pobremente diferenciado (adenoma maligno y adenocarcinoma de clulas claras). Adenocarcinoma bien diferenciado Tamao Nuclear: en el 25% de los casos el ncleo es muy pequeo; menor del tamao de una clula endocervical normal. Ncleo excntrico. Forma Nuclear: ncleo redondo, 1/3 ncleo oval y 1/6 ncleo irregular. Grado de Cromasia: 1/3 muestra leve hipercromasia ,50% moderado y 16% marcada hipercromasia. Patrn Cromatnico: muchas clulas presentan un patrn de fino a moderadamente granular. Solamente el 15% presentan un patrn granular tosco. En un 60% de los casos la distribucin es regular y en el otro 40% es irregular. Nucleolo: usualmente ausente o pequeo. Un 25% de los casos presenta nucleolo prominente. Es muy rara una marcada variacin en el tamao del nucleolo. El nucleolo puede ser nico, pero en la mayora de los casos es mltiple. Adenocarcinomas pobremente diferenciados
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 147

Tamao Nuclear: variacin marcada en el tamao de 8 a 25 m o ms es frecuente. Con ncleos alargados. Forma Nuclear: redondos 62% o irregulares 34%; las formas ovales son raras. Grado de Cromasia: leve o ausente hipercromasia en un 50% de los casos. En un 40% presentan moderada hipercromasia y en un 10% muestra marcada hipercromasia. Nucleolo: existe una gran variacin. Puede estar ausente por completo o ser pequeos o grandes, tambin pueden tener mltiples nucleolos. Los nucleolos son ms redondos que irregular. En etapas tempranas de invasin de adenocarcinomas o cuando la invasin es de menos de 5mm del epitelio son llamados adenocarcinomas microinvasores. Adenoma maligno Es un tipo raro de adenocarcinoma. Tiene las caractersticas nucleares del adenocarcinoma pobremente diferenciado. Se observa numerosas clulas endocervicales en filas cohesivas en monocapas y grupos tridimensionales. La arquitectura es la gran caracterstica en el diagnstico. La formacin de lminas son tpicas y los ncleos se encuentran sobrepuestos. Las clulas neoplsicas son pequeas y cuboides. Ncleo redondo u oval y vesicular con cromatina fina y tosca dispersa. Nucleolos ocasionalmente prominentes y mltiples e irregulares. A veces pueden ser nicos y alargados. Adenocarcinoma de clulas claras Este subtipo es de inters porque en la etapa del embarazo se est expuesto al dietilbestrol que podra predisponer a desarrollar un adenocarcinoma de clulas claras en vagina y crvix. Este subtipo es difcil de diagnosticar sobre todo en estados tempranos. Las caractersticas nucleares son ncleos alargados, citoplasma bien preservado y abundante. Es difcil distinguir entre una lesin atpica escamosa y un adenocarcinoma de clulas claras. Tambin en los procesos reparativos que ocurre en las displasias escamosas. Los dos subtipos tienen caractersticas de adenocarcinoma pobremente diferenciado aunque a veces en el caso del adenoma maligno tiene clulas columnares normales y en el adenocarcinoma de clulas claras un abundante citoplasma que hace pensar en un origen escamoso siendo glandular. Citopatologa del adenocarcinoma de clulas claras Disposicin de clulas aisladas y en placas laxas. Clulas grandes, citoplasma difuminado con fina vacuolizacin. Citoplasma muy claro. Ncleos grandes, redondos, con pleomorfismo moderado, poca hipercromasia. Cromatina fina no se observa hipercromasia. Mitosis infrecuente, nucleolos grandes ovales, redondos y a veces irregulares en nmero y tamao. Si la lesin es ms avanzada, las clulas se disponen en grupos ms densos con ncleos excntricos, pleomorfismo marcado y apilamiento tridimensional.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 148

Las clulas son PAS (+; llenas de glucgeno). Adenocarcinoma in Situ Los adenocarcinomas del endocervix pasan tambin por estadios preinvasivos. Citolgicamente destaca el polimorfismo y agrandamiento nuclear con hipercromasia. Cromatina granular tosca y micronucleolos. Fondo limpio, clulas aisladas o en pequeos cmulos, citoplasma amplio, secretor en ocasiones, ncleo grande, hipercromtico y micronuclolos. La sangre en los frotis est presente en la mitad de los casos con o sin inflamacin. Cambios degenerativos usualmente se asocian con cambios inflamatorios. Las clulas dispuestas en lminas estn apiadas o sobrepuestas en todos los casos de adenoCa in situ bien diferenciado y en un 60% en los pobremente diferenciados. En el 40% restante las lminas de clulas glandulares se disponen menos cohesivas con una mnima seudoestratificacin. La caracterstica diagnstica particular es la presencia de filas cortas de clulas con seudoestratificacin y el ncleo desplazado hacia los bordes de las clulas. Otra caracterstica es los ncleos aislados de diferentes longitudes en empalizada y seudoestratificado y en pequeos grupos circulares llamados rosetas en donde el ncleo es perifrico. Tambin se clasifican en bien diferenciados y pobremente diferenciados.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer Invasor- Carmen Ferone 149

Bien Diferenciados Pobremente Diferenciados Lminas cohesivas Lminas sueltas libres Lminas en filas Glndulas irregulares Plumoso o desflecado Rosetas ++:26-50% ++++ 0 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++51-75% +++ ++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++:76-100%

Caractersticas del adenocarcinoma in situ Bien Diferenciado Tamao nuclear Forma nuclear Grado de cromasia Patrn cromatnico Nucleolos 8-15 m 15-20 m (15%) Oval Moderadamente hipercromtico (90%) y marcadamente en 10% Finamente granular 25% y moderadamente granular en un 75% Ausente (50%). Son pequeos y de mediano tamao Pobremente Diferenciado 8 -15 m (50%) grandes hasta 25 m (pocos) Oval (50%) Redondo(50%),raro lminas est ausente o levemente (50%) moderadamente en el otro 50% 50% finamente granular y 50% moderadamente granular, de distribucin uniforme Pequeos, y a veces medianos y prominentes. Es raro mltiples nucleolos.

Caractersticas citolgicas asociadas al grado de indiferenciacin. Aumento del tamao nuclear como consecuencia en la relacin N/C. Hipercromasia que aumenta progresivamente. Presencia de macronucleolos y formas irregulares. Prdida de lmites celulares. Diagnstico diferencial Endocervicitis. El fondo sucio y material no tanto abundante como en el adenocarcinoma, aunque las alteraciones celulares se acentan. En los casos de portadoras de DIU los cambios citolgicos reactivos de las clulas endocervicales: vacuolizacin, hipertrofia nuclear, hipercromasia son llamativos. Procesos reparativos Fondo limpio, descamacin de clulas en placas en un solo plano. El pleomorfismo es menor y la cromatina granular de disposicin regular en los procesos reparativos.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 150

Patologa cervical
Dr. Josip Koljanin Martes 13 mayo 2003

Dentro de la poblacin de mujeres chilenas, hay cuatro patologas oncolgicas que son las ms prevalentes: 1. Ca. de vescula 2. Ca. gstrico 3. Ca. de mama 4. Ca. crvico-uterino Sin embargo ca cervicouterino es la primera causa de muerte oncolgica entre las mujeres de entre 35-50 aos, y la segunda causa de muerte general, slo superada por los traumatismos. Esto es fundamental porque perder una mujer de esa edad representa una gran prdida para la familia puesto que es un pilar de sta, es decir, no es lo mismo que se muera una abuelita de 80 aos porque el impacto que produce en la familia no es el mismo. Teniendo en cuenta que esta es una enfermedad prevenible, no puede ser posible ni es justo que esta siga siendo la primera causa de muerte entre las mujeres de esta edad, ni la cuarta en todas las mujeres. El problema ms grave es que las mujeres no se realizan el PAP. En 1964 la Universidad de Chile junto al Ministerio de Salud propusieron la realizacin de un sistema, a nivel de los consultorios de atencin primaria, de manera de tomar PAP a las mujeres que estaban dentro del programa de paternidad responsable. El problema es que las mujeres que pertenecan a este programa tenan entre 20 y 40 aos, y ya que sabemos que el mayor riesgo de tener una patologa neoplsica o pre-neoplsica ocurre despus de los 35 aos, entonces quedaban fuera las mujeres que se moran y por lo tanto este programa tuvo poco impacto, no se produjo un cambio importante. Adems en ese tiempo la notificacin de esta patologa no era obligatoria y por esto tampoco se poda saber que era lo que realmente estaba pasando en el pas en relacin a la patologa. En 1987 el Ministerio de Salud toma las riendas y crea lo que se conoce como Programa Nacional de Pesquisas de Cncer de Cuello Uterino, el cual lleva funcionando a la fecha 16 aos. Este programa comenz con coberturas de PAP cercanas al 20% y en la actualidad la cobertura nacional promedio alcanza al 61%, siendo lo ptimo llegar aproximadamente a una cobertura del 80% de PAP en pacientes beneficiarias que sean fundamentalmente mayores de 35 aos. Este programa nace como copia de un programa europeo que funciona muy bien y el cual fue copiado. Estos son realizados en Finlandia y Noruega donde el xito de estos programas los llev a bajar de una mortalidad de 12 x 100.000 mujeres a una mortalidad menor a 1 x 100.000 mujeres, lo que representa un impacto muy importante. Lo que ellos hicieron fue: focalizar la toma de PAP en mujeres de entre 25 y 65 aos; realizar una toma de PAP anual; y adems implementaron un laboratorio nacional de referencia (ventaja con la que nosotros no contamos), por lo tanto todos los PAP del pas son revisados en ese
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 151

laboratorio, no existen laboratorios privados, lo que les permite testear, saber que citlogos son buenos o malos, etc. En chile, a diferencia de estos pases, la toma de PAP se realiza cada 3 aos, porque los recursos no son suficientes y esta decisin se apoy en que si se hace el PAP anual disminuyes el riesgo en un 95%, si se realiza cada 2 aos el riesgo disminuye en un 94,8%, si se hace cada 3 aos (que es la norma actual en Salud Pblica) el riesgo disminuye en un 94%, y si se hace cada 5 aos disminuyes el riesgo en un 80%. Entonces se decidi que entre 95 y 94% era casi lo mismo y se ahorraban un tercio de los recursos. Cuando comenz el programa en 1987 la mortalidad era de 13,1 x 100.000 mujeres y a diciembre de 2002 la mortalidad ha disminuido a 9,5 x 100.000 mujeres (fluctuando entre 9 y 10), lo que lamentablemente a tendido a estabilizarse a pesar de que la cobertura ha aumentado de un 20 a un 60%. Lo que si se ha logrado, llevndolo a niveles internacionales, es aumentar la relacin a 3:1 de lo que es una NIE versus Ca invasor, relacin que hasta el ao 87 era aproximadamente de 1:1. Esto se considera como ptimo. Otro factor que es beneficioso es que antes el 70% de los ca. de cuello se detectaban en etapa III mientras que en la actualidad el 70% se diagnostica en etapa I, lo cual obviamente a tenido un impacto en la sobrevida y en la calidad de vida del paciente. Hacia el ao 1987 segn la Organizacin Panamericana de la Salud, Chile ocupaba en Amrica el tercer lugar en incidencia de ca. de cuello, despus de Dominica y Barbados. Esto ocurra no porque el sistema de salud no fuera bueno sino que principalmente porque en Amrica del Sur y especialmente en Chile existe una focalizacin de subtipo 16 y 18 de HPV (subtipos de mayor potencial oncognico). En la medida en que se pueda aumentar la cobertura se podr ir disminuyendo aun ms las tasas, sin embargo el problema fundamental es que las mujeres no se hacen el PAP. Las mujeres menopusicas, separadas, de poblacin, mayor de 50 aos, etc. se olvidan del examen y lo dejan para realizarlo si tienen tiempo o simplemente no lo hacen. Normativas Ministeriales de Derivacin: Peridicamente una comisin nacional realiza reuniones en las que se dictan las normativas por las cuales uno debe derivar una paciente a anatoma patolgica. La normativa ministerial actualmente dice que debe ser derivada toda paciente con PAP NIE I, NIE II, NIE III, ca.escamoso o adenocarcinoma, segundo atpico, segundo HPV y sospecha clnica de ca de cuello. Desde NIE I hasta segundo HPV se compone lo que se conoce como circuito de mujeres PAP positivo. El segundo HPV antes no se consideraba como PAP positivo pero ahora se incluye, y la sospecha clnica no es PAP positivo. Lamentablemente esto no ha sido bien asimilado por las matronas y a la fecha tenemos un 35% de pacientes que llegan por otras causas, la mayora de esas razones estn inmersas en lo que se denomina cervicopatas (ectropion, quistes de Naboth, plipos cervicales, cervicitis, etc.) que ocupan un alto porcentaje de recursos, como hora-mdico, que se deberan ocupar en otros casos (aunque
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 152

entre estas pacientes hay un pequeo porcentaje en el que se pueden encontrar mujeres con neoplasias intraepiteliales o ca. escamoso). Una vez que se recibe una paciente PAP positivo se realiza una colposcopa.

Esta es la visin de lo que corresponde a un colposcopio. La paciente en posicin ginecolgica, con espculo, se le realiza una serie de reacciones qumicas para poder visualizar las lesiones que existan en el epitelio escamoso que puede ser cido actico o una tinicin de lugol que se conoce como test de Schiller. Tenemos una paciente en posicin ginecolgica con el espculo para ver su cuello y el colposcopio que no es ms que una lente de aumento con una fuente luminosa. Colposcopio puede tener un filtro verde o azul que tiene como finalidad ayudar a ver los vasos atpicos que son los que de alguna manera pudieran ser caractersticos para sospechar la invasin en una colposcopa.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 153

Tenemos la metdica del examen colposcpico. Obviamente se puede hacer una colposcopa de cuello, colposcopa de vagina, bulboscopa, ya que estas lesiones as como atacan el cuello tambin pueden existir en vagina y en bulba siguiendo los mismos parmetros. Aplicacin de cido actico al 5% aunque en algunos lugares se utiliza al 2 o 3% Se puede o no hacer el test de Schiller, el cual nosotros como regla no lo realizamos sino ms bien slo en los conos. Una representacin grfica, idealmente una fotografa pero en su defecto un dibujo hecho a mano. Biopsia dirigida, que van directamente a la zona donde se visualiza la lesin. En general se utiliza el biotopo de Schumaher con el cual se toma la muestra de la zona ms sospechosas, y habitualmente se hacen tambin curetajes endocervicales con la cureta de Kevorkian para raspar el canal. En general si una paciente tiene la unin escamo-columnar visible completamente al examen un colposcopista experimentado podra no tomar la muestra de canal, pero si la paciente ya est ah y le estas tomando una biopsia es mejor tambin realizar el curetaje. Ahora, si la unin escamo-columnar no es visible es obligatorio realizar el curetaje.

Esta es la clasificacin internacional. La colposcopa insatisfactoria fundamentalmente est definida por la visibilidad o no de la unin escamo-columnar, si es visible se considera satisfactoria y si no lo es se considera insatisfactoria. Dentro de los hallazgos colposcpicos anormales se ven fundamentalmente despus del tratamiento con cido actico y son la presencia de epitelio acetoblanco, presencia de punteado, presencia de mosaico y presencia de vasos atpicos. DIAPO 4? Esto est visto con filtro azul. Este es un test de Schiller el cual se define porque las clulas madurativas normales del epitelio escamoso tienen un contenido importante de glicgeno en sus citoplasma mientras que las clulas que son displsicas no tienen glicgeno en su citoplasma por lo tanto cuando se aplica lugol las clulas normales captan el
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 154

lugol y las zonas no captantes se ven blancas. Hay que tener cuidado porque las clulas endocervicales tampoco tienen glicgeno se puede ver blanco tambin, pero con una diferencia que es que se ve granulado, como granos de arroz. Entonces aqu vemos una colposcopa normal en la cual estamos viendo toda la unin escamo columnar, incluso lo que se conoce como ribete blanco que marca el lugar exacto donde termina el epitelio escamoso y comienza el epitelio glandular. Este es un cuello que seguramente est en su periodo estrognico. El mejor momento para hacer una colposcopa es cuando la paciente est en su periodo periovulatorio porque el orificio exocervical tiende a abrirse un poco y por las caractersticas de estrogenizacin de la secrecin se hace como ms transparente y es ms fcil ver, por lo tanto lo ms probable es que en esta fotografa ese cuello est en su perodo periovulatorio. Entonces esta es una colposcopa normal y satisfactoria porque la unin est visible. DIAPO 5? Lo que quiere mostrar esta fotografa es que la unin escamo columnar no es visible, ah solamente se ve epitelio escamoso por lo tanto esa colposcopa se debe considerar insatisfactoria. En pacientes multparas que han tenido partos vaginales el orificio tiende a ser ms angosto (hocico de tenca) se puede utilizar un espculo endocervical con el cual se podra abrir para observar la unin escamo columnar. Lamentablemente estos espculos son muy escasos. En las pacientes cesarizadas probablemente nunca se vea la unin escamo columnar, que no han tenido hijos por parto normal y el orificio endocervical es absolutamente puntiforme y muchas veces ni siquiera entra la trula del papanicolaou lo cual evidentemente es un problema para la muestra citolgica y para la histologa tambin. DIAPO 6? Esta foto muestra una metaplasia escamosa antigua, es una paciente que tiene un ectropion y ese ectropion con el tiempo va sufriendo cambios y el epitelio escamoso empieza a metaplasiar para ir recubriendo. DIAPO 7? Este es un ectropion. Seguramente est hecho con test de Schiller porque en algunas regiones se alcanza a ver lugol y en otras se ve que no capt. DIAPO 8? Este es un quiste de que llama la atencin porque se ve aumentado (obstruccin de las glndulas por el epitelio escamoso). Un quiste de indica que esa paciente tuvo un ectropion que fue metaplasiado. En esta foto se alcanza a ver parte del ribete blanco. DIAPO 9? Esta foto muestra lo que se conoce como leucoplasia que colposcpicamente y a la especuloscopa es importante reconocer. Se define como la visin de una
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 155

mancha blanca al ojo desnudo, es decir, sin utilizar cido actico ni cualquier otra cosa, se ve en el momento de poner el espculo y mirar. La importancia es que debajo de una leucoplasia puede haber desde nada hasta un cncer. Lo ms frecuente de ver en una leucoplasia son lesiones por HPV. La leucoplasia es simplemente la hiperqueratinizacin del epitelio. Entonces cada vez que uno se encuentre con una leucoplasia en teora debe mandarlo a la unidad de patologa cervical para tomarse una biopsia. Ahora, cuando se recibe en la unidad de patologa cervical se aplica cido actico y se observa si hay cambios, la zona leucoplsica no va a variar, podran aparecer lesiones en otros sectores, pero la zona leucoplsica hay que biopsiarla igual. En esta fotografa la leucoplasia est cerca de la unin escamo columnar. DIAPO 10? Esta tambin es una leucoplasia pero en este caso est ms alejado de la unin escamo columnar. Si bien es cierto la mayora de las lesiones ya sea preneoplsicas o neoplsicas debieran tericamente nacer a nivel de la unin escamo columnar hay un porcentaje no despreciable que nace alejado de la unin. DIAPO 11? Aqu estamos viendo lo que se conoce como epitelio acetoblanco que aparece despus de la aplicacin del cido actico y que marca casi con seguridad la presencia de una neoplasia intraepitelial. Colposcpicamente tenemos algunos trucos para saber si esa NIE es de mayor o menor grado: cuando se ve un epitelio blando muy marcado, muy diferenciable del resto del epitelio habitualmente se tiende a pensar que es una lesin de alto grado (porque hay que pensar que el cuello es como una manzana recubierta con papel celofn donde el estroma es la manzana y el epitelio es el papel celofn, por lo tanto con estas tinciones tu lo que quieres hacer es visualizar el epitelio que es trasparente al ojo), por lo tanto si la tincin es muy marcada significa que prcticamente todo el epitelio est comprometida, y cuando solamente hay un tercio del epitelio alterado como es en una lesin de bajo grado lo ms probable es que ese epitelio sea mucho ms tenue. Ac est hecho el test de Schiller y se ve que algunas zonas no captaron.???? DIAPO 12? Aqu se marca una lesin acetoblanca pero no tan marcada, no es tan gruesa y los lmites no son tan claros por lo tanto uno podra asumir que esta es una lesin de bajo grado. DIAPO 13? Se quiere mostrar lo que se conoce como punteado. El punteado siempre aparece sobre el epitelio blanco. Se producen por invaginaciones del vaso sanguneo hacia la superficie, habitualmente la presencia del punteado sobre el epitelio blanco te dice casi con seguridad que esa es una lesin de alto grado (NIE II o III).
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 156

DIAPO 14? Esta lesin ya es de mayor grado, se ve el epitelio blanco ms marcado y con lmites ms definidos y tambin tiene zonas de punteado, por lo tanto esta sera con una seguridad del 100% una lesin de alto grado. DIAPO 15? Aqu lo que estamos viendo es un mosaico. Un mosaico es un aumento de manera notoria de las invaginaciones que se producen del estroma hacia la superficie, donde de tanto haber puntitos, esos puntitos van formando lneas entonces el epitelio al examen colposcpico se como un entramado, como adoquinado. Esto con seguridad es la presencia de una lesin de alto grado o de microinvasin tambin. DIAPO 16? Aqu estamos en presencia de un carcinoma. Principalmente porque tenemos una gran intensidad del epitelio blanco, aparecen los vasos atpicos (vasos de neoformacin, vasos terminales que no deberan estar en esta zona porque habitualmente los vasos tienen sus arteriolas y ramificaciones) que se ven nicos, gruesos, sin arborizaciones, como sacacorchos. Por ejemplo podemos ver un vaso espiralado (como sacachorchos o cola de chancho). Esto es caracterstico de carcinoma invasor. En esta foto tambin vemos zonas de ulceracin. DIAPO 17? Este tambin es un invasor, es una tumoracin exoftica, friable. Aqu se utiliz lugol. Se observa un epitelio blanco grueso. DIAPO 18? Aqu tenemos otro invasor, el cuello prcticamente ha desaparecido como cuello propiamente tal, se ve una masa exoftica grande, epitelio blanco muy marcado con vasos atpicos y zonas ulceradas de sangrado. DIAPO 19? Aqu vamos a ver lo que son lesiones colposcpicas mas bien benignas. ste es un gran plipo endocervical acompaado por otros ms pequeos. La posibilidad de malignizacin de un plipo es menor al 0,1%, pero mirado as podra llamar la atencin. DIAPO 20? Esto habitualmente lo mandan como cncer y es simplemente un mioma procedente, que es un mioma submucoso que a medida que pasa el tiempo empiezan a crecer y a descender por las contracciones peridicas del tero. DIAPO 21? Esto es menos frecuente pero de repente puede aparecer, es una endometriosis, endometrioma cervical, que habitualmente tiene las caractersticas azuladas que un encuentra tambin en la pelvis, uno puede ver endometriosis en
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 157

ovario, fondos de saco, trompa, serosa uterina, peritoneo, intestino y a veces tambin en cuello, vagina y vulva. Generalmente cuando la paciente est en su periodo premenstrual o menstrual la lesin se hace ms violcea y con tendencia al sangramiento, y dependiendo de la ubicacin tambin se hace dolorosa, respondiendo a los cambios hormonales propios del ciclo. DIAPO 22? Esta es una condilomatosis florida que est con test de Schiller. Esta es la imagen clsica que se ve como un repollo blanco y que a veces al ojo podra ser fcilmente confundible con un ectropion o con un carcinoma. Un ojo entrenado despus de la aplicacin de cido actico debera poder distinguir entre una condilomatosis florida y un carcinoma. A veces puede encontrarse lesiones que son ms grandes que un puo. DIAPO 23? Imagen histolgica de la unin escamo columnar. DIAPO 24? Esquema de lo que son las lesiones de bajo grado y alto grado.

DIAPO 25? NIE II fundamentalmente. DIAPO 26? Esto ya es un carcinoma in situ, est comprometido desde la mb hasta la superficie. DIAPO 27? Carcinoma invasor, hay mltiples focos de invasin.

Que pasa ahora cuando tenemos una paciente a la que le hicimos una colposcopa y ya recibimos la biopsia. Puede ser que la paciente tenga como diagnstico histolgico una NIE I *(endo o exocervical), una NIE II *, o una NIE III o CIS *. NIE II, NIE III y NIE I endocervicales se les realiza cono. Una paciente con una NIE I exocervical es tratada con crioterapia (criociruga) que consiste en congelar utilizando xido nitroso a 40C aprox. Tambin existe la vaporizacin con lser, que en Chile no existe pero que se usa bastante en Europa, que aunque es cara es efectiva pero no ha mostrado grandes ventajas sobre la criociruga, y lo otro que se puede hacer es la diatermocoagulacin que en vez de ser en fro es en base a calor. Esto es en lneas generales, pero si alguien pregunta si a una NIE II exocervical o una NIE III exocervical se le puede hacer criociruga la respuesta es s, pero se requiere de ciertas condiciones: que la unin sea visible; que la lesin sea
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 158

pequea; que la paciente sea muy joven; que la paciente no tenga hijos o tenga un hijo y probablemente quiera tener ms y por eso yo quiera conservar en las mejores condiciones ese cuello. Porque si se le hace una criociruga a una paciente que tiene una NIE II o III algunas pueden andar bien pero la mayora va a recidivar probablemente al corto plazo y eso se ha demostrado con varios estudios, por ejemplo uno del Hospital Stero del Ro que demostr que la recidiva de una neoplasia de alto grado era mucho mayor despus de una criociruga que en las pacientes que eran conizadas. Una NIE I que se hace resistente a la criociruga tambin se debe conizar. Hay pases en que a la NIE I no le hacen nada, solamente la controlan citocolposcpicamente cada cierto tiempo. En Chile no observamos a nadie, slo tartamos, salvo que haya una lesin catalogada como HPV solamente, sin NIE.

Conos Fundamentalmente existen dos tipos de conos: el cono clsico o cono fro que es aquel que se hace con bistur, y la sesin electroquirrgica ms conocida como cono leep o cono con asa. El cono fro se hace con la paciente anestesiada, habitualmente anestesia regional y en pabelln, a esa paciente generalmente se le ponen puntos paracervicales de manera de disminuir un poco la irrigacin de la zona, se coloca un dilatador endocervical y despus se puede realizar el cono. Se puede utilizar el test de Schiller para marcar el lmite de la lesin. Que tanto cortes o no cortes va a depender de la biopsia que se tiene: si la lesin en exocervical y extensa el corte va a ser ms ancho pero poco profundo, mientras que si la lesin es endocervical (NIE de alto grado endocervical) lo ms probable es que el cono sea de base ms angosta pero ms profundo. Si la lesin es combinada exo y endocervical entonces el con va a ser de base ancha y adems profunda. El cono es en el fondo un procedimiento diagnstico porque su objetivo ser descartar la invasin, si adems resulta teraputico es mejor, pero la fundamentacin del cono es que sea diagnstico. El mejor cono para descartar invasin es el cono fro ya que el cono leep produce una carbonizacin de las clulas de los bordes. El cono con asa tiene ventajas comparativas las cuales estn dadas porque permite que se obtenga un cono sin necesidad de extraer un gran trozo de cuello, lo que es fundamental para las pacientes que son muy jvenes o que quieren tener hijos. Hay asas de distintos tipos dependiendo de la muestra que se desee obtener. El asa se introduce y se gira en 360 para sacar el cono. La desventaja del cono fro es que posee diversas complicaciones: hemorragia (se requiere utilizar unos puntos que son especiales para hacer hemostasia), es frecuente la re-hospitalizacin por hemorragia, no es ambulatorio (habitualmente hay que dejar a la paciente dos o tres das hospitalizada), a posterior la paciente puede hacer sinequias cervicales (se pega el cuello por la inflamacin y se puede producir problemas de fertilidad a futuro) y algunas pacientes hacen hematometra (se acumula el contenido menstrual dentro del tero y eso provoca dolor, crecimiento uterino, etc.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 159

En la intervencin utilizando cono con asa el sangramiento es muy escaso, es ambulatoria, es muy infrecuente una re-hospitalizacin por sangrado, no produce sinequia, no produce hematometra y hay menos riesgo de trastorno de la fertilidad. Pero como lo dijimos antes, el cono con asa no es tan bueno como el cono fro para el diagnstico o no de invasin. Por lo tanto el cono fro debiera dejarse para casos en los que colposcpicamente hay muchas sospechas de invasin o casos en los que hay discordancia, por ejemplo si en un caso el PAP dice ca. escamoso y la biopsia dice NIE III entonces se puede hacer un con fro para estar ms seguros, o cuando tienes sospechas de microinvasin tambin es elegido. Lo importante es que ya que la quemadura del tejido produce tanto problema a los patlogos, es importante realizar el cono de forma rpida para que no se produzca mucha quemazn. **Aqu hablo (dibuj) el cuadro de las distintas clasificaciones (OMS, FIGO, Bethesda) Atpico uno lo puede interpretar como la incapacidad de decir si un PAP era normal o no. El otro gran tema es el carcinoma propiamente tal. En general de los carcinomas invasores aproximadamente el 93% son escamosos, el 5% son adenocarcinoma, alrededor del 1% puede ser adeno-escamoso, sarcomas, etc. Clasificacin FIGO Etapa I: A1) Es microinvasora, la extensin en profundidad puede alcanzar hasta 3mm y la extensin lateral menos de 7mm A2) Es microinvasora, la profundidad puede alcanzar de 3 a 5mm y la extensin lateral menos de 7mm B1) Tumor confinado al cuello, menor de 4cm B2) Tumor confinado al cuello, mayor de 4cm

Etapa II: A) Compromiso de los dos tercios superiores de la vagina B) Compromiso parametrial (uno o dos parametrios) Etapa III: A) Compromiso del tercio inferior de la vagina B) Compromiso de uno o dos parametrios hasta el hueso (mdula sea) Etapa IV: A) Compromiso de recto y/o vejiga B) Metstasis a distancia Esto tiene importancia por el tipo de terapia que se utiliza. En una etapa IA1 (microinvasora real) se realiza una histerectoma simple con conservacin de
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 160

anexos dependiendo de la edad. Tambin podra tratarse con un cono fro solamente en aquellas pacientes que sabiendo claramente al riesgo que se exponen deseen conservar su fertilidad. La etapa IA2, si bien es cierto es microinvasora, la terapia es radical, histerectoma radical tipo 3 ms linfadenectoma plvica con o sin conservacin de anexos dependiendo de la edad. Esto es as porque esta etapa tiene hasta un 3% de posibilidades de tener metstasis ganglionares. Etapa IB1 tambin histerectoma radical tipo 3 ms linfadenectoma pelvica bilateral. Este es el lmite, las etapas siguientes necesitan radioterapia ms quimioterapia. En la etapa IVB es paleativo. La etapificacin del ca. de cuello a diferencia de otros cnceres ginecolgicos es clnica, no es por exmenes sino que lo que la clnica te dice y los hallazgos posteriores de los exmenes o los hallazgos quirrgicos no cambian la etapa. La dificultad es cuando tenemos un tumor confinado al cuello de ms o menos 4cm, por eso las pacientes tienen que ser evaluadas en comits. El examen es desagradable porque se hace a travs del recto, porque si se hace a travs de la vagina se choca con los fondos de saco, entonces para poder tocar los parmetrios hay que acceder por el recto. El parametrio tumoral se palpa grueso, duro. Si hay espacio entre el parametrio y el hueso eso se nota como una escotadura y eso se clasifica como IIB. En relacin a la radioterapia, habitualmente es radioterapia externa y radioterapia en relacin a lo que se conoce como braquiterapia. La radioterapia externa tiene como objetivo fundamental esterilizar los ganglios y tambin ayudar a disminuir en algo el tumor, pero el efecto fundamental es esterilizar los ganglios y evitar que la enfermedad se dispare. Habitualmente las metstasis ms importantes del cncer de cuello son: hgado (14%), pulmn (10%), hueso (2%), cerebro (0,4%). La braquiterapia es un dispositivo metlico que se instala en el canal, que puede ser de cesio, iridio, radio, etc. y esto va emitiendo ondas concentricas de manera de esterilizar el cuello y esterilizar tambin la vagina, y eso va disminuyendo el tamao tumoral. Lamentablemente los tejido tienen un lmite de radiacin, esto se sabe ahora porque antiguamente se sobreirradiaban a todas las pacientes y aunque se salvaban ms las que no se salvaban se moran por la radiacin (hacan necrosis intestinales, septicemias, etc.). Ahora se sabe cuanto son capaces de tolerar los tejidos, y los tejidos que son ms lbiles a la radiacin son el hgado y los riones. Una paciente con radioterapia puede tener cistitis actnica, poliaquiuria, disuria, sangrado, hematuria, tenesmo vesical, puede tener una rectitis actnica con tenesmo rectal, diarrea, rectorragia, con dolor importante al defecar, obviamente se produce dispareunia porque las paredes vaginales se ponen duras y si la paciente no tiene sexo la vagina se hace infundibuliforme, como que se pega y despus cuesta mucho examinar el fondo de cuello, incluso poner el espculo, y si la paciente es menopusica es peor.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 161

En general las complicaciones de la cistitis, la rectitis actnica en la medida que va pasando el tiempo van disminuyendo incluso habitualmente desaparecen con el transcurso de los meses. Otras complicaciones son lesiones de piel por eritema, dolor, etc. y lo ms preocupante es que se puedas producir fstulas recto-vaginal o vsico-vaginales. Cuando se produce fstulas recto-vaginal se producen verdaderas cloacas. Este es uno de los cnceres que mata de la peor forma, desde el punto de vista clnico la etapa I es asintomtica, los sntomas aparecen habitualmente en la etapa II ya sea por el compromiso parametrial el cual puede tomar los plexos sacros y la paciente refiere dolor tipo lumbago que se le va hacia la pierna y le empieza a doler la fosa plvica, puede tener metrorragia, etc. De la etapa III en adelante puede aparecer una hidroureteronefrosis bilateral por la compresin del parametrio sobre los urteres lo que tambin puede provocar insuficiencia renal, sndrome urmico, metrorragia, y desde la etapa IV dependiendo del compromiso se puede tener hematuria, rectorragia, metstasis a cerebro, hueso, fracturas, sntomas compatibles con bronconeumonia, tos crnica, etc. Pero fundamentalmente lo que pasa cuando la paciente tiene el tumor en la vagina es que las bacterias de la vagina colonizan el tumor, sobretodo cuando se necrosa, y les da un olor ptrido y lo ms terrible es que el olor no se quita con nada (shampoo, jabn, vulos, antibiticos), lo nico que se puede lograr en tumores como esos, que ya no son operables por la etapa, es disminuir un poco el olor con la radiacin. En estas condiciones es muy comn que en primer lugar la paciente sea abandonada por su pareja (sobretodo en poblaciones donde el hombre es ms machista y se va, de la pieza o de la casa), la mujer deja de visitar a sus amistades y tampoco sigue saliendo, entonces una persona que necesita muchsimo estar acompaada se va quedando sola, aislada. No todas las pacientes tienen este olor pero si algunas adems de sufrir por el olor hacen fstulas recto-vaginales y se hacen caca por la vagina. Todo esto adems del dolor, la hemorragia, la baja de peso, la insuficiencia renal, etc. Pero el problema del olor es lo ms terrible porque la mujer deja de sentirse como mujer. Lo ms terrible de toda esta situacin es que esta situacin se pudo prevenir, ya que tiene un examen barato, gratis para todas las personas que no puedan hacerlo particular, que no es tan molesto, y adems se conoce perfectamente la historia natural de la enfermedad porque desde el momento en que una paciente hace una NIE tericamente hasta que se llega a convertir en un cncer pasa un lapso aproximado de entre 10 a 15 aos, esto depende de la agresividad de la infeccin y de las caractersticas del husped (alimentacin, si fuma o no fuma). El tabaco es un carcinognico directo y adems disminuye las clulas de Langerhans que son clulas con accin macrofgica que actan a nivel local del cuello uterino defendiendo por ejemplo de virus. Las pacientes que son desnutridas tienen disminucin de antioxidantes bsicos como betacaroteno, cido flico, vitamina E, etc. y eso obviamente estimula la accin del sistema inmunolgico. Generalmente las pacientes que evolucionan rpido es por este
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Patologa Cervical-Josip Koljanin 162

tipo de causas. Por lo tanto una mujer que se atiende en el sistema pblico debera ser detectada en alguna de las 3 consultas y esa es la importancia del PAP.

Alejandra Salas Seplveda

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tratamiento CACU y Lesiones Precursoras- Alfredo Dabancens 163

Tratamiento del Cncer Cervicouterino y de las Lesiones Precursoras


Prof. Dr. Alfredo Dabancens-Opazo (Q.E.P.D.) Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Clnico Universidad de Chile Ao 2001

En este captulo, abordaremos el tratamiento de las Lesiones de Bajo y Alto Grado, as como el del Carcinoma Invasor. El tratamiento de las Lesiones de Bajo Grado (HPV-CIN I) es controvertido, no existiendo hasta este momento un protocolo universalmente aceptado. Es importante considerar el punto de vista clnico de la enfermedad, esto es, el clnico aborda de las lesiones precursoras de CACU como ITS o como enfermedad precursora de cncer? Tambin es importante la familiaridad del clnico con los diversos modos teraputicos, as como la aceptacin por parte del paciente, la seguridad con que ste cumplir el seguimiento y apego al tratamiento, y los recursos econmicos disponibles. Razones del tratamiento de las LIE de Bajo Grado:

Se obtiene del 90-95% de curacin en mujeres que inician su primer tratamiento Presentan un bajo nmero de complicaciones Es muy econmico

Por su parte, se esgrimen como razones para no tratarlas:


Una pequea proporcin progresa a Lesin de Alto Grado Un bajo riesgo de progreso a carcinoma invasor Por defecto de interpretacin de la biopsia puede haber un sobretratamiento innecesario

Hasta que la relacin costo-efectividad de los mtodos sea adecuada, tanto el seguimiento citolgico como el tratamiento en las LIE de Bajo Grado son estrategias aceptables. La controversia persistir hasta que exista un mtodo creble para identificar mujeres a riesgo de progresin. Las Lesiones de Alto Grado debern ser todas tratadas, ante la posibilidad de ser precursoras de un cncer invasor, proporcin estimada en un 30%.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tratamiento CACU y Lesiones Precursoras- Alfredo Dabancens 164

Las opciones para tratar las Lesiones Cervicales HPV asociadas son: Tratamientos destructivos:

Electrocauterizacin Crioterapia Lser de vaporizacin

Electrocoagulacin: Fue la primera terapia para la destruccin de precursores, es un procedimiento doloroso, que produce tasas altas de estenosis, con una buena tasa para lesiones de ubicacin exocervical. Actualmente se usa en forma infrecuente. Crioterapia: Tiene alta efectividad en las lesiones cervicales con unin escamocolumnar visible. El equipo es econmico de fcil tcnica y con complicaciones escasas. Es insuficiente para tratar lesiones grandes y extendidas a la vagina. Presenta un alto % de fracaso en las LIE de Alto Grado, segn algunos autores. Lser por Vaporizacin: Su equipamiento es de alto costo, permite controlar la profundidad de la destruccin; es el mtodo ideal para tratar las LIE de Alto Grado con unin escamocolumnar visible, publicndose altas tasas de curacin.

Tratamientos de escisin y extirpacin:


Electroescisin por asa Conizacin lser Cono fro con bistur

Electroescisin con asa: Utiliza nuevos generadores con corrientes de corte y coagulacin conectadas a asas, requiere slo anestesia local y cierta habilidad quirrgica, es una tcnica ambulatoria, que permite el anlisis histolgico, excluyendo al cncer invasor, tiene altas tasas de curacin. Conizacin con Lser: Proporciona una buena muestra para biopsia, permite llegar a la profundidad deseada; las tasas de curacin son muy elevadas, pero el quipo es de alto costo. Conizacin fra o Quirrgica: Requiere hospitalizacin, pabelln quirrgico y anestesia ms compleja; sus tasas de curacin, aunque variables, son altas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tratamiento CACU y Lesiones Precursoras- Alfredo Dabancens 165

Resultados de las diferentes opciones de terapia cervical segn modalidad, informadas por diferentes autores
Modalidad Crioterapia Lser Vapor Asa de Escisin Cono Lser Cono Quirrgico % Tasa de Curacin 63-90 53-94 83-97 87-99 61-99 % Tasa Media de Curacin 79 89 92 96 94

Tratamiento del Cncer Cervicouterino La Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia (FIGO) define el estado I como aquel en que el cncer est confinado al cuello. El mayor nmero de estos cnceres corresponden a la variedad escamosa, con una frecuencia del 95-97%, el segundo es el adenocarcinoma (3-5%). Mucho ms rara es la variedad mixta o adenoescamoso, seguido con mucha menor frecuencia por el sarcoma botriodeo. En el cncer invasor hay una penetracin de los brotes tumorales al estroma que va ms all de los 5 mm. Puede presentarse en forma exoftica, la ms comn, o en la menos frecuente forma ulcerativa, los que a veces no tienen apariencia externa. Los cnceres de exocervix se extienden hacia la vagina o hacia el interior del conducto cervical, e incluso hacia la cavidad uterina. Tambin se afecta el parametrio, finalmente se afecta urter, vejiga y recto. La radioterapia (RT) como terapia del cncer invasor, consiste en el uso de radiaciones ionizantes (rayos X, o electrones) en teraputica. Las radiaciones ejercen su efecto tanto en tejidos sanos como en los neoplsicos, provocando la muerte celular. Al hablar de dosis la unidad de medida usada es el Rad, correspondiente a la dosis absorbida por gramo de tejido. La RT se divide en 2 grandes grupos: 1. Braquiterapia o Curieterapia: Se emplea el Radio (Radium, Rd). La fuente radiente est en contracto con el tumor. Una de estas formas es la Curieterapia endocavitaria, en que se introduce en el Orificio Cervical un bullet radioactivo. 2. Telecobaltoterapia: La fuente radiante est a una distancia de 50 cm de la piel o el tumor, utilizndose en este caso las radiaciones del cobalto radioactivo. Otra alternativa de tratamiento es la ciruga, que se utiliza hasta el grado IB de los cnceres. Las etapas posteriores del cncer se someten a irradiacin. En el grado I ambos procedimientos tienen resultados similares. Ya en el grado II la ciruga tiene menos xito y mayor nmero de complicaciones.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tratamiento CACU y Lesiones Precursoras- Alfredo Dabancens 166

En lo que respecta al carcinoma microinvasor, el diagnstico se realiza por biopsia de cono, y para su tratamiento es suficiente con una histerectoma (HTA) simple con mango vaginal (subtotal). Cuando el tumor es IB se realiza la operacin de Whertheim-Meiggs extirpando el tero, anexos, parametrios, ganglios plvicos y mango vaginal. Para los grados II y III se recomienda exclusivamente RT. Para el grado IV se emplea telecoblatoterapia paliativa y excanteracin pelviana. La sobreviva de todos los CA tratados con RT es del 50-55% a 5 aos.

Dr. Alfredo Dabancens-Opazo (Q.E.P.D.)

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Sistema Bethesda- Orlando Quezada P. 167

SISTEMA BETHESDA
T.M. Orlando Quezada 15 de Mayo del 2003.

Este sistema fue creado por problemas legales que tenan los gringos con los diagnsticos errados. La relacin citocolpohistolgica es el gran medidor que tenemos para evaluar nuestro trabajo, es decir, debe existir una correlacin entre lo que se encuentra en la histologa, en la colposcopa y en la citologa. Ha habido muchas clasificaciones a travs del tiempo, la ltima emulaba la clasificacin histolgica que les ense Castillito, pero al llegar el momento de comparar la concordancia entre la citologa y la histologa esta era muy baja: haban muchos NIE II que eran CIS, muchas displasias leves eran NIE II, etc. por esto Besthesda agrup la clasificacin histolgica en alto y bajo grado. En Chile partimos en el ao 82 con Bethesda, pero ocurri una adaptacin para cada pas: los chilenos chilenizamos el Bethesda,, al igual que los argentinos y el resto de los pases; en el 2001 particip un representante chileno y ah le dieron ms pelota a este sistema... En el trabajo publicado el ao.....(paper escaneado) aparece la clasificacin de Bethesda, ah entre otras cosas se explica que la citologa no es diagnstica como tal, slo es un diagnstico presuntivo, que no determina conductas clnicas; tambin explica que la citologa se da como una interconsulta, en cuyo caso el TM quedara afuera, porque no podemos hacer interconsultas, estas slo se hacen entre especialidades mdicas. Afortunadamente para los TM esta ltima disposicin no se consider mucho en Sudamrica. BETHESDA 2001: secciones del informe Tipos de muestra Revisin automatizada Calidad de la muestra Categorizacin general Categoras auxiliares Interpretacin/resultados Notas educativas y sugerencias Lo primero que contempla Bethesda es definir los tipos de muestra: la muestra que se debe estudiar es aquella que contiene elementos endo y exocervical, y que puede ser tomada con el mtodo convencional con esptula y con cepillo, o con base lquida, que lo veremos despus. Lo que se pide de este tipo de muestras en Bethesda es que se defina la calidad, es decir, si sirve o no sirve para estudiar; luego que tengamos una categorizacin general, es decir, que tengamos una citologa normal (negativa) o anormal para clulas malignas; luego categoras auxiliares, por ejemplo si yo veo fenmenos inflamatorios,
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Sistema Bethesda- Orlando Quezada P. 168

reparativos, etc. Despus necesitamos una interpretacin que sea entendible para el clnico, y por ltimo, se pueden poner notas de sugerencia o explicativas, por ejemplo citar literatura especfica. En Chile nos referimos bsicamente a la calidad de la muestra, al la categorizacin general y a las auxiliares.

Lo primero que nos pide este sistema es que veamos si la muestra sirve o no sirve para el estudio, para eso tenemos que evaluarla como satisfactoria. Para esto nos vamos a fijar si presenta o no elementos de la zona endocervical o de transformacin (clulas metaplsicas). Insatisfactorios para el estudio citolgico hay de dos tipos: los que son rechazados y no se procesan (placas quebradas, mala identificacin, etc), o bien que son procesados pero no sirven porque tienen mucha inflamacin, mucha sangre, etc. La presencia de elementos de la zona de transformacin se exigen slo en las mujeres premenopausicas, no as en las postmenopausicas, embarazadas o que tengan antecedentes de que el cuello ha sido manipulado recientemente. Para poder dar una muestra por satisfactoria, como mnimo deben haber 10 clulas bien conservadas, ya sean endocervicales o metaplsicas, las clulas parabasales no sirven. Las muestran son insatisfactorias o inadecuadas cuando ms del 75% de la muestra no se puede analizar. Cuando hay entre 50-75% podramos clasificarlo como satisfactorio pero hacemos mencin que est bastante inflamatorio o muy hemorrgico. Nosotros (en el servicio) decimos si es satisfactorio o insatisfactorio, nos vamos al chancho al tiro, porque podemos equivocarnos. Categorizacin general: Negativo para lesin intraepitelial (incluye microorganismos y clulas neoplsicas) Anormalidad de clulas epiteliales Otras (p. Ej. Clulas endometriales en mujeres mayores de 40 aos de edad) La categorizacin general que usa Bethesda es, primero, si es negativo: aqu nos metemos en la categorizacin auxiliar, si hay microorganismos, inflamacin, radiacin, atrofia, etc. por ejemplo el DIU causa en el endometrio una especie de metaplasia distinta a la metaplasia escamosa que vemos habitualmente, produciendo unas clulas glandulares que tienden a epitelializarse, ms chiquititas, con un ncleo bien picntico y feo. Siempre tener en cuenta las clulas endometriales, sobre todo en mujeres premenopausicas: el ca de endometrio es frecuente en mujeres sobre 50 aos, por lo tanto si en un frotis de mujer sobre 50 aos veo clulas endometriales hay que parar las antenas, tambin hay que tener cuidado si aparecen en mujeres menores de 50 aos que estn fuera del perodo menstrual, porque no deberan aparecer. Los gringos para cubrirse las espaldas hablan de anormalidad. Dentro del gran captulo de las anormalidades tenemos las clulas atpicas, que equivale a
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Sistema Bethesda- Orlando Quezada P. 169

decir no s lo que veo. Bethesda trat de clasificar estas clulas atpicas con el ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance) y el AGUS (atypical glandular cells of undetermined significnace). En buen chileno nosotros ponemos frotis atpico, clulas escamosas atpicas sin caracteres definidos, favorece lesin de alto grado. Esta clasificacin no excluye HSIL (ASC-H o lesin de alto grado). LSIL/HSIL Lesin escamosa intraepitelial de bajo grado (LSIL): HPV/displasia leve/CIN I Lesin escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL): displasia moderada y severa/CIS/CIN 2/CIN 3 La categorizacin de alto y bajo grado permanece igual. La de bajo grado incluye HPV, displasia leve y CIN I, y la de alto grado envuelve a la displasia moderada, al CIN II y al CIS, no hace diferencias entre el NIE II y el CIS, pero en nuestro medio seguimos con las NIE, por ejemplo ponemos lesin de bajo grado y abajito ponemos probable NIE I. Siempre que ponemos una lesin de alto grado hay que considerar la posibilidad de una lesin invasora, para evitar problemas legales. Anormalidad de clulas glandulares: Atpicas: - clulas endocervicales - clulas endometriales - clulas glendulares Favorece: - Clulas endocervicales, favorece neoplasia - Clulas glandulares, favorece neoplasia Adenocarcinoma endocervical in situ

Anormalidad de clulas glandulares: antes se hablaba de AGUS, pero ya no se usa, lo que se utiliza es la atipia de clulas endocervicales glandulares, atipias de clulas glandulares endometriales o simplemente atipias de clulas glandulares. Tambin hay anormalidades atpicas en clulas endocervicales que favorecen neoplasia e introdujeron el famoso concepto del adenocarcinoma in situ de clulas endocervicales, aunque esto ltimo todava no lo aplicamos en nuestro medio. Nosotros seguimos utilizando el AGUS. La esencia del Bethesda es: nosotros trabajamos con el frotis convencional tenemos que definir la calidad de la muestra

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Sistema Bethesda- Orlando Quezada P. 170

tenemos que hacer un reporte.

Este mtodo le da mucha prioridad a la sensibilidad del diagnstico, es decir, que yo le ponga una LIE de bajo grado y que efectivamente sea de bajo grado, esto hace que haya muchos atpicos en los servicios. No olviden que todo esto surgi por asuntos legales. Alejandra Salas Seplveda

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Bethesda- Orlando Quezada 171

Clasificacin de Imgenes Citolgicas segn el Sistema Bethesda


T M Orlando Quezada Jueves 15 de Mayo de 2003

continuacin, veremos una serie de imgenes citolgicas, que sern clasificadas de acuerdo con el Sistema propuesto por el Grupo de Bethesda; para la observacin de las diapositivas, se consideran slo aquellas que tienen imgenes. Como vimos previamente, la primera gran clasificacin general corresponde a los frotis negativos para clulas neoplsicas, y dentro de sta clasificacin tenemos las muestras satisfactorias, entendidos por aquellos frotis tomados en mujeres preneoplsicas, (Diapo 1) que traen componente endocervical, vindose clulas escamosas, superficiales, intermedias y clulas endocervicales dispuestas en panal de abeja o bien en empalizada o tambin se ven clulas metaplsicas, dispuestas en empedrado, no se superponen, presentan cierta equidistancia o polaridad entre ncleos similares, de cromatina fina, con una carioteca bien marcada al igual que el citoplasma, que generalmente es denso, bien demarcado, y cuando estn sueltas o en los bordes (Diapo 2), se ven unos flecos como patas de araa, porque son clulas que estn en maduracin., va a transformarse en clulas escamosas normales, y las patas de araa son el deshilachamiento de desmosomas (estas clulas son muy cohesivas). As es como se ven entonces muestras de endo y exocrvix, o bien de la zona de transformacin. Otra alternativa (Diapo 3) es ver agentes infecciosos, como por ejemplo hifas de monilia (pseudoestratificadas, en el interior de la hifa se ve un aspecto escaleriforme, no segmentada o partida (como puede ocurrir con algunas hifas), sino que pseudosegmentada, y se puede ver tambin como las hifas dan esporas. El Pap de Monilia tiene tendencia a la eosinofilia; se observan clulas metaplsicas maduras, intermedias y superficiales normales, correspondiente a un Pap negativo satisfactorio, en presencia de una inflamacin por monilias. La siguiente foto (Diapo 4) muestra tricomonas, caracterizadas por formas celestes plidas con un esbozo de ncleo generalmente desplazado, y los frotis siempre producen cariopicnosis, tendencia a la eosinofilia, incluso la tincin roja con hematoxilina (se ve ms bien rojizo que violeta) de ncleos intensa, es un artefacto producido por estos protozoarios en la clula; tambin se puede acompaar de pequeos halos perinucleares. Se les considera dentro de la clasificacin de negativos porque no se ven alteraciones anormales o neoplsicas, slo la reactividad a tricomonas, y se reporta como negativo satisfactorio con inflamacin por tricomonas. En la siguiente imagen (Diapo 5) se ven tricomonas asociadas con una bacteria de aspecto bacilar, escaleriforme que se dispone en forma de cadena, el Leptothrix, que siempre las acompaa porque tricomonas producen un cambio de pH en la vagina o bien la vagina tiene un pH distinto que favorece el crecimiento de tricomonas y de este microorganismo; se ve eosinofilia, tincin anaranjada de los ncleos, fondo arenoso o barroso, las tricomonas. Se informa de la misma manera que las anteriores. La siguiente imagen (Diapo 6) presenta una infeccin por Herpes Virus, donde es posible observar clulas mononucleadas o multinucleadas con moldeamiento nuclear (no superpuestos sino que uno al lado del otro), cuyos carioplasmas tienen aspecto de vidrio esmerilado (como si una lija hubiese sido pasada y la cromatina quedara pareja; se sabe que es un ncleo porque se mantiene la carioteca y algunos grumos pequeos de heterocromatina. Tiene tambin un fondo sucio, se ven clulas intermedias; se informa como frotis
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Bethesda- Orlando Quezada 172

negativo satisfactorio con infeccin por Herpes virus; la imagen (Diapo 7) corresponden a un frotis hecho con tcnica de LBP (base lquida), con PMNn casi inexistentes. Una segunda subcategora corresponde a los frotis satisfactorios con agregado, en que siendo negativo se observan cambios que deben ser informados (diagnstico suplementario o auxiliar), como en el siguiente caso (Diapo 8) que muestra clulas atrficas, no son metaplsicas; a veces se desprenden en grupo o bien separadas, tienen escaso citoplasma y ncleo vesicular igual a las clulas intermedias, que si se pone en un contexto citoplasmtico mayor corresponde a una clula intermedia.

Adolfo Antonio Ros-Alcorta

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios por Radiacin - Orlando Quezada P. 173

CAMBIOS CITOLOGICOS POR RADIACIN


Prof. Orlando Quezada 22 de Mayo de 2003

Desde la etapa Ib2 el tratamiento incluye radioterapia. El Ca del epitelio escamoso responde mucho mejor a la radioterapia que a la quimioterapia. Segn el estado son las dosis de radiacin que se aplican. Tipos de Radiacin 1) Radiacin Electromagntica Rayos X Rayos Gamma 2) Radiacin por Partculas Alfa, Beta, Protones, Neutrones y Mesones. Corresponde al tipo de radiacin que se usa en los tratamientos radioterpicos, fundamentalmente . Tambin se usan rayos gamma en la forma de elementos metlicos que se introducen en la vagina. La unidad de radiacin es Rads (rad) y Grays (Gy), en que 1Gy=100rad. La mayora de los tumores se trata de forma fraccionada durante 4 a 6 semanas con 2 Gy diarios. Efecto de radiacin en molculas cidos Nucleico: Rompimientos de las cadenas. Protenas: Desnaturalizacin. Agua: Radiolisis, con formacin de radicales libres. Lpidos: Peroxidacin. Efectos de Radiacion en Tejidos Dilatacin Vascular. Sensibilidad en clulas endoteliales. Aguda: Necrosis y Trombosis Crnica: Dilatacin y Fibrosis Proliferacin endotelial, fibrosis progresiva perivascular. Esclerosis de pequeas arteriolas. Sensibilidad a la Radiacin Hay tejidos que son ms o menos sensibles que otros, reaccionan diferente. Clulas Epiteliales: Escamosas > Endocervicales; Basales > Parabasales > Intermedias > Superficiales. Es decir, mientras ms didferenciada es la clula ms resistente o menos sensible es a la radiacin. ndice Mittico: Mayor > Menor. Contenido de Oxigeno: Mayor > Menor.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios por Radiacin - Orlando Quezada P. 174

Tipo Histolgico: Anaplstico > Bien Diferenciado. Los tejidos ms diferenciados son los que ms resisten a la radiacin, por ejemplo, el sistema nervioso es muy resistente. Por eso, los tumores bien diferenciados no suelen tratarse con radiacin.

Cambios Morfolgicos por Radiacin 1) Ncleo Aumento de tamao Multinucleacin Hipo-normocroma Cariorrexis Cariolisis vacuolizacin 2) Citoplasma Vacuolizacin, generalmente, grandes vacuolas con fagocitosis de restos celulares o PMNn. Anfofilia, o tincin mixta. Hialinizacin: citoplasmas serios, compactos. Formas Bizarras: clulas largas, en pera, diferentes tamaos. Emperipoliesis o Canibalismo (seudocanibalismo).

Se observa anfofilia, variacin en el tamao celular y un poco en la forma, en este caso hay cierta tendencia a la hipercromasia. Todos los cuales son cambios en clulas benignas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios por Radiacin - Orlando Quezada P. 175

Aqu vemos un forma bizarra, pero en clulas benignas, si nos fijamos en el ncleo, ste no cumple con ningn criterio de malignidad no hay hipercromasia ni contorno regular. La clula presenta un citoplasma serio. Al lado se observa una clula alargada.

Ser fundamental contar con el antecedente de que la muestra proviene de una paciente irradiada. En el informe se dice que es negativo, pero se deja constancia de los cambios por radiacin Estos fenmenos pueden permanecer por aos despus de la radiacin, mientras que en otros casos los cambios son ms leves o perduran menos.
Se observa una especie de agrupacin de clulas que presentan abundante citoplasma y muy engrosado, algo de discariosis. Si no se cuenta con los antecedentes de que la paciente ha sido irradiada se podra pensar en una NIE I (al menos), pero la radiacin justifica absolutamente estos cambios. El diagnstico tambin podra ser atipia por radiacin, y al momento de ver el 2 PAP los cambios podra haberse reducido.

Vigilancia y Pronostico Post-Radiacion Examenes citologicos seriados post-radiacion, permiten valorar el efecto del tratamiento, persistencia o recidiva del tumor. Cambios en celulas benignas; sobre 75% buena respuesta a la radiacion, 60% o menos, mala respuesta. (Graham y Graham 1995). Es decir, los cambios observados son indicadores de buen pronstico. Indice Cariopicnotico o de Cornificacion: A mayor porcentaje de este ndice, peor pronstico. Se asocia a presencia de celulas malignas.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios por Radiacin - Orlando Quezada P. 176

Displasia post.radiacion: Tema discutido, segn algunos autores, mal pronstico si aparecen estos cambios celulares post-radiacion (clulas displsicas).

Grandes cambios post radiacin en clulas benignas. Con un ncleo muy aumentado pero acompaado de crecimiento del citoplasma, se mantiene la relacin. Tampoco se altera tanto la estructura cromatnica. Corresponde a una respuesta a la radiacin muy exacervada, lo que podra indicar un buen pronstico.

Importantes alteraciones, peor el ncleo, ms que tener una cromatina irregular, presenta una cromatina un tanto segmentada, medio cariorrctica. Tambin hay anfofilia y vacuolizacin

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios por Radiacin - Orlando Quezada P. 177

Aqu se ilustra una mala respuesta. Clulas cariopicnticas, con ncleo en tinta china, orangeoflicas. Acompaado de cluster de clulas malignas viables, es decir, nos encontramos con una lesin invasora, an cuando la respuesta a la radioterapia se observa en la cariopicnosis.

Displasia post-radiacin. Aparecen clulas con ncleos bastante feos, irregulares, hipercromticos, de contornos poco precisos, que hacen pensar en un fenmeno displsico. Lo que implica tambin, mal pronstico, mala respuesta

Displasia post-radiacin. Lo mismo, tenemos diferencias de agrandamiento de algunas clulas, agrandamiento de algunos ncleos, un poco de anfofilia, pero tambin hay claros signos de malignidad, la cromatina no es pareja, las cariotecas ya no son tan regulares, hay gran tendencia a la hipercromasia, mayor anisocariosis. Estamos en presencia de una lesin de alto grado, pensando en NIE II, pero es probable que no haya coincidencia con la histologa.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 178

CAMBIOS REACTIVOS Y REPARATIVOS


Cambio reactivo es una reaccin epitelial a una injuria caracterizada por la presencia de, algunas veces, clulas altamente atpicas de origen endocervical y metaplsico escamoso. Las clulas epiteliales que cubren el endocervix y ectocervix estn constantemente bajo la influencia de estmulos fisiolgicos y tambin de los estmulos externos. Estos cambios ambientales resultan en varias respuestas morfolgicas, las que pueden ser clasificadas en: destructivas, protectoras o reparativas. Todos estos cambios reactivos pueden resultar en alguna forma de atipia epitelial en que ciertas caractersticas morfolgicas que estn presentes representan una desviacin de la normalidad. Los procesos benignos descritos como reparativos en cuello uterino dan origen, en muchos casos, a clulas semejantes a las generadas en procesos neoplsicos, por lo cual es necesario dar una interpretacin adecuada a las alteraciones celulares originadas en este proceso. Los procesos reparativos, generalmente, se acompaan de procesos inflamatorios, lo que hace que los frotis tengan fondos ms sucios que dificultan su interpretacin. La regeneracin celular como manifestacin de un cambio reparativo puede ocurrir en el epitelio escamoso (10%), epitelio metaplsico escamoso (38,7) y epitelio columnar (51,3%). En el 90% de los casos las clulas reparativas guardan ciertas caractersticas que sugieren su origen, pero en el 10% restante, pueden presentar alteraciones morfolgicamente significativas, que hacen muy difcil su diagnstico, stos se clasifican como reparacin atpica.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 179

Cambios celulares reactivos y reparativos Aumento significativo del tamao nuclear, presencia de ncleo grande y prominente (activa sntesis de protena para tratar de reemplazar el epitelio daado) Las clulas pueden ser multinucleadas. Se produce descamacin en lminas u hojas planas, con lmites difusos Se ven como grupos cohesivos de clulas, y no hay cantidades significativas de clulas aisladas con las mismas caractersticas Puede haber mitosis Las clulas tienen una gran variacin de tamao y forma El citoplasma es usualmente cianfilo y algunas veces finamente vacuolado o con grandes vacuolas Ncleo redondo u oval Nucleolo prominente y algunas veces macronuclolos multiples Cromatina finamente granular, casi siempre uniformemente distribuido y no hipercromtica (la hipercromacia no es una caracterstica) Clulas con caractersticas inmaduras (columnares, escamosas, metaplsicas)

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 180

Cambios en clulas metaplsicas Forman grandes grupos cohesivos de clulas (inmaduras) o tienden a estar aisladas (maduras) Citoplasma tiene una apariencia densa y homognea, a veces puede ser vacuolado (en inflamacin o degeneracin) Clulas maduras pueden tener la zona central del citoplasma ms clara (zona perinuclear) Cromatina delicada y granular Ncleo grande Uniformidad nuclear, con alguna variacin de tamao y pequeas diferencias de forma Pueden tener un nucleolo prominente

Cambios clulas endocervicales Pueden tener pleomorfismo nuclear pero forman grupos organizados en un patrn de panal de abeja Cambios nucleares pueden ser bastante variables Pueden tener un nucleolo prominente Membrana nuclear y nucleolar son uniforme y sin dispersin radial de la cromatina nuclear

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 181

Cambios reactivos asociados con atrofia Degeneracin nuclear en clulas asociadas a exudado inflamatorio Blue blobs, material basoflico amorfo puede ser visto, lo que ayuda en el diagnstico Autolisis y ncleos desnudos Picnosis nuclear Hipercromacia y cromatina gruesamente granular Puede aparecer nucleolos *para observar tratamiento con estrgenos Cambios reactivos asociados con efecto de radiacin 1) Ncleo Aumento de tamao Multinucleacin Hipo-normocroma Cariorrexis Cariolisis Vacuolizacin

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 182

2) Citoplasma Vacuolizacin, generalmente, grandes vacuolas con fagocitosis de restos celulares o PMNn. Anfofilia, o tincin mixta. Hialinizacin: citoplasmas serios, compactos. Formas Bizarras: clulas largas, en pera, diferentes tamaos. Canibalismo (seudocanibalismo).

Cambios reactivos asociados con uso de DIU Clusters de clulas (endometriales o endocervicales) con aumento de tamao nuclear y degeneracin nuclear Puede haber nucleolos prominentes El ncleo puede estar desplazado por vacuolas citoplasmticas Cambios degenerativos Pliegues de la membrana nuclear Cariorrexis Cariolisis Picnosis Aumento tamao nuclear, binucleacin, multinucleacin Distribucin irregular de la cromatina Vacuolizacin citoplasmtica (degeneracin hidrpica) Contorno nuclear desvanecido
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 183

Cambios neoplsicos intraepiteliales Hipercromasia Irregularidades de la membrana nuclear y cromatinas (anisocariosis) ncleos ms grandes, ncleos ms chicos, ms irregulares, con o sin arrugas de la carioteca, cromatinas ms densas, ms finas, etc. Relacion nucleo-citoplasma (discariosis) Macronucleolo se observa ms bien en las lesiones glandulares, en las lesiones escamosas se pueden ver nuclolos, e incluso a veces es difcil saber si son nuclolos (condensacin de RNA) o cromocentros (condensacin de heterocromatina). Multinucleacion generalmente se da en lesiones ms indiferenciadas Cambios neoplsicos invasores Se disponen aisladas, dispersas o en conglomerados irregulares, con prdida de la orientacin y superposicin donde es difcil identificar contornos Ditesis tumoral, caracterizada por un precipitado de material granular proteico corresponde al producto de destruccin y necrosis. Presencia de glbulos rojos y pigmento hemosidernico es frecuente Tamao celular muy variable (al lado de elementos muy pequeos pueden hallarse formas gigantes) Forma redonda, ovale o alargadas. Las ms abundantes son las redondas. Las irregulares son infrecuentes.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 184

Tres tipos celulares: -Clulas en Fibra -Clulas en Renacuajo -Clulas redondas u ovales Citoplasma definido en elementos aislados y bien delimitado, hacindose indefinido en complejos celulares. Ncleo de forma variable y se adapta a la morfologa celular. En su mayor parte son ovales o redondos ,aunque hay fusiformes o irregulares. El tamao nuclear es variable aunque suele ser menor que los carcinoma in situ Gran hipercromasia, la cromatina se distribuye en forma tosca granular, sin excluir patrones finamente granular e incluso opacos. Se produce un espesamiento de la membrana nuclear, por cmulos de cromatina que proporciona imgenes de arrugamiento debido a los fenmenos degenerativos Presencia de micronucleolos es frecuente

Adenocarcinoma in situ Caracteres arquitecturales: Placas Aspecto de pluma (protrusin de nucleos saliendo del citoplasma) Rosetas (nucleos perifricos y citoplasma central) Pseudoestratificacin (ncleos a distintos niveles) Grupos de clulas de bordes lisos

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cambios Reactivos y Reparativos- Sofa Seplveda 185

Ncleo: Ms grande Superposicin Relacin N/C incrementada Hipercromasia variable Micronucleolo Mitosis atpicas Apoptosis Fondo limpio Adenocarcinoma invasor Descamacin en grupos grandes: papilas, rosetas Conserva morfologa cilndrica Clulas pleomorfas Macronucleolos Cromatina granular, grumos gruesos y condensacin marginal Membrana nuclear gruesa e irregular Citoplasma granular o microvacuolado Diatesis tumoral

Sofa Seplveda Contreras


2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Frotis Atpico- Adolfo Ros-Alcorta 186

FROTIS ATPICO: DIFICULTAD CITOLGICA, CLASIFICACIN EN EL TIEMPO, MANEJO DE PACIENTES


Adolfo Antonio Ros-Alcorta

Se define como Frotis Atpico aquel frotis presuntamente negativo, pero con cierta reserva diagnstica. El trmino completo es Atipa de clulas escamosas de significado incierto o ASCUS. Este tipo de frotis presenta alteraciones escamosas que son ms marcadas que las atribuibles a cambios reactivos, pero que cuantitativamente o cualitativamente no encajan en el concepto de Neoplasia Cervical Intraepitelial. Debido a estas caractersticas, presenta dificultad al patlogo quien inequvocamente debe decidir si es negativo o no. De acuerdo con la normativa establecida, la denominacin de atpico indica cambios celulares leves que el patlogo no puede diferenciar entre benignos o neoplsicos; ante ello probablemente sugerir repetir el Pap en 6 meses. Frecuentemente, entre los frotis atpicos hay evidencia de regeneracin de clulas en el crvix o cambios en las clulas relacionadas con infecciones o trauma del parto. Dependiendo de otras descripciones usadas por los patlogos, la paciente puede necesitar tratamiento para la infeccin, repetir la toma del frotis, observacin, u otros diagnsticos adicionales. El sistema Bethesda limita el uso del termino "atipia celular" a aquellos casos en los cuales los hallazgos Citolgicos son de significancia indeterminada. "Atipia" no debe ser usado como un diagnostico para definir cambios celulares inflamatorios, preneoplsicos, o neoplsicos. Para ayudar al clnico en un reporte que incluya la palabra "atipico", se debe hacer una recomendacin para una evaluacin adicional que puede ayudar a determinar la significancia de las clulas atipicas. Por ejemplo "Clulas escamosas o glandulares atpicas de significancia no determinada (ASCUS o AGUS), asociadas con atrofia la recomendacin puede ser "sugerimos administrar estrgenos y repetir la citologa. Los ASCUS tienen 3 subdivisiones: ASCUS favorables a cambios reactivos: clulas atpicas que aparecen ms asociadas con procesos reactivos o reparativos ASCUS favorables a displasia: cambios citolgicos ms cercanos a displasia ASCUS Indeterminados: Pap atpico que no cae en las categoras mencionadas

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Frotis Atpico- Adolfo Ros-Alcorta 187

Por su parte, los frotis con diagnstico de AGUS o Atipa de clulas glandulares de significado incierto, no siempre sugieren cambios de las clulas cervicales, pudiendo tratarse de cambios en clulas de origen endometrial. Su manejo es diferente de los ASCUS. En este caso, debe evaluarse con biopsia endometrial, dilatacin y curetaje, o bien realizar histerectoma. Los lineamientos Permanente recomiendan colposcopa y curetaje endocervical, as como biopsia endometrial en mujeres mayores de 40 aos con AGUS, en tanto que en mujeres menores de 40 requieren biopsia endometrial slo si hay sospecha clnica, siendo necesarios slo la colposcopa y el curetaje. Dificultad Citolgica del frotis atpico: Cuando se identifica una anormalidad de las clulas epiteliales en el frotis, el protocolo establece realizar a la paciente colposcopa, biopsia y curetaje endocervical. El diagnstico de atipia de clulas escamosas de significado desconocido (ASCUS) sera responsable de una duplicacin del nmero de frotis anormales. Las ASCUS son anormalidades mayores que aquellas esperables para los cambios benignos o reparativos, aunque no representan un criterio suficiente para una LIE. No deben confundirse con el diagnstico de clulas glandulares atpicas de significado desconocido, AGCUS o AGUS (clulas de origen endocervical o endometrial con menos anormalidades nucleares que aquellas que corresponden al criterio de adenocarcinoma). Los frotis con diagnstico de AGUS requieren una evaluacin adicional; cerca del 30 a 50% de las pacientes tendr una LIE, y un 2 a 5% tendr un adenocarcinoma endometrial o endocervical. Los ASCUS: representan un rea de incerteza citolgica, donde el patlogo reporta clulas con leve aumento de tamao nuclear, hipercromasia, y variaciones en la forma y tamao, cuyo significado es incierto. Entre un 20 a 30% de las pacientes con Pap diagnosticadas como ASCUS presentarn hallazgos de LIE en el seguimiento de biopsias evaluadas con colpocscopa. En su gran mayora estas lesiones corresponden a LIE BG. La frecuencia de diagnstico de ASCUS no debe exceder el 5% de los hallazgos de los Pap, o 2 a 3 veces la frecuencia de los Pap que indican displasia/LIE. Los aspectos mdico-legales (tasa de falsos negativos de los frotis) son los principales responsables de un uso excesivo de esta categora, como tambin aumentos reales en la incidencia de la infeccin por HPV.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Frotis Atpico- Adolfo Ros-Alcorta 188

Frecuentemente, las anormalidades subyacentes son sobrediagnosticadas como posiblemente displsticas por patlogos que se protegen de errores diagnsticos. No est del todo claro si el aumento del reconocimiento de estas anormalidades se traduce en la disminucin de las muertes por cncer o si slo resulta en el aumento de la localizacin de fuentes de diagnstico y tratamiento de lesiones clnicamente insignificantes. Variacin en el tiempo de la clasificacin de los frotis atpicos: Desde el comienzo de la utilizacin del mtodo de Papanicolaou en el diagnstico presuntivo de CACU, el propio Papanicolaou sugiri una categorizacin inicial en grupos (Papanicolaou, 1943) basados en la sospecha de malignidad. Posteriormente se hicieron modificaciones producto de la comprensin de las condiciones premalignas y su importancia. Es as como Richart (1960) introdujo el concepto de Neoplasia Intraepitelial Cervical (CIN) y el continuo de lesiones premalignas (CIN I y CIN II), que progresan hacia cncer (CIN III). Luego de esto, han existido mltiples adaptaciones de la clasificacin de los frotis de Pap sin correlacin cito-histolgica clara. En los ltimos aos, se han redireccionado las inconsistencias citohistolgicas mediante la implementacin del Sistema Bethesda (SB, TBS) para el reporte de diagnsticos cervical y vaginal, hacindose 3 modificaciones partiendo desde su implementacin (1988, 1991, 2001). El sistema Bethesda es el sistema de clasificacin empleado en la mayora de los laboratorios, proporciona una nomenclatura para el diagnstico citolgico que permite obtener una correlacin ms clara con el correspondiente diagnstico histolgico. Actualmente, los frotis se clasifican de acuerdo con la calidad tcnica de la muestra para su interpretacin, y se agrupan en una categora general. Para cualquier frotis fuera de los lmites normales, se realiza un diagnstico descriptivo.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Frotis Atpico- Adolfo Ros-Alcorta 189

A continuacin se muestra una tabla comparativa de los sistemas empleados en el diagnstico de cncer.

CLASES Papanicolaou I II II / III II / III III III III IV V

DESCRIPCIN Normal Atipia reactiva / inflamatoria Atipia sospechosa Atipia con HPV Displasia leve Displasia moderada Displasia severa Carcinoma in situ Cncer invasivo

GRADUACIN NIC 2 Normal Atipia Atipia Atipia, atipia condilomatosa o coiloctica NIC I NIC II NIC III NIC III Cncer invasivo

SISTEMA BETHESDA 1 Normal Normal ASCUS LIE de bajo grado (LSIL-LIEBG) SIL de bajo grado (LSIL-LIEBG) LIE de alto grado (HSIL-LIEAG) LIE de alto grado (HSIL-LIEAG) LIE de alto grado (HSIL-LIEAG) Cncer invasivo

En el tiempo, la clasificacin vara de la siguiente forma:


1.950 - 1.960 Normal 1.970 1.980 1.990

Normal Normal Normal Metaplasia Atpica Metaplasia Atpica NIC I LEI bajo grado

Metaplasia atpica Displasia leve Carcinoma in situ

Displasia NIC II moderada Displasia severa NIC III Carcinoma in situ (Reagan, J.W. (Richart, Cncer 6:224.1953) Cncer 19: 1966)

LEI alto grado R.M. (Bethesda 1635, System 1.988)

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Frotis Atpico- Adolfo Ros-Alcorta 190

En el siguiente recuadro se presenta el flujograma del manejo de pacientes en conformidad al diagnstico:

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Frotis Atpico- Adolfo Ros-Alcorta 191

Dado que para fines prcticos, y con la intencin de evitar que haya una posibilidad de presencia de NIE de alto o bajo grado que se escapen del control mdico o de los citopatlogos, se ha estipulado que el primer frotis atpico lleve como conducta asociada la repeticin del Pap en el plazo de 6 meses; si se produce una nueva diagnosis como Pap atpico, la paciente es derivada a la Unidad de Patologa Cervical para practicarle una biopsia colposcpica.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Parte 2: Citopatologa No Ginecolgica

Tabla de contenidos: Citologa No Ginecolgica Citologa Pulmonar Citologa de Cncer de Pulmn Estudio Citolgico de la Mama Citologa del Cncer de Mama Citologa de las Vas Urinarias Citologa Benigna de Lquidos Corporales Citologa Maligna de Lquidos Corporales Citologa Benigna y Maligna de Tiroides

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.192

Citologa No Ginecolgica
T M Orlando Quezada P. Lunes 28 de Julio de 2003

Si bien esta rea del diagnstico de patologas no est tan ampliamente masificada como la citologa ginecolgica, los casos en que es empleada como herramienta de apoyo trasuntan en una metdica de enorme utilidad para definir la patologa que afecta al paciente. A continuacin, comenzaremos revisando algunos conceptos generales de la citologa benigna y neoplsica.

En este semestre, nos dedicaremos a estudiar la citologa no ginecolgica.

Citologa Benigna. Dificultades Diagnsticas. Claves citolgicas generales: De acuerdo con la definicin de Fernando U. Garca MD, el estudio de las clulas es, por su propia naturaleza, una ciencia que requiere un aprendizaje meticuloso y un arte que precisa dedicacin y afn. Como tal, requiere seguir una serie de pasos que permitan al citotecnlogo obtener un buen resultado. Qu debemos hacer para lograr un buen resultado? 1) analizar los aspectos tcnicos que tenemos en uso. 2) analizar los datos proporcionados, que nos llegan con las muestras Otros aspectos de vital importancia son: La adquisicin de conocimientos sobre el tejido a examinar y en especial a las clulas que recibiremos, con situaciones patolgicas y fisiolgicas que se dan en ese tejido. Sin esta comprensin la interpretacin celular se transforma en una trampa o escollo difcil de salvar. Al respecto, las trampas ms frecuentes de encontrar corresponden a: 1) 2) 3) 4) 5) Hiperplasia Metaplasia Cambio Degenerativo Reparacin Yatrogenia

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.193

Para vencer estos obstculos debemos poner nfasis en criterios que nos permitan distinguir: a) Lesiones no tumorales. b) Lesiones malignas. c) Tumores benignos que imitan neoplasias malignas d) Tumores malignos que pueden hacerse pasar por lesiones benignas El gran elemento de criterio orientador ser el ncleo, en el que debemos observar:

Tamao y forma Distribucin y caratersticas de la cromatina Presencia de nuclolo

Como hemos visto, el ncleo nos proporciona casi toda la informacin necesaria, puede ser una fuente de errores, sus alteraciones reflejan la actividad global de celular y deben interpretar junto a otros parmetros. Adems nos permite saber las alteraciones celulares fisiolgicas que pueden modificar la estructura celular y conocer situaciones clnicas que pueden modificar su forma y tamao. El tamao y la forma del ncleo son las caractersticas ms importantes, que deben ser consideradas de manera independiente. Debe conocer otros rangos de tamao nuclear para establecer patrones de referencia. Varan por diferentes motivos. Por ejemplo, cambios sutiles en el tamao, fisiolgicos, instrumentalizacin, etc. La forma del ncleo, ovalada o redonda es sinnimo de normalidad; la forma irregular, con escotaduras, pliegues, anfractuosidades, se acerca a lo anormal. En el ncleo debemos prestar atencin especial a la cromatina. Recordemos que el ncleo alberga al ADN y las Histonas asociadas a l. La composicin (en cantidad y distribucin) proteica del ncleo es modificada por procesos reactivos y neoplsicos, y por ende la coloracin es mayor. La clula en reposo tiene un equilibrio entre la eucromatina y la heterocromatina. El incremento de protenas (asociadas al ADN) lleva a la hipercromasia con zonas alternantes de heterocromatina (cromocentros) y eucromatina (aclaracin). Esto se observan en procesos reactivos (hiperplasia, metaplasia) y en alteraciones secundarias a tratamiento. En procesos malignos se produce una distribucin en grumos irregulares con un engrosamiento irregular del anillo cromatnico. Respecto del nuclolo, debemos recordar que la clula necesita protenas para una serie de circunstancias (mantencin de la condicin normal, diferenciacin y transformacin), manifestndose ello en la formacin del nuclolo, organelo correspondiente a la agrupacin de ARN que interacta con algunos cromosomas (13, 14, 15, 20 y 21); es as que la presencia en una clula de un nuclolo prominente es
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.194

indicativo de una gran actividad metablica. Sin embargo, no basta con su presencia para sealar esto, debiendo observarse la forma, el tamao, el contorno y el pleomorfismo del conjunto para que sirva como un estimador de alteracin. Adicionalmente, debe hacerse la evaluacin del citoplasma, que presta gran utilidad para la interpretacin celular. La diferenciacin determina la presencia de ciertas caractersticas que pueden orientar el origen celular (vacuolas, queratina, microvellosidades, cilios). El volumen citoplasmtico determina la relacin N/C, que se constituye en un parmetro importante a considerar. La relacin espacial entre el Ncleo y el Citoplasma; la posicin nuclear, rodeado del borde celular tambin representa un referente importante de discriminacin entre la normalidad y la patologa. En clulas malignas observamos mayor moldeamiento nuclear a la membrana y a las vacuolas intracitoplasmticas. Puede tambin observarse herniacin citoplasmtica (vacuola intranuclear). Una vez finalizado el estudio individual de las clulas hay que poner atencin a las relaciones de las clulas entre ellas (grupos celulares). Los aspectos ms tiles son:

Cohesin celular Formacin de grupos Moldeamiento celular

En cualquier caso, se sugiere disponer de la siguiente informacin:


Sitio u rgano de donde procede la muestra Tcnica empleada para obtener el material Informacin Clnica completa del paciente

Cuando se evala la cohesin celular, debe recordarse que las clulas benignas tienden a agruparse, en tanto que las clulas malignas tienen a separarse, dependiendo esto del grado de diferenciacin y de la tcnica empleada en el proceso. Existen diversas causas que pueden inducir a una interpretacin incorrecta de las muestras citolgicas, que deben ser evitadas; estas son:

Una manipulacin incorrecta. Interpretacin errnea de una lesin maligna bien diferenciada. A veces falta cohesin en procesos benignos. Mal uso de tcnicas de laboratorio produce disgregacin del material celular en procesos benignos.

Cuando las clulas se disponen formando agrupaciones, hay que considerar que se pueden observar acinos, ductos, papilas, perlas epiteliales, remolinos celulares. Tngase presente que nuevamente el contexto clnico y la toma de muestra son importantes. Adems, para su interpretacin es imperativo que la muestra este fijada, extendida y teida correctamente.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.195

Evaluada la disposicin del conjunto de clulas, es necesario prestar atencin al fondo del extendido. ste puede ser hemtico, inflamatorio o necrtico. La presencia de sangre puede indicar lesin reciente y la confusin de las membranas puede llevar a confundir con microorganismos. La inflamacin debe ser tomada en el contexto clnico ya que su presencia puede inducir a errores al confundir respuestas inflamatorias exuberantes de tipo granulomatoso. Cuando el fondo es necrtico, puede inducir a errores. La ditesis tumoral, asociada a malignidad, puede asociarse a procesos de infartos en tumores benignos. En la observacin del extendido citolgico es obligatorio evaluar el fondo para buscar sustancias concretas, coloide, mucus, cristales, cuerpos de psamoma, u otros elementos para dar as un diagnstico ms certero que ayude a precisar mejor la condicin de salud del paciente. Una vez llegada al laboratorio la muestra, hemos de considerar los aspectos tcnicos, entre los que resaltan especialmente los siguientes:

La muestra debe contener clulas representativas de la lesin. La muestra debe etiquetarse correctamente. Con el nombre, fecha, nmero de identificacin La hoja de solicitud de antecedentes debe ser llenada en forma correcta El laboratorio citolgico debe tener bien ordenados sus procedimientos (GESTIN) La muestra debe ser adecuada (Bethesda) El informe citolgico debe ser resaltar sin ambigedad su utilidad clnica

Debemos estar atentos cuando observamos los extendidos citolgicos, puesto que existen condiciones que pueden actuar como distractores en la evaluacin discriminatoria entre benignidad y malignidad, que no corresponden a problemas de manipulacin de la muestra en clnica ni durante el procesamiento. Una de estas situaciones se da cuando estamos en presencia de imitadores de malignidad, tal como ocurre con la hiperplasia. Las clulas proliferan ante cualquier estmulo. Ejemplos hay muchos: ciclo menstrual, THR, reaccin de Arias Stella. Muchas situaciones reactivas por la inflamacin crnica, la existencia de una biopsia previa o una PAAF, litiasis, tienen la capacidad de inducir la proliferacin epitelial. Los estmulos generan incremento de la actividad celular, con el consiguiente aumento del tamao nuclear, modificaciones en la forma nuclear y apariciones de mitosis. Otra condicin imitativa de malignidad es la metaplasia. Como consecuencia de un estmulo crnico los epitelios maduros modifican su diferenciacin hacia otro tipo de clula madura diferente del que tiene el rgano (por ejemplo, metaplasia intestinal, escamosa, urotelial). Es necesario identificar estos procesos como reactivos y no como malignos. Las alteraciones nucleares van a depender del tipo de metaplasia en relacin al epitelio nativo. As, por ejemplo la metaplasia tubrica del endocervix va a tener
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.196

ncleos de mayor tamao que el endocervix, conduciendo en ocasiones a la confusin con Adenocarcinoma In Situ de endocervix. Una tercera condicin de imitacin de lesiones malignas responde a las alteraciones degenerativas. En estos casos los tejidos sufren alteraciones degenerativas como resultado de algunos procesos: estmulo nocivo crnico, isquemia aguda repetida, traumatismos mantenidos o enfermedad intercurrente. Las alteraciones nucleares observadas dependen del tiempo entre el estmulo y la toma de muestra. En un primer momento las alteraciones se parecen a alteraciones metaplsicas; sin embargo, al pasar el tiempo los cambios pueden ser: disminucin tamao nuclear, invaginaciones de su contorno, clulas fantasmas, detritus (tiroides, vejiga, cavidad corporal). La fijacin inadecuada, uso de lquidos inadecuados o la extensin incorrecta pueden causar cambios degenerativos. Un evento adicional que puede manifestarse con similitudes a procesos malignos es la reparacin. Se puede encontrar en cualquier tipo de epitelio; es as como en el epitelio escamoso se caracteriza por la presencia de lminas cohesivas, en capa nica, clulas poligonales, lmites netos y frecuentes proyecciones del citoplasma. Si bien no hay ditesis, puede encontrarse inflamacin. En los procesos reparativos, los citoplasmas son tenues, cianfilos, carecen de diferenciacin. A veces hay vacuolas intracitoplasmticas con PMN y restos celulares. Los ncleos son grandes y el tamao depende de la etapa en que se encuentra la reparacin, siendo mas grandes al inicio de sta. La relacin N/C est alterada y la cromatina es granular fina y homognea. Los nuclolos suelen ser ms grandes y evidentes en las etapas iniciales. En ocasiones hay figuras de mitosis. Aunque el aumento del tamao de los ncleos y la presencia de nucleolos son alarmantes, los datos que sugieren reparacin y no malignidad son:

Disposicin en grupos bidimensionales y no tridimensionales. Ausencia de solapamiento de ncleos. Falta de clulas sueltas. Ausencia de ditesis. Los ncleos siempre muestran rasgos semejantes en cuanto a forma y tamao, patrn cromatnico y aspecto del nuclolo.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.197

Cambios celulares Malignos. Conceptos de Neoplasia. La definicin de los cambios ocurridos a la clula que reflejan el carcter de malignidad de esta transformacin, orienta al observador a reconocer la presencia de neoplasias en los frotis citolgicos. Para llevar a cabo una adecuada observacin, han de tenerse presentes los siguientes aspectos:
Mtodos de diagnstico para Neoplasia Mtodo Aplicacin Cuando se trabaja en salud se hace hablando con el paciente y a travs del examen directo se pueden obtener las pistas para detectar la presencia de una neoplasia. Los signos y sntomas como prdida de peso, fatiga, y dolor puede estar presente. Una masa puede ser palpable o visible. El uso de placas de pelculas (radiografas), ecotomografa, imgenes de resonancia magntica, mamografas, ultrasonido puede ser muy til para descubrir la presencia y localizacin de masas tumorales. Estos mtodos de hallazgos ayudan a la etapificacin y determinacin de terpias. Hallazgos generales tales como anemia, anormalidades de enzimas (como aumento de la fosfatasa alcalina), hematuria o hemorragia oculta positiva hacen pensar en un problema mayor. Exmenes ms especficos, como los niveles de antgeno prosttico especfico, pueden ayudar a determinar la presencia de esta neoplasia especfica, pero ninguna herramienta de examen da garantas perfectas en una poblacin general. Deteccin de genes especficos (como BRCA-1 para cncer mama) pueden sugerir un elemento de riesgo en algunas patologas malignas.

Historia y el Examen Fsico

Tcnicas de Imagenologa

Anlisis del laboratorio

Mtodos de diagnstico para Neoplasia Mtodo Aplicacin Los mtodos que estudian clulas aisladas son simples, rentables y mnimamente invasivos. Un buen ejemplo es el Pap, para el diagnstico de displasias y neoplasias cervicales. Tambin pueden examinarse clulas exfoliadas en fluidos corporales. Aspiracin con aguja fina (PAF) la que puede usarse en una gran variedad de lesiones tumorales. Los mtodos que usan pequeas muestras de tejido (biopsia) de un sitio en particular, usan las tcnicas va endoscpica (colonoscopia, endoscopia gstrica o broncoscopia) y a menudo dan un diagnstico especfico de la malignidad. Las cirugas de partes u rganos es una forma de remover el tejido enfermo y su examen determina el estadio y el grado de la neoplasia. Algunas veces las neoplasias no se descubren durante la vida. La autopsia sirve como un medio de calidad para el diagnstico clnico, y una manera de establecer riesgos para los miembros de una familia o poblacin, es un medio para recopilar estadsticas para futuras tomas de decisiones de cmo acercarse a un mejor diagnstico y tratamiento de las neoplasias, y para mantener material para futuras investigaciones.

Citologa

Biopsias y Ciruga

Autopsia

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.198

Dentro de los cambios celulares malignos podemos observar en una primera instancia la existencia de Diferenciacin y Anaplasia. En estos casos las clulas malignas nacen de clulas troncales que se parecen en mayor o menor forma a las clulas de origen, conformando tumores bien diferenciados o mal diferenciados. La Anaplasia, que literalmente significa volver atrs o retroceso, es en realidad falta de diferenciacin, ocurrida por expresin incorrecta o ausente de los mecanismos involucrados en la diferenciacin. El esquema siguiente muestra los principales eventos en la formacin de una clula maligna:

Agentes externos (fsicos, qumicos, o biolgicos) pueden causar alteraciones en el genoma humano, produciendo una mutacin; por razones poco esclarecidas esta mutacin no es reparada por la maquinaria enzimtica encargada de ello, la que se ve sobrepasada. Entonces se produce la transformacin celular hacia una clula neoplsica.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.199

Como podemos ver en el esquema, existe una cascada de protenas (enzimticas y estructurales) que ven alterada su funcionalidad, traducindose ello en cambios relacionados con los procesos asociados al paso desde la fase G1 a S. Las siguientes tablas nos muestran las alteraciones ms frecuentes encontradas en las clulas alteradas conforme ocurren estas mutaciones:
Ontognesis Mecanismo Accin Ejemplo

Sobre expresin de receptores del factor de crecimiento (como factor de crecimiento de epidrmico, o EGF) haciendo las clulas ms sensible a los estmulos de crecimiento Aumento del factor de crecimiento por seales de transduccin de un oncogenes que altera la actividad de GTPase con la induccin de GTP que activan las Cinasas del citoplasma que manejan el crecimiento de las clulas Sobre expresin de un producto del gen por estmulo de un oncogen (como ras) Falla de regulacin de un gen normal a travs de translocacion del gen, donde es controlado rodeado por genes a un lugar donde ya no se inhibe Ligacin de un producto del oncogenes (oncoproteina) al ncleo, con activacin de transcripcin de ADN iniciando la entrada al ciclo celular

c-erb-B2

ras

Factores de crecimiento

c-sis

c-abl

c-myc

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.200

Ontognesis Mecanismo Accin Ejemplo

Prdida de inhibicin de crecimiento normal Falla de regulacin de la adherencia celular con prdida de control de crecimiento, por falta en la interaccin de las clulas Prdida de la Funcin del Gen Supresor Tumor Prdida de la regulacin a la baja del factor de crecimiento que induce la seal de transduccin Prdida de regulacin de la activacin del ciclo celular a travs del secuestro de factores de transcripcin Prdida de regulacin de la activacin del ciclo celular, por falta de inhibicin en la proliferacin de las clulas que necesitan reparacin de su ADN regulacin de Apoptosis Sobre expresin del gen que previene la apoptosis, activado por translocacin,

BRCA1 APC

NF-1

Rb

p53

bcl-2

O ncogen
c -e rb -B 2 ra s c -s is c -a b l c -m yc B R C A -1 APC N F -1 Rb p53 b c l-2

N e o p la s ia s a s o c ia d a s
M a m a y c a r c in o m a s o v r ic o s M u c h o s c a r c in o m a s y le u c e m ia s G lio m a s L e u c e m ia m ie lo g e n a c r n ic a , le u c e m ia lin f o c it ic a a g u d a , L in f o m a s M a m a y c a r c in o m a s o v r ic o s A d e n o c a r c in o m a s c o l n ic o N e u r o f ib r o m a s y n e u r o f ib r o s a r c o m a s R e t in o b la s t o m a s , o s t e o s a r c o m a s , c a r c in o m a d e c lu la s p e q u e a s p u lm o n a r M u c h o s c a r c in o m a s L e u c e m ia lin f o c it ic a c r n ic a , lin f o m a s

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.201

Etapificacion y Diferenciacion
Se han creado esquema de Etapificacion y diferencicion para neoplasias malignas porque la etapa y/o diferenciacin pueden determinar pronostico y tratamiento. En general, a mayor grado de etapificacion, ms grande es la neoplasia y probablemente ms lejos se ha extendido.

Etapificacion
El sistema ms empleado es la clasificacin de TNM. Donde "T" se basa en medir el tamao y/o extensin de invasin. "N" es el indicador que mide el compromiso de los ganglios. "M" indicador que mide las metstasis a distancia que estn presentes. Se han creado listados organizados con un criterio establecido para cada rgano o sitio donde una neoplasia maligna puede ocurrir. Estos listados, usados con criterio clnico y patolgico, ayudan en la determinacin de terapias , estimar el pronostico, y contar con estadsticas tiles para estudios de resultados. En el diagrama se ilustran estos principios en un carcinoma pulmonar

E ta p ific a c i n d e N e o p la s ia s M a lig n a s
E s ta d io D e fin ic i n In s itu , n o -in v a s o r (c o n fin a d o a l e p ite lio )

T is T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 N3 M 0 M 1

P e q u e a , m n im a in v a s i n d e n tro d e lo s lim ite s d e l rg a n o p r im a r io G r a n in v a s i n , d e n tro d e lo s lim ite s d e l rg a n o p rim a rio G ra n in v a s i n y /o in v a s i n m s a ll d e lo s m rg e n e s d e l rg a n o p r im a r io G ra n in v a s i n y /o a d y a c e n te s , in v a s i n , e x te n d id a a lo s rg a n o s

N o c o m p r o m e te g a n g lio s C o m p ro m e te g a n g lio s re g io n a le s C o m p ro m is o m a s iv o d e g a n g lio s re g io n a le s C o m p ro m is o d e g a n g lio s d is ta n te N o h a y m e t s ta s is a d is ta n c ia P re s e n c ia d e m e t s ta s is a d is ta n c ia

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.202

Esta etapificacin segn el sistema TMN, puede ejemplificarse en el siguiente esquema que muestra el grado de compromiso orgnico en pulmn:

G r a d o s d e d ife r e n c ia c i n
L o s t i p o s d e g r a d o e s t a n b a s a d o e n la a p a r i e n c i a m i c r o s c p i c a d e u n n e o p la s i a c o n t i n c i o n H & E . E n g e n e r a l, c o n lo s g r a d o s m s a lt o s h a y m e n o r d i f e r e n c i a c i n y p e o r s e r la c o n d u c t a b i o l g i c a d e u n a n e o p la s i a m a li g n a . U n a n e o p la s i a b i e n - d i f e r e n c i a d a e s t c o m p u e s t a d e c lu la s q u e s e p a r e c e n a la s c lu la s d e o r i g e n , m i e n t r a s p o b r e m e n t e d i f e r e n c i a d a , la n e o p la s i a t i e n e n c lu la s q u e s o n d i f c i l d e r e c o n o c e r a c e r c a d e s u s c lu la s d e o r i g e n . E l e s q u e m a s e h a a p li c a d o p a r a m u c h o s t i p o s d e n e o p la s i a s , p r i n c i p a lm e n t e lo s c a r c in o m a s . L a m a y o r a tie n e n tr e s o c u a tr o g r a d o s , ( d e s ig n a d o s c o n n m e r o s o n m e r o s r o m a n o s ) . E n e l d i a g r a m a s e i lu s t r a n lo s p r i n c i p i o s d e g r a d u a r a d e n o c a r c in o m a ,: un

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.203

G ra d o s
G ra d o s I II III IV

d e

N e o p la s ia s
d ife r e n c ia d o

M a lig n a s

D e fin ic i n B ie n

M o d e ra d a m e n te P o b re m e n te

d ife r e n c ia d o

d ife r e n c ia d o

C a s i a n a p la s tic o

En el esquema siguiente, veremos ejemplos de graduacin de las neoplasias sobre la base de su diferenciacin:

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.204

Conceptos Morfolgicos de los Cambios Celulares Malignos Aspectos Generales: Como mencionamos en la primera clase, debemos evaluar las caractersticas del ncleo, del citoplasma, y del conjunto de clulas en el contexto del frotis para discernir entre benignidad y malignidad. El ncleo refleja la actividad biolgica; es as como en l se observan las hebras de cromatina dispuestas en 2 formas: 1. Heterocromatina, que corresponde a ADN asociado a protenas, se encuentra adosada a la membrana nuclear, en cordones, formando cromocentros. 2. Paracromatina (eucromatina), que es ADN activo, y corresponde a las zonas claras del ncleo. 3. Citoplasma, refleja la actividad funcional: maduracin, vacuolas, cilios, textura, etc. En base a las caractersticas de la clula se definen segn el grado de conservacin de las caractersticas propias de la morfologa y fisiologa en los tejidos:

Euplasia: clula normal Retroplasia: clula con cambios degenarativos, necrosis Proplasia: clula en actividad proliferativa. Cambios Malignos, (anaplasia) estos parmetros, podemos definir ahora indicadores de

Establecidos malignidad:

Hipercromasia Irregularidades de la membrana nuclear y cromatinas (anisocariosis) Relacin ncleo-citoplasma (discariosis) Macronuclolo Mitosis anormales Multinucleacin

Estos indicadores deben estar presentes en su mayora y diferenciarlos de clulas en retroplasia y/o en proplasia, tanto en clulas aisladas como en grupo. La combinacin de estos indicadores nos permitir realizar la posterior clasificacin citolgica; de acuerdo con estos parmetros podremos establecer los tipos de procesos malignos observados en citologa: Los Carcinomas, son los que con mayor frecuencia enfrenta un citlogo, para su tipificacin histolgica. Se agrupan en 4 grandes tipos:
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.205

1. Ca de clulas escamosas bien diferenciado, epidermoide o queratinizado: Se caracterizan habitualmente por la presencia de clulas aisladas o en grupos no superpuestos. Se observa hipercromasia con gran irregularidad de heterocromatina, anisocariosis, uno o ms cromocentros, y ncleos picnoticos en tinta china. Las membranas nucleares pueden tener identiciones y engrosamientos. La relacin N/C est aumentada, existe discariosis con gran pleomorfismo, citoplasmas cereos abundantes o alargados, (renacuajos). Sin embargo, no se observan macronuclolos ni mitosis, y las multinucleaciones son escasas. 2. Ca de Clulas Escamosas Moderadamente diferenciado (Ca no Queratinizado): Se caracteriza por la presencia de clulas aisladas (marcan la pauta) y grupos celulares que presentan un mayor grado de superposicin. Existe hipercromasia con grnulos finos y gruesos, la membrana nuclear presenta engrosamientos y alguna irregularidades, anisocariosis leve; la relacin N/C es moderada con relativa discariosis, se encuentra presencia de nuclolos, no se observan mitosis ni multinucleaciones. 3. Adenocarcinoma Bien Diferenciado: Se observan grupos tridimensionales, con clulas dispuestas en rosetas o papilas, ncleos sueltos a veces desnudos. Existe hipercromasia suave con grnulos finos en sal y pimienta, con zonas claras de eucromatina, que aumentan la anisocariosis; la carioteca es gruesa y regular, la relacin N/C est aumentada, con citoplasmas finamente vacuolares o con grandes vacuolas mucosecretoras. Se observan macronuclolos eosinfilos en algunas clulas y mitosis escasas. No se observa multinucleacin. 4. Adenocarcinoma Moderadamente Diferenciado: Existen grupos celulares moriformes o en planchas, gran numero de clulas sueltas. La hipercromasia se caracteriza por grumos gruesos y finos con zonas claras, la carioteca es gruesa con irregularidades; la relacin N/C est relativamente aumentada, con citoplasmas cianfilos, gruesos. Los macronuclolos son escasos, lo mismo que las mitosis y las mutinucleaciones. 5. Carcinoma Indiferenciado de Clulas Grandes: ste puede corresponder a un Ca Escamoso o un Adenocarcinoma, pobremente diferenciado o indiferenciado; para discriminar esto es necesario realizar tcnicas especiales, incluyendo inmunohistoqumica. Las clulas presentan hipercromasia, cromatinas densas o grumosas y cromocentros, la relacin N/C est muy aumentada, se pueden ver grandes clulas de citoplasmas densos y cianfilo. No existen nuclolos ni mitosis; las multinucleaciones son frecuentes. 6. Carcinoma Indiferenciado de Clulas Pequeas: Se caracteriza por la presencia de clulas pequeas, dispersas y agrupadas, con tendencia a la diatesis tumoral, tienen hipercromasia marcada, con grumos cromatnicos y mltiples cariocentros, con una relacin N/C mnima, con un reborde de citoplasma cianfilo; se observan de uno a varios nuclolos indistingibles de cariocentros. No hay mitosis ni multinucleaciones.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.206

Los Sarcomas, de mayor dificultad por su compleja diferenciacin, son ms infrecuentes.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.207

Citologa Pulmonar Como hemos visto a partir de la materia ya analizada, la citologa brinda utilidad en muchas reas, una de ellas es el diagnstico de patologa pulmonar. Analizaremos inicialmente la importancia de la citologa en el diagnstico pulmonar y a continuacin veremos algunas patologas benignas. La citologa pulmonar representa el 14 % de todas las citologas, presta gran utilidad clnica. Algunas de sus ventajas son: obtencin fcil de las muestras, tiene pocas contraindicaciones, los resultados son confiables, es de bajo costo, es un proceso sencillo y de rpido diagnstico. Los tipos de muestra empleados son: Esputo Aspirado bronquial Lavado bronquial Cepillado bronquial Lavado broncoalveolar Impronta Puncin pulmonar Puncin aspiracion transbronquial

En el caso de la Citologa de expectoracin existen una serie de requisitos para un buen diagnstico, que se enlistan a continuacin:

buena conservacin procesamiento correcto de las muestras presencia clulas respiratorias clulas en cantidad suficiente muestra seriada aseo bucal previo muestra tomada en ayunas

Entre los componentes celulares que deben encontrarse en una muestra citolgica del tracto respiratorio se consideran: clulas escamosas, clulas cilndricas, clulas caliciformes, clulas cuboideas, macrfagos, leucocitos, hemates, clulas metplasicas, clulas reparativas, ciliocitoftoria, clulas multinucleadas, eosinfilos, linfocitos. Por otra parte, existen componentes no celulares, que corresponden a: mucus, microorganismos, restos de alimentos, fibras y clulas vegetales, polen, cuerpos ferruginosos, cuerpos amilceos, cuerpos de psamoma. En el cepillado y aspirado bronquial se pueden encontrar: clulas escamosas, clulas respiratorias cilndricas, clulas caliciformes, clulas de reserva/basales, macrfagos alveolares, leucocitos; y otros componentes como espirales de Curschmann, cuerpos amilceos, calcosferitas, cuerpos de asbesto, clulas vegetales.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa No Ginecolgica- Orlando Quezada P.208

Otra de las tcnicas es el lavado bronquial alveolar, que nace con una intencin teraputica para extraer secreciones que dificultan el intercambio gaseoso. Actualmente se utiliza para el estudio de las neumopatas intersticiales difusas y la investigacin o diagnostico de infecciones oportunistas. Los elementos celulares que pueden encontrarse con frecuencia son: macrfagos, linfocitos, neutrfilos, basfilos, hemates, clulas epitelio respiratorio; microorganismos como citomegalovirus, herpes simple, adenovirus, pneumocystis carinii (jirovecii), cndida, torulopsis glabratta, aspegillus, zygomicetos, criptococo neoformans, micobacterias, actinomyces israelii; otros cuadros como microlitiasis alveolar, proteinosis alveolar, hemorragia alveolar, embolia grasa, exposicin a polvo, neumoconiosis, asbestosis, histiocitosis. Uno de los mtodos de toma de muestra ms extendidos en la actualidad es la Puncin por Aspiracin con Aguja Fina (PAAF), que puede ser transtorxica o transbronquial; es un procedimiento invasivo y guiado por imagenologa, que requiere la realizacin de punciones en ndulos < 5 mm. Las punciones se indican en caso de: fracaso de otras tcnicas, presencia de ndulo solitario, rechazo de toracotoma, cuadros difusos, como complemento a la Citometra de Flujo, para el seguimiento de recidivas y nuevas lesiones o para obtener muestras para estudio bacteriolgico. La puncin est contraindicada en caso de alteraciones coagulacin, hipertensin arterial, ndulos con enfisema globuloso circundante, pacientes no cooperadores, lesiones muy vascularizadas, quiste hidatdico, enfermedad intersticial difusa crnica. Algunas complicaciones de la puncin son: neumotrax, hemoptisis, embolias. El componente celular que puede encontrarse en las punciones corresponde a: hemates, epitelio cilndrico respiratorio, clulas inflamatorias, macrfagos alveolares, histiocitos, microorganismos. Como hemos visto, estos componentes sern nuestros referentes para discriminar entre una muestra normal, una muestra con alteraciones benignas y muestras con lesiones preneoplsicas o neoplsicas, lo que nos permitir orientar el diagnstico y las conductas a seguir en clnica, aunque no exista una planificacin estandarizada como ocurre en la citologa ginecolgica.

Adolfo Antonio Ros-Alcorta

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Pulmn- Orlando Quezada 209

Citologa de Cncer de Pulmn


Prof. Orlando Quezada Lunes 4 de Agosto de 2003

No se puede pretender informar una citologa sin tener conocimiento por lo menos la patologa bsica del rgano en cuestin. Tumores De Pulmn, clasificacin: I.- Epiteliales (90 - 95%) - Ca Bronco gnico II.- Neuroendocrinos (5%) - Tumorlets - Carcinoides III.- Mesenquimales (2-5%) - Fibroma - Fibrosarcoma - Leiomioma- Leiomiosarcoma - Lipoma - Hemangioma - Condroma - Linfoma Hodgkin y No Hodgkin - Granulomatosis linfomatoide - Hamartoma La neoplasia ms frecuente es el Ca broncognico, originado en el epitelio del rbol bronquial y parte del revestimiento alveolar. Las neoplasias neuroendocrinas ms frecuentes, dentro de su escasez, son los carcinoides, que tiene parmetros ICQ bastante precisos como son los marcadores de los grnulos neurosecretores. Entre las neoplasias mesenquimticas estn los que se originan del tejido fibroso: fibroma, fibrosarcoma; del tejido muscular liso que reviste principalmente las paredes de bronquios: leiomioma, leiomiosarcoma; del tejido adiposo: lipoma; del tejido vascular: hemangioma; del cartlago: condroma, etc. Carcinoma Broncognico El trmino Bronco gnico indica que el origen de estos tumores es el epitelio bronquial y a veces bronquiolar. La mortalidad por cncer bronquial ha aumentado en las ltimas dcadas. En Chile se estima en 18 hombres y 5 mujeres por 100.000 habitantes. Es ms frecuente en varones (edad promedio 60 aos), pero la frecuencia ha aumentado en mujeres y en estrecha relacin con el hbito de fumar. Que ha superado el cncer de mama no es correcto, pues este sigue siendo el primer cncer con mayor mortalidad en la mujer seguido por el de vescula.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Pulmn- Orlando Quezada 210

Etiologa Y Patognia: 1.- Tabaco 2.- Riesgos Industriales 3.- Influencia de la contaminacin atmosfrica (smog). El Humo del cigarrillo contiene ms de 1.200 substancias txicas. Agentes iniciadores (hidrocarburos aromticos policclicos del tipo de benzopireno). Existira una relacin entre dao epitelial y el efecto de los irritantes. Esto es como se explica para muchos otros epitelios: existe una injuria, el epitelio es destruido o lesionado por lo que tiene que ser reemplazado, eso estimula a las clulas de reserva y se desencadena el proceso. Si el estmulo sigue o afecta la estructura del DNA comienzan los cambios malignos. Cmo se altera la estructura del material gentico aun no se conoce. El epitelio bajo y el metaplsico que reemplazan al epitelio respiratorio destruido por los irritantes del humo del cigarrillo son ms sensibles a la accin de los carcingenos. Diapo: fibrobroncoscopio, instrumento que permite estudiar las patologas del rbol bronquial. De todas maneras sigue existiendo una importante herramienta en el estudio de la citologa pulmonar que es la expectoracin seriada, que permite pesquisar lesiones que irrumpen a los bronquios porque una persona que presenta una neoplasia en los bronquios exfolia clulas neoplsicas constantemente, sobre todo si se hacen expectoraciones inducidas. El fibrobroncoscopio es un aparato de fibra ptica que tiene tres canales: un canal ptico que termina en un ocular; uno que lleva luz y un tercero que permite introducir instrumentos como pinzas, cepillo o manguera para hacer un lavado con suero. Esto permite llegar a bronquios pequeos, es bastante tolerado y se introduce por la trquea. Clasificacin Del Carcinoma Pulmonar (O.M.S.) Carcinoma de Clulas Escamosas - Bien, moderada y pobremente diferenciado. Adenocarcinoma Acinar Papilar Bronquioloalveolar. Es tpica del pulmn. Tiene una forma de crecimiento lepdico o siguiendo las paredes alveolares invadiendo el pulmn. Ca. de Clulas Grandes Clulas gigantes. Es un Ca indiferenciado y para clasificarlo en adeno o escamoso se recurre a tcnicas especiales. Ca. de Clulas Pequeas de clulas en avena de clulas intermedias combinacin de ambas

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Pulmn- Orlando Quezada 211

Desde el punto de vista citolgico, lo ms frecuente es ver clulas con forma de avena. Cuando empiezan a aparecer las variantes intermedias con ms citoplasma se pueden confundir con un Ca bronquialveolar o un adeno pobremente diferenciado Ca. Adenoescamoso. Es una forma que combina Ca escamoso y adenocarcinoma. Carcinomas de glndulas bronquiales. Son muy escasos. Adenoideo Qustico. Se llama as por la forma con que se presenta en la histologa. Mucoepidermoide Carcinoide Tumores Metastsicos. El pulmn es un rgano donde confluye casi toda la circulacin y todos los tumores que se diseminan por va hematgena generalmente colonizan el pulmn. Cncer Pulmonar Histognesis Carcinoma Epidermoide Ca. Escamoso La mayora central, se origina en el epitelio respiratorio bronquial ciliado Prdida de cilios y cambios en la forma de las clulas, es lo que se denomina ciliociftostoria. Es una de las primeras alteraciones que se puede observar en las neoplasias de pulmn, pero tambin se observa en patologas inflamatorias y no neoplsicas. Hiperplasia Metaplasia escamosa Carcinoma In Situ Carcinoma invasor Diapo: Ca escamoso bien diferenciado con formacin de perlas cancroides que invaden el estroma y que tiene cordones o espculas que van metindose. No tiene diferencias con el que se ve en cuello uterino. Hay que buscar citoplasmas densos que generalmente son eosinfilos pero que tambin pueden ser basfilos. Lo ms importante es que se ven clulas aisladas en forma de renacuajo, muy bizarras, de estructura muy alterada, hipercromacia nuclear, mucha heterocromatina, discariosis y gran anisocariosis. La ditesis tumoral y el fondo sucio no son importantes, lo importante es la estructura y forma de las clulas. Generalmente hay bastante inflamacin pues el tumor acta como un cuerpo extrao. El hecho que las clulas se presenten en grupos hace referencia a que se trata de un pobremente diferenciado ms que uno bien. Citolgicamente se puede identificar el Ca escamoso, incluso su grado de diferenciacin, aunque el pobremente diferenciado es ms complejo.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Pulmn- Orlando Quezada 212

Adenocarcinoma: La mayoria es perifrico. Origen glandular de la pared del bronquiolo ocasionalmente. La mayora ocurre en el epitelio bronquial de la periferia y est asociado a cicatrices o a destruccin del parnquima pulmonar, generalmente a antecedentes de: Fibrosis pulmonar - Cicatriz Tuberculosis - Cicatriz Neumonas - Cicatriz Otros: - Cuerpos extrao - Infartos - Neumoconiosis Diapo: en la histologa el adenocarcinoma se observa en la pared bronquial, epitelio ciliado y en el estroma con formacin de glndulas, acinos, con citoplasmas suaves y cromatina en sal y pimienta. Diapo: en la citologa se ve clulas superpuestas; cariotecas gruesas y marcadas porque la cromatina tiende a adosarse a ella; anisocariosis relativamente suave; cromatina con clarooscuros y la presencia de nucleolos. En algunas ocasiones puede remedar la forma de glndulas. No olvidar que el adenocarcinoma produce muchos ncleos sueltos debido al delicado citoplasma que se pierde en el proceso. Mientras menos diferenciado el tumor, los ncleos van perdiendo el patrn de cromatina clara. Tiene ms ventajas hacer un block celular que un frotis porque se puede guardar muestra y en el caso de necesitar una tcnica especial no es necesario desmontar ni desteir la placa. Para hacer el block celular cuando llega el lquido se separa en dos tubos para centrifugar y obtener el pellet, de uno de los pellet se hace el extendido tradicional en dos o tres portaobjetos y al otro pellet, una vez eliminado el sobrenadante, se le agrega una gota de albmina, se agita y se le agrega un fijador coagulante (como Bouin alcohlico). Se mezcla todo y se centrfuga invertido, de forma que el pellet quede pegado al corcho. Se deja 2 hrs. o hasta el otro da, luego el sobrenadante se bota y queda la muestra con la albmina coaguladas. Esto se pone en papel filtro y se procesa como una biopsia. La idea es atrapar y coagular la muestra en la albmina, que no interfiere con las reacciones. Carcinoma indiferenciado de clulas pequeas -Barnard 1926 lo identific como cncer bronquial. -Originado en clulas de Kultschtzky. -Pariente de los Carcinoides. -Clulas APUD Sistema Paracrino (grnulos neuroendocrinos). -Crecimiento submucoso. Es importante en el sentido de que a veces clnica o radiolgicamente se sospecha de un Ca escamoso de clulas pequeas, pero los lavados y cepillados no dan nada porque est detrs de la mucosa, no la invade, por tanto nunca se va a tener un resultado positivo. Cuando se ve en los lavados bronquiales quiere decir que ha irrumpido la mucosa y se trata de una etapa avanzada con mal pronstico. -Coexiste con otros tipos histolgicos. Diapo: se ven cordones de clulas pequeas, con ncleos muy hipercromticos, presencia de gran cantidad de detritus y ditesis tumoral. En neoplasias como est es frecuente ver zonas con
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Pulmn- Orlando Quezada 213

ncleos bonitos y zonas de ditesis. Lo que ms destaca es la presencia de ncleos en tinta china y sin citoplasma. Los ncleos son un poco ms grande que los linfocitos. Las metstasis generalmente en la citologa tienen aspecto de adenocarcinoma y slo se pueden definir por los antecedentes clnicos ms que con el tamao y forma de la clula. DANIELA ARAYA C.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 214

CITOLOGA PULMONAR
Dra. Patricia Ancic

CAPITULO 17 TCNICAS ANTOMO-PATOLGICAS SERGIO GONZALEZ B En patologa del aparato respiratorio un aspecto fundamental para obtener el mximo provecho de los estudios antomo-patolgicos es una ptima correlacin clnicopatolgica. Esta se basa en una estrecha y permanente relacin entre el neumlogo y el neumopatlogo1. Todo procedimiento que involucre toma de muestras debe ser discutido previamente entre el clnico, el cirujano y el patlogo para acordar la zona de donde se obtendr la muestra, determinar las mejores condiciones de su manejo y precisar el problema a resolver. La informacin obtenida va a ser de mucha utilidad para el tratamiento y tambin para el pronstico, y como el procedimiento no esta exento de riesgos, el material obtenido debe ser manejado en forma adecuada. Es frecuente que el tejido extirpado sea inmediatamente sumergido en un recipiente con formalina, con lo que se pierde as la posibilidad de contar con muestras en condiciones ptimas para otros exmenes complementarios, o bien se rechace una autopsia bajo el pretexto de que sta no contribuir con nada nuevo a esclarecer la enfermedad de base y sus eventuales complicaciones. Esta forma ms bien descuidada de proceder es obviamente desaconsejable y en lo que sigue se discutirn aspectos generales sobre la mejor manera de obtener una ptima colaboracin del laboratorio de anatoma patolgica y, una racional utilizacin de la amplia gama de exmenes que ste ofrece en la actualidad. Finalmente, resulta muy provechoso discutir una vez conocido el informe definitivo de la biopsia o autopsia, efectuar una reunin entre los miembros del equipo mdico tratante y el patlogo para discutir aspectos diagnsticos, teraputicos y corregir los errores que se hubieran cometido en el procedimiento y manejo de las muestras correspondientes. La Biopsia. El desarrollo alcanzado por la anatoma patlogica gracias a la incorporacin de nuevas tcnicas, ha significado no slo un aporte importante al diagnstico, sino tambin una exigencia cada vez mayor en precisin y calidad del mismo. En patologa del aparato respiratorio, en particular, esta mayor exigencia va aparejada al envo de muestras cada vez ms pequeas. La patologa quirrgica, que es la rama de la anatoma patolgica que se preocupa del estudio bipsico, difiere de la autopsia por la inmediatez del diagnstico. El diagnstico histopatolgico muchas veces precede y determina la actitud teraputica en un caso dado. Por consiguiente, el diagnstico de la biopsia es siempre URGENTE. Esto es importante no slo por la decisin teraputica, sino tambin porque significa una reduccin en gastos de hospitalizacin y ahorro de tiempo, entre otros. Segn el tipo de muestras se distinguen: 1. Biopsia por puncin: se utiliza tanto en lesiones de tamao pequeo como en las ms grandes. Es recomendable no emplearla indiscriminadamente, pues es posible que la muestra obtenida no sea representativa y, en consecuencia, puede llevar a errores diagnsticos por interpretacin inadecuada. Es frecuente el artefacto por atricin mecnica (compresin). 2. Biopsia excisional: se extirpa la lesin completa en un slo tiempo. Esta biopsia incluye habitualmente tejido normal circundante para tener un margen de seguridad. Es ideal para lesiones pequeas. 3. Biopsia incisional: se extirpa parte de la lesin, exclusivamente con un propsito diagnstico. Se recomienda en lesiones de gran tamao, en las que ser necesario programar ulteriormente una intervencin quirrgica de gran envergadura.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 215

La toma de la muestra debe considerar contar con tejido representativo, en cantidad y condiciones adecuadas. Nunca estar de ms repetir que resulta imprescindible una conversacin y acuerdo previos para el estudio antomo-patolgico de las muestras. Idealmente, y si se puede hacer de manera rpida, es recomendable enviar la muestra fresca sin fijar. En estos casos, lo mejor es enviarla envuelta en una gasa humedecida en suero fisiolgico, tan pronto como sea posible. Si la distancia es francamente larga, puede depositarse la muestra en estas condiciones en un recipiente relleno con cubos de hielo, para preservar la muestra fra durante el transporte. Las muestras fijadas en formalina e incluso las incluidas en parafina pueden eventualmente ser tiles para estudios ms elaborados como la inmunohistoqumica y la microscopa electrnica, pero su rendimiento es inferior, pues ambas tcnicas requieren condiciones de fijacin especiales. La fijacin en formalina produce artefactos importantes en la estructura fina de las clulas, lo que dificulta el examen ulterior con estas otras tcnicas. En ciertas circunstancias, cabe an la posibilidad de recuperar las muestras incluidas en parafina, revirtiendo todo el proceso para incluir en polmeros plsticos y obtener cortes ultrafinos para microscopa electrnica. Para las tcnicas inmunohistoqumicas pueden servir los cortes usuales, pero slo ser factible el estudio de antgenos citoplasmticos o nucleares y no el de membranas, como en el estudio de poblaciones y subpoblaciones linfocitarias. La fijacin corriente de la muestra es en formalina neutra al 10%, que debe obtenerse en el servicio de anatoma patolgica correspondiente. Errores comunes y frecuentes son: sumergir la muestra en suero fisiolgico u otros lquidos, utilizar cantidad y concentracin inadecuadas de fijador, fijacin de rganos completos, todo lo cual acarrea fijacin deficiente con deterioro del material y mayores posibilidades de error en la interpretacin o, simplemente, inutilizacin definitiva del tejido. Si por razones excepcionales tiene que diferirse la fijacin, las muestras podrn mantenerse en refrigerador a 4C. En el caso de muestras de pulmn, ya sea lbulos, segmentos o fragmentos es conveniente inyectar las muestras con fijador y a una presin hidrosttica no mayor de 20 cm de agua. Los lbulos y segmentos pueden inyectarse por va bronquial y los fragmentos ms pequeos, mediante una cnula tipo "mariposa" y una jeringa a presin controlada. Es una prctica muy extendida la fijacin del tejido pulmonar en estado colapsado, lo que provoca artefactos que indudablemente dificultan la interpretacin de las alteraciones ms sutiles, como por ejemplo engrosamiento de paredes alveolares, presencia de microatelectasias, infiltraciones inflamatorias intersticiales. La fijacin en un estado semi-expandido o expandido permite una adecuada visualizacin del intersticio, cavidades alveolares, estructuras vasculares y topografa de las lesiones, muy especialmente en las biopsias obtenidas por toracotoma. Todo el material extirpado debe enviarse a examen y a un slo patlogo. No es raro que la muestra sea dividida en algn momento y enviada a dos patlogos distintos simultneamente. Este proceder tambin es altamente desaconsejable, orque una de las partes puede no ser representativa de la lesin en cuestin, lo que dar pie a diagnsticos diferentes que slo inducirn a confusin en perjuicio del paciente. En casos excepcionales, es aconsejable la interconsulta del material de una biopsia a otro patlogo o de instituciones de reconocida y demostrada experiencia en patologa respiratora. Es recomendable en estos casos que todas las opiniones queden por escrito y se debe exigir material apropiado y suficiente y, por supuesto, una pregunta precisa sobre cul es la duda o problema reales del caso en estudio. En lo posible, se debe guardar siempre el material sobrante hasta que se tenga un diagnstico. Despus del examen microscpico, no rara vez es necesario reexaminar las piezas quirrgicas e incluso tomar nuevas muestras. Ms aun, frecuentemente el mdico tratante o el cirujano visitan la sala de biopsias para tener una vision ms detallada y provechosa del caso junto al patlogo. Todo el material que llega a anatoma patolgica y los informes escritos correspondientes deben ser archivados y guardados por un tiempo prudente y estar a disposicin de las personas interesadas, ya sea para revisin o para investigacin (Tabla 1).
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 216

La llamada biopsia contempornea a intervencin quirrgica o preoperatoria tiene una sola indicacin, a saber, elegir entre dos o ms opciones quirrgicas segn cul sea el informe antomo-patolgico intraoperatorio2. Es trascendental en un ndulo pulmonar y en tumores del mediastino. En la mayoria de los casos, al cirujano le basta que el patlogo establezca si se trata de una lesin benigna o de un cncer. En trminos generales, el diagnstico de malignidad no presenta mayores problemas para un neumopatlogo con experiencia. Sin embargo, en un bajo porcentaje de casos la decisin debe postergarse uno o dos das, hasta que se hayan examinado ms muestras procesadas con la tcnica corriente. Otro objetivo de la biopsia por congelacin es determinar la presencia de lesin en los bordes de reseccin quirrgica, particularmente en tumores benignos con tendencia a recidivar o en tumores malignos en los que se desea hacer ciruga curativa.

La biopsia transbronquial tiene una utilidad demostrada en el dingnstico de las neoplasias, infecciones y en la sarcoidosis. Tambin da resultados variables en enfermedades multifocales o uninodulares, como el granuloma eosinfilo y, finalmente, carece de valor en la neumonia intersticial usual y en la asbestosis. El rendimiento de este tipo de biopsia depende de muchos factores, entre los cuales es necesario destacar: la experiencia del fibrobroncoscopista, nmero y tamao de las muestras obtenidas, tipo de enfermedad, utilizacin de tinciones especficas y la experiencia del neumopatlogo. Es prctica frecuente examinar slo 2 3 cortes histolgicos y remitirse a la tincin corriente de hematoxilinaeosina (HE). Es mejor y de mayor rendimiento "desgastar" completamente la muestra para obtener en lo posible ms de 50 cortes histolgicos y utilizar casi de rutina las tinciones de HE, PAS, tricrmico de van Gieson o de Masson, Gram, Gomori-Groccott y Ziehl-Neelsen o Kinyoun. Conviene dejar cortes sin teir en un primer momento para estas tinciones especiales ulteriores. La biopsia quirrgica a cielo abierto es de mayor rendimiento que la anterior, siempre y cuando se utilicen tcnicas complementarias en forma racional. Debe evitarse la biopsia de bordes de la lngula y lbulo medio derecho, pues la fibrosis y las alteraciones vasculares que habitualmente presentan, limitan significativamente su valor diagnstico1. La muestra en lo posible debe llegar en fresco a anatoma patolgica donde se tomarn fragmentos para microscopa de luz corriente, microscopa electrnica y tambin se congelar un fragmento
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 217

para inmunofluorescencia directa, histoqumica e inmunohistoqumica, cuando se estime conveniente (Tabla 2).

Microscopa Electrnica. Actualmente se utilizan la microscopa electrnica (ME) analtica, la ME de barrido y la ME de transmisin. Esta ltima se utiliza habitualmente en patologa diagnstica, en tanto las otras se aplican menos frecuentemente en forma rutinaria. La ME analtica permite realizar estudios cualitativos y cuantitativos de constituyentes inorgnicos de los tejidos. Es un mtodo que informa sobre el contenido elemental de un tejido dado, pero no acerca del estado fsicoqumico de los mismos. Se ha aplicado en varios campos, de los que sobresalen el estudio del calcio en fisiologa muscular, depsitos calcreos patolgicos, calcificacin de huesos y dientes, y estudios de elementos trazas en varios rganos, especialmente en las enfermedades pulmonares ocupacionales y en toxicologa. En patologa pulmonar se ha aplicado especialmente en el diagnstico de las neumoconiosis, como asbestosis y silicosis, y otras enfermedades donde es preciso identificar depsitos minerales que no pueden ser extrados y analizados qumicamente, debido ms que nada al tamao de las muestras a estudiar, por ejemplo, una biopsia. En esta tcnica, al interactuar el haz electrnico con la muestra genera radiaciones X, como producto de cambios de orbitales de energa de los electrones ms perifricos de los tomos estimulados por el haz mismo. Este fenmeno ocurre principalmente en las porciones ms profundas de la muestra. Existen dos tipos de detectores de rayos X: espectrmetros de cristal (anlisis de dispersin de longitud de onda) y detectores semiconductores de estado slido anlisis de dispersin energtica). El instrumental consiste en: un sistema electrnico ptico (ME) y un sistema detector constituido a su vez por un detector semiconductor, preamplificador, amplificador, analizador multicanal y pantalla de datos. Se puede acoplar a un computador en lnea para los clculos y almacenamiemo de datos. La ME de barrido se utiliza fundamentalmente para el estudio de superficie e interacciones celulares. La imagen se obtiene rastreando la superficie de la muestra con un haz electrnico ultrafino. Las seales generadas, que son electrones, se recolectan, amplifican y captan en un tubo de rayos catdicos. Su aplicacin al estudio sistemtico de enfermedades pulmonares es an incipiente. La ME de transmisin ha resultado de utilidad en el diagnstico diferencial de tumores indiferenciados de clulas grandes, sarcomas fusocelulares indiferenciados, tumores malignos de clulas pequeas, metstasis y en el frecuente dilema
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 218

adenocarcinoma versus mesotelioma maligno pleural (Fig. 17.1)(Tabla 3); tambin es til en el diagnstico de la histiocitosis X, en el diagnstico diferencial de la hemosiderosis pulmonar idiomtica versus el sindrome de Goodpasture, en la identificacin de depsitos extracelulares como la amiloidosis y la proteinosis alveolar, en la identificacin de virus en pacientes inmunodeprimidos y en el dao pulmonar por drogas como la toxicidad por amiodarona.y en la identificacin de anomalas estructurales de los cilios del epitelio respiratorio. En la amiloidosis pulmonar, la microscopa electrnica permite identificar los haces fibrosos con tpicos filamentos de 10 mm de dimetro; puede ser especialmente til en pequeos fragmentos y en casos en los cuales los anlisis histoqumicos con rojo congo y permanganato de potasio son dudosos o no concluyentes. En numerosas enfermedades respiratorias se ha detectado un trastorno importante del transporte mucociliar, el que contribuira a las infecciones repetidas y tambin a la obstruccin crnica. Ultraestructuralmente se observan cilios tumefactos, cilios compuestos, cilios gigantes, cilios o axonemas intracitoplasmticos, alteraciones en nmero y disposicin del esqueleto ciliar microtubular y desorden de los corpsculos basales de los cilios. Estas anomalas representan un trastorno degenerativo adquirido asociado aparentemente a la inflamacin crnica 6, pero existe un grupo de pacientes que corresponde al llamado sindrome de cilios inmviles y un grupo de pacientes portadores del sindrome de Kartagener, que presentan junto a estas alteraciones otras ms finas y de un carcter aparentemente congnito, como son la ausencia de los brazos internos de dinena y de las espculas radiales de los cilios (Figura 172). La microscopa electrnica es el nico mtodo que permite hacer un diagnstico preciso de las alteraciones subyacentes en los cilios de estos pacientes.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 219

En muchos casos, la informacin negativa o ausencia de algn carcter morfolgico ultramicroscpico, puede ser muy til para el diagnstico. En aproximadamente el 5% de los casos, puede ser el nico mtodo que permita hacer un diagnstico preciso. Sin embargo, se estima que alrededor del 10 % de los casos estudiados al ME no presentan marcador alguno que permita identificar una diferenciacin celular, especialmente en los tumores malignos indiferenciados. La nica desventaja de este examen es el tiempo de preparacin que requiere la muestra para ser examinada (alrededor de 7 a 10 das), aunque actualmente existen mtodos rpidos de 1 a 2 das. El costo es elevado, de manera que se recomienda en casos donde su utilidad ya ha sido demostrada. Los sistemas de anlisis de imgenes pueden acoplarse tanto al microscopio de luz como al electrnico. Estos sistemas que pueden ser semi-automticos, automticos y computados permiten practicar morfometra y obtener as en forma rpida gran cantidad de datos paramtricos del tejido en estudio, por ejemplo: rea, permetro, longitudes, distancias, volmenes esfricos o cilndricos y otros. Los programas computacionales actuales tambin permiten realizar anlisis estadsticos simplesy complejos (anlisis de varianza, regresin lineal) de los datos obtenidos. Inmunohistoqumica. Uno de los avances mas significativos y espectaculares de las ltimas dcadas ha sido la aplicacin de las tcnicas inmunohistoqumicas en pantolgia quirrgica. En estas tcnicas se utiliza la especificidad y afinidad de los anticuerpos (Ag) como reaccin para poner de manifiesto antgenos (Ag) presentes en clulas y tejidos. La introduccin de las tcnicas inmunohistoqumicas sobre una base enzimtica ha permitido una localizacin ms precisa de las reacciones, ya que la tincin es permanente, estable, puede contrastarse y ser evaluada usando un microscopio de luz corriente. El advenimiento de los Ac monoclonales ha permitido aumentar la especificidad, la sensibilidad y la gama de Ac que se obtienen con esta tcnica. Sin embargo deben mencionarse las siguientes desventajas: presencia de reaccin inespecfica, especialmente cuando se utilizan Ac policlonales; presencia de "background" o tincin de fondo, especialmente con tcnicas de complejos avidina biotina (ABC); algunos de los reactivos usados son potencialmente cacingenos, como por ejemplo el cromgeno diaminobenzidina; por ltimo, esta tcnica requiere de estandarizacin y un estricto control de calidad. Las tcnicas inmunoenzimticas ms usadas son: complejos peroxidasa antiperoxidasa (PAP), complejos peroxidasa-avidina biotinilada (ABC) y avidina-estreptavidina. Para el estudio de antigenos de superficie se recomienda la fijacin en acetona y cortes de congelacin. Para los Ag citoplasmticos, es mejor la fijacin en formalina e inclusin en Paraplast o parafina. Las tcnicas ABC usan los mismos cromgenos que PAP, son de mayor sensibilidad y el procedimiento se realiza en menos tiempo. Existen dos tcnicas ABC: 1) la biotina puede acoplarse a sustancias tales como inmunoglobulinas, lecitinas, toxinas, hormonas o cidos nucleicos; la sustancia unida a la biotina se une luego a la avidina conjugada con fluorescena, ferritina o peroxidasa. 2) la avidina puede usarse como nexo entre molculas conjugadas con biotina (Ac primario y peroxidasa). Las tcnicas inmunohistoqumicas permiten precisar el tipo histolgico de un tumor al identificar los Ag citoplasmticos o de superficie de las clulas neoplsicas (Figura 17.3). Eventualmente, se estima que contribuyen tambin al diagnstico precoz, a la formulacin de diagnstico ms precisos y a la prediccin de respuestas al tratamiento. Estas tcnicas tienen menor costo y son ms rpidas que la microscopa electrnica. Se estima tambin que su rendimiento es mayor, pero su uso debe ser controlado, ser realizada por tcnicos experimentados y sus resultados deben interpretarse en el contexto de los hallazgos histopatolgicos y clnicos. Inmunofluorescencia. La inmunofluorescencia se ha aplicado extensamente al diagnstico de las enfermedades renales, enfermedades cutneas y a las enfermedades autoinmunitarias. En este mtodo el Ac est conjugado con fluorescena, la que bajo estimulacin con luz ultravioleta brilla intensamente y permite identificar as el sitio de la reaccin Ag-Ac. Esta tcnica pese a ser muy sensible presenta algunos inconvenientes, como la falta de permanencia de la fluorescencia, ya
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 220

que se debilita progresivamente, requiere de microscopa altamente especializada, el detalle morfolgico es pobre y como documentacin del caso es necesario fotografiar las preparaciones. La inmunofluorescencia directa del tejido pulmonar puede ser til en el estudio del compromiso pulmonar en enfermedades del colgeno, por ejemplo en el lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, angetis necrotizante, artritis reumatoidea, reacciones alrgicas. En estos casos suelen encontrarse depsitos de complejos inmunitarios, especialmente en paredes de vasos sanguineos lo que permite identificar casos que eventualmente tendran una mejor respuesta al tratamiento y, por ende, un mejor pronstico. Sin embargo, la utilidad en muchos casos es limitada, pues en cualquier inflamacin podra encontrarse fibrina en tabiques o alveolos y dar reacciones positivas inespecfcas como sucede en la neumonia, bronconeumonia, dao alveolar difuso, pulmn de shock, algunas formas de alveolitis fibrosante. Por las razones anotadas los hallazgos de estas tcnicas deben interpretarse con cautela y en el contexto clnicopatolgico. La Biopsia Pleural. A la biopsia pleural puede aplicarse todo lo anteriormente dicho. En este tipo de muestras es aconsejable efectuar siempre un "desgaste total'' del material, pues no es raro que las alteraciones significativas y especficamente diagnsticas estn limitadas a sectores muy pequeos de los cortes y, por lo tanto, no aparecen en los primeros cortes examinados. Esto es muy frecuente en casos donde se sospecha el diagnstico de pleuritis tuberculosa. Los granulomas tpicos con caseificacin suelen encontrarse despus de examinar mltiples cortes histolgicos y dado que la identificacin del bacilo de Koch es infrecuente en el tejido, el hallazgo de los granulomas suele ser la nica evidencia morfolgica de la enfermedad. Las tcnicas complementarias como la microscopa electrnica y la inmunohistoqumica podran utilizarse cuando la muestra incluye mltiples fragmentos. Por ejemplo, el diagnstico diferencial entre metstasis de carcinoma de origen no precisado puede resolverse con ayuda de la inmunohistoqumica, aunque son necesarios mltiples ensayos y pueden no ser concluyentes; en estos casos la microscopa electrnica tambin ha resultado de valor limitado. El diagnstico diferencial de mesotelioma versus adenocarcinoma es un problema particularmente difcil, que requiere de una muy buena correlacin anatomo-clnica, de experiencia por parte del neumopatlogo y de un empleo adecuado de las tcnicas mencionadas (Tabla 17.3). Biologa Molecular en Patologa Diagnstica. En los ltimos aos las tcnicas de biologa molecular se han incorporado tambin al diagnstico antomo-patolgico, en particular las tcnicas de recombinacin de cido desoxiribonucleico (ADN), quc han permitido la aplicacin de la hibridizacin de ADN a cortes histolgicos corrientes9. Los fragmentos de ADN purificados se utilizan in vitro o in situ para el diagnstico de las enfermedades infecciosas, enfermedades hereditarias y neoplasias en general. La hibridizacin de un fragmento dado de cido nucleico con los cidos nucleicos presentes en preparaciones histolgicas o citolgicas, permite una localizacin precisa y muy fina de secuencias complementarias de ADN a ese fragmento. Las sondas conjugadas con Ac y enzimas reaccionan ulteriormente con cromgenos y la positividad puede observarse de manera similar a la inmunohistoqumica utilizando un microscopio de luz corriente. Con esta tcnica pueden detectarse pequeas cantidades de agentes infecciosos. En neumopatologa se puede aplicar al diagnstico de algunas virosis como Citomegalovirus y tambin a algunas bacterias como E. Coli txica, Legionella y Neisseria, as como tambin al Mycobacterium tuberculosis y Plasmodium falciparum. La deteccin de enfermedades hereditarias como el dficit de alfa-1-antitripsina y fibrosis qustica, y de neoplasias en general, requiere de mtodos ms complejos ya que en todos estos casos el objetivo es identificar alteraciones cualitativas de las secuencias de ADN. Para ello se utilizan las llamadas enzimas de restriccin, las que incubadas in situ con ADN bajo condiciones adecuadas, producen fragmentos de ADN caractersticos que pueden ser separados por electroforesis en gel. Los estudios sobre gentica del cncer se han centrado en los oncogenes y en los reordenamientos
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 221

cromosmicos. La activacin o expresin aberrante de los oncogenes produce proliferacin descontrolada y excesiva mediante tres mecanismos: amplificacin gentica, mutacin puntual y proximidad a los sitios de reordenamiento cromosmico. Las alteraciones genticas asociadas a ambas condiciones pueden identificarse mediante las tcnicas mencionadas ms arriba. De la misma forma, es posible estudiar los antgenos de factores de crecimiento y sus receptores, especialmente en tumores. Este anlisis puedc realizarse tanto en cortes histolgicos corrientes como en frotis citolgicos. La Autopsia. La autopsia permite formular un diagnstico final o definitivo, dar una explicacin de las observaciones clnicas dudosas y evaluar un tratamiento dado. Para el cirujano de trax en particular, la autopsia proporciona informacin acerca de las causas de muerte en el postoperatorio, del estado de las suturas y de la presencia de complicaciones quirrgicas. Estudios sistemticos demuestran que entre un 30 y 45% de los pacientes fallecidos no han sido diagnosticados correctamente en vida. El porcentaje de error diagnstico "trascendental" es de 10 a 12%, es decir, de diagnstico con implicaciones pronsticas y teraputicas importantes, que eventualmente podran haber modificado la evolucin en forma significativa. Ambos porcentajes se han mantenido prcticamente inalterados en las ltimas dcadas. La autopsia, finalmente, es irreemplazable por la informacin que aporta para confeccionar el certificado de defuncin, pues establece la mayora de las veces la causa de muerte en el caso individual. As, se ha podido establacer que las infecciones por grmenes oportunistas pulmonares, corresponden a la primera causa inmediata de muerte en pacientes inmunoddeprimidos y que en los ltimos decenios esta frecuencia se ha quintuplicado. Proyecciones. De incalculables proyecciones en un futuro quizs no muy lejano es la aplicacin de la espectrometra por resonancia nuclear magntica, que realizada sobre biopsias o tejidos in situ, permitiran estimar el metabolismo celular y tisular locales. De esta manera se podra identificar un tejido como normal, inflamatorio o neoplsico in situ, sin necesidad de extirparlo, sea parcial o totalmente12. Adems del conocido anlisis de las imgenes de actual aplicacin en radiologa, la resonancia nuclear magntica tambin permite analizar mezclas de compuestos en solucin, caracterizar nuevos constituyentes qumicos, determinar la actividad enzimtica, caracterizar macromolculas, y estudiar la estructura de membranas celulares y metabolismo celular. En estos estudios se analiza el espectro de resonancia de determinados ncleos, excitados por ondas de radio conocidas. Los elementos reaccionan con momentos magnticos especficos y en forma relativamente constante para esos elementos o compuestos. Se obtienen as curvas especficas para cada objeto estudiado que se comparan con los de objetos control. Los elememos utilizados en estudios biolgicos son: H1, H2, F19, Na23, P31, K39, C13, O17 y N15. De esta forma, los espectros de la resonancia nuclear magntica del objeto pueden compararse con espectros de tejidos normales inalterados. Este mtodo no invasivo proporciona informacin sobre el pH intracelular, la concentracin de metabolitos, los tipos de reaccin intracelulares, las interacciones moleculares. Por ejemplo, un espectro de resonancia nuclear magntica de un pulmn con enfisema mostrar seales de cadenas laterales aminoacdicas de protenas con predominio de prolina, glicina, cido asprtico, asparagina, cido glutmico, glutamina, leucina, isoleucina, valina, metionina, histidina y fenilalanina. Las seales de glicoprotenas tambin son prominentes. No se ha detectado en estos casos trazas de triacilgliceroles y lactato. Los casos de carcinoma bronquial muestran diferencias importantes con el tejido normal y predominan los triacilgliceroles con reduccin de seales de colgeno pulmonares y otras protenas, especialmente las glicoprotenas. La mayora de los tumores presenta seales prominentes de lactatos. Aunque los resultados preliminares sealan fundamentalmente gruesas diferencias de la composicin bioqumica de los tejidos u rganos estudiados, el perfeccionamiento y rpido desarrollo de estas tcnicas
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 222

permiten predecir que la patologa diagnstica se transformar a corto plazo en un campo an ms especializado, que requerir de una mxima integracin con los especialistas de las as llamadas ciencias bsicas y un intenso reforzamiento de la correlacin clnico-patolgica, es decir de la relacin neumlogoneumopatlogo. CAPITULO 18 HISTOPATOLOGA PULMONAR JOS RAMIREZ R. Valoracin Objetiva de la Lesin Pulmonar. La profundizacin en el conocimiento de la patologa pulmonar, as como la sofisticacin de estudios de funcionalismo respiratorio, obligan a objetivar las lesiones apreciadas en la patologa pulmonar. Para ello se utilizan descripciones puramente morfolgicas o bien morfomtricas. Existen diversos sistemas de valoracin morfolgica que permiten caracterizar las lesiones, que se describen a continuacin. 1. Indice de Reid. Este mtodo, a pesar de su simplicidad, se ha aplicado sistemticamente al estudio de la patologa crnica bronquial. Informa sobre la relacin que existe entre la membrana basal epitelial y pericondrio de la mucosa bronquial, con la zona ocupada por glndulas bronquiales. Esta relacin es en individuos normales igual o inferior a 0,3 para aumentar hasta la proximidad de 1 en pacientes afectos de bronquitis crnica. Teniendo en cuenta que son dimensiones lineales, se han descrito adaptaciones de superficie y volumtricas, por medio de conteo de puntos, de forma que las zonas ocupadas por glndulas se comparan con aquellas otras sin ellas. En ambos casos se utilizan las glndulas localizadas en la lmina propia de la mucosa bronquial. 2 Sistema de Watters para valoracin de parnquima en fibrosis intersticial difusa (FID). Se examina el componente celular y el fibroso. En ambos casos se estudia el componente alveolar, intersticial y de va area, asociados a presencia de folculos linfoides e hiperplasia muscular. Con este mtodo se obtiene, por una parte, una valoracin numrica de lesin total; por otra, se conoce la relacin entre el componente celular, un indicativo de actividad de la enfermedad, y el componente fibroso, representativo de la irreversibilidad del proceso. Este sistema es totalmente reproducible. 3. Sistema de Cosio para valoracin de la pequea va area situada perifricamente. En este caso se valoran en un nmero suficiente de bronquiolos terminales, los seis parmetros de lesin de vas; inflamacin, fibrosis, hiperplasia muscular, depsito de pigmento, metaplasia caliciforme y metaplasia escamosa. Con este mtodo se obtiene un valor objetivo de lesin que se denomina valor patolgico total. Esta es una cifra que se puede correlacionar con los datos funcionales, ya que es objetiva y reproducible. As mismo se pueden correlacionar cada uno de los seis parmetros entre s, de forma aislada. En cuanto a la morfometra pulmonar, es un tema en el que todos los pasos realizados para la valoracin tisular tienen influencia en el resultado final. Es por ello que debe existir una sistemtica muy estricta, que evite una desviacin en los resultados. Lo primero que se precisa es un sistema de perfusin endobronquial que permita una distensin alveolar comparable a la situacin in vivo. Posteriormente deben realizarse secciones semejantes entre las diversas piezas, as como una toma de muestras para el estudio histolgico, por medio de un sistema aleatorio. Tras este procesamiento general, que ha de ser sistemtico y homogneo durante los diversos casos de un mismo estudio, hay diferentes opciones en cuanto a la aplicacin de tcnicas macro o microscpicas. Desde el punto de vista macroscpico, en nuestra experiencia el mtodo comparativo fotogrfico de Thurlbeck resulta muy efectivo, con ndices elevados de correlacin entre diferentes observadores. Microscpicamente, es la interseccin linear media el sistema ms exacto, siempre y cuando se haya tenido la precaucin de considerar todos aquellos factores de retraccin o distensin que pueden afectar al tejido desde su extraccin hasta su observacin directa. Sea cual sea la tcnica empleada, los valores obtenidos deben ser
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 223

sometidos a anlisis estadstico para que los resultados sean correctos. Estos podrn correlacionarse as, con estudios funcionales previamente realizados a los pacientes.

Dao Alveolar Difuso 1. Consideraciones terminolgicas Dao alveolar difuso (DAD) es un trmino descrito en 1976 por Katzenstein para unificar una serie de procesos patolgicos cuya morfologa, independientemente de su etiologa, era similar. A pesar de ser un concepto aceptado desde el punto de vista histopatolgico, no ocurre as con el trmino clnico correspondiente. En este caso se utiliza el de sndrome del distress respiratorio del adulto (ARDS). En ambas situaciones, ya sea desde el punto de vista clnico o del laboratorio, es bien conocido que se trata de un amplio abanico de elementos o factores causales, que van a producir una lesin importante y extensa del parnquima alveolar pulmonar. El enfermo desarrolla insuficiencia respiratoria aguda que, en la mayor parte de los casos, un 60% en las series con mejores resultados, va a comportar la muerte del paciente, a pesar de la utilizacin de las mximas medidas de atencin mdica intensiva. Por todo lo mencionado, se va a obviar la diversificacin terminolgica, no utilizando trminos referidos a morfologa (enfermedad de las membranas hialinas del adulto) o a agentes causales (pulmn del respirador), que han sido repetidamente utilizadas en el pasado. De igual modo y teniendo en cuenta su rareza, no se van a mencionar situaciones en las que ARDS y DAD no guardan una correlacin clnico-patolgica. 2. Histopatologa del dao alveolar difuso. La morfologa de esta situacin se halla bien definida. Desde el punto de vista macroscpico los cambios van a ser poco especficos. Sin embargo, histolgicamente las lesiones son claras e incluso permiten valorar la fase evolutiva en la que se halla el proceso. Asimismo, en determinadas ocasiones se podr definir el agente causal. Existen dos fases evolutivas distintas. La exudativa corresponde a las lesiones iniciales de afectacin pulmonar. Se aprecia el resultado de una doble lesin, alveolar y endotelial capilar. Los septos alveolares muestran engrosamiento edematoso y los neumocitos tipo I degeneran, descamndose en el interior del espacio alveolar (figura 18.1). Conforme pasan los dos o tres primeros das, aparecen unas estructuras hialinas, eosinfilas (denominadas membranas hialinas), que recubren la superficie neumocitaria, que se consolidan en el plazo medio de una semana (figura 18.2). En la segunda fase, llamada proliferativa, que aparece si el paciente supera la primera fase, comienzan los fenmenos de recuperacin y organizacin. Se observa proliferacin de los neumocitos tipo II, cuya hiperplasia da lugar a la formacin de una capa celular que va a sustituir a los neumocitos tipo I, ya desaparecidos (figura 18.3). Progresivamente las membranas hialinas son reabsorbidas, desapareciendo. El intersticio es el ms afectado, ya que persiste un cierto infiltrado inflamatorio de tipo crnico que haba aparecido en la fase previa. Asimismo, los fibroblastos proliferan en el intersticio y se inicia el depsito de fibras del tejido conectivo, principalmente colgenas. La evolucin posterior es ms lenta y consiste en la mayor parte de los casos en una fibrosis intersticial difusa (FID). Hasta tal punto se puede desarrollar un cuadro morfolgico de FID que resulta muy difcil diferenciar ambas entidades en los casos de biopsia practicada en fases avanzadas de DAD, si no se conocen los datos previos de evolucin clnica. 3. Mecanismos patogenticos. Debido a la heterogeneidad de factores causantes del DAD, resulta difcil obtener una nica y coherente explicacin de su patogenia. A pesar de ello, existen unos mecanismos que se reconocen como fundamentales en este sindrome. -Factores locales. Debe de considerarse al surfactante como factor local que influye en el desarrollo del cuadro. La importancia de ste ha variado segn las pocas y los estudios practicados. Inicialmente se considero la alteracin del surfactante y el desarrollo de las
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 224

membranas hialinas como hechos primarios en el DAD. A pesar de ello, se ha visto en estudios posteriores que la alteracin al surfactante es secundaria a la alteracin que tiene lugar en los neumocitos tipo II que, con sus cuerpos lamelares citoplsmicos, forman el citado surfactante. Es en stos y en las caractersticas propias del surfactante, donde se hallan las alteraciones que podran ser responsables del desarrollo de las membranas hialinas. -Factores generales. Existen alteraciones sistmicas que se han relacionado con el desarrollo del DAD. Entre stas, se incluye la coagulacin intravascular diseminada en la que los productos de degeneracin del fibringeno actuaran como mediadores de la toxicidad. El acmulo de plaquetas retenidas en el rbol vascular podra relacionarse con el aumento de prostaglandinas, a nivel local. Los agentes vasoactivos de tipo peptdico que, al ser liberados, provocan alteraciones en la permeabilidad capilar, tambin facilitaran la progresin de las lesiones en los estadios iniciales. Todos estos hechos, junto a la presencia de microembolias mltiples, seran responsables parciales del desarrollo del DAD. En cualquier caso siempre ser preciso considerar los factores especficos de cada etiologa, que deben ser incorporados a los generales previamente descritos. Experimentalmente se ha inducido el DAD de muy diferentes formas, existiendo en la actualidad diversos modelos animales de caractersticas similares a las de la enfermedad que se desarrolla en los seres humanos. En estos estudios se demuestra que en el DAD hay un conglomerado de etiologas, por lo que ni los mecanismos son homogneos, ni existe una definicin patogentica unificadora. Fibrosis Intersticial Difusa Pulmonar. El primer problema, con el que nos enfrentamos ante este tema es el de la terminologa. Es esta una cuestin abierta en la que lo fundamental es el que el clnico encargado de un paciente comprenda el diagnstico emitido por el patlogo responsable del estudio de la biopsia. El primer punto es el ms sencillo y corresponde a los conceptos de "neumona" y "neumonitis". Estos dos trminos se consideran en la actualidad sinnimos, cuando se habla de patologa intersticial. Un punto mas conflictivo es el referido al concepto de "alveolitis". Esto es utilizado en la literatura britnica e ignorado en la norteamericana. Teniendo en cuenta el claro predominio de sta en los ltimos aos, nosotros la aplicamos en la prctica clnica y, por tanto, en la presente descripcin. Ahondando en el mismo sentido vemos que los britnicos abogan por el trmino "fibrosis intersticial difusa pulmonar" (FID) para identificar una serie de procesos inflamatorios intersticiales cuya evolucin natural es hacia la fibrosis. Sin embargo, este uso queda muy restringido en la terminologa norteamericana, abriendo as el camino a diferentes entidades que, si bien pueden evolucionar a fibrosis, tambin pueden no hacerlo en virtud de la teraputica empleada. Se comentarn a continuacin aquellos procesos inflamatorios intersticiales, de curso crnico, que evolucionan en un mayor o menor grado hacia la FID. 1. Neumona intersticial tipo usual (NIU). Esta es una entidad clnico-patolgica habitualmente de causa desconocida pero que tambin puede asociarse a diversas enfermedades, pulmonares o sistmicas. Morfolgicamente esta entidad es la que se utiliza como patrn histopatolgico de referencia del grupo de neumonas intersticiales. Existen una serie de peculiaridades que son de gran utilidad para efectuar este diagnstico, de forma que no es una simple exclusin de otras posibilidades. El proceso es irregular en cuanto a su distribucin, por lo que se aprecian reas de mayor afectacin junto a zonas levemente alteradas e incluso normales. El componente bsico de alteracin es el intersticio, no siendo remarcable la lesin intraalveolar, aunque pueden apreciarse pequeos focos descamativos. El proceso muestra diferentes estadios evolutivos, entremezclndose zonas celulares con zonas fibrosas (figura 18.4). La evolucin es progresiva e inexorable hacia una fibrosis intersticial severa con apanalamiento pulmonar. La morfologa heterognea, con tendencia al depsito de colgena, desde las fases iniciales, podra explicar la escasa
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 225

respuesta al tratamiento corticoideo que muestran estos pacientes. Esta mala o nula respuesta hace necesario sopesar las expectativas de mejora clnica, con las complicaciones derivadas del tratamiento con corticosteroides. Uno de los parmetros tiles es el grado de fibrosis en relacin a la intensidad del infiltrado inflamatorio presente en el intersticio. Existen diversos estudios que describen sistemas reproducibles de gradacin de los diferentes parmetros que componen la imagen histolgica, con la finalidad de objetivar la previsible respuesta a la teraputica. Fig 18.4. Neumona interticial usual. Afectacin interticial heterognea, con inflamacin y fibrosis. H & E 250x. 2. Neumona intersticial descamativa (NID). Esta es la segunda entidad en importancia y en ella lo fundamental es realizar el diagnstico diferencial con la NIU. Desde el punto de vista morfolgico, siempre basndonos en el patrn general descrito previamente, la NID muestra varios hechos diferenciales. En primer lugar, la imagen histopatolgica es similar en todas las zonas afectas,lo que da lugar a un patrn homogneo de afectacin parenquimatosa (figura 18.5). En todos los puntos se aprecia el mismo estadio evolutivo, que viene dominado por un cierto engrosamiento intersticial debido al infiltrado inflamatorio mixto presente compuesto por clulas mononucleadas. Ello se acompaa de descamacin intraalveolar de elementos macrofgicos que muestran positividad para la tincin de PAS. Asimismo el revestimiento neumocitario es levemente hiperplsico, con neumocitos tipo II engrosados. Es habitual la presencia de algunos granulocitos eosinfilos acompaando al infiltrado inflamatorio. La tendencia a la fibrosis es moderada, lo cual podra relacionarse con una mejor respuesta a la teraputica corticoidea de la que se puede esperar en la NIU. Debido a la tendencia natural de esta lesin a evolucionar hacia la fibrosis intersticial con pulmn apanalado en estadios finales, queda justificado el punto de vista de algunos autores que consideran esta enfermedad como una fase inicial de la NIU, no aceptndose como una entidad diferente. De todas formas, dada la buena respuesta al tratamiento corticoideo y la diferente imagen morfolgica, es importante destacar estas caractersticas de cara a la correcta evaluacin clnico-patolgica de un paciente determinado. El diagnstico diferencial debe de realizarse, adems, con otras entidades, como son el granuloma eosinfilo, la neumona crnica eosinfila y algunas reacciones farmacolgicas cuya morfologa, si la biopsia es reducida, puede ser similar. 3. Neumona intersticial linfocitaria (NIL). Esta variedad es confusa debido a mltiples motivos. En primer lugar, la terminologa no est bien definida, siendo diferentes las denominaciones que recibe. Esto se debe a que la NIL pertenece a un espectro amplio de lesiones que abarca desde cambios inflamatorios mnimos hasta neoplasias malignas linfoides. En esta situacin, el diagnstico diferencial entre estas lesiones es fundamental, ya que puede comportar diferencias teraputicas y pronsticas contrapuestas. Histolgicamente la presencia de clulas linfoides comienza en las reas broncovasculares, extendindose posteriormente hacia el espacio intersticial donde provoca engrosamiento, con presencia de linfocitos maduros y clulas plasmticas, cuya proporcin es variable (figura 18.6). Asimismo se aprecian folculos linfoides que pueden situarse en ambas localizaciones. Los espacios alveolares se encuentran libres, apareciendo en ellos ocasionalmente alteraciones secundarias a la afectacin de la va area perifrica. Caractersticamente es un proceso difuso que afecta amplias zonas pulmonares, pudiendo ocupar la totalidad de un lbulo. Existe una variedad nodular, cuyos componentes celulares son semejantes a los descritos, pero de predominio localizado, que da lugar, a una imagen tumoral nodular. A esta forma se le denomina tambin seudolinfoma trmino que tiende a ser sustituido, debido a lo indefinido de su significado, por otros como hiperplasia linfoide nodular. Tal y como se ha comentado, todas los neumonas intersticiales tienen cierta tendencia a la fibrosis. En este caso esta tendencia es menor que en las anteriores siendo aqu
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 226

ms importante el control del crecimiento linfocitario e incluso su posible evolucin a linfoma, que ha sido descrita ocasionalmente. El diagnstico diferencial entre la NIL y el linfonna pulmonar puede ser dificultoso an cuando se obtenga una buena biopsia con abundante parnquima pulmonar. Deben de aplicarse todos los mtodos habituales morfolgicos de distribucin arquitectural, patrn infiltrativo y caractersticas citolgicas, a pesar de lo cual hay situaciones en las que no se alcanza un diagnstico de seguridad. En estos casos se precisa la aplicacin de tcnicas inmunohistoqumicas con la finalidad de confirmar la monoclonalidad del crecimiento, en el caso del linfoma, o la policlonalidad, en el supuesto de la NIL. Sin embargo, hay determinados linfomas en los que no se producen inmunoglobulinas. por lo que estas tcnicas suelen ser intiles. La interpretacin de stas es compleja y es necesaria una gran experiencia y dominio de las mismas para obtener resultados fiables. 4. Neumona intersticial de clulas gigantes (NIG). Esta lesin, al igual que ocurra con la precedente, es de muy escasa incidencia clnica. De ah que podra corresponder a otra variedad de neumona, con peculiaridades morfolgicas distintas. Lo caracterstico es la presencia de clulas multinucleadas gigantes en los alveolos, dentro del contexto de NIU, sin que corresponda a la morfologa propia de neumona sarampionosa, que es a la que ms se asemeja.

5. Neumonas por hipersensibilidad (NH). Estas son un grupo de lesiones ms frecuentes, que tambin se denominan "alveolitos alrgicas extrnsecas", trmino britnico muy extendido en nuestro medio. Todas estas lesiones, cuya morfologa es comn, son debidas a la inhalacin de diferentes sustancias orgnicas, que suelen ser esporas o protenas animales. Estos cuadros se suelen clasificar atendiendo al tipo de exposicin o al agente causal. De este modo, se habla del "pulmn del granjero" o del "pulmn del cuidador de pjaros ", cuando stas son las formas de contraer la enfermedad. Histolgicamente, se aprecia una inflamacin intersticial difusa compuesta por clulas mononucleadas entre las que predominan en mayor o menor grado los histiocitos, que se agregan formando pequeos granulomas. Es frecuente la presencia de clulas multinucleadas gigantes junto a los agregados histiocitarios. Cuando los granulomas se forma completamente, se plantea el diagnstico diferencial con la sarcoidosis. En estos casos, la historia clnica, con los antecedentes de exposicin del enfermo, son fundamentales para reconocer la lesin. La afectacin, en algunos casos de la va area perifrica, o la presencia de grmenes en las clulas gigantes, son hechos que deben de tenerse en cuenta para orientar el agente causal. Si no se suprime la exposicin, el cuadro morfolgico agudo progresa hacia la fibrosis intersticial organizada con las complicaciones propias de la irreversibilidad del proceso. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC). La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) ha sido definida recientemente por la American Thoracic Society (ATS) como una entidad caracterizada por la reduccin de los flujos espiratorios que no vara significativamente tras varios meses de observacin. Esta definicin tan poco precisa viene a confirmar las dificultades que existen para establecer el concepto de una enfermedad tan frecuente como la EPOC. El problema reside en la gran variedad de lesiones morfolgicas, de expresiones clnicas y funcionales que se corresponden con ella. Morfolgicamente la EPOC agrupa tres tipos de lesiones que se encuentran siempre en estos enfermos, aunque una de ellas suele ser la predominante. Estas lesiones son la bronquitis crnica, el enfisema y la enfermedad de las pequeas vas areas. Dada la multiplicidad de las descripciones recogidas en la literatura sobre estos cuadros, se van a destacar los aspectos ms sobresalientes de cada situacin. Bronquitis crnica. Proceso patolgico en el que los hallazgos morfolgicos no siempre se correlacionan con el grado de afectacin clnica o funcional. Se aprecian alteraciones en el
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 227

epitelio superficial en forma de prdida de clulas ciliadas, con sustitucin por clulas mucosecretoras (caliciformes) y clulas escamosas. Las glndulas presentes en la lmina propia van a aumentar su volumen y consecuentemente la cantidad de secrecin pero poca de eliminacin de elementos extraos, por perdida de capacidad ciliar global. El ndice de Reid se mantiene como un sistema simple y objetivo para el anlisis del grado de afectacin de un determinado bronquio. Enfisema pulmonar. Se define como el aumento irreversible del calibre de los espacios areos distales al bronquiolo terminal, que se acompaa de destruccin tisular. Morfolgicamente se distinguen diversas variedades de enfisema, atendiendo a la relacin anatmica de los espacios agrandados en el interior del lobulillo pulmonar. Cada una suele asociarse a un grupo de agentes etiolgicos por lo que es importante, siempre que se pueda, asignar el tipo correspondiente entre los que se describen a continuacin. El enfisema centrolobulillar es el asociado a neumoconiosis, por lo que es el ms habitual en la prctica diaria. El panlobulillar se relaciona con deficiencias enzimticas, como la de alfa-1 antitripsina, lo que provoca destruccin septal indiscriminada sin relacin arquitectural alguna. El paraseptal es aquel que respeta las zonas centrales afectando la periferia lobulillar. Ya se han descrito, al inicio de este captulo, los diferentes mtodos de valoracin del enfisema. Enfermedad de las pequeas vas areas. Este es un concepto de importancia progresiva con el transcurso de los aos, ya que se han observado relaciones importantes entre la lesin del segmento perifrico de la va area y el estado de la funcin global del pulmn. Los cambios morfolgicos que se pueden observar son diversos y suponen la alteracin progresiva de la funcin bronquiolar, por modificaciones en todos sus componentes. De este modo se observa que el epitelio contiene ms clulas caliciformes a la vez que se forman focos de metaplasia escamosa. La pared contiene un infiltrado inflamatorio crnico que evoluciona a fibrosis. Todo ello comporta un aumento reactivo de la pared muscular, que aumenta de espesor. Esta secuencia de cambios se puede objetivar mediante el sistema de Cosio, ya descrito. Resumen. La patologia pulmonar puede objetivarse mediante mtodos morfolgicos y morfomtricos. Ambos sistemas proporcionan valores numricos reproducibles y, por tanto, aplicables universalmente. En el presente captulo se describen el dao alveolar difuso la fibrosis intersticial difusa y la histopatologa de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, entidades que cubren la mayor parte de la patologa pulmonar no tumoral. Se detallan en cada situacin los sistemas de valoracin de las lesiones, para permitir su posterior correlacin con los pruebas de funcin respiratoria. CAPITULO 20 CITOLOGA MARIA DIAZ A. El rol ms importante del estudio citolgico de las vas respiratorias es la deteccin precoz del cncer broncopulmonar. Tiene las ventajas de un bajo costo, es rpido, sin riesgo para el paciente y tiene un alto rendimiento en buenos centros de estudio citolgico. Tiene la desventaja de no precisar el sitio de la lesin. Antecedentes histricos. Schleiden estableci en el ao 1838 que todas las plantas estn formadas por clulas. Al ao siguiente, Theodor Schwann public su clsica teora celular, que es la generalizacin ms importante de la ciencia morfolgica y afirma que la clula es la unidad elemental de los organismos. El primer trabajo sobre clulas exfoliadas del tracto respiratorio data de 1845 y fue realizado por Donn. En el ao 1919, Hampeln public por primera vez una serie de casos en los cuales se utiliz citologa para el diagnstico del cncer primitivo del pulmn. A pesar de este nacimiento precoz de la citologa exfoliativa, su desarrollo se mantuvo estacionario en la primera mitad del siglo XX..En el ao 1928 Papanicolaou public un mtodo simple de fijacin para frotis vaginal, que daba detalles citolgicos muy finos y permita conservar la lmina, lo que constituy un avance importante. Sin embargo, lo que
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 228

provoco un verdadero impacto y renacimiento de la citologa exfoliativa fue un libro sobre diagnstico del cncer uterino por frotis vaginal, publicado por Papanicolaou y Traut en 1943. Con ello se inici un perodo de desarrollo de la citologa exfoliativa pulmonar en la que se practican nuevas tcnicas y se afirma especialmente la habilidad para detectar la neoplasia e identificar su tipo histolgico. Posteriormente destacan los trabajos de Koss, las hermosas ilustraciones de autores japoneses como Takahashi, al igual que la introduccin de la microscopa electrnica, los cuales constituyen un valioso aporte al desarrollo de la citologa. En los ltimos aos, la exploracin citolgica del tracto respiratorio se ha complementado con tcnicas inmunocitoqumicas, que permiten establecer diagnsticos muy precisos. Indicaciones del estudio citolgico. Se basan fundamentalmente en los siguientes criterios clnicos: a. Historia clnica: - Tos persistente - Hemoptisis - Neumonias a repeticin - Bronqutico crnico que presenta aumento de su sintomatologa habitual: mayor intensidad o frecuencia de tos, mayor cantidad de expectoraciones o cambio de su aspecto. b. Radiologa: imgenes sugerentes de neoplasia pulmonar, atelectasia o de neumona persistente. c. Estudio endoscpico broncopulmonar: - Presencia de secreciones sanguinolentas - Modificacin del color de la mucosa bronquial - Rigidez y/o borramiento de los pliegues de la mucosa - Estenosis bronquial - Compresiones bronquiales - Tumoraciones de la mucosa d. Riesgo de contraer cncer broncopulmonar, especialmente en: - Fumadores excesivos - Trabajadores de materiales radioactivos: radio,uranio, radn - Mineros que laboran niquel, fierro, xido de fierro, cromo - Trabajadores del asbesto, berilio, gas arsnico. Muestras para estudio citolgico respiratorio. Tres son las fuentes principales de obtencin de muestras para estudio citolgico: a. Expectoracin: - Espontnea - Inducida b. Muestras obtenidas por examen endoscpico: - Secrecin bronquial - Lavado bronquial - Lavado broncoalveolar - Cepillado bronquial c. Muestras obtenidas por puncin - Transbronquial - Transpulmonar o transtorcica Mtodo de obtencin de una buena muestra de expectoracin En general, el examen de expectoracin es el examen citolgico ms frecuentemente solicitado; es fcil de realizar y puede tener un alto rendimiento si la muestra est bien tomada y procesada. El paciente debe conocer la importancia de la obtencin de una buena muestra para establecer el diagnstico de su enfermedad. Dicha muestra debe provenir de una expectoracin profunda, no estar contaminada con contenido bucal o nasal y estar bien conservada. Para evitar que la expectoracin tenga contenido alimenticio, hecho que dificulta el estudio citolgico, el enfermo debe enjuagarse la boca con agua tibia varias veces antes de
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 229

tomar la muestra. Luego el enfermo debe respirar profundamente distendiendo trax y abdomen y debe expeler el aire bruscamente haciendo presin con los msculos abdominales y diafragma. La expectoracin as obtenida debe tener un mnimo de contacto con la boca y se coloca en un frasco limpio y seco con tapa hermtica. El tamao de la muestra debe ser mayor que una cereza y el paciente podr expectorar las veces que sea necesario para obtener la cantidad adecuada. Se recomienda repetir esta maniobra tres a cinco veces en maanas consecutivas para obtener resultados confiables y debe ser enviada inmediatamente al laboratorio para su procesamiento. Junto con la identificacin del paciente, es necesario aportar otros antecedentes como tratamiento previo, sexo, edad. Si el paciente no tiene expectoracin en forma espontnea se puede inducir o facilitar el desprendimiento de las secreciones con nebulizaciones de suero fisiolgico. Tcnica de laboratorio. Previa confeccin de las lminas para el estudio citolgico, la expectoracin se coloca en una placa de Petri y se toma la muestra de las zonas ms sospechosas, que son aquellas que contienen sangre o son de color amarillento. Se coloca sobre una lmina de vidrio limpio sobre el cual se desliza suavemente otra lmina para extender la muestra de manera uniforme. Se recomienda confeccionar tres o cuatro lminas, que se fijan en alcohol de 96% durante 30 minutos, dejndose secar durante dos horas como mnimo. Tambin se pueden fijar con Cito-spray o bien con laca. La tincin ms frecuentemente usada es la de Papanicolaou. En estudios de poblaciones para deteccin precoz de cncer y en caso de que la muestra no se procese de inmediato, se recomienda el mtodo de Saccomanno para tomar la muestra. Al paciente se le entregan tres frascos de boca ancha que contienen 50 ml de fijador compuesto por: 48 ml de alcohol etlico al 50%, 1 ml de polietilnglicol al 50% y 1 ml de alcohol etlico que contiene 3 mg de Rifampin. El paciente tose directamente en el frasco asegurando cierta fijacin inmediata del material celular. En el laboratorio se muele la muestra en una batidora durante algunos segundos y luego se centrifuga, con lo cual se concentra el material celular. Esto permite confeccionar varias lminas de una sola muestra lo que constituye una ventaja en proyectos de screening, donde el nmero de clulas puede ser limitado. Aunque se critic la potencial destruccin de clulas en una batidora, se ha comprobado que es negligible. Estudio citolgico de muestras obtenidas por examen endoscpico. En caso de visualizar la lesin, el cepillado del rea sospechosa de neoplasia tiene un alto rendimiento. Adems de la muestra para estudio citolgico debe tomarse otra para estudio histolgico. Si la lesin no se visualiza se toman muestras de secreciones obtenidas por aspiracin o se practica un lavado bronquial. Al trmino del examen endoscpico se recomienda tomar una muestra de expectoracin con lo cual mejora el rendimiento. Estudio citolgico de muestras obtenidas por puncin. Se realiza una puncin transpulmonar en pacientes que presentan tumores perifricos y cuyo estudio citolgico de expectoracin y muestras obtenidas por endoscopas ha sido negativo en forma reiterada (ver capitulo 27). La puncin de la neoplasia debe ser orientada con un estudio radioscpico. Caractersticas citolgicas de las neoplasias broncopulmonares. La transformacin morfolgica de las clulas es generalmente gradual. En un comienzo se observa hiperplasia y posteriormente aparece metaplasia es escamosa con atipias leves, moderadas y avanzadas, carcinoma in situ y por ltimo carcinoma invasor. El lmite para decidir el diagnstico de cncer es difcil (Fig.20.1a, b, c y d y Fig. 20.2a). La presencia de una neoplasia maligna se confirma por las siguientes, caractersticas celulares: - Aparicin de una poblacin celular pleomrfica, generalmente de mayor tamao que la clula normal. - Los ncleos son ms grandes, hipercromticos, exhiben irregularidad en los contornos y en la distribucin de la cromatina. - Los nuclelos aparecen aumentados de volumen y /o en nmero y su forma se presenta alterada. - Las mitosis pueden estar aumentadas en nmero y en ocasiones son atpicas.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 230

Una vez determinada la presencia de neoplasia maligna es necesario identificarla, segn ciertos rasgos morfolgicos que se describen a continuacin.

Fig.20.1. Microfotografas de cepillado bronquial que ilustran la malignizacin progresiva del epitelio bronquial. a) Epitelio normal. Clulas ciliadas de aspecto homogneo, dispuestas en orden, con cilios largos y tupidos. Papanicolaou 500 x. b) Hiperplasia del epitelio. Clulas conservan orden y cilios, ncleos en diferentes niveles y superpuestos. Papanicolaou 500 x. c) Displasia del epitelio. Aumento del nmero y desorden en disposicin de las clulas. Cilios ausentes y citoplasma con signos de queratinizacin. Papanicolaou 500 x. d) Metaplasia atpica. Hiperplasia de clulas mocosas; clulas sin cilios, se disponen en forma desordenada con tendencia a formar una lmina, ncleos exhiben hipercromacia y diversidad de tamaos, citoplasma con signos de queratinizacin. Tincin Papanicolaou 630 x.

Fig.20.2. Microfotografas a) a d) muestran un carcinoma epidermoide (CE). Tincin Papanicoloaou 630 x. a) Expectoracin: CE bien diferenciado, clulas de contornos bien definidos, hiperacidofilia con ncleo hipercrmatico. b) Expectoracin. CE escasamente diferenciado, ncleo hipercrmatico y citoplasma de contornos bien definidos, hiperbasfilo. c) Cepillado bronquial. Clula muy atpica, con citoplasma basfilo, monstruosa, caractersticas de CE invasor. d) Lquido pleural. CE, clula de gran tamao con contornos ntidos, citoplasma basfilo, esbozo de acidofilia perinuclear, ncleo con cromatina de distribucin irregular. Carcinoma epidermoide (Fig. 20.2a). La forma bien diferenciada del carcinoma epidermoide exhibe gran pleomorfismo celular. Las clulas de contornos muy definidos aparecen aisladas y,
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 231

con menor frecuencia se disponen formando lminas planas. El citoplasma es denso, acidfilo. El ncleo es de contornos irregulares, hipercromticos. Los nuclolos no son evidentes o lo son en muy raras ocasiones. El carcinoma epidermoide indiferenciado presenta citoplasma basfilo con tendencia a ser menos denso; los ncleos son ms vesiculosos y menos hipercromticos. Con mayor frecuencia presentan nuclolos, los que generalmente son mltiples. (Fig. 20.2 b, c y d).

Fig.20.3. a) Lquido pleural. Adenoca. broncognico. Clulas de contornos imprecisos, se disponen simulando un acino, ncleos vesiculosos grandes con uno o dos nuclolos. Tincin Giemsa 100 x. b) Lquido pleural. Ca. bronquolo-alveolar. Numerosos grupos celulares de forma redondeada, con gran densidad de foco, compuestos por una poblacin celular aparentemente homognea con uno o dos nuclolos. Papanicolaou 400 x. c) Expectoracin. Ca. de clulas pequeas. Grupos laxos de clulas pequeas con ncleos hipercromticos. Papanicolaou 630 x. d) Puncin pulmonar. Ca de clulas grandes. Clulas de gran tamao con ncleos mltiples o lobulados, citoplasma escaso, basfilo Papanicolaou 400 x. Adenocarcinoma (Fig. 20.3a). Las clulas exfolian con frecuencia en grupos compactos tridimensionales, configurando formaciones que semejan acinos y papilas. Las clulas tienen contornos poco ntidos y el citoplasma puede contener vacuolas que a veces rechazan el ncleo hacia la periferia. El ncleo es vesiculoso, a veces lobulado, o bien pueden ser mltiples. Generalmente posee uno o dos nuclolos prominentes. Adenocarcinoma bronquolo-alveolar (Fig. 20.3b). El examen de expectoracin es el mejor medio para hacer el diagnstico de esta neoplasia. Se observan grupos celulares relativamente compactos de forma redondeada u ovalados con gran densidad de foco. Los contornos celulares son ms definidos. El ncleo es vesiculoso, moderadamente hipercromtico y presenta uno o dos nuclolos de regular tamao. La poblacin de clulas neoplsicas es ms homognea que la del adenocarcinoma. Carcinoma anaplsico de clulas pequeas (oat cell carcinoma) (Fig. 20.3c) El fondo de la lmina aparece muy sucio con grandes reas de necrosis e intensa reaccin inflamatoria. Las clulas se disponen formando grupos laxos y son de tamao pequeo aunque ms grandes que un linfocito. Los ncleos son hipercromticos, con membrana de grosor irregular y grnulos de cromatina tosca. Los nuclolos no se visualizan y cuando lo hacen son generalmente mltiples. Con frecuencia, especialmente en el examen de expectoracin, el citoplasma no se ve o es muy escaso. En el cepillado bronquial las clulas aparecen mejor conservadas. Se disponen formando grupos ms compactos, son ms grandes y se distinguen citoplasma y nuclolos con mayor facilidad. Estas clulas neoplsicas deben diferenciarse de los linfocitos y de la hiperplasia de clulas basales. Pueden confundirse adems con el carcinoma epidermoide escasamente diferenciado y el sarcoma de clulas reticulares. Carcinoma adenoescamoso. Se sospecha en aquellos casos en que la secrecin bronquial contiene clulas con aspecto de carcinoma epidermoide, es decir lminas celulares planas o
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 232

clulas aisladas con citoplasma denso, acidfilo o basfilo y ncleos hipercromticos. Se asocia con la presencia de grupos celulares tridimensionales que se disponen simulando estructuras acinosas y papilares. Carcinoma de clulas gigantes (Fig. 20.3d). Es un cncer poco frecuente. Las clulas presentan gran diversidad de forma y tamao y pueden alcanzar grandes dimensiones. Se presentan generalmente aisladas, el citoplasma es basfilo, poco denso y no presenta signos de queratinizacin o formacin de moco. El ncleo es de grandes dimensiones, a menudo multilobulado, en ocasiones con multinucleacin. Los nuclolos son muy grandes o mltiples. Estudio citolgico de lquido pleural. Las primeras.observaciones del lquido pleural en 1867, fueron exmenes directos en lquido fresco. El primer citlogo que destac en este campo fue Erlich, en 1880, quien estudi preparaciones secas y teidas de pacientes con empiemas pleurales, pleuresas secundarias a infarto pulmonar y neoplasias malignas. En la mayora de los enfermos en que se sospecha una neoplasia pleural, el estudio citolgico de lquido pleural revela tumores que han metastizado a la serosa. Los mesoteliomas, o tumores primitivos de las serosas, se presentan con muy escasa frecuencia. Una vez establecida la presencia de clulas neoplsicas en el lquido pleural se puede establecer el posible tipo histolgico, segn el aspecto y disposicin de las clulas. La neoplasia ms frecuente pesquisada en el lquido seroso pleural es el adenocarcinoma. En caso de sospecha de una leucemia o un linfoma es conveniente teir con la tcnica de Giemsa o May-Grnwald Giemsa, para establecer el diagnstico segn sus caractersticas particulares. Es necesario establecer adems el sitio de origen, lo que no es posible con el estudio citolgico porque una metstasis de carcinoma escamoso de cuello uterino tiene un aspecto similar al carcinoma escamoso de esfago o de pulmn o de cualquier cncer escamoso. Esto mismo es vlido para otros tumores. La localizacin del tumor primitivo debe realizarse segn los antecedentes clnicos y otros exmenes de laboratorio como radiografa, tomografa computada, entre otros. Indicaciones de estudio citolgico de lquido pleural: a. Todo paciente con derrame pleural que tiene antecedentes o es portador de una neoplasia. b. Paciente que presenta derrame pleural persistente c. Hallazgo de lquido hemorrgico en una tracocentesis d. Derrame pleural en manipuladores de asbesto Conservacin y procesamiento del liquido pleural: el lquido pleural se recibe en un tubo de ensayo con una capacidad de 22 ml que contiene citrato de sodio al 3.8% y 2 ml de alcohol etlico al 50%. La muestra se agita suavemente para homogenizar la solucin. En los exudados hemorrgicos conviene agregar ms citrato de sodio, o bien heparina. 5U por cada ml de lquido aspirado para evitar la coagulacin. La muestra debe enviarse de inmediato al laboratorio para su procesamiento o bien en caso contrario se recomienda refrigerarlo no ms de 4 horas. El lquido pleural se centrifuga a 1800 rpm durante 8 a 10 minutos y con el sedimento se confeccionan las lminas, que se fijan con Cito-spray y se tien con el procedimiento de Papanicolaou, Giemsa u otro. Caractersticas morfolgicas de las clulas neoplsicas en derrames serosos. a. Tumores metastsicos. En lneas generales, el aspecto morfolgico de las clulas neoplsicas en derrames serosos son similares a las encontradas en el examen de expectoracin. Estas se conservan bien en lquido seroso e incluso proliferan. Las clulas del carcinoma epidermoide tienen un aspecto mucho ms inmaduro y por lo tanto su identificacin es difcil. Las clulas del adenocarcinoma presentan variaciones de tamao y se distribuyen formando pseudoacinos o papilas y sus ncleos presentan uno o dos nuclolos prominentes. El adenocarcinoma bronquolo-alveolar aparece formando mltiples grupos celulares compactos de forma ovalada o esfrica. Los contornos celulares son definidos y presentan poco pleomorfismo celular. El carcinoma neoplsico de clulas pequeas generalmente se acompaa de lquido pleural hemorragico con abundante material necrtico e inflamatorio. Sus
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 233

clulas pequeas destacan por sus ncleos hipercromticos. El carcinoma de clulas grandes exfolia clulas voluminosas con enormes ncleos y generalmente nuclolos mltiples bien definidos. b. Mesotelioma. El tumor primitivo de las serosas puede ser benigno o maligno. Estas neoplasias generalmente exfolian gran cantidad de clulas que se disponen en forma aislada o en grupos papilares. El mesotelioma maligno puede ser de tipo epitelial, fusocelular o bifsico. Las clulas de la variedad epitelial de los mesoteliomas se parecen a las clulas mesoteliales reactivas, pero son de mayor volumen; el citoplasma de estas clulas es relativamente abundante, ocasionalmente vacuolar, sus contornos son ntidos y a veces la zona que rodea el ncleo es acidfila con el resto basfilo. El ncleo, habitualmente de localizacin central, es ovalado o redondo, moderadamente hipercromtico y puede poseer nuclolos prominentes. Es posible observar clulas gigantes y clulas muy atpicas. El mesotelioma de la variedad fusocelular presenta clulas fusadas indiferenciables desde el punto de vista citolgico, de las sarcomatosas. El bifsico presenta clulas de tipo epitelial y fusada. Rendimiento. El rendimiento del estudio citolgico depende de varios factores; la obtencin de una buena muestra es esencial pero tambin son importantes la permeabilidad de las vas areas, el antecedente de radio o quimioterapia, la asociacin a otros procedimientos diagnsticos, y la presencia de inflamacin en la lesin. Para obtener un buen rendimiento deben examinarse mnimo tres muestras de expectoracin. Las lminas deben tener abundantes clulas profundas, hecho que se evidencia por la presencia de macrfagos, Si en el examen predominan clulas epiteliales de tipo intermedio o superficial y no se encuentran macrfagos, significa que el contenido de ese examen es de boca o va area superior y es inadecuada para la investigacin de una neoplasia broncopulmonar. Los procesos inflamatorios broncopulmonares suelen originar atipias, que es necesario tener presente para no diagnosticar falsos positivos. Por otra parte, algunas virosis originan alteraciones celulares que nos permiten sugerir la existencia de una determinada enfermedad viral. Los tratamientos citostticos y la radioterapia producen atipias celulares que pueden confundirse con clulas cancerosas, de ah la importancia de enviar al laboratorio algunos antecedentes del paciente. La obtencin de una buena muestra requiere de vas bronquiales permeables. La obstruccin bronquial por problema inflamatorio o por compresin extrnseca puede enmascarar una neoplasia. Por este motivo el examen de expectoracin tiene un menor rendimiento en las lesiones perifricas. En lneas generales, el examen de expectoracin tiene un rendimiento entre 70 y 90%, cifra que aumenta si se complementa con otros estudios citolgicos. Un slo examen citolgico tiene un bajo rendimiento (60%), pero la asociacin con un estudio obtenido por biopsia transbronquial da un rendimiento cercano al 100%. Se recalca la necesidad de efectuar un examen de expectoracin despus de la broncoscopa. El cepillado bronquial tiene un rendimiento por sobre un 90% si se observa la lesin y se toma una muestra de ella. El estudio citolgico alcanza mayor exactitud diagnstica en el carcinoma epidermoide. Los errores de la tipificacin se encuentran en neoplasias muy indiferenciadas en que las clulas son de aspecto embrionario y es difcil identificarlas. Las que con mayor frecuencia se tipifican errneamente son los adenocarcinomas y los carcinomas de clulas grandes. Si bien es cierto el diagnstico definitivo del cncer broncopulmonar debe estar basado en un buen estudio histopatolgico de la pieza operatoria, la citologa puede en algunas ocasiones identificar el tumor con mucha precisin, y es un mtodo sensible para detectar lesiones con alto riesgo de malignizacin y hacer el diagnstico de cncer en estado precoz de su evaluacin. Por otra parte, la citologa exfoliativa de expectoracin y secreciones bronquiales pesquisan un mayor nmero de neoplasias que la biopsia transbronquial porque examina el material proveniente de una rea ms amplia. La biopsia transbronquial en cambio, explora slo un punto del rbol bronquial lo que la hace menos sensible y menos exacta (excluye tumores mixtos), de ah la conveniencia de asociar diferentes procedimientos de diagnstico citolgico para mejorar el rendimiento.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 234

Estudio inmunocitoqumico de neoplasias del tracto respiratorio. En el estudio citopatolgico del tracto respiratorio es muy importante establecer si la neoplasia es un carcinoma de clulas pequeas o se trata de otra neoplasia primitiva de pulmn. Esto es trascendental ya que define conductas teraputicas diferentes. El carcinoma de clulas pequeas se trata con quimio y radioterapia, mientras que en el resto de los cnceres se aplican medidas quirrgicas si el diagnstico se ha hecho en forma oportuna. Para mejorar el rendimiento de la citopatologa se han incorporado tcnicas inmunocitoqumicas: inmunoperoxidasa, complejo avidina-biotinainmunoperoxidasa y otras, que detectan en forma especfica algunos productos elaborados por los clulas o antgenos neoplsicos estructurales indicadores de alguna diferenciacin o estirpe celular, con lo que es posible precisar el diagnstico de las neoplasias malignas. El estudio inmunocitoqumico se basa en el reconocimiento especfico de antgenos neoplsicos por anticuerpos poli o monoclonales que han sido marcados por diversos procedimientos. Se dispone de una amplia batera de anticuerpos monoclonales para el estudio de las neoplasias. Slo sealaremos los ms importantes, con especial referencia a los empleados en el estudio de las neoplasias pulmonares. En los ltimos aos se ha establecido el valor de los filamentos intermedios como marcadores de diferenciacin celular, hecho que ha permitido establecer diagnsticos con gran exactitud. Se ha estudiado particularmente queratina, vimentina, desmina, neurofilamentos y protena acdica glial. La presencia de queratina identifica especialmente a los carcinomas. Se dispone de una gran variedad de anticuerpos monoclonales que reconocen diferentes tipos de queratina, hecho que permite no slo clasificar el tumor, sino que tambin se puede, sugerir el sitio donde se origin el tumor primitivo. La combinacin de anticuerpos monoclonales AE1 y AE3 detecta todas las queratinas humanas. La vimentina se encuentra en tumores no epiteliales: melanomas, linfomas, sarcomas. La desmina caracteriza a los tumores que se originan del tejido muscular como el rabdomiosarcoma y leiomiosarcoma. La presencia de neurofilamentos indica la posibilidad de neoplasias de origen neural y la deteccin de protena acdica glial seala la probabilidad de glioma. El anticuerpo monoclonal B72.3 identifica la glicoprotena TAG-72 asociada a tumores oncofetales y se encuentra en la gran mayora de los adenocarcinomas. El anticuerpo monoclonal B1.1 detecta el antgeno carcinoembrionario humano y se observa en neoplasias con diferenciacin glandular. La protena S-100 se encuentra en los melanomas y menos frecuentemente en los schwanomas. La deteccin de alfa 1-antitripsina y lisozima sugiere una neoplasia de origen histiocitario. La inmunoglobulina monoclonal anti-Leu-7 reconoce antgenos de superficie de las clulas "natural killer", de algunos tejidos normales de orgen neuroectodrmico, de gran variedad de tumores neuroectodrmicos y neuroendocrinos. Se dispone adems de un conjunto de anticuerpos monoclonales que han permitido estudiar y clasificar los linfomas. Caractersticas inmunocitoqumicas de las neoplasias del tracto respiratorio. Adenocarcinoma. Se tie selectivamente con el anticuerpo monoclonal B72.3, presenta queratina y antgeno carcinoembrionario, es vimentina y desmina negativo. Se diferencia del mesotelioma porque esta neoplasia no fija inmunoglobulina B72.3. Carcinoma escamoso. Posee queratina, tiene menor afinidad que los adenocarcinoma por la inmunoglobulina monoclonal B72.3 ( se tie una menor proporcin de clulas y la demarcacin es leve), no presenta antgeno carcinoembrionario y es desmina y vimentina negativo. Carcinoma de clulas pequeas. La mayora de estos tumores son enolasa neuroespecfica y Leu-7 positivos y no fijan el anticuerpo monoclonal B72.3. Una menor proporcin de tumores presentan diferenciacin escamosa evidenciada por la presencia de queratina, o glandular manifestada por la expresin de antgeno carcinoembrionario. La coexistencia de marcadores neuroendocrinos y epiteliales tambin puede ocurrir. Carcinoma bronquolo-alveolar. Desde el punto de vista citolgico se puede confundir con adenocarcinomas, melanomas indeferenciados, macrfagos, clulas mesoteliales reactivas y mesoteliomas. Los estudios inmunocitoqumicos pueden solucionar slo algunos de estos problemas. Es difcil diferenciar el carcinoma bronquolo-alveolar del adenocarcinoma porque
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 235

ambos presentan queratina y antgeno carcinoembrionario. Se distingue de los melanomas porque no evidencian protena S-100. Se diferencia de los macrfagos porque el carcinoma bronquolo-alveolar carece de alfa 1-antitripsina. Se distingue de las clulas mesoteliales reactivas porque stos no presentan antgenos carcinoembrionarios. Carcinoma de clulas grandes. Se evidencia queratina en aproximadamente la mitad de los casos. Algo similar se ha observado a la microscopa electrnica donde estos tumores presentan diferenciacin escamosa o glandular. Es un hecho frecuente en patologa pulmonar que las neoplasias malignas presenten una doble diferenciacin. Estudios de ultraestructura en tumores diagnosticados como carcinomas pulmonares escasamente diferenciados muestran diferenciacin escamosa, glandular o neuroendocrina. Los estudios inmunocitoqumicos detectan tambin este fenmeno, son ms rpidos y presentan mayor sensibilidad. Los estudios inmunocitoqumicos son un complemento de gran utilidad para los estudios citolgicos e histolgicos siempre que la tcnica sea bien realizada, que no se trabaje con tejidos necrosados y, que se disponga de buenos sets de anticuerpos y controles adecuados que permitan evaluar la calidad de la tcnica. Adems, es necesario tener presente que pueden presentarse reacciones cruzadas como en toda reaccin inmunolgica. Los exmenes inmunocitolgicos estn indicados en el estudio de neoplasias indiferenciadas o escasamente diferenciadas que son difciles de tipificar. Para que se obtengan resultados satisfactorios es necesario que se disponga de abundante contenido celular, por lo que estn especialmente indicados en el estudio de punciones pulmonares orientadas radiolgicamente. El empleo de tcnicas inmunocitoqumicas, por su capacidad de detectar antgenos que indican determinadas diferenciaciones celulares, permiten establecer diagnsticos precisos en forma rpida lo que facilita la indicacin del tratamiento adecuado. Perspectivas. Se ha estudiado gran variedad de anticuerpos monoclonales en el diagnstico de neoplasias malignas. Si bien existen algunos anticuerpos como el B72.3 que presenta especial afinidad por las neoplasias epiteliales malignas, estos son escasos. Se necesita disponer de anticuerpos que no slo indiquen la estirpe celular sino que diferencien las clulas benignas de las malignas. Es altamente probable que se produzcan nuevos anticuerpos monoclonales que cumplan con este objetivo, lo que facilitara el diagnstico de neoplasias malignas muy diferenciadas, difciles de distinguir de tumores benignos o de tejido normal. Con el avance de los estudios inmunocitolgicos y de la ciberntica, es altamente probable que se creen mquinas computarizadas que diagnostiquen la presencia de una neoplasia en forma rpida y eficiente. Resumen. La obtencin de una muestra adecuada es fundamental para alcanzar un buen rendimiento en el estudio citolgico. El mtodo para lograrlo se describe brevemente. Se han expuesto algunos fundamentos en los que se basa la identificacin y tipificacin del tumor y se han planteado algunas dificultades en el diagnstico de las neoplasias. El estudio citolgico del tracto respiratorio no slo es til porque ayuda a tipificar y establecer el grado de diferenciacin de una neoplasia, sino porque puede detectar el cncer en estado precoz de su evolucin y pesquisar personas con alto riesgo de hacer un cncer broncopulmonar. La complementacin con tcnicas inmunocitoqumicas confiere a estos estudios mayor sensibilidad y permite identificar o tipificar carcinomas anaplsicos, lo que no es posible con los procedimientos corrientes. Capitulo 15 LAVADO BRONCOALVEOLAR M. CRISTINA GONZALEZ DEL V El lavado broncoalveolar (LBA) se usaba ya en la dcada del 1920 para remover tapones mucosos o secreciones purulentas en pacientes con bronquiectasias. Con la introduccin del fibrobroncoscopio en la dcada del sesenta, esta tcnica inici una nueva etapa con todas las aplicaciones que conocemos actualmente en clnica e investigacin, considerndosele como un
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 236

mtodo simple y seguro para obtener informacin tanto de los componemes celulares como solubles que se encuentran en el espacio broncoalveolar. Como la fibroncoscopa y el LBA son procedimientos que presentan pocas complicaciones, existe en este momento una gran cantidad de informacin de los constituyentes del LBA, lo que significa un adelanto importante en el conocimiento de las reacciones inmunolgicas y su rol en la patogenia de diversas enfermedades respiratorias. La utilidad del LBA ha sido cuestionada en parte debido a la variabilidad de los resultados entre los diferentes centros, en algunos casos dada por la patologa propia, pero fundamentalmente debido a diferencias de metodologa en el procedimiento de la fibrobroncoscopa y en el procesamiento posterior en el laboratorio. Por otra parte el LBA no es absolutamente representativo de lo que sucede en el parnquima. Sin embargo es de gran ayuda en cl diagnstico y evaluacin clnica de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas1 y una herramienta muy valiosa en la investigacin de las variadas enferemedades que afectan al pulmn. Indicaciones del LBA. 1. En pacientes que no expertoran, para obtener una muestra para cultivo microbiano y/o anlisis citolgico. 2. En las proteinosis alveolares, fibrosis qustica y crisis asmtica severa grave, para remover secreciones acumuladas en las vas areas. 3. En el diagnstico, seguimiento y tratamiento de las enfermedades intersticiales difusas del pulmn. 4. En la investigacin de la etiopatogenia y mecanismos inmunolgicos involucrados en las diferentes enfermedades que afectan al pulmn. 5. Para identificar el agente causal patgeno en numerosas enfermedades infecciosas En la mayora de los casos, el LBA contina siendo una tcnica que est en faseexperimental y no puede aun considerarse como un examen de rutina. Tcnica2. El enfermo se premedica con atropina 1 mg y diazepam 5 mg treinta minutos antes del procedimiento. Posteriormente se anestesia la cavidad bucal y nasofarngea en forma local pulverizando lidocana al 4% y se instilan 3 ml del mismo anestsico en la laringe, que se complementan con 15 ml de lidocana al 1% introducidos a travs del broncofibroscopio una vez localizado en el rbol bronquial. Despus de una inspeccin general de la va area se aspiran las secreciones bronquiales y se selecciona el segmento apropiado, de preferencia el anterior del lbulo superior derecho, lbulo medio o lngula, debido a que en ellos es ms fcil maniobrar el broncofibroscopio y adems la recuperacin de fluido en el LBA es mayor que en los lbulos inferiores. Se impacta el broncoscopio generalmente en un bronquio de 5 generacin y se procede al lavado, inyectando y aspirando repetidamente con una jeringa a travs del canal del fibrobroncoscopio una solucin salina estril, en alicuotas de 50 ml hasta completar 200 ml. El suero fisiolgico se usa a 37C pues de este modo el rendimiento y recuperacin celular es mayor. Una succin muy fuerte puede producir colapso de la via area distal, reduciendo el volumen recuperado y la viabilidad de las clulas. Durante todo el procedimiento se proporciona un suplemento de oxgeno de 21/min con cnula nasal debido a la hipoxemia transitoria que puede observarse durante el examen3. Las primeras alicuotas pueden ser espumosas debido a la presencia de surfactante. La cantidad de lquido recuperado vara en las diferentes alicuotas, siendo menor en las primeras. Se puede obtener finalmente entre un 50 a 70% del volumen instilado, pero una recuperacin inferior al 20% no se considera representativa. El LBA debe realizarse antes de un cepillado o biopsia transbronquial, para no alterar la composicin de ste con componentes de la sangre. El fluido recuperado debe ser enviado lo ms rpido posible al laboratorio para su procesamiento. El paciente debe observarse durante varias horas hasta pasado el efecto de la anestesia. Las complicaciones son mnimas e incluyen fiebre en un 2% de los pacientes asociada en algunos casos a dolor pleurtico, con o sin infiltrado pulmonar radiolgico. Como efecto de la broncoscopa misma puede producirse estridor larngeo y broncoespasmo leve, que revierten con un broncodilatador en aerosol.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 237

Laboratorio. El lquido total recuperado se filtra a travs de una capa de gasa de algodn estril para remover el mucus. Se mide el volumen obtenido y se centrifuga en tubos plsticos de 50 ml a 500 x g durante 10 minutos a 4C, con lo cual se obtiene el sedimento celular y el sobrenadante. En la Fig. 15.1 se esquematizan los procedimientos de rutina y estudios especiales del lquido recuperado.

1. Anlisis del componente celular. a. Recuerdo celular total. El sedimento celular se lava tres veces con buffer fosfato salino de pH igual a 7.4 (PBS) y se resuspende suavemente con pipeta Pastene en 3 a 5 ml de PBS o en medio de cultivo libre de Ca+2 y Mg+2. El recuento celular total se realiza en cmara de Neubauer y se expresa en nmero de clulas/100 ml de lquido (otros autores lo expresan en clulas/1 ml). Para el recuento absoluto de eosinfilos se utiliza una mezcla de floxina y azul de metileno en propilenglicol. El valor normal en nuestro laboratorio es de 4-6 x 106 clulas/100 ml. b. Recuento diferencial de clulas. Se efecta en un mnimo de 6 lminas que se fijan en metanol o glutaraldehdo al 2.5%. Existen diferentes tcnicas para hacer las preparaciones: - Simple extendido en la lmina. Presenta el problema que la distribucin no es homognea, y requiere la lectura de una gran cantidad de clulas. - Preparaciones con citocentrfuga. La distribucin celular es muy homognea y no produce alteracin de la morfologa de las clulas. El problema reside en que se subestima en forma importante el porcentaje de linfocitos. -Preparaciones en filtro Millipore. Es una buena tcnica pero requiere de mayor tiempo y su costo es mucho ms alto. -Preparaciones en lminas cubreobjetos. Nueva tcnica que parece simple y precisa, pero que necesita ser evaluada. Para el recuento diferencial se usan tinciones de Wright May-Grnwald Giemsa, hematoxilinaeosina y esterasa no especfica determinandose el porcentaje de macrfagos neutroflos linfocitos y eosinfilos. No se contabilizan las clulas epiteliales.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 238

Al analizar los resultados, es necesario tener en cuenta que existe variabilidad interindividual la cual afecta fundamentalmente al volumen recuperado y cantidad de clulas no asi al recuento diferencial6. Es indispensable que cada centro cuente con valores normales propios, ya que los resultados obtenidos con las distintas preparaciones no son totalmente comparables Ver Tabla 1.

Las preparaciones deben realizarse con el total del lquido recuperado porque la composicin celular vara un poco de una alicuota a otra, producindose un aumento progresivo de los linfocitos y una disminucin de los polimorfonucleares, si los hay. Cuando se realiza en LBA debe quedar consignado el hbito tabquico, porque ste produce alteraciones caracterizadas por un aumento en el nmero total de clulas a expensas de los macrfagos y en algunos casos presencia de neutrfilos (Tabla 1). c. Subpoblaciones de linfocitos. Sesenta a 70% de los linfocitos del LBA son clulas T, y entre un 10 y 15% corresponden a linfocitos B, identificados por inmunoglobulinas de superficie. Con la introduccin de los sueros monoclonales y por inmunofluorescencia es posible identificar subpoblaciones de linfocitos T; CD4 (antes OKT4) o linfocitos T helper o inductores y CD8 (OKT8) o linfocitos T supresores/citotxicos. La proporcin de estas subpoblaciones es similar a la de sangre perifrica; CD4, (T4) vara entre 33 y 55%, CD8 (T8) entre 17 y 32% y una relacin T4,/T8 que varia entre 1.4 y 2.0. Hay que considerar que la presencia de macrfagos activados como en el caso de los fumadores produce una fluorescencia inespecfica de color naranja que puede interferir en la lectura7. 2. Anlisis de los componentes solubles. El sobrenadante obtenido por centrifugacin contiene gran cantidad de componentes solubles, fundamentalmente protenas y en menor proporcin lipidos. Estos provienen del plasma por transudacin o bien son sintetizados localmente por clulas de la va area. Existe una permeabilidad selectiva provocada por la interfase alvolo-capilar, y las protenas de ms de 300.000 daltons slo se encuentran ocasionalmente, segn la integridad de esta rea. En casos de inflamacin aumenta la permeabilidad de sta y se puede encontrar un mayor nmero de componentes solubles de origen plasmtico. Las primeras alicuotas del LBA son ms ricas en componentes solubles, pero la composicin relativa se mantiene en todas las fracciones recuperadas. En el LBA y como parte de los protenas, se encuentran inmunoglobulinas (Ig) y factores del sistema del complemento. La IgA se encuentra tanto en forma monomrica como constituyendo dmeros (IgA secretora) y la mayor proporcin parece provenir de sntesis local.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 239

La IgG es la que se encuentra en mayor cantidad y proviene del suero. Tambin se ha detectado IgE en individuos normales, alcanzando niveles ms altos en asmticos atpicos. En el sobrenadante del LBA se han detectado otras protenas de importancia como enzimas (proteasas, antiproteasas, transferrina y lactoferrina) y surfactante pulmonar, de composicin lipdica.

El problema de la cuantificacin de protenas del lavado reside en que los componentes de ste se someten a una dilucin variable, lo que hace necesario usar un factor de referencia comn. Generalmente se expresan en relacin a la albmina presente la cual debido a su bajo peso molecular difunde rpidamente y tiene la ventaja de sintetizarse en el hgado y no en el pulmn. Se han usado tambien otros patrones de referencia como el potasio, el azul de metileno o la urea8. La albmina e inmunoglobulinas se pueden cuantificar directameme, usando tcnicas suficientemente sensibles como la ELISA o la nefelometra, que mide la dispersin de la luz en una solucin. Para otros componentes como las enzimas, que se encuentran en escasa cantidad, es necesario concentrar el sobrenadante al menos 20 veces por ultrafiltracin o liofilizacin. Ver Tabla 2. Lavado broncoalveolar en diferentes enfermedades. 1. Enfermedades intersticiales difusas del pulmn. El LBA se ha usado con frecuenda en la sarcoidosis, las neumonitis por hipersensibilidad, la fibrosis pulmonar idioptica, en algunas enfermedades ocupacionales y en las enfermedadcs del colageno. En ellas el LBA orienta en su diagnstico diferencial. La presencia de linfocitos elevados (50% o ms) es sugerente de una enfermedad intersticial granulomatosa como la sarcoidosis o la neumonitis por hipersensibilidad, en tanto que el aumento de polimorfonucleares (entre 10 y 20%) es consistente con la fibrosis pulmonar idioptica y las enfermedades colgeno-vasculares. Ver Tabla 3. Tabla 15.3 Rasgos sobresalientes del LBA en fumadores normales y diferentes patologas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 240

a. Sarcoidosis.- En ella se ha encontrado una buena correlacin entre el LBA y la biopsia transbronquial 9. Incluso en la sarcoidosis extrapulmonar sin compromiso radiogrfico, el LBA demuestra una alveolitis linfoctica. Estas clulas son fundamentalmente linfocitos T, que aumentan an ms cuando el dao es radiolgicamente evidente, lo que sugiere que se produce una alveolitis progresiva por linfocitos T10. Algunos autores clasifican la sarcoidosis con alto grado de alveolitis a aquella que tiene ms de 28% de linfocitos T en el LBA y una cintigrafa de Galio-67 positiva, y sarcoidosis con bajo grado de alveolitis a aquellas que tienen menos de 28% de linfocitos y Galio-67 negativo11. Los linfocitos predominantes son del tipo CD4, lo que dobla la relacin T4/T8 y disminuye en sangre, hecho que sugiere reclutamiento de linfocitos T inductores desde la sangre al pulmn. Estas clulas estn activadas y liberan linfokinas, entre ellas la interleukina 2 (IL-2), que juega un rol importante en la activacin de otros linfocitos T y la formacin de granulomas. En la sarcoidosis activa esta linfokina se secreta en forma espontnea. Con el tratamiento corticoidal, el porcentaje relativo de linfocitos
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 241

en el LBA no vara o vara muy poco, sin embargo, la relacin T4 ,/T8, disminuye hasta alcanzar valores normales y la liberacin espontnea de IL-2 desaparece. El aumento de capacidad vital debido al tratamiento se ha relacionado con un nmero aumentado de linfocitos T4 en LBA previo a ste12. b. Neumonitis por hipersensibilidad. Tambin llamada alveolitis alrgica extrnseca es una respuesta inflamatoria de tipo granulomatosa por la exposicin a la inhalacin de un amplio espectro de polvos orgnicos. El LBA demuestra una alveolitis con predominio de linfocitos, fundamentalmente clulas T. Este aumento de linfocitos puede verse tambin en sujetos expuestos asintomticos aunque en menor grado. En ambos casos los linfocitos CD8 (T supresores/citotxicos) estn aumentados sobre los valores normales, producindose una inversin de la relacin T4/T8. A diferencia de los individuos asintomticos, estos pacientes tendran alterada la funcin supresora de los linfocitos T8. En el sobrenadante del LBA se encuentran anticuerpos IgG e IgA especficos contra el antgeno causante; su presencia tanto en pacientes como en individuos expuestos asintomticos slo indicara exposicin y no enfermedad. c Fibrosis pulmonar idioptica: Se caracteriza por un aumento de los polimorfonucleares, eosinfilos y clulas productoras de anticuerpos; en algunos casos, hay linfocitos. En el sobrenadante se observan complejos inmunolgicos y menor cantidad de fosfolpidos. Comparado con sujetos normales, estos fosfolpidos, tienen, una proporcin mayor de fosfatidilinositol y menor de fosfatidilglicerol alteracin que se correlaciona negativamente con la respuesta a un tratamiento esteroidal. En la fibrosis pulmonar idioptica el LBA tiene un valor predictivo y adems permite un seguimiento de la respuesta al tratamiento15, con tendencia a normalizarse en aquellos pacientes con mejora clnica evidente y mantenindose alterado en aquellos que no responden al tratamiento. Un nmero aumentado de linfocitos es indicador de buena respuesta frente a esteroides, no as en ausencia de linfocitos con aumento de neutrfilos y eosinfilos. En pacientes que responden a la prednisolona se produce una disminucin de los neutrfilos y en aquellos que lo hacen a ciclofosfamida se reducen los eosinfilos. En general, la presencia de eosinfilos se asocia con una mala respuesta al tratamiento esteroidal aunque algunos pacientes con su enfermedad estable mantienen los eosinfilos aumentados. Debido a que los grnulos del eosinfilo estn dotados de componentes altamente citotxicos, como la protena catinica (ECP) entre otros, puede potencialmente producir un dao pulmonar importante. En el LBA de pacientes con fibrosis intersticial idioptica se detecta una cantidad mayor de ECP, que se correlaciona con una disminucin de la capacidad de difusin pulmonar aunque no con la capacidad vital o el VEF1. d. Asbestosis.- El LBA de individuos expuesto asintomticos, presenta un porcentaje de linfocitos significativamente mayor (19.1 2.8% vs 9.7 16% del grupo control normal) con un recuento absoluto de clulas tambin aumentado. Esta linfocitosis es mayor en pacientes con evidencia radiolgica de engrosamiento o placas pleurales en cuyo caso se encuentra un aumento de linfocitos CD4. En las primeras etapas de la enfermedad, el LBA presenta niveles aumentados de activador del plasmingeno alveolar (PA), factor que es liberado por el macrfago alveolar activado. Esta protease acta sobre el plasmingeno convirtindolo en plasmita que a su vez puede actuar sobre la fibronectina, lamilina y fibringeno potenciando la degradacin de la elastina, con el consiguiente dao tisular. En las fases ms avanzadas de la enfermedad, la concentracin de PA en el LBA disminuye a niveles normales. Cuando la enfermedad es clnicamente manifiesta el LBA puede presentar ausencia de linfocitos, o por el contrario, se observa una linfocitosis; los macrfagos alveolares estn aumentados en nmero, con presencia de neutrfilos en asociacin con eosinfilos. Es caracterstico adems la presencia de cuerpos de asbesto, detectados tanto por microscopa de luz como por microscopa electrnica. e. Enfermedades colgeno vasculares: Las enfermedades colgeno vasculares pueden asociarse con enfermedades intersticiales del pulmn. La sintomatologa y alteraciones
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 242

radiolgicas se producen tardamente o incluso pueden estar ausentes. La alveolitis puede ser una de las primeras manifestaciones de la enfermedad. Para evaluar el valor predictivo del LBA, se analiz un grupo de pacientes con enfermedad colgeno vascular probada, sin sintomatologa pulmonar y radiologa normal, en el que se incluyeron sindrome de Sjgren, esclerosis sistmica progresiva, enfermedad mixta del tejido conectivo, lupus y artritis reumatodea. El LBA mostr un nmero elevado de clulas slo en aquellos pacientes que tenan anormalidad funcional pulmonar. El recuento diferencial mostr que un 43% de los pacientes tienen una alveolitos subclnica. Los pacientes que presentan una alveolitis linfoctica no difieren en su evolucin de aquellos pacientes que presentan LBA normal despus de un ao de observacin, en cambio aquellos pacientes que presentaron alveolitis neutroflica mostraron un deterioro progresivo de la funcin pulmonar. La presencia de alveolitis previa a la alteracin funcional apoya la hiptesis de que la alveolitis inflamatoria precede a la fibrosis. 2. Enfermedades infecciosas. En este caso el LBA se usa con dos objetivos: - Para identificar el agente causal patgeno. - Para evaluar los mecanismos de defensa local. a. Tuberculosis. El LBA se realiza en pacientes que no expectoran, con sospecha clnica y radiolgica de la enfermedad, para confirmar baciloscopas negativas al examendirecto. Debe investigarse la presencia de Micobacterium tubercolosis tanto en el LBA como en la secrecin broncoaspirada. Valenzuela y colaboradores20 obtuvieron confirmacin bacteriolgica en el 39% de los casos en que la primera orientacin diagnstica era tuberculosis. De los casos confirmados slo el 27% result positivo en ambos tipos de muestra. El anlisis de la citologa del LBA parece indicar que no existe um perfil caracterstico en la TBC activa; en las formas inactivas, el 80% presenta una linfocitosis relativa. b. Sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): En esta situacin el LBA es de gran utilidad para la identificacin de agentes patgenos, especialmente en neumonas por Pneumocystis carinii, con un rendimiento del orden del 90 % en preparaciones realizadas con citocentrfuga y tincin de Grocott para su confirmacin. El LBA se caracteriza por un aumento de los linfocitos, con un porcentaje de clulas T8 superior a lo normal y una relacin T4/T8 disminuida. Tanto los macrfagos como monocitos estn infectados con el virus VIH. En el sobrenadante se encuentra en aumento de la albmina e inmunoglobulinas de clase I.gG e IgA21. Las alteraciones inmumolgicas del LBA son secundarias a la propia enfermedad y no a infecciones por grmenes patgenos u oportunistas. 3. Investigacin. La fibrobroncoscopa y el LBA son en la actualidad un instrumento importante en la investigacin de la patognesis de diversas enfermedades del pulmn, en especial del asma bronquial. Asma.- El LBA se usa para analizar los mecanismos inmunolgicos involucrados en la patogenia del asma bronquial. Incluso existen recomendaciones de comits de expertos para la eleccin de pacientes asmticos que van a ser sometidos a LBA22. En cuanto al lquido recuperado y cantidad de clulas el LBA es similar a los controles normales. Puede presentar eosinfilos que disminuyen con un tratamiento de cromoglicato disdico, y disminucin de la IgE especfica en aquellos pacientes que responden bien al tratamiento. La provocacin con antgeno en aerosol lleva a cambios en las subpoblaciones de linfocitos T, caracterizados por una disminucin de la relacim T4/T8 en el LBA y un alza de ella en la sangre, en los pacientes que slo presentan reaccin inmediata7; en aquellos que presentan reaccin dual, inmediata y tarda, no se produce este efecto a nivel local, hecho que sugiere que la movilizacin de clulas T supresoras al pulmn despus de la provocacin estara asociada con la proteccin de una reaccin tarda ulterior. Estos hallazgos reafirman la necesidad de realizar estudios a nivel pulmonar puesto que lo que sucede a nivel perifrico no es necesariamente extrapolable a lo que sucede en el bronquio.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 243

Resumen. El LBA ha contribuido sin duda en forma importante al estudio de la patognesis de una gran variedad de enfermedades que afectan al pulmn siendo adems una tcnica valiosa para el diagnstico y seguimiento de las enfermedades intersticiales difusas del pulmn. Dada la variabilidad que puede presentar la tcnica, es indispensable contar con valores normales propios y, en el anlisis de los resultados, se deben considerar aquellos factores que pueden modificarlos tales como el hbito tabquico y la edad, entre otros. Es necesario recalcar que el LBA es un reflejo de la superficie area y no del parnquima pulmonar, por lo que a veces puede no existir coincidencia entre la histologa y el LBA. Por otra parte, el lquido recuperado slo constituye una muestra parcial y representa por tanto slo una aproximacin de lo que sucede en el pulmn; esta muestra no es ideal, aunque proporciona mejor informacin que una muestra alejada del sitio de la enfermedad como es la sangre e incluso la expectoracin.

CAPITULO 26 FIBROBRONCOSCOPA FABIN GALLEGUILLOS M. A partir de la introduccin del primer fibrobroncoscopio (FBC) en 1967, se ha producido una revolucin en el campo de la endoscopa bronquial, en parte por hacer accesible la visin de por lo menos otras tres generaciones de bronquios y por la mayor capacidad de maniobra con lo cual mejora el rendimiento. Actualmente se ha constituido en una herramienta diagnstica y teraputica de uso diario para neumlogos, cirujanos de trax y otorrinolaringlogos. El broncoscopio rgido casi se ha abandonado, aunque existen indicaciones para su uso. Tcnica. Previo ayuno de al menos 6 horas, la premedicacin habitual consiste en atropina y diazepn. La anestesia se puede administrar por nebulizacin con mascara oronasal (lidocana 4 ml al 4%); luego se instila a travs del FBC sobre las cuerdas vocales 3 ml al 4% y ya en trquea y bronquios otros 15 ml al 1%, que pueden ser dirigidos al lugar que va ser instrumentado como lbulos superiores, por ejemplo. Otros autores prefieren pulverizar el orofarinx y luego instilar lidocana con una cnula curva. Se puede usar indistintamente la intubacin oral o nasal. Esta ltima puede ser ms confortable para el paciente y ms segura para el instrumento, aparte de permitir el examen del orofarinx, aunque en ocasiones el paso por las fosas nasales puede ser traumtico o imposible. Indicaciones de la fibrobroncoscopa. Las principales indicaciones son: 1. Diagnstico del cncer pulmonar. 2. Diagnstico de infecciones respiratorias. 3. Diagnstico de enfermedad intersticial pulmonar. 4. Identificacin del lugar de origen de una hemoptisis. Existe una gran variedad de situaciones clnicas en que la FBC est indicada, tanto para uso diagnstico como teraputico. Las recomendaciones han sido comunicadas por una comisin de expertos de la American Thoracic Society (ATS) en 1987. El papel mejor establecido de la FBC reside en el diagnstico y etapificacin del cncer pulmonar. Es el procedimiento de eleccin para el diagnstico de lesiones endobronquiales. Permite detectar los lmites de la invasin tumoral y adems evaluar el estado de la carina. Por otra parte, 9 a 15% de los pacientes presentan ms de un foco tumoral al momento del diagnstico inicial, hallazgo que justifica un segundo examen endoscpico. Mas recientemente ha sido posible estudiar ganglios mediastnicos con el uso de agujas de aspiracin transbronquial (ver ms adelante). La FBC es til en el diagnstico etiolgico de infecciones como la tuberculosis, coccidioidomicosis y una variedad de infecciones en el husped inmunocomprometido, donde el lavado broncoalveolar tiene un papel importante. La utilidad de la FBC est bien definida en algunas enfermedades intersticiales como la sarcoidosis, histiocitosis X y algunas neumonitis por hipersensibilidad. A pesar de que existe gran experiencia sobre la ayuda de la FBC en la hemoptisis, a menudo se plantean dudas sobre el momento ms adecuado para la exploracin endoscpica. La FBC est bien indicada en pacientes con hemoptisis leve o intermitente de ms de una semana de
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 244

duracin, especialmente si se agregan factores de riesgo de cncer pulmonar como sexo masculino, hbito tabquico, edad mayor de 40 aos. Por el contrario, un episodio de hemoptisis leve en el curso de una bronquitis y sin factores de riesgo no tiene indicacin. En hemoptisis de mayor cuanta, sobre 50 ml, est indicado realizar una FBC con objeto de localizar el origen de la hemorragia y poder facilitar la ciruga si se presenta una hemoptisis de importancia. En estos casos, si se localiza el segmento que sangra y hay un cogulo fresco, lo mejor es no removerlo, sugirindose una segunda FBC para completar la observacin. Una radiografa de trax normal no descarta la posibilidad de un tumor endobronquial en especial cuando existen factores de riesgo asociado. Precauciones. La FBC es un procedimiento bastante seguro, pero no excento de riesgos y complicaciones, que hace aconsejable tener en cuenta una serie de precauciones para disminuir los riesgos y permitir un adecuado manejo de las complicaciones. Ellas son: - Realizar el procedimiento en un lugar bien equipado. - Evitar excesos en la premedicacin. - Administrar oxgeno de rutina. - Controlar la recuperacin despus del procedimiento. - Monitoreo cardaco intraoperatorio. - Evitar cepillados o biopsias en pacientes urmicos o con hipertensin pulmonar. - Emplear broncodilatadores en pacientes asmticos. Indicaciones del broncoscopio rgido. 1. Casos peditricos. En nios se prefiere el broncoscopio rgido pues debido al poco desarrollo del rbol bronquial, la ventilacin se altera al introducir un tubo slido sin canal de ventilacin. Pese a esto, se han desarrollado broncoscopios peditricos extraordinariamente delgados que hacen posible el procedimiento, aunque la aspiracin de secreciones es deficiente. El broncoscopio ms angosto con capacidad de flexin tiene un dimetro de 2.7 mm pero no tiene canal interno y est limitado slo a visin. El instrumento flexible ms pequeo y con canal interno tiene 3.5 mm de dimetro pero est limitado a cepillado y lavado para toma de muestras. 2. Hemorragia masiva. El broncoscopio rgido es ms adecuado que el FBC en presencia de hemorragia masiva, porque permite con adecuada aspiracin como as mismo facilita el taponamiento con gasa e idealmente con un catter de Fogarty. Como sta es una situacin no predecible, en todo lugar donde se realice fibrobroncoscopa debera existir un broncoscopio rgido. 3. Cuerpos extraos. El broncoscopio rgido es ideal para extraer cuerpos extraos de localizacin central. Adems esto ocurre con mayor frecuencia en nios menores de 5 aos. Para cuerpos extraos localizados distalmente puede resultar ms adecuado el FBC, sobretodo si se trata de adultos y se cuenta con forceps especialmente diseados. Ventajas del fibrobroncoscopio. Entre ellas se puede mencionar: a. Mayor rango de visin. Una de las ventajas ms importantes del FBC es la posibilidad de visualizar zonas perifricas con lo cual se alcanzan todos los bronquios segmentarios de tercer orden y en porcentaje decreciente los de 4, 5 y 6 orden. b. Mayor capacidad de maniobra. Mientras el broncoscopio rgido slo puede avanzar y retroceder en los bronquios principales, el FBC con su punta flexible permite la observacin y biopsia hasta en 130 grados. c. Mayor rendimiento. Como consecuencia de lo anterior, el FBC tiene mayor precisin diagnstica en comparacin al broncoscopio rgido. d. Comodidad para el paciente. Otra ventaja primordial del FBC es la comodidad para el paciente; no requiere posiciones forzadas, la anestesia local es suficiente y en general los procedimientos demoran menor tiempo. Complicaciones. Las complicaciones del procedimiento son raras. Credle et al revisaron 24.521 procedimientos endoscpicos y demostraron que cerca del 50% de las complicaciones tenan relacin con la anestesia, siendo ms frecuentes en pacientes de edad avanzada o
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 245

portadores de cardiopata. No debe prescindirse de la atropina en la premedicacin pues cumple la doble accin de inhibir los reflejos vagales y prevenir el laringo y broncoespasmo. Los preparados de anestesia local pueden producir reacciones adversas, sin embargo la lidocana parece ser la ms adecuada. La dosis mxima recomendada es 300 mg. La FBC simple exploradora produce urn disminucin de la PaO2 , que se acenta con la duracin del procedimiento y por maniobras como biopsia o cepillado. Es especialmente notable cuando se realiza lavado broncoalveolar y suele prolongarse hasta 6 horas despus. Estos hallazgos permiten sugerir la administracin de oxgeno no slo durante la FBC sino en todos los casos de lavado broncoalveolar por algunas horas. Adems, los riesgos de arritmia se minimizan con el suplemento de oxgeno. Cuando se utiliza la va nasal, una complicacin relativamente frecuente es el traumatismo nasal y en algunos casos la epistaxis. La aparicin de fiebre, infiltrados pulmonares y ocasionalmente neumonia se observan ms frecuentemente despus del lavado broncoalveolar. Es relativamente frecuente pequeas hemorragias durante la FBC, en especial si se toman biopsias. Pero en forma ocasional se puede presentar una hemorragia de consideracin, sobre 50 ml. En esta eventualidad se recomienda no retirar el FBC, tratar de impactar la punta en el subsegmento que sangra y conectar mxima aspiracin tratando de colapsar el bronquio afectado por 1 a 2 minutos. Se debe aumentar el flujo de oxgeno, y lavar con suero fisiolgico fro o con adrenalina diluida al 1:10.000. Si la hemorragia persiste, considerar una transfusin, cambiar a un FBC de canal ancho de 2.6 mm, a broncoscopio rgido o intubacin. Caractersticas de los fibrobroncoscopios. Existen varias marcas de FBC (Olympus, Pentax, Fujinon, entre otros) cuyos diferentes modelos dan mayor versatilidad al instrumento, adaptndolo a diversas necesidades. Tabla 1. El FBC ms delgado es el BF P10, ideal para insercin nasal. Tiene un dimetro externo de 4.8 mm y un canal interno de 2 mm, pero presenta limitaciones pticas porque dispone de un menor nmero de fibras. El modelo FB 10, de tamao intermedio, es probablemente el de mejores propiedades pticas hasta ahora desarrollado. Con doble canal el BF 2TR, y con canal ancho de 2.6 mm el BF T10, permiten una mejor instrumentalizacin y succin simultnea. El ms antiguo, BF B3R, tiene dimetros semejantes al BF10 pero no puede lavarse por inmersin, caracterstica que slo poseen los ms modernos (BF10, P10 y T10), lo que facifita su mantencin. Si por razones econmicas se puede adquirir slo un FBC, sugerimos el modelo BF T10, de canal ancho. Con mayores recursos, lo recomendable es agregar un modelo delgado como el BF P10.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 246

Biopsia Transbronquial. La biopsia transbronquial (BTB) se ha convertido en un complemento de la fibrobroncoscopa corriente a partir de 1974, con el uso de tubos flexibles a regiones ms perifricas del pulmn. En general es un procedimiento fcil de realizar, con baja morbilidad y buena relacin riesgobeneficio para el paciente. Debe realizarse idealmente en pabelln quirrgico, requiere un recuento mnimo plaquetario de 100.000/mm3 y una protrombina sobre 50%. Tcnica. Es siempre conveniente realizarla bajo fluoroscopa an en lesiones difusas. Para el mejor resultado de este procedimiento se recomienda usar un FBC de canal interno ancho, 2.6 mm; instilar previamente 4 ml de adrenalina diluida al 1:10.000; usar de preferencia pinza de cocodrilo pequea (1.8 mm) que da mejores muestras y menos complicaciones que los forceps convencionales. Se debe avanzar la pinza lenta y cuidadosamente hasta encontrar una leve resistencia, retroceder 1 a 2 cm, abrir, volver a avanzar unos milmetros y cerrar. En caso de dolor suspender el procedimiento e intentarlo ms alejado de la periferia, retirar la pinza dejando la Punta del FBC impactada. Repetir el procedimiento si no hay hemorragia. La coordinacin entre la mordida bipsica y un acto de inspiracin profunda mantenida no parece imprescindible. Shure et al recomienda la mordida del forceps en cualquier momento de la respiracin. El nmero ptimo de muestras tampoco est bien establecido. Idealmente debiera obtenerse el mximo de muestras que tolere el paciente. En sarcoidosis el nmero mnimo es cuatro, con un rendimiento de 68%. Indicaciones. La biopsia transbronquial es el procedimiento de eleccin en los infiltrados difusos homogneos bilaterales, especialmente cuando se sospecha sarcoidosis, carcinomatosis e infecciones oportunistas. Tambin es til en infiltrados localizados pero el rendimiento es menor. En lesiones perifricas los procedimientos de puncin biopsia percutnea tiene mejores resultados que la va endoscpica. Puede ser de gran utilidad en pacientes inmunodeprimidos. Ver captulo 29.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 247

Complicaciones. El neumotorax y la hemoptisis son complicaciones comunicadas en el 3 a 6% y 2% de las series respctivamente. La fiebre tambin se ha referido hasta un 20% sin relacin al tipo de lesin. Para disminuir los riesgos de neumotrax resulta til evitar las biopsias en lngula, lbulo medio, (la pleura visceral carece de inervacin sensitiva) y segmento apical del lbulo inferior, salvo que exista especial indicacin para tomarla de esos sitios y en tal caso es fundamental el apoyo radiolgico. La mayora de los neumotrax se producen en forma precoz siendo aparente radiolgicamente una o dos horas despus de finalizada la BTB. Es conveniente observar estos pacientes por 24 horas para detectar un neumotrax tardo, que si es a tensin puede tener consecuencias de riesgo si existe demora en su diagnstico y tratamiento. Contraindicaciones. - Insuficiencia respiratoria severa. - Pulmn buloso bilateral. - Hipertensin pulmonar seveja. - Trastorno hemorragparo no corregible. Rendimiento. La biopsia transbronquial en tumores visibles tiene un alto rendimiento, superior al 90% en casi todas las series. La citologa aumenta levemente estas cifras en 3 a 5%. Como muchos de los tumores estn parcialmente necrosados, la mejor muestra ser aquella tomada cerca de la unin del tumor al tejido sano. Con frecuencia la primera muestra es la mejor y en ocasiones la nica, debido al sangramiento posterior. En tumores infiltrantes submucosos la biopsia debe ser profunda. En tumores perifricos, no visibles al examen fibrobroncoscpico, debe intentarse primero su diagnstico endoscpico puesto que la biopsia transpulmonar produce ms complicaciones, principalmente neumotrax. Para mejorar el rendimiento se recomienda la biopsia con forceps, cepillado, puncin con aguja flexible y lavado broncoalveolar. Con una combinacin de al menos dos de estos procedimientos se puede llegar a rendimientos superiores al 75%, los cuales estn claramente relacionados con el tamao del tumor (38% para tumores menores de 2.5 cm y 80% en tumores superiores a 4.5 cm). Antes de intentar la biopsia es recomendable instilar adrenalina para evitar o reducir una hemorragia, y usar un control fluoroscpico en dos planos. Otras Aplicaciones de la Fibrobroncoscopia. 1. Aspiracin transbronquial con aguja. Es la tcnica ms recientemente desarrollada para su uso conjunto con la FBC y su papel est ya bien establecido. Las agujas ms recomendadas son 21G, superior a 1 cm de largo para lesiones paratraqueales y ms cortas para lesiones endobronquiales, por ser ms fciles para maniobrar. Indicaciones. Las ms importantes son: a. Etapificacin del cncer pulmonar. La aspiracin transbronquial con aguja ha hecho accesibles los ganglios mediastnicos e hiliares. En un estudio de aspiracin de rutina de los ganglios subcarinales la aspiracin con aguja transcarinal estableci .la irresecabilidad de la lesin en el 70% de los pacientes cuyo estudio fue positivo, con el considerable ahorro de mediastinoscopas innecesarias. Por lo tanto la aspiracin transcarinal puede indicarse razonablemente en pacientes con evidencia endoscpica de ensanchamiento de la carina o en pacientes con tumores endobronquiales visibles. b. Masas perifricas. Aumenta el rendimiento en masas perifricas por dos claras ventajas sobre la tcnica de biopsia con forceps usada hasta ahora. Ellas son, la posibilidad de penetracin a reas donde el forceps no puede como la pared de las vas areas mayores, y el menor sangramiento. c. Aspiracin de la submucosa. En un bronquio con aparante compresin extrnseca o submucosa alterada, dobla el rendimiento en el diagnstico del carcinoma broncognico. La experiencia acumulada ha aumentado la aplicacin de esta nueva tcnica a condiciones benignas del mediastino, tumores endobronquiales visibles y otras, pero an, no estn bien
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 248

definidas. Los resultados falso-positivos son escasos y lo ms importante en su prevencin es el trabajo en estricta colaboracin con el citlogo. 2. Fibroscopa de la va area alta. El FBC permita explorar con detalle reas inaccesibles a la inspeccin tradicional de la va area alta. Sus ventajas han sido reconocidas por especialistas otorrinolaringlogos e incluso se ha creado un nuevo fibroscopio, el rinofaringoloscopio, uno de cuyos modelos ms conocidos es el Olympus EMF-P2. Nos parece que los broncoscopistas deberan ser incentivados a familiarizarse con la anatoma de las vas areas superiores, que hasta ahora han sido slo del dominio del otorrino. Ver Fig. 26.1. As la existencia de paraqueratosis de la comisura posterior de la laringe se ha correlacionado con la presencia de reflujo gastroesofgico y eventualmente con asma. Fig. 26.2. 3. Muestras bacteriolgicas con catter protegido. El simple cultivo de secrecin broncoaspirada no es til para estudios bacteriolgicos principalmente por la contaminacin de la muestra con secreciones orales y/o nasofarngeas. En 1979, Wimberley propuso el uso de un catter protegido para obviar este problema. Esta tcnica ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad e incluso puede usarse con buenos resultados en pacientes intubados y en ventilacin mecnica sin mayores riesgos. Ver captulo 29. Sin embargo, para diferenciar adecuadamente entre un agente causal o un contaminante es necesario realizar un recuento cuantitativo de la muestra bacteriana, para lo cual un valor de 103 colonias/mm puede considerarse infeccin y un valor inferior puede representar slo colonizacin. Para pacientes intubados este valor puede ser cuestionado puesto que los bronquios estn colonizados con un mayor nmero de microorganismos.

Fig. 26.1. Corte sagital de la cavidad nasal y estructuras vecinas (de ref)

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 249

Fig. 26.2. Laringe, visin endoscpica enfocando comisura posterior. 4. Lavado broncoalveolar.El lavado broncoalveolar ha sido explorado en numerosas enfermedades tanto en el seguimiento clnico como en investigacin. Ver captulo15. Ms recientemente se ha establecido su utilidad como una tcnica sin riesgos y efectiva en el diagnstico de neumonias, con buena correlacin clnico- bacteriolgica. 5. Uso del rayo Laser. El uso de rayos laser en Medicina es relativamente reciente. Si bien los tipos de laser ms usados para uso broncoscpico son el laser de dixido de carbono, el Nd:YAG y el de argn, se tiene ms experiencia con el Nd:YAG. Ver tabla 2. El laser de dixido do carbono requiere necesariamente el uso de broncoscopio rgido y el apoyo de laser de helionen como gua, pues su radiacin es invisible al ojo humano. Su poca penetracin explica las limitadas propiedades hemostticas por lo que no es aplicable a tumores muy vascularizados como los adenomas bronquiales, pero es una buena alternativa para la microciruga de obstruccin de laringe y bronquios mayores.

A comienzos de los aos '80 se introdujo el laser Nd:YAG (Neodimium: Yttrium Aluminum Garnet), particularmente efectivo para obtener hemostasis. Por su mayor poder de penetracin y efectividad en fotocoagulacin o necrotizacin del tejido por calor, es til en la remocin de
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 250

obstrucciones endobronquiales y endotraqueales.Tambin est indicado en casos de hemoptisis persistente cuyo origen del sangramiento es visible. A pesar de que su radiacin puede transmitirse por fibras pticas, en caso de grandes tumores de trquea o estenosis bronquial severa debe usarse el broncoscopio rgido. Por el riesgo de hemorragia que es la complicacin ms importante. El laser de argn tiene propiedades hemostticas superiores al laser de CO2 pero inferiores al Nd:YAG:. Se usa extensamente en oftalmologa y dermatologa. En cncer pulmonar se usa asociado a la administracin previa de hematoporfirinas, que tienen la propiedad de fijarse en tejidos neoplsicos, aunque los resultados no han sido satisfactorios.

Fig 26.3. Lavado broncoalveolar: a) acercndose al segmento de impactacin, b) introduccin de suero fisiolgico, c) aspiracin de fluido broncoalveolar, d) el mismo segmento finalizado el lavado. Resumen. La fibrobroncoscopa tiene un papel establecido en el diagnstico del cncer pulmonar. Su utilidad ha aumentado con la incorporacin de las agujas de aspiracin transbronquial, por la posibilidad de obtener muestras de lesiones submucosas y mediastnicas. Tiene un papel ms limitado en el diagnstico de enfermedades infecciosas e intersticiales. La aplicacin de otras tcnicas como el lavado broncoalveolar y uso del rayo laser aumenta las posibilidades diagnsticas y teraputicas en las enfermedades respiratorias.

CAPITULO 27 PUNCIONES JUAN CARLOS RODRIGUEZ D. Este captulo se refiere a cuatro tipos de puncin tiles en el diagnstico de enfermedades pulmonares y de la pleura: puncin pulmonar transtorcica, puncin pleural o tracocentesis, biopsia pleural por puncin y puncin transtraqueal. Se analizan sus indicaciones y contraindicaciones, rendimiento y tcnica.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 251

I. Puncin Pulmonar Transtorcica. A pesar de que la primera puncin se atribuye a Leyden en 1883, quien la utiliz para confirmar el diagnstico de neumonia, y que Menetrier en 1886 fue el primero en confirmar el diagnstico de cncer por este mtodo, slo en los ltimos aos la puncin pulmonar transtorcica ha alcanzado popularidad. Esto puede deberse a la utilizacin de los modernos equipos de radiologa actuales, las tcnicas citolgicas ms refinadas y la utilizacin de agujas ms finas que han sido los factores que probablemente ms han contribuido a mejorar su rendimiento y disminuir sus complicaciones. Las agujas finas, a pesar de disminuir el tamao de la muestra obtenida han mejorado el rendimiento en el diagnstico de cncer, probablemente porque alcanzan lesiones antes innaccesibles y porque el escaso nmero de complicaciones permiten realizar ms de un intento. Indicaciones. 1. Estudio de ndulos, masas o infiltrados pulmonares en los cuales se considere la posibilidad de neoplasia y estn localizados en reas pulmonares perifricas o de difcil acceso al broncoscopio. 2. Estudio de masas mediastnicas. 3. En el diagnstico etiolgico de algunas infecciones pulmonares. (Ver captulo 29) Contraindicaciones. No hay contraindicaciones absolutas. Sin embargo existen contraindicaciones relativas donde el riesgo de la puncin es mayor y es necesario considerar las alternativas que existen en el estudio de este tipo de lesiones. Ellas pueden agruparse en: 1. Trastornos de la coagulacin 2. Enfermedad pulmonar crnica avanzada. En estos pacientes el riesgo de neumotrax es un poco mayor y adems el deterioro de la funcin que esta eventualidad podra producir al enfermo, nos obliga a ser cautos y considerar otras alternativas. 3. Hipertensin pulmonar. Se la considera una contraindicacin para la puncin de las masas mediastnicas aunque no para las pulmonares. Resultados. Cuando el procedimiento se realiza bajo fluoroscopa, condicin que es indispensable, la sensibilidad en el diagnstico de cncer es de 95%. Algunos utilizan la tomografa computada para aquellos ndulos ms pequeos de mala visualizacin fluoroscpica o aquellos muy centrales o cercanos a estructuras mediastnicas y quizs por esta seleccin de los pacientes los resultados son algo inferiores. En cuanto a la tipificacin histolgica de la lesin, la puncin tiene una concordancia con la histologa final que vara entre 60% y 90%. Los mayores desacuerdos ocurren entre carcinoma de clulas grandes, carcinoma escamoso y adenocarcinoma. Lo importante, sin embargo, es diferenciar el carcinoma de clulas pequeas y la mayora de los autores confieren a esta diferenciacin una concordancia alta. Un resultado negativo no descarta el diagnstico de cncer. A pesar de que la puncin es considerada una tcnica citolgica, en un porcentaje alto de casos es posible obtener un block celular para ayudar a establecer con seguridad un diagnstico especfico no neoplsico, por ejemplo granulomas. El material que queda en la jeringa y la aguja se fija habitualmente en una solucin alcohlica y el citlogo lo puede procesar como si se tratara de una biopsia. Despus de una puncin inicial negativa para neoplasia la frecuencia de un resultado positivo es variable pero puede llegar a 45%. La puncin en un sitio incorrecto puede ser la causa ms frecuente de los resultados falsos negativos con este procedimiento. Para evitarlos es conveniente tomar varias muestras de diferentes sitios de la lesin. Cuando est cavitada, junto con tomar muestras del contenido central es importante tomar muestras de la pared, porque la citologa del rea central suele mostrar slo material necrtico y puede ser otra causa de falso negativo. En el estudio de las infecciones pulmonares la puncin tiene un rol menos definido y hoy da se tiende a preferir las tcnicas endoscpicas para el estudio de este tipo de pacientes. En una revisin de 17 series reportadas, Bartlett encontr que la puncin tena un rendimiento variable entre 56% y 82% en el diagnstico de infecciones pulmonares. Las variaciones podan explicarse por la magnitud y localizacin de los infiltrados, el uso previo de antibiticos y la
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 252

habilidad de los operadores. En nios el rendimiento es similar. En la era pre antibitica, Bullowa la utiliz en 165 casos de neumona neumoccica bactermica y recuper el germen en el 78% de los casos. Comparada con la puncin transtraqueal, la puncin pulmonar es mejor tolerada y tiene mejor rendimiento. Mientras mayor sea la magnitud del infiltrado radiolgico, y ms perifrica sea su localizacin resulta ms fcil la obtencin de una buena muestra. Complicaciones. Las complicaciones ms frecuentes son sangramiento y neumotrax, que generalmente es de menor cuanta y no requiere drenaje. El neumotrax se presenta entre el 10 y 35% de los casos y son factores de riesgo la edad, el nmero de punciones, la profundidad de la lesin y la presencia de enfermedad pulmomar crnica preexistente. Para evitar esta complicacin se ha recomendado mantener al paciente en apnea mientras se cruza la pleura visceral, usar O2 100 % durante el procedimiento, usar un "tapn" de sangre autloga despus de retirar la aguja, mantener al paciente en decbito lateral despus de la puncin con el lado comprometido hacia abajo. Sin embargo aunque parecen medidas razonables, su eficacia es incierta. Si bien se han reportado en la literatura la embola area y la siembra tumoral del trayecto de puncin, su frecuencia es realmente excepcional. Tcnica. Existen pequeas variaciones en la tcnica segn bsicamente el tipo de aguja utilizada, pero todos coinciden en la importancia de una estrecha colaboracin entre el radilogo, el citlogo y el que realiza la puncin para obtener buenos resultados. El uso de premedicacin no es habitualmente necesario a menos que el paciente sea muy ansioso o pueda presentar tos importante durante el examen. Se debe preparar una extensa rea de la piel como para cualquier procedimiento de este tipo. Idealmente se debiera contar con un equipo de rayos en "C", ya que simplifica enormemente el procedimiento al evitar la necesidad de movilizar al paciente. Este debe mantenerse en decbito y con los brazos sobre los hombros para no interferir con la radioscopa lateral. Despus de ubicar la lesin y el sitio de puncin, el que habitualmente se seala con una marca en la piel, se coloca anestesia desde la piel hasta la pleura. Las agujas utilizadas deben ser de tamao pequeo (19 o menor). Existen varios tipos pero es preferible el sistema coaxial. Pidindole al paciente que mantenga la respiracin se introduce la aguja hasta la lesin, que muchas veces es posible sentir. Es necesario recordar que la aparicin de neumotrax se relaciona con el nmero de punciones pleurales y por lo tanto conviene realizar el menor nmero posible. Con una jeringa se aspira en forma continua mientras se realizan pequeos movimientos de la aguja dentro de la lesin, desplazndola un poco en varias direcciones. Si el centro de la lesin es necrtico conviene tomar tambin muestras de la pared. El material aspirado se extiende entre dos portaobjetos y se introduce inmediatamente en el fijador. El citlogo nos informar en forma rpida si el material obtenido es suficiente o si es conveniente realizar otro intento. Al final del procedimiento es conveniente tomar una radiografa de trax en espiracin para evidenciar un posible neumotrax, la que debiera repetirse en caso de aparecer sntomas, o bien a las 6 horas aproximadamente. II. Puncin Pleural. La presencia de derrame pleural, esto es la acumulacin anormal de lquido en el espacio pleural, es un problema clnico frecuente y su adecuado diagnstico y manejo constituyen un interesante desafo. Existen al menos seis mecanismos diferentes capaces de producir derrame pleural: 1. Aumento de la presin hidrosttica. 2. Disminucin de la presin onctica. 3. Aumento de la permeabilidad capilar. 4. Disminucin del drenaje linftico. 5. Disminucin de la presin en el espacio pleural. 6. Paso de lquido asctico al espacio pleural. Resulta obvio entonces comprender que la causa de un derrame puede ser de origen cardaco (insuficiencia cardaca), pulmonar (neumonia), pleural (tuberculosis) o tener su origen en
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 253

enfermedades de otros rganos ms distantes (hgado o rin), o bien puede ser la manifestacin de una enfermedad sistmica (lupus eritematoso). El anlisis cuidadoso de las caractersticas del lquido pleural es el primer paso y quizs el ms importante en el diagnstico diferencial de los derrames. Esto permite entender la importancia de la puncin pleural. (Ver captulo 19). Indicaciones. Adems de la puncin con fines estrictamente diagnsticos existe una indicacin de tipo teraputico, cuando es necesario aliviar la disnea de un enfermo con derrame masivo. Prcticamente todo paciente con derrame tiene indicacin de tracocentesis a excepcin de aquellos pocos casos en que por los antecedentes clnicos exista una certeza diagnstica. Es conveniente recordar, sin embargo, que un paciente portador de una patologa capaz de producir derrame puede acumular lquido pleural por otra causa. As, un paciente en tratamiento por insuficiencia cardaca puede estar desarrollando un tromboembolismo o bien un paciente con lupus puede presentar una pleuresa tuberculosa. Contraindicaciones. No existen contraindicaciones absolutas para la puncin, cuando el juicio clnico indica que la informacin que puede entregar el lquido es de importancia. Contraindicaciones relativas son los trastornos de la coagulacin, los derrames pleurales muy pequeos o los pacientes en ventilacin mecnica en quienes el riesgo de neumotrax es mucho mayor. Complicaciones. La puncin pleural tiene muy pocas complicaciones de importancia. El sangramiento local, la hipotensin por reaccin de origen vagal y el neumotrax, generalmente de pequea cuanta, son las complicaciones ms frecuentes. El neumotrax puede ser causado por entrada de aire a travs del trcar o por rotura pulmonar cuando se introduce la aguja ms de lo recomendable. El hemotrax por lesin de la arteria intercostal es tambin muy infrecuente. El edema pulmonar unilateral ocurre en forma muy excepcional y slo despus de drenar bruscamente extensos derrames y generalmente de algunos das de evolucin. La medicin de gases arteriales despus de drenado un derrame ha comprobado una pequea cada de la PaO2 en casi la mitad de los pacientes, aunque en algunos casos la cada de la PaO2 puede llegar hasta 20 mmHg. La puncin heptica o esplnica puede ocurrir cuando la aguja se introduce demasiado baja y en general cuando esto ocurre no produce problemas. Tcnica. El primer paso y de mucha importancia es comprobar radiolgicamente la presencia del derrame pleural. Esto nos evitar puncionar enfermos innecesariamente. La radiografa debe ser actualizada ya que el derrame previamente presente podra haberse reabsorbido. En los derrames tabicados la ecografa ha resultado ser una excelente ayuda para elegir el sitio adecuado de puncin. La atropinizacin previa para evitar las reacciones vagales no parece justificada en todos los enfermos pero s parece recomendable usarla cuando esta probabilidad sea cierta. Cuando el derrame es libre, se ubica en la parte posterior del trax la zona de mayor matidez, con el paciente sentado al borde de la cama o en una silla y se esteriliza una amplia zona por si es necesario hacer ms de un intento (Fig. 27.1). Despus de colocar anestesia cutnea y del tejido subcutneo con aguja fina, se introduce el trcar aspirando en forma continua por el borde superior de la costilla para evitar daar los vasos intercostales (Fig. 27.2). Si no se obtiene lquido despus de introducir la aguja a una profundidad razonable y que depender de la constitucin fsica del enfermo, es mejor retirarla. Ante una puncin negativa existen cuatro alternativas: la puncin fue demasiado alta o demasiado baja, poco profunda o bien no hay lquido. Si se obtiene aire la puncin fue alta o muy profunda y antes de efectuar un nuevo intento es recomendable revisar el sitio de la puncin. Cuando se requiere drenar un extenso derrame es preferible introducir un catter a travs de un trcar lo que no slo es memos traumtico sino que permite dirigir el catter a las zonas de mayor declive (Fig. 27.3). Para evitar el desarrollo de edema pulmonar se ha recomendado no drenar ms de 1000 ml, o si se tiene la posibilidad de medir la presin pleural se puede drenar mientras sta sea superior a 20 cm H2O. En todo caso ante la aparicin de tos o si el paciente refiere ms dificultad respiratoria el procedimiento debe suspenderse de inmediato.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 254

Fig 27.1. Posicin recomendada del paciente para una puncin pleural

Fig 27.2. Puncin pleural diagnstica. Posicin correcta de la aguja para evitar dao a los vasos intercostales.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 255

Fig 27.3. Puncin pleural teraputica. A travs de un trcar grueso se introduce un catter dirigido hacia el seno costodiafragmtico o zona de mayor declive. III. Biopsia Pleural. La biopsia pleural debera practicarse a todo paciente con un exudado pleural cuya etiologa es incierta. La biopsia de la pleura puede realizarse por puncin, mediante toracoscopa y por toracotoma, pero aqu nos referimos slo a la biopsia por puncin. En los pases anglosajones se utiliza de preferencia la aguja de Abrams pero en nuestro pas utilizamos casi exclusivamente la aguja de Cope. A pesar de que algunos autores le ven ventajas al uso de la primera no existen evidencias de que su rendimiento sea superior. En el rendimiento de la biopsia pleural influye obviamente la experiencia del operador y el tipo de paciente estudiado ya que los diagnsticos que aporta en forma casi exclusiva son la tuberculosis y el cncer pleural. Otros diagnsticos que muy ocasionalmente puede aportar la biopsia son: sarcoidosis pleural, pleuresa de origen reumatoideo y ms raramente an, infecciones por hongos (coccidioidomicosis) o parsitos (hidatidosis). En una revisin de 14 publicaciones que sumaban 2893 biopsias el rendimiento fue de 57% para carcinoma y 75% para tuberculosis. En el estudio de los derrames neoplsicos la citologa tiene un rendimiento superior al de la biopsia pero debieran considerarse como exmenes complementarios ya que la biopsia puede aportar algunos diagnsticos cuya citologa es negativa. El cultivo del tejido obtenido por biopsia puede mejorar el rendimiento en el diagnstico de tuberculosis y acercarlo al 90%. Es por lo tanto muy importante efectuarlo cuando se est considerando est posibilidad. De resultar negativa la primera biopsia, en algunos casos se puede repetir ya que en un 10% a 40% de los casos inicialmente negativos es posible obtener el diagnstico en el segundo intento. El nmero de muestras que deben tomarse no est bien determinado pero el rendimiento aumenta con mayor nmero de biopsias y deberan hacerse al menos cuatro por puncin. Contraindicaciones. Las contraindicaciones son pocas y se limitan a los trastornos de la coagulacin. As, si la protrombina es inferior a 60% o el valor de las plaquetas es menor de 100 mil/mm3 el riesgo es muy alto y habra que optimizar estas alteraciones antes de intentar la biopsia. A pesar de que se han efectuado biopsias pleurales sin derrame, para la mayora la ausencia de lquido es una contraindicacin formal ya que al no existir lquido se pierde el
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 256

punto de referencia que nos seala que estamos en el espacio pleural y la posibilidad de daar el parnquima pulmonar es alto. Complicaciones. Son bsicamente las mismas de la puncin pleural. Ver Tabla 1. Aunque probablemente ms frecuentes, lo habitual es que sean clnicamente de pequea cuanta. El neumotrax y el dolor en el sitio de la puncin son las ms comunes. La lesin de la arteria intercostal puede ocasionar un hemotrax, que suele ser importante y eventualmente de resolucin quirrgica, pero afortunadamente su ocurrencia es realmente excepcional. La siembra tumoral del trayecto es tambin una complicacin de excepcin.

Tcnica. La biopsia pleural, a diferencia de la puncin, es una tcnica que debe ser efectuada por el especialista. La colocacin de la anestesia local es aqu ms importante y no slo debe hacerse un ppula subcutnea, sino que debe anestesiarse desde la piel hasta la pleura parietal. Es preferible hacer la incisin de la piel con un bistur ya que adems de facilitar la introduccin de la aguja evita el desgaste de su superficie cortante. La aguja de Cope consta de cuatro partes (Fig. 27.4). La ms externa ("camisa") se introduce hasta el espacio pleural con el trcar biselado y el obturador. Para asegurar su posicin en el espacio pleural, mientras el paciente realiza una maniobra de Valsalva se retiran trcar y obturador y se conecta la "camisa" a una jeringa. Si se obtiene lquido la posicin es la correcta. Posteriormente, a travs de la "camisa" y conectada a una jeringa, se introduce la aguja que tiene un ganchito en el extremo. Inclinando levemente la aguja se retira en forma lenta hasta sentir que se engancha. Mientras el paciente repite la maniobra de Valsalva se retira la aguja y se colocan los obturadores o una jeringa en la "camisa" para evitar la entrada de aire al espacio pleural. Siguiendo la direccin de los punteros del reloj se repite el procedimiento al menos 4 veces en distintas direcciones sin inclinar demasiado la aguja para evitar daar los vasos intercostales. Terminado el procedimiento debe controlarse al paciente por la posibilidad de hemo o neumotrax.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 257

Fig.27.4. A izquieda, aguja de Cope para biopsia pleural. 1. cnula externa; 2. aguja con ganchito; 3. trcar biselado; 4. obturador. A derecha, la pleura parietal se "engancha" con la aguja. IV. Puncin Transtraqueal. Esta tcnica fue descrita en 1958 como una forma de obtener muestras de secreciones del rbol respiratorio inferior para estudio bacteriolgico, evitando la contaminacin con la flora orofarngea, rica en anaerobios. La utilizacin de esta tcnica supone que la va area es estril y que la flora orofarngea llega slo hasta la laringe aunque la alta frecuencia de falsos positivos ha hecho dudar de este supuesto. En los pacientes portadores de limitacin crnica al flujo areo, la colonizacin es ms frecuente y es posible obtener grmenes hasta en un 85%. Estudios efectuados en neumonias adquiridas en la comunidad han demostrado que es un mtodo con una muy buena sensibilidad y sus resultados son ms confiables que el estudio de la expectoracin. Sin embargo, en los ltimos aos ha sido desplazada por la alta frecuencia de falsos positivos que alcanzan a un 20 % aproximadamente y por su mala tolerancia. En neumonias ms complejas, el rendimiento de la puncin transtraqueal es ms bajo que en las neumonias de la comunidad. En un estudio de 20 pacientes slo se obtuvo informacin correcta en 5 de ellos, con 33% de falsos positivos y 30% de falsos negativos. Indicaciones. A pesar de que en los ltimos aos ha sido desplazada por el uso de la tcnica endoscpica y por la puncin pulmonar transtorcica con aguja fina, en el estudio de las infecciones pulmonares es todava un mtodo de estudio alternativo, especialmente en las infecciones por anaerobios. Contraindicaciones. Las contraindicaciones de esta tcnica son: - Incapacidad de cooperacin del paciente. - Hemoptisis importante. - Hipoxemia severa. Se requiere PaO2 mayor de 60 mmHg - Trastornos de la coagulacin. Para realizar el examen se requiere de una protrombina superior a 60% y de un recuento plaquetario superior a 100 mil/ mm3. Contraindicaciones relativas son el uso previo de antibiticos, porque disminuye en forma importante el rendimiento del examen, y pacientes con patologa pulmonar crnica, pues la mayora de estos enfermos estn colonizados y por lo tanto la interpretacin del examen es extremadamente difcil. Complicaciones. La puncin transtraqueal tiene pocas complicaciones y generalmente de menor cuanta. A pesar de que se han comunicado algunos casos fatales, estos han sido realizados en pacientes que tenan alguna contraindicacin o por personas sin experiencia. Las complicaciones de esta tcnica pueden derivarse del sitio de puncin, de la introduccin del
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 258

catter en la va area o bien pueden ser de tipo vagal. En el sitio de puncin se puede ver sangramiento local o infeccin del tejido subcutneo, que puede llevar eventualmente a la formacin de un absceso local. La introduccin del catter en la va area produce accesos de tos que deterioran el intercambio gaseoso y pueden ocasionalmente desencadenar una hemoptisis. La aparicin de enfisema subcutneo es sin duda la complicacin ms frecuente. En un estudio en 100 pacientes, Pratter observ enfisema subcutneo en tres de ellos y una hemoptisis importante que cedi espontneamente en un paciente. Por su parte, Pecora en 300 punciones comunicadas, no encontr enfisema subcutneo ni hemorragia en ninguno de sus pacientes, pero tuvo dos casos de infeccin paratraqueal. Tcnica (Fig. 27.5). Esta es tambin una tcnica que debe ser realizada por el especialista con experiencia. Se coloca al paciente en decbito supino y con el cuello hiperextendido, lo que se logra adecuadamente con el uso de una pequea almohadilla bajo los hombros. Se esteriliza una amplia regin en el cuello y se cubren las zonas vecinas con paos estriles. Se palpa la membrana cricotiroidea, bajo el cartlago tiroides. Se infiltra la piel y el subcutneo con anestesia local y aguja fina tratando de llegar hasta el cartlago. Debe evitarse el uso excesivo de anestsico ya que la infiltracin local puede dificultar la correcta ubicacin de la membrana. Posteriormente, se introduce un trcar grande (14G) hasta el lumen traqueal, lo que se nota pues habitualmente se produce acceso de tos y sale aire a travs del trcar. Por el interior del trcar e inclinndolo levemente hacia caudal o rbol respiratorio inferior, se introduce un catter aproximadamente 10 a 15 cm y se retira el trcar. Con una jeringa se aspira del catter hasta obtener una muestra de secreciones. Si la aspiracin es dificultosa se puede inyectar una pequea cantidad de suero fisiolgico a travs del catter y se vuelve a aspirar hasta obtener una muestra adecuada. Se retira el catter y se mantiene comprimida la zona al menos unos 20 minutos para evitar la aparicin de enfisema subcutneo.

Fig. 27.5. Puncin transtraqueal. A. Posicin supina con cuello hiperextendido.B. Catter colocado a travs del trcar. Resumen. El acceso relativamente fcil al espacio pleural permite el estudio del lquido y tejido pleural con fines diagnsticos y proporciona una valiosa informacin sobre enfermedades
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Tcnicas Antomo-Patolgicas y Citologa del Pulmn- Patricia Ancic 259

pulmonares y extrapulmonares. La puncin puede adems ser teraputica, para aliviar la disnea en un paciente con derrame masivo. La puncin pulmonar transtorcica es de gran utilidad en la evaluacin de ndulos, masas o infiltrados de difcil accces al broncoscopio y en el diagnstico etiolgico de algunas infecciones. La puncin transtraqueal aunque desplazada en los ultimos aos, se le considera un mtodo alternativo til especialmente en las infecciones por anaerobios.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Mamaria- Orlando Quezada P. 260

ESTUDIO CITOLOGICO DE LA MAMA Consideraciones generales, citologa normal y lesiones benignas


T. M. Orlando Quezada Lunes 11 de Agosto de 2003

Existe un Programa de control y pesquisa del cncer de mama, que tom las bases del Programa de CaCu, obviamente utilizando sus propios indicadores. En este programa el screening no es la citologa, sino la mamografa; la citologa pasa a ser un examen de apoyo. Como no hay suficientes mamgrafos, se les est enseando a los mdicos y a las matronas a palpar las lesiones ms pequeas, aparte se les ensea a las mujeres la autopalpacin. Ac en el Barros Luco se hace una segunda seleccin, se manda a las mujeres a Patologa y generalmente se pincha. No hemos tenido buenos resultados: las punciones de menos de 1 cm salen malas, sobre 2 cm es bueno el rendimiento, pero ya estamos llegando tarde al diagnstico. La mama la podemos estudiar desde el punto de vista citolgico, de varias maneras: Puncin con aguja fina (PAF): es altamente segura y confiable, de bajo costo y bien tolerada por la paciente. Para conseguir buenos resultados es necesario tener considerable experiencia tanto en la toma de muestra como en la interpretacin de los extendidos, por eso es aconsejable estar presente en la toma de la puncin para evaluar e interpretar correctamente las punciones complicadas. Una de las principales causas de error es que el frotis es muy escaso. El PAF puede ser practicado tanto en lesiones palpables como no palpables detectadas por mamografa. La fijacin debe ser inmediata para evitar que las clulas se hinchen o sufran otras alteraciones, si la muestra se seca, es preferible no teirla con PAP y dejarla para giemsa (se cometen errores de falsos positivos al interpretar clulas desecadas teidas con PAP). Las muestras hemorrgicas nos van a dificultar el diagnstico (ojo, el apunte dice que no interfiere), porque la sangre desplaza a las clulas. Otro problema que existe en el PAF es que el material puncionado pase a la base del mbolo, es decir, que salga del lumen de la aguja. Citologa por impronta (intraoperatoria): se pueden hacer durante las biopsias rpidas; se obtiene el tejido y se pone contra el frotis y despus fijamos. Secrecin de pezn: sobre todo en mujeres con secrecin espontnea casi siempre acompaa patologas benignas, pero a veces tiene sorpresas. Estudio del contenido lquido-qustico de PAF: aqu tambin hay controversia, porque el 90% aproximadamente de las lesiones qusticas son benignas, pero un porcentaje no despreciable de lesiones que son qusticas coexisten con lesiones malignas.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Mamaria- Orlando Quezada P. 261

Tincin adecuada Papanicolaou o giemsa e incluso es posible realizar estudios complementarios de receptores hormonales en preparados citolgicos.

Si consideramos que una mama sana no debera ser quirrgicamente examinada y menos puncionada, el obtener elementos celulares normales sera algo difcil de conseguir. Por consiguiente el material que se obtiene de lesiones benignas es el que logramos para graficar los elementos celulares que calificaremos como normales. Las lesiones benignas ms frecuentes son: Displasia mamaria (DM): es el gran grupo de enfermedades tambin llamadas enfermedad fibroqustica de la mama; pueden estar ms cargadas hacia la parte estromal o hacia la parte epitelial. Fibroadenoma mamario (FA): en un tumor benigno, citolgicamente vamos a encontrar clulas normales, excepto la distribucin espacial que estas clulas presentan. Ectasia: es una acumulacin de secrecin con macrfagos, se ve fundamentalmente en las secreciones de pezn. Necrosis grasa (NG): es una patologa traumtica que produce todo un cuadro inflamatorio y reparativo que es difcil de interpretar. Papilomas: son una proliferacin epitelial, tubular intraductal que incluso al patlogo le resulta difcil interpretar. Mastitis

Los elementos celulares que ms frecuentemente encontramos son: Clulas ductales Clulas mioepiteliales Leucocitos (PMN), a veces con piocitos Eritrocitos Clulas espumosas Clulas apocrinas (metaplsicas) Clulas conjuntivales (adiposas y fibrilares) Clulas musculares Ncleos bipolares

El fondo de los extendidos generalmente presenta un aspecto proteico, a veces sucio y con restos celulares, y raras veces es limpio, transparente. El componente benigno est dado por las clulas ductales, las clulas espumosas y las apocrinas, y segn qu tipo celular predomina vamos a orientar el diagnstico.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Mamaria- Orlando Quezada P. 262

La clula ductal o canalicular se presenta sola o agrupada (generalmente agrupada), los ncleos son ovales y de tamao parejo, la cromatina es finamente granular (es difcil ver la cromatina porque todo ncleo hiperplsico es bien negro y homogneo) y a veces muestra nucleolos. El citoplasma es escaso y de color azulado. La clula mioepitelial acompaa siempre a las clulas ductales, su presencia indica benignidad. Se observan ncleos alargados por encima de los grupos de clulas ductales o estn por el fondo del extendido. La clula metaplsica apocrina tiene citoplasma abundante y eosinfilo, con finos grnulos y un ncleo ms bien denso. Tambin se llama clula oxiflica y la vemos adems en tiroides y otros rganos. Estas clulas son tpicas de las lesiones qusticas: la proliferacin del revestimiento epitelial del quiste transforma al epitelio en metaplsico y forma esta metaplasia apocrina. A veces, cuando estn solas, la clulas metaplsicas presentan nucleolo, pero hay que reconocerlas por el citoplasma denso. La clula espumosa tiene un origen no bien precisado, puede ser histiocitario o canalicular; por su morfologa son histiocitarias y siempre se les encuentra en la secrecin de pezn. Pueden dar positiva la tincin para grasas y Schiff. El citoplasma es finamente vacuolar de aspecto espumoso y abundante. El ncleo es pequeo, oval, perifrico y la cromatina finamente granular. Se puede observar fagocitosis. Siempre va acompaado de una sustancia proteincea que es tpica de la ectasia. Displasia mamaria: Bajo esta descripcin pueden considerarse los siguientes cuadros: Mastopata fibroqustica Formaciones qusticas Fibrosis Adenosis: son cuadros muy complicados, porque tienen mucho estroma que comprime las clulas ductales y las hace ver muy feas, como si estuvieran infiltrando. Epiteliosis: es una proliferacin epitelial que puede ser tpica o atpica, osea, se le agrega un grado de discariosis. Adenosis esclerosante rea fibroadenomatoide

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Mamaria- Orlando Quezada P. 263

Displasia: cuadro citolgico Celularidad escasa o moderada. Grupos celulares pequeos, disposicin en monocapa o bidimensional. Los ncleos pueden estar aislados y ser pequeos, ovales o redondos y con escaso o sin citoplasma. Las clulas apocrinas que se originan en la pared de los quistes son ms grandes, con abundante citoplasma rosado o azulado plido, ncleo redondo con cromatina fina y granular. Fragmentos estromales y macrfagos estn a veces presentes. Fibroadenoma Clnicamente es una lesin bien delimitada, en mujeres jvenes. Citolgicamente es ms celular que la MFQ o DM, y observamos dos tipos de clulas: las ductales propiamente tal que son grandes, poligonales, se disponen en grupos, citoplasma azul plido y ncleos de cromatina regular, y otras, las estromales, ms abundantes, aisladas (como punteado de pulga), pequeas, ovales con escaso o sin citoplasma (gris al PAP) a veces se aprecian fragmentos estromales. El fibroadenoma es un tumor bifsico porque tiene tejido conectivo y glandular. No siempre es fcil diferenciar un fibroadenoma de la MFQ. Probablemente la presencia de macrfagos y en especial los antecedentes clnicos puedan ayudar ( en la MFQ se ve una mezcla de clulas ductales, espumosas y apocrinas). No olvidar jams que este examen es de probabilidad. Ectasia El aspirado generalmente es de consistencia viscosa, denso, grueso, de color caf, difcil de extender. Al microscopio observamos un material proteinceo de fondo, macrfagos con pigmentos o restos celulares en sus citoplasmas, a veces leucocitos o piocitos. Los grupos de clulas epiteliales estn disgregados y usualmente degenerados. Necrosis grasa Esta lesin a menudo es precedida por un trauma o incluso por una ciruga y clnicamente puede simular un cncer. Citologa: escasa y contiene clulas adiposas aisladas o en grupos pequeos, el ncleo no se observa bien, la relacin N/C es baja, el citoplasma es abundante y vacuolado. Cuando aparecen grupos celulares estos estn disgregados. Hay muchos falsos positivos debido al proceso reparativo que puede presentar clulas multinucleadas, ncleos reactivos, etc. Se presenta como un ndulo a menudo subareolar, la descarga por el pezn es habitual. Microscpicamente formado por clulas pequeas, clulas columnares con signos degenerativos como picnosis y vacuolas citoplasmticas y frecuentemente se ven macrfagos. Papiloma intraductal Proliferacin solitaria que generalmente ocupa un canalculo o un espacio qustico, y eso lo puede sacar la aguja fina y es muy difcil de diagnosticar. Por citologa es difcil o imposible distinguir un papiloma intraductal de un Ca papilar bien diferenciado. Esta distincin debe ser entregada a la histopatologa. Si el material es abundante, se pueden ver formaciones papilares.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Mamaria- Orlando Quezada P. 264

Mastitis Es una condicin frecuente en el postparto y en la lactancia. Citolgicamente encontramos restos celulares, leucocitos PMN,.macrfagos y a veces clulas ductales muy reactivas. Tumor filoides Clnicamente es un tumor bien definido y de crecimiento rpido, poco frecuente. Es al revs del fibroadenoma, aqu hay ms proliferacin del componente estromal que glandular. Citolgicamente los cuadros citolgicos fluctan entre un fibroadenoma y un tumor sarcomatoso atpico. Los frotis son muy celulares acorde al grado de atipia. En los casos atpicos hay gran variacin en el tamao celular, desde clulas redondas a clulas alargadas. La cromatina es densa. Se pueden encontrar clulas ductales en grupos de aspecto normal. Mitosis tambin se aprecian. Es posible encontrar trazas de material conjuntival presumimeblemente colgeno como componente mesenquimatoso del tumor. Errores frecuentes Punciones de material inflamado por ruptura de quistes pueden mostrar grupos de histiocitos epitelioideos con atipias Embarazo: clulas de tamao mayor y muestran nucleolo prominente, a menudo en grupos pequeos, la cromatina es granular sin atipias. El citoplasma es abundante y granular. Lactancia: muestra un patrn citolgico de ncleos desnudos, pequeos, ovales, disgregados en el extendido.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 265

Citologa del Ca de mama


TM Orlando Quezada Lunes 18 de agosto de 2003

Factores de riesgo para el Cncer de mama Aunque no se ha identificado una causa especfica para cncer de mama hay factores de riesgo que aumentan la probabilidad que una mujer desarrolle un cncer. Estos riesgos incluyen:

Parientes con cncer de mama. Mujeres cuya madre o hermana o ta tenan cncer de mama, particularmente a una edad ms joven, tienen un riesgo mayor (protooncogenes pueden transformarse a oncogenes). Este es un factor muy importante. Genes BRCA1 y BRCA2. La incidencia del gen supresor BRCA1 en el cromosoma 17 puede ser 1 en 800 mujeres. El gen BRCA2 en el cromosoma 13 es menos frecuente pero se asocia con carcinomas de mama de edad temprana. La presencia de estos genes puede explicar algunos de los casos familiares, y puede ser etiolgicos para aproximadamente 1% del total de cnceres de mama. Largos periodos reproductivos. Mujeres que tienen un menarquia ms temprano y/o una menopausia ms tarda aumenta la longitud de aos reproductivos, con mayor riesgo de cncer. Periodo reproductivo largo no significa que haya tenido muchos hijos. Obesidad Mujeres con sobrepeso estn en mayor riesgo. Adems, la ingesta de grasas en la dieta aumenta el riesgo. Est asociado al tipo de grasas que se consume, principalmente las grasas de las carnes rojas (grasas insaturadas). Nuligesta Mujeres que nunca se han embarazado estn en mayor riesgo, mientras mujeres que han estado embarazadas estn en un riesgo ms bajo. Esto est asociado principalmente a la lactancia, al ser nuligesta no se producen los cambios que sufre la mama relacionados con la lactancia y esto se supone que es un factor de riesgo. Edad del primer embarazo. Mujeres que tienen su primer nio sobre los 30 aos de edad estn en mayor riesgo. Hiperplasia epitelial atpica. Aunque se producen cambios fibroqusticos en la mama no son premalignos, la presencia de cambios atpicos en el epitelio ductal aumentan el riesgo. Toda la mastopata fibroqustica o enfermedad fibroqustica de la mama no tiene ninguna relacin con el cncer de mama, pero si la presencia de cambios atpicos. Ustedes saben que existe la hiperplasia epitelial con y sin atipias. Cncer de mama previo.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 266

Mujeres que han tenido cncer de mama estn con mayor riesgo de cncer de mama contralateral. Y especficamente si el tipo histolgico es lobulillar, es el que ms cncer contralateral da, aunque tambin se puede producir en un ductal pero es menos frecuente. Carcinoma endometrial. Mujeres que han tenido adenocarcinoma del endometrio estn con riesgo aumentado de cncer de mama.

Aparte de la predisposicin gentica, el factor comn en muchos de estos riesgos, son su incremento por exposicin a estrgenos exgenos durante un tiempo largo. Sobretodo aquellas mujeres que quedan nuligestas y estn expuestas a anticonceptivos durante laaaaaaaaaaargo tiempo.

Estudio y Pronstico en Cncer de Mama Procedimientos Diagnsticos


Auto-examen Mamografa PAF (puncin de aguja fina) Biopsia

Hasta ahora la mamografa es el examen de screening por eleccin pero no por calidad, porque tambin est en tela de juicio la interpretacin de las microcalcificaciones, que es lo que detecta este examen. Las microcalcificaciones se supone que son concreciones calcreas producto del mismo metabolismo clcico que ocurre en las clulas ductales, la clula ductal tiene la facultad de procesar el calcio para producir la secrecin lctea. Hay mujeres en las que se produce alteraciones de este mecanismo y se generan las microcalcificaciones, incluso se puede llegar a macrocalcificaciones. En cuanto a las microcalcificaciones existe una clasificacin muy complicada de las mamografas, al final se qued en dos opciones: microcalcificaciones benignas y sospechosas de lesin maligna. No se ha podido llegar a ms pero si se sabe que las que son catalogadas como sospechosas, cuando se realiza la biopsia generalmente se encuentra una lesin, no necesariamente es un cncer, tambin puede ser una epiteliosis, una hiperplasia atpica o a veces francamente cncer. La citologa pasa a ser un examen de apoyo de las lesiones encontradas por mamografa o por el auto-examen. El auto-examen se supone que debe ser enseado por algn profesional especializado ya sea una enfermedad, una matrona, un gineclogo. Debera realizarse por lo menos una vez al mes. En cuanto a la biopsia han aparecido dos grandes mtodos para la toma de muestras de la mama: el core y el mamotome. El mamotome es un dispositivo especial que tiene una aguja que saca un pequeo gusano que sirve para hacer una muestra bipsica, es ambulatorio y se supone que es fundamentalmente para lesiones de menos de un centmetro, pero ac en Chile no es as.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 267

El core es ms especfico todava porque pincha lesiones pequeitas y radio-guiadas, es una mquina en donde a la mujer se le pone en una camilla de guatita y la mama queda en un hoyo entonces el aparato para mamografa la explora, una vez que se ha identificado la microcalcificacin se pone la coordenada y una aguja entra justo en esa coordenada y saca toda la zona de la microcalcificacin. Saca unos gusanitos mucho mas finos que el mamotome (en Chile slo en la Clnica Alemana hay core, pero mamotome hay en varios lados). Aqu se est usando en tumores de 3 o 4 centmetros, entonces lo ms probable es que ya que pasan a llevar tanto tejido tumoral y sano se desarrollen metstasis. Ac se detecta el cncer tan tarde que por eso se mueren tantas mujeres, en EEUU se detecta cuando aun no tiene dos cm y por eso han mejorado las estadsticas, y por eso el sistema de mamotome all es tan bueno. Mamotome y core son los mtodos de eleccin.

Clasificacin Histolgica Tcnicas Inmunolgicas Receptores de estrgeno y progesterona HER2 (C-esb B2) (aneuploida) Catepsina D (metstasis) Citometra de Flujo Mide grado de aneuploida

Para hacer un buen estudio de mama obligadamente est la tcnica inmunolgica y la clasificacin histolgica, no tiene sentido hacer un estudio de mama si por lo menos no se hace un estudio de receptores estrognicos y de progesterona, porque de eso va a depender el tratamiento, hay tumores de mama que son hormonodependiente y otros que no lo son y el tratamiento cambia radicalmente. En nuestro servicio todava no se hacen estrgenos ni progesterona. Estudios como el HER2 mide la aneuploida, y en el fondo es un factor pronstico (no como los receptores de estrgeno y progesterona que tambin son para el tratamiento), determina si esperamos que sea ms o menos agresivo el tumor, independiente de los receptores. Lo mismo con el estudio de catepsina D. La citometra de flujo tambin mide comportamiento del tumor pero sale mucho ms caro y no es tan vital como los anteriores.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 268

Carcinomas Invasor de Mama Tipo Histologico Carcinoma Ductal infiltrante Carcinoma Lobulillar infiltrante Ductal infiltrante & Carcinoma Lobulillar Carcinoma medular Carcinoma Mucinoso (coloide) Comedocarcinoma Enfermedad de Paget Carcinoma de Papilar Carcinoma tubular Frecuencia (%) 63.6 5.9 1.6 2.8 2.1 1.4 1.0 0.8 0.6 sobrevida 5-aos (%) 79 84 85 82 95 87 79 96 96

El mas frecuente de todos es el carcinoma ductal infiltrante que se origina en el epitelio de los ductos de la mama. El otro gran grupo son los carcinomas lobulillares, es decir los que se originan en el lobulillo mamario, pero tienen muy baja frecuencia (5,9%). El resto de los carcinomas siguientes son en el fondo medulares, pero por sus caractersticas se han ganado un apodo. Da la impresin de que si se diferencia el tumor tiene una mejor sobrevida. Pero en realidad se clasifican como ductal, no es necesario en citologa hacer una subclasificacin de los carcinomas, lo ms certero que se puede hacer es clasificar como ductal o lobulillar pero lo otro, aunque se puede, no es necesario.
SISTEMA DE SCARFF-FLOR-RICHARDSON PARA GRADOS DE MALIGNIDAD EN CANCER DE MAMA Formacin de Tubulos (% de carcinoma compuesto de estructuras tubulares) >75% 10-75% menos de 10% Pleomorfismo Nuclear Clulas pequeas, uniformes Aumento moderado en tamao y variacin Marcada variacin Conteo de Mi tosis (en 10 campos de gran aumento) 1a7 8 a 14 15 o ms Suma 1 2 3 Suma 1 2 3 Suma 1 2 3

Grado Suma 5-aos de sobrevida (%) 7-aos de sobrevida (%) 1 2 3 3a5 6o7 8o9 95 75 50 90 65 45

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 269

Este cuadro se muestra porque existe una clasificacin TNM que se utiliza por ejemplo en pulmn y esta sirve para tanto para el clnico como para el anatomopatlogo. Actualmente se realiz una clasificacin en la que se mide formacin de tbulos, pleomorfismo nuclear y conteo de mitosis, lo que tambin da un TNM pero que no es lo mismo.

Etapa

Definicin Tumor de 2 cm o menos de dimetro, sin evidencia de metstasis regional ganglionar o compromiso distante Tumor ms de 2 cm pero menos de 5 cm de dimetro, con compromiso de ganglios regionales pero sin metstasis distantes, O, un tumor de ms de 5 cm de dimetro sin compromiso regional o metstasis distante Tumor de cualquier tamao, con posibles compromiso de piel, pectorales o fijacin a planos profundos, y compromiso ganglios mamario axilar o internos, pero sin metstasis distante Tumor de cualquier tamao con o sin metstasis regional pero con evidencia de metstasis distante

5-aos sobrevida (%) 96

7-aos sobrevida (%) 92

II

81

71

III

52

39

IV

18

11

Esta es la etapificacin de la FIGO del cncer de mama. Ntese que estamos hablando de etapa uno en un tumor de menos de 2 cm y aqu la mayora de los tumores que se logran pesquisar estn de 1,5 cm hacia arriba.

Diagnsticos principales A.- Negativo para clulas neoplsicas B.- Sospechoso para clulas neoplsicas C.- Positivo para clulas neoplsicas D.- Inadecuado para estudio citolgico E.- Colgajos celulares de lesin papilar de mama

En esta clasificacin se agrega la letra E, los colgajos celulares de lesin papilar, porque las estructuras papilares en los frotis de mama son muy difciles de evaluar, porque si yo veo una estructura papilar en un lquido asctico lo ms probable es que me voy a decir inmediatamente que es positivo, pero en mama no ocurre as porque las estructuras papilares pueden ser tanto benignas como malignas y son citolgicamente iguales, y no se clasifican ni como negativo, ni sospechoso ni positivo.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 270

Para todas las citologas, el diagnostico sospechoso no sirve para nada, no es de ayuda para el clnico, asi que hay que tratar de ponerlo lo menos posible.

Positivo para clulas neoplsicas Ca de mama (No invasor e Invasor)

Para la clasificacin anterior, tanto los ductales como lobulillares tienen variante in situ e infiltrante, esta es una cuestin meramente tcnica desde el punto de vista anatomopatolgico, porque el patlogo est viendo el carcinoma circunscrito a los ductos o a los lobulillos, o infiltrando estroma. Tiene un mejor pronstico si es in situ pero igual es cncer, no tiene la connotacin del carcinoma de cuello uterino. Desde el punto de vista citolgico es obviamente imposible distinguir entre in situ o infiltrante. Esta clasificacin es la que yo uso y que la present en un congreso y es muy parecida a la usada por otras personas.

CUADRO CITOLOGICO

Caractersticas habituales Frotis muy celulares Clulas aisladas y en grupos Grupos celulares epiteliales tridimensionales, de diferentes tamaos y ncleos con caractersticas tpicas de malignidad Clulas aisladas que cumplen todos los criterios de malignidad Fenmeno de clula en clula (pseudo canibalismo, emperipolesis) Ausencia de elementos de componente benigno (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas) Fondo sucio

En mama si no vemos clulas aisladas no podemos hacer un diagnstico, por muy feas que sean porque podemos equivocarnos.

CUADRO CITOLOGICO

Caractersticas poco habituales Frotis pobre en clulas Clulas aisladas escasas Grupos celulares ms compactos Los criterios de malignidad estn atenuados o predominan solo algunos de estos (tamao celular pequeo) Fenmeno de clula en clula escaso (pseudo canibalismo, emperipolesis)

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 271

Ausencia de elementos de componente benigno (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas) Fondo sucio Estos son los frotis ms problemticos. La neoplasia florida atpica se considera como lesin border line.

Positivo para Clulas Neoplsicas Compatible con Ca Lobulillar CUADRO CITOLOGICO


Frotis muy celulares Clulas aisladas en fila india y/o vacuoladas Clulas aisladas que cumplen todos los criterios de malignidad Grupos celulares epiteliales ausentes Ausencia de elementos de componente benigno (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas)

El carcinoma lobulillar es bastante caracterstico citolgicamente, por eso podramos informarlo. Una citologa de este tipo se informa como: positivo para clulas neoplsicas, carcinoma de mama, compatible con carcinoma lobulillar

Colgajos Celulares de Lesin Papilar de Mama Ca papilar de mama

Alteraciones macroqusticas, hiperplasia epitelial con/sin atipia, papiloma, carcinoma papilar son el diagnstico diferencial citolgico del ca papilar de mama.

CUADRO CITOLOGICO

Grupos compactos de clulas epiteliales enmarcadas por una empalizada de clulas, dando el aspecto de una papila Las caractersticas nucleares pueden ser de absoluta benignidad o presentar algunos criterios de malignidad Presencia de elementos de benignidad (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas) podran orientar a benigno La escasa diferenciacin del Ca Papilar de mama hace difcil la tipificacin de los extendidos, en estos tipos de muestra

La primera imagen corresponde a un papiloma intraductal de mama y el resto son carcinoma papilar de mama. La sangre no nos proporciona ninguna informacin porque estamos pinchando.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa del Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 272

Positivo para Clulas Neoplsicas Compatible con Ca Medular CUADRO CITOLOGICO


Caractersticas similares a un Ca ductal Presencia de linfocitos maduros Carece de importancia pero aparece en los libros.

Positivo para Clulas Neoplsicas Secrecin de Pezn CUADRO CITOLOGICO


Clulas neoplsicas Sustancia amorfa y clulas espumosas

Generalmente es un fenmeno asociado ms bien a patologa inflamatoria (ectasia de conductos, problemas de secrecin lctea, quiste lcteo, etc.), pero hay que estar atento porque los carcinomas canaliculares que estn directamente comunicados con en conducto dan secrecin espontnea de pezn, y generalmente sanguinolenta. De este modo puede ser un examen sencillo que nos puede dar positividad. En uno de estos frotis van a aparecer clulas espumosas y sustancia amorfa mezclado con las clulas neoplsicas. En este servicio hemos tenido dos casos. El programa de cncer de mama del rea sur copi un poco la estrategia del programa del cncer cervicouterino cambiando la mamografa por la palpacin por parte de matronas en la consultas, as como se toma pap tambin realizar palpacin. As algunas palpaciones se decide que van a PAF y otras a mamotome. Sofa Seplveda Contreras

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 273

Citologa del Ca de mama


TM Orlando Quezada Lunes 18 de agosto de 2003

Factores de riesgo para el Cncer de mama Aunque no se ha identificado una causa especfica para cncer de mama hay factores de riesgo que aumentan la probabilidad que una mujer desarrolle un cncer. Estos riesgos incluyen:

Parientes con cncer de mama. Mujeres cuya madre o hermana o ta tenan cncer de mama, particularmente a una edad ms joven, tienen un riesgo mayor (protooncogenes pueden transformarse a oncogenes). Este es un factor muy importante. Genes BRCA1 y BRCA2. La incidencia del gen supresor BRCA1 en el cromosoma 17 puede ser 1 en 800 mujeres. El gen BRCA2 en cromosoma 13 es menos frecuente pero se asocia con carcinomas de mama de edad temprana. La presencia de estos genes puede explicar algunos de los casos familiares, y puede ser etiolgicos para aproximadamente 1% del total de cnceres de mama. Largos periodos reproductivos. Mujeres que tienen un menarquia ms temprano y/o una menopausia ms tarda aumenta la longitud de aos reproductivos, con mayor riesgo de cncer. Periodo reproductivo largo no significa que haya tenido muchos hijos. Obesidad Mujeres con sobrepeso estn en mayor riesgo. Adems, la ingesta de grasas en la dieta aumenta el riesgo. Est asociado al tipo de grasas que se consume, principalmente las grasas de las carnes rojas (grasas insaturadas). Nuligesta Mujeres que nunca se han embarazado estn en mayor riesgo, mientras mujeres que han estado embarazadas estn en un riesgo ms bajo. Esto est asociado principalmente a la lactancia, al ser nuligesta no se producen los cambios que sufre la mama relacionados con la lactancia y esto se supone que es un factor de riesgo. Edad del primer embarazo. Mujeres que tienen su primer nio sobre los 30 aos de edad estn en mayor riesgo. Hiperplasia epitelial atpica. Aunque se producen cambios fibroqusticos en la mama no son premalignos, la presencia de cambios atpicos en el epitelio ductal aumentan el riesgo. Toda la mastopata fibroqustica o enfermedad fibroqustica de la mama no tiene ninguna relacin con el cncer de mama, pero si la presencia de cambios atpicos. Ustedes saben que existe la hiperplasia epitelial con y sin atipias. Cncer de mama previo.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 274

Mujeres que han tenido cncer de mama estn con mayor riesgo de cncer de mama contralateral. Y especficamente si el tipo histolgico es lobulillar, es el que ms cncer contralateral da, aunque tambin se puede producir en un ductal pero es menos frecuente. Carcinoma endometrial. Mujeres que han tenido adenocarcinoma del endometrio estn con riesgo aumentado de cncer de mama.

Aparte de la predisposicin gentica, el factor comn en muchos de estos riesgos, son su incremento por exposicin a estrgenos exgenos durante un tiempo largo. Sobretodo aquellas mujeres que quedan nuligestas y estn expuestas a anticonceptivos durante laaaaaaaaaaargo tiempo.

Estudio y Pronstico en Cncer de Mama

Procedimientos Diagnsticos

Auto-examen Mamografa PAF (puncin de aguja fina) Biopsia

Hasta ahora la mamografa es el examen de screening por eleccin pero no por calidad, porque tambin est en tela de juicio la interpretacin de las microcalcificaciones, que es lo que detecta este examen. Las microcalcificaciones se supone que son concreciones calcreas producto del mismo metabolismo clcico que ocurre en las clulas ductales, la clula ductal tiene la facultad de procesar el calcio para producir la secrecin lctea. Hay mujeres en las que se produce alteraciones de este mecanismo y se generan las microcalcificaciones, incluso se puede llegar a macrocalcificaciones. En cuanto a las microcalcificaciones existe una clasificacin muy complicada de las mamografas, al final se qued en dos opciones: microcalcificaciones benignas y sospechosas de lesin maligna. No se ha podido llegar a ms pero si se sabe que las que son catalogadas como sospechosas, cuando se realiza la biopsia generalmente se encuentra una lesin, no necesariamente es un cncer, tambin puede ser una epiteliosis, una hiperplasia atpica o a veces francamente cncer. La citologa pasa a ser un examen de apoyo de las lesiones encontradas por mamografa o por el auto-examen. El auto-examen se supone que debe ser enseado por algn profesional especializado ya sea una enfermeda, una matrona, un gineclogo. Debera realizarse por lo menos una vez al mes. En cuanto a la biopsia han aparecido dos grandes mtodos para la toma de muestras de la mama: el core y el mamotome. El mamotome es un dispositivo especial que tiene una aguja que saca un pequeo gusano que sirve para hacer una muestra bipsica, es ambulatorio y se supone que es fundamentalmente para lesiones de menos de un centmetro, pero ac en Chile no es as.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 275

El core es ms especfico todava porque pincha lesiones pequeitas y radio-guiadas, es una mquina en donde a la mujer se le pone en una camilla de guatita y la mama queda en un hoyo entonces el aparato para mamografa la explora, una vez que se ha identificado la microcalcificacin se pone la coordenada y una aguja entra justo en esa coordenada y saca toda la zona de la microcalcificacin. Saca unos gusanitos mucho mas finos que el mamotome (en Chile slo en la Clnica Alemana hay core, pero mamotome hay en varios lados). Aqu se est usando en tumores de 3 o 4 centmetros, entonces lo ms probable es que ya que pasan a llevar tanto tejido tumoral y sano se desarrollen metstasis. Ac se detecta el cncer tan tarde que por eso se mueren tantas mujeres, en EEUU se detecta cuando aun no tiene dos cm y por eso han mejorado las estadsticas, y por eso el sistema de mamotome all es tan bueno. Mamotome y core son los mtodos de eleccin.

Clasificacin Histolgica Tcnicas Inmunolgicas Receptores de estrgeno y progesterona HER2 (C-esb B2) (aneuploida) Catepsina D (metstasis) Citometra de Flujo Mide grado de aneuploida

Para hacer un buen estudio de mama obligadamente est la tcnica inmunolgica y la clasificacin histolgica, no tiene sentido hacer un estudio de mama si por lo menos no se hace un estudio de receptores estrognicos y de progesterona, porque de eso va a depender el tratamiento, hay tumores de mama que son hormonodependiente y otros que no lo son y el tratamiento cambia radicalmente. En nuestro servicio todava no se hacen estrgenos ni progesterona. Estudios como el HER2 mide la aneuploida, y en el fondo es un factor pronstico (no como los receptores de estrgeno y progesterona que tambin son para el tratamiento), determina si esperamos que sea ms o menos agresivo el tumor, independiente de los receptores. Lo mismo con el estudio de catepsina D. La citometra de flujo tambin mide comportamiento del tumor pero sale mucho ms caro y no es tan vital como los anteriores. Carcinomas Invasor de Mama
Tipo Histologico Carcinoma Ductal infiltrante Carcinoma Lobulillar infiltrante Ductal infiltrante & Carcinoma Lobulillar Carcinoma medular Carcinoma Mucinoso (coloide) Comedocarcinoma Enfermedad de Paget Carcinoma de Papilar Carcinoma tubular Frecuencia (%) 63.6 5.9 1.6 2.8 2.1 1.4 1.0 0.8 0.6 sobrevida 5-aos (%) 79 84 85 82 95 87 79 96 96

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 276

El mas frecuente de todos es el carcinoma ductal infiltrante que se origina en el epitelio de los ductos de la mama. El otro gran grupo son los carcinomas lobulillares, es decir los que se originan en el lobulillo mamario, pero tienen muy baja frecuencia (5,9%). El resto de los carcinomas siguientes son en el fondo medulales, pero por sus caractersticas se han ganado un apodo. Da la impresin de que si se diferencia el tumor tiene una mejor sobrevida. Pero en realidad se clasifican como ductal, no es necesario en citologa hacer una subclasificacin de los carcinomas, lo ms certero que se puede hacer es clasificar como ductal o lobulillar pero lo otro, aunque se puede, no es necesario.
SISTEMA DE SCARFF-FLOR-RICHARDSON PARA GRADOS DE MALIGNIDAD EN CANCER DE MAMA Formacin de Tubulos (% de carcinoma compuesto de estructuras tubulares) >75% 10-75% menos de 10% Pleomorfismo Nuclear Clulas pequeas, uniformes Aumento moderado en tamao y variacin Marcada variacin Conteo de Mi tosis (en 10 campos de gran aumento) 1a7 8 a 14 15 o ms Suma 1 2 3 Suma 1 2 3 Suma 1 2 3

Grado Suma 5-aos de sobrevida (%) 7-aos de sobrevida (%) 1 2 3 3a5 6o7 8o9 95 75 50 90 65 45

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 277

Este cuadro se muestra porque existe una clasificacin TNM que se utiliza por ejemplo en pulmn y esta sirve para tanto para el clnico como para el anatomopatlogo. Actualmente se realiz una clasificacin en la que se mide formacin de tbulos, pleomorfismo nuclear y conteo de mitosis, lo que tambin da un TNM pero que no es lo mismo.
Etapa Definicin Tumor de 2 cm o menos de dimetro, sin evidencia de metstasis regional ganglionar o compromiso distante Tumor ms de 2 cm pero menos de 5 cm de dimetro, con compromiso de ganglios regionales pero sin metstasis distantes, O, un tumor de ms de 5 cm de dimetro sin compromiso regional o metstasis distante Tumor de cualquier tamao, con posibles compromiso de piel, pectorales o fijacin a planos profundos, y compromiso ganglios mamario axilar o internos, pero sin metstasis distante Tumor de cualquier tamao con o sin metstasis regional pero con evidencia de metstasis distante 5-aos sobrevida (%) 96 7-aos sobrevida (%) 92

II

81

71

III

52

39

IV

18

11

Esta es la etapificacin de la FIGO del cncer de mama. Ntese que estamos hablando de etapa uno en un tumor de menos de 2 cm y aqu la mayora de los tumores que se logran pesquizar estn de 1,5 cm hacia arriba.

Diagnsticos principales A.- Negativo para clulas neoplsicas B.- Sospechoso para clulas neoplsicas C.- Positivo para clulas neoplsicas D.- Inadecuado para estudio citolgico E.- Colgajos celulares de lesin papilar de mama

En esta clasificacin se agrega la letra E, los colgajos celulares de lesin papilar, porque las estructuras papilares en los frotis de mama son muy difciles de evaluar, porque si yo veo una estructura papilar en un lquido asctico lo ms probable es que me voy a decir inmediatamente que es positivo, pero en mama no ocurre as porque las estructuras papilares pueden ser tanto benignas como malignas y son citolgicamente iguales, y no se clasifican ni como negativo, ni sospechoso ni positivo. Para todas las citologas, el diagnostico sospechoso no sirve para nada, no es de ayuda para el clnico, as que hay que tratar de ponerlo lo menos posible.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 278

Positivo para clulas neoplsicas Ca de mama (No invasor e Invasor)

Para la clasificacin anterior, tanto los ductales como lobulillares tienen variante in situ e infiltrante, esta es una cuestin meramente tcnica desde el punto de vista anatomopatolgico, porque el patlogo est viendo el carcinoma circunscrito a los ductos o a los lobulillos, o infiltrando estroma. Tiene un mejor pronstico si es in situ pero igual es cncer, no tiene la connotacin del carcinoma de cuello uterino. Desde el punto de vista citolgico es obviamente imposible distinguir entre in situ o infiltrante. Esta clasificacin es la que yo uso y que la present en un congreso y es muy parecida a la usada por otras personas.

CUADRO CITOLOGICO

Caractersticas habituales Frotis muy celulares Clulas aisladas y en grupos Grupos celulares epiteliales tridimensionales, de diferentes tamaos y ncleos con caractersticas tpicas de malignidad Clulas aisladas que cumplen todos los criterios de malignidad Fenmeno de clula en clula (pseudo canibalismo, emperipolesis) Ausencia de elementos de componente benigno (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas) Fondo sucio

En mama si no vemos clulas aisladas no podemos hacer un diagnsitco, por muy feas que sean porque podemos equivocarnos.

CUADRO CITOLOGICO

Caractersticas poco habituales Frotis pobre en clulas Celulas aisladas escasas Grupos celulares ms compactos Los criterios de malignidad estn atenuados o predominan solo algunos de estos (tamao celular pequeo) Fenmeno de clula en clula escaso (pseudo canibalismo, emperipolesis) Ausencia de elementos de componente benigno (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas) Fondo sucio

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 279

Estos son los frotis ms problemticos. La neoplasia florida atpica se considera como lesin border line. Positivo para Clulas Neoplsicas Compatible con Ca Lobulillar CUADRO CITOLOGICO

Frotis muy celulares Clulas aisladas en fila india y/o vacuoladas Clulas aisladas que cumplen todos los criterios de malignidad Grupos celulares epiteliales ausentes Ausencia de elementos de componente benigno (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas)

El carcinoma lobulillar es bastante caracterstico citolgicamente, por eso podramos informarlo. Una citologa de este tipo se informa como: positivo para clulas neoplsicas, carcinoma de mama, compatible con carcinoma lobulillar.

Colgajos Celulares de Lesin Papilar de Mama Ca papilar de mama

Alteraciones macroqusticas, hiperplasia epitelial con/sin atipia, papiloma, carcinoma papilar son el diagnstico diferencial citolgico del ca papilar de mama.

CUADRO CITOLOGICO

Grupos compactos de clulas epiteliales enmarcadas por una empalizada de clulas, dando el aspecto de una papila Las caractersticas nucleares pueden ser de absoluta benignidad o presentar algunos criterios de malignidad Presencia de elementos de benignidad (clulas espumosas, mioepiteliales, apocrinas) podran orientar a benigno La escasa diferenciacin del Ca Papilar de mama hace difcil la tipificacin de los extendidos, en estos tipos de muestra

La primera imagen corresponde a un papiloma intraductal de mama y el resto son carcinoma papilar de mama. La sangre no nos proporciona ninguna informacin porque estamos pinchando.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Cncer de Mama- Orlando Quezada P. 280

Positivo para Clulas Neoplsicas Compatible con Ca Medular CUADRO CITOLOGICO


Caracteristicas similares a un Ca ductal Presencia de linfocitos maduros Carece de importancia pero aparece en los libros.

Positivo para Clulas Neoplsicas Secrecin de Pezn CUADRO CITOLOGICO


Clulas neoplsicas Sustancia amorfa y clulas espumosas

Generalmente es un fenmeno asociado ms bien a patologa inflamatoria (ectasia de conductos, problemas de secrecin lctea, quiste lcteo, etc.), pero hay que estar atento porque los carcinomas canaliculares que estn directamente comunicados con en conducto dan secrecin espontnea de pezn, y generalmente sanguinolenta. De este modo puede ser un examen sencillo que nos puede dar positividad. En uno de estos frotis van a aparecer clulas espumosas y sustancia amorfa mezclado con las clulas neoplsicas. En este servicio hemos tenido dos casos. El programa de cncer de mama del rea sur copi un poco la estrategia del programa del cncer cervicouterino cambiando la mamografa por la palpacin por parte de matronas en la consultas, as como se toma pap tambin realizar palpacin. As algunas palpaciones se decide que van a PAF y otras a mamotome.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Urinaria- Orlando Quezada P. 281

CITOLOGA DE VAS URINARIAS


Prof. Orlando Quezada Noviembre de 2003

Consideraciones generales El examen de la orina es el mas antiguo de los anlisis que en medicina se practica. En la actualidad es un examen poco frecuente y algo desacreditado en algunos laboratorios, especialmente por el bajo rendimiento que muestra. Sin embargo en ciertos lugares se mantiene como una buen mtodo de seguimiento y control de pacientes tratados por una neoplasia urotelial. El principio del examen se basa en la posibilidad de estudiar las clulas que normalmente se descaman hacia la va urinaria, ya sea en la pelvis renal, urter, vejiga y uretra, fundamentalmente permite estudiar tumores originados en la vejiga y la uretra. El rin y la prstata no tienen la posibilidad de descamar clulas en condiciones normales. En pacientes sintomticos es un examen de primer nivel. En pacientes asintomticos y en poblaciones de riesgo ha sido usado con xito especialmente en la deteccin de Ca in situ .

Citologa normal En ausencia de enfermedad, el sedimento urinario es escaso. Las clulas epiteliales son muy pocas y usualmente aisladas. Tienden a ser redondas mientras estn libres en la orina, miden entre 12 a 18 micrones de dimetro. Tienen un ncleo de contornos suaves, redondo u oval, y el citoplasma puede ser delicadamente eosinfilo y en cantidad moderada. La cromatina nuclear es finamente delicada y puede mostrar nucleolos. Generalmente, las clulas uroteliales, como son de un epitelio de transicin, son clulas cbicas, de escaso citoplasma y ncleo ms o menos vesiculoso, el ncleo es como el de una clula intermedia del cervix, un poco ms chico, pero con escaso citoplasma. Con la inflamacin hay un aumento del numero de clulas descamadas, como tambin hay presencia de leucocitos y eritrocitos. Las clulas se pueden observar en grupos o aisladas. La cromatina es mas gruesa y en grumos y el citoplasma se tie mas oscuro. Ocasionalmente, los nucleolos son mas prominentes. Sin embargo, el contorno nuclear permanece parejo y se observa uniformidad entre las clulas uroteliales. En inflamacin, como todas las clulas, reaccionan y pueden presentar nucleolo, cromocentro y la cromatina que es ms bien pareja, se puede agrupar en pequeos grumos. Son ncleos ms bien reactivos en procesos inflamatorios.

Factores extrnsecos: Tipo de muestra a estudiar (orina emitida, orina de lavado vesical, orina de catter, procedimientos invasivos). Tiempo transcurrido: antes de llegar al laboratorio.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Urinaria- Orlando Quezada P. 282

Preservacin de la muestra. Mientras menos tiempo pase, mejor es la calidad de la muestra; si no hay que pretratarla con un fijador (licuo fix, alcohol de 50, etc). Tcnicas citopreparatorias.

Factores intrnsicos : Adems de los factores propios del procesamiento tcnico de la muestra, estn las caractersticas propias de los tumores malignos. Como aplicacin para la deteccin de neoplasias malignas, la citologa exfoliativa est basada en dos factores intrnsicos de los tejidos neoplsicos: La perdida de las uniones intercelulares, lo que permite mantener a las clulas unidas, hara que aumentara el numero de clulas descamadas. Las alteraciones de las caractersticas morfolgicas individuales de las clulas neoplsicas, que lleva a evidenciar el grado de diferenciacin propia de cada lesin.

Citologa en ausencia de cncer El nmero de clulas puede varias en algunas condiciones: palpacin, litiasis, instrumentalizacin, catter, lavado. Todo esto aumenta artificialmente la celularidad de la orina. Los grupos celulares pueden mostrar aspecto papilar y aparecer clulas multinucleadas. La litiasis es la principal causa de errores y falsos positivos. En especial, se pueden observan clulas escamosas que pueden venir del trgono o contaminacin vaginal. La litiasis produce un fenmeno reactivo tan potente en las clulas del urotelio, que se producen cambios que pueden parecerse a los neoplsicos. En los procesos inflamatorios los ncleos pueden ser picnticos u opacos, los citoplasmas pueden contener leucocitos. infecciones virales: Polyomavirus, Citomegalovirus, Herpes, HPV. Tambin hay que considerarlas para hacer un diagnstico diferencial con cncer. La infeccin por polyomavirus es la ms frecuente en el tracto urinario. malacoplasia: histiocitos con inclusiones calcificadas intra citoplasmticas, clulas grandes con inclusiones y ncleos alterados. ciclofosfamida y otras drogas: cistitis hemorrgica, cambios celulares. plomo: presencia de inclusiones intracelulares. radiaciones ionizantes: ncleos mas grandes, vacuolizacin, cambio en la cromatina. clulas de las vesculas seminales: particularmente en hombres viejos, porque son clulas muy atpicas. clulas de la vejiga ileal: clulas epiteliales glandulares que se estn transformando. La vejiga ileal es una bolsa formada con el intestino en pacientes que se les ha sacado la vejiga urinaria, mientras ocurre el proceso de metaplasia del epitelio intestinal, aparecen clulas muy alteradas, en estos casos el antecedente clnico es de primera importancia. inclusiones intracitoplasmticas: basfilas o eosinfilas. No tienen un origen determinado y al parecer son de tipo degenerativo.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Urinaria- Orlando Quezada P. 283

Clulas de DECOY: inducen a error, el ncleo esta completamente ocupado por un material amorfo y no muestra cromatina ntida. Es un fenmeno degenerativo de las clulas del epitelio de transicin, en que se ven los ncleos homogneos y negros. En ausencia de cncer, la interpretacin va a resultar compleja en el caso de proceso como la litiasis, la instrumentalizacin y los lavados. Es ms importante en el caso de la litiasis, no se puede hacer un diagnstico de positivo si no se tiene el antecedente clnico de presencia o ausencia de litiasis, porque el portador de litiasis da unas clulas muy parecidas a las clulas del CIS, lo que induce a error. Potenciales fuentes de error 1) fijacin deficiente. 2) cateterizacin. 3) ciruga reciente. 4) cantidad de muestras estudiadas. El estudio de muestras de orina siempre tiene que ser un estudio seriado, dos o tres muestras de orina de distintos das. Segn J. Abarca, debera ser la segunda orina de la maana y de segunda miccin, no sirve la primera orina.

Papilomas Los papilomas de los que se habla, estn situados en la vejiga urinaria. Comprenden un tallo fibrovascular revestido por clulas epiteliales benignas. Pueden tener una o varias capas de clulas y slo muestran una tendencia neoplsica. Pueden ser nicos, mltiples, vuelven a aparecer luego de una reseccin, pero no invaden ni dan metstasis. Se trata de un plipo presente en la vejiga. Su citologa es indistinguible de la normal, habitualmente el sedimento es mas celular que en una persona normal y a veces las clulas suelen ser un poco mas grandes. Todo eso es mentira, porque pasa lo mismo que en el cuello uterino, donde no se puede decir con la citologa, si las clulas son normales o del plipo, tal vez porque a veces aparecen en mayor cantidad, pero en un buen frotis tambin hay una buena cantidad de clulas. Entonces, aqu influyen otros factores como el agrandamiento nuclear, la superposicin, etc., los mismos criterios que se ven en otras patologas benignas glandulares. Aqu, son los antecedentes clnicos como la litiasis, contaminacin de ambientes, trabajador de pinturas, eso es lo que va influir mucho en la interpretacin de esta citologa. Se pueden observan pequeos grupos de clulas o fragmentos de los papilomas. El diagnostico raras veces puede ser hecho, slo sospechado. Considerar trauma por yatrogenia.

Lesiones neoplsicas. Las lesiones pueden ser : escamosas. glandulares. uroteliales .


2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Urinaria- Orlando Quezada P. 284

papilares (grado I , II , III). no papilares carcinoma in situ. La mayora de las lesiones neoplsicas son de tipo urotelial, no queratinizadas. Son mas frecuentes en los hombres y son multicntricos . El ms comn de todos es el cncer vesical .

Citologa Se caracteriza por el aumento de las clulas, variando stas en tamao, forma y con ncleos aumentados de tamao, con cromatina tosca e irregular. El citoplasma puede ser abundante y algo denso y eosinfilo; a veces es escaso. Las clulas se pueden ver aisladas o en grupos y siempre habr leucocitos y hemates en el fondo (a veces sucio).

Resultados Son variables y dependen de: Grado de diferenciacin celular y tipo. Se van ver neoplasias grado I, que citolgicamente son difciles de diagnosticar; de grado II y III van a empezar a mostrar las caractersticas citolgicas que van a indicar que se trata de un Ca urotelial. Experiencia del observador, conocimiento de las limitaciones del mtodo. Cantidad de muestras estudiadas. Puede que una muestra no diga gran cosa, pero dos o tres pueden proporcionar la cantidad de clulas suficientes para realizar el diagnstico. Aporte de antecedentes clnicos. Puede ser que se observen en la citologa clulas muy feas, pero si el paciente tiene antecedentes clnicos de litiasis, las alteraciones celulares se atribuyen a la patologa. Tiene un rol importante en el seguimiento y control de pacientes tratados por una neoplasia urotelial, cuando se quiere detectar recidivas y en la investigacin de poblaciones de alto riesgo. Los puntos anteriores son lo mismo que se ha dicho para otras citologas

Carcinoma escamoso Es raro en el mundo occidental y siempre es acompaado de zonas de metaplasia escamosa. En las lesiones de bajo grado las clulas escamosas son de aspecto normal y por el contrario, en las de alto grado las clulas muestra variados grados de anormalidad. Las metstasis son comunes en las lesiones indiferenciadas. El pronostico va a depender del grado de diferenciacin. El condiloma acuminado puede inducir a error y lo coilocitos tambin se pueden observar. Es como cualquier Ca escamoso.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Urinaria- Orlando Quezada P. 285

Adenocarcinoma Puede aparecer en cualquier zona de la vejiga (pared anterior y cara superior). El sedimento puede mostrar clulas similares a los casos de AdenoCa de Colon (clulas columnares o grupos de ellas con caracteres de adenocarcinoma, en un fondo sucio).

Tumores uroteliales papilares Grado 1: tanto los papilomas como los tumores de grado I tienen en su superficie clulas de aspecto normal. Las clulas exfoliadas pueden ser grandes y se pueden observar clulas en paraguas. La presencia de grupos, que a veces se observa, no puede ser considerada propia de estas lesiones ya que tambin se observa en litiasis, caterizacin, palpacin. Por lo tanto, el diagnstico citolgico de estas lesiones es muy difcil. Esto va a que en las lesiones grado I, se supone que hay una proliferacin celular donde la diferenciacin es nula, o sea, las clulas son iguales a las normales, se puede observar las clulas tpicas de la vejiga, como las clulas en paragua, pero no por eso no van a formar parte de las clulas neoplsicas grado I y la presencia de grupos va a orientar a la presencia de neoplasia. En lo personal, la celularidad aumentada, la presencia de grupos celulares con algunas atpias nucleares y con bordes algo irregulares, encontrar hemates podran ser los ndices mas categricos de estar al frente de una lesin de este tipo. Grado II: el cuadro celular es un poco mas significativo, la celularidad esta aumentada, se observan leucocitos y eritrocitos, las clulas pueden estar aisladas o en grupos (un poco mas irregulares en sus bordes) y con elementos con alteraciones nucleares un poco mas pronunciadas. Esto se refiere a que como las clulas transicionales son de tipo parabasal, se van a parecer a las clulas metaplsicas (bien definidas en su forma), pero con citoplasma tortuoso y los ncleos alterados. El fondo de los frotis es limpio. El reconocimiento al microscopio es variable y va a depender tambin del grado de diferenciacin celular que la lesin muestre. Grado III: la celularidad est muy aumentada. Hay grupos celulares de bordes irregulares, las clulas son imprecisas de borde y tamao y de cuyas orillas se estn desprendiendo clulas con caracteres neoplsicos categricos. Las clulas neoplsicas aisladas muestran alteraciones que fcilmente pueden determinar su naturaleza sin mayores dificultades. El fondo del extendido es sucio, con restos celulares, leucocitos y eritrocitos.

Carcinoma in situ Es lejos uno de los principales objetivos de la citologa urinaria. El Ca in situ es una lesin que permanece oculta, sin dar sintomatologa y es muy difcil de observar en la cistoscopia. Estudios recientes sugieren que el CIS es la principal causa de invasin profunda y metstasis.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Urinaria- Orlando Quezada P. 286

La citologa esta caracterizada por aumento de la celularidad, presencia de clulas aisladas o en grupos pequeos, con ncleos neoplsicos, cromatina gruesa, carioteca irregular y escaso citoplasma. Fue descrita en 1952 por Melicow, en estudios de piezas de cistectoma, en donde la reconoci en las cercanas de lesiones tumorales. El seguimiento citolgico de la orina de estos pacientes es la mejor herramienta para controlar la evolucin de su enfermedad. En el fondo es igual a un CIS de cuello, se ven el mismo tipo de clulas de pequeo tamao, sin citoplasma y ncleo muy alterado.

Displasia Algunos cambios displsicos pueden ser considerados como cambios precancerosos durante el desarrollo de algunas clulas cancerosas escamosas. En el urotelio, este tipo de cambios no es a menudo observado y raras veces se observa en las cercanas de lesiones tumorales papilares y no papilares. Citolgicamente no pueden ser distinguidas con facilidad, mas bien es casi imposible hacerlo. Algunos autores hablan de la presencia de clulas uroteliales de citoplasma claro en las cercanas de lesiones in situ o papilares con ncleos alterados y con caracteres neoplsicos. Esto es muy tirado se las mechas. La orina es complicada en el sentido que hay que procesarla bien, hay que pedir ms de una orina al paciente y no tiene sentido realizar este examen a la poblacin general, slo a pacientes con lesin pre existente de vejiga, sospecha de lesin de vejiga, portador de litiasis o hacer estudios de lavados de vejiga de pacientes que ya tienen una patologa instalada, ya sea cistitis, plipos, sospecha de neoplasia, seguimiento de pacientes operados de neoplasia de vejiga. Tal vez lo que ms se justifica son las orinas de seguimiento o los lavados vesicales.

Nota: En cursiva lo que dijo el profe. Daniela Araya Caldern

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Benigna de Lquidos Corporales- Orlando Quezada P 287

CITOLOGA BENIGNA DE LQUIDOS CORPORALES


Al igual que en toda la citologa, al estudiar citologa de lquidos corporales es importante tener presente la anatoma patolgica. En primer lugar se debe tener presente el concepto de muestra lquida, en que las clulas estn suspendidas en un lquido: exudado, transudado, lavado, etc. Para hacer un diagnstico seguro u ptimo con este tipo de muestra se debe contra con una muestra fresca, con informacin clnica adecuada, ya que esta citologa se apoya bastante en los datos proporcionados, adems, la preparacin de la muestra debe ser inmediata (si no se puede procesar de inmediato se puede mantener un tiempo en el refrigerador sin aadir alcohol ni formalina, se puede usar una solucin isotnica, algunos autores recomiendan prefijar con Citolicuofix), y se debe realizar una fijacin correcta. Citologa de lquidos de cavidades: lquido asctico y lquido pleural Lo primero que encontraremos en estas citologas son clulas del mesotelio, que es la capa mesenquimtica que envuelve a los rganos internos por separado como tambin a la pared de la cavidad que los aloja. Hay una hoja visceral y otra parietal de un epitelio cbico o plano en monocapa dejando entre ambas superficies un espacio virtual que esta lubricado. El exceso de lquido recibe el nombre de derrame y transforma el espacio virtual en real. Esto puede dificultar el normal funcionamiento de los rganos y estimular races nerviosas sensitivas, causando dolor. El aumento de lquido ocurre por enfermedades circulatorias, inflamatorias, por procesos bacterianos o por diseminacin de clulas tumorales malignas. Exudado Se debe a mltiples patologas que logran modificar la perrmeabilidad de las paredes vasculares sangunea o linftica. A veces hay ruptura o destruccin de la pared de los capilares linfticos, tal como ocurre en algunos tumores o al estmulo de la permeabilidad por mediadores qumicos secretados por las clulas neoplsica. Adems estn la enfermedades inflamatorias, infarto pulmonar, enfermedades de sistema conectivo, artritis, lupus, vasculitis. Caractersticas: tiene muchas clulas y protenas ( > 3 g/dl ) y peso especifico > de 1.015 (alta densidad). El fluido es de color amarillento, rojizo si tiene sangre, blanquecino si muestra muchos leucocitos, turbio si tiene piocitos. * La mayora de las muestras corresponden a exudado. Trasudado Se observa en insuficiencia cardiaca, cirrosis, dilisis peritoneal, desnutricin o hipoalbuminemia. No hay lesin de las paredes circulatorias, sino desbalance de las presiones intra y extra vasculares.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Benigna de Lquidos Corporales- Orlando Quezada P 288

Caractersticas: Son pobres en clulas y protenas (< de 3 g /dl) y un peso especfico < = 1.015. Los fluidos son aspecto claro, color amarillo pajizo y en general slo se observan algunas clulas mesoteliales, algunos leucocitos y escasos histiocitos. Procesamiento de las muestras Centrifugacin, que es lo ms usado. Citocentrifugacin, por uso de una citocentrfuga, centrfuga especializada que concentra las clulas en un punto de un portaobjetos. De gran importancia en muestras en que el material est muy diluido. Bloque Celular, en que la mitad del pellet se incluye en parafina. Filtracin por membrana de nitrocelulosa, en general no da buenos resultados y es algo engorroso. Impronta de cogulos. Aunque resulta mejor incluir el cogulo y procesarlo como biopsia. La tincion se realiza generalmente con Papanicolaou, pero tambin puede usarse Giemsa. Es importante preparar varios frotis.

La clula mesotelial Origen mesodrmico Cuando est en la serosa es muy aplanada, contorno ovoide o elipsoide. En general miden entre 18 y 40 micras como una parabasal o metaplsica. Reaccionan ante estmulos diversos hacindose cuboideas e hipertrficas y pueden formar proyecciones. Su borde es borroso, ondulado. Con la tcnica de PAP, el citoplasma es de color verdoso o azulado, es ms grueso en torno al ncleo, hacia la periferia el citoplasma va adelgzandose. Con GIEMSA , se ven mas grandes , con halo perinuclear y finas vacuolas en la periferia (recordar que la tincion con Giemsa se hace en clulas desecadas) . Con PAS se puede demostrar grnulos de glucgeno. Nucleo: Puede ser ovoide o elipsoide, suele ser central o a veces desplazado. Cromatina: regularmente distribuida, grumos finos, se pueden observar hasta 3 nuclolos pequeos de contornos lisos (difcil de distinguir de los cromocentros, salvo que est activa). Pueden encontrarse mitosis. Grupos: las clulas que se sueltan se unen unas a otras, dejando unos espacios claros. Se observa un aspecto de panal. Tambin se puede ver grupos pseudoacinares, que recuerdan papilas. Los grupos celulares se pueden observar tanto en derrames neoplsicos como no
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Benigna de Lquidos Corporales- Orlando Quezada P 289

neoplsicos .Puede observarse el fenmeno de emperipolesis. La autentica fagocitosis existe y es posible encontrar otras clulas, PMN, restos celulares, talco, hemates, etc. La clula mesoltelial se puede encontrar: Degenerada Atpica Reactiva Hiperplsica (Imagen, diapo 15, pguenla uds. si quieren): clulas mesoteliales formando una seudo roseta, con los ncleos desplazados a la periferia, ncleolo reactivo, citoplasma azuloso. Clula mesotelial degenerada Se ven en derrames de larga data y con signos inflamatorios. Muestran numerosas vacuolas que si se juntan pueden desplazar al ncleo: clula en anillo de sello. Es necesario saber si este tipo de clula correasponde slo a clulas degeneradas o si son neoplsicas, lo que estar determinada por las caractersticas nucleares. En la clula degenerada la cromatina es fina y regular, carioteca no engrosada, en general, todo lo que se espera ver en una clula no neoplsica. Clula atpicaEs un mal nombre. Solo identifica que la clula no es tpica, pero a menudo es interpretada como sugerente de malignidad. El describirlas as significa que se han encontrado clulas compatibles con malignidad, pero en realidad se trata de clulas que presentan caractersticas que pueden corresponder tanto a un proceso reactivo como neoplsico, que no podemos definir. En la prctica es preferible repetir el examen y hablar de derrame sospechoso. Celula reactivaAbarca a diversas alteraciones morfolgicas que puede exhibir el mesotelio en un derrame neoplsico o no neoplsico . Muestra una delimitacin mas marcada entre la zona perinuclear y la periferia . A menudo muestra mas vacuolas que tienen a unirse. El ncleo tiene cierto grado de anisonucleosis. El borde celular parece ms liso. Pueden aparecer agrupaciones. Clula hiperplsica Tiene mayor tamao que la reactiva, pero menor que la neoplsica, con ncleo aumentado de tamao, la anisonucleosis es comn, como tambin la binucleacin, puede aparecer hipercromasia y uno o dos nuclolos pequeos, pero se observa una estructura cromatnica regular. El citoplasma es ms colorido (indicacin de que la reaccin es tanto del ncleo como del citoplasma). La superficie celular puede presentar prolongaciones. A menudo se observan mitosis tpicas. (imagen, diapo 20) Clulas reactivas, binucleadas, pueden aparecer cromocentros o nucleolos chicos, pero no macronucleolos. Se puede remarcar un poco la carioteca. Suave diferencia de tamaos. Todas las clulas descritas se pueden observar en un exudado asociado a clulas neoplsicas o a un derrame benigno de larga evolucin.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Benigna de Lquidos Corporales- Orlando Quezada P 290

Los atributos de algunos de estos adjetivos se pueden observar en una misma clula, indicndonos que la naturaleza es continua y no esta enterada de las clasificaciones que el hombre hace en su afn de comprenderla.

Otros elementos macrfagos hemates linfocitos polimorfonucleares eosinfilos elementos no celulares, como cuerpos de psamoma. Las clulas mesoteliales rara vez son multinucleadas, pero si ocurre hay que diferenciarlas de clulas histiocitarias.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Benigna de Lquidos Corporales- Orlando Quezada P. 291

CITOLOGIA MALIGNA DE LQUIDOS CORPORALES


T M Orlando Quezada Noviembre de 2003

Como se coment en la clase de citologa benigna de lquidos: Muestra Lquida: En general estas deben ser tratadas al momento de la toma o llevadas antes de 1 hora al laboratorio para ser fijadas. Muestra con alta densidad protica: lquido pleural, asctico, sinovial, pericrdico, deben ser tratados con un medio que tenga fijador y anti coagulante (Sol. Formol-Ringer-Alcohol, Liquofix). Muestra con baja densidad protica: lavados bronquial, peritoneal, quistes de mama, pueden ser tratados con una parte de alcohol 70% y ser procesado antes de 2 horas o adicionar algunas de las soluciones antes nombradas. Lquidos Corporales Cavidades serosas: Pleural, lejos lo ms frecuente. Pericrdica Peritoneal, ms que muestras de ascitis o exudado, lo que se maneja ms son muestras de lavado en una ciruga ginecolgica, llmese tumor ovrico, histerectoma por patologa de endometrio: ca de endometrio con extensin al peritoneo.

Tumores Primarios que causan derrame: Ca pulmn Ca Mama Ca Ovario Linfoma y Leucemias Ca Tracto Digestivo Ca Crvico-uterino Mesotelioma Tumor primario de clulas mesoteliales. Es maligno, a pesar del nombre. Lquido pleural: Ca de clulas pequeas Diapo 5: Clulas pequeas, casi sin citoplasma, hipercrmicas, en este caso, fuertemente agrupadas. Si estas mismas clulas se observaran aisladas, sera necesario hacer diagnstico diferencial con un linfoma. Diapo 6: Siguen siendo clulas muy chicas, muy cohesivas, en racimo.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Benigna de Lquidos Corporales- Orlando Quezada P. 292

Diapo 7: El mismo caso, con algunas clulas sueltas, pero siempre predominarn los grupos. Es muy importante contar con los antecedentes. Lquido pleural: Ca de mama Diapo 8: La malignidad es evidente: gran anisocariosis, hipercromatismo, cromatina en grumos gruesos, grandes nucleolos, cariotecas irregulares. Es posible identificar que se trata de un adenocarcinoma, pero para decir que corresponde a un Ca de mama se requiere el dato clnico. Lquido pleural: Ca de ovario

Diapo 9: Caractersticas claras de malignidad. Estructura seudopapilar. No cabe duda de que se trata de una muestra positiva, de una metstasis y que por la disposicin papilar se trata de un adenocarcinoma. Lquido pleural: Ca de tracto digestivo Diapo 10: Clulas en anillo de sello, con un ncleo desplazado. Hipercromasia, cromatina irregular. Sin los antecedentes clnicos se puede decir que es un lquido positivo para adenocarcinoma, con clulas mucosecretoras, investigue tracto digestivo. Si se sabe que el paciente es portador de un Ca gstrico se informa positivo, compatible con metstasis de Ca gstrico. Lquido pericrdico: AdenoCa pulmonar Diapo 11: Clulas dispuestas en rosetas. Lquido pericrdico: AdenoCa digestivo Diapo 12: El mismo adenocarcinoma gstrico, pero en lquido pericrdico. Lquido peritoneal: Ca ovrico Diapo 13: Fenmeno de seudocanibalismo, estructuras seudoglandulares, formacin de papilas. Adems, clulas sueltas, con ncleos desplazados, cariotecas marcadas, nucleolo, gran anisocariosis e hipercromasia.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Benigna de Lquidos Corporales- Orlando Quezada P. 293

Mesotelioma Diapo 14: Imagen de adenocarcinoma. Recuerda una hiperplasia de clulas mesoteliales, pero aparece mayor hipercromasia, anisocariosis marcada, nucleolos ms grandes. Sigue teniendo estructura de clula mesotelial. Diagnstico diferencial con los adenocarcinomas; generalmente ayuda el dato de la edad y la presencia de derrame pleural en un solo lado, particularidad de los mesoteliomas, el derrame es en la zona afectada, en cambio en las metstasis el dao pleural es ms generalizado y dan derrames bilaterales. Diapo 15 y 16: Esta imagen es muy tpica de clulas mesoteliales hiperplsicas, pero la disposicin, los ncleos en sal y pimienta y los nucleolos, hacen pensar en un adeno. Por el antecedente clnico se sabe que es un mesotelioma, pero sin el dato slo se puede informar como positivo, compatible con mesotelioma, no se puede descartar metstasis de adenocarcinoma. Lquido asctico, monocapa Diapo 17 y 18: Discusin en torno a estas imgenes publicadas en internet: las clulas se observan sueltas, no agrupadas, hubo quienes opinaron que se trataba de una neoplasia linfoproliferativa, un tipo de linfoma de clulas grandes; quienes tenan ms experiencia en monocapa, describieron estas clulas como clulas en anillo de sello, por las vacuolas y el desplazamiento del ncleo, es decir, una metstasis de adenoCa gstrico. Se pierden los cluster de clulas, todos lo conceptos de adenocarcinoma, dado el artefacto producido por la monocapa.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 294

Citologa Benigna y Maligna de Tiroides


T M Carmen Ferone M. Servicio de Anantoma Patolgica Hospital Militar T M ngel Vergara Pereira Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Barros Luco-Trudeau Lunes 28 de Julio de 2003

citologa ha brindado un importante apoyo al estudio de las diversas patologas tiroideas, que pueden ser evaluadas con distintos mtodos bioqumicos y radiolgicos. Entre estos se cuentan la Ecografa, el cintigrama y la puncin con aguja fina. El propsito de la aspiracin por aguja fina del tiroides es distinguir entre pacientes con ndulos malignos o posiblemente malignos y aquellos con ndulos benignos que pueden ser seguidos clnicamente, ayudando de esta forma en el tratamiento y Seleccin de pacientes para la ciruga. Existe un grupo importante de pacientes que por mtodos clnicos no se puede realizar el diagnstico y son candidatos a la Biopsia o exploracin Quirrgica.Son individuos con ndulo tirodeos frios. Una cierta proporcin de extendidos citolgicos tirodeos no es de fcil interpretacin y requiere de un material adecuado y mucha experiencia para establecer si el paciente tendr o no, por ejemplo, Cancer Tirodeo. Una vez establecido esto, cmo se realiza la preparacin del frotis citolgico de tiroides? Existen 2 posibilidades:

La

Con La Tcnica de secado al aire y coloreado con May-Gruenwald-Giemsa. En este caso el coloide tie Azul y la estructura nuclear poco visible. Con La Tcnica de fijacin en alcohol y tincin con Papanicolaou se tie el coloide gris o rosado y las cromatinas quedan ntidas.

Las lesiones tiroideas pueden ser clasificadas en benignas y malignas. Dentro de las tiroideopatas benignas se encuentran: Quistes, Hiperplasia, Bocio nodular o adenomatoso, Bocio coloideo, Hiperplasia difusa o enfermedad de Graves, Tiroiditis Agudas, Sub Agudas(granulomatosa, De Quervain), Enfermedad de Hashimoto, Tiroiditis de Riedel (fibrosis tiroidea), Adenomas Foliculares, macrofolicular(+diferenciado), microfolicular, trabecular, Tumor de clulas de Hrthle. Entre las tiroideopatas malignas se mencionan: Carcinoma Papilar, Carcinoma Folicular, Carcinoma papilar variante folicular, Carcinoma Medular, Carcinoma Anaplstico de clulas grandes o de clulas pequeas, Linfoma Maligno, Metstasis Tirodea, Tumor de Clulas de Hrthle.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 295

La histologa normal del tiroides muestra un conglomerado de folculos formados por un epitelio simple cbico de clulas principales foliculares secretoras de hormonas glicoproteicas que se encuentran acumuladas en el centro de estos folculos en forma de coloide, el que a la tincin de H-E se presenta de color eosinfilo. Entre los folculos hay tabiques delgados de tejido conectivo laxo altamente irrigado. A la citologa normal, se encuentran acmulos de clulas foliculares que son de aspecto redondeado, con escaso citoplasma y un ncleo grande, regular, formando estructuras de panal de abeja, entre hemates mucus y clulas epiteliales planas. Revisaremos las diversas patologas benignas y malignas de tiroides de acuerdo a sus caractersticas: Patologa NO Neoplsica: Quistes: Constituyen del 10 al 30 % de todos los ndulos tirodeos. Son pseudoquistes desarrollados en bocios nodulares o adenomas en consecuencia a una alteracin degenerativa o hemorragia. Los verdaderos quistes se originan a partir de los restos del conducto tirogloso. A menudo los carcinomas papilares son parcialmente qusticos. Su diagnstico diferencial es con Ca papilar por presencia de numerosas clulas foliculares y calcificaciones. La imagen citolgica corresponde a un frotis con numerosos macrfagos con citoplasma vacuolado, el que puede contener grnulos de hemosiderina. Estos macrfagos se acompaan de clulas inflamatorias y se observan pocas clulas foliculares. Como sealamos previamente, los ca papilares pueden ser qusticos y presentar cuerpos de psamoma calcificados. Por lo tanto la presencia en los lquidos qusticos de calcificacin debe interpretarse con cuidado.

Bocio Nodular o Adenomatoso: Es la enfermedad ms comn encontrada en clnica; ocurre por una deficiencia de yodo en la glndula. Estn Compuestos por nmero variable de ndulos(van de mm a cm), bien circunscriptos pero no siempre encapsulados. Los ndulos compuestos de folculos tirodeos son de tamao variable; la mayora de los folculos son grandes y revestidos por clulas epiteliales aplanadas y con gran cantidad de coloide y los folculos ms pequeos revestidos por epitelio cbico o cilndrico. Los folculos se rodean de estroma de tejido conectivo muy vascularizado, que sufren alteraciones secundarias como hemorragia causando destruccin de los
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 296

folculos,formando espacios qusticos con macrfagos con hemosiderina. Experimentan fibrosis con depsito de calcio. La citologa corresponde a un frotis con abundante coloide (lo que no siempre indica benignidad), presencia de clulas foliculares(pequeas,uniformes,citoplasma claro, escaso, levemente vacuolado; aisladas, en acmulos o dispuestas en lminas;ncleo redondo, cromatina granular y un o dos nuclolos). A su vez presentan macrfagos mono o multinucleares, escasos linfocitos, a veces clulas de Hrthle (dispuestas en lminas, con citoplasma granular y eosinfilo, ms grandes que las foliculares), raros fibroblastos (presencia de fibrosis), PMN. Entonces podemos sealar que sus caractersticas corresponden a Presencia de coloide denso y clulas foliculares pequeas, cubodeas de bordes definidos y baja relacin N/C, aisladas o en fragmentos, con variacin de tamao y alargadas con citoplasma abundante y regular; un patrn arquitectural de folculos regulares, ncleos parejos en disposicin de panal o lmina. Los ncleos son redondos u ovales, de 7 a 9 m de dimetro, con la cromatina uniforme finamente granular a compacta; por su parte el citoplasma es plido. Puede haber metaplasia celular de clulas de Hrthle, infrecuente presencia de cuerpos de psamoma, y como cambios secundarios, histiocitos con o sin hemosiderina y clulas gigantes. Es importante que un frotis es adecuado si contiene por lo menos varias lminas de foliculares normales; debido a que los frotis de un bocio nodular por lo general son de escasa celularidad. Hiperplasia coloidea difusa: La tiroides presenta un agrandamiento simtrico y se halla compuesta de folculos distendidos repletos de coloide y revestidos por clulas cbicas aplanadas. Los aspirados de los bocios colodeos difusos no pueden distinguirse de los bocios nodulares. En la Hiperplasia difusa o enfermedad de Graves, la utilidad de la aspiracin por aguja fina es limitada ya que el diagnstico es realizado basado en formas clnicas y datos de laboratorio. El frotis contiene generalmente poco material de apariencia sanguinolenta, muestra numerosas clulas foliculares dispersas o en mono capa y folculos con citoplasma claro, granular fino, mezcladas con sangre y escaso coloide. Tiroiditis: Corresponden a una serie de transtornos coaracterizados por inflamacin tiroidea, que pueden producir enfermedades agudas, con intenso dolor local, o bien con escaso componente inflamatorio y predominio de disfuncin tiroidea. Entre otras variedades se encuentran: Tiroiditis aguda:

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 297

Causada por infecciones bacterianas es poco comn. La lesin puede ser difusa o localizada con formacin de abscesos. La citologa corresponde a frotis muy celulares, con numerosos neutrfilos y macrfagos (multinucleados). El Diagnstico Diferencial es con carcinoma anaplstico.(lesin clnica muy similar). Tiroiditis subaguda o granulomatosa: Tambin llamada Tiroiditis de Quervain es una enfermedad autoinmune de probable origen viral. Se presenta con fiebre, escalofros de comienzo agudo doloroso y sntomas de hipertiroidismo; el paciente por lo general es una mujer adulta. Puede llegar a producir fibrosis y ser confundida con una lesin cancerosa. Histolgicamente: se observa epitelio folicular destruido, reemplazado por tejido cicatrizal con infiltrado inflamatorio. El frotis citolgico se caracteriza por la presencia de linfocitos, clulas plasmticas, y clulas multinucleadas de tipo cuerpo extrao o tipo Langhans, e histiocitos. Este cuadro citolgico no es exclusivo de la tiroiditis ya que linfocitos y clulas gigantes multinucleadas pueden aparecer en otras lesiones. Siempre se debe correlacionar las caractersticas citolgicas con el cuadro clnico. El Diagnstico Diferencial es con carcinoma Papilar y Lesiones Benignas. Tiroiditis de Riedel: Inflamacin crnica fibrosa multifocal, de probable origen autoinmune. El diagnstico por aspiracin es difcil porque los frotis generalmente son de escasa celularidad. En la citologa se pueden observar linfocitos maduros, clulas foliculares degeneradas, neutrfilos y fibroblastos. Tiroiditis de Hashimoto o Linfoctica crnica: Se produce por un desorden autoinmune, con alta incidencia en mujeres de mediana edad. Histolgicamente hay destruccin del parnquima, infiltracin y clulas linfoplasmticas con formacin de centros germinativos. Al examen citolgico se observan numerosos linfocitos pequeos dispersos y clulas plasmticas. Hay presencia de clulas foliculares aisladas entremezcladas; una caracterstica importante es la presencia poco frecuente de clulas de Hrthle con abundante citoplasma eosinfilo o rosado, finamente granular y ncleos redondos hipercromticos grandes. El diagnstico diferencial, debido a la presencia de clulas de Hrthle en la tiroiditis se pueden confundir en los Carcinomas metstasicos localizados en el ganglio linftico del cuello. Tambin en los Adenomas y Carcinomas de clulas de Hrthle. Adems de la presencia de linfocitos tambin se pueden encontrar en los carcinomas papilares y en los tiroides hiperplsticos.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 298

En la tiroiditis granulomatosa puede ser un diagnstico diferencial por la presencia de clulas multinucleadas gigantes. Es importante en la tiroiditis Hashimoto la correlacin clnica y los valores elevados de anticuerpos antitirodeos.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 299

Patologa Neoplsica: Tumores: El diagnstico citolgico de los tumores foliculares (adenomas y carcinomas), es difcil porque el criterio no descansa fundamentalmente en las caractersticas celulares, sino en otros aspectos como la invasin capsular o vascular y metstasis a distancia. Tumores benignos: Adenoma folicular: Son neoplasias benignas y ocurren frecuentemente en la mujer, son la segunda causa ms comn despus de los bocios nodulares. Se trata de tumores solitarios, encapsulados, con lesin extensible y frecuentemente de gran dimensin. Se les clasifica como ndulos fros por no captar yodo. El diagnstico diferencial entre un adenoma y carcinoma es el objetivo principal del aspirado citolgico. Su morfologa puede ser clasificada en forma convencional, de acuerdo a su arquitectura en: Macrofolicular (ndulo colodeo), ms diferenciado y simple Microfolicular (funcional y arquitectural menos diferenciados), ausencia de coloide Trabecular(ausencia de coloide) Adenoma papilar Adenoma con clulas claras Adenoma atpico Adenoma oxiflico Adenoma mixto La clasificacin histopatolgica muestra que pueden estar formados por folculos tirodeos bien formados de tamao normal o agrandados (adenoma coloide); en otros casos pueden ser muy celulares, compuestos de pequeos folculos y poco coloide (adenoma folicular); puede tratarse tambin de adenomas de clulas de Hrthle o adenomas trabeculares (disposicin en cordones). Entre sus caractersticas citolgicas se menciona que los aspirados pueden asemejar a un bocio nodular pero contienen ms clulas foliculares y escaso coloide. Las clulas foliculares tienen un citoplasma plido, mal definido y ncleos redondos con cromatina finamente granular y a veces pequeos nuclolos, en lminas o aisladas. A veces hay macrfagos con hemosiderina. En el diagnstico diferencial pueden confundirse con los Carcinomas Foliculares, ya que puede ser un aspirado muy celular con ncleos aumentados de tamao pero mantienen sus bordes regulares y cromatina fina granular y nuclolos pequeos.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 300

Adenoma de clulas de Hrthle: Tumores compuestos por clulas con abundante citoplasma eosinfilo granular. Los ncleos son hipercromticos, grandes, de tamao variable, con nuclolos prominentes. Las clulas se disponen en lminas slidas. Es importante su seguimiento ya que se pueden comportar como tumores malignos.

Adenomas oxiflicos. Caractersticas citolgicas: Los frotis presentan numerosas clulas de diferentes tamaos aisladas o agrupadas en pequeos conglomerados o lminas; raramente formando pequeos folculos; el coloide es escaso o no existe. Las clulas oxiflicas poligonales con abundante citoplasma granular eosinfilo. Los ncleos redondos centrales o excntricos ms grandes que las foliculares normales. Las clulas tienen un solo nuclolo y algunas binucleadas. El diagnstico diferencial es con Enfermedad de Hashimoto, bocio nodular y carcinoma de las clulas oxiflicas. Adenoma atpico: Es caracterstico histopatolgicamente del carcinoma folicular por no presentar invasin capsular o vascular. Citolgicamente presentan caractersticas semejantes al del carcinoma folicular. Tumores malignos: Carcinoma papilar: Es la neoplasia maligna ms comn, representa el 60% de los cnceres malignos del tiroides. Es frecuente en pacientes de tercera edad. Estos tumores son a menudo multicntricos; se extienden o disemina por va linftica a los ndulos linfticos y son de curso indoloro. Pueden ser multifocales y afectan a ambos lbulos. Histolgicamente el rasgo ms caracterstico del tumor es la presencia de tallos o ejes fibrovasculares revestidos por clulas epiteliales.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 301

Histolgicamente se clasifica en: Tipo convencional Variante folicular Clulas columnares Clulas oxiflicas Slido y trabecular Folicular difuso Encapsulado Microcarcinoma papilar El de tipo convencional es el ms comn. En el diagnstico diferencial se puede confundir con un Adenoma Folicular. Entre sus caractersticas histolgicas se encuentran la presencia de tallos o ejes fibrovasculares, revestidos por clulas epiteliales. Tienen reas con patrn folicular (ca Papilar y Folicular). El epitelio por lo general es simple pero puede aparecer estratificacin. Al frotis citolgico, los aspirados suelen ser ricos en clulas; el coloide es escaso. Son comunes los conglomerados celulares bien delimitados de aspecto papilar con ramificaciones cuyas clulas cbicas perifricas se disponen en empalizada. Las clulas poseen un citoplasma abundante de bordes ntidos y ncleos grandes con nuclolos visibles; son frecuentes adems las inclusiones citoplasmsticas intranucleares (vacuolas intranucleares). Es posible encontrar ncleos en vidrio esmerilado (centro plido y reborde de cromatina ntido). Con frecuencia aparecen cuerpos de psamoma, as como otros elementos: macrfagos, linfocitos. Carcinoma folicular: Son el segundo grupo ms frecuente de cnceres tirodeos, constituyendo entre el 13 al 17% de los carcinomas tirodeos. Se da ms en personas de mediana edad y tercera edad. Son solitarios bien delimitados, pueden ser encapsulados y raramente metastsicos a los linfonodos. Por va sangunea se expande a huesos y pulmones. Pueden ser bien diferenciados y asemejar a los Adenomas Microfoliculares o Trabeculares o ser pobremente diferenciados. Clinicamente se presentan como ndulos de crecimiento lento y bin circunscriptos. El pronstico depende de la extensin de la invasin, siendo ms agresivos que los papilares produciendo la muerte en un 50% de los pacientes dentro de los 10 aos.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 302

Entre sus caractersticas histopatolgicas se seala que los tumores bien diferenciados se componen de folculos de diversos tamaos con cantidades variables de coloide. Las clulas foliculares son un poco ms grandes que las normales sin atipas obvias. En los tumores poco diferenciados se disponen las clulas en conglomerados con agrupamiento y superposicin nuclear de aspecto rosetoide o pseudofolicular. Los ncleos de bordes irregulares, cromatina gruesa y nucleolos prominentes. La infiltracin del tumor a la cpsula y a los vasos sanguneos ayuda a la distincin de un carcinoma a un adenoma folicular. Los carcinomas pobremente diferenciados poseen un patrn de crecimiento alveolar, mitosis y ncleo pleomrfico y son fcilmente identificados A la citologa, los ncleos de los carcinomas foliculares bien diferenciados son algo ms grandes que las clulas foliculares normales, con anisocariosis, bordes a veces irregulares, cromatina finamente granular y uniforme; uno o dos nuclolos pequeos. Las clulas foliculares en el carcinoma pobremente diferenciado se disponen en conglomerados con agrupamiento y superposicin nuclear que adopta aspecto pseudofolicular o rosetoide. El citoplasma plido, vacuolado y mal delimitado. Los ncleos son de bordes irregulares, cromatina granular gruesa y nucleolos prominentes. Pueden aparecer inclusiones citoplasmticas. La estructura de los ncleos va depender del grado de diferenciacin del tumor. Por lo tanto, los tumores bien diferenciados las diferencias citolgicas son casi mnimas pudiendo confundirse con un Adenoma folicular atpico (la superposicin y el agrupamiento nuclear sugiere un carcinoma, aunque a veces se requiere la confirmacin por biopsia). Carcinoma medular: Se origina de las clulas parafoliculares(clulas C). Comprenden un 3% de todas las patologas malignas del tiroides; pertenece al grupo de neoplasias endocrinas que sintetiza hormonas peptdicas (calcitonina). Se caracterizan por la presencia de grnulos neurosecresin en el citoplasma (tumores Apud). Son hereditarios entre un 1015% y se asocian a otros tumores endocrinos como el Feocromocitoma. El tumor produce amiloide; forman un ndulo duro nico bin delimitado por lo general No encapsulado. Por lo general crecen con lentitud; desde el principio producen metstasis en los ganglios linfticos cervicales. Histolgicamente se caracteriza por componerse de lminas slidas y nidos de clulas de forma variable; las clulas pueden ser polidricas o fusiformes. Los depsitos de amiloide san caractersticas de este tumor; la tincin de Grimelius es til para la identificacin de los grnulos de neurosecrecin en el citoplasma.

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 303

A la citologa, las clulas neoplsicas aparecen aisladas o en pequeos conglomerados. Las clulas son redondas, ovales, polidricas, triangulares o elongadas y poseen abundante citoplasma en el cual puede demostrarse la presencia de grnulos de neurosecrecin. Las clulas contienen ncleos excntricos redondos u ovales con cromatina distribuida en grumos gruesos y nucleolos pequeos, es posible observar inclusiones citoplasmticas intranucleares. Son comunes las clulas binucleadas o multinucleadas. En el fondo de los frotis se encuentran depsitos homogneos de sustancia amiloide (tincin con rojo congo)

Carcinoma anaplstico o indiferenciado: Son altamente malignos, se dan comnmente en pacientes mujeres mayores de 60 aos. Representan menos del 3% de las lesiones malignas, presentndose con un crecimiento infiltrativo rpido de la glndula con sntomas locales. En el momento del diagnstico ya estn comprometidos los 2 lbulos y tejido adyacente. Histolgicamente se clasifican en carcinomas anaplsticos de clulas gigantes y fusiformes o carcinomas anaplsticos de clulas pequeas. El carcinoma anaplstico de clulas gigantes fusiformes se caracteriza por estar compuesto por clulas grandes, pleomrficas; con uno o ms ncleos irregulares con nucleolos prominentes y figuras mitticas atpicas. Presenta reas extensas de necrosis e inflamacin. Citolgicamente se caracteriza por la presencia de clulas neoplsicas muy pleomrficas, de tamao variable con muchas clulas gigantes, ncleos hipercromticos con cromatina en grumos gruesos y nucleolos grandes. A veces inclusiones intranucleares. Se presentan figuras mitticas atpicas abundantes, clulas neoplsicas ovales, poligonales y fusiformes; dentro del citoplasma puede encontrarse clulas tumorales necrticas y clulas inflamatorias. En la zona necrtica del tumor a veces slo se puede ver pus confundiendo con una Tiroiditis Aguda Purulenta (diagnstico diferencial). El carcinoma anaplstico de clulas pequeas, por su parte, es un tumor compuesto por clulas redondas pequeas de citoplasma escaso y ncleos hipercromticos con cromatina en grumos gruesos, nuclelos grandes y figuras mitticas. El patrn histolgico es parecido al Linfoma Maligno. En el frotis, se observan Clulas malignas pequeas,un poco ms grandes que un linfocito, ncleos grandes y escaso citoplasma; desprovistos de citoplasma algunos ncleos. Hay caractersticas nucleares como cromatina gruesa en grumos y ncleos grandes facilita el diagnstico de una neoplasia indiferenciada de clulas pequeas. El diagnstico diferencial es con: linfoma maligno o carcinoma medular con clulas pequeas.
2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

Citologa Tiroidea- Carmen Ferone M./ngel Vergara P. 304

Tumores metastticos: Los linfomas malignos, los carcinomas epidermoides y los sarcomas primarios incluyendo la lesin osteoclastomatoide y los tumores metastticos, son muy poco frecuentes. En ausencia de antecedentes clnicos detallados el diagnstico de un tumor metastsico resulta muy difcil. Dificultades en el diagnstico: Entre los diversos tipos de dificultad diagnstica suele encontrarse. Aspirados inadecuados: a) por dilucin de la muestra por sangre. b) no se elimin la presin negativa antes de retirar la aguja y el material aspirado qued atrapado. Problemas de interpretacin Enfermedad de Hashimoto: Los oncocitos atpicos (clulas de hrthle) pueden mostrar alteraciones nucleares importantes lo que hace confundir con clulas cancerosas. La presencia de linfocitos y clulas plasmticas y el pequeo nmero de conglomerado de clulas epiteliales debera impedir un diagnstico falso(+). Bocio nodular: La dificultad diagnstica es la presencia de fibroblastos atpicos en reas de fibrosis recientes. Tumores malignos: El propsito obvio de la valoracin citolgica es identificar tumores malignos con un mnimo de margen de error posible.

Adolfo Antonio Ros-Alcorta

2003. Alumnos de la Mencin Morfofisiopatologa y Citodiagnstico. Escuela de Tecnologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Prohibida su reproduccin total o parcial, y su publicacin con fines acadmicos sin mencin a los autores. Su utilizacin debe ser solicitada expresamente a los autores

ANEXOS

Listado Clasificacin Pap Ginecolgico

Cdigo Nota: A A1 AL B BL C CL D D0 D1 D2 D3 DL E E1 E2 EL F1 F7 F8 F9 G0 G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8 G9 H1 H2 H3 H4 I J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 K K1 K3 L1

Diagnstico o Conducta a seguir Si hay una lesin sospechosa se sugiere hacer colposcopa y biopsia Probable Lesin IntraEpitelial de Bajo Grado (NIE I o Displasia Leve) Probable Lesin IntraEpitelial de Bajo Grado (Cambios celulares por HPV) NIE I + Condiloma. Slo para correlacin Probable Lesin IntraEpitelial de Alto Grado (NIE II o D. Moderada) NIE II + Condiloma. Slo para correlacin Probable Lesin IntraEpitelial de Alto Grado (NIE III, D. Severa o CA in situ) NIE III + Condiloma. Slo para correlacin Probable Adenocarcinoma Probable Adenocarcinoma Endocervical in situ Probable Adenocarcinoma de origen Endocervical Probable Adenocarcinoma de origen Endometrial Probable Carcinoma Adenoescamoso Probable Adenocarcinoma + Condiloma, Slo para correlacin Probable CA Escamoso Probable CA Indiferenciado Probable Tumor Maligno Extracervical Probable CA Escamoso + Condiloma, Slo para correlacin Frotis Atrfico Nota: Paciente con 2 PAP HPV Nota: Muestra inadecuada para evaluacin hormonal Nota: El ndice de Maduracin no corresponde a la edad de la paciente Muestra Inadecuada: Contiene clulas endocervicales Muestra Inadecuada: Escasa Muestra Inadecuada: Hemorrgica Muestra Inadecuada: Inflamatoria Muestra Inadecuada: Mal fijada Muestra Inadecuada: Escasa y Hemorrgica Muestra Inadecuada: Escasa e Inflamatoria No se observan clulas Endocervicales y/o Metaplsicas Muestra Satisfactoria Muestra Inadecuada: Placa Quebrada Clulas Escamosas Atpicas de Significado Indeterminado (ASCUS) Clulas Escamosas Atpicas Clulas Glandulares Atpicas de Significado Indeterminado (AGUS) Clulas Glandulares Atpicas sugerentes de Neoplasia Maligna Negativo para Clulas Neoplsicas Reaccin Inflamatoria Inespecfica Reaccin Inflamatoria por Trichomonas Reaccin Inflamatoria sugerente de Infeccin por virus Herpes Simplex Reaccin Inflamatoria por Gardnerella Vaginalis (Hmophilus) Reaccin Inflamatoria por Candida spp. Reaccin Inflamatoria por Actinomyces Reaccin Inflamatoria Sugerente de cervicitis folicular Alteraciones degenerativas por efecto de Radiacin Presencia de clulas disqueratsicas Cambios celulares asociados a Reparacin Atipias sugerentes de infeccin por Herpes simplex

Listado Clasificacin Pap Ginecolgico

Cdigo L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9 N N1 N2 O O2 O3 O4 P P1 P2 Q Q1 R R1 R2 S S1 S2 T T1 T2 T3 T4 TU U U1 U2 U3 U4 V V1 Z ZL

Diagnstico o Conducta a seguir Atipias sugerentes de infeccin por virus papiloma Cambios celulares sugerentes de proceso reactivo Cambios celulares sugerentes de LIE de Bajo Grado No se puede descartar LIE de Alto Grado No se puede descartar LIE de Alto Grado y/o CA Invasor Sugiere cambios en clulas endocervicales Sugiere cambios en clulas endometriales Sugiere cambios en clulas de origen no definidos Presencia de clulas endometriales fuera de fase menstrual Numerosos histiocitos, algunos multinucleados Presencia de clulas endometriales en la postmenopausia Se sugiere tratar la inflamacin Se sugiere tratar la inflamacin y repetir para precisar diagnstico Se sugiere tratar la inflamacin y controlar en 6 meses Se sugiere tratar la inflamacin y repetir para precisar diagnstico Se sugiere repetir Se sugiere repetir para precisar diagnstico Repetir despus de 1 semana con tratamiento estrognico Se sugiere repetir para descartar neoplasia intraepitelial Se sugiere repetir para descartar carcinoma Se sugiere repetir para descartar Patologa Endocervical Se sugiere repetir para descartar Patologa Endometrial En la segunda mitad del ciclo Se sugiere controlar en 1 ao Se sugiere controlar en 6 meses Se solicita control citolgico despus de 6 meses Citar a Patologa Cervical para completar estudio Nota: Si hay lesin clnica se sugiere colposcopa y biopsia Citar a Hospital XXXX Fecha: 00/00/00 a las 00:00 hrs. FUR: 00/00/00 Tumor maligno, slo para correlacin Se sugiere completar estudio con colposcopa y eventual biopsia Se sugiere completar estudio con biopsia dirigida por colposcopa Y curetaje endocervical Se sugiere completar estudio con colposcopa y curetaje fraccionado Se sugiere completar estudio con curetaje endocervical Se sugiere practicar conizacin diagnstica Se sugiere completar estudio con curetaje fraccionado Trozos sueltos de epitelio neoplsicos Trozos sueltos de epitelio neoplsicos y condiloma

ANEXO a Ordinario N B/232 1771 del 19 de mayo de 2005 (Extracto de la Gua Clnica de Cncer Cervicouterino 2005)
10. Criterios de Inclusin de poblacin objetivo

Toda mujer con citologa cervical positiva o sospecha clnica de cncer Cervicouterino (ver tabla 1)

Tabla N1: Definicin de PAP Positivo y Sospecha Clnica: (Wright T Jr et al. 2003)
Definicin de PAP Positivo PAP sugerente de Cncer Invasor PAP sugerente de neoplasia intraepitelial I, II, III o Cncer In Situ Primer PAP Atpico a) sugerente de lesin de Alto Grado y b) PAP Atpico Glandular Segundo PAP informado igual o mayor a PAP Atpico Inespecfico Definicin de Sospecha Clnica Visualizacin a la especuloscopia de una lesin exocervical proliferativa, sangrante y/o friable.

Debido a que el sistema informtico requiere que al momento del llenado de las interconsulta de derivacin a la UPC, se clasifique en Cncer Preinvasor Cncer Invasor; se recomienda que slo los casos con informe citolgico sugerente de cncer invasor y las sospechas clnicas de cncer, sean enviadas como CANCER INVASOR. El resto de los informes citolgicos, definidos en la Tabla N 1, deben ser derivados como PREINVASOR.
ALGORITMO DE DERIVACION A LA U.P.C. DEL PRIMER PAP ATIPICO, SEGN CLASIFICACION BETHESDA 2001 *

Atpico Alto Grado

Atpico inespecfico
Tratar y repetir 2 PAP en 6 meses

Atpico Glandular

PAP (-)

VPH Atpico inespecfico Atipico Alto Grado Atpico Glandular

Repetir PAP a los 6 meses

PAP (-)

> Atpico inespecfico


PAP c/ 3 aos

Colposcopa
En Unidad de Patologa Cervical
(* = Adaptacin, basada en la publicacin JAMA 2002; 287: 2120-9: Consensus Guidelines for the manegement of Woman With Cervical Cytological Abnormalities.

TERMINOLOGIA PARA EL INFORME CITOLOGICO DE MUESTRAS CERVICALES (PAP)


1. Antecedentes. Uno de los mayores problemas para el manejo diagnstico adecuado de mujeres con informes citolgicos alterados lo constituyen los casos informados como Atpicos. Actualmente se ha comprobado que las mujeres en las que se han informado PAP atpicos, constituyen una categora con alto riesgo, ya que en una proporcin significativa estn ocultando Lesiones Intraepiteliales e Invasoras (ver Tabla 1). Tabla 1 Resultados de Biopsias en Casos con Pap Atpico, VPH y NIE I Laboratorios de17 Servicios de Salud ao 2003 ATIPICOS NIE III 14,5% 13,9% 0 a 34% (n=646) Ca Inv. 5,5% 4,5% 0 a 20% VPH NIE III 1,4% 0,0% 0 a 10% (n=637) Ca Inv. 1,1% 0,0% 0 a 12% NIE I NIE III 6,8% 5,4% 0 a 27% (1.656) Ca Inv. 0,6% 0,0% 0 a 3%

Promedio Mediana Rango

La actualizacin de las normas para el manejo diagnstico de pacientes con PAP Atpicos, hace indispensable revisar la terminologa usada en los laboratorios de citologa del Sistema Nacional para el reporte de PAP atpicos y adoptar la misma terminologa aprobada a nivel ministerial para estas categoras diagnsticas siguiendo, en general, las recomendaciones del grupo de Bethesda 2001. 1. Definicin: Se definen como atpicos aquellos Pap que presentan alteraciones celulares que, si bien no permiten clasificarlos como normales (negativos), son de menor intensidad que las alteraciones celulares necesarias para clasificarlas como positivos de una lesin intraepitelial o invasora. No deben clasificarse como atpicos los Pap con alteraciones morfolgicas claramente debidas a procesos inflamatorios. 2. Clasificacin de los PAP Atpicos: Las atipias pueden afectar a clulas escamosas o a clulas glandulares y, de acuerdo con las recomendaciones del Taller de Bethesda 2001, deben clasificarse en las siguientes categoras: 2.1. Clulas Escamosas Atpicas (Bethesda 2001) a) b) Clulas Escamosas Atpicas de Significado Incierto (incluye reparacin atpica y sospecha de LIE de Bajo Grado:VPH y NIE I). Clulas Escamosas Atpicas Sugerentes de LIE Alto Grado (NIE II y III o Ca. In Situ) y/o sospecha de Ca Invasor.

2.2. Clulas Glandulares Atpicas (Bethesda 2001) a) b) Clulas Glandulares Atpicas de Significado Incierto, sugerentes de origen endocervical o endometrial reactivo. Clulas Glandulares Atpicas Sugerentes de Adenocarcinoma in Situ (AIS) o Invasor.

Para ser consistente con la nueva terminologa y con las conductas a seguir aprobadas por el MINSAL para cada categora diagnstica, los laboratorios debern modificar los cdigos H, correspondientes a Informes Atpicos del Archivo de Diagnsticos en el Sistema Cito_Expert del modo siguiente: H1 - Clulas Escamosas Atpicas de Significado Incierto H2 - Clulas Escamosas Atpicas Sugerentes de LIE Alto Grado y/o Ca Invasor. H3 - Clulas Glandulares Atpicas de Significado Incierto. H4 - Clulas Glandulares Atpicas sugerentes de neoplasia maligna endocervical, endometrial o no definida. En las nuevas normativas sobre manejo clnico de estos casos, hay conductas a seguir especficas para las categoras de Atipias Escamosas H1, H2. En cuanto a las Atipias Glandulares, categoras H3 y H4, la conducta recomendada hasta el momento, es referirlas todas directamente a las Unidades de Patologa Cervical, hasta poder determinar si efectivamente se justificara una conducta ms expectante el los casos de la categora H3. Como Anexo, se adjunta la codificacin propuesta para los informes citolgicos en los Laboratorios de Citologa de la Red Nacional. Esta codificacin cumple con los requisitos de informar claramente los resultados, de acuerdo con el Sistema de Bethesda y conserva la necesidades propias de los laboratorios para poder evaluar objetivamente la correlacin cito-histolgica. Dr. Rodrigo Prado B. Director Laboratorio de Referencia Nacional en Citopatologa Santiago, 20 de Abril, 2005

Cdigos Diagnsticos A A1 B C D D0 D1 D2 D3 E E1 E2 F1 F9 G0 G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8 H1 H2 H3 H4 I J1 J2 J3 J5 J6 K N T Probable Lesin Intraepitelial de Bajo Grado (NIE I) Cambios Celulares asociados a infeccin por HPV Probable Lesin Intraepitelial de Alto Grado (NIE II) Probable Lesin Intraepitelial de Alto Grado (NIE III o Ca. In Situ) Probable Adenocarcinoma Probable Adenocarcinoma Endocervical In Situ Probable Adenocarcinoma de origen Endocervical Probable Adenocarcinoma de origen Endometrial Probable Carcinoma Adenoescamoso. Probable Carcinoma Escamoso Probable Carcinoma Indiferenciado Probable Tumor Maligno Extra Cervical. Frotis Atrfico Nota: El ndice de maduracin no corresponde a la edad de la paciente Muestra Inadecuada: Contiene solo Clulas Endocervicales Muestra Inadecuada: Escasa Muestra Inadecuada: Hemorrgica Muestra Inadecuada: Inflamatoria Muestra Inadecuada: Mal Fijada Muestra Inadecuada: Escasa y Hemorrgica Muestra Inadecuada: Escasa e Inflamatoria No se observan Clulas Endocervicales ni Metaplasicas. Muestra Satisfactoria Clulas Escamosas Atpicas de significado Indeterminado Clulas Escamosas Atpicas sugerente de LIE Alto Grado o Ca. Invasor Clulas Glandulares Atpicas sugerente de origen Endometrial o Endocervical Reactivas Clulas Glandulares Atpicas sugerente de Neoplasia Maligna de origen Endometrial, Endocervical o no definido Negativo para Clulas Neoplsicas. Reaccin Inflamatoria Inespecfica Reaccin Inflamatoria por Trichomonas Reaccin Inflamatoria sugerente de infeccin por virus Herpes simplex Reaccin Inflamatoria por Candida Presencia de Actinomyces Alteraciones degenerativas por Efecto de Radiacin Presencia de Clulas Endometriales Normales. Citar A Patologa Cervical para completar estudio

ANTONIO FERNNDEZ ARIAS. MDICO DE FAMILIA C.Salud S.Roque, Cdiz 28 de Abril del 2001

Protocolo: RESULTADO DE CITOLOGA.


ASPECTO MORFOLGICO. 1. No valorable. 2. No representativa. 3. Ausencia de atipias identificadas. Alteraciones celulares benignas 1. Inflamacin: a) Leve. b) Moderada. c) Marcada 2. Hemorragia. 3. Metaplasia escamosa: a) Madura. b) Inmadura. 4. Hiperqueratosis. 5. Radiacin. 6. DIU 7. Otros. Anomala de clulas escamosas. 1. Atipia escamosa de causa indeterminada (ASCUS). 2. SIL de bajo grado (Displasia leve). 3. SIL de alto grado. 4. Displasia moderada. 5. Displasia severa/Ca. In situ. 6. Carcinoma epidermoide. Anomala de clulas glandulares. 1. Clulas endocervicales benignas. 2. Clulas endometriales benignas. 3. Atipia glandular de causa indeterminada (AGUS). 4. Adenocarcinoma. ........... : No derivacin. ........... : Derivacin.

Blastoestimulina vulos. Un vulo por la noche, 20 das. Repetir citologa a los dos meses de terminar el tratamiento.

ASPECTO MICROBIOLGICO. 1. 2. 3. 4. 5. No valorable. Bacilo de Doderlein. Cocos. Flora mixta. Tricomonas.

Streptococo Agalactie: Ampicilina. Gonococo: Ceftriaxona 250IM Ofloxacino 400 v.o. Azitromicina 1g Espectinomicina 2g IM. (1 dosis) + Doxiciclina 100/12h. 8 das.

Azitromicina 1gr. V.o. toma nica slo si sntomas.

Metronidazol 2g/v.o./dosis nica. (Antabs) Metronidazol 500 mg/v.o./12h./7d. Gest. 1 trimestre: Clinda. 2% top./24h/7d . Pareja: Mejor 2 pauta.

6. Torulopsis. 7. Leptotrix. 8. Cndida Albicans. 9. Actinomyces. 10. Herpex simple. 11. HPV (papiloma humano). 12. Otros. ASPECTO HORMONAL. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Chlamidia Trachomatis: No valorable. Azitromicina 1gr v.o. Inflamacin. 1 sola dosis. Citlisis. Frotis atrfico. Frotis subatrfico. Frotis intermedio. Frotis estrognico. a) Moderado. b) Marcado.

Tratar si hay sntomas. (Pareja).Antimictico D.I.U. Derivar slo si hay clnica. **

Aciclovir 400mg/8h/7-10d. o derivar. Repetir citologa a los 2-3 m.

Derivar al Hospital. Controlar a la Pareja .

-Colpotrofn. Antes de acostarse, tto cclicos de 21 das y 10 das descanso. -Vagifem com. Vaginales, 1/24h. 2-3 s. Mantenimiento: 1comp. 2 veces en semana. -vulos y cremas de estriol y estradiol (con efecto sistmico). Tto cclico.

**Actinomyces: Si es sintomtica ( Leucorrea, alteraciones menstruales, dolor plvico), retirar el DIU, Sanicel vulos vaginales 1/24h., 8 das, Ampicilina 1 gr/8h/8das. Si es asintomtica no est indicado sacar el DIU, ni dar tratamiento.

CAUSAS DE ERROR EN LA CITOLOGA.


Errores en la documentacin del frotis. Toma de muestra inadecuada o inapropiada. Deficiente extensin del material celular (grumos). Lesiones inadecuadas para una toma correcta. Presencia de sangre, lubricantes, o detritus celulares. Problemas tcnicos en la manipulacin de la muestra. Errores de lectura.

PAUTA DE SEGUIMIENTO CITOLGICO EN ATENCIN PRIMARIA.


Poblacin diana: A todas las mujeres entre los 18 y 65 aos. Periodicidad: Inicialmente, realizar 2 con periodicidad anual y despus cada 3 aos. A las mujeres >65 aos, sin citologas en los ltimos 5 aos se les puede Ofrecer la realizacin de 2 con periodicidad anual y, si son normales, no se propondrn ms intervenciones. Entre los 35-65 aos la citologa anual. (Ms incidencia).

FACTORES DE RIESGO:
Promiscuidad sexual. ETS. Tabaquismo. Nivel socioeconmico bajo. Edad mayor de 45 aos. Antecedentes de Carcinoma cervical.

BIBLIOGRAFIA
- Servicio de Ginecologa del Hospital de La Lnea de La Concepcin (Cdiz)
- PROTOCOLOS DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGA PARA ATENCIN PRIMARIA. 2Edicin. J.L.Doval Conde. A.Del lamo Alonso. C.Menndez Villalva. S.Blanco Prez. 1999. - MANUAL DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS EN ATENCIN PRIMARIA. Grupo de Enfermedades Infecciosas de la Societat Balear de Medicina Familia i Comunitria, Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitaria y Societat Catalana de Medicina Familiar i Comunitria. 1.999 -THE SANFORD GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY Twenty-ninth Edition .1999.

Listado Citologa No Ginecolgica

CDIGO A01 A02 A03 A04 A05 A06 A07 A08 A09 A10 A11 A12 A13 A14 A15 A16 A17 A18 A19 A20 A21 A22 A23 A24 A25 A26 A27 A28 A29 A30 A31 A32 A33 A34 A35 A36 A37 A38 A39 A40 A41 A42 A43 A44 A45 A46 A47 A48 A49

DIAGNSTICO Mastopata Benigna Mastopata Benigna Qustica Sustancia amorfa mezclada con clulas espumosas Fibroadenoma Tumor Filodes Benigno Exudado Inflamatorio con PMNs Exudado Inflamtorio tipo Granulomatoso Necrosis Grasa Elementos Celulares de Proceso Reparativo Ginecomastia Exudado Inflamatorio con Linfocitos y Plasmocitos Escasos Linfocitos Maduros Abundantes Linfocitos Maduros Se Observan Clulas tipo Linfocitoide Exudado Inflamatorio con Linfocitos e Histiocitos Presencia de Eosinfilos Abundante Exudado con PMNs Macrfagos Alveolares Macrfagos Alveolares algunos con Heosiderina Macrfagos Alveolares 100% con Hemosiderina Abundantes Macrfagos Alveolares Se Observan Clulas Bronquiales Caliciformes Se Observan Fenmenos de Coliociftoftoria Tincin Groccott Negativa para Oportunistas Tincin Groccott Positiva para Oportunistas Presencia de Neumocystis carinii Presencia de Hifas tipo Aspergillus Presencia de Hifas y Esporas de Monilias Cambios Citopticos por Herpes Virus Cambios Citopticos por Citomegalovirus Tincin Perls Negativa Tincin Perls Positiva Compatible con Hiperplasia de Clulas Foliculares Sustancia Coloidea y Macrfagos Slo sustancia amorfa Sustancia Coloidea y Sangre Presencia de Clulas de Hrthle Compatible con Hiperplasia Ganglionar Compatible con Hiperplasia Reactiva Compatible con Hiperplasia Atpica Compatible con Tumor Mixto Se Observan Fragmentos de Tejido Conjuntivo Laxo Se Observan Clulas Fusadas tipo Fibroblasto Se Observan Clulas Disqueratsicas Clulas Mesoteliales Reactivas Exudado Inflamatorio con PMN Linfocitos y Macrfagos Muestra en Regular Estado de Conservacin Muestra Escasa Exudado Inflamatorio con Linfocitos

Listado Citologa No Ginecolgica

CDIGO A50 A51 A52 A53 A54 A55 A56 A57 A58 A59 A60 A61 A62 A63 A64 A65 A66 A67 A68 A69 A70 A71 A72 A73 A74 A75 A76 B01 B02 B03 B04 B05 B06 B07 B08 B09 C01 C02 C03 C04 C05 C06 C07 C08 C09 C10 C11 C12 C13

DIAGNSTICO Escaso Exudado Inflamatorio Artefactos por Fijacin Abundantes Detritus celulares Material Amorfo y Macrfagos Macrfagos Alveolares con Carga Antractica Presencia de Cryptococcus neoformas Fondo Bacteriano tipo Cocceas Fondo Bacteriano tipo Bacilar Compatible con Galactocele Material Proteinceo Escasos Histiocitos Clulas de Hiperplasia Subcilndricas Muestra de Bucofaringe (Saliva) Abundantes Elementos Mononucleares Exudado Inflamatorio con PMN y Linfocitos Se Observan Macrfagos Multinucleados Se Observan Clulas Gigantes Multinucleadas Se Observan Clulas tipo Cuerpo Extrao Se Observan Cuerpos de Psamoma Cromatina Sexual Negativa Cromatina Sexual Positiva Exudado Inflamatorio con PMN y Macrfagos Compatible con Endometriosis Escasas Clulas Foliculares Abundantes Clulas Foliculares No se Observan Clulas Foliculares Compatible con Tumor de partes blandas Clulas Epiteliales Atpicas Clulas Bronquiales Atpicas Clulas Bronquiolares Atpicas Clulas de tipo Estromal Atpicas Clulas Pequeas con Atipia no definida Clulas de Hiperplasia Mesotelial Clulas Ductales Atpicas Clulas Foliculares Atpicas Clulas Linfticas Atpicas CA de Mama Compatible con CA Folicular Compatible con CA Medular Compatible con CA Mucinoso Compatible con Tumor Filodes Maligno Compatible con CA Escamoso Compatible con CA Escamoso poco diferenciado Compatible con Adenocarcinoma Conpatible con Adenocarcinoma Papilar Compatible con Adenbocarcinoma poco diferenciado Compatible con CA Indiferenciado de Clulas Pequeas Compatible con CA Indiferenciado de Clulas Grandes Compatible con Adenocarcinoma Bronquioloalveolar

Listado Citologa No Ginecolgica

CDIGO C14 C15 C16 C17 C18 C19 C20 C21 C22 C23 C24 C25 C26 C27 C28 C29 C30 C31 C32 C33 C34 C35 C36 D01 D02 E E01 E02

DIAGNSTICO CA Broncognico CA Tiroideo Compatible con Metstasis Conpatible con Carcinoma Adenoide Qustico Conpatible con Carcinoma Mucoepidermoide Compatible con Tumor Mixto Maligno Conpatible con Linfoma No Hodgkin Conpatible con Linfoma Hodgkin Compatible con Carcinoide Compatible con Carcinoma de Clulas Claras Compatible con Melanoma Compatible con Mesotelioma Compatible con Carcinoma Tmico Compatible con Liposarcoma Compatible con Fibrosarcoma Compatible con Leiomiosarcoma Compatible con Tumor Mesenquimtico Maligno Compatible con Plasmocitoma Compatible con AdenoCA Mucosecretor Compatible con CA Papilar Compatible con CA Anaplstico Compatible con Carcinoma NO Clulas Pequeas Compatible con CA poco diferenciado Muestra Acelular Muestra Hemorrgica Colgajos celulares de Lesin Papilar Compatible con Lesin Papilar de Mama Compatible con Lesin Papilar

GARA NTIAS EXPLICITAS EN SALUD

Gua Clnica Cncer Cervicouterino

2005

Citar como: MINISTERIO DE SALUD. Gua Clnica Cancer Cervicouterino 2 . 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.

Todos los derechos reservados. Este material puede ser reproducido con fines de capacitacin del Plan de Garantas Explcitas en Salud segn Decreto Ley N170 del 26 Noviembre 2004, publicado en el Diario OficiaL (28 Enero 2005).

ISBN

1.

GRUPO DE EXPERTOS

Comisin Nacional de Cncer Cervicouterino (Res. Ex. N 367, 08.06.99)


Dr. Eugenio Surez Coordinador Comisin Nacional de Cncer Cervicouterino Ministerio de Salud Gineco-Obstetra, Jefe Unidad Oncologa Ginecolgica Hospital San Borja Arriarn, SSMCentral Profesor Asistente Obstetricia y Ginecologa U. de Chile Secretario Gral. Soc. Chilena Obstetricia y Ginecologa Director Soc. Chilena Ginecologa Oncolgica Miembro GOCCHI-Grupo Oncolgico Cooperativo Chileno Miembro International Gynecological Cncer Society (USA) Gineco Obstetra, Jefe Obstetricia y Ginecologa, Hospital Dr.Sotero del Ro; SSMSO Profesor Auxiliar Facultad de Medicina P. U. Catlica de Chile Miembro Soc. Chilena Obstetricia y Ginecologa Miembro Soc. Chilena Ginecologa Oncolgica Miembro Soc. Chilena Patologa Cervical

Dr. Ivn Rojas

Dr. Patricio Olfos

Radioterapeuta Instituto de Radiomedicina IRAM Profesor Instructor Categora I de Oncologa y Radioterapia, Univ. de Santiago Miembro Soc. Chilena Radioterapia Miembro Soc. Chilena Mastologa Miembro GOCCHI-Grupo Oncolgico Cooperativo Chileno Miembro Circulo Radioterapeutas Iberolatinoamericano CRILA Miembro International Breast Cncer Study Group, Berna, Suiza Miembro Breast International Group, Bruselas, Blgica. Mdico Citopatlogo, Jefe Laboratorio de Referencia Nacional de Citopatologa Prof. Asistente y Director Centro Oncolologa Preventiva Facultad de Medicina Universidad de Chile Consultor, OMS-OPS para Cncer Presidente Soc. Chilena Citologa Coordinadora Unidad de Cncer Ministerio de Salud Encargada Programas Nacionales de Cncer Cervicouterino y Cncer de Mama, Ministerio de Salud Magster en Salud Pblica, Epidemiologa, U de Chile Diplomada en Gestin y Administracin de Servicios de Salud, Facultades de Economa y Medicina U de Chile Encargada del Programa de la Mujer, SSMSur Programas de Cncer Cervicouterino y de Mama, SSMSur Magster Salud Pblica en Administracin, Universidad de Chile

Dr. Rodrigo Prado

Mat. Marta Prieto

Mat. Bernardita Fernndez

Profesionales que apoyaron a Unidad de Cncer Minsal:

Mat. Patricia Fuentes

Encargada Programa Cervicouterino.SSMOc Diplomada en Cuidados Paliativos Gabinete de Asesoramiento y Formacin Sociosanitaria Espaa Unidad de Cncer , Ministerio de Salud Magster Salud Pblica U de Chile (P) Diplomada en Gestin y Liderazgo en SS U. Catlica

Mat. Miriam Gonzlez

FONASA: Sr. Nelson Guajardo Encargado Programas Especiales del Dpto. de Comercializacin, FONASA

Subsecretaria de Salud

Dra. Jeanette Casanueva

Subdirectora de Desarrollo y Control de Gestin Complejo Hospitalario Norte; SSMN Ex Jefe Depto. Salud de las Personas, Minsal Magster(P) en Epidemiologa Clnica, UFRO Diplomado en Gestin de Servicios de Salud, U. De Chile

Dra. Gloria Ramirez

M.Sc. International Health Management & Development U. Birmingham Certificate Evidence Based Health Care University of Oxford, U. Kingdom Medico Especialista en Laboratorio Clnico, Beca U. de Chile / Minsal Jefe Depto. Enfermedades Crnicas, Subsecretaria de Salud Publica

2.

Glosario de Trminos
Grupo multidisciplinario encargado del anlisis de casos complejos y toma de decisiones teraputicas en ellos Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia (clasificacin de cncer por etapa clnica) Asociacin Internacional de Registros de Cncer. Su sede est en Lyon, Francia Exmen de citologa exfoliativa con tcnica de Papanicolaou Unidad de Patologa Cervical Tomografa Axial Computerizada

Comit de Oncologa Ginecolgica FIGO

IARC

PAP UPC TAC

3.

Indice
1. Grupo de expertos 2. Glosario de trminos 3. Indice 4. Presentacin 5. Extracto decreto ley garantias explcitas en salud 6. Antecedentes 7. Magnitud del problema 8. Recomendaciones segn nivel de evidencia 9. Objetivo de la guia clinica 10. Criterios de inclusin 11. Flujo de atenciones 12. Intervenciones recomendadas para confirmacin diagnostica 13. Intervenciones recomendadas para etapificacin del cncer invasor 14. Intervenciones recomendadas para tratamiento 15. Intervenciones recomendadas para seguimiento 16. Intervenciones recomendadas para recidiva 17. Criterios de Egreso 18. Bibliografa 19. Anexos: anexo 1 : red centros panda anexo 2 : red centros radioterapia anexo 3 : consentimiento informado anexo 4: . Recomendaciones para el Tratamiento de Cncer Invasor

5.

Extracto Decreto Supremo Garantas Explcitas en Salud

CNCER CERVICOUTERINO Definicin: El cncer cervicouterino es una alteracin celular que se origina en el epitelio del cuello del tero y que se manifiesta inicialmente a travs de lesiones precursoras de lenta y progresiva evolucin, que se pueden suceder en etapas de displasia leve, moderada y severa. Evolucionan a cncer in situ (circunscrito a la superficie epitelial) y/o a cncer invasor, en que el compromiso traspasa la membrana basal. Patologas Incorporadas: quedan incluidas las siguientes enfermedades y los sinnimos que las designen en la terminologa mdica habitual:
Cncer de glndula de Naboth Cncer de glndula endocervical Cncer de la unin escamocolumnar del cuello uterino Cncer del canal cervical Cncer del canal endocervical Cncer del cervix Cncer del crvix uterino Cncer del cuello uterino Cncer del mun cervical Carcinoma basal adenoide de cuello de tero Carcinoma in situ de otras partes especificadas del cuello del tero Carcinoma in situ del cuello del tero, parte no especificada Carcinoma in situ del endocrvix Carcinoma in situ del exocrvix Displasia cervical leve Displasia cervical moderada Displasia cervical severa, no clasificada en otra parte Displasia del cuello del tero, Neoplasia intraepitelial cervical [NIC] Neoplasia intraepitelial cervical [NIC], grado I Neoplasia intraepitelial cervical [NIC], grado II Neoplasia intraepitelial cervical [NIC], grado III, con o sin mencin de displasia severa Tumor maligno del cuello del tero, sin otra especificacin Tumor maligno del endocrvix Tumor maligno del exocrvix

a. Acceso: Toda mujer Beneficiaria Con sospecha, tendr acceso a diagnstico. Con confirmacin diagnstica, tendr acceso a tratamiento y seguimiento. Con recidiva, tendr acceso a diagnstico, tratamiento y seguimiento. b. Oportunidad:
Diagnstico Lesin pre-invasora Atencin con especialista dentro de 30 das desde la sospecha. Confirmacin: dentro de 30 das desde la consulta de especialista.

Cncer Invasor Atencin con especialista dentro de 20 das desde la sospecha. Confirmacin: dentro de 20 das desde la consulta de especialista. Etapificacin: dentro de 15 das desde la confirmacin diagnstica.
Tratamiento Lesin pre-invasora: dentro de 30 das desde confirmacin diagnstica. Cncer invasor: dentro de 20 das desde Etapificacin.

Seguimiento Primer control dentro de 30 das de terminado el tratamiento.

c. Proteccin Financiera:

10

6.

Antecedentes

El Cncer Cervicouterino, constituye un importante problema de salud pblica en especial en los pases en desarrollo. El diagnstico precoz es la intervencin sanitaria mas eficiente y costo-efectiva, con una sobrevida a 5 aos promedio de 91,5% de los casos de mujeres con cancer localizado y solo un 12,6% de aquellos con invasin a distancia(U.S.Preventive Services Task Force 2003). En Chile desde 1966, el Ministerio de Salud desarroll los primeros esfuerzos en prevencin del cncer cervicouterino a travs de un convenio con la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y con el apoyo de la OPS/OMS. Esto permiti la implementacin progresiva de laboratorios de citologa y la capacitacin de recursos humanos en los tres niveles de atencin. En esos aos, la toma del PAP se realizaba anual y focalizada en las mujeres consultantes del Programa Materno-Perinatal en el Nivel Primario. En 1987, producto de la evaluacin de los resultados de esa estrategia, se decidi reformularla y constituir el Programa Nacional Pesquisa y Control del Cncer Cervicouterino, basado en las recomendaciones de la OPS/OMS y en criterios de eficiencia y costo efectividad. Este programa tuvo como objetivo Disminuir la tasa de mortalidad e incidencia por cncer invasor a travs de la deteccin en etapas preinvasoras y tratamientos adecuados y oportunos (Ministerio Salud Chile 1998). Sus principales estrategias consisten en una organizacin a nivel nacional y local. La toma del Papanicolaou se realiza cada 3 aos y est focalizada en mujeres entre 25 y 64 aos (con nfasis en las mayores de 35 aos), junto con asegurar la oportunidad y confiabilidad del examen citolgico y el tratamiento de los casos detectados. Adems, se definieron actividades en los tres niveles de atencin que van desde la promocin hasta la paliacin y estn integradas al Programa de la Mujer y coordinadas con el Programa del Adulto. Entre 1988 y 1994 estas estrategias se aplicaron a modo de piloto en la Regin Metropolitana, una vez comprobado los avances, fueron ampliadas a todo el pas. Las evaluaciones peridicas del Programa Nacional de Cncer Cervicouterino, permiten destacar los siguientes avances: Funcionamiento desde 1993 de un Laboratorio de Referencia Nacional de Citopatologa, producto de un convenio entre la Universidad de Chile, el Instituto de Salud Pblica y el Ministerio de Salud. Este es responsable de la acreditacin de los 21 laboratorios del Sistema Pblico de Salud. En 1997, el Cncer Cervicouterino se define como Prioridad Programtica pas y el tratamiento quirrgico fue incorporado al Programa de Oportunidad de la Atencin de FONASA y el acceso a Radioterapia exclusiva obtuvo cobertura financiera para las mujeres beneficiarias del Sistema Pblico. En 1999, se defini un protocolo para el Tratamiento del Cncer Invasor, incorporndose la radio-quimioterapia. Se cuenta con sistemas de registros computacionales especficos para la evaluacin y seguimiento de los indicadores del Programa, as como para los laboratorios de citologa.

11

La cobertura de PAP vigente en mujeres beneficiarias entre 25 a 64 aos ha aumentado de 26% a 66% entre los aos 1990 y 2003 respectivamente.
COBERTURA COBERTURADE DEMUJERES MUJERESBENEFICIARIAS BENEFICIARIASFONASA FONASA DE 25 64 AOS CON DE 25 - 64 AOS CON PAP PAPVIGENTE, VIGENTE, CHILE CHILE 1990 1990--2003 2003
35-64 25-64

70 60 50 40 30 20 10 0

45 34 26

50

53
51

55
53

57
55

61
58

64
62

65
64

66
65

66
66

90

93

94

95

96

97
AO

98

99

2000 2001 2002 2003

Fuente: Informe Servicios de Salud

Lo anterior, junto con el compromiso de los equipos de salud involucrados en este Programa Nacional ha producido un descenso sostenido de la mortalidad por Cncer de Cuello Uterino, con una tasa de 11,9 en 1990 a 8,0 por 100.000 mujeres en 2002 (Depto Estadisticas Minsal 2005).
7. MAGNITUD DEL PROBLEMA

El Cncer hoy en el mundo, de acuerdo a informes emitidos por la Organizacin Mundial de la Salud, presenta una tendencia creciente. Anualmente se producen alrededor de 10 millones de casos nuevos esperndose alrededor de 15 millones para el ao 2020 (WHO 2005) Internacionalmente, las tres primeras causas de muerte por cncer en mujeres corresponden en orden descendente a cncer de mama, cncer de pulmn y cncer cervicouterino con tasas estandarizadas por edad entre 12,51 y 7,99 por 100.000 mujeres (Asociacin Internacional de Registros de Cncer & IARC 2002) Sin embargo, en los pases subdesarrollados el cncer cervicouterino ocupa el segundo lugar entre las causas de muerte por cncer en la mujer(PAHO 2002) Se estima que todos los aos se producen unos 466.000 casos nuevos de Cncer Cervicouterino en las mujeres de todo el mundo. La tasa de incidencia estandarizada por edad refleja una diferencia de ms de 7 puntos entre los pases desarrollados y los pases en desarrollo(Asociacin Internacional de Registros de Cncer & IARC2002)

12

Con relacin a la mortalidad, la IARC indica que provoca aproximadamente 233.000 muertes de mujeres por ao. El 83% de esas muertes ocurren en los pases en desarrollo donde los programas de tamizaje no estn bien institucionalizados o son muy poco eficaces. Al comparar la tasa ajustada de mortalidad entre estos pases, resulta que en los pases en desarrollo es 58,3% mayor que en los desarrollados Las estimaciones de mortalidad obtenidas a travs de la GLOBOCAN2000 para la regin de Amrica Latina y el Caribe, muestran que las tasas estandarizadas de mortalidad ms altas la presenta Hait, seguido de Nicaragua con 26 y Bolivia con 22 por 100.000 mujeres. En total, en estos tres pases se estima que se presentan cada ao 5.232 nuevos casos de Cncer Cervicouterino y se producen 2.379 muertes por este cncer. Por otro lado y de acuerdo a la misma fuente, los pases que presentan las tasas estandarizadas de mortalidad ms bajas son Puerto Rico con 4,3 seguido de Uruguay y Argentina ambos con tasa de 7,6 por 100.000 mujeres. Chile se ubica en 6 lugar con una tasa estimada para el 2001 de 10.7 por 100.000 mujeres (IARC 2001). En Chile, el cncer de cuello uterino constituye un importante problema de salud pblica. El ao 2002 fallecieron 632 mujeres, ocupando el cuarto lugar entre las muertes por cncer en la mujer y el primer lugar en la tasa de aos de vida potencialmente perdidos con 129 por 100.000 mujeres; produciendo un importante impacto social y econmico, ya que afecta a mujeres relativamente jvenes y en edad productiva (AVPP 15,628)(Depto Epidemiologa Ministerio de Salud 2005). Al comparar la tasa de mortalidad entre los aos 1990 y 2002 en mujeres mayores de 25 aos, grupo objetivo del Programa Nacional de Cncer Cervicouterino, se observa un descenso de un 38,8%, como se observa en el siguiente grfico (Ministerio de Salud de Chile, Departamento de Estadsticas e Informacin de Salud-Unidad de Cncer. 2005).

13

La mortalidad en mujeres menores de 25 aos es prcticamente inexistente, el ascenso se produce a partir de los 35 aos, aumentando progresivamente. La incidencia en Chile, se estima sobre la base de notificaciones de los casos producidos slo en el Sistema Pblico de Salud. Estos registros permiten indicar que en el ao 2003 se produjeron 1.100 casos nuevos, alcanzando una tasa de 18,7 por 100,000 mujeres >15 de aos (Minsal 2003).

8.

Recomendaciones segn nivel de Evidencia

Los profesionales sanitarios, enfrentados cada vez mas a un trabajo en equipos multidisciplinarios, con competencias en continuo desarrollo, requieren mantener su razn de ser. Esto es, otorgar una atencin de salud cuyos resultados, en las personas y la organizacin, generen beneficios por sobre los riesgos de una determinada intervencin. As mismo, el sistema sanitario se beneficia en su conjunto cuando adems esas decisiones se realizan de acuerdo a las buenas practicas, basadas en la mejor evidencia disponible, identificando las intervenciones mas efectivas y en lo posible las mas costo / efectivas (no necesariamente equivalente a lo de menor costo), pero una intervencin poco efectiva suele ser tanto o mas costosa y cuyo resultado en la calidad de vida o sobrevida de las personas es deletreo. (Field MJ & Lohr KN 1992)definen una Gua Clnica como un reporte desarrollado sistemticamente para apoyar tanto las decisiones clnicas como la de los pacientes, en circunstancias especficas. As, estas pueden mejorar el conocimiento de los profesionales entregando informacin y recomendaciones acerca de prestaciones apropiadas en todos los aspectos de la gestin de la atencin de pacientes: tamizaje y prevencin, diagnostico, tratamiento, rehabilitacin, cuidados paliativos y atencin del enfermo terminal(Lohr KN 2004). El Ministerio de Salud ha elaborado una estrategia participativa que incluyo la elaboracin de revisiones sistemticas por parte de universidades a travs de un concurso publico y/o revisiones sistemticas rpidas, focalizadas en identificar evidencia de guas clnicas seleccionadas de acuerdo a criterios de la AGREE Collaboration (Appraisal of Guideline Research & Evaluation)(2001). Las recomendaciones se han analizado en su validacin externa(generalizacin de resultados) mediante el trabajo colaborativo de un grupo de expertos provenientes de establecimientos de la red publica, sociedades cientficas, comisiones nacionales, del mundo acadmico y sector privado.

14

Tablas 2: Grados de Evidencia(Wright TC Jr et al. 2003) Grados Evidencia I II Tipo de Diseo de investigacin Evidencia obtenida de al menos un estudio randomizado controlado Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado no randomizado, de cohorte o estudio analtico caso- control (preferiblemente de mas de un centro) o de estudios de series o resultados notables de experimentos no controlados Evidencia obtenida de opinin de expertos basada en experiencia clinica, estudios descriptivos, o reportes de Comit de expertos.

III

Tabla 3: Niveles de Recomendacin de la Gua Clnica(Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, & Wilkinson EJ2003) Grado A B C Fortaleza de las Recomendaciones Recomendacin con evidencia adecuada de eficacia y beneficio clinico Recomendacin con evidencia moderada para su eficacia o solo con beneficio clinico Evidencia insuficiente para recomendar a favor o en contra sobre su eficacia pero la recomendacin se realiza sobre otra base. (ej. prioridad sanitaria) Evidencia moderada para ausencia de eficacia o por resultados adversos hacen NO recomendable esta intervencin Evidencia adecuada de falta de eficacia o debido a efectos adversos hacen NO recomendable esta intervencin.

D E

15

Tabla 4:Revisin sistemtica de Guas Clnicas


Cancer Cervicouterino

1. Elaboracin de Preguntas especificas: Paciente/ Problema/ Poblacin-IntervencinComparacin- Indicadores de Resultados (Outcomes). 2. Fuentes de datos secundarias: a. Agency for Health Research & Quality (AHRQ), NIH USA: www.guideline.gov b. Agency for Health Research & Quality (AHRQ), NIH USA: http://www.ahrq.gov c. The Cochrane Collaboration (international), http://www.cochrane.org/ d. Canadian Task Force on Preventive Health Care (Canada), http://www.ctfphc.org/. e. National Coordination Centre for Health Technology Assessment (U.K.), http://www.ncchta.org f. International Network of Health Technology assessment (www.inahta.org)

g. Centre for Evidence Based Medicine, Oxford University (U.K.), http://cebm.jr2.ox.ac.uk/; 3. Periodo: 2000 a la fecha 4. Criterios de Inclusin: gua clnica, cancer cervicouterino, screening, diagnostico, tratamiento. 5. Instrumento de evaluacin: EVALUACIN DE GUAS DE PRCTICA CLNICA AGREE (2001)

16

9.

Objetivo de la Gua Clnica

La gua ha sido realizada para apoyar la funcin clnica de los Profesionales de la Salud as como para quienes realizan la Gestin Programtica del Cncer Cervicouterino, orientando el diagnostico precoz, y tratamiento oportuno y seguimiento de la neoplasia intra epitelial y cncer cervicouterino en la poblacin objetivo con el fin de lograr la reduccin de la mortalidad asociada y una mejor calidad de vida de las personas que lo padecen.

10.

Criterios de Inclusin de poblacin objetivo

Toda mujer con citologa cervical positiva o sospecha clnica de cncer Cervicouterino (ver tabla 1)

Tabla N1: Definicin de PAP Positivo y Sospecha Clnica: (Wright T Jr et al. 2003) Definicin de PAP Positivo PAP sugerente de Cncer Invasor PAP sugerente de neoplasia intraepitelial I, II, III o Cncer In Situ Primer PAP Atpico a) sugerente de lesin de Alto Grado y b) PAP Atpico Glandular Segundo PAP informado igual o mayor a PAP Atpico Inespecfico

Definicin de Sospecha Clnica Visualizacin a la especuloscopia de una lesin exocervical proliferativa, sangrante y/o friable.

Debido a que el sistema informtico requiere que al momento del llenado de las interconsulta de derivacin a la UPC, se clasifique en Cncer Preinvasor Cncer Invasor; se recomienda que slo los casos con informe citolgico sugerente de cncer invasor y las sospechas clnicas de cncer, sean enviadas como CANCER INVASOR. El resto de los informes citolgicos, definidos en la Tabla N 1, deben ser derivados como PREINVASOR.

17

11.-

FLUJO DE ATENCIONES

Las actividades principales a realizar incluyen la Deteccin, Diagnostico, Tratamiento y estn definidas segn niveles de atencin y su interrelacin debe conformar un flujo continuo. ALGORITMO DE RED DE ATENCION

PROGRAMA DE CANCER CERVICOUTERINO FLUJOGRAMA DE


NIVEL PAP ( Anatoma Patolgica Consultorio PAP ( Laboratorio Citologa Oncologa ginecolgica (ciruga) U. Patologa cervical RadioQuimiotera pia Cuidado s Radioterapia NIVEL NIVEL

PAP ( + ) SOSPECHA. CLINICA

ALTA

DETECC ION

DIAGNOST

TRATAMIE

ALGORITMO DE DERIVACION A LA U.P.C. DEL PRIMER PAP ATIPICO, SEGN CLASIFICACION BETHESDA 2001 *

Atpico Alto Grado

Atpico inespecfico
Tratar y repetir 2 PAP en 6 meses

Atpico Glandular

PAP (-)

VPH Atpico inespecfico Atipico Alto Grado Atpico Glandular

Repetir PAP a los 6 meses

PAP (-)

> Atpico inespecfico


PAP c/ 3 aos

Colposcopa
En Unidad de Patologa Cervical
(* = Adaptacin, basada en la publicacin JAMA 2002; 287: 2120-9: Consensus Guidelines for the manegement of Woman With Cervical Cytological Abnormalities.

18

12.

INTERVENCIONES RECOMENDADAS PARA CONFIRMACIN DIAGNSTICA

La confirmacin diagnostica se realiza en el Nivel Secundario de atencin (Unidad de Patologa Cervical y Servicio Anatoma Patolgica), o con medico especialista capacitado en Patologa Cervical, de preferencia, gineco-oncologo. Las actividades a realizar son: Evaluacin Clnica y Procedimientos Diagnsticos. Tratamientos Ambulatorios de Lesiones Preinvasoras. Seguimiento de Casos. Educacin individual

La evaluacin y procedimientos de confirmacin diagnostica, tratamientos ambulatorios y seguimiento de los casos tratados, se realizan en la Unidad de Patologa Cervical (UPC). Esta Unidad debe estar adscrita a un Servicio de Ginecologa y debe contar con los recursos necesarios tanto humanos, de infraestructura como de sistema de registros. La atencin debe realizarla un medico gineclogo colposcopista experimentado y adscrito a un sistema de capacitacin continua y por una matrona capacitada..

Las mujeres que cumplan con los criterios de sospecha de cncer cervicouterino, ingresarn a estudio diagnstico por especialista (Gineco-obstetra o Gineco-onclogo), realizndose las siguientes intervenciones: Colposcopa: Es el primer procedimiento para confirmacin diagnostica, debe efectuarlo un mdico Colposcopista capacitado, a todas las pacientes excepto aquellas con lesin macroscpica evidente ( Recomendacin A) (Wright T et al. 2002). Biopsia Exo y/o endocervical: de acuerdo a hallazgos del examen colposcpico y criterio mdico. Conizacin Cervical: De acuerdo a las recomendaciones, en casos de disociacin colpocitohistolgica, ante sospecha colpo y/o histolgica de micro invasin. Puede ser ambulatoria u hospitalizada, segn las condiciones de la paciente. (Ministerio Salud Chile1998)

19

ALGORITMO DE CONFIRMACIN DIAGNSTICA


UNIDAD DE PATOLOGIA CERVICAL EVALUACION ESPECIALISTA
COLPOSCOPIA NORMAL Reevaluacin ( * ) Dentro de 60 das ANORMAL
TOMA DE BIOPSIA (DIRIGIDA; CURETAJE ENDOCERVICAL;

(-) NIVEL PRIMARI

(+

ESTUDIO HISTOLOGICO

HISTOLOGIA NORMAL

HISTOLOGIA POSITIVA

CONTROL CON PAP ( ** )

REEVALUACION COLPOSCOPIA CITOLOGIA HISTOLOGIA dentro de 60 das

LESION PREINVASORA

LESION INVASORA CACU INVASOR

(-)

(+ EVALUACION ESPECIALISTA CON INFORME HISTOLOGICO PARA

NIVEL PRIMARIO

CONTROL CON PAP ( ** )

( *) = La r eev alua ci n con sist e en r epetir lo s proc edi m iento pre vio s ( mni mo PAP y Col pos cop a, l a histo loga se r e ali zar seg n h alla zgo s) ( **) = Si la citologa cer vica l (PAP) que origin la d eriva cin a la Unid ad de Patol oga Cerv ica l, fue u n PAP > a Al to Grad o: real izar co ntrol con PAP a l os 6 me se s, si el re sult ado es Nor mal s eguir con co ntro l cada 3 a os. Si e l (PAP) que origi n l a deri va cin a l a Un idad de Pat olo ga Cer vica l, fue un PAP < Alt o Grad o: real izar contr ol c on PAP c ada 3 a os.

20

ALGORITMO DE CONFIRMACIN DIAGNSTICA (cont)

EVALUACION POR MEDICO ESPECIALISTA CON INFORME HISTOLOGICO

INFORME HISTOLOGICO LESION

INFORME HISTOLOGICO EVALUACION E INICIO

EVALUACION CONDUCTA TERAPEUTICA GRADO DE LESION

CASOS COMPLEJ OS A

EXAMENES LABORATORIO: (100%) Hemograma; Orina C y Urocultivo; Glicemia, Protrombinemia, ESTUDIOS CON IMAGENES TAC Abdomen y Pelvis 100% Radiografa de Trax AP y Lateral (50%) ESTUDIOS ENDOSCOPICOS Citoscopia;

TRATAMIENT

EVALUACION COMIT ONCOLOGICO DETERMINACION DE

En cualquier momento del proceso diagnstico-terapeutico, de acuerdo a resultados de histologa, la paciente puede cambiar de lesin preinvasora a invasora o viceversa. Cuando esto ocurra, se debe aplicar el algoritmo teraputico y las garantias que correspondan al diagnstico definitivo.

21

13.

INTERVENCIONES RECOMENDADAS PARA ETAPIFICACIN DEL CNCER Las prestaciones relacionadas con el estudio de Etapificacin, adems del estudio de rutina ( hemograma, glicemia, protrombinemia, creatininemia, urocultivo, orina completa, ECG) , incluye( ver Anexo 4): TAC de pelvis y abdomen en todos los casos Cistoscopia, rectoscopia de acuerdo a riesgo de diseminacin Radiografa de trax, de acuerdo a riesgo de diseminacin Evaluacin por Comit Oncologa Ginecolgica Evaluacin adicional de acuerdo al riesgo y/o patologa agregada

Una vez establecido el diagnstico histolgico y la etapificacin, la paciente debe continuar su atencin en la red y/o ser referida para su resolucin teraputica de acuerdo a la red de derivacin disponible

14.

INTERVENCIONES RECOMENDADAS PARA TRATAMIENTO

Definicin de caso: Mujer con informe histolgico positivo para Cncer Cervicouterino, o neoplasia intra-epitelial emitido por mdico anatomopatlogo, o condiciones especiales definidas por Comit de Oncologa Ginecolgica. TRATAMIENTO CASOS CONFIRMADOS Los componentes bsicos en el Nivel Terciario de Atencin son: Unidades de Ginecologa Oncolgica, Servicio de Imagenologa, Servicio de Pabellones Quirrgicos, Hematooncologa y los Centros de Quimioterapia y Radioterapia. El estadio clnico y el manejo teraputico del Cncer Invasor, deben ser determinados en un Comit Oncolgico (equipo multidisciplinario), integrado al menos por 2 Mdicos Gineco-Onclogo o de la UPC y Matrona Encargada UPC Se recomienda incorporar la opinin de un Radioterapeuta y un Quimioterapeuta. Adems, de ser necesario, considerar la opinin de otro profesional, segn caso clnico (ej Anatomo Patlogo). Las conductas especiales en el tratamiento de algunas lesiones preinvasoras, por factores asociados (conservacin de fertilidad, primiparidad, nuliparidad), tambin deben ser determinadas en reunin de Comit Oncolgico.

22

INTERVENCIONES RECOMENDADAS EN LESIONES PREINVASORAS La eleccin del tipo de tratamiento para las lesiones preinvasoras deber ser determinado por el criterio clnico del especialista, de acuerdo a la experiencia, los recursos, y la validacin clnica de la paciente individual(Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, & Wilkinson EJ2003) (30) (Recomendacin A)

Crocoagulacin (Recomendacin A) Diatermocoagulacin Conizacin en fro Conizacin Asa LEEP(loop electrosurgical excisional (Recomendacin A) Ablacin con Lser (Recomendacin A) Histerectoma est indicada en los siguientes casos:

procedure)

a. Casos en los que anatmicamente, no se pueda realizar una conizacin. b. Aquellos casos con otra patologa asociada, que requiera una histerectoma c. En casos de recidiva de una lesin de alto grado
Las pacientes con biopsia positiva confirmada para NIE- I en quienes se decida solo seguimiento, debern tener control citocolposcopico a los 12 meses. Si este es negativo deber seguir control en APS (Recomendacin A).

Se recomienda muestra endocervical antes de ablacin de NIE-1 (Recomendacin A)


El seguimiento de una colposcopa alterada sugerente de NIE sin intervencin con ablacin o escisin, esta recomendado en el caso de pacientes embarazadas, . (Recomendacin C) Son intervenciones no recomendadas: Los procedimientos por ablacin en pacientes con legrado de conducto cervical positivo para NIE-I y/o una colposcopa insatisfactoria (Recomendacin E) Uso de podofilino o sus derivados en vagina o cervix (Recomendacin E). La histerectoma como intervencin primaria y principal en NIE-I confirmado (Recomendacin E).

23

INTERVENCIONES RECOMENDADAS EN LESIONES PRE INVASORAS DE ALTO GRADO: La toma de decisin en mujeres con biopsia confirmada NIE II o III esta determinada por la colposcopa, segn sea satisfactoria o insatisfactoria: Conizacin o ablasin: NIE II o III con Colposcopa satisfactoria (Recomendacin A). En pacientes recurrentes NIE-II o III, de preferencia conizacin (Recomendacin A) Conizacin diagnostica en caso de biopsia confirmada NIE II o III con colposcopa insatisfactoria(Recomendacin A)

En caso de disociacin citocolpohistologica, conizacin.(Recomendacin A)

el

procedimiento

indicado

es

la

INTERVENCIONES RECOMENDADAS EN LESIONES INVASORAS: Conizacin, est indicada en los siguientes condiciones (2) (11): a. Casos etapificados como FIGO I A1, que desean preservar fertilidad (esta indicacin debe ser discutida en el comit de Oncologa ginecolgica). Histerectoma radical (3) (8) (9) (10) (11) (Recomendacin A) Linfadenectoma plvica (Recomendacin A) Radioterapia externa con o sin quimioterapia concomitante(33) Recomendacin A Radioterapia intracavitaria (12) (13) (17)(28) (29) (31)

24

MANEJO Agoritmos Y TRATAMIENTO CASOS CONFIRMADOS Terap]euticoasAAA LESIN PREINVASORA

SEGUIMIENTO N.I.E I.

CRIOCIRUG A A

DIATERMO COAGULACIN

EXCISIN ASA ELECTROQUIRRG ICA

CONIZACIN EN FRO H

HISTERECTOM A H

COLPOSCOPA y PAP AL AO (-)

INFORME HISTOLGICO

EVALUACIN ESPECIALISTA POST-TRATAMIENTO PAP CADA 3 AOS CONTROL-SEGUIMIENTO 2 TRATAMIENTO ALTA SEGN NORMAS

A: AMBULATORIO H: HOSPITALIZACIN

25

MANEJO Y TRATAMIENTO DE CASOS CONFIRMADOS DE LESIONES INVASORAS ETAPAS I II III - IV

26

ETAPA II - III

II A
QUIMIOTERAPIA: CISPLATINO RADIOTERAPIA EXTERNA PELVIANA CESIO INTRACAVITARIO

II B
QUIMIOTERAPIA: CISPLATINO RADIOTERAPIA EXTERNA PELVIANA CESIO INTRACAVITARIO

III A y III B
QUIMIOTERAPIA: CISPLATINO RADIOTERAPIA EXTERNA PELVIANA SOBREIMPRESION CENTRAL y/o PARAMETAL CON RT EXTERNA CESIO INTRACAVITARIO

HISTERECTOMIA RADICAL TIPO III + LINFADENECTOMIA PELVIANA SEGN CASO

Vol. Tumoral o compromiso endocervical importante Evaluar HISTERECTOMIA TIPO I

Cesio No factible

SOBREIMPRESION ADICIONAL a nivel primario

ETAPAS IV

IV A
Segn condiciones generales

IV B
Terapia Farmacolgica

QUIMIO: C ISPLATINO RADIOTERAPIA EXTERNA PELVIANA

Radioterapia Paliativa

CUIDADOS PALIATIVOS SOBREIMPRESION CENTRAL y PARAMETRIAL CON RT EXTERNA

27

15.

INTERVENCIONES RECOMENDADAS PARA SEGUIMIENTO

La atencin debe ser realizada por Medico Gineclogo Colposcopista o Gineco Onclogo y Matrona capacitados. Las siguientes intervenciones deben ser realizadas de acuerdo a la evaluacin clnica, segn corresponda a cancer preinvasor o invasor Intervenciones recomendadas para seguimiento de Cancer Preinvasor:
Control Clnico y examen fsico Educacin individual Papanicolaou Colposcopia Curetaje endocervical, biopsia exocervical, en caso de sospecha de recidiva. Biopsia Exmenes de apoyo cuando se requiera

Intervenciones recomendadas para seguimiento de Cancer Invasor:

Control Clnico y examen fsico Educacin individual Papanicolaou Colposcopia Curetaje endocervical, biopsia exocervical, en caso de sospecha de recidiva. Biopsia Exmenes de apoyo cuando se requiera TAC Apoyo psicoterapeutico

Los casos tratados por cncer invasor, deben continuar en seguimiento por Ginecooncologo o Gineclogo Colposcopista. En caso de una neoplasia preinvasora, continuarn con su control (seguimiento) en APS, siendo derivados con una epicrisis e indicacin de frecuencia de PAP.

28

ALGORITMO DE SEGUIMIENTO CANCER INVASOR


CONTROL CLINICO ANAMNESIS Y EX FISICO

NEOPLASIAS PREINVASORAS
CONTROL CLINICO ANAMNESIS Y EX FISICO PAPANICOLAOU, COLPOSCOPIA Y CURETAJE

Exmenes de Apoyo Clnico segn cada caso particular

CONTROL ( - )

CONTROL ( + ) REEVALUACION

CONTROL

CONTROL ( - )

2 PRIMEROS AOS cada 3 meses 3 y 5 AOS Cada 6 meses DESPUES 5 AO Anualmente

1. 3 meses 2. 7 a 10 meses 3. 18 meses

3 controles ( - )
A CONSULTORIO DE ORIGEN

Control con PAP a los 6 meses

PAP (-)

PAP (+)

PAP anual por 2 aos

Reingreso

Vuelve a frecuencia de PAP cada 3 aos

PAP (-)

PAP (+)

29

16.

INTERVENCIONES RECOMENDADAS PARA RECIDIVA

En Lesiones Preinvasoras Definicin: Se considerar como recidiva la ocurrencia de diagnstico histopatolgico de NIE o Cncer in situ en el plazo de 18 meses desde la realizacin del tratamiento, despus de este plazo se considera como caso nuevo. La ocurrencia de diagnstico histolgico de carcinoma invasor luego de tratamiento por NIE o CIS debe considerarse como caso nuevo de cncer invasor. De acuerdo a la literatura se estima un 10% promedio de recidiva luego de tratamiento por NIE o CIS, la mayora en los casos de NIE II III CIS. El 90% de las recidivas ocurre en los primeros 12 meses(Bigrigg A.et al. 1996) Tratamiento: Depender del diagnstico histolgico, deber procederse de igual manera que frente a un nuevo caso, siguiendo los mismos algoritmos y procedimientos. Consideracin especial debe tenerse con modificaciones anatmicas y antecedentes de la paciente. Ej. Paciente con conizacin previa, puede no ser factible reconizacin y requiera histerectoma. Debe prestarse especial atencin y considerar deseo de fertilidad en la mujer. En todos los procedimientos y tratamientos debe constar la entrega de informacin a la paciente cuando exista ms de una alternativa teraputica, debe ser explicado en forma precisa, clara y constar la voluntad de la paciente por escrito (consentimiento informado).

CNCER DE CUELLO UTERINO INVASOR: RECIDIVA POST TRATAMIENTO Definicin:

Es la reaparicin del mismo tumor primario (criterio histopatolgico y/o clnico) luego de obtener una respuesta clnica completa post tratamiento. Se estima que el 80% aproximadamente de la recidiva en Cncer Cervicouterino invasor se producen en los primeres 24 meses (39). La recidiva en este tipo de patologa presenta un particular problema: en su gran mayora es local o loco-regional, y lo habitual es que la deteccin se haga por sintomatologa. Esto hace plantear que el diagnstico de recidiva, no es un diagnstico precoz. Se carece de estudios randomizados que hayan evaluado este problema, sin embargo esto no descarta que puedan existir opciones teraputicas en situaciones individuales (38) (41).

30

Para poder enfrentar este problema es necesario tipificar la recidiva, de acuerdo a la situacin anatmica especfica. Estas pueden ser: a) b) c) d) Local Regional (linftica) a distancia combinacin

En la actualidad no se dispone de tratamiento efectivo para la enfermedad diseminada en esta neoplasia, por lo que para las situaciones c) y d), la nica opcin es paliacin (Recomendacin A, II a). En el tratamiento local de la falla loco-regional, la eleccin de tratamiento est condicionada fuertemente por el tratamiento inicial del tumor primario. Si este ha sido quirrgico, radioterapia es la primera opcin, y dados los resultados obtenidos recientemente, este tratamiento se combina con quimioterapia en base a Cis platino. (41) Si el tratamiento inicial ha sido radioterapia, la eleccin teraputica es el rescate quirrgico. Las condiciones para plantear un rescate quirrgico deben ser cuidadosamente evaluadas por un equipo multidisciplinario (Recomendacin B,IIA). En situaciones en que la ciruga no es planteable, o luego de la reseccin, los hallazgos anatomopatolgicos sugieren que hay alta probabilidad de una nueva recidiva, se puede considerar re-irradiacin (39)(40). Una situacin tambin especial, la constituye la falla aislada en ganglios paraarticos, situacin infrecuente pero que existe. En este caso, los mejores resultados reportados han sido usando una combinacin de radio-quimioterapia con Cis Platino (43). Hay que tener presente que con frecuencia en el acto quirrgico se encuentra una extensin tumoral mayor que la estimada en forma pre-operatoria y la reseccin no es posible.(44) En forma similar al plantear rescate con radio-quimioterapia, que requiere de buena funcin renal, esto no es posible ya que dada la ubicacin de la lesin recurrente, puede haber producido algn grado de obstruccin ureteral y/o invasin vesical, que impiden el uso de Cis-platino. En esta situacin se podra considerar el uso de alternativas como Carbo-Platino.

31

17.

CRITERIOS DE EGRESO

(CIERRE DEL CASO EN EL SISTEMA INFORMATICO)

Traslado a otro Servicio de Salud o al Extrasistema a solicitud de la paciente o familia Rechazo expreso a atencin, exmenes, procedimientos y/o tratamiento Abandono de tratamiento: Se refiere al evento cuando la paciente o un familiar responsable expresa por escrito la voluntad de no continuar recibiendo las prestaciones contempladas en el proceso. Fallecimiento Inasistencia: Se considerar la no presentacin a la citacin previamente establecida. Esta es causal de perdida de la garanta de oportunidad en ese tramo del proceso.

Si la paciente vuelve en un plazo superior a los 3 meses, se considerar un reingreso y tendr derecho a todas las garantas correspondientes.

32

18.1

Bibliografa General

2001, EVALUACIN DE GUAS DE PRCTICA CLNICA:, Osteba, Dpto. de Sanidad del Gobierno Vasco AGREE Instrument Spanish version, London. Ref ID: 4 Asociacin Internacional de Registros de Cncer & IARC 2002, Cancer Incidence in five Continents, IARC, Lyon, VIII. Ref ID: 9 Bigrigg A.et al. 1996, "Efficacy and Safety of large leep excision of the transformation zone en Cervical Cancer and Preinvasor Neoplasia," Lippincott, Raven, pp. 136-141. Ref ID: 16 Depto Epidemiologa Ministerio de Salud. Depto Epidemiologa Ministerio de Salud, Analisis de AVISA. http://epi.minsal.cl/epi/html/frames/frame6.htm) . 2005. Ref Type: Electronic Citation Ref ID: 12 Depto Estadisticas Minsal. Mortalidad por tumor maligno del cuello uterino, CHILE 1990-2002. Departamento de Informacin y Estadisticas Ministerio de Salud de Chile . 2005. Ref Type: Electronic Citation Ref ID: 7 Field MJ & Lohr KN 1992, Guideline for Clinical Practice: from development to use, National Academy Press, Washington DC. Ref ID: 1 IARC 2001, GLOBOCAN 2000 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide 1.0. Ref ID: 11 Lohr KN 2004, "Rating the strength of scientific evidence: relevance for quality improvement programs", International Journal for Quality in Health Care, vol. 16, pp. 9-18. Ref ID: 2 Ministerio Salud Chile 1998, Orientaciones para pesquisa y control del cncer crvicouterino, Ministerio de Salud, Santiago. Ref ID: 17 Minsal 2003, Registro Notificacin Unidad de Cncer Minsal. Ref ID: 13 PAHO 2002, "Planificacin de programas apropiados para la prevencin del cncer cervicouterino", PAHO, Washington, 3. Ref ID: 10 U.S.Preventive Services Task Force 2003, "Screening for cervical cancer: recommendations and rationale.", Am Fam Physician, vol. 67, no. 8, pp. 1759-1766. Ref ID: 6 WHO 2005, World Cancer Report. Ref ID: 8 Wright T, Cox J, Massad L, & et al 2002, "2001 Consensus Guidelines for the Management of women with cervical cytological abnormalities", JAMA, vol. 287, no. 16, pp. 2114-2140. Ref ID: 1 Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, & Wilkinson EJ 2003, "2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia.", Am J Obstet Gynecol, vol. 189, no. 1, pp. 295-304. Ref ID: 15

18.2

Bibliografa Tratamiento

1. INE-MINSAL, 2000 2. Ministerio Salud Chile. Orientaciones para pesquisa y control del cncer crvico uterino.1998. 3. Delgado G, Bundy B, Zaino R, et al.: Prospective surgical-pathological study of diseasefree interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology 38(3): 352-357, 1990.

33

4. Zaino RJ, Ward S, Delgado G, et al.: Histopathologic predictors of the behavior of surgically treated stage IB squamous cell carcinoma of the cervix. Cancer 69(7): 1750-1758, 1992. 5. Burghardt E, Baltzer J, Tulusan AH, et al.: Results of surgical treatment of 1028 cervical cancers studied with volumetry. Cancer 70(3): 648-655, 1992. 6. Stehman FB, Bundy BN, DiSaia PJ, et al.: Carcinoma of the cervix treated with radiation therapy I: A multivariate analysis of prognostic variables in the Gynecologic Oncology Group. Cancer 67(11): 2776-2785, 1991. 7. Steren A, Nguyen HN, Averette HE, et al.: Radical hysterectomy for stage IB adenocarcinoma of the cervix: the University of Miami experience. Gynecologic Oncology 48(3): 355-359, 1993. 8. Sevin BU, Nadji M, Averette HE, et al.: Microinvasive carcinoma of the cervix. Cancer 70(8): 2121-2128, 1992. 9. Jones WB, Mercer GO, Lewis JL, et al.: Early invasive carcinoma of the cervix. Gynecologic Oncology 51(1): 26-32, 1993 10. Creasman WT, Zaino RJ, Major FJ, et al.: Early invasive carcinoma of the cervix (3 to 5 mm invasion): risk factors and prognosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 178(1, Part 1): 62-65, 1998. 11. NIH Consensus Statement. Cervical Cancer. 1996; 14,1 12. Grigsby PW, Perez CA: Radiotherapy alone for medically inoperable carcinoma of the cervix: stage IA and carcinoma in situ. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 21(2): 375-378, 1991. 13. Perez AC and Brady WL. Principles and Practice of radiation oncology. Second edition, J.B.Lippincott Company. 1164,1992. 14. National Cancer Institute: Concurrent chemoradiation for cervical cancer: February 1999. 15. Keys HM, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N.Engl.J.Med. 1999; 340:1154-61. 16. Rose PG, et al. Concurrent cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N.Engl.J.Med. 1999; 340:1144-53 17. Hoskins W.J, et al. Principles and practice of gynecologic oncology. Second edition, Lippincott Raven. 804,1996 18. Piver M.S., et al.: Prognostic significance of cervical lesion size and pelvic node metastasis in cervical carcinoma. Obstet. Ginecol. 46: 507-510, 1975. 19. Hoskins W.J, et al. Principles and practice of gynecologic oncology. Second edition, Lippincott Raven. 802,1996. 20. Hoskins W.J, et al. Principles and practice of gynecologic oncology. Second edition, Lippincott Raven. 846,1996. 21. Baeza R, Olfos P, Surez E. Resultados terapias combinadas en cncer de cuello uterino de gran volumen. Congreso Chil. Obstet. Ginecol. 199

34

22. Rubin S. Hoskins W. Cervical cancer and preinvasive neoplasia. Lippincott Raven. 189,1996. 23. Rotman L. et al. Prophylactic irradiation of the para-aortic nodes in stage IIB and bulky stages IB and IIA carcinoma of the cervix: initial treatment result RTOG 7920. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1990; 19: 513-21. 24. Rotman L. Et al. Progress reports on the prophylactic irradiation of the para-aortic nodes in stage IIB and bulky stages IB and IIA carcinoma of the cervix: 10-years result of RTOG 7920. Jama 1995; 274: 387-95. 25. Landoni F. et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage IB-IIA cervical cancer. Lancet 1997,350: 535-40. 26. ICRU (1993). International Commission on radiation units and measurements. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. ICRU Report 50. 27. Perez AC and Brady WL. Principles and Practice of radiation oncology. Second edition, J.B.Lippincott Company. 934,1992 28. Perez AC and Brady WL. Principles and Practice of radiation oncology. Second edition, J.B.Lippincott Company. 919,1992 29. Fletcher,G.H., Textbook of Radiotherapy. Third edition. 720, 1980 30. De Vito V ; Helman S ; Rosemberg S. Special Issue on cervical cancer. The cancer Journal Vol: 9 ( 5 ). Octubre 2003 31. Brickner, T.J. Patterns of care study newsletter. Carcinoma of the cervix. American College of Radiology. 1990-91. 32. Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Journal of Epidemiology and Biostatistics. 1998; 3,1 33. Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A et al. Is prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother. Oncol. 1988; 11:101 34. Henderson JM. et al.: Cancer 52, 1983 35. Disaia & Creasman. Clinical Ginecol.Oncol.,3 Edit.,1989 36. Gordon et al.: Cancer 52, 1983 37. Musumeci et al.: Cancer 40, 1977 38. Hacker NF: Recurrent cervical cancer, En: Berek JS, Hacker NF Practical Gynecologic Oncology, 3rd Ed, Lippincott Williams & Wilkins, pp 392-393, 2000. 39. Stehman FB, Perez CA, Kurgan RJ, Thigpen JT: Treatment of recurrent of the cervix. En: Hoskins WJ, Perez CA, Young RC: Principles and practice of Gynecological Oncology. 3rd Ed, Lippincott Williams & Wilkins, pp: 884-885, 2000.

35

40.Perez CA, Kavanagh: Treatment of recurrent carcinoma of the cervix. En Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK: Principles and practice of Radiation Oncology, 4th Ed, Lippincott Williams & Wilkins, pp 1880- 1881. 2004. 41.Eifel PJ, Berek JS, Markman MA: Treatment of locally recurrent carcinoma of the cervix. En DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA: Cancer. Principles and practice of oncology, 7th Ed. Lippincott Williams & Williams, pp1317-1318, 2005. 42.Lukka H, Johnston: Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer: a meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 Apr;16(2):160-1. 43.Singh AK, Grigsby PW, Arder JS et al: Cervix carcinoma, concurrent chemotherapy, and salvage of isolated paraaortic lymph node recurrence. Int J Rad Onc Biol Phys 61: 450-455, 2005. 44. Hatch KD: Pelvic exenteration, En: Berek JS, Hacker NF Practical Gynecologic Oncology, 3rd Ed, Lippincott Williams & Wilkins, pp 829-845, 2000.

36

19.

AN E X O S

AN E X O 1: Re d C ent ro s PA N DA AN E X O 2: Re d C ent ro s R adi oter api a AN E X O 3 Co n sent imi ent o in for m ad o AN E X O 4: Re co me nda cio ne s Tall er 200 2

37

RED CENTROS PANDA


ANEXO 1
ANTOFAGASTA (NoNoT) HOSP. REG. ANTOFAGASTA

LA SERENA (PTT) HOSP. SAN JUAN DE DIOS VIA DEL MAR (TTNo) HOSP. GUSTAVO FRICKE VALPARAISO (TTT) HOSP. C. VAN BUREN
INC (NoTT) SAN JOSE (NoNoNo) DEL SALVADOR (TTT) SAN JUAN DE DIOS (TTT) SAN BORJA (TTT) SOTERO DEL RIO (TTT) BARROS LUCO (TTT)

SANTIAGO

TALCAHUANO (TTT) HOSP. LAS HIGUERAS CONCEPCION (TTT) HOSP. G. BENAVENTE

MAULE (TTP) HOSP. TALCA

ARAUCANIA SUR (TTT) HOSP. TEMUCO VALDIVIA (TTT) HOSP. BASE VALDIVIA OSORNO (PTT) HOSP. OSORNO

MAGALLANES (NoTT) HOSP. PUNTA ARENAS

1.- ORDEN DE LAS SIGLAS: LEUCEMIAS, LINFOMAS TUMORES SOLIDOS 2.- SIGNIFICADO DE SIGLAS: T= TOTAL; P= PARCIAL; No= NO ACREDITADO

38

Anexo 2: Red de derivacin de Radioterapia

RED CENTROS RADIOTERAPIA (*) Establecimientos Pblicos

ARICA CL. MELLA

* ANTOFAGASTA VIA DEL MAR - QUILLOTA HOSPITAL NAVAL CLINICA REACA RANCAGUA
FUSAT

* VALPARAISO

* INT. NAC. CANCER

SANTIAGO

* *LAS HIGUERAS CONCEPCION CORR

* CONCEPCION
* VALDIVIA

CENTRO DE CANCER U.C. INSTITUTO DE RADIO DIAGNSTICO INSTITUTO DE RADIO MEDICINA RADIONUCLEAR CL. MELLA HOSP. MILITAR FUND. ARTURO LOPEZ CL. ALEMANA CL. STA. MARA

TEMUCO RADIONUCLEAR

Slo los establecimiento pblicos (*) estn en Red Equipo privado en comodato H. Las Higueras

39

CONSENTIMIENTO INFORMADO
Divisi n de Co ntr ol y Pre venci n de Enfereda des Uni da d de Cancer

1.- El mdico especialista tratante Dr. me ha explicado claramente mi enfermedad, el pronstico y las posibilidades de tratamiento. 2.- S que debo realizarme una serie de exmenes: de sangre, radiografas, ecotomografas entre otros; para el diagnstico, tratamiento y el seguimiento de esta enfermedad. 3.- Se me ha explicado que ser tratado, segn protocolo, con: Ciruga, si ..... no ..... , Quimioterapia si ..... no ....., Radioterapia si ..... no ..... y ................................. segn el estadio o etapa de mi enfermedad. 4.- La ciruga tratar de eliminar el tumor canceroso, el que puede ser extirpado total o parcialmente. Para este procedimiento ser anestesiado general si ..... no ..... , regional si ..... no ..... Puede provocar efectos secundarios tales como dolor, hemorragia, infeccin y otros que me ha explicado mi mdico tratante. 5.- La Quimioterapia son medicamentos endovenosos u orales, anticancerosos, que tratan de controlar o curar mi enfermedad. Puede provocar efectos secundarios desagradables frecuentes y transitorios como: cada del cabello o vmitos y nuseas, otros efectos menos frecuentes como lceras bucales, anemia, infeccin, sangramiento, incluso ocasionalmente efectos graves como esterilidad y hasta la muerte. 6.- La radioterapia, consiste en la aplicacin de radiacin que trata de disminuir, total o parcialmente el tumor. Puede provocar efectos secundarios desagradables frecuentes y transitorios como: mareos, lesin local de la piel y mucosas, alteracin del gusto, nuseas, vmitos y diarrea. Otros efectos menos frecuentes, entre los que se cuentan: lceras bucales, anemia, molestias para orinar, hemorragias intestinales, hemorragias vesicales, fstulas y perdida de la sensibilidad superficial. 7.- He comprendido que no todos los cnceres son curables en un 100% y que existe la posibilidad de recada y tambin de no respuesta al tratamiento. 8.- Es posible que tambin requiera otro tipo de tratamientos, como transfusiones de sangre y/o plaquetas, antibiticos y otros. 9.- Se que puedo sentir dolor, el que siempre se tratar y que puede ser aliviado total o parcialmente. 10.- Doy mi consentimiento para seguir el tratamiento y las recomendaciones del especialista y equipo de salud, s _____, no _____ . En caso de optar por seguir el tratamiento, el equipo de salud me informar de cualquier cambio y se compromete a contestar mis consultas. Puedo retirar mi consentimiento en cualquier momento. De no aceptar el tratamiento, o retirarme en el curso de l, declaro haber sido informado de las posibles consecuencias para mi estado de salud y no perder ninguno de los beneficios que tengo como paciente. 11.- Yo ..., declaro que he sido informado que tengo diagnostico de ., y que he ledo con detencin cada detalle de este documento y me han aclarado todas mis dudas. 12.- Nombre paciente .. Nombre familiar (testigo).. Mdico Dr. ... Fecha Firma .. Firma .. Firma ..

40

ANEXO 4: RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO SEGN ETAPA CLINICA ( difundidas en el Taller del Programa Nacional de Cncer Cervicouterino ao 2000)

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IA1: Opciones teraputicas recomendadas: 1. Histerectoma total extrafascial, o Tipo I de Piver: Es el tratamiento de eleccin en sta etapa, para aquellos casos en los cuales no hay compromiso de espacios vasculares ni linfticos. La frecuencia de compromiso de ganglios linfticos es lo suficientemente baja para que no sea necesaria la linfadenectoma plvica. (8-9-10-11). 2. Conizacin cervical: Debe considerarse este tipo de tratamiento en forma excepcional en aquellas pacientes en las cuales sea imperativo preservar la fertilidad, siempre y cuando los mrgenes de la conizacin sean negativos para la neoplasia, no haya compromiso de espacios vasculares ni linfticos y sea posible asegurar un correcto seguimiento de la paciente (2-11). 3. Radioterapia intracavitaria exclusiva: Excepcionalmente, en aquellos casos en que la paciente no sea elegible por contraindicacin para un tratamiento quirrgico (10). Se recomienda una insercin con tandem y ovoides con una dosis de 6.000 a 7.000 cGy (12).

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IA2: Recomendaciones de tratamiento: 1. Histerectoma radical con linfadenectoma plvica (11), es el tratamiento de eleccin en esta etapa. Podra optarse por una histerectoma radical modificada tipo Piver II, resecando parametrio hasta el tnel ureteral sin necesidad de disecar el trayecto parametrial del urter. Segn diversos estudios el riesgo conocido de metstasis en ganglios linfticos es de hasta un 10%.(3). 2. Radioterapia intracavitaria exclusiva: excepcionalmente, en aquellos casos en que la paciente no sea elegible por contraindicacin para un tratamiento quirrgico (11). Se recomienda una insercin con tandem y ovoides con una dosis de 6.500 a 8.000 cGy (13). La radioterapia plvica externa no 41

est recomendada, la dosis intracavitaria es suficiente para el control de cadenas linfticas en riesgo. (17) NOTA: Para la etapificacin de una paciente en etapa IA1 y IA2, se requiere la realizacin de una conizacin cervical con bistur fro o asa tipo Leep (10), en casos excepcionales en que se tenga una muestra de biopsia con estroma suficiente, se podr aceptar esta para el diagnstico.

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IB1: Recomendaciones de tratamiento: Tanto la radioterapia como la ciruga en manos de un experto, permiten obtener un porcentaje de curacin del 85 al 90% de las pacientes (11-25). La seleccin de uno de estos medios, depender de: factores relacionados con la paciente, con la decisin de la paciente debidamente informada, la disponibilidad de recursos mdicos capacitados, equipamiento y materiales locales. Las alternativas de tratamiento para este grupo de paciente son: 1. Histerectoma radical tipo Piver II, con diseccin del parametrio hasta el tnel ureteral, manguito vaginal y linfaadenectoma pelviana completa bilateral En caso que a la exploracin quirrgica aparezca sospecha de compromiso de ganglios lumbo-articos, estos debern ser biopsiados si tcnicamente es factible. 2. Radioterapia: Irradiacin plvica externa, con dosis de 4.500 - 5000 cGy en 5 semanas, el campo debe cubrir el tumor primario as como las cadenas linfticas expuestas al riesgo de diseminacin, no se recomienda cubrir campo lumbo-artico (32). En un plazo no mayor de 3 semanas se debe continuar el tratamiento con radioterapia intracavitaria, utilizando tandem y ovoides considerando una dosis con cantidad suficiente para 7500 a 8.000 cGy en el volumen a determinar. El volumen a irradiar se debe dar a travs de 4 campos con dosis diaria total que vara entre 180-200 cGy., 5 fracciones semanales. (28-29-30)

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IB2: Resultados provenientes de cinco estudios prospectivos randomizados que renen ms de 2000 pacientes, muestran una ventaja estadsticamente significativa, disminuyendo la mortalidad entre un 30 a un 50 % cuando se emplea cisplatino administrado concomitantemente con la radioterapia. La poblacin incluy a mujeres en etapa clnica FIGO IB2 a IVA de cncer de cuello uterino y a mujeres con estado clnico inicial en que al momento de la ciruga primaria se encontraron factores pronsticos desfavorables (ganglios pelvianos positivos, enfermedad parametrial o mrgenes quirrgicos positivos). En base a estos resultados, se 42

debe recomendar el uso de la quimioterapia con cisplatino concomitante a la radioterapia para todos aquellos casos con tumores clnicamente mayores de 4 cm., o que a la Anatoma Patolgica tengan presente algunos de los factores desfavorables ya mencionados (14). En etapa IB2, el compromiso linftico pelviano puede llegar hasta 5060% (18-19), dependiendo del tamao tumoral, lo cual significa que un porcentaje elevado de pacientes pueden requerir irradiacin complementaria a pelvis si primariamente se realiza una ciruga radical y linfadenectoma. Lo anterior lleva a un incremento en la morbilidad por el uso de dos terapias radicales (20). No existe evidencia actual que haya demostrado que el agregado de quimioterapia a la ciruga radical sea igual o superior a la Quimio-Radioterapia en este tipo de tumores. Recomendaciones de tratamiento: Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mgr / m2, (dosis mxima 70 mgr.), una vez por semana, mientras dure la radioterapia externa (15). Radioterapia externa pelviana, 4500-5000 cGy / 5 semanas, 4 campos, con peso 3:2 AP/PA versus Laterales, calculando la dosis al isocentro. (25) y con un fraccionamiento de 180-200 cGy/da, 5 fracciones por semana; 2 semanas de descanso, Cesio Intracavitario por 45 -50 horas para dar una dosis a un volumen determinado con cantidad suficiente para 8000-8500 cGy, y en fondo vaginal 5000 cGy dosis superficie. En etapa IB2, la Histerectoma Extrafascial (Tipo I) post radioterapia, reduce en forma significativa la recidiva local, disminuyendo as las complicaciones secundarias asociadas a la falla local. No hay evidencia que demuestre una mejora en la sobrevida absoluta (15-21-22). La decisin de efectuarla depender de la experiencia de cada centro as como de la decisin de la paciente y del equipo mdico tratante.

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IIA: El tratamiento estndar recomendado en esta etapa es la Quimio-Radioterapia. Recomendaciones de tratamiento: Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mgr/m2, (dosis mxima 70 mgr.), una vez por semana, mientras dure la radioterapia externa. (16). Radioterapia externa pelviana, 4500 5000 cGy / 5 semanas, 4 campos, con peso 3:2 AP/PA versus Laterales, calculando la dosis al isocentro, con un fraccionamiento de 180-200 cGy/da, 5 fracciones por semana; 2 semanas de descanso, Cesio Intracavitario para dar una dosis a un volumen determinado con cantidad suficiente para 8000 8500 cGy.

43

Cesio)

Sobreimpresin central de 1000 cGy / 1 semana. (antes o despus del Si el volumen tumoral o el componente endocervical es importante, evaluar para una Histerectoma ampliada tipo 1, con reseccin proximal de vagina, despus de 4 a 6 semanas de descanso (similar a IB2).

En casos especiales, con tumores cervicales de pequeo volumen y compromiso inicial superficial vaginal, puede plantearse como alternativa al tratamiento anterior una Histerectoma Radical modificada tipo II con linfadenectoma plvica y manguito vaginal (22), particularmente si se desea preservar funcin ovrica.

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IIB: El tratamiento estndar recomendado en esta etapa es la Quimio-Radioterapia. Recomendaciones de tratamiento: Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mgr/m2, (dosis mxima 70 mgr.), una vez por semana, mientras dure la radioterapia externa. Radioterapia externa pelviana, 45005000 cGy / 5 semanas, 4 campos, con peso 3:2 AP/PA versus Laterales, calculando la dosis al isocentro, con un fraccionamiento de 180-200 cGy/da, 5 fracciones por semana; 2 semanas de descanso, Cesio Intracavitario para dar una dosis a un volumen determinado con cantidad suficiente para 8000 8500 cGy. Sobreimpresin con radioterapia externa de 10001500 cGy / 1 1,5 semana en rea inicialmente comprometida. (antes o despus del Cesio) Si el compromiso parametrial es incipiente y hay gran volumen cervical o endocervical, segn caso, evaluar para Histerectoma radical modificada tipo 1.

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IIIA: El tratamiento estndar recomendado en esta etapa es la Quimio-Radioterapia. Recomendaciones de tratamiento: Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mgr/m2, (dosis mxima 70 mgr.), una vez por semana, durante la radioterapia externa. Radioterapia externa pelviana, 4500 5400 cGy / 56 semanas, 4 campos, con peso 3:2 AP/PA versus Laterales, calculando la dosis al isocentro. Radioterapia externa a nivel de ambas regiones inguinales con dosis de 4500 cGy/ 5 semanas calculando la dosis a una profundidad individual de los ganglios inguinales segn TAC.

44

Sobreimpresin central y/o parametrial con radioterapia externa de 1000 1500 cGy / 1 1,5 semana. Fraccionamiento de 180-200 cGy/da, 5 fracciones por semana. Si es factible, y despus de 2 semanas de descanso, Cesio Intracavitario con tandem y cilindros vaginales por 30 - 60 horas, para dar una dosis a un volumen determinado, con cantidad suficiente para 8000 8500 cGy. y en vagina cantidad suficiente para 7000 cGy. Calculando la dosis a 0,25 cm., de profundidad. Si la braquiterapia intracavitaria no es tcnicamente factible, completar sobreimpresin adicional con reduccin de campos a nivel del primario hasta alcanzar una dosis total de 6500 7000 cGy; y en vagina completar con cantidad suficiente para 7000 cGy.

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IIIB: El tratamiento estndar recomendado en esta etapa es la Quimio-Radioterapia. Recomendaciones de tratamiento: Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mgr/m2, (dosis mxima 70 mgr.), una vez por semana, durante la radioterapia externa. Radioterapia externa pelviana, 50005400 cGy / 56 semanas, 4 campos, con peso 3:2 AP/PA versus Laterales, calculando la dosis al isocentro. - Sobreimpresin central y parametrial con radioterapia externa de 1000 1500 cGy / 1 11/2 semana. - Fraccionamiento de 180-200 cGy/da, 5 fracciones por semana. - Si es factible, y despus de 2 semanas de descanso, Cesio Intracavitario 45 - 60 horas para dar una dosis a un volumen determinado con cantidad suficiente para 8000 8500 cGy. - Si el Cesio no es tcnicamente factible, completar con nueva sobreimpresin con reduccin a nivel de primario y parametrio(s), con cantidad suficiente para 6500 7000 cGy . - La irradiacin de campos paraaorticos no es electiva en ninguno de los estados, excepto en casos demostrados por biopsia, en esta situacin se trataran con 4500 cGy en 5 semanas, campo separado (26) en concomitancia con la radioterapia pelviana y quimioterapia, esperando un grado de morbilidad mayor. (23-24). Otra situacin sera el tratamiento como parte de un estudio de investigacin.

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IVA: El tratamiento estndar recomendado en esta etapa es la Quimio-Radioterapia.

45

La correcta evaluacin de las condiciones generales de la paciente son fundamentales en esta etapa para decidir un tratamiento curativo, as como el consentimiento informado dada la alta morbilidad de ste. Recomendaciones de tratamiento: Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mgr/m2, (dosis mxima 70 mgr.), una vez por semana, mientras dure la radioterapia externa. Radioterapia externa pelviana, 5400 cGy / 6 semanas, 4 campos, con peso 3:2 AP/PA versus Laterales, calculando la dosis al isocentro. - Sobreimpresin central con radioterapia externa de 10001500 cGy / 1 11/25 semana - Fraccionamiento de 180-200 cGy/da, 5 fracciones por semana.

CANCER CERVICO UTERINO ETAPA IVB: Al presente no existe evidencia de terapia alguna, que permita curacin de pacientes en esta etapa. No obstante, a menudo es necesario paliar el dolor o el sangramiento vaginal y mejorar la calidad de sobrevida. En esta condicin es til el empleo adecuado de frmacos analgsicos, as como radioterapia paliativa, lo mismo es aplicable en aquellas pacientes que desarrollan recidivas post tratamiento, ya sea locales o a distancia.

QUIMIOTERAPIA: Comisin PANDA, documento anexo


Administracin Da(s) Bloqueadores de los receptores 5 Hidroxitriptamine (5-HT3) Semana Suero/ volumen Va y tiempo Administracin Observaciones EV, 30 min. previo, Asociado a Betametasona 1 amp. en hora cero y slo en la 4, continuar con antiemticos orales o supositorios rectales cada 12 h, por cuatro das. EV, infusin 2 horas y simultnea con 250 ml Manitol al 15%. Estabilizar con Cloruro de sodio 1gr por cada 250ml

Secuencia

Medicamento

Dosis

Dosis recomendada

S.F. 50 ml.

Cisplatino*

40 mg/m

1, 2, 3, 4, 5

S.F. 500ml

Ranitidina 150 mg. 1-3 VO Pre hidratacin con S. glucosalino 1000 cc+ Kcl 2 gr./lt + sulfato de magnesio 1 amp./lt x 3 horas, previa a quimioterapia y post quimioterapia.

Balance hdrico diario. La paciente puede y debe ser instruida al respecto. (**)Terapia antiemtica: bloqueadores de los receptores 5 -Hidroxitriptamine (5HT3), en las dosis recomendadas y si persistiera la sensacin nauseosa, 46

administrar antiemticos habituales va oral. Las pacientes y sus familias deben recibir especial educacin al respecto. Dado que es tratamiento ambulatorio, es fundamental informar y educar a la paciente y tambin a su familia sobre consumo abundante de lquidos orales y registro de volumen de orina en 24 hrs., diariamente. Comunicacin con enfermera de quimioterapia frente a dudas o consultas. Seguimiento telefnico.

III. A.

CONTROLES Durante el tratamiento los pacientes sern controlados semanalmente con examen clnico general, hemograma, creatinina, por equipo de quimioterapia o medico tratante. Evaluacin ginecolgica ser efectuada por equipo de radioterapia y ginecologa. Pre tratamiento, durante y al finalizar tratamiento.

B.

IV.

SEGUIMIENTO

El seguimiento de las pacientes ser realizado por el Centro Derivador y efectuada por un gineclogo, como se indica: Control c/ 3 meses los dos primeros aos. Control c/ 6 meses del 3 a 5 ao. Control anual desde el 5 ao en adelante.

Los exmenes de seguimiento se realizaran de acuerdo a sintomatologa y patologa agregada Lo anterior sin perjuicio de los controles con radioterapeuta, segn se determine en evolucin

Nota a las recomendaciones para el tratamiento: Las recomendaciones indicadas en el presente documento, se refieren a conductas teraputicas generales; reconocindose que existen casos individuales, cuyo tratamiento pueda diferir segn lo estipule el correspondiente Comit Oncolgico. As como tambin pueden desarrollarse protocolos de investigacin que cumplan las condiciones establecidas en cada Centro.

V.

RECOMENDACIONES PARA LA ETAPIFICACION DEL CANCER DE CUELLO UTERINO

47

Antecedentes La FIGO, ha establecido que la clasificacin por etapas del cncer crvico uterino, debe ser clnica. Sugiere un listado de exmenes adems de la biopsia previa, que pudieran emplearse para la etapificacin: Inspeccin, Palpacin, Colposcopa, Curetaje endocervical, Examen bajo anestesia, Histeroscopa, Cistoscopia, Rectoscopa, Pielografa de eliminacin, Radiografa de trax y TAC. El compromiso rectal y/o vesical debe comprobarse mediante biopsia (31). Otros exmenes disponibles como: Linfografa, Laparoscopia, Tomografa axial computarizada, Ultrasonografa o imgenes por Resonancia magntica; no deben modificar la clasificacin clnica. Pueden eso s efectuarse y ser tiles, para una planificacin ms adecuada del tratamiento. Basndonos en evidencia de la literatura, podemos mencionar los rendimientos de los siguientes exmenes.
Porcentaje Positividad Pre Tratamiento

FIGO I II III IV Total

Rx. Trax

Cistoscop Rectoscop E. Baritado a a Ref. (n= 1406) (n= 1526) (n= 832) (n= 951) 0% 0% 0% 0% 0,4% 0% 0% 0,3% (22) 3,8% 18,3% 16% 4,9% 5,9% 20,7% 16% 25,0% 1,4% 5,9% 2% 3,7% Positividad 1,8 % 7,4 - 12,0 % 1,8 % 19 % Falsos Negativos Ref. (33) (22-33) (35) (36)

Examen Cintigrama Oseo Pielografa Radiografa Trax Linfografa

RECOMENDACIONES Basndonos en la evidencia anterior, los costos que tienen los exmenes y la demora que su realizacin produce para iniciar el tratamiento, es recomendable solicitar exmenes de etapificacin, considerando el rendimiento que puedan tener para cada caso en particular. Se recomienda que el estudio de etapificacin incluya:

48

Exmenes de Laboratorio Hemograma completo Orina completa y Urocultivo Glicemia Protrombinemia Creatininemia

Estos exmenes debern ser practicados en todas las pacientes. Otros exmenes: dependiendo de las condiciones individuales de la paciente A) A. Estudio con imgenes y endoscopicos Para Etapas IA su rendimiento es muy cuestionable, salvo la presencia de patologas agregadas En etapas IB a la IIB se recomienda efectuar solamente TAC Abdomen y Pelvis. Si no hay evidencia clnica de compromiso omitir cistoscopia y rectoscopia Para Etapas III-IV se recomienda TAC abdomen y pelvis, Radiografa de Trax AP y Lateral, Cistoscopia y Rectoscopia segn examen clnico

Nota: No se considera la presencia de patologas agregadas que pudieran requerir exmenes adicionales

Bibliografa (en Gua)

49