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16-CICLO DE ÁCIDO CITRICO resumen

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Resumen Capítulo 16

CICLO DE ÁCIDO CITRICO
Éste ciclo hay que entenderlo como la otra vía usada para la obtención de ATP en la cual el piruvato formado en la glucólisis (véase capítulo 14) en vez de ser fermentado, es en presencia de Oxigeno (O2) reducido de una mayor forma a CO2 y H2O a esto se le denomina respiración. Y respiración celular la entenderemos como el proceso en que las células consumen O2 y producen CO2. Hay que tener en cuenta que la Respiración se lleva a cabo en tres fases esenciales, la primera que es donde los combustibles orgánicos (glucosa, ácidos grasos y algunos aminoácidos) son oxidados convirtiéndolos en el grupo acetilo del Acetil Coenzima A, luego de este proceso los grupos acetilo son incorporados al Ciclo del ácido cítrico donde se degradan hasta CO2, la energía de este proceso oxidativo es almacenada en la forma reducida de NADH y FADH2. Finalmente estos transportadores de electrones (FADH2 y NAH) son oxidados nuevamente liberando el protón con sus electrones que son transportados por la cadena respiratoria hasta el O2, durante la trasferencia electrónica la energía es almacenada en forma de ATP. En este capítulo se toma desde la conversión del piruvato en grupos cetilo para su incorporación al ciclo del ácido cítrico, ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo TCA) o ciclo de Krebs como también es conocido. Fig16-1

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“Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3!

Resumen Capítulo 16 16. En este caso veremos como el piruvato producido por azúcares y glucosa se oxida a Acetil CoA y CO2 gracias a un complejo de tres enzimas con múltiples copias (complejo multienzimático) el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH). un proceso donde el Piruvato (de 3 carbonos) pierde un grupo carboxilo (recordar que el grupo es COO-) en forma de CO2 quedando 2 carbonos que se transforman en el grupo acetilo del Acetil CoA. 2 El piruvato se oxida a Acetil CoA y CO2 La reacción catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa es una descarboxilación oxidativa. se localiza en la mitocondria en las células eucariotas y en el citosol en las procariontes. la glucosa y otros azúcares.5 ATP por par de electrones. ácidos grasos y algunos aminoácidos son degradados finalmente a CO2 y H2O a través del ciclo del ácido cítrico y la cadena respiratoria. para esto el esqueleto carbonado debe ser oxidado al acetilo de la Acetil Coenzima A.1 Producción de Acetil CoA (acetato activado) En los organismos aeróbicos. este proceso finalmente genera 2. Éste proceso es irreversible puesto se ha demostrado que el CO2 generado no se vuelve a unirse para formar Piruvato. el NADH formado (por el desprendimiento que hace la Coenzima A de su hidrógeno al unirse a la forma de grupo Acetil que forma el piruvato) libera un ión Hidruro (:H-) a la cadena respiratoria que transporta 2 electrones hasta el oxígeno. teniendo en cuenta que hay otros aminoácidos que dan otros intermediarios del ciclo. “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .

Coenzima A (CoA como CoA-SH a veces por importancia del grupo SH). la riboflavina en el FAD. Cuatro vitaminas son fundamentales son parte de este sistema: Tiamina en el PPT.Resumen Capítulo 16 3 El Complejo Piruvato Deshidrogenasa necesita cinco enzimas El proceso de deshidrogenación y descarboxilación del piruvato requiere de 3 enzimas y 5 coenzimas o grupos prostéticos -Pirofosfato de Tiamina (PPT). la nicotinamida en el NAD y el pantotenato en CoA. el flavina adenina dinucleótido (FAD). LA importancia del grupo Tiol (SH) de la CoA es que este grupo puede formar enlaces covalentes grupos acilo formando tioéster y éstos son dadores de grupos acilo a diferentes moléculas receptoras. “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! . nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y el lipoato-.

en los mamíferos 2 y en la E. En los diferentes organismos hay diferente cantidad de dominios lipoilo siendo en la levadura 1. Es así como E2 contiene 3 dominios funcionales diferentes. el Lipoato contiene 2 grupos Tiol que pueden ser oxidados reversiblemente formando enlaces disulfuro (S-S) lo que lo transforma en un transportador de grupos acilo y electrones. 4 El sitio activo de E1 contiene TPP unido y el de E3 contiene FAD En la canalización de sustratos. el dominio de unión E1 y E3 y el dominio Acetil transferasa que contiene el sitio activo. El Complejo Piruvato deshidrogenasa está compuesto por tres enzimas diferentes Las tres enzimas diferentes son: piruvato deshidrogenasa (E1). los intermediarios nunca abandonan la superficie enzimática 1 Aquí se muestra un esquema en que el paso se ve como se libera el C-1 en forma de CO2 y como se une el resto en forma de hidroxietilo al TPP. E2 forma el núcleo del complejo y es el punto de conexión con el Lipoato. Cabe aclarar que esas tres enzimas se repiten múltiplemente y en cantidades dependientes del organismo. En el paso se transforma 2 “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! . Los dominios de E2 están separados por secuancias de 20 a 30 aá ricos en Ala y Pro y cargas que los tienden a mantenerse estirados separando así los dominios. dominio lipoilo amino terminal (aminoácido Lys). dihidrolipoil transacetilasa (E2) y dihidrolipoil deshidrogenasa (E3). Coli 3.Resumen Capítulo 16 Otro componente. siendo este el paso más lento y el que determina la velocidad de reacción.

estos electrones pasan por FAD y NAD+. El proceso que se vio es un ejemplo de canalización de sustratos. Con esto se mantiene una concentración de E2 muy alta y se impide el robo del acetilo por otras enzimas. “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! . dejando así libre la enzima E2 para otro ciclo. Los siguientes pasos producidos en E3 ( 4 y 5 ) son pasos de transferencias electrónicas para dejar generar nuevamente los enlaces disulfuro del grupo Lipoilo. Hay que tener en cuenta que los intermediarios nombrados también juegan un rol en otras reacciones de la célula por lo que no es un ciclo totalmente cerrado. luego este acetato es esterificado por el Tiol y luego transesterificado con el 3 CoA formando Acetil CoA (Paso ). pues al ser un complejo agrupado ocurre rápidamente sin difundir los sustratos fuera del complejo.Resumen Capítulo 16 en acetato reduciendo los enlaces disulfuro (-S-S) de un grupo lipoilo a grupos Tiol en E2. 5 16. Éste es transformado en isocitrato (6 carbonos) que al deshidrogenizarse pierde CO2 generando α.cetoglutarato (4 Carbonos). Por ello el déficit de Tiamina produce problemas en el proceso y afecta sobre todo al cerebro. produciendo una enfermedad conocida como beriberi. y por tanto los intermediarios jamás abandonan el complejo. Todo esto en las células eucariotas ocurre estrictamente en la mitocondria.2 Reacciones del ciclo del ácido cítrico El ciclo consta con la incorporación del Acetil CoA que cede su grupo acetilo (2 Carbonos) al oxalacetato (4 Carbonos) formando citrato (6 carbonos). el cual pierde luego otro CO2 produciendo succinato (4 Carbonos) el cual mediante 3 reacciones más vuelve a ser oxalacetato el cual puede empezar un nuevo ciclo. La energía de oxidación se almacena en forma de NADH y FAH2.

La gran variación de energía libre es importante para que se lleve a cabo con las bajas concentraciones de oxalacetato. La CoA que se forma “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .Resumen Capítulo 16 6 El ciclo del ácido cítrico tiene ocho pasos 1) Formación del citrato: Del Acetil CoA junto con oxalacetato a formando citrato catalizado por la citrato sintasa: El carbono del metilo del Acetil CoA se une al grupo carbonílico del oxalacetato produciendo un intermediario que es hidrolizado muy rápidamente en Coenzima A y Citrato.

luego otro cambio rompe el enlace tioéster liberando CoA.Resumen Capítulo 16 puede participar en la descarboxilación oxidativa de otro Piruvato. La citrato sintasa presenta un sitio de unión para el oxalacetato que al unirse cambia la conformación de la enzima y ahora puede unirse un Acetil CoA (formándose citril CoA en la enzima). 2) Formación del Isocitrato vía cis-aconitato Por medio de la enzima hidratasa (aconitasa) se trasformación reversible del isocitrato. por medio intermediario el cis-aconitato. La aconitasa contiene un centro ferrosulfurado que ayuda en la fijación del sustrato y en la función catalítica del H2O del proceso. aconitato logra la citrato a de un 7 Pese a ser un proceso reversible la tendencia en la célula es hacia la formación de Isocitrato debido a que cuando este es formado se utiliza inmediatamente llevando la reacción hacia su formación. “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .

“Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! . la primera presentándose en la matriz mitocondrial y en el ciclo de Krebs mientras que la otra en la matriz mitocondrial y citosol. una que usa NAD+ y otra que usa NADP. Existen 2 tipos de esta enzima. pero presentando unas diferencias. E3). con todas sus coenzimas y sus 3 enzimas (E1.Resumen Capítulo 16 3) Oxidación del Isocitrato a α-cetoglutarato y CO2 En este paso la descarboxilación oxidativa del Isocitrato se lleva a cabo por la Isocitrato deshidrogenasa formando α+2 cetoglutarato. E2. Este complejo y reacciones son de la misma forma que el complejo del piruvato deshidrogenasa ya descrito. El Mn del sitio activo interacciona con un intermediario fugaz (el oxalosuccinato) y posteriormente estabilizando la molécula para así luego dar lugar al α-cetoglutarato. pese a esa diferencia ambas reacciones son exactamente iguales como se muestra en la siguiente imagen: 8 4) Oxidación del α-cetoglutarato a succinil CoA y CO2 Este proceso se lleva a cabo por el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa. presentando NAD+ como aceptor de electrones y el CoA como transportador del grupo succinilo.

5) Conversión de succinil CoA en succinato En este paso el enlace tioéster presente en el succinil CoA es de una gran cantidad de energía (-36 KJ/mol). al romperse en este paso es usada esa energía para formar una molécula de ATP o GTP y con lo sobrante se lleva a cabo la reacción de transformación a succinato. Hay que hacer notar que cual sea el producto (GTP o ATP) estos tienen una equivalencia energética idéntica y esto hace que al fin y al cabo todo sea almacenado como ATP. el complejo E2 es muy similar ya que también posee grupos lipoilo unidos covalentemente y en caso del grupo E3 son idénticos a la del complejo piruvato deshidrogenasa. 9 Esta reacción es catalizada por la succinil CoA sintetasa o succino tioquinasa.Resumen Capítulo 16 En E1 la diferencia radica en que sus componentes la hacen afín al α-cetoglutarato en vez del piruvato. pues el grupo fosfato del GTP puede ser traspasado a un ADP formando ATP por la nucleósido difosfato quinasa como muestra la ecuación: “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! . El proceso ocurre fosforilando un residuo His del sitio activo. el fosfato luego es transportado al ADP o GDP para formar ATP o GTP respectivamente (en animales existen un tipo de la enzima para cada molécula).

Se crea un flujo de electrones que saca el FAD y lleva a los centros para luego la cadena respiratoria y finalmente el O2 proceso en que se produce 1. se ubica en la membrana interna de la mitocondria (eucariontes).Malato no sirve ni maleato que es isómero cis del fumarato).Resumen Capítulo 16 6) Oxidación del succinato a fumarato La oxidación del succinato es hecho por la succinato deshidrogenasa pasando a fumarato: La succinato deshidrogenasa presenta 3 centro ferrosulfurados y un FAD unido covalentemente. 8) Oxidación del malato al oxalacetato La última fase es catalizada por la Lmalato deshidrogenasa ligada a NAD: “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .5 ATP por par de electrones. 10 7) Hidratación del fumarato al malato Es una hidratación reversible llevada a cabo por la fumarasa (fumarato hidratasa) a provocar un carbanión: Esta es una enzima altamente estereoespecífica pues no toma como sustrato ni a los isómeros de fumarato ni del Malato (D. Existe una molécula malonato que es competidor competitivo del succinato e inhibe a la succinato deshidrogenasa.

y por tanto el final es un intermediario del ciclo) con el fin de sólo producir estos sustratos para luego utilizarlos en su vía metabólica.Resumen Capítulo 16 Como se observa el equilibrio está muy tirado hacia la formación de L.Malato. 11 ¿Por qué es tan complicada la oxidación del acetato? Este proceso del ácido cítrico pese a no ser el más corto ha sido evolutivamente el de mejor resultado no solamente por la producción de energía. Y se puede llegar a formar hasta 32 moléculas de ATP por molécula de glucosa mientras que en la glicólisis era de sólo 2 ATP y 2 NADH. sino también por la producción de otras moléculas intermediarias del ciclo. pese a que se ve poco ATP la verdad es que el flujo de electrones es la verdadera máquina de energía pues estos son los que producen la mayor cantidad de ATP en la cadena respiratoria. La energía de las oxidaciones del ciclo se conserva eficientemente En el ciclo hemos podido ver que a partir de 2 Carbonos (grupo acetilo) se combina con oxalacetato y va produciendo 2 CO2 se reducen tres NAD+ y 1 FAD y se produce 1 ATP (o GTP). Es así como algunos organismos poseen incluso ciclos del ácido cítrico incompletos (ya que no poseen todas las enzimas. pero en la célula la continúa desaparición de oxalacetato en el Paso 1 del ciclo hace que se mantenga en muy bajas concentraciones tirando el equilibrio a su formación. “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .

una de estas reacciones (piruvato a oxalacetato) es catalizada por la piruvato carboxilasa.Resumen Capítulo 16 Los componentes del ciclo del ácido cítrico son importantes mediadores biosintéticos El ciclo es una vía anfibólica puesto que sirve para los procesos anabólicos y catabólicos. Las reacciones anapleróticas reponen los intermediarios del ciclo del ácido cítrico Las reacciones anapleróticas son reacciones que permiten reponer los intermediarios del ácido cítrico a medida que son removidos. 12 “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! . activándola en un exceso de éste. glucosa. la cual es regulada por el Acetil CoA. nucleótidos y muchas otras vías biosintéticas utilizadas en nuestro cuerpo. Es así como a partir de sus componentes se pueden producir aminoácidos. Dentro de estas reacciones las más importantes son las que transforman el piruvato o fosfoenolpiruvato en oxalacetato.

13 “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .Resumen Capítulo 16 La biotina del piruvato carboxilasa transporta grupos CO2 La biotina es una vitamina que funciona como grupo prostético de la piruvato carboxilasa y que al utilizar una molécula de ATP es capaz de unir un CO2 a la biotina de la enzima. la cual luego puede pasar este CO2 “activado” a un piruvato. La piruvato Carboxilasa posee cuatro subunidades y cada una posee una biotina unida por enlace amida un residuo de Lis en el sitio activo. La reacción de carboxilación ocurre cuando un grupo carboxilo del bicarbonato se une a la biotina quien luego lo transfiere al piruvato formando oxalacetato (cada proceso ocurre en sitios activos diferentes). funcionando como transportadora de CO2 y carboxilando el piruvato.

Acetil CoA.3 Regulación del ciclo del ácido cítrico La regulación permite que no haya una sobreproducción de sustratos y así mantener una estabilidad. esta regulación está principalmente en la producción de Acetil CoA desde el piruvato (la piruvato deshidrogenasa) y en la incorporación del Acetil CoA al ciclo (por la citrato sintasa) al transformarlo en citrato. hidrolizando el fosfato y activando el complejo. También hay una regulación a nivel de la isocitrato deshidrogenasa y la αcetoglutarato deshidrogenasa.Resumen Capítulo 16 16. ósea. NAD+. asimismo. cuando la energía está acumulada en exceso mientras que en el caso contrario (AMP. en necesidad energética es estimulada. 14 La producción de Acetil CoA por el complejo de la piruvato deshidrogenasa está regulada por mecanismos alostéricos y covalentes El complejo es inhibido alostéricamente cuando las concentraciones de ATP. “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! . es decir. Pero en mamíferos se utiliza como primer plano la fosforilación de un residuo de Ser en E1 para inactivar el complejo pues una quinasa que es activada alostéricamente por ATP (cuando hay grandes concentraciones por tanto). CoA). una fosfoproteína fosfatasa hace lo contrario. NADH y ácidos grasos son altas.

y las otras reacciones de formación de isocitrato y α-cetoglutarato que generan NADH y al acumularse la concentración de éste también detienen estas reacciones. pero luego el isocitrato no es catabolizado por la isocitrato deshidrogenasa. esto lo logran convirtiendo el acetato en un succinato u otro compuesto de 4 carbonos del ciclo del ácido cítrico: En este ciclo el Acetil CoA interacciona con oxalacetato para formar citrato y luego el citrato forma isocitrato (igual que en ciclo de Krebs). ya que eso óptimiza las reacciones al mantener el sustrato en la superficie de las diferentes enzimas. La glucolisis está adaptada al ciclo de ácido cítrico pues se regula no sólo por concentraciones de ATP y NADH sino también el citrato puede regular la glucolisis (inhibe la fosfofructoquiranasa. organismos no vertebrados utilizan el ciclo del glioxilato con este fin.Resumen Capítulo 16 El ciclo del ácido cítrico está regulado en sus tres etapas exergónicas Las tres etapas exergónicas son la formación del citrato la cual se ve afectada por las cantidades de Acetil CoA y oxalacetato que en bajas concentraciones pueden detener la reacción. Hay que tener en cuenta que la acumulación de cada producto inhibe a su enzima (citrato a la citrato sintasa). sino por la isocitrato liasa quien rompe la “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .4 El ciclo del glioxilato Pese a que los vertebrados no podemos convertir el acetato derivado de ácidos grasos en glúcidos. 16. El ciclo del glioxilato produce compuestos de cuatro carbonos a partir de acetato Como ya se dijeron algunos organismos pueden convertir los acetatos en fosfoenolpiruvato y con ello a glúcidos a través de la gluconeogénesis.1) 15 En el ciclo de ácido cítrico puede darse la canalización de sustratos a través de complejos multienzimáticos Las enzimas que se creían casi todas solubles en vez de eso se estipula que casi todas se podrían encontrar en complejos multienzimáticos. además la isocitrato deshidrogenasa y el α-cetoglutarato deshidrogenasa son inhibidas por altas concentraciones de ATP y estimuladas por las altas de ADP y en el músculo por altas de Ca+2 pues indica la necesidad de ATP (también estimula el complejo piruvato deshidrogenasa).

sobre todo se da en semillas con gran cantidad de lípidos ya que aún no pueden hacer fotosíntesis para la obtención de glucosa. Es así como el succinato producido es exportado a la mitocondria para ser convertido en malato y luego el malato es exportado al citosol donde por la malato deshidrogenasa citosólica es convertido en oxacelato que se puede convertir vía gluconeogénesis en azúcares. En las plantas se encuentran orgánulos (glioxisomas) donde se encuentran todas las enzimas necesarias. una fofoproteína fosfatasa hace lo contrario y orienta el isocitrato a la obtención de energía por medio del ciclo de Krebs. El glioxilato se combina con otra Acetil CoA y dan malato por medio de la malato sintasa y así forman luego oxalacetato a partir del malato y empieza nuevamente el ciclo. Así el succinato que nos queda puede convertirse en oxacelato (pasando por fumarato y malato) y luego en fosfoenolpiruvato (por PEP carboxiquinasa) y así hasta en glucosa. Los vertebrados no poseen la isocitrato liasa ni maltasa sintasa y por tanto no pueden producir glúcidos a partir de lípidos. “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! 16 . en la mitocondria (ciclo del ácido cítrico) y en el citosol (gluconeogénesis) La regulación más importante ocurre a nivel del isocitrato pues una proteína quinasa fosforila la isocitrato deshidrogenasa inactivándola y por tanto orientando el isocitrato al ciclo del glioxilato. Por lo demás las cosas que van a inactivar la isocitrato deshidrogenasa (orienta hacia el ciclo del ácido cítrico) van a activar la isocitrato liasa orientando hacia el ciclo del glioxilato. En resumen los procesos ocurren en los glioxisomas (degradación a Acetil CoA y ciclo del glioxilato).Resumen Capítulo 16 molécula en succinato y glioxilato.

Resumen Capítulo 16 17 FIN!!!!!!!!!!! “Principios en Bioquímica” Lehninger cuarta Edición Producido por Yacir Pinto & Dedicado a mi novia Catalina <3! .

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