Indira Briceo

MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crtica Revisin

Sepsis

Indexada en IMBIOMED

Sepsis: Definiciones y Aspectos Fisiopatolgicos

Indira Briceo M.D.
Mdica Internista Intensivista, adjunta al Servicio de Emergencia de Adultos del Hospital Universitario de los Andes, Mrida. Venezuela email: indibrice@hotmail.com
Recibido el 14 de Abril de 2005. Aceptado el 30 de Julio de 2005

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RESUMEN
La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes crticamente enfermos en la gran mayora de nuestros pases, no contamos con evaluaciones fidedignas sobre nuestro pas, por lo que aportaremos datos que fueron recientemente publicados en los Estados Unidos. En ese estudio se present un anlisis epidemiolgico de la sepsis, basados en los diagnsticos de alta (ao 1995) donde se evidenci que anualmente 750.000 personas se ven afectadas y de ellas 210.000 fallecen [1,2]. En este artculo examinaremos el concepto de sepsis, su fisiopatologa, influencia de la gentica en el riesgo de desarrollar sepsis y disfuncin multiorgnica y las nuevas terapias implementadas para su manejo.

DEFINICIONES
Para unificar criterios en relacin a las definiciones se reuni en 1991 una Conferencia de Consenso (ACCMSCCM). En esta conferencia se proponen nuevas definiciones sobre la sepsis y los procesos relacionados [4]. En 1992 en una nueva conferencia de la ACCM/SCCM se in-trodujo dentro del lenguaje comn el trmino Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica (SIRS), definido como las manifestaciones clnicas de la respuesta inflamatoria, ocasionadas por causas infecciosas y no infecciosas (por ejemplo quemaduras, injuria por isquemia/reperfusin, trauma mltiple, pancreatitis, ciruga mayor e infeccin sistmica). Dos o ms de las siguientes condiciones o criterios deben estar presentes para el diagnstico de SIRS o sepsis [5,6]: 1. Temperatura corporal mayor de 38C menor de 36C. 2. Frecuencia cardaca mayor de 90 latidos por minuto. 3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto PaCO2 menor de 32 mmHg. 4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm3 menor a 4.000 por mm3 mas de 10% de formas inmaduras.

n sus formas de sepsis grave, shock sptico y sindrome de disfuncin multiorgnica, la sepsis constituye en la actualidad la primera causa de mortalidad en las unidades de terapia intensiva (UTIs), produciendo ms del 60% de las muertes en estos servicios. Fuera del mbito de la UTI la sepsis grave tambin ha aumentado su prevalencia, que ha pasado de 4,2 a 7,7 casos por 100.000 habitantes/ao de 1980 a 1992, lo que representa un incremento de la tasa de mortalidad del 83% en doce aos [3]. En cambio la mortalidad de la sepsis grave y el shock sptico, que oscila en el 35-80%, ha variado muy poco desde los aos 70, a pesar de los notables progresos realizados en fisiopataloga, antibiticoterapia, ciruga sobre el foco de sepsis y medidas de soporte vital [3]. Nos hallamos ante una problemtica de incidencia y gravedad crecientes, en la que los progresos en el conocimiento no se han traducido de forma similar en progresos teraputicos. Este panorama podra verse radicalmente modificado si se confirman de forma definitiva los resultados iniciales de algunos de los ensayos clnicos con nuevas estrategias de tratamiento de la sepsis grave. El resultado positivo de las investigaciones, en forma de un frmaco efectivo ser una noticia que todos esperamos, pero su previsible elevado costo crear una problemtica econmica y tica que habr que plantearse de forma inmediata [3].

OTRAS

SEPSIS

INFECCION

SEPSIS SEVERA

SIRS

PANCREATITIS

TRAUMA

QUEMADURAS

Figura 1. Causas de SIRS. Adaptado de: Bone R et al. Chest 1992; 101:1644-55 y Opal SM et al. Crit Care Med 2000; 28:381-2

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En esta conferencia Bone y colaboradores, definieron a la sepsis como la respuesta inflamatoria sistmica frente a la infeccin. La enfermedad y sus secuelas se manifiestan como estados progresivos de un mismo proceso, en el cual la respuesta sistmica a la infeccin puede generar una reaccin inflamatoria generalizada en rganos distantes a la lesin inicial y eventualmente inducir disfuncin multiorgnica [7]. Un hecho importante de esta nueva terminologa es que reconoce el rol fundamental que la inflamacin sistmica juega en la sepsis aceptando que las manifestaciones clnicas no estn causadas solamente por factores relacionados a la patogenicidad microbiana. Implica una modificacin conceptual en la evaluacin de los pacientes crticos con infeccin, un cambio de perspectiva y no una nueva entidad clnica. Tambin se defini a la sepsis severa como el cuadro sptico asociado con disfuncin orgnica, hipotensin arterial (es la presin arterial sistlica de menos de 90 mmHg o una disminucin de ms de 40 mmHg a partir de los valores basales, en ausencia de otras causas de hipotensin) e hipoperfusin [8,9,10,11]. La evidencia de hipoperfusin incluye acidosis lctica, oliguria y alteracin del estado mental [6]. El shock sptico fue caracterizado como el cuadro de sepsis severa con hipotensin arterial que no responde a reanimacin adecuada con lquidos [8], requiriendo el uso de drogas vasopresoras [6,9]. El shock sptico refractario es definido como un shock sptico de ms de una hora de duracin que no responde a la intervencin teraputica con lquidos endovenosos o agentes farmacolgicos, se admite que el trmino de una hora es arbitrario [9]. En un esfuerzo por definir la severidad del SIRS se propuso posteriormente incluir dos categoras: SIRS severo y shock estril; estas condiciones fueron definidas con el mismo criterio de sepsis severa y de shock sptico en ausencia de infeccin demostrable. Se ha comprobado que el SIRS est presente en la mayora de los pacientes crticamente lesionados y la severidad de la respuesta est correlacionada directamente con la severidad de la injuria. Segn algunos estudios, la presencia de SIRS dentro de las primeras 24 horas despus de una injuria severa no sirve como un predictor de mortalidad ni en pacientes quemados ni en pacientes traumatizados. Sin embargo, la presencia de shock estril o sptico es un predictor importante de mal pronstico, particularmente cuando se asocia con disfuncin de mltiples rganos. Adems, la presencia de ms de dos criterios de SIRS ante una injuria se correlaciona con morbilidad y mortalidad crecientes [6]. Tres factores importantes parecen determinar el efecto de sepsis o SIRS en el husped. El primero es la severidad de la respuesta inflamatoria inicial, esta respuesta es proporcional a la severidad de la infeccin o injuria, especficamente, la presencia de shock o disfuncin multiorgnica dentro de las primeras 24 horas despus de la injuria conllevan a un peor pronstico. El segundo determinante es la persistencia del SIRS ms all del segundo da despus de un trauma severo o injuria trmica, el cual est asociado con una tasa de complicacin creciente. El tercer factor es la capacidad de adaptacin del husped; las edades extremas y la presencia de enfermedades coexistentes disminuirn la capacidad de adaptacin del husped y predecirn un peor pronstico para cualquier injuria independientemente de su severidad. Tambin es probable que algunos individuos estn genticamente predispuestos a desarrollar una respuesta inflamatoria ms severa ante cualquier injuria [6].

Sepsis

A la secuela del cuadro de SIRS-Sepsis se le denomin Sndrome de Disfuncin Orgnica Mltiple (MODS). Entendemos como disfuncin a la imposibilidad de mantener la homeostasis sin intervencin teraputica [8]. A nivel fisiolgico se define la insuficiencia orgnica mltiple (IOM) como una alteracin o anormalidad funcional grave adquirida en al menos dos aparatos o sistemas, que dure un mnimo de 24 a 48 horas, como consecuencia del efecto acum.lado de la deficiencia de los mecanismos de defensa del husped y una inadecuada regulacin de las reacciones inmunitaria e inflamatoria. La IOM es una complicacin que se presenta en aproximadamente el 15% de los pacientes bajo tratamiento mdico y quirrgico que ingresan a la UCI y es la principal causa de muerte. Las alteraciones de la regulacin inmunitaria en hgado y aparato digestivo predisponen a IOM y dificultan su resolucin. Muchos estudios confirman que la sepsis es el principal factor predisponente para IOM durante la enfermedad mdica o quirrgica crtica. Una vez iniciada la IOM aparece tpicamente en varias etapas bien definidas con caractersticas clnicas especficas de cada una, las cuales pueden variar en su duracin en cada persona. Se considera que la evolucin habitual de la IOM es de 14 a 21 das, despus de la cual se llega a la recuperacin o la muerte en el mbito de las UCI ms modernas y que est constituida por al menos cuatro fases: shock, reanimacin, hipermetabolismo y transicin de la IOM a mltiples vas convergentes y divergentes de dao celular e inflamacin de los tejidos. No se ha definido an de la IOM hasta que punto la alteracin de la funcin de rganos especficos influye de manera desproporcionada sobre la patogenia de la misma y si dicha anormalidad funcional se presenta con mayor frecuencia en un determinado sistema que en otros. No existe todava un sistema de clasificacin de aceptacin universal de la insuficiencia por rganos. A pesar de ello se han dado grandes avances con las escalas de Evaluacin Fisiolgica Aguda y Crnica de la Salud (APACHE II Y III) y la de evaluacin de la insuficiencia relacionada con sepsis (SOFA), en las que se individualiza el grado de disfuncin, insuficiencia o ambas de cada uno de los sistemas o aparatos (cardiovascular, respiratorio, renal, heptico, de la coagulacin y nervioso) con base en resultados de laboratorio obtenidos todos los das [12]. Algunos investigadores han criticado la definicin de SIRS del Consenso, por su alta sensibilidad y baja especificidad [13], igualmente se ha criticado la definicin de shock sptico, porque no se ha definido la resucitacin adecuada con lquidos. Aparte, el criterio basado solo en la tensin arterial puede subestimar el nmero de pacientes con shock, porque la incapacidad de adecuar el aporte de oxgeno en relacin a las necesidades metablicas puede ocurrir con tensin arterial normal [14]. En el ltimo Consenso de Diciembre del 2001 se concluy que no existan evidencias para cambiar las definiciones de sepsis, sepsis severa y de shock sptico antes descritas, no obstante, estas definiciones no permiten un pronstico preciso de la respuesta del husped a la infeccin. Se propuso expandir la lista de signos y sntomas de sepsis para mejorar la interpretacin de la respuesta clnica a la infeccin (Tabla 1) [15]. En un intento por estratificar a los pacientes en condiciones de sepsis, sepsis severa y shock sptico, se plante utilizar un esquema de clasificacin semejante al TNM empleado para las enfermedades oncolgicas, llamado PIRO, cuyas iniciales significan: condiciones Predisponen-

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tes, naturaleza y extensin de la Infeccin, la magnitud y naturaleza de la Respuesta del husped y el grado de disfuncin Orgnica concomitante. A continuacin explicaremos la importancia de cada una de ellas: Predisposicin: Los factores premrbidos tienen un impacto substancial en el resultado de la sepsis, ya que modifican el proceso de la enfermedad y el acceso a las terapias. Este punto es enfatizado porque se demostr que los factores genticos juegan un rol importante en la determinacin del riesgo de muerte temprana debido a sepsis, en vista de que ellos influencian tambin el riesgo de muerte prematura en otras condiciones comunes, tales como en el cncer y enfermedades cardiovasculares. Ms all de las variaciones genticas, sin embargo, el manejo de los pacientes con sepsis y en consecuencia el xito sobre esta enfermedad est claramente influenciado por factores entre los cuales podemos mencionar: estado de salud premrbido, la reversibilidad de las enfermedades concomitantes y las creencias religiosas y culturales del husped, los cuales proporcionan un acceso dirigido de la terapia. Los pacientes con muchos factores predisponentes pueden poseer tambin riesgos separados o diferentes para cualquiera de los distintos estados de infeccin, respuesta y disfuncin orgnica, por ejemplo, la inmunosupresin puede incrementar el riesgo de infeccin de una persona, disminuir la magnitud de la respuesta inflamatoria de esa persona y no tener ninguna influencia directa sobre la disfuncin orgnica. Igualmente un polimorfismo gentico como ocurre con el alelo del TNF2 puede resultar en una respuesta inflamatoria ms agresiva que el propio organismo invasor [15]. Infeccin: El sitio, tipo y la extensin de la infeccin tienen un impacto significativo en el pronstico. En un reciente ensayo clnico aleatorio con nuevos agentes coadyuvantes en el tratamiento de la sepsis, se encontr que los pacientes con neumona e infecciones intraabdominales tienen un alto riesgo de mortalidad en comparacin con los pacientes con infecciones del tracto urinario, as mismo los pacientes con bacteriemias nosocomiales secundarias tiene mayor riesgo de mortalidad que los que presentan bacteriemia primaria relacionada con el catter. Adems se ha evidenciado que la respuesta endgena del husped vara segn se trate de grmenes gramnegativos o grampositivos, ya que en estudios recientes con anticuerpos dirigidos contra la endotoxina, por ejemplo, se sugiri que el beneficio fue mayor en los pacientes con infecciones por microorganismos gramnegativos o endotoxemia, pero que dicho tratamiento podra ser daino para pacientes con infecciones por grampositivos [15]. Respuesta: En general las terapias comunes empleadas para la sepsis estn dirigidas contra la respuesta del husped ms que al microorganismo infectante, dicha respuesta ha sido difcil de caracterizar, sin embargo, supuestos marcadores biolgicos de severidad de la respuesta incluyen niveles circulantes de procalcitonina, IL-6 entre muchos otros. Cuando un nuevo mediador es identificado se requieren estudios epidemiolgicos para determinar si sus medidas o cuantificaciones son tiles para estratificar los pacientes. Adems el set ptimo de marcadores biolgicos para estratificar la sepsis puede depender de la naturaleza de la decisin teraputica que haya sido tomada, por ejemplo, un indicador de alteracin del sistema de coagulacin puede ser mas preciso para hacer una decisin acerca de si se instituye una

Sepsis

Figura 2. Progresin a sepsis severa

terapia con drotrecogin activado (protena C activada), mientras que un marcador de disfuncin adrenal puede ser ms til para determinar si se instituye terapia con hidrocortisona [15]. Disfuncin orgnica: Por analoga con el sistema TNM la presencia de disfuncin orgnica en la sepsis es similar a la presencia de metstasis en el cncer. Ciertamente la severidad de la disfuncin orgnica es un importante determinante del pronstico durante la sepsis, no obstante, el que la severidad de la disfuncin orgnica pueda ayudar en la estratificacin teraputica es menos claro. Sin embargo existen algunas evidencias de que la neutralizacin del TNF, que es un mediador inicial en la cascada inflamatoria, es ms efectiva en los pacientes sin disfuncin orgnica significativa, mientras que el drotrecogin activado puede proporcionar un mejor beneficio en los pacientes con mayor afectacin en comparacin con aquellos que estn menos enfermos. La moderna escala de falla orgnica puede ser utilizada para describir cuantificadamente el grado de disfuncin orgnica desarrollada durante el curso de enfermedad. La utilidad potencial del modelo PIRO propuesto radica en la capacidad para discriminar la morbilidad debida a la infeccin y la morbilidad debida a la respuesta frente a la infeccin. El sistema PIRO ha sido propuesto como un modelo para futuras investigaciones y como un trabajo en desarrollo, ms que como un modelo para ser adoptado, su elaboracin requerir una extensa evaluacin de la historia natural de la sepsis para definir aquellas variables que predicen no slo un resultado adverso sino tambin la respuesta potencial a la terapia [15].

IMPACTO DE LA SEPSIS
En un estudio realizado en los Estados Unidos se present un anlisis epidemiolgico de la sepsis basado en los diagnsticos de alta (ao 1995). Se utiliz para el diagnstico la Clasificacin ICD-9 (de codificacin de altas). La incidencia fue de 300 casos cada 100.000 habitantes. La mortalidad global fue de 18,6%, que se incrementa a 34,1%

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Tabla 1. Criterios diagnsticos de sepsis Infeccin documentada o sospechada y alguno de los siguientes parmetros: Variables generales Fiebre (temperatura mayor a 38.3C) Hipotermia (temperatura menor de 36C) Frecuencia cardaca mayor a 90 min-1 o mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal para la edad Taquipnea Alteracin del estado mental Edema significativo o balance hdrico positivo (mayor de 20 cc/kg por mas de 24 hrs) Hiperglicemia (glicemia mayor a 120 mg/dl o 7.7 mmol/L) en ausencia de diabetes Variables inflamatorias Leucocitosis (cuenta WBC mayor de 12000 mm3) Leucopenia (cuenta WBC menor de 4000 mm3) Cuenta WBC normal con mas del 10% de formas inmaduras Protena C-reactiva plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal Procalcitonina plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal Variables hemodinmicas Hipotensin arterial (TAS:<90mmHg, TAM:<70, o un descenso de la TAS mayor a 40 mmHg en adultos o menor de 2 desviaciones estndar por debajo del valor normal para la edad) Saturacin venosa mixta de oxgeno:>70% . Nota: El valor normal de sta en nios oscila entre 75% y 80%. Indice cardaco:>3.5 L.min-1.M-23. Nota: el valor normal en nios oscila entre 3.5 y 5.5. Variables de disfuncin orgnica Hipoxemia arterial (Pao2/Fio2<300) Oliguria aguda (gasto urinario<0.5 mL.kg-1.hr-1 o 45 mmol/L al menos por 2 hrs) Aumento de la creatinina mayor a 0.5 mg/dL Anormalidades de coagulacin (INR>1.5 o aPTT>60 s) Ileo (en ausencia de obstruccin intestinal) Trombocitopenia (cuenta plaquetaria<100000 mm3) Hiperbilirubinemia (BT:>4 mg/dL o 70 mmol/L) Variables de perfusin tisular Acidosis lctica (>1 mmol/L) Disminucin del llenado capilar o piel marmrea

Sepsis

Tabla 1. Criterios diagnsticos de sepsis. Ninguno de estos signos de sepsis debera usarse en neonatos o nios. Los criterios de sepsis en la poblacin peditrica son hiper o hipotermia (temperatura rectal mayor de 38.5 C o menor de 35 C), taquicardia (ausente en pacientes hipotrmicos), y al menos una de las siguientes indicaciones de disfuncin orgnica: alteracin del estado mental, hipoxemia, incremento de los niveles sricos de lactato o pulso filiforme.

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Tabla 2. Sistema PIRO para estratificar la sepsis

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Presente
Dominio

Futuro Polimorfismos genticos en los componentes de la respuesta inflamatoria (por ejemplo, en los receptores TLRs, receptores del TNF, IL-1, CD14); ampliando el entendimiento de interacciones especficas entre los patgenos y las enfermedades del husped. Ensayo de productos microbiolgicos (LPS, manano, ADN bacteriano). Perfil de transcripcin de genes (PCR). Marcadores no especficos de actividad inflamatoria (procalcitonina o IL-6) o husped inmunosuprimido. Antgeno humano leucocitario (HLA-DR). Deteccin de la terapia especfica (Protena C, TNF, PAF). Medidas dinmicas de la respuesta celular a la injuria-apoptosis, hipoxia citotxica y estrs celular.

Razn En el presente los factores premrbidos tienen un impacto en la morbilidad y mortalidad potencial atribuible despus de una injuria aguda; las consecuencias nocivas de la injuria depende de forma importante de la predisposicin gentica (futuro).

Predisposicin Enfermedades premrbidas con probabilidad reducida de supervivencia a corto plazo. Creencias culturales y religiosas, edad y sexo.

Infeccin

Cultivos y sensibilidad de los patgenos infectantes; deteccin de la enfermedad responsable para controlar el origen. SIRS, otros signos de sepsis, shock, protena C reactiva.

Terapias especficas dirigidas contra el estimulante de la injuria requiere demostracin y caracterizacin de la injuria. Tanto el riesgo de mortalidad como la respuesta potencial a la terapia varan con medidas inespecficas de la severidad de la enfermedad (por ejemplo shock).

Respuesta

Disfuncin orgnica

Disfuncin orgnica como el nmero de rganos en insuficiencia o componentes del score (MOD, SOFA, LODS, PEMOD y PELOD)

Respuesta a la terapia preventiva (por ejemplo, microorganismo especfico o mediador temprano) no es posible si el dao ya est presente; se requieren terapias especficas para el proceso de injuria celular.

Tabla 2. Sistema PIRO para estratificar la sepsis SOFA: evaluacin de la insuficiencia orgnica relacionada con sepsis; LODS: sistema logstico de disfuncin orgnica; PEMOD: disfuncin orgnica mltiple peditrica; PELOD: logstica de disfuncin orgnica peditrica.

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si se consideran solo los pacientes internados en las Unidades de Terapia Intensiva (UTIs). En EEUU cada ao se ingresan 751.000 casos de sepsis, 400.000 de ellos en UTIs. La incidencia de 300 casos por cada 100.000 habitantes es mayor que el de cncer de mama (110/100.000) o que la insuficiencia cardaca (130/ 100.000). En ese pas fallecen cada ao por sepsis 215.000 personas, nmero similar al producido por infarto agudo de miocardio (211.000 fallecimientos anuales). La incidencia de la sepsis se ha incrementado, esto se relaciona con varios factores. En primer lugar, al hecho que la edad promedio de los pacientes internados aumenta ao tras ao, el aumento del nmero de pacientes inmunosuprimidos que ingresan en las UTIs y por ltimo el incremento del nmero de procedimientos diagnsticos y teraputicos invasivos utilizados en la prctica diaria, lo que aumenta el riesgo de infeccin. Podemos concluir que la sepsis es una enfermedad comn, de alta mortalidad y en crecimiento constante [1].

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Figura 3. Mortalidad por sepsis. 1: Angus DC, et al. Crit. Care med 2001; 2: Sandz F et al, JAMA 1997; 278:234-40; 3: Zeni F et al Crit Care Med 1997; 1095-100

FISIOLOGA DE LA INFLAMACIN Respuesta inflamatoria sistmica

El cuerpo humano tiene muchas maneras de protegerse a s mismo. Algunas son simplemente barreras fsicas, como la capa externa dura de queratina de la piel, que protege de un ambiente hostil a las clulas situadas por debajo de la misma. Otras son sustancias bioqumicas potentes que pueden proporcionar una proteccin relativamente inespecfica contra una amplia gama de microorganismos, por ejemplo, las lgrimas y muchas otras secreciones corporales contienen la enzima lisozima, que acta digiriendo y debilitando las paredes protectoras que rodean a las clulas bacterianas. Una barrera qumica ms elaborada es la que proporciona el grupo de protenas sanguneas que juntas constituyen la va del complemento; estas protenas median una cascada de reacciones enzimticas que pueden ser desencadenadas por las caractersticas moleculares de la superficie de algunos microorganismos, y que pueden conducir finalmente a lisis o aumento en la fagocitosis del agente invasor. Durante las infecciones intensas el organismo tambin produce mayor cantidad de un grupo diferente de protenas sricas conocidas como las protenas de fase aguda, algunas de las cuales tienen efectos antimicrobianos, por ejemplo, la protena C reactiva se fija a la denominada protena C sobre la superficie de los neumococos y, as, promueve su destruccin por la cascada del complemento.Pero las estrategias de defensa ms complejas, dinmicas y eficaces son realizadas por clulas especializadas que se desplazan a travs del cuerpo para buscar y destruir micro-organismos y otras sustancias extraas. En los seres humanos hay tres grupos principales de clulas que proporcionan este tipo de defensa. Dos de stas, los neutrfilos y la serie de monocitos-macrfagos son clulas fagocticas, que actan principalmente englobando y digiriendo bacterias, desechos celulares y otras partculas de materia. El tercer grupo que constituye a los linfocitos y sus elementos relacionados tienen poca capacidad fagoctica pero, en vez de esto, participan en un nmero considerable de otras reacciones de proteccin que se conocen colectivamente como respuestas inmunitarias. Tanto los fagocitos como los linfocitos son esenciales para la salud; frecuentemente actan en conjunto y dependen entre s, en un grado considerable para su mxima eficiencia [16]. Podemos definir la inflamacin como la respuesta no especfica inicial ante la lesin tisular producida por un estmulo mecnico, qumico o microbiano [14]. Es una respuesta rpida, humoral y celular, muy amplificada pero controlada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento, las kininas, la coagulacin y la cascada fibrinoltica son disparadas en conjunto por la activacin de los macrfagos y las clulas endoteliales por elementos bacterianos. Esta respuesta local es considerada benigna y adecuada en tanto el proceso inflamatorio sea correctamente regulado. La reaccin tiene componentes proinflamatorios y antinflamatorios, y a veces estos ltimos son iguales o mayores que los proinflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales en el desarrollo del proceso inflamatorio [6,17]: a. b. c. d. Vasodilatacin Incremento de la permeabilidad microvascular Activacin y adhesin celulares Coagulacin.

Vasodilatacin La inflamacin es una respuesta a la infeccin o injuria tisular que est diseada para erradicar el origen de la injuria y facilitar la reparacin tisular. Fundamentalmente se caracteriza por un aumento del dimetro vascular y del flujo sanguneo, exudacin de un fluido rico en protenas y migracin de leucocitos hacia el sitio de la injuria. Inicialmente la inflamacin causa un incremento de flujo sanguneo local, esta respuesta est diseada para facilitar el transporte de leucocitos y mediadores solubles hacia el sitio de injuria o infeccin. Este incremento del flujo sanguneo local se debe a la vasodilatacin ocasionada por el xido ntrico y por las prostaglandinas vasodilatadoras que se producen en el sitio de la injuria. La produccin del xido ntrico se debe a la activacin de la enzima sintetasa del xido ntrico en las clulas endoteliales y leucocitos, ste causa relajacin del msculo liso vascular reaccionando con el grupo HEME de la guanilatociclasa, activndola y aumentando la produccin de GMPc que ejerce un efecto vasodilatador. Las prostaglandinas son producidas por la accin de la enzima ciclooxigenasa sobre el cido araquidnico proveniente de las membranas celulares. Aunque el incremento del flujo sanguneo es un rasgo importante de la efectividad de la respuesta inflamatoria, la activacin sistmica de la vasodilatacin puede causar hipotensin [6].

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Incremento de la permeabilidad microvascular
El incremento en el flujo sanguneo durante la inflamacin se acompaa de un incremento de la permeabilidad vascular. El cambio de la permeabilidad vascular se debe a la retraccin de las clulas endoteliales y al desarrollo de poros transcitoplasmticos en dichas clulas, as como por efecto directo de la injuria causada por el trauma o por los productos txicos liberados por los leucocitos. Esta respuesta ocurre primeramente en las vnulas postcapilares, trayendo como consecuencia la exudacin de un fluido rico en protenas desde el compartimiento vascular hacia el compartimiento intersticial. El propsito de esta respuesta exudativa es trasladar los mediadores solubles, tales como anticuerpos y protenas de fase aguda hacia el sitio de la injuria. Este incremento en la permeabilidad vascular es mediado por varios factores que incluyen la histamina, bradikinina, el factor activador plaquetario, sustancia P y los leucotrienos. Un aumento inapropiado de la permeabilidad vascular puede causar el paso significativo de fluidos al interior de los tejidos y ocasionar disfuncin orgnica, el ejemplo ms dramtico es el sndrome de distrs respiratorio agudo [6].

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Figura 4. Vasodilatacin debido a la produccin de xido ntrico

Migracin leucocitaria
La migracin de los leucocitos es otro componente clave en la respuesta inflamatoria. La exudacin de fluido rico en protenas desde el compartimiento vascular trae como consecuencia hemoconcentracin y stasis en el sitio de la injuria. Este proceso facilita el movimiento de leucocitos hacia la superficie endotelial de los capilares y vnulas, lo cual ha sido definido como marginacin. La activacin de las clulas endoteliales por citoquinas proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF ), inicialmente induce expresin en la superficie celular de protenas llamadas selectinas (SE y SP) que causan una unin dbil de los leucocitos a la clula endotelial, este proceso es denominado rolling. La produccin continua de citokinas tambin estimula la expresin de molculas de adhesin de alta afinidad con las clulas endoteliales llamadas integrinas (ICAM-1, ICAM-2), as mismo los leucocitos expresan en su superficie celular molculas de adhesin de tipo integrinas (LFA-1 y MAC-1). La adhesin de la clula endotelial y de los leucocitos por las integrinas constituye una unin firme. La migracin de los leucocitos hacia el sitio de la inflamacin es mediada por factores quimiotcticos, entre los cuales podemos mencionar quemoquinas, productos bacterianos y componentes del complemento (IL-8, LPS, C5) [6,10]. La respuesta inmune es correctamente controlada y usualmente funciona de forma efectiva para limitar la infeccin y promover la reparacin tisular. Normalmente existe un balance entre citoquinas proinflamatorias como el TNF , interleukina1 (IL-1), IL-12 y el interfern (IFN- ) y seales antinflamatorias como IL-10, IL-4, IL-6, factor de crecimiento transformador , el antagonista del receptor IL-1 y algunas prostaglandinas. Este balance resulta de una activacin efectiva y subsiguiente resolucin de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, en algunos casos donde predomina la respuesta proinflamatoria puede originarse una inflamacin sistmica severa que ha sido tipificada como sepsis y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). Recprocamente cuando predomina la respuesta antinflamatoria puede desarrollarse un estado de inmunosupresin relativa, este fenmeno que puede verse despus de un trauma mayor, de una injuria trmica o de un estado postsepsis se de-

Figura 5. Alteraciones vasculares producidas por el xido ntrico durante la sepsis

nomina Sndrome de Respuesta Compensadora Antinflamatoria (CARS). Los pacientes que presentan CARS son ms susceptibles de desarrollar complicaciones infecciosas. La disfuncin multiorgnica, la insuficiencia orgnica y la muere pueden ocurrir como consecuencia tanto de una inflamacin severa (SIRS) como de una infeccin severa (CARS) [6].

Citoquinas
Las citoquinas son los mensajeros fisiolgicos de la respuesta inflamatoria. Son pequeas molculas de polipptidos cuya funcin fundamental es intervenir en la transmisin de informacin (seales) de una clula a otra y son biolgicamente activas en concentraciones reducidas (picomolares o menos). Estas se diferencian de las hormonas endocrinas clsicas en que son producidas por varios tipos de clulas ms que por rganos especficos, son producidas de nuevo en respuesta a distintos estmulos, desempean un papel poco importante en la homeostasis normal, a menudo son inducidas en respuesta a estmulos exgenos y con frecuencia ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen a receptores especficos de sus clulas blanco, provocando en estas clulas modificaciones que llevan a la sntesis y liberacin de mediadores secundarios, por ejemplo en la inflamacin inducen la liberacin de otras citoquinas, xido ntrico (NO) o metabolitos del cido araquidnico (prostaglandinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmente sobre las clulas que rodean a la clula emisora (efecto paracrino). Las principales citoquinas proinflamatorias son el factor de necrosis tumoral (TNF ), las interleukinas (IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infeccin es el mayor estmulo para la liberacin de citoquinas por la accin de molculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son

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reconocidas por las clulas del sistema inmune innato. Otros estmulos no infecciosos pueden de igual manera inducir su sntesis y liberacin desencadenando la reaccin inflamatoria. Es indudable que las citoquinas participan directa o indirectamente en la patogenia de numerosas enfermedades, sobre todo aquellas asociadas con inflamacin o proliferacin celular. Algunas de estas enfermedades son el Sndrome de Respuesta Inflamatoria (SIRS)/Sepsis, el Sndrome de distres respiratorio del adulto, la caquexia carcinomatosa, la meningitis bacteriana, la enfermedad arterial coronaria, el sndrome de insuficiencia cardaca congestiva, la fibrosis heptica y pulmonar, el sndrome de Kawasaki, las neoplasias slidas y hematolgicas, la hipercalcemia del cncer, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico, vasculitis y enfermedades granulomatosas [10].

Sepsis

Figura 6. Unin de la clula endotelial y del neutrfilo a travs de las selectinas e integrinas

Interacciones neutrfilos-clula endotelial

Los polimorfonucleares, monocitos/macrfagos y las clulas endoteliales son los efectores celulares de la respuesta inflamatoria. La activacin leucocitaria lleva a la agregacin de leucocitos en la microcirculacin con liberacin de mediadores. Las clulas endoteliales expuestas a este medio de factores humorales y leucocitarios tambin se activan y comienza la expresin de diversas molculas de adhesin y receptores en su superficie que favorecen el paso de polimorfonucleares a los tejidos injuriados, junto con la sntesis y secrecin de citoquinas y otros mediadores inflamatorios secundarios como las prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, factor activador de plaquetas (PAF), radicales libres de oxgeno (ROS), xido ntrico (NO) y proteasas. Muchos de estos mediadores secundarios son tambin producidos por los leucocitos. Normalmente las clulas endoteliales expresan un fenotipo anticoagulante, antiadhesin y vasodilatador. Cuando son activadas, como en la inflamacin, expresan propiedades procoagulantes y proadhesin celular (plaquetas y leucocitos), es decir, activan la cascada de la coagulacin provocando fenmenos trombticos locales. Todava no conocemos totalmente como funciona el sistema, sin embargo, en ese microambiente el efecto benfico de los mediadores proinflamatorios supera sus efectos negativos [18]. La inflamacin localizada es una respuesta fisiolgica protectora, adecuadamente controlada y limitada por el organismo al sitio de la lesin. La prdida de este control local o una respuesta exagerada se traduce en manifestaciones clnicas anormales que son englobadas bajo el trmino de SIRS. Roger Bone propuso tres estados para explicar el desarrollo del SIRS. En el estado I en respuesta a una injuria se producen citoquinas que ponen en marcha un mecanismo local con liberacin de mediadores destinado a la curacin de heridas y al reclutamiento de clulas del sistema inmunitario. Los niveles bajos in situ, como ya destacamos, tienen un efecto beneficioso ya que la inflamacin es fundamental para combatir los microorganismos, eliminar detritus y curar heridas. Si la agresin es de suficiente magnitud ingresamos al estado II, caracterizado por la liberacin hacia la circulacin de pequeas cantidades de citoquinas que amplifican la respuesta local. As pues, el TNF, IL-1 e IL-6 aparecen en la circulacin, se reclutan macrfagos y plaquetas. En esta etapa se presentan los signos clnicos y de laboratorio que ponen de manifiesto la activacin de la cascada inflamatoria (SIRS). Puede presentarse fiebre y se estimula la hipfisis para liberar hormonas relacionadas al stress y el hgado para sintetizar reactantes de fase aguda, tales como la protena C reactiva y el fibringeno. Esta respuesta de fase aguda es estrictamente controlada por la liberacin simultnea de antagonistas endgenos (receptores solubles de TNF, antagonistas del receptor de IL-1, IL-4 e IL-10) con propiedades antinflamatorias. Esta situacin continua hasta que ocurre la reparacin tisular o curacin de la herida, la infeccin se resuelve y la homeostasis se restaura, un ejemplo tpico es el postoperatorio. En ocasiones la homeostasis no se reestablece y pasamos al estado III (SIRS), inicindose una respuesta sistmica masiva. El efecto de las citoquinas se transforma en deletreo y los mediadores inflamatorios disparan distintas cascadas con activacin sostenida del sistema retculoendotelial, prdida de la integridad microvascular y disfuncin de rganos distantes al sitio de la injuria inicial [20].

FISIOPATOLOGA DE LA SEPSIS
La secuencia de fenmenos que conducen a la sepsis probablemente comiencen con la bacteriemia 1 [10]. La situacin mejor estudiada tanto en sistemas experimentales con animales como en los seres humanos, es la enfermedad sistmica por bacterias gramnegativas[9]. En la membrana externa de todas las bacterias gramnegativas se encuentra el LPS o la endotoxina, que interacta con el sistema retculoendotelial al igual como lo hacen las exotoxinas estafiloccicas, los glucolpidos de las micobacterias y los mananos de la pared celular de las levaduras provocando as el estado sptico [9,10]. La endotoxina es un lipopolisacrido compuesto, formado por un componente antignico variable (cadena O especfica ms un oligosacrido) y por una porcin ms o menos constante denominada lpido A. El lpido A es el responsable de disparar la respuesta del husped frente a infecciones por grmenes gramnegativos. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de protenas (albmina, lipoprotenas, complemento, etc.) destacando sin embargo una especial afinidad por una protena ligante especfica (protena de fase aguda de sntesis heptica) denominada protena ligante de lipopolisacridos (LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguneo o con el macrfago a nivel tisular produciendo la activacin celular. Esta interaccin es
Bacterias presentes en sangre, confirmado por cultivo y que se caracteriza por ser transitoria.
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Figura 7. Rolling y unin fuerte al endotelio

mediada por un receptor especfico de membrana (CD14) presente en clulas inmunocompetentes, el cual al ser activado transmite una seal intracelular a travs de una protena transmembrana llamada TLR4 para gramnegativos y TLR2 para grampositivos, las cuales inducen la activacin de mediadores intracelulares como las proteinkinasa y el factor nuclear B que inician los procesos de transcripcin gnica para el TNF , el cual es sintetizado en forma de preprotena, que posteriormente es clivada a nivel citoplasmtico para finalmente ser excretada como factor de necrosis tumoral maduro [5]. El TNF y la IL-1 determinan la fisiopatologa del estado sptico a travs de sus efectos sobre la regulacin de la temperatura (induccin de fiebre, posiblemente hipotermia) la resistencia y la permeabilidad vasculares, la funcin cardaca y el estado inotrpico del corazn, la mdula sea (aumento de los leucocitos) y numerosas enzimas tales como la lactatodeshidrogenasa y la lipoprotenlipasa, las cuales modifican el consumo de energa a nivel de varios tejidos. Todos estos procesos patognicos pueden desarrollarse en ausencia de una endotoxina inductora, como ocurre en el caso del shock sptico por grampositivos o despus de eliminar la endotoxina de la circulacin. Esta observacin sustenta el concepto que postula que los mediadores esenciales de los numerosos efectos de la sepsis seran las citoquinas y no las endotoxinas. Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a nivel de los tejidos efectores por el xido ntrico, las prostaglandinas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario y los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNF estimulan la elaboracin de otras citoquinas, lo que desencadena un efecto cascada con mltiples funciones de amplificacin y regulacin (en ms y en menos) a medida que las citoquinas inducen a otras citoquinas. Un factor especialmente importante puede consistir en la produccin local de IL-8 por los fibroblastos, clulas endoteliales y clulas mononucleares en la sangre perifrica; esta citoquina cumple la funcin de reclutar y activar leucocitos polimorfonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones tisulares con disfuncin de distintos rganos, lo cual sugiere que la IL-8 desempea una funcin amplificadora de la IL-1 o el TNF producidos en el sitio de la inflamacin. Tambin tiene lugar la activacin de las cascadas del complemento, la coagulacin y las quininas, las cuales desempean un papel importante en el estado sptico. De manera concomitante se producen sustancias anticitoquinas especficas e inespecficas, tales como los glucocorti-

coides, el antagonista antinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los receptores solubles de citoquinas y endotoxinas. Adems algunas de las citoquinas liberadas (IL-4, IL6, IL-10, factor de crecimiento transformador ) ejercen efectos antinflamatorios, por ejemplo, la reduccin de la sntesis de IL-1 y TNF por parte de las clulas mononucleares en respuesta a la endotoxina [10]. Un aspecto de importancia clnica consiste en que los antibiticos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a los microorganismos a travs de su lisis[10,14], con la liberacin de cantidades crecientes de endotoxina libre. Este fenmeno puede dar como resultado un aumento del contacto entre la endotoxina y las clulas productoras de citoquinas, con un aumento resultante en la produccin de IL-1, TNF e IL-8 [10].

Falla del sistema inmune en la sepsis

Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresin, incluyendo prdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infeccin y una predisposicin para desarrollar infecciones nosocomiales. Una de las razones de la falla de las estrategias antinflamatorias en pacientes con sepsis podra ser un cambio del sndrome en el tiempo. Inicialmente se caracteriza por un aumento de mediadores inflamatorios, pero cuando la sepsis se hace persistente se produce un cambio dirigido hacia un estado de inmunosupresin. Esta secuela adversa de la sepsis que induce inmunosupresin es revertida con la administracin del interfern , el cual restaura la produccin de TNF por los macrfagos, mejorando la sobrevivencia de los pacientes con sepsis [2].

Mecanismo de inmunosupresin en la sepsis

Las actividades de las clulas TCD4 estn programada por la secrecin de citoquinas, cuyos efectos son antagnicos. Ellas pueden secretar citoquinas con propiedades inflamatorias (clula helper tipo 1 [Th1]), que incluyen el TNF, interfern y la IL-2 o citoquinas antinflamatorias (clula helper 2 [Th2]) como por ejemplo, IL-4 e IL-10. Los factores que determinan que tipo de respuesta producirn las clulas T, Th1 Th2, no son conocidos, pero pudieran influir el tipo de patgeno, la cantidad de inculo bacteriano y el sitio de infeccin. Los monocitos de los pacientes con quemaduras y traumatismos tienen niveles reducidos de citoquinas Th1, pero elevados niveles de citoquinas Th2 y al revertir esta respuesta Th2 mejora la sobrevivencia en los pacientes con sepsis. Otros estudios han demostrado que el nivel

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de IL-10 est aumentado en los pacientes con sepsis y esta elevacin puede ser un predictor de mortalidad [2]. La anergia es un estado donde no hay respuesta frente a un antgeno, las clulas T son anrgicas cuando fallan su proliferacin y produccin de citoquinas en respuesta a antgenos especficos. Heidecke y colaboradores examinaron la funcin de la clula T en pacientes con peritonitis y encontraron que tenan disminuida la funcin Th1 e incrementada la produccin de citoquinas Th2, la cual es consistente con anergia. Los defectos en la proliferacin y secrecin de citoquinas por las clulas T estn correlacionados con mortalidad. Los pacientes con traumatismos y quemaduras tienen niveles reducidos de linfocitos T circulantes y estos pocos linfocitos son anrgicos. En un trabajo reciente se demostr que tanto los linfocitos como las clulas epiteliales gastrointestinales mueren por apoptosis durante la sepsis. Un mecanismo potencial responsable de esta apoptosis puede ser el stress-injuria inducido por la liberacin de glucocorticoides. La apoptsis celular induce anrgia o citoquinas antinflamatorias que empeoran la respuesta contra los patgenos, mientras que la necrosis celular ocasiona estimula cin inmune y aumenta las defensas antimicrobianas [2]. En autopsias realizadas en pacientes que fallecen de sepsis se descubri una marcada y progresiva apoptosis que disminuye el nmero de clulas del sistema inmunitario, tales como los linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas, mientras que los linfocitos CD8, las clulas asesinas naturales y los macrfagos no disminuyen. La magnitud de la apoptsis de los linfocitos durante la sepsis puede apreciarse examinando el contaje de linfocitos circulante en estos pacientes. La prdida de linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas disminuye la produccin de anticuerpos, activacin de macrfagos y la presentacin de antgenos respectivamente. La sepsis postoperatoria est asociada con una alteracin inmediata en la produccin de citoquinas inflamatorias y antinflamatorias por los monocitos y la sobrevivencia de algunos pacientes est en correlacin con la recuperacin de la respuesta inflamatoria. Estos autores concluyen que la inmunosupresin es una respuesta primaria mas que compensadora durante la sepsis. Otros postulan que durante la sepsis hay una respuesta secuencial, al inicio de marcada inflamacin seguida de inmunosupresin [2].

Sepsis

cina intensiva no ha podido erradicar el componente de arte en su labor asistencial. Indudablemente factores como la intensidad de la noxa y el estado previo de salud determinan la evolucin de la enfermedad, no obstante existe cada vez mayor evidencia que indica la importancia del componente gentico en la presentacin clnica y el pronstico del paciente ingresado en las UCI. Los rpidos avances de la biologa molecular durante los ltimos 10 aos han permitido que se conozcan con mayor detalle los mecanismos moleculares de la enfermedad y la respuesta celular al stress. La base sobre la que descansa esta respuesta son los genes. El conocimiento de los aspectos genticos del paciente crtico es de inters por las siguientes razones: La variabilidad gentica puede ser un factor de riesgo y un indicador pronstico de enfermedades polignicas (sepsis, disfuncin multiorgnica, entre otras). La identificacin de caractersticas genticas permitir una mejor seleccin de pacientes para ensayos clnicos. El estudio de los genes ayudar a descubrir las bases moleculares de la respuesta a los frmacos (frmacogentica) Los genes pueden resultar en un futuro prximo una diana en el tratamiento: terapia gnica del paciente crtico. El polimorfismo es una variacin en la secuencia del ADN que ocurre en al menos 1% de la poblacin, el significado funcional del polimorfismo tiene mayor relevancia cuando se traduce en un cambio de un aminocido en el producto de un gen o cuando directamente afecta a la transcripcin, la estabilidad o la traslacin de ARNm[21]. Algunas personas pueden tener alteraciones o polimorfismos en los genes que controlan la respuesta a los microbios. Dentro de estas alteraciones se han descrito polimorfismos en los receptores de TNF, receptores de IL-1, receptores Fc y de los receptores transmembranas (TLRs). Los polimorfismos en los genes de las citoquinas pueden determinar las concentraciones producidas de citoquinas inflamatorias y antnflamatorias, y puede influir en si una persona tiene una marcada respuesta hiperinflamatoria o hipoinflamatoria a la infeccin [2,21,22]. El riesgo de muerte en algunos pacientes con sepsis est en relacin con los polimorfismos genticos del TNF y TNF [2]. Adems, la informacin gentica individual puede utilizarse no slo para identificar a grupos de pacientes con un riesgo elevado de desarrollar sepsis o disfuncin multiorgnica sino tambin para determinar a los pacientes que pueden beneficiarse de una teraputica basada en el bloqueo de mediadores [21]. Este sera un nuevo campo de conocimiento que comienza a aplicarse en medicina intensiva y sobre el cual el clnico tendr que adquirir habilidades para la toma de decisiones en un futuro no muy lejano.

Factores genticos y sistema inmune

En 1892 William Osler afirm que si no fuera por la gran variabilidad entre los individuos, la medicina poda ser considerada una ciencia y no un arte. En el siglo XXI la medi-

Infeccin, Trauma, Injuria trmica

Sistema del complemento (C5a) y sepsis

La cascada del complemento forma parte del sistema inmune innato y acta produciendo lisis de clulas, bacterias y virus recubiertos; media el proceso de opsonizacin de patgenos facilitando su fagocitosis y produce fragmentos peptdicos que regulan las caractersticas de la respuesta inflamatoria e inmunitaria. Tres vas activan la cascada del complemento: la clsica, la alterna y la via de la lectina. El grupo N terminal de protelisis de C3, C4 y C5 liberan pequeos pptidos catinicos, que se unen a receptores acoplados a la proteina G, en la superficie de varios tipos de clulas. La activacin de estos receptores causa quimiotxis de leucocitos, liberacin de enzimas desde los grnulos citoplasmticos y de citoquinas, activacin de NADPH oxidasa

Recuperacin

Inflamacin

SIRS

CARS

MODS

Figura 8. Factores desencadenantes de la inflamacin, SIRS y CARS

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y aumentan la permeabilidad vascular. El complemento adems de participar en la respuesta inmunitaria del husped, puede ocasionar injuria debido a los mediadores inflamatorios activados [16]. Recientemente se present la evidencia de que la neutralizacin del receptor de C5a con anticuerpos, protega contra la muerte durante la sepsis, estos resultados se correlacionan con una disminucin de los niveles de TNF e IL-6, sugiriendo que la activacin del receptor de C5a es responsable directa o indirectamente de la sntesis de estos mediadores. En la activacin difusa del complemento como ocurre en la sepsis, la presencia intravascular de C5a paraliza a los neutrfilos, haciendo que stos no respondan a otros quimioatrayentes. Adems la agregacin de los leucocitos en la microvasculatura ocurre secundariamente a una regulacin en alta de las molculas de adhesin por C5a. La activacin local del complemento como por ejemplo en una neumona, la produccin localizada de C5a establece un gradiente de quimiotaxis para los leucocitos. Una alta concentracin local de C5a impide la quimiotaxis, ocasionando la produccin de radicales txicos de oxgeno y liberacin de enzimas desde los grnulos y mediadores relevantes para la inmunidad innata [23].

Sepsis

RELACIN ENTRE COAGULACIN Y SEPSIS Interaccin entre la inflamacin y la coagulacin

Hace ya 30 aos que se demostr que la activacin de la coagulacin se correlacionaba positivamente con el shock en los pacientes con sepsis [24], y que esta activacin era independiente del agente infeccioso, ya que los grmenes gramnegativos, grampositivos y los parsitos eran capaces de desencadenar esta respuesta. Sin embargo durante todos estos aos no se le dio a la relacin entre coagulacin e inflamacin, en el contexto de la sepsis, la importancia que parece tener. Los conocimientos aportados por la biologa molecular han mejorado la comprensin de esta relacin y numerosos estudios clnicos se han publicado sobre el tema. En los pacientes spticos la coagulacin intravascular diseminada (CID) aparece frecuentemente, pudiendo complicar la ya compleja situacin clnica y contribuir a alta mortalidad [24]. Recientemente se ha demostrado que el sistema de coagulacin es activado por productos bacterianos (por ejemplo, endotoxina o LPS) y los mediadores de la inflamacin. Los cambios inducidos por la endotoxina cambian las propiedades del endotelio vascular desde el estado profibrinoltico y anticoagulante normal a un estado antifibrinoltico y procoagulante. La activacin del sistema de coagulacin y la coagulopata microvascular son parte de la respuesta del husped a la infeccin, la estrecha relacin entre la coagulacin microvascular, la sepsis y la mortalidad no ha sido totalmente apreciada. Los pacientes con sepsis severa presentan frecuentemente trombocitopenia, niveles elevados de producto de degradacin de fibrina o D-dmero, que son marcadores de coagulopata microvascular. Las citoquinas proinflamatorias (TNF , IL1, IL6, IL-8) incrementan la expresin del factor tisular, principal activador de coagulacin en la sepsis, sobre la superficie de las clulas endoteliales y monocitos e inhiben la expresin en la superficie de las clulas endoteliales del receptor de la protena C, la trombomodulina, bloqueando de esta manera la activacin de la va anticoagulante de la protena C. Estudios in vitro tambin han demostrado que estas citoquinas reducen la expresin del activador tisular del plasmingeno (t-PA) y producen una intensa liberacin del inhi-

bidor del activador del plasmingeno (PAI-1). Los neutrfilos activados en el curso de la respuesta inflamatoria producen y liberan la enzima proteoltica elastasa que destruye a la antitrombinaIII (ATIII) y trombomodulina, disminuyendo de esa manera la actividad de los anticoagulantes naturales. La protena de fase aguda PCR (protena C reactiva), secretada en el hgado en respuesta a citoquinas proinflamatorias (fundamentalmente la IL-1) regula en ms el factor tisular de la coagulacin. Todas estas acciones contribuyen a la aparicin del estado procoagulante caracterstico de la respuesta inflamatoria sistmica, que lleva al consumo de los factores de coagulacin y de los anticoagulantes naturales, y a una ruptura del balance normal entre la coagulacin y la fibrinlisis. La inflamacin activa la coagulacin, pero la activacin de la cascada de la coagulacin promueve la aceleracin de la respuesta inflamatoria aguda. La enzima trombina, que es responsable de la formacin del trombo, es tambin un mediador mayor de la inflamacin, ya que induce la regulacin en ms de las selectinas E y P, mediadores fundamentales en el inicio del proceso de pasaje de los neutrfilos de la circulacin sangunea a los tejidos [25] e induce por efecto directo la activacin de las clulas endoteliales, leucocitos y plaquetas. A travs de sus funciones proinflamatorias y procoagulantes, la formacin inapropiada de trombina puede contribuir a algunas de las complicaciones de la sepsis, incluyendo disfuncin vascular y adhesin leucocitaria. El depsito de fibrina produce microtrombos en la circulacin, lo que genera isquemia tisular.

Activacin de la coagulacin
La generacin de trombina puede resultar de la activacin de la va intrnseca (activacin contacto dependiente) o de la va extrnseca (dependiente del factor tisular). Estudios iniciales in vitro demostraron que concentraciones muy altas de endotoxinas podrian activar directamente el factor XII, el cual es uno de los factores principales en el sistema de activacin por contacto y estudios clnicos evidenciaron niveles muy bajos de dicho factor en pacientes spticos, sugiriendo un rol importante de la va intrnseca para la activacin de la coagulacin. Sin embargo, estudios recientes de endotoxemia y citoquinemias experimentales, usando estimulantes sensibles y especficos para la activacin de varios factores de coagulacin indican que la activacin inicial de la coagulacin en la sepsis es primariamente extrnseca (dependiente del factor tisular), ya que despus de la inyeccin de endotoxinas o TNF en voluntarios sanos y pacientes con cncer, el factor X substancial, que es un mediador de la generacin de trombina podra ser observado, mientras que los niveles plasmticos de los marcadores de la va intrnseca activada (complejo inhibidor factor XIIa-C1, complejo inhibidor kalicrena-C1 y pptido activador del factor) permanecen dentro de rangos normales. Adems estudios in vitro han demostrado que el TNF induce la expresin del factor tisular sobre los monocitos, el cual se une y activa al factor VII, formndose el complejo factor tisular-factor VII activado, que es capaz de convertir el factor X en factor X activado. En estudios clnicos en nios con sepsis meningoccica se observ incremento en la elevacin del factor tisular sobre los monocitos circulantes. As mismo, cantidades sustanciales de factor tisular son expresados en sitios subendoteliales y estos productos pueden pasar a la circulacin sangunea como consecuencia del incremento de la permeabilidad vascular en presencia de endotoxinas y /o citoquinas. La prueba final que demostr el rol primario de la va extrnseca fue derivada de estudios

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experimentales de bacteriemias o endotoxemias en chimpancs, en el cual el sistema extrnseco fue bloqueado por la infusin simultnea con anticuerpos monoclonales, todos dirigidos contra el factor tisular o factor VII activado. En estos la generacin de trombina inducida por endotoxina y la conversin de fibringeno en fibrina fue completamente inhibida por bloqueo de la va extrnseca. La activacin de la coagulacin inducida por endotoxinas mostr ser mediada en parte por el TNF y por lo menos depende inicialmente de la activacin de la va extrnseca de la coagulacin sangunea [9,24].

Sepsis

Sistema de la protena C en la sepsis

En condiciones normales, la formacin de trombos intravasculares se encuentra altamente regulada por un equilibrio entre los mecanismos protrombticos y antitrombticos. Los principales mecanismos antitrombticos dependen de la accin de la protena C, la antitrombina y el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI). La trombina, formada en el proceso de coagulacin, est ntimamente implicada en la activacin de la protena C, iniciando un mecanismo de retroalimentacin negativa que inhibe la formacin de la misma trombana. La activacin de la protena C requiere la formacin de un complejo entre la trombina y la trombomodulina. Este complejo trombina-trombomodulina cataliza la activacin de la protena C a protena C activada, este proceso es acelerado si sucede en la proximidad de otra protena de membrana, el receptor endotelial de la protena C (EPCR). La protena C activada en unin a su cofactor, la protena S, hidroliza los factores Va y VIIIa, inhibiendo as la formacin de complejos factor XaVIIIa (factor Xasa) y factor XaVa (protrombinasa), respectivamente. Se entiende as que el equilibrio entre la hemostasia normal y la situacin patolgica (caracterizada por una formacin anormal de trombos) est determinado por la actividad dual de la trombina: procoagulante (formacin de fibrina y activacin de las plaquetas) y anticoagulante (activacin de la protena C) [26]. El sistema de la protena C, tan importante para mantener una hemostasia normal [27], es disfuncionante en la sepsis, favoreciendo la instauracin de una situacin marcadamente procoagulante. Tres cambios explican la reduccin de la funcin de la protena C: a) disminucin de la concentracin plasmtica de la protena C, por un aumento de su consumo en el proceso de la coagulacin; b) disminucin de la activacin de la protena C debida a una reduccin de la expresin de trombomodulina en la superficie de la clula endotelial, y c) disminucin de la accin de la protena C debida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP, que se une con gran afinidad a la protena S, cofactor de la protena C. El papel de la protena C en la sepsis se encuentra apoyado por varias observaciones clnicas. Existe una correlacin inversa entre la concentracin de protena C y la mortalidad en pacientes con sepsis y shock sptico. El tratamiento con protena C activada reduce la mortalidad en modelos de sepsis en primates e inhibe la coagulacin intravascular diseminada, y la utilizacin de protena C parece eficaz en el tratamiento de casos aislados de sepsis meningoccica y prpura fulminante [28] y de sepsis por grampositivos. Finalmente, el dficit de protena C o de protena S se asocia con prpura fulminante [26,29]. En estos nios, la administracin de concentrado de protena C previene el desarrollo de trombosis.

Parte de los progresos en el conocimiento de los cambios en la funcin hemostsica asociados a la sepsis se han realizado en estudios en pacientes con sepsis meningoccica. Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que se asocia con una gran activacin de la inflamacin y de la coagulacin, dando lugar a una coagulopata y trombosis microvascular particularmente graves. Entre el 10 y el 20% de los casos presentan prpura fulminante, con trombosis de vasos de gran calibre en los casos ms graves, observndose extensas reas de infarto en la superficie cutnea [26]. Recientemente se han aportado pruebas que documentan una activacin defectuosa de la protena C en pacientes con sepsis meningoccica. Faust y colaboradores han descrito, mediante la utilizacin de tcnicas de inmunohistoqumica en muestras de tejido cutneo de 21 pacientes diagnosticados de sepsis meningoccica, una disminucin de la expresin de trombomodulina y del EPCR, tanto en vasos con trombosis como en vasos sin trombosis [30]. Los valores plasmticos de trombomodulina se encuentran elevados en comparacin con los determinados en sujetos control, y los valores plasmticos de los antgenos de la protena C, la protena S y la antitrombina estn disminuidos. El tratamiento con protena C (no activada) en dos pacientes no se sigui de la aparicin de valores detectables de protena C activada en el plasma. La demostracin de estos cambios en muestras de tejido de pacientes con sepsis meningoccica, as como la observacin de una falta de activacin de la protena C administrada exgenamente, aporta pruebas ms directas que las apoyadas en determinaciones en plasma para demostrar una deficiente activacin de la protena C en esta forma particularmente grave de sepsis. La reduccin en la expresin endotelial de trombomodulina y de EPCR impide una eficaz activacin de la protena C en presencia de trombina, explicando, al menos en parte, la presencia de valores bajos o indetectables de protena C activada y la ausencia de elevacin de la protena C activada tras la administracin de protena C en pacientes con sepsis meningoccica. En el contexto de una marcada activacin de la coagulacin y una gran formacin de trombina, sera ESPErable la presencia de valores muy elevados de protena C activada si el proceso de activacin de la protena C fuera normal [26]. Los valores plasmticos de trombomodulina se encuentran elevados en pacientes con sepsis [29]. Este hallazgo es compatible con el hecho de que la concentracin de trombomodulina en el sitio requerido para que ejerza su accin anticoagulante (la superficie endotelial) se encuentre disminuida. La disminucin de la expresin de trombomodulina en la superficie endotelial podra explicarse al menos por dos mecanismos. En primer lugar, diversas citoquinas y la endotoxina inducen una disminucin de la transcripcin del gen de la trombomodulina. En segundo lugar, la elastasa neutrfila podra degradar el complejo de activacin de la protena C. Se ha descrito que el meningococo acta aumentando la expresin de molculas de adhesin en la superficie endotelial que favorecen la adhesin de neutrfilos al endotelio. Los neutrfilos activados, as como otros estmulos inflamatorios, degradan molculas de glucosaminoglicanos en la superficie endotelial. La trombomodulina se encuentra unida al endotelio mediante un glucosaminoglicano (heparn sulfato), de forma que en condiciones inflamatorias se produce una liberacin de trombomodulina desde la superficie endotelial a la circulacin. El tratamiento disponible para corregir la coagulopata en

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Figura 9. Rol de la trombina en la sepsis

Figura 10. Cascada de la coagulacin

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pacientes con sepsis y marcada activacin de la coagulacin consiste en la administracin de factores de la coagulacin, plaquetas y fibringeno. Esta estrategia resulta con frecuencia insuficiente para detener la progresin de la enfermedad. En nios con sepsis meningoccica, el tratamiento con concentrado de protena C no activada ha demostrado ser eficaz en los casos comunicados y en series no controladas. La ventaja terica de la protena C es que acta especficamente donde la coagulacin se encuentra activada, en el sitio de formacin de trombina (puesto que la activacin de la protena C requiere la formacin del complejo trombina-trombomodulina), cesando su efecto en localizaciones donde no hay activacin de la coagulacin. Sin embargo, la protena C requiere que el complejo de activacin de la protena C (complejo trombina-trombomodulina) se encuentre intacto, y que exista protena S disponible para fijarse como cofactor a la protena C activada. Los hallazgos de Faust y colaboradores [30] sobre la deficiente activacin de la protena C tienen implicaciones teraputicas, pues pueden indicar que el tratamiento con protena C activada puede ser superior al tratamiento con protena C no activada en pacientes con sepsis [31]. Las conclusiones de Faust y colaboradores[30], basadas en parte en la ausencia de activacin de protena C (no activada) administrada a estos enfermos (150 U/kg/da), ha sido puesta en duda por otro estudio, en el que se encontr un aumento dependiente de la dosis de la concentracin de protena C activada tras la administracin de dosis ms elevadas de protena C (200, 400 o 600 U/kg/da) en 27 de 28 nios con sepsis meningoccica. Sin embargo, es posible que el amplio intervalo de confianza comunicado en los valores de protena C activada en este estudio indiquen la posibilidad de una variable e ineficaz activacin de la protena C. De hecho, tambin en adultos se ha descrito que, en ciertos pacientes con sepsis grave, la protena C no es activada de forma eficaz. En resumen, existen pruebas que indican que la activacin de la protena C es deficiente en la sepsis, contribuyendo a la formacin excesiva de depsitos de fibrina en la circulacin. La deficiente activacin de la protena C en la sepsis se explica por la disminucin de la expresin de la trombomodulina, la degradacin del complejo de activacin de la protena C (complejo trombina-trombomodulina), la disminucin de la expresin del receptor endotelial de la protena C, y la formacin de complejos protena S-C4bBP. Estos cambios justifican el inters por administrar protena C en su forma activada, ms que protena C (inactiva) como tratamiento de la coagulopata de la sepsis [32,33].

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Figura 11. Areas cutneas de necrosis secundarias a prpura fulminante por meningococo

CONTROL DE LA ENDOTOXEMIA SISTMICA Y LA BACTERIEMIA POR EL HUSPED

Uno de los principales mecanismos de control de la magnitud de la endotoxemia y bacteriemia es su incorporacin y eliminacin por el sistema fagoctico mononuclear en el hgado. Este mecanismo depende en particular de la capa de clulas de Kupffer que recubren los sinusoides. Bajo ciertas circunstancias, los hepatocitos tambin intervienen en la eliminacin intravascular de endotoxinas. Hay varias razones para explicar el papel esencial del hgado en el mecanismo de defensa del husped. Cerca del 90% de los macrfagos fijos en los tejidos del organismo se encuentran dentro del hgado. Adems, las clulas de Kupffer son ms oficientes para eliminar bacterias y sus productos que otros fagocitos presentes en los tejidos, por ejemplo los macrfagos al-

veolares, lo que quizs sea reflejo de las propiedades diferenciales de la activacin celular y la interfaz celular sangunea entre los aparatos y sistemas. La endotoxemia y el shock producen un reclutamiento adicional y activacin de clulas fagocticas en el hgado. Por ltimo el hgado ocupa una posicin estratgica muy cercana al flujo sanguneo proveniente del aparato digestivo, en donde el intestino grueso constituye un reservorio muy importante de endotoxina y bacterias intraluminales. El flujo venoso esplcnico total (25% del gasto cardaco) pasa a travs de los capilares sinusoidales. Esto proporciona el sistema de defensa de primer paso mediante el cual las sustancias vasoactivas que escapan de la luz intestinal pueden eliminarse antes de entrar a la circulacin sistmica y los pulmones, el siguiente rgano encargado de la depuracin de las mismas. La limitacin del funcionamiento del sistema fagoctico mononuclear del hgado (sistema retculoendotelial) puede exagerar por diferentes factores de shock, dao orgnico mltiple y la mortalidad despus de sepsis o traumatismo.Los de los estudios experimentales y clnicos demuestran la participacin de varios factores que determinan la eficacia de los mecanismos de defensa sistmicos del husped. En primer lugar, el estado metablico de las clulas, en trminos de su actividad fagoctica previa, es fundamental. La actividad fagoctica anterior o simultnea puede abatir o estimular la captura de diferentes partculas no bacterianas como restos de tejidos o productos de la degradacin de fibrina como una funcin compleja en el tiempo. La mayor produccin sistmica de endotoxina, mayor ingreso intravascular a partir de los depsitos en el intestino o una bacteriemia masiva pueden exceder la capacidad de las clulas de Kupffer, lo cual da lugar a un fenmeno de derramamiento. En segundo lugar, la disponibilidad de cofactores opsnicos no inmunitarios, por ejemplo glucoprotena, fibronectina plasmtica, tambin regula la lesin de los tejidos y la insuficiencia orgnica. Los dominios dentro de la fibronectina fijan colgeno desnaturalizado, fibrina y estafilococo aureo. El mayor consumo de fibronectina plasmtica sintetizada por las clulas endoteliales, hepatocitos y fibroblastos crea un estado hipoopsonmico, en el cual se observa un incremento de la lesin a rganos de tipo microtrombtico demostrada en modelos animales y pacientes con IOM por sepsis. En tercer lugar, las caractersticas de la irrigacin heptica definen la velocidad de paso de las sustancias que elimina el hgado a travs de los sinusoides. La separacin entre el flujo sanguneo venoso portal (70-80% del flujo total heptico) y el circuito arterial heptico (25-30% del

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flujo total) influyen sobre las defensas del husped de manera proporcional a la depuracin de endotoxinas. La sepsis es capaz de reducir la efectividad de los mecanismos homeostticos que mantienen el flujo sanguneo del hgado y la permeabilidad capilar de dos maneras. Primero, la endotoxemia puede alterar la distribucin intraheptica del patrn de riego de lo sinusoides y propiciar una desviacin hacia arriba en la relacin de presin-flujo venoso portal que aumenta la resistencia venosa portal, al tiempo que se produce escape de endotoxina a partir del hgado que produce hipertensin pulmonar. Segundo, el secuestro de neutrfilos por el hgado en la fase inicial despus de sepsis desacopla la relacin normal entre irrigacin de los sinusoides, desempeo fagoctico de las clulas de Kupffer y funcin de los hepatocitos, lo que provoca agregacin de neutrfilos dentro de los sinusoides y mayor volumen de clulas endoteliales generado por agentes oxidantes y formacin de microtrombos. Por tanto, las condiciones previamente establecidas relacionadas con el dao heptico pueden ocasionar una hipoperfusin relativa del hgado o bien de los tratamientos tales como infusin de sustancias vasopresoras pueden causar isquemia heptica o mesentrica (que reduce el flujo portal de entrada) con efectos inmunomodulares. La incapacidad de las clulas de Kupffer para llevar a cabo la fagocitosis y controlar la endotoxemia y bacteriemia o los niveles sanguneos de productos vasoactivos originados por la sepsis, entre ellos los factores de coagulacin activados, eritrocitos destruidos y plaquetas predisponen a IOM por diferentes mecanismos. La presencia de hepatopata es un factor clnico que favorece la IOM [12].

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