COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES MELLITUS

INTRODUCCIN Resulta interesante recordar que, hasta el ao 1921, los diabticos que hoy llamamos de tipo 1 moran de cetoacidosis a las pocas horas del diagnstico, aunque unos pocos sobrevivan un poco ms con desnutricin y debilidad progresivas, hasta morir 1-2 aos despus en caquexia extrema. Por otro lado, en esos aos la expectativa de vida al nacer de gran parte de la poblacin mundial era de poco ms de 40 aos, de modo que muy pocas personas llegaban a tener lo que hoy llamamos Diabetes tipo 2, enfermedad que comienza habitualmente despus de esa edad. Era esta la situacin cuando en 1921 se descubri y purific la insulina. Tan pronto como los primeros diabticos comenzaron a ser tratados con inyecciones de insulina, una oleada de optimismo contagi a mdicos, pacientes y familiares, y muchos pensaron que el problema de la Diabetes estaba resuelto para siempre. No ocurri as. Por un lado, en los 75 aos transcurridos desde 1921, la esperanza de vida al nacer aument a ms de 70 aos en extensas reas del mundo, aumentando enormemente el nmero de diabticos. Por otro lado, el tratamiento con insulina de los tipo 1 elev su expectativa de vida cifras cercanas a las de la poblacin general. Como resultado, en los ltimos 75 aos han ocurridos dos cosas: (a) La as llamada epidemia global de Diabetes Mellitus, que hoy afecta a 100-120 millones de personas en el mundo. (b) La emergencia de las complicaciones crnicas de la Diabetes, que antes de 1940 no se conocan, simplemente porque los diabticos no vivan el tiempo suficiente para desarrollarlas. Estas complicaciones crnicas, que comenzaron a conocerse 20 aos despus del descubrimiento de la insulina, emergieron como una nueva amenaza para la calidad de vida de los diabticos, y constituyen hoy da problemas mayores de salud pblica a nivel mundial. Las complicaciones microvasculares crnicas de la diabetes son tres: retinopata, nefropata y neuropata. La Gran Culpable - La Hiperglicemia: Entre las dcadas de 1940 y 1970, se saba que las complicaciones crnicas existan, y que aparecan varios aos despus del diagnstico de la Diabetes. Inicialmente, los mdicos las consideraron, con criterio algo fatalista, como parte de la historia natural de la enfermedad. Sin embargo, en la dcada de los aos 70 comenzaron a aparecer diversos estudios retrospectivos que correlacionaban la severidad de las complicaciones, con la mala calidad del control glicmico de los diabticos. Finalmente, en 1993 qued demostrado que el control estricto de la glicemia en diabticos era capaz de reducir drsticamente la aparicin de complicaciones crnicas: retinopata, nefropata y neuropata. El estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) mostr que, en gran parte, la fisiopatologa de las tres complicaciones crnicas de la Diabetes tiene un punto en comn para el origen de la retinopata, la nefropata y la neuropata: la hiperglicemia. Es la sumatoria de las elevaciones de la glicemia la que, a travs de los aos, va desencadenando procesos bioqumicos y fsico-qumicos en los tejidos, los que finalmente se manifiestan como los sntomas y signos clsicos de las complicaciones. El estudio DCCT tambin demostr los enormes beneficios del buen control de la glicemia: reduccin en la aparicin de neuropata (en 76%), nefropata (en 56%) y neuropata (en 60%). Se demostr tambin que, mientras ms cercana a lo normal se mantiene la glicemia y la hemoglobina glicosilada, mayor es el beneficio en la reduccin de complicaciones. Mecanismos Fisiopatolgicos de Complicaciones a partir de la Hiperglicemia: En general, hay tres vas metablicas a travs de las cuales la hiperglicemia lleva, a travs de los aos, a las complicaciones microvasculares crnicas de la diabetes: 1) Aumento de la actividad de la Aldosa Reductasa 2) Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la b2 - Proten Kinasa-C 3) Aceleracin de la glicosilacin no enzimtica de protenas. 1) Aumento de la Actividad de la Enzima Aldosa-Reductasa: La Aldosa-Reductasa, es una enzima que cataliza la reduccin de hexosas, como la glucosa, a sorbitol. La Aldosa-Reductasa est presente en el ojo (epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales), rin (podocitos, clulas mesangiales, epitelio tubular), y nervio perifrico (axones y clulas de Schwann). Cada vez que hay hiperglicemia, la Aldosa Reductasa transforma a la glucosa en sorbitol, y este ltimo es metabolizado a fructosa a travs de la Sorbitol-Deshidrogenasa. En este proceso ocurren

cuatro fenmenos: (1) produccin de sorbitol, (2) produccin de fructosa, (3) disminucin del NADPH, y (4) aumento del NADH. El sorbitol mismo aumenta la presin osmtica intracelular, y daara a los tejidos por edema celular. Pero tambin, particularmente en las fibras nerviosas, el aumento del sorbitol bloquea el + contratransportador Na /Mioinositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositsidos intracelulares, lo que causa una deplecin de diacilglicerol. En el nervio, la disminucin del diacilglicerol + + (DAG) frena la actividad de la ATPasa Na / K , causando mayor edema axonal. La disminucin del diacilglicerol ocurre exclusivamente en la neuropata, pero no en la retinopata ni en la nefropata diabticas, donde el diacilglicerol en realidad aumenta (ver ms adelante). El aumento de la fructosa causa fructosilacin de las protenas, un fenmeno muy similar a la glicosilacin, que se ve ms adelante en este captulo. El consumo de NADPH favorece por un lado el estrs oxidativo, al disminuir el cuociente glutatin reducido / oxidado. Ms adelante, en la seccin de glicosilacin proteica, aparece que el estrs oxidativo acelera la glicosilacin. El aumento de la actividad de la ciclooxigenasa, tambin favorece la produccin de PGE2 , sumndose a uno de los efectos de la activacin de la b 2 -Protein Kinasa C. La baja del NADPH tambin aumenta la actividad de la va de las pentosas, activando a su vez a la b2 Proten Kinasa C. Finalmente, el aumento del NADH favorece la sntesis de diacilglicerol (DAG) , lo que ocurre en la retinopata y en la nefropata, pero no en la neuropata, como decamos ms arriba. El aumento del DAG tambin activa a la b2 -Proten Kinasa C. En resumen, la activacin de la Aldosa Reductasa no slo produce dao celular por s misma, sino que aumenta el dao producido por los otros dos mecanismos que veremos luego, - la activacin de la b2 -Proten Kinasa C y la glicosilacin proteica. 2) Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la Actividad de la b2 -Proten Kinasa C: Este mecanismo ocurre en la retinopata y la nefropata, pero, como decamos antes, no es vlido para lo que sucede en la neuropata, ya que en este ltimo caso el DAG est disminuido. La Protein Kinasa C es miembro de una familia de enzimas que tienen en comn el ser capaces de fosforilar las protenas responsables de la transduccin de seales intracelulares. La isoforma b2 -Proten Kinasa C aumenta su actividad en las clulas endoteliales de retina y rin, cuando stas son expuestas a la hiperglicemia. Esta activacin de la b2 -Proten Kinasa C ocurre porque la hiperglicemia produce un aumento en la sntesis de novo de diacilglicerol (DAG), que es un potente estimulador de esta enzima. Este aumento en la sntesis de diacilglicerol a partir de hiperglicemia ocurre gracias a una activacin en la va de las pentosas, y a una mayor oferta de dihidroxiacetonfosfato (DHAP). La b 2 -Proten Kinasa C, a su vez, activa a la Fosfolipasa A2, aumentando as la produccin de prostaglandina PGE2 y de Tromboxano A2. Estos ltimos mediadores modifican drsticamente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina II en el msculo liso vascular. Precisamente, los cambios en la permeabilidad endotelial y en la respuesta vasoconstrictora a la Angiotensina II son importantsimos en la gnesis de la retinopata y la nefropata diabticas. 3) Glicosilacin No Enzimtica de Protenas: La glucosa se combina con los residuos amino de las protenas, formando inicialmente una base de Schiff, la cual posteriormente se reordena, formando el as llamado Producto Amadori. El producto Amadori demora horas o das en producirse, y la reaccin inversa es muy lenta. Precisamente, la Hemoglobina Glicosilada que es un ndice de calidad de control glicmico, es un producto Amadori de glucosa y hemoglobina. En protenas de larga vida, y en el curso de meses y aos, el producto Amadori se reordena para formar compuestos de ketoaldehido que son mucho ms estables (irreversibles). Se forman as los AGE (Productos de Glicosilacin Avanzada), que son protenas que sufren una serie de cambios a consecuencia de este proceso: (a) formacin de puentes anormales entre pptidos, (b) alteracin de la estructura secundaria y terciaria y (c) alteraciones funcionales. Entre las alteraciones funcionales de las protenas se destaca el cambio en la permeabilidad de las membranas basales, fenmeno muy importante en la gnesis de la retinopata y la nefropata diabticas. La glicosilacin del colgeno hace que ligamentos, cpsulas y aponeurosis pierdan elasticidad. En este punto, cabe recordar que, especialmente en condiciones de hiperglicemia, la glucosa puede tambin sufrir un proceso de autooxidacin intracelular en presencia de un metal de transicin, generando radicales libres y ketoaldehido. El mismo ketoaldehido acta como propagador en la

transformacin de producto Amadori en AGE. De este modo, la autooxidacin de la glucosa acelera an ms la glicosilacin no enzimtica de protenas. En resumen, la hiperglicemia hace que la glucosa se combine con las protenas en un proceso que puede producir cambios irreversibles en la estructura y funcin de estas molculas. Tambin la autooxidacin de la glucosa, que no slo genera radicales libres oxidantes, es capaz de acelerar an ms el proceso de glicosilacin avanzada, al transformar a la glucosa en un ketoaldehido. RETINOPATA DIABETICA Esta complicacin crnica est estrechamente relacionada con el dao que la hiperglicemia es capaz de hacer especialmente en los capilares de la retina. Los pericitos retinales son los primeros en ser afectados, ya que acumulan sorbitol, pierden capacidad contrctil, y mueren. Simultneamente, ocurre una vasodilatacin capilar, que se debe en parte a la prdida de pericitos, y en parte a la activacin de la b 2 -Proten Kinasa C. Ya a estas alturas hay aumento de la permeabilidad capilar. Sin embargo, tienen que transcurrir 5 o ms aos desde el comienzo de la hiperglicemia para que esta permeabilidad aumentada de la membrana basal (glicosilacin) produzca exudados creos por exudacin de lpidos y microhemorragias por grietas en los capilares. En este mismo momento comienzan a perderse las clulas endoteliales, debilitndose la pared capilar y dando origen a microaneurismas. Aos despus, la prdida de clulas endoteliales llega a tal punto que se da origen a los capilares acelulares, simples tubos de membrana basal, obstrudos en parte por microtrombos originados en el interior de los microaneurismas. A partir de este momento hay isquemia en extensas reas de la retina, producindose microinfartos que se ven en el oftalmoscopio como exudados algodonosos. Como respuesta a la isquemia, la retina secreta un factor angiognico, que estimula la gnesis de capilares de neoformacin. Estos nuevos capilares son frgiles, y se rompen con gran facilidad, dando origen a hemorragias mayores en la retina primero, y en el cuerpo vtreo despus. Es la hemorragia vtrea la responsable final de la ceguera en la mayora de los diabticos. NEFROPATIA DIABETICA Esta causa el 44% de todas las insuficiencias renales terminales en el mundo occidental. La hiperglicemia crnica es tambin la responsable de esta complicacin. En los primeros aos de la diabetes, la hiperglicemia produce cambios funcionales, como son la vasodilatacin de las arteriolas aferente y eferente (Aldosa Reductasa y b2 -Proten Kinasa C activadas), con aumento del flujo plasmtico renal. Sin embargo, la activacin de la b2 -Proten Kinasa C hace que la vasodilatacin sea mayor en la arteriola aferente que en la eferente, aumentando la presin de filtracin y la filtracin glomerular. Ya despus de 5 aos de diabetes, la hiperglicemia se ha traducido en cambios moleculares y estructurales. El engrosamiento de la pared de las arteriolas aferente y eferente (glicosilacin) normaliza eventualmente el flujo plasmtico renal, y la membrana basal glomerular se engruesa y aumenta su permeabilidad, apareciendo microalbuminuria primero (30-200 mg/24 horas), y macroalbuminuria despus (>200 mg/24 horas). Simultneamente las clulas mesangiales se multiplican (activacin de b2 Proten Kinasa C ) y aumenta la cantidad de matriz mesangial. En esta etapa el paciente tiene macroalbuminuria en el rango de sndrome nefrsico, con hipertensin arterial en casi todos los casos. Finalmente, la suma de matriz mesangial aumentada, ms el engrosamiento de la membrana basal glomerular, van estrangulando a las asas capilares, reduciendo progresivamente el lumen de stos. En esta situacin sobreviene una progresiva disminucin del flujo plasmtico renal y de la filtracin glomerular, que llevan al paciente a la insuficiencia renal terminal. La leccin ms importante que da el conocimiento de la fisiopatologa de la nefropata diabtica, es que la hiperglicemia ya est produciendo drsticos cambios en la fisiologa renal aos antes de la aparicin de macroalbuminuria, hipertensin y cada de la funcin renal. De all la importancia del buen control de la hiperglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes. NEUROPATA DIABETICA: Esta complicacin de la hiperglicemia est relacionada con la activacin de la Aldosa Reductasa y con la glicosilacin de protenas. La activacin de b2 -Proten Kinasa C poco o nada tiene que ver con esta complicacin, ya que en las fibras nerviosas sometidas a hiperglicemia no existe un aumento sino una disminucin del diacilglicerol. Muy precozmente en la evolucin de la Diabetes, la activacin de la Aldosa Reductasa en el nervio produce una deplecin de Mioinositol, lo que lleva a una disminucin del diacilglicerol. Esto + + produce una menor actividad de la ATPasa Na /K y edema axonal. En estas circunstancias ya se

observa una disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa. El edema tambin puede producir compresin de nervios que pasan por canales seos inextensibles, como los pares craneanos (mononeuropatas), fenmeno que puede ocurrir a poco de diagnosticada la Diabetes, y que es reversible. Ms adelante, la combinacin de obstruccin de vasa nervorum (arteriolosclerosis y engrosamiento de membrana basal), ms la glicosilacin de la mielina, que la hace apetecible a los macrfagos, produce desmielinizacin segmentaria. A esto se agrega la glicosilacin de la tubulina, con severo dao del transporte axonal. Este ltimo fenmeno producira mayor dao en las fibras ms largas, lo que explicara la mayor severidad distal de la neuropata diabtica. Clsicamente, esta secuencia de eventos hace que en una biopsia de nervio perifrico, aparezca una combinacin simultnea de fibras normales, fibras desmielinizadas, fibras destruidas, y axones en regeneracin. Cabe recalcar que la susceptibilidad de las fibras nerviosas al dao por la diabetes no es la misma para cada tipo de fibra. En general, las fibras mielinizadas gruesas (motoras, sensibilidad tctil y vibratoria) son ms resistentes a la hiperglicemia y ms susceptibles al dao por la isquemia. Por otro lado, las fibras mielinizadas delgadas, y las fibras no mielinizadas (sensaciones de dolor y calor), son ms sensibles al dao por hiperglicemia y ms resistentes a la isquemia. Es por esta razn que los diabticos pueden perder la sensibilidad al dolor y al calor en los pies, aos antes de tener prdida de sensibilidad vibratoria o tctil. El dao que produce la hiperglicemia en los nervios perifricos no slo ocurre precozmente en la Diabetes, sino que es extraordinariamente frecuente. Tambin, por su naturaleza, puede producir una variada gama de manifestaciones clnicas. Sin embargo, el conocimiento de su fisiopatologa le permitir entender que el clnico no debe esperar a que estas manifestaciones clnicas aparezcan para comenzar a luchar por obtener glicemias normales en los diabticos. La neuropata, junto con las otras complicaciones crnicas de la diabetes nos ensean que el mdico debe hacer esfuerzos por obtener euglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes, y debe continuar esa lucha por toda la vida del paciente. BIBLIOGRAFIA 1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metablicas. Depto. Nutricin, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Catlica de Chile. 1997 2. Besser GM, Bodansky HJ, Cudworth AG. Diabetes. An Illustrated Text. Pgina 25.5. 1988 by J.B. Lippincott Company. Philadelphia, U.S.A. 3. The pathogenesis of diabetic retinopathy and cataracts. En: Pickup J et. al, editors. Textbook of Diabetes. Volume 2. 1991 by Blackwell Scientific Publications. Oxford, U.K. Pgina 564. 4. Larkins RJ, Dunlop ME. The link between hyperglycaemia and diabetic nephropathy. Diabetologia 1992; 35:499-504 5. Wolff SP, Dean RT. Glucose autooxidation and protein modification. Biochem. J. 1987; 245:243-250 6. Wolff SP. Transition metals and oxidative stress in the complications of diabetes. In: F.A. Gries and K. Wessel, editors. The role of anti-oxidants in diabetes mellitus. 1993 by Universimed Verlag, Farnkfurt am Main, Germany. Pgina 82. 7. Porte Jr D, Schwartz MW. Diabetes complications: Why is glucose potentially toxic?. Science 1996; 272:699-700