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38 INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2003

canza una longitud telomrica crtica, la clula deja


de dividirse.
As, cuando en clulas humanas en cultivo se inac-
tivan p53 y Rb las clulas pueden seguir dividindose,
pero en cada divisin que se produce el telmero se
va acortando. Tras unas cuantas divisiones, se al-
canza una longitud telomrica crtica y las clulas en-
tran en crisis. Para lograr superar esta crisis, las c-
lulas deben buscar algn mecanismo que les permita
mantener sus telmeros, por ejemplo, mediante la ac-
tivacin de la telomerasa.
Por tanto, existen dos mecanismos claves en el con-
trol de la divisin celular: el reloj mittico y los supre-
sores tumorales. El reloj mittico (los telmeros) cuenta
el nmero de veces que una clula se ha dividido y
determina el momento en que una clula ha de dejar
de hacerlo; los supresores tumorales cuidan de llevar
a cabo esta parada. Para que una clula se convierta
en tumoral ha de lograr burlar los dos mecanismos.
As, la mayora de los tumores humanos han activado
la enzima telomerasa para proteger sus telmeros y
desactivado los supresores tumorales Rb y p53 para
poder crecer indefinidamente.
En un reciente estudio llevado a cabo en fibroblas-
tos embrionarios de ratn (murine embryo fibroblasts,
MEF) hemos logrado establecer una conexin entre
estas dos vas. En el ratn, la familia de protenas Rb
est constituida por tres miembros: Rb1 (retinoblas-
toma 1), Rbl1 (retinoblastoma-like 1) y Rbl2 (retino-
blastoma-like 2). Se haba descrito que los MEF que
carecen de estas tres protenas (triple knock-out, TKO)
no atraviesan por la etapa de senescencia y podan
dividirse indefinidamente.
A travs de un anlisis ms detallado hemos podido
establecer que, cuando estas clulas se cultivan apa-
recen dos poblaciones diferentes: la que posee tel-
meros de longitud normal y la que muestra telmeros
extremadamente largos. Al principio la poblacin con
telmeros normales es mayoritaria (87 % de clulas
con telmeros normales frente a un 13 % de clulas con
telmeros largos). A medida que aumenta el nmero
de pases en cultivo, el porcentaje de clulas con tel-
meros de longitud normal disminuye desde el 87 % a
pase 1 hasta el 0 % a pase 9. Estos resultados indi-
can que a medida que los MEF TKO se van dividiendo
en cultivo ocurre una rpida seleccin de las clulas
con telmeros largos. Aunque hemos dicho que los
MEF TKO en cultivo se comportan como inmortales,
existe un pequeo incremento de muerte celular a pa-
ses tempranos (entre pase 4 y pase 6), que desapa-
rece despus de pase 6.
A la luz de estas observaciones se puede concluir
que las clulas TKO que se seleccionan a travs de
los pases en cultivo y que son inmortales, tambin
muestran una desregulacin de la longitud telomrica.
El hecho de poseer telmeros largos no parece ser
el nico responsable de la inmortalidad de estas c-
lulas. Los MEF que carecen de Rbl1 y Rbl2 y con-
servan Rb1 (double knock-out, DKO), aunque tambin
poseen telmeros anormalmente largos, entran en el
estado de senescencia tras unos pocos pases en cul-
tivo. Parece que es la prdida adicional de Rb1 lo que
permite que estas clulas con telmeros extremada-
mente largos se dividan sin fin.
Merced a esos trabajos se ha podido determinar que
los miembros de la familia Rb son importantes regu-
ladores de la longitud telomrica en clulas de mam-
fero. Ha quedado tambin demostrada la conexin en-
tre la regulacin de la longitud telomrica con el control
del ciclo celular. Es posible que los miembros de la
familia Rb tengan un papel directo en la regulacin de
la longitud telomrica, independientemente de su in-
tervencin en el control del ciclo celular. As, cuando
se eliminan estas protenas de la familia Rb, que en
condiciones normales ponen freno a la divisin celu-
lar, las clulas no pueden pararse y se dividen inde-
finidamente. La rpida elongacin telomrica que se
ha observado en estas clulas podra estar ayudando
al mantenimiento de su crecimiento inmortal.
MARTA GARCA-CAO y MARA A. BLASCO
Depto. de Oncologa e Inmunologa
Centro Nacional de Biotecnologa-CSIC
Apoptosis
Mecanismos moleculares
L
a muerte forma parte de la vida. Esta simple frase
describe una de esas paradojas que no por habi-
tuales nos resultan ms comprensibles y aceptables.
Y sin embargo, esta imbricacin va ms all de la
alternancia entre la vida y la muerte. As, en la on-
tognesis de cada ser vivo pluricelular, la muerte de
ciertas clulas es necesaria en determinadas circuns-
tancias. Acaso el ejemplo ms repetido sea el de la
construccin de una mano. Producir una mano re-
quiere la muerte de las clulas que en su primer es-
bozo ocupaban el espacio comprendido entre lo que
finalmente sern nuestros dedos.
Adems, todo ser vivo debe desembarazarse de las
clulas que a lo largo de su vida han ido acumulando
La figura muestra las dos poblaciones (una que posee
telmeros de longitud normal y otra con telmeros ex-
tremadamente largos) presentes en las clulas TKO.
Ntese la diferencia en intensidad de los telmeros (en
amarillo) entre las dos clulas
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mutaciones y errores suscep-
tibles de convertirlas en la ame-
naza de un cncer. Cualquier
desarreglo que afecte a la ca-
pacidad de morir de estas c-
lulas puede tener consecuen-
cias letales.
A la muerte de una clula
se llega por diferentes vas.
Cuando un tejido resulta da-
ado, por ejemplo en una he-
rida, las clulas de la zona
afectada mueren sbitamente,
perdiendo su integridad y li-
berando en el entorno su con-
tenido. Este tipo de muerte, lla-
mado necrosis, perjudica a las
clulas vecinas y en los ani-
males desata una respuesta
inmunitaria, a veces despro-
porcionada, que conduce a una
lesin.
Junto a esa muerte celular
violenta, existe la requerida por el propio organismo
para su desarrollo y bienestar. Debe hallarse sta, pues,
sometida a un control ms estricto que el observado
en la necrosis. Esta muerte celular controlada no con-
duce a la explosin de la clula moribunda, sino a su
implosin, habitualmente seguida por su ingestin por
clulas del sistema inmunitario, los macrfagos. Se trata
de la muerte celular programada o apoptosis. El tr-
mino apoptosis fue acuado en 1972 por John Kerr,
Andrew Wyllie y Alastair Currie, a partir de la palabra
griega que designa cada, en analoga con la cada de
las hojas y en referencia a su carcter natural.
Nos hallamos todava lejos de comprender en toda
su integridad los mecanismos desencadenantes de la
apoptosis. No obstante, se va avanzando. As, se han
identificado seales externas, como la privacin de
factores de crecimiento, e internas, como la presencia
de alteraciones en el ADN, que pueden provocar la
respuesta apopttica. Igualmente, se nos muestra con
nitidez creciente que el control de esta respuesta pasa
por diferentes orgnulos celulares y, muy en particu-
lar, por la mitocondria.
Las mitocondrias constituyen la factora que produce
la energa de la clula. Cualquier desarreglo en su
funcionamiento conduce a la desregulacin de los me-
canismos celulares; de ah su posicin central en la
apoptosis. En respuesta a seales como las mencio-
nadas, la mitocondria deja de producir eficientemente
energa y libera una serie de molculas que, fuera de
su contexto, se convierten en desencadenantes de la
apoptosis. Una de estas molculas es el citocromo c,
protena crucial en la respiracin. Una vez en el cito-
plasma, el citocromo c desata la va de las caspasas,
as llamada por el papel clave que en la misma de-
sempean estas protenas.
La mitocondria puede liberar tambin el factor inductor
de la apoptosis (AIF), una protena que presenta otra
caracterstica en comn con el citocromo c: ambas po-
seen una actividad oxidorreductora, esto es, capacidad
de transferir electrones entre
distintas molculas. Sin em-
bargo, a diferencia de lo que
sucede con el citocromo c, se
desconoce la funcin de AIF
en la mitocondria; se ignora,
adems, el mecanismo por el
que AIF induce una respuesta
apopttica.
S se sabe, en cambio, que
la actividad apopttica de AIF
pasa por su transporte al n-
cleo. Tal actividad es inde-
pendiente, al menos en parte,
de la va de las caspasas.
Esta ltima cualidad parece
responsable de que algunos
autores, identificando apop-
tosis con va de las caspasas,
no consideren AIF como una
protena implicada en la apop-
tosis.
Hace unos meses nuestro
equipo public en Nature Structural Biology la estruc-
tura del AIF de ratn. En biologa, la estructura puede
dar pistas acerca de la funcin. AIF est emparentada,
desde el punto de vista evolutivo, con una familia de
oxidorreductasas bacterianas. En las bacterias, estas
protenas se hallan implicadas en el procesamiento de
molculas potencialmente txicas. La estructura de AIF
revela un gran parecido con estas oxidorreductasas
bacterianas, lo que sugiere un papel similar en la mi-
tocondria, tal vez reconvertida en neutralizador de ra-
dicales libres.
Adentrndonos ms en el terreno de la hiptesis,
cabe resaltar que en la mitocondria hay molculas hom-
logas a las protenas con las que interactan estas
oxidorreductasas bacterianas. Es ms, estos homlo-
gos mitocondriales, las ferredoxinas de tipo Rieske,
son, como el citocromo c, esenciales en la respiracin
mitocondrial. Sin embargo, nadie ha probado todava
la interaccin de AIF con las protenas de la cadena
respiratoria.
Una caracterstica distingue a AIF de sus homlo-
gas bacterianas: la presencia de un subdominio ex-
tremadamente rico en posibles dianas para los com-
plejos mecanismos de sealizacin intracelular. Este
subdominio (en azul oscuro en la figura), que en nues-
tra estructura fue capturado en una conformacin muy
peculiar, constituye, presumimos, el centro de control
de la actividad de AIF.
La estructura de AIF constituye un paso importante
en la elucidacin de su compleja funcin, algo sin
duda imprescindible para comprender la interrelacin
entre las diferentes vas de la respuesta apopttica.
Un paso ms para entender cmo la muerte esculpe
y hace posible la vida.
MIGUEL ORTIZ LOMBARDA
y MARA JESS MAT PREZ
Unidad de Bioqumica Estructural
Instituto Pasteur, Pars
Estructura de la protena AIF