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Prote na C reactiva: m as que un marcador sist emico de inamaci on

Mar a Rashidi Springall del Villar1 y Rafael Bojalil Parra1;2 1 Departmento de Inmunolog a. Instituto Nacional de Cardiolog a \Ignacio Ch avez" raspringall@yahoo.com 2 Departamento de Atenci on a la Salud. UAM-X. bojraf@yahoo.com
Recibido: 20 de enero de 2006. Aceptado: 25 de Abril de 2006. C-reactive protein is a serum acute phase protein that is rapidly induced as part of the innate immune response to tissue damage and infection. During decades CRP has been considered as a systemic inammation marker and recently, also as a predictor of cardiovascular risk. Accumulating evidence had demonstrated that CRP participates directly in the formation of atherosclerotic lesions and in the destabilization of the atherome plaque promoting the development of acute coronary syndromes. In the last years, several research works have suggested a main role of CRP in the clearance of apoptotic cells in a noninammatory manner activating the early components of complement. Durante mucho tiempo a la prote na C reactiva (PCR) s olo se le consideraba y utilizaba como un marcador sist emico de inamaci on. Sin embargo, recientemente se ha identicado como predictor de riesgo cardiovascular. Actualmente los niveles s ericos mayores a 10 mg/L se consideran como un marcador que indica la presencia de una respuesta inamatoria aguda. Niveles por debajo de 1 mg/L se encuentran en individuos sanos, y la presencia de PCR en cantidades de entre 1 y 10 mg/L se consideran como relacionadas con un riesgo incrementado de padecer, a plazos indenidos, enfermedades coronarias. >Qu e es la PCR? >Cu al es su funci on en el organismo? La prote na C reactiva fue la primera prote na de fase aguda que se describi o y su nombre deriva de su capacidad para precipitar al polisac arido som atico C del Streptococcus pneumoniae. La respuesta de fase aguda es un fen omeno siopatol ogico \de emergencia" que aparece al desequilibrarse ciertos mecanis37 mos homeost aticos (destinados a mantener en equilibrio las condiciones siol ogicas) que mantienen funcional al organismo ante diversos retos. La PCR forma parte de la inmunidad innata y su s ntesis es inducida como respuesta al da~ no tisular, infecciones, procesos inamatorios y neoplasias. Es producida principalmente por los hepatocitos y su expresi on est a regulada por prote nas producidas por las distintas poblaciones celulares del sistema inmune denominadas citocinas, como las pro-inamatorias interleucina 1 (IL-1) e IL-6 y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-). La prote na C reactiva pertenece a una familia de prote nas c clicas pentam ericas llamadas pentraxinas. A pesar de ser mol eculas altamente conservadas en el proceso evolutivo, entre las PCRs de las diversas especies, existen diferencias estructurales |derivadas por ejemplo de su glucosilaci on diferencial| y funcionales, como la capacidad del organismo de regular la s ntesis basal y de fase aguda de la prote na o de esta de activar al complemento. Debido a estas diferencias es necesario tener extremo cuidado para realizar extrapolaciones de resultados obtenidos en modelos animales al humano. En individuos donadores sanos, la concentraci on media de PCR es de 0.8 mg/L mientras que durante un est mulo de fase aguda, estos niveles pueden incrementar hasta m as de 10,000 veces su valor normal, con la s ntesis de novo en h gado. En estas condiciones, las concentraciones s ericas comienzan a elevarse a las 6 horas (momento en el cual pueden detectarse concentraciones de hasta 5 mg/L), alcanzando sus niveles m aximos aproximadamente 48 horas despu es del est mulo inicial. La vida media en plasma de la prote na C reactiva es relativamente

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corta (aproximadamente de 20 horas) pero su concentraci on plasm atica es constante bajo cualquier condici on y no es afectada por la ingesti on de alimentos ni presenta variaci on circadiana; en contraste con las prote nas de coagulaci on y dem as prote nas de fase aguda. Es decir, su ndice de producci on es lo u nico que determina los niveles circulantes de PCR, por lo tanto estos reejan directamente la intensidad de los procesos patol ogicos que estimulan su s ntesis. Una vez que el est mulo que promovi o su producci on cesa por completo, la concentraci on en circulaci on de la PCR disminuye r apidamente hasta alcanzar sus niveles basales. Se ha observado que los niveles s ericos de PCR tienden a incrementar con la edad probablemente como reejo de alg un incremento en la incidencia de procesos inamatorios subcl nicos o el incremento de fen omenos apopt oticos (muerte celular no necr otica por digesti on del material gen etico). Por otro lado, se conoce desde hace varios a~ nos que las mujeres por lo general presentan niveles m as elevados en circulaci on que los varones (Hutchinson et al, 2000). La PCR se une con gran anidad a los residuos de fosfocolina (componente de la membrana celular de muchos procariontes y de casi la totalidad de los eucariontes), as como a algunos otros ligandos aut ologos y extr nsecos, lo que provoca la agregaci on o precipitaci on de aquellas estructuras celulares o moleculares que poseen estos ligandos. Algunos de estos ligandos aut ologos incluyen a componentes de c elulas apopt oticas o de membranas celulares da~ nadas, como diversos fosfol pidos o part culas peque~ nas de ribonucleoprote nas y a lipoprote nas plasm aticas nativas o modicadas. Los ligandos extr nsecos incluyen a ciertos grupos de glucanos, fosfol pidos y componentes capsulares o som aticos de microorganismos como bacterias, hongos y par asitos. La PCR y el riesgo cardiovascular Posterior a un infarto agudo del miocardio (IAM), existe una gran respuesta de PCR que reeja la extensi on de la necrosis; los niveles m aximos alcanzados a las 48 horas del evento agudo son u tiles como factor pron ostico en la evoluci on de estos pacientes. La producci on elevada de PCR que sigue a una necrosis mioc ardica corresponde a una respuesta de fase aguda t pica que se desarrolla frente a la muerte celular e inamaci on subsecuente. Independientemente de ser un marcador de da~ no mioc ardico, la producci on moderada y continua de PCR se asocia con un incremento en la incidencia

de eventos coronarios agudos (angina inestable, infarto agudo del miocardio y muerte s ubita isqu emica). En otras palabras, la detecci on de un incremento en los niveles s ericos basales de la prote na en sujetos aparentemente sanos tiene un valor predictivo comparable e independiente al del colesterol o lipoprote nas de baja densidad (LDL, por sus siglas en ingl es) para el desarrollo futuro de isquemia (falta de irrigaci on sangu nea y por consecuencia falta de oxigenaci on) mioc ardica (Ridker, 2003). No est a del todo claro cu ales son los est mulos que disparan este nivel de producci on que se encuentra entre el considerado normal (<1mg/L) y el que se observa com unmente en una respuesta de fase aguda (>10mg/L), pero es posible que reeje un proceso inamatorio cr onico en el interior de las arterias. Durante la u ltima d ecada, m ultiples investigaciones epidemiol ogicas han demostrado una asociaci on signicativa de niveles relativamente elevados de PCR en circulaci on no s olo con IAM, sino tambi en con una mayor incidencia de diversas manifestaciones cl nicas relacionadas con la formaci on de trombos arteriales, por ejemplo embolias cerebrales y pulmonares. Estudios recientes sugieren que la PCR adem as de reejar el da~ no tisular despu es de un infarto y de funcionar como un marcador s erico para predecir eventos coronarios agudos a plazos muy variables e indenidos, tambi en contribuye directamente a la presentaci on del evento isqu emico del miocardio. De hecho, en la actualidad se considera que la PCR contribuye a la patog enesis, progresi on y complicaciones de la enfermedad ateroscler otica de manera fundamental. Estudios recientes han demostrado la presencia de PCR en muchas de las placas arteriales (conocidas como ateromas) que provocan la aterosclerosis y en todas las lesiones provocadas por infartos al miocardio. Esto es importante porque tambi en se ha demostrado que la PCR, a concentraciones que se sabe predicen un incremento en los ndices de eventos vasculares, participa directamente en promover el desarrollo de la enfermedad ateroscler otica. As por ejemplo, por su capacidad de depositarse en la ntima de las arterias provoca disfunci on del endotelio, lo que facilita la activaci on de leucocitos y el paso de los mismos al interior de la pared arterial contribuyendo, junto con otros elementos, a la formaci on de las placas que son la base del desarrollo de la aterosclerosis (Zwaka et al, 2001). Los efectos pro-inamatorios y pro-aterog enicos de la PCR que han sido documentados hasta ahora sobre las

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c elulas endoteliales incluyen: disminuci on en la producci on de oxido n trico (N O) y prostaciclina, incremento en la secreci on de IL-6, aumento en la expresi on de mol eculas de adhesi on (imprescindibles para el reclutamiento de monocitos y linfocitos T a los tejidos) y aumento en la secreci on de quimiocinas (citocinas de bajo peso molecular con capacidad quimiot actica(capacidad de atraer qu micamente a diversos tipos de c elulas)), que son esenciales para la migraci on de leucocitos hacia la ntima de las arterias (Jialal et al, 2004). Cuando las LDL alcanzan cierto umbral de concentraci on en circulaci on, pasan al interior de la pared arterial y ah sufren un proceso de oxidaci on. La PCR se une a estas lipoprote nas (tanto a las nativas como a las oxidadas) y facilita que sean fagocitadas por los macr ofagos presentes en la ntima arterial, favoreciendo la formaci on de c elulas espumosas (macr ofagos con abundantes cantidades de l pidos oxidados en su interior), lo que es un paso importante para la evoluci on pat ogena de una placa arterial debido a que esta es m as propensa a romperse y liberar su contenido con alta capacidad trombog enica. Esta capacidad trombog enica tambi en se relaciona con el hecho de que la PCR y otros factores inducen la producci on de factor tisular (iniciador de la cascada de coagulaci on) por los macr ofagos(c elulas del sistema inmune cuyas principales funciones son la fagocitosis, presentaci on de ant genos y producci on de diversas mol eculas como las citocinas). Estas mismas c elulas, ante el est mulo de la PCR incrementan su producci on de especies reactivas del ox geno y la s ntesis y liberaci on de citocinas pro-inamatorias como la IL-1 , IL-6 y TNF- La PCR induce tambi en en los macr ofagos un incremento en la producci on de metaloproteinasas. Al producirse en grandes cantidades, estas enzimas aceleran la degradaci on de diversos componentes de la matriz extracelular como la col agena (Williams et al, 2004). Ello provoca adelgazamiento del recubrimiento del ateroma, lo que lo hace m as vulnerable a la ruptura. Cabe aclarar que los eventos coronarios agudos se deben con mucho m as frecuencia a la ruptura de la placa y la consecuente liberaci on de su contenido pro-tromb otico a la luz arterial, que a otras razones como la obstrucci on del ujo por la misma placa o a contracciones arteriales (provocadas por ejemplo por los componentes del cigarro). Tambi en existe evidencia que sugiere acciones directas de la PCR sobre la inducci on de apoptosis en c elulas del m usculo liso de las arterias coronarias humanas, lo que tambi en las hace m as vulnerables (Blaschke et al, 2004). As , las alteracio-

nes en la concentraci on de PCR en circulaci on es posible que adem as de reejar la vulnerabilidad de las lesiones aterosclerosas participen en su formaci on y ruptura. Como si el cuadro no fuera sucientemente complicado, se ha sugerido tambi en un efecto antiinamatorio de la PCR por su habilidad para prevenir la adhesi on de neutr olos( c elulas del sistema inmune polimorfonuclear que responden de manera inmediata ante fen omenos de inamaci on y/o infecci on) al endotelio mediante la disminuci on de la expresi on de L-selectina (otra mol ecula de adhesi on), de inhibir la generaci on de super oxido por neutr olos y de estimular la s ntesis del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) que contrarresta los efectos pro-inamatorios de esta interleucina producida por c elulas mononucleares. >Qu e otras funciones tiene la prote na C reactiva? Un papel siol ogico fundamental de la PCR es su participaci on en la eliminaci on de materiales aut ologos incluyendo a los fosfol pidos oxidados y a las c elulas apopt oticas. La mayor a de las c elulas de la respuesta inmune tienen una vida media muy corta, y millones de c elulas apopt oticas requieren ser eliminadas diariamente. El conjunto de las prote nas s ericas conocidas como pentraxinas ha sido implicado en la remoci on de dichas c elulas durante procesos inamatorios. En particular, se ha observado que un aumento en los niveles s ericos de PCR tiene importantes efectos en la fagocitosis de las c elulas apopt oticas. La PCR participa en este proceso mediante diversos mecanismos. En primer lugar, amplica la activaci on de la v a cl asica del complemento debido a su capacidad de unirse a la lisofosfocolina presente en las membranas de las c elulas apopt oticas una vez que estas han presentado alteraciones en su organizaci on. En segundo lugar, inhibe el ensamble de los componentes terminales del complemento (C5-C9) atenuando la formaci on del complejo de ataque a la membrana en la supercie de las c elulas apopt oticas y protegi endolas de los procesos de lisis y necrosis. Por u ltimo opsoniza, es decir recubre, junto con el componente C3 del complemento, las supercies de las c elulas apopt oticas, lo que favorece su fagocitosis por los macr ofagos activados. Todo ello es importante puesto que las c elulas apopt oticas inducen la expresi on de citocinas anti-inamatorias como la TGF-. En contraste, las c elulas necr oticas promueven la s ntesis de citocinas pro-inamatorias que conllevan al desarrollo de respuestas inmunol ogicas ad-

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quiridas. Por lo tanto, estos mecanismos trabajan en concierto para llevar a cabo la remoci on de c elulas apopt oticas en un contexto anti-inamatorio, manteniendo un perl de citocinas antagonista a una respuesta pro-inamatoria. Esto explica en gran medida que algunas deciencias en la v a cl asica del complemento y de ciertas pentraxinas den lugar a una remoci on deciente de c elulas apopt oticas y a un incremento en los procesos de necrosis con caracter sticas similares a una respuesta de tipo autoinmunitaria (Gershow et al, 2000). >Cu ales otros factores modican la concentraci on s erica de la prote na C reactiva? Diversas observaciones han sugerido que muchos de los marcadores inamatorios (en particular la PCR) asociados con el riesgo elevado para desarrollar eventos coronarios agudos no est a promovido u nicamente por procesos inamatorios infecciosos o por da~ no tisular. Por ejemplo, un elevado ndice de masa corporal, el s ndrome de resistencia a la insulina y el s ndrome metab olico en general se asocian frecuentemente con niveles de PCR mayores a 10 mg/L (Chanbers et al, 2001). Esto se debe al hecho de que los adipocitos son fuente importante para la s ntesis de IL-6 y otros factores pro-inamatorios como derivados del acido araquid onico. El uso de anticonceptivos orales y sist emicos (que involucran a todo el cuerpo u organismo, generalizado)(pero no transd ermicos), y la terapia de reemplazamiento hormonal post-menopa usica, tambi en est an asociados con un incremento signicativo de las concentraciones basales de PCR sin ning un signo de da~ no tisular e inamaci on (Cuchman et al, 1999). Existen otras factores que parecen incrementar los niveles de PCR circulante, como la enfermedad periodontal, el tabaco, la brilaci on auricular, el consumo de caf e y el estr es. Por el contrario, se ha observado una disminuci on de los niveles s ericos de PCR relacionada con la p erdida de peso, la ingesta moderada de alcohol y el ejercicio. Es importante reconocer que la respuesta de la PCR no es espec ca y puede ser modicada por diversos factores no relacionados con la enfermedad cardiovascular. Para que la PCR tenga utilidad real y eciente como marcador y predictor de riesgo cardiovascular, es necesario primero descartar otros procesos que se asocian a un aumento en los valores basales de PCR. En muchos padecimientos, un aumen-

to en los niveles circulantes de PCR reeja procesos inamatorios importantes. La medici on de PCR s erica es muy u til pues adem as contribuye a: 1) la b usqueda de enfermedades inamatorias reum aticas como la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante o bien en enfermedades intestinales como la enfermedad de Crohn. 2) el seguimiento de la respuesta al tratamiento de alg un proceso inamatorio o infeccioso, como por ejemplo una endocarditis bacteriana; y 3) la detecci on de una infecci on simult anea en las enfermedades caracterizadas por una respuesta de fase aguda moderada e incluso ausente como ocurre con aquella infecci on desarrollada durante el lupus eritematoso sist emico (Pepys, 2003). Bibliograf a 1. Blascke, F., Bruemmer, D., Yin, F., Takata, Y., Wang, W., Fishbein, M. C., Okura, T., Higaki, J., Graf, K., Fleck, E., Hsueh, W.A., Law, R. C-Reactive protein induces apoptosis in human coronary vascular smooth muscle cells. Circulation., 110, pp.579-587, 2004. 2. Chanbers, J. C., Eda, S., Bassett, P., Karim, Y., Thompson, S.G., Gallimore, J. R., Pepys, M. B., Kooner, J. S. C-reactive protein, insulin resistance, central obesity and coronary heart disease risk in Indian Asians from the United Kingdom compared with European whites. Circulation., 104, pp.145-59, 2001. 3. Cushman, M., Legault, C., Barrett-Connor, E., Stefanick, M. L., Kessler, C., Judd, H. L., Sakkinen, P. A., Tracy, R. P. Eect of postmenopausal hormones on inammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation.,100, pp.717-22, 1999. 4. Gershov, D., Kin, S., Brot, N., Elkon, K. B. Creactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J. Exp. Med., 192, pp.1353-63, 2000.

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5. Hutchinson, W. L., Koenig, W., Frhlich, M., Sund, M., Lowe, G. D. O, Pepys, M. B. Immunoradiometric assay of circulating C-reactive protein: age-related values in the adult general population. Clin. Chem.,46, pp.934-8. 2000 6. Jialal, I., Devaraj, S., Venugopal, S. K. Creactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension., 44, pp.6, 2004. 7. Pepys, M. B. The acute phase response and Creactive protein. In: Warrel, D.A, Cos, T.M., Firth, J.D., Benz, E.J., Jr, eds. Oxford Textbook of Medicine, 4th edn. Oxford , Oxford University Press, 2003, pp.150-156. 8. Ridker, P. M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation., 107,pp. 363-369, 2003.

9. Williams, T. N., Zhang, C.X., Game, B. A., He, L., Huang, Y. C-reactive protein stimulates MMP-1 expression in U937 histiocytes through FcgRII and extracellular signal-regulated kinase pathway: An implication of CRP involvement in plaque destabilization. Arterioscler. Thromb. Vas.c Biol., 24, pp.61-6, 2004. 10. Zwaka, T. P., Hombach, V., Torzewski, J. Creactive protein-mediated low-density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation. 103, pp. 1194-97, 2001.

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