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CAPTULO 34

Sndrome ictrico
Dr. Fernando Calmet Bruhn

DEFINICIN La ictericia es la pigmentacin amarilla de la piel, escleras, membranas mucosas y plasma que resulta de la acumulacin en los tejidos de bilirrubina, un pigmento producto del metabolismo de la hemoglobina. La hiperbilirrubinemia puede deberse a anormalidades en la formacin, transporte, metabolismo y excrecin de la bilirrubina. El rango normal de la bilirrubina en el suero es de 0,5 a 1,2 mg/dL con predominio de bilirrubina no conjugada o indirecta. La ictericia puede ser clnicamente detectable cuando la bilirrubina total es mayor a 3 mg/dL. La ictericia se detecta mejor con luz natural que con luz artificial y es ms fcil de diagnosticar en los pacientes de raza blanca. La ictericia se detecta primero en la esclera debido a la alta concentracin de elastina que tiene afinidad con bilirrubina conjugada. El segundo lugar donde se encuentra es debajo de la lengua. La ictericia debe distinguirse de otras causas de pigmentacin amarillenta tales como la excesiva ingesta de zanahorias, papaya o tomates que contienen caroteno. En ellos se puede apreciar el color amarillo en la piel, sobre todo en las palmas de las manos y plantas de los pies, pero no hay pigmentacin de las escleras. En ictericia prolongada, a predominio directo, la piel se torna verdosa debido a la oxidacin de bilirrubina a biliverdina. Etiologa y patogenia La bilirrubina es un tetrapirrol que es el producto final de la degradacin del heme.

En un adulto sano la produccin diaria de bilirrubina es alrededor de 4 mg/kg. (200 a 300 mg.). El 80-90% proviene del catabolismo de la hemoglobina de glbulos rojos viejos o daados que sufren la accin fagoctica mononuclear en el sistema retculo endotelial localizado en el bazo, hgado y mdula sea. El 10-20% restante, proviene de otras fuentes como eritropoyesis inefectiva (destruccin prematura de precursores de eritrocitos en la mdula sea) y de hemoprotenas tales como mioglobina, citocromo P-450, catalasas, peroxidasas y triptofano pirolasas. No hay evidencia de sntesis directa de bilirrubina de los precursores del heme. La bilirrubina, un pigmento orgnico relacionado a las porfirinas y otros tetrapirroles, es insoluble en agua que para ser excretado debe convertirse en hidrosoluble. Independiente de la fuente, la enzima microsomial heme oxigenasa oxida el heme a biliverdina. Esta reaccin controla la tasa de produccin de bilirrubina. Luego la biliverdina reductasa, una enzima citoslica, cataliza la reduccin de biliverdina a bilirrubina. Esta bilirrubina no conjugada o indirecta es insoluble en agua pero se liga firmemente a la albmina srica. Este complejo no es filtrado por el glomrulo, por lo tanto no se encuentra en la orina y una muy pequea porcin es dializable. En casos de hemlisis severa o de presencia de sustancias como cidos grasos, aniones orgnicos, frmacos como sulfonamidas y salicilatos que compiten con la bilirrubina por la albmina, hay un aumento de la bilirrubina no conjugada liposoluble que difunde a los

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tejidos como el sistema nervioso central. Esto en neonatos puede causar kerncterus. La bilirrubina es captada rpidamente por la membrana sinusoidal del hepatocito por transporte activo. Varios transportadores han sido propuestos pero no hay certeza de cuales son, uno probable es el polipptido transportador de aniones orgnicos 2 (OATP2). La captacin de bilirrubina es inhibida competitivamente por sulfobromoftalena y verde de indocianina. Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina se mantiene en solucin unida a varias glutation-Stransferasas, antes llamadas ligandinas. En el hepatocito ocurre la conjugacin. La bilirrubina es conjugada con una o dos molculas de cido glucornico para formar mono o diglucoronato de bilirrubina respectivamente. Esto ocurre por la enzima uridin difosfato glucoroniltransferasa, localizada en el retculo endoplsmico y en la cubierta nuclear del hepatocito. Estos productos, mono o diglucoronato de bilirrubina, son altamente hidrosolubles. La conjugacin de bilirrubina tambin puede ser catalizada por glucosa o xilosa o inducida por frmacos como fenobarbital, clofibrato y rifampicina. Los niveles de las enzimas de la conjugacin estn reducidas en el sndrome de Gilbert y Crigler-Najjar causando hiperbilirrubinemia indirecta. La bilirrubina conjugada (mono y diglucoronato de bilirrubina) es excretada activamente a travs de la membrana plasmtica canalicular (apical) al canalculo biliar por un proceso transportador dependiente de ATP mediada por una protena de la membrana canalicular llamada protena asociada a resistencia a mltiples drogas 2 (MRP2). Mutaciones de esta protena MRP2 resulta en el sndrome de Dubin-Johnson causando hiperbilirrubinemia directa. Normalmente la bilirrubina no conjugada no es transportada al canalculo biliar. La bilirrubina conjugada es excretada junto con otros constituyentes de la bilis. La mayora de la bilirrubina es deconjugada en el leon terminal y colon por betaglucoronidasas bacterianas de la flora fecal a urobilingeno, un tetrapirrol incoloro. La mayora del urobilingeno es oxidado en el

colon a estercobilingeno un tetrapirrol que le da el color caracterstico a las heces. El uro y estercobilingeno es excretado en las heces y slo un 20% del urobilingeno es absorbido en el leon y colon, retorna al hgado y es reexcretado con la bilis. Esto se conoce como circulacin enteroheptica. Slo una pequea porcin es excretada en la orina. La Ictericia ocurre con elevacin de la bilirrubina que puede ser hasta valores tan altos como 40 mg/ dL. La ictericia se presenta cuando ocurre una o ms de las siguientes alteraciones: 1) Produccin excesiva de bilirrubina, 2) Reduccin en la captacin heptica, 3) Alteracin en la conjugacin, 4) Reduccin en la excrecin heptica, 5) Alteracin en el flujo biliar, intra o extraheptico. Los primeros tres producen hiperbilirrubinemia no conjugadas (indirecta) y las dos ltimas hiperbilirrubinemia conjugadas (directa). CUADRO CLNICO El sndrome ictrico se manifiesta por la coloracin amarillenta de la piel, escleras y membranas mucosas, muchas veces asociado a coluria y acolia. El cuadro clnico va a depender de la causa de la ictericia por lo tanto para hacer un buen diagnstico se debe obtener una buena historia clnica y examen fsico. Luego se procede con anlisis de laboratorio, estudios de imgenes (radiolgicos, ecogrficos, tomogrficos, gammagrficos, resonancia magntica entre otros) y en ocasiones estudios invasivos (endoscpicos, percutneos, biopsias, etc.). Historia clnica Es importante obtener una historia familiar en el sndrome de Gilbert, Dubin-Johnson, Rotor, en colestasis intraheptica recurrente benigna, deficiencia de alfa-1-antitripsina y colelitiasis. Averiguar sobre el lugar de origen del paciente y los viajes que ha realizado. Es importante en enfermedades como hepatitis B que es ms frecuente en pases asiticos y en nuestro pas es ms frecuente en la selva amaznica y en la ceja de selva del centro y sur del pas. La

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hepatitis A se va a encontrar ms frecuentemente en pases en desarrollo como el Per. Indagar sobre factores de riesgo para hepatitis viral como la historia de contacto con otros pacientes ictricos, consumo de mariscos, viaje a lugares de alta incidencia de hepatitis A, B, C o D, historia de transfusiones sanguneas, pacientes en hemodilisis, trabajadores en unidades de dilisis, laboratorios, sala de operaciones o personal hospitalario en general. En pases desarrollados son de riesgo las personas que abusan drogas endovenosas, en el Per los que usan cocana por inhalacin. Averiguar si los pacientes son sexualmente promiscuos que no usan condones, si se han practicado tatuajes o colocado mltiple aretes (piercing) sin las medidas higinicas adecuadas o si han tenido tratamientos dentales. Preguntar por medicamentos. Los que causan hiperbilirrubinemia no conjugada son la rifampicina, novobiocina y el agente colecistogrfico iodipamida. Otros medicamentos que causan colestasis son fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, antiinflamatorios no esteroideos, esteroides andrgenos y anticonceptivos orales. La isoniacida, alfa-metildopa y halotano pueden causar una hepatitis. El tetracloruro de carbono y acetaminofen pueden causar una necrosis centrolobulillar aguda y la amiodarona una hepatitis con cambios histolgicos similares a hepatitis alcohlica. Es importante determinar el consumo de alcohol muchas veces a travs la informacin proporcionada por familiares ya que frecuentemente el paciente lo va a negar. La edad del paciente es importante, hepatitis viral es frecuente en nios, leptospirosis en nios y jvenes, obstruccin biliar de origen maligno es ms frecuente en pacientes mayores. El sexo del paciente es importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres. Una historia de clico abdominal a predominio del hipocondrio derecho sugiere coledocolitiasis pero ictericia con prurito con o sin

dolor abdominal sugiere colestasis. Dermatitis o artalgias se ven en reaccin a drogas o hepatitis viral y fiebre con escalofros en colangitis. Dolor abdominal puede estar presente en hepatitis aguda debido a la distensin de la cpsula heptica. El dolor en hipocondrio derecho si es clico se ve en coledocolitiasis. Si el dolor es epigstrico e irradiado a la espalda se debe sospechar una lesin pancretica (cncer, absceso, pancreatitis aguda o pseudoquiste). Tumores en el hgado pueden causar ictericia y dolor constante en hipocondrio derecho. La Ictericia en pacientes operados recientemente de la va biliar puede ser causada por dao o ligadura del conducto biliar comn. Si aparece semanas o meses despus puede ser por clculos residuales o estenosis traumtica del conducto. Ictericia posoperatoria suele ser multifactorial, por procedimientos prolongados, hipoxia, transfusiones sanguneas, sepsis, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca y el uso de ciertos frmacos y anestsicos especialmente halotano. 2. Examen clnico En el examen clnico es importante detectar la ictericia. Esta ser amarilla en hemlisis, naranja en disfuncin hepatocelular y verdosa en colestasis crnica. En cirrosis se ver eritema palmar y telangiectasias. En colestasis crnica como cirrosis biliar primaria se puede detectar xantomas y xantelasmas. Se evidencia prpura con coagulopata y petequias con trombocitopenia, comunes en cirrosis con hipertensin portal e hiperesplenismo. En la enfermedad de Wilson se aprecian los anillos de KeiserFleischer, usualmente necesitando una lmpara de hendidura para el examen. Sufusin conjuntival estar presente en leptospirosis (enfermedad de Weil). En cirrosis alcohlica puede detectarse hipertrofia parotidea, ginecomastia, contracturas de Dupuytren y atrofia testicular. El examen abdominal es fundamental y se pueden apreciar en el, venas superficiales prominentes (circulacin colateral) y venas periumbilicales dilatadas

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(caput medusae) que corresponden a hipertensin portal debido entre otros a cirrosis o trombosis de vena porta. Ascitis es comn en cirrosis, sndrome de Budd-Chiari, insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditis constrictiva, mixedema, tuberculosis y carcinomatosis entre otros. La palpacin de hgado va a permitir encontrar un hgado grande y ligeramente doloroso en hepatitis, pequeo en necrosis masiva del hgado, de superficie nodular en cirrosis y se palpar una masa dura en hepatoma. En obstruccin mecnica de la va biliar el hgado estar grande y suave. Tambin habr hepatomegalia en pericarditis crnica constrictiva, insuficiencia tricuspdea, insuficiencia cardiaca congestiva, esteatosis heptica, amiloidosis y enfermedad heptica poliqustica. En el sndrome de Budd-Chiari el hgado estar grande y doloroso. La auscultacin del hgado permitir escuchar un soplo arterial en hepatoma y otros tumores vasculares y un frote en perihepatitis, absceso heptico o despus de una biopsia heptica. Dolor a la palpacin del hipocondrio derecho y un signo de Murphy positivo sugieren enfermedad vesicular. Una vescula dilatada (signo de Courvoisier) se asocia con cncer de pncreas o colangiocarcinoma u otras causas de obstruccin crnica del conducto biliar. Esplenomegalia se encontrar en hipertensin portal o en enfermedades pancreticas como pancreatitis que presentan con trombosis de la vena esplnica. El examen de extremidades permitir encontrar contracturas de Dupuytren en enfermedad heptica alcohlica y edema en hipoalbuminemia a consecuencia de insuficiencia heptica. DIAGNSTICO El diagnstico de ictericia es eminentemente clnico, por la informacin que da el paciente y al examinarlo. Se confirma con el examen de bilirrubinas sricas en las cuales se puede determinar si se trata de una ictericia por hiperbilirrubinemia directa o indirecta. Para determinar la causa de la ictericia se recurre a un conjunto de exmenes auxiliares.

Laboratorio a) Estudios hematolgicos: La hemlisis como causa de ictericia se puede diagnosticar con el hallazgo de anemia, reticulocitosis, reduccin en la haptoglobina, elevacin de la deshidrogenasa lctica, prueba de Coombs y el estudio de frotis perifrico y de la mdula sea. El frotis perifrico en enfermedad heptica no complicada tendr macrocitosis, codocitos (target cells) y esquistocitos y en enfermedad heptica avanzada tendr acantocitos (spur cells), equinocitos (burr cells) y crenocitos. Una eritrocitosis sugiere la presencia de hepatoma como sndrome paraneoplsico. En enfermedad heptica hay anemia por mltiples razones como sangrado digestivo, hiperesplenismo, hemlisis, deficiencia de cido flico y en caso de alcohlicos, toxicidad del alcohol en la mdula sea. En hiperesplenismo se ver trombocitopenia y leucopenia y en metstasis al hgado se ver ferropenia o trombocitosis. Habr leucocitosis en hepatitis txica, hepatitis alcohlica, colangitis, leptospirosis y hepatitis fulminante. El tiempo de protrombina est prolongado en ictericia obstructiva pero se corrige con vitamina K administrada parenteralmente. En enfermedad parenquimal heptica la prolongacin del tiempo de protrombina no corrige con vitamina K. b) Estudios bioqumicos: La elevacin de la bilirrubina es variable dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad. En pacientes con hemlisis y funcin heptica normal rara vez excede 4 mg/dL., en obstruccin biliar por clculos est elevada hasta 10 mg/dL., en obstruccin biliar por tumor se eleva hasta 30 mg/dL. y se encuentran valores mayores cuando hay adems insuficiencia renal o hemlisis. Los valores ms altos de bilirrubina se ven en la anemia a clulas falciformes. Hipoalbuminemia se ver en cirrosis, en malnutricin severa, en cncer y en enfermedad heptica asociada a sndrome nefrtico como en amiloidosis o hepatitis B.

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Las transaminasas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) estarn elevadas por encima de 400 UI en hepatitis viral aguda o hepatitis inducida por drogas pudiendo llegar a 1000-2 000 UI. En hepatitis alcohlica estarn debajo de 300 UI con una relacin AST:ALT mayor a 2. En ictericia obstructiva las transaminasas estarn debajo de 400 UI salvo en obstruccin aguda del conducto biliar por clculos en la cual las transaminasas pueden elevarse a ms de 1 000 UI por poco tiempo. En necrosis heptica aguda por acetaminofen y en isquemia heptica las transaminasas pueden estar por encima de 3 000-4 000 UI. La fosfatasa alcalina (FA) est elevada significativamente en enfermedad infiltrativa, granulomatosa, colestsica y en tumores hepticos. La especificidad heptica de la FA se confirma con la elevacin simultnea de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGTP), 5nucleotidasa o leucina-aminopeptidasa. En colestasis, la ictericia estar acompaada de elevacin de la FA, hipercolesterolemia, prolongacin del tiempo de protrombina y mnima elevacin de transaminasas y el paciente tendr prurito. c) Estudios especiales: La serologa de hepatitis viral A, B, C y delta as como de Epstein-barr virus, Citomegalovirus, Echo y Coxsackie permitirn el diagnstico de infeccin aguda o crnica por estos virus. La cuantificacin de inmunoglobulinas ayudar en ciertas enfermedades hepticas como la elevacin de la IgG en hepatitis autoinmune, IgM en cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria y la IgA en enfermedad heptica alcohlica. El anticuerpo antimitocondrial estar elevado en cirrosis biliar primaria, el anticuerpo antinuclear y antimsculo liso en hepatitis autoinmune. Elevacin de la ferritina y saturacin de la transferrina sugiere hemocromatosis. Un cobre y ceruloplasmina bajos en suero y cobre elevado en orina sugiere enfermedad de Wilson y la

medicin de la enzima alfa-1 antitripsina permite diagnosticar su deficiencia. Serologa para hidatidosis y amebiasis son tiles cuando se sospecha lesiones hepticas por estos parsitos. Marcadores tumorales como alfa-feto protena (AFP) es til en hepatoma y antgeno carcinoembrionario (CEA) y CA 19-9 son tiles en tumores metastsicos al hgado. Estudios por imgenes Despus de hacer los anlisis de laboratorio necesarios se procede con estudios por imgenes en los cual hay una significativa variedad de posibilidades. a) Ecografa abdominal: Es probablemente la ms utilizada por ser no invasiva, no usar radiacin ni agentes de contraste, poder hacerse el estudio en la cama del paciente y su relativo bajo costo. La calidad del estudio depende del operador. En obesos el estudio es pobre as como cuando hay mucho gas en el abdomen. Se puede diagnosticar tumores benignos o malignos dentro y fuera del hgado. Permite determinar las presencia de otras lesiones como abscesos o quistes y la presencia de hipertensin portal (ascitis, esplenomegalia y dilatacin de las venas porta y esplnica). La mayor utilidad en pacientes ictricos es en determinar si hay obstruccin biliar, determinada por la dilatacin de los conductos biliares. Los conductos biliares derecho e izquierdo miden normalmente 1-3 mm. de dimetro y el conducto heptico comn mide 8 mm. Despus de una colecistectoma puede medir hasta 11 mm. En pacientes ictricos se puede determinar obstruccin biliar con una sensibilidad de 55-91% y una especificidad de 82-95%. Fcilmente se puede determinar la presencia de clculos en la vescula biliar, no as de clculos del coldoco, los cuales se pueden diagnosticar en slo 30% de los casos. La ecografa con doppler es til en determinar el flujo sanguneo en la vena

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porta, arteria y venas hepticas y detectar la presencia de cogulos dentro de ellas. Es til en el sndrome de Budd-Chiari y en los casos de trombosis de la vena porta. b) Tomografa axial computada (TAC): Con sus variantes tomografa helicoidal y tomografa espiral multicorte (TEM), han sido despus de la ecografa la tcnica de ms ayuda en pacientes ictricos. Las ventajas son que a diferencia de la ecografa, tiene mayor resolucin y no depende del operador y tambin es una tcnica no invasiva. Las desventajas son el mayor costo, la utilizacin de radiacin y de contraste endovenoso que es un riesgo por la potencial nefrotoxicidad y la posibilidad de reacciones alrgicas. La obesidad y el gas abdominal no impiden un buen estudio. Pueden determinar dilatacin de los conductos biliares con una sensibilidad de 63-96% y una especificidad de 93-100%. A diferencia de ecografa la tomografa es ms exacta en determinar el lugar y la causa de la obstruccin y se puede estudiar bien el extremo distal del conducto biliar. La dilatacin de conductos intrahepticos se vern como densidades redondas en el lbulo derecho y tubulares en el izquierdo. Normalmente los conductos no se ven en tomografa. Con tomografa se pueden detectar clculos dentro de los conductos en un 90% de casos, para esto se deben hacer cortes cada 5 mm. y dar contraste endovenoso. Tambin se pueden detectar lesiones desde 5 mm de tamao. Estos pueden ser tumores benignos (adenoma, hemangiomas, hiperplasia focal nodular, etc.), tumores malignos (primarios como hepatoma o metastsicos) y otras lesiones focales (abscesos, quistes, esteatosis focal) o difusas (cirrosis, esteatosis, hemocromatosis, enfermedades de depsito, etc.). La tomografa as como la ecografa permite guiar en la realizacin de biopsias o toma de muestras para citologa o de la aspiracin de abscesos o quistes. Tambin pueden ser de gua para tratamiento local de tumores malignos con inyeccin de alcohol absoluto o ablacin con radiofrecuencia.

c) Resonancia magntica con colangiopancreatografa (RM y CPRM): Ms recientemente la resonancia magntica ha entrado a la batera de estudios disponibles para pacientes ictricos. Es una tcnica no invasiva que no usa radiacin y sus contrastes son no inicos por lo tanto sin reacciones alrgicas o de nefrotoxicidad. El costo es mayor que con los mtodos anteriores. Pueden determinar dilatacin de los conductos biliares con una sensibilidad de 82-100% y una especificidad de 92-98%. La posibilidad diagnstica de la colangiopancreato resonancia (CPRM) en enfermedades del tracto biliar es similar a mtodos ms invasivos como la colangiopancreatografa endoscpica retrgrada (CPER) y la colangiografa percutnea transheptica (CPT) y no presenta las posibles complicaciones de stas. La CPRM puede detectar clculos del coldoco con una sensibilidad de 90-93% y una especificidad de 96-100%. Siendo la CPRM mejor que la ecografa y las TAC y pudiendo detectar clculos tan pequeos como de 2 mm. de dimetro. Estrechamientos tempranos sin dilatacin de conductos pueden ser difciles de diagnosticar pero estrechamientos ms avanzados son ms fciles. Hay caractersticas que permiten en muchos casos diferenciar estrechamientos benignos de malignos. d) Colangiografa percutnea trans heptica (CPT): Este procedimiento invasivo es realizado por el radilogo intervencionista, bajo fluoroscopia. Se introduce una aguja a travs de la piel y tejido subcutneo al parnquima heptico y se avanza hasta ingresar a un conducto biliar intraheptico. Una vez que se aspira bilis se introduce un catter al conducto y a travs de l, se inyecta contraste. La tasa de xito en realizar el procedimiento en mayor a 95% cuando los conductos estn dilatados y de alrededor a 70% cuando no lo estn. La sensibilidad para diagnosticar obstruccin es de 98-100% y la especificidad de 89100%, similar a la con CPER. Se pueden

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realizar procedimientos teraputicos como dilatacin de estenosis, colocacin de stents internos y/o externos y colocacin de material radiactivo en pacientes con colangiocarcinoma. La presencia de ascitis masiva o coagulopata imposibilita este procedimiento. Hay complicaciones en el orden de 3-10% que incluyen sangrado, sepsis, fuga biliar, neumotrax, reaccin vasovagal, fstula arteriovenosa y reaccin al contraste. La mortalidad del procedimiento est en el orden de 0,20,9%. Este procedimiento es muy til en casos de dilatacin del rbol biliar, en tumores de la bifurcacin o ms altos y en pacientes en los cuales cirugas previas dificultan la realizacin de la CPER. e) Colangiopancreatografa endoscpica retrgrada (CPER): Este procedimiento realizado por los gastroenterlogos es un procedimiento invasivo realizado bajo sedacin y guiado por fluoroscopa. Se introduce un endoscopio de visin lateral hasta el duodeno, se visualiza la ampolla de Vater y a travs de un catter se inyecta contraste al conducto biliar y en algunos casos tambin al conducto pancretico. Tiene una sensibilidad en el diagnstico de obstruccin biliar de 89-98% y una especificidad de 89-100%. Adems del diagnstico radiolgico es til para tomar biopsias o cepillado para citologa y se puede adems realizar manometra del esfnter de Oddi para diagnostico de estenosis papilar. Teraputicamente se puede realizar una esfinterotoma, dilatacin de estenosis, extraccin de clculos del coldoco, colocacin de stents de plstico o metlicos expansibles. El xito del procedimiento es mayor a 90% y falla cuando no se puede canular la ampolla de Vater. El xito depende de la experiencia del endoscopista. Las complicaciones son del orden de 2-7% e incluyen sangrado, perforacin, colangitis y pancreatitis. La mortalidad es de 0,1-0,2%. f) Estudios gammagrficos: Los estudios por medicina nuclear con el uso de radioistopos son tiles en colecistitis pero no tanto en ictericia. Los derivados del cido

iminoactico (IDA) marcado con Tecnecio 99m permiten el estudio de la vescula y del rbol biliar. En colecistitis aguda tiene una eficacia diagnstica de 98%. Los productos marcados con Tecnecio 99m como cido paraisopropil acetanilidoiminodiactico (99mTC-PIPIDA) y cido diisopropiliminodiactico (99mTC-DISIDA) son los ms usados. Se pueden usar slo con bilirrubinas menores a 5 mg/dL. Si despus de 4-6 horas de inyectado el radioistopo en pacientes con funcin heptica normal, no ha entrado a la vescula, se considera obstruccin del conducto cstico. Si en 60 minutos no ha entrado el radioistopo al duodeno se considera obstruccin del conducto biliar. Es un procedimiento til en neonatos ictricos en el diagnstico de atresia biliar. g) Biopsia heptica: En los casos de ictericia donde no hay dilatacin de los conductos biliares el diagnstico se puede complementar con una biopsia heptica. Esta es realizada por laparoscopa, percutnea (a ciegas o guiada por ecografa o TAC de abdomen) o en casos de pacientes con coagulopata se puede realizar va transyugular. Es el estudio definitivo para determinar la causa y la severidad de la enfermedad heptica. Es particularmente til en hepatitis viral, hepatitis autoinmune, hepatitis alcohlica, esteatohepatitis no alcohlica, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hgado graso del embarazo, cirrosis biliar primaria, granulomatosis heptica y neoplasias. Los hallazgos histolgicos compatibles con obstruccin biliar son la presencia de infartos, lagos y tapones biliares en los conductos interlobulares y neutrfilos en la pared o la luz de los conductos biliares interlobulares. Las complicaciones de la biopsia heptica dependen del mtodo usado, en general estn en el orden de 0,5% de los casos con una mortalidad de 0,1%. Diagnstico diferencial (ver Tabla 1) Por fines prcticos en el diagnstico diferencial de ictericia se empieza por determinar si el paciente tiene una hiperbilirrubinemia

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Tabla 1. Clasificacin de ictericia

I. Hiperbilirrubinemia indirecta A.Sobreproduccin 1. Hemlisis a) Hereditaria: esferocitosis b)Adquirida: Coombs positiva 2. Eritropoiesis inefectiva: anemia perniciosa, porfiria eritropoitica, 3. Reabsorcin de hematomas B. Disminucin en la captacin y almacenaje de bilirrubina 1. Idioptico a) Hereditaria: sndrome de Gilbert b)Adquirida poshepatitis viral 2. Drogas: rifampicina C. Disminucin en la conjugacin de bilirrubina 1. Deficiencia de glucoronil transferasa a) ictericia fisiolgica del recin nacido b)sndrome de Gilbert c) sndrome de Crigler-Najjar 2. Inhibicin de la glucoronil transferasa a) Esteroides anormales en leche de pecho de plasma materno: Lucey-Driscoll b)Drogas: cloramfenicol, pregnanediol, novobiocina II. Hiperbilirrubinemia directa A.Alteracin en la excrecin intraheptica 1. Desrdenes familiares o hereditarios a) sndrome de Dubin-Johnson b) sndrome de Rotor c) Colestasis intraheptica recurrente benigna d) Ictericia colestsica del embarazo e) Sndrome de Alagille f) Enfermedad de Byler 2. Desrdenes adquiridos a) Enfermedades hepatocelulares (agudas o crnicas) - Cirrosis - Hepatitis - Enfermedad heptica alcohlica - Hepatitis medicamentosa b)Colestasis medicamentosa c) Sepsis d)Cirrosis biliar primaria e) Ictericia posciruga f) Enfermedad de Hodgkin g)Sarcoidosis B. Obstruccin biliar extraheptica 1. Coledocolitiasis 2. Cncer de la va biliar, pncreas o ampolla de Vater 3. Estenosis benigna del conducto biliar 4. Colangitis esclerosante 5. Quiste del coldoco 6. Atresia biliar en infantes 7. Compresiones extrnsecas: neoplasias, pancreatitis

indirecta o directa. Dentro de las ms importantes causas de hiperbilirrubinemia indirecta estn los cuadros de hemlisis y las ictericias congnitas como el sndrome de Gilbert y de Crigler-Najar. Las hiperbilirrubinemia directas pueden ser por un defecto en la excrecin intraheptica congnita como en el sndrome de Dubin-Johnson y Rotor o un defecto adquirido como en la hepatitis viral, hepatitis alcohlica, hepatitis inducida por drogas y colestasis entre otras y finalmente por obstruccin del conducto biliar por cncer o clculos del coldoco. 1. Hiperbilirrubinemia indirecta a) Sobreproduccin: Hay varios mecanismos por los cuales va a incrementarse la produccin de bilirrubina, estos son hemlisis, eritropoyesis inefectiva, reabsorcin de hematomas sobre todo en politraumatizados y transfusiones masivas. Los trastornos hemolticos hereditarios son la esferocitosis, anemia a clulas falciformes, deficiencia de enzimas del glbulo rojo como piruvato kinasa o glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Los trastornos adquiridos son el sndrome urmico hemoltico, la hemoglobinuria paroxstica nocturna y las hemlisis inmunes. La eritropoyesis inefectiva ocurre en deficiencia de vitamina B12, cido flico y fierro. En los pacientes con hemlisis, la bilirrubina no sobrepasa usualmente de 5 mg/dL. y como tienen un hgado sano, las enzimas hepticas estarn normales. b) Disminucin en la captacin y almacenaje de bilirrubina: La disminucin en la captacin de la bilirrubina por el hepatocito puede ser por frmacos como la rifampicina, probenecid, o la novobiocina o por anomalas congnitas como en el sndrome de Gilbert donde hay una reduccin en la actividad de la bilirrubina UDP-glucoronil transferasa (bilirrubina UGT-1). c. Disminucin en la conjugacin de bilirrubina: La deficiencia de glucoronil transferasa es la causa de la ictericia fisi-

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olgica del recin nacido, del sndrome de Gilbert y del sndrome de CriglerNajjar. La ictericia fisiolgica del recin nacido es debida a un retraso en el desarrollo de bilirrubina UGT-1. Ocurre entre el 2do y el 5to da despus de nacido con bilirrubinas usualmente hasta 10 mg/ dL que luego rpidamente normaliza en 1-2 semanas. En prematuros o asociado a hemlisis la bilirrubina puede elevarse a 20 mg/dL lo cual debe ser tratado con fototerapia para evitar el Kerncterus. El sndrome de Gilbert, el ms comn de estos, est presente en un 8% de la poblacin con predominio de hombres. Su causa es una reduccin en la transcripcin del gen de la bilirrubina UGT-1. La bilirrubina se eleva durante el estrs, consumo de alcohol, ayuno, deshidratacin o enfermedades intercurrentes con valores de hasta 4-6 mg/dL. La administracin de fenobarbital la normaliza. Las enzimas hepticas son normales y la biopsia heptica es normal salvo la presencia ocasional de pigmentos de lipofucsina. El sndrome de Crigler-Najjar, mucho menos comn puede ser de tipo I donde hay ausencia de la actividad de la bilirrubina UGT-1 y muchos pacientes mueren por Kerncterus con bilirrubinas de hasta 45 mg/dL. Las pruebas hepticas son normales, la biopsia heptica es normal excepto por tapones de bilis en los canalculos y estos pacientes no responden a fenobarbital. El trasplante heptico es una solucin. El tipo II, es algo ms comn que el tipo I, presenta solo una reduccin en la actividad de la bilirrubina UGT-1. Estos pacientes no mueren y llevan una vida normal sin dao neurolgico. El diagnstico puede ser hecho aos despus de nacido. Los niveles de bilirrubinas son entre 6-25 mg/dL, menores que en tipo I. Con fenobarbital la bilirrubina baja a niveles de 3-5 mg/dL. Las pruebas hepticas
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son normales y la biopsia heptica es normal. La inhibicin de la actividad de glucoronil transferasa se da con ciertas drogas como cloramfenicol, pregnanediol y novobiocina o en el sndrome de LuceyDriscoll por presencia de esteroides anormales en la leche materna. 2. Hiperbilirrubinemia directa a) Alteracin en la excrecin intraheptica por desrdenes familiares o hereditarios: Dentro de los ms importantes se incluyen al sndrome de DubinJohnson, sndrome de Rotor, colestasis intraheptica recurrente benigna, ictericia colestsica del embarazo, sndrome de Alagille y la enfermedad de Byler. El sndrome de Dubin-Johnson, desorden raro autosmico recesivo causado por la ausencia en la expresin del transportador de aniones orgnicos multiespecfico de la membrana canalicular (MRP2). Presenta un curso benigno con buen pronstico con hiperbilirrubinemia directa de 2-5 mg/ dL pero en ocasiones, hasta 25 mg/dL. El grado de hiperbilirrubinemia puede aumentar por enfermedades intercurrentes, uso de anticonceptivos orales o embarazo. El paciente est usualmente asintomtico o con sntomas constitucionales vagos. Al examen hay ictericia y puede haber una leve hepatoesplenomegalia. En el laboratorio hay bilirrubinuria, enzimas hepticas normales y en orina presencia de coproporfirina I. La prueba de bromosulftalena es anormal con una lenta desaparicin inicial y una secundaria elevacin a los 90 minutos. La colecistografa oral presenta una captacin muy tenue o nula y en la biopsia heptica se aprecia un pigmento negro en los hepatocitos centrolobulares. No hay un tratamiento especfico salvo evitar estrgenos.

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El sndrome de Rotor tambin es un desorden autosmico recesivo cuyo mecanismo molecular no se conoce bien. Es clnicamente similar pero menos frecuente que el sndrome de Dubin-Johnson. Hay bilirrubinuria, enzimas hepticas normales y una bilirrubina usualmente menor a 7 mg/ dL. La diferencia con el sndrome de Dubin-Johnson es que en ste no hay pigmentacin negra en la biopsia heptica, en la colecistografa hay buena captacin de la vescula biliar y en la prueba de captacin de bromosulphalena no hay la caracterstica elevacin a los 90 minutos. El pronstico es bueno y no hay tratamiento. La colestasis intraheptica recurrente benigna es un desorden familiar autosmico recesivo, raro, causado por episodios recurrentes de ictericia, prurito y malestar. Puede empezar en la niez o de adulto con episodios de frecuencia y duracin variable en la cual se encuentra elevacin de bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina. Algunos episodios pueden durar meses. Entre episodios el examen clnico y los anlisis de laboratorio son normales. Durante los episodios la biopsia muestra colestasis pero luego normaliza. Es un cuadro benigno que no degenera en cirrosis o insuficiencia heptica. El tratamiento es sintomtico pero en casos muy severos con sntomas intolerables se considera el trasplante heptico. La ictericia colestsica del embarazo ocurre durante el tercer trimestre del embarazo y se presenta principalmente con prurito, raro con ictericia y resuelve despus del parto. Tiende a repetirse con los embarazos siguientes o con el uso de estrgenos. b) Alteracin en la excrecin intraheptica por desrdenes adquiridos: Hay una larga lista dentro de este captulo empezando por enfermedades hepato441

celulares agudas donde hay elevacin predominante de transaminasas de menos de 6 meses de duracin. Se debe considerar en el diagnstico diferencial a hepatitis viral aguda por hepatitis A, B, C, D y E as como Citomegalovirus y Epstein-Barr virus, Echo y Coxsackie. Tambin toxinas hepticas como acetaminofen y el hongo Amanita phalloides. Drogas que pueden causar un cuadro agudo son isoniacida, fenitona y propiltiouracilo. Hepatitis alcohlica es una causa muy importante en alcohlicos. Isquemia heptica en pacientes hipotensos con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad vascular oclusiva. sndrome de BuddChiari en pacientes con oclusin de la vena heptica y en enfermedad heptica venooclusiva en pacientes post trasplante de mdula sea. Las enfermedades hepatocelulares crnicas incluyen las hepatitis crnicas que presentan ms de 6 meses de duracin y la cirrosis causadas por hepatitis B, C y Delta, alcohol, exposicin industrial a cloruro de vinilo o a la ingesta crnica de dosis altas de vitamina A. La estetohepatitis no alcohlica en obesos, diabticos o dislipidmicos y la hepatitis autoinmune predominantemente en mujeres que presenta con otras manifestaciones autoinmunes, hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos. La colestasis intraheptica presenta prurito y en el laboratorio un predominio de elevacin de la fosfatasa alcalina sobre transaminasas. Las causas son mltiples, de las ms importantes son la colestasis medicamentosa con frmacos como los estrgenos, anticonceptivos orales, esteroides anablicos, sales de oro, nitrofurantona, clorpromazina, proclorperazina, sulindaco, cimetidina, estolato de eritromicina, tolbutamida, imipramina, ampicilina y otros antibiticos con base de penicilina. Estos pacientes tambin presentan

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artralgias, fiebre, erupcin cutnea y eosinofilia. Se debe suspender los frmacos rpidamente pero la colestasis puede durar meses. Puede haber colestasis en pacientes spticos, se cree que es por liberacin de factor de necrosis tumoral alfa por los macrfagos hepticos el cual reduce el flujo biliar. Tambin hay colestasis como sndrome paraneoplsico en linfoma de Hodgkin, hipernefroma, cncer medular de tiroides, sarcoma renal, linfoma a clulas T, cncer de prstata y algunos tumores digestivos. Una enfermedad colestsica importante en mujeres es la cirrosis biliar primaria en la cual hay destruccin de los conductos biliares interlobulares. (Ver captulo de cirrosis biliar primaria en este libro ). Los pacientes presentan con fatiga, prurito y en estadios avanzados, con ictericia. Tienen elevacin de la IgM, presencia del anticuerpo antimitocondrial (95% de pacientes) y cambios caractersticos en la biopsia del hgado. En hombres jvenes es ms frecuente la colangitis esclerosante primaria donde hay destruccin y fibrosis de los conductos biliares mayores extra e intrahepticos. Se asocia a colitis ulcerativa y el diagnstico se hace por una CPER o biopsia heptica. La ictericia posoperatoria es todo un reto, usualmente es multifactorial y las causas pueden ser los anestsicos (halotano), frmacos, pobre perfusin heptica por hipotensin o insuficiencia cardiaca, transfusiones sanguneas, nutricin parenteral y sepsis. Por ltimo puede haber colestasis por enfermedades infiltrativas como enfermedades granulomatosas hepticas causadas por infecciones (tuberculosis, lepra, brucelosis, sfilis, hongos, parsitos y mononucleosis) toxinas (quinidina, allopurinol) y desrdenes sistmicos como sarcoidosis, linfoma de Hodgkin y granulomatosis de Wegener. Los que causan ictericia con ms frecuencia son

sarcoidosis y tuberculosis. Usualmente hay fiebre, sudoracin nocturna y prdida de peso. El diagnstico se hace con la biopsia heptica y el hallazgo del granuloma. c) Obstruccin biliar extraheptica: Usualmente determinada inicialmente por dilatacin de los conductos biliares en los estudios de imgenes y estudiadas preferentemente por la CPRM, la CPER o la CPT. En estas ltimas se puede no slo diagnosticar sino dar tratamiento. Las causas se dividen entre malignas y benignas. Las causas malignas son colangiocarcinoma, cncer de cabeza de pncreas, cncer de vescula biliar y ampuloma y las benignas coledocolitiasis, estenosis benigna del conducto biliar, colangitis esclerosante, quiste del coldoco, atresia biliar en infantes y las compresiones extrnsecas por pseudoquistes pancreticos entre otros. Tratamiento El tratamiento se basa en tratar la enfermedad de fondo, los alcohlicos, deben dejar de tomar, en hepatitis B se usa interfern, lamivudina o adefovir, en hepatitis C se usa interfern pegilado mas ribavirina y as sucesivamente. En casos de colestasis se debe dar suplementos de vitamina A, D, E y K, as como prevenir la osteoporosis con calcio, vitamina D y fijadores de calcio como alendronato. La obstruccin biliar se debe resolver por va endoscpica por la CPER en la cual se puede realizar una papilotoma, extraccin de clculos del coldoco, dilatar con balones o colocar stents de plstico o metlicos expansibles. Se puede tambin realizar dilatacin y colocacin de stents biliares por la CPT. En algunos casos se puede proceder con un acto quirrgico abierto o laparoscpico y realizar una derivacin bilio digestiva. El manejo del prurito es parte fundamental en el tratamiento de estos pacientes. Se dispone de un conjunto de frmacos en los

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cuales se incluye a la colestiramina (4-6 gm. 30 minutos antes de alimentos), fenobarbital (120 mg. diarios), cido ursodeoxiclico (1315 mg/kg/da) y rifampicina (300 mg. dos veces al da). BIBLIOGRAFA SELECCIONADA
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