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Lipidos Intravenosos en el Tratamiento de la Toxicidad de los Anestésicos Locales

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Lipidos intravenosos en el tratamiento de la toxicidad por anestesicos locales
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Lípidos I.V.

en el Tratamiento de la Toxicidad por Anestésicos Locales

Dr. Víctor M. Whizar-Lugo Presidente FMCA vwhizar@anestesia-dolor.org

lípidos intravenosos se han utilizado por más de tres décadas como parte importante de la nutrición parenteral para proveer calorías en forma de ácidos grasos libres. Los lípidos intravenosos han sido considerados como parte del armamentario terapéutico para el manejo de la toxicidad por anestésicos locales,1,2 si bien esta posibilidad ha sido cuestionada 3,4 Las investigaciones con recientemente. lípidos intravenosos para el tratamiento de las intoxicaciones por medicamentos lipoafines no es nueva; en 1987 Minton y su grupo,5 basados en el artículo experimental de Krieglstein, Meffert, y Niemeyer,6 publicado en 1974, fallaron en demostrar que la infusión de 500 mL de Intralipid tuviera efectos en la intoxicación por amitriptlina. Hace ya una década que se publicó el artículo original de Weinberg y su grupo, en abril de 1998 en la revista Anesthesiology,7 investigación pionera que motivó una serie de estudios básicos y de casos clínicos, no solo de intoxicación por anestésicos locales, sino en otros escenarios de toxicología por fármacos afines a los lípidos. Estos investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago, estudiaron si la infusión de lipidos (Intralipid® Baxter) al 10, 20 y 30%

Los

aumentaba la dosis tóxica de bupivacaína que se requiere para producir asistolia en ratas Sprague-Dawley anestesiadas con isofluorano, y encontraron un efecto protector al compararlo con solución salina 0.9%. Ellos infundieron los lípidos o la solución salina y después inyectaron bupivacaína racémica 0.75% intravenosa hasta producir asistolia. Sus resultados fueron impresionantes ya que las ratas pretratadas con salino requirieron una dosis media de bupivacaína racémica de tan solo 17.7 mg/kg, mientras que los animales pretratados con lípidos requirieron 27.6, 49.7 y 82 mg/kg respectivamente (lípidos al 10, 20 y 30%). En el grupo de animales que recibió lípidos al 30%, la dosis máxima necesaria para inducir asistolia fue de 111 mg/kg. Se encontraron diferencias estadísticas significativas en la dosis letal media en todos los grupos (P < 0.001). La relación líquido:lípido de la concentración de bupivacaína en la mezcla de plasmalípido fue de 11.9±1.77. Ellos explicaron sus resultados en base a la partición de la bupivacaína en la fase creada con los lípidos administrados y sugirieron la posibilidad de un novel tratamiento para la cardiotoxicidad inducida por bupivacaína. Estos autores argumentaron su hipótesis basados en que

las partículas lipídicas contenidas en las emulsiones grasas y que miden aproximadamente 0.5 µm (una milésima de milímetro, también conocida como micrón, o 1x106 ), una vez introducidas al torrente sanguíneo forman un compartimento separado de la fase acuosa del plasma, en la cual las sustancias lipoafines pudieran ser disueltas, reduciendo así la disponibilidad plasmática de las sustancias lipoafines, como la bupivacaína. Otro mecanismo posible que discute el grupo de Illinois es la posibilidad adicional de que estas partículas micrométricas del Intralipid acarren a la bupivacaína hacia los tejidos que secuestran lípidos y de esta manera la remueve del plasma, reduciendo el anestésico local biodisponible. Otra explicación racional que discuten los autores se basa en que los lípidos promueven la producción del óxido nítrico, lo cual resulta en protección de la cardiotoxicidad por bupivacaína, al igual que el efecto lípido sobre la mejoría de la contractilidad miocárdica mediada por el mejoramiento de la oxidación de los ácidos grasos. Las investigaciones posteriores han corroborado la hipótesis inicial de Weinberg y sus colegas de Chicago. Una revisión de la literatura disponible en Inglés de 1966 a 2007, hecha por Corman y Skedledar8 incluyendo las palabras lipid emulsion and local anesthetic en PubMed y OVID mostró que la información disponible de estudios hechos en animales y casos clínicos sugiere que las infusiones de emulsiones de lípidos son efectivas para revertir la toxicidad de los anestésicos locales. Hasta esa revisión no se habían establecido la dosis recomendadas, pero los regímenes publicados fueron de un bolo inicial de 1.2 a 2 mL/kg, seguidas por infusiones continuas de 0.25 a 0.5 mL/Kg/min. Estos autores recomiendan usar los lípidos solo cuando las maniobras usuales de RCP han fracasado, lo cual implica pérdida valiosa de tiempo y la probabilidad de daño cerebral por una resucitación tardía.

El grupo de Chicago siguió haciendo investigaciones animales; su trabajo titulado Resuscitation with lipid versus epinephrine in a rat model of bupivacaine overdose9 demostró que la infusión de lípidos al 20% (bolo inicial de 4 mL/kg, seguido de infusión de 0.5mL/kg/min) revirtió la toxicidad cardiaca de bupivacaína en perros. Es una elegante investigación donde se midieron el pH miocárdico, el contenido de oxigeno tisular miocárdico y algunas funciones hemodinámicas. Los 6 animales control fallecieron vs. ninguno de los perros que se trataron con lípidos. En otro sofisticado estudio,10 este mismo grupo investigó los efectos de infundir lípidos al 1% en corazones aislados de ratas a los cuales se les indujo asistolia con bupivacaína. Como grupo control usaron buffer estándar de Krebs. Compararon el tiempo de recuperación al aparecer el primer latido cardiaco, cuando había 90% de recuperación de la función ventricular, y tomaron biopsias buscando el contenido miocárdico de bupivacaína para estudiar la salida del anestésico local del corazón de los animales. Se comprobó que los lípidos aceleran la salida de bupivacaína desde el miocardio y apresuran la recuperación de la asistolia. De nuevo Weinberg y cols.11 compararon la resucitación con lípidos, epinefrina y placebo en un modelo animal encontrando que la administración de lípidos al 30% (bolo inicial de 5 mL/kg, seguida de una infusión de 0.5 mL/kg/min) fueron superiores a los grupos controles. El primer paciente con intoxicación por bupivacaína racémica tratado con lípidos i.v. fue publicado en 2006 por Rosemblat y cols;12 se trató de un hombre de 58 años, con antecedentes de un puente coronario a los 43 años de edad, con angina ocasional, el cual se le bloqueo el plexo braquial supraclavicular con 20 mL de bupivacaína 0.5% y 20 mL de mepivacaína 1.5%. Aproximadamente 30 minutos después empezó con incoherencias y convulsiones. Se le inyectaron 50 mg de

propofol y la convulsión cedió, para repetirse a los 90 segundos, la cual se manejó con 100 mg de propofol. Tuvo asistolia y la presión arterial no se registraba. Se inició con RCP avanzada durante 20 minutos. Se le infundieron 100 mL de Intralipid y se continuó con RCP. A los 15 segundos el ritmo cardiaco retornó a sinusal y se detectó la presión arterial. Se continuó con una infusión de lípidos 0.5 mL/kg/min durante las siguientes 2 horas. Finalmente el enfermo se recuperó ad integrum. El segundo caso también se publicó en 2006,13 y se trató de una
enferma de 84 años de edad que recibió ropivacaína 1.0% 40 mL por vía axilar y tuvo manifestaciones neurológicas de toxicidad, llegando al paro cardiaco con asistolia. Después de 10 minutos de resucitación fallida se le administraron 100 ml de Intralipid 20%, seguido de una infusión de 10 mL/min-1. La enferma se recuperó. En Mayo 2007 se reportaron dos pacientes; uno fue publicado en Alemán;14 se trató de un paciente

con probable toxicidad cardiaca y del SNC después de inyección intravascular accidental de bupivacaína que se manejó inicialmente con clonidina, lidocaína, propofol y lípidos al 20% con pronta resolución de los efectos tóxicos. El otro paciente fue publicado por Foxal15 y se trató de toxicidad por levobupivacaína que se recuperó con lípidos intravenosos. El siguiente caso publicado16 en una carta al editor se trató de una primigesta de 18 años que recibió 6 mL de bupivacaína 0.25% por vía epidural para analgesia obstétrica, posteriormente se le inyectaron 10 mL de bupivacaína 0.5% para operación cesárea. Desarrolló datos de neurotoxicidad como inquietud, agitación, mioclonías faciales y de las extremidades. Se confirmó aspiración de sangre por el catéter epidural, y ante la posibilidad de neurotoxicidad por bupivacaína y la eminencia de paro cardiaco, se le administraron dos bolos de Intralipid 20% y 400 mL en infusión. En los siguientes 30 segundos la paciente recuperó su estado de alerta y desaparecieron las otras manifestaciones de neurotoxicidad. La cesá-

rea se realizó con anestesia general. Se han publicado otros casos similares, donde el uso de lípidos siempre ha revertido la toxicidad por el anestésico local empleado.17,18,19,20 Ludot y cols.21 describieron una niña de 13 años que bajo anestesia general y bloqueo del plexo lumbar que desarrolló arritmia ventricular, la que se revirtió con lípidos al 20%. Teóricamente existen otros escenarios clínicos donde los lípidos intravenosos pudieran tener un papel terapéutico, ya que todos los medicamentos lipoafines pudieran ser adsorbidos por las micro partículas de las emulsiones lipídicas endovenosas, y los otros mecanismos descritos por Weinberg y cols. en 1998. De hecho, estas emulsiones se han estudiado en modelos animales en intoxicaciones inducidas con clorpromazina, clomipramina, bupropion, lamotrigina, propanolol, organofosforados y verapamil.6,22,23,24,25. El artículo más reciente fue publicado en el número de Febrero 2009 de Anaesthesia,26 donde se describe un paciente de 61 años de edad que ingirió dosis potencialmente letales de quetiapina y sertralina, el cual fue tratado con Intralipid en conjunto con las medidas usuales en estos casos. El paciente se recuperó rápidamente del estado de coma sin otras manifestaciones de toxicidad. En mi práctica he tenido varios casos graves de toxicidad por anestésicos locales; uno de ellos desarrolló una secuela de daño cerebral leve secundaria a hipotensión arterial sostenida debida a sobredosis facial de lidocaína. Desde entonces he recomendado que los quirófanos dispongan de dos o tres frascos de emulsiones lípidas. Ya en cuatro ocasiones hemos manejado estos lípidos intravenosos en pacientes que recibieron dosis altas de lidocaína en cirugía cosmética. En uno de estos casos se revirtieron la hipotensión arterial y bradiarritmia sin recibir otro manejo. La posibilidad de utilizar lípidos en forma profiláctica es aún más controversial que el uso terapéutico una vez que se han

manifestado los datos de toxicidad por anestésico local. Existen dos publicaciones inglesas que mencionan la necesidad de que los lípidos endovenosos estén a la mano para disposición inmediata en caso de toxicidad aguda por anestésicos locales,27,28 y manifiestan la necesidad de guías específicas en todos los hospitales. En ese país el 80% de los hospitales, incluyendo las salas de parto, están preparados con este novel manejo. Es vital difundir esta novedosa y probada terapia con lípidos intravenosos en los desafortunados casos de toxicidad por anestésicos intravenosos, en especial por bupivacaína, droga ampliamente utilizada en nuestro país. El Consejo de Salubridad General en México publicó en el Diario Oficial29 del viernes 3 de Agosto, 2007, su quincuagésima primera actualización del catalogo de medicamentos genéricos intercambiables la existencia de lípidos intravenosos de cadena larga en emulsiones inyectables al 10% y al 20%, de 250 y 500 mL, eliminando el embase de 1000 mL, que todavía estaba disponible en 2004. Esta disponibilidad nacional de emulsiones lipídicas y su precio accesible son dos factores que facilitan el acceso a este plan de manejo. Si

Usted decide utilizar los lípidos al 20%, es recomendable siga el siguiente esquema: • Un bolo inicial de 1.5 mL/kg • Infusión a razón de 0.25 a 0.50 mL/kg/min durante 30 a 60 minutos. Esta infusión se puede aumentar si persiste la hipotensión arterial. • Puede repetirse el bolo si el paciente sigue en asistolia Por fortuna, la toxicidad sistémica de los anestésicos locales es muy rara, pero cuando se presenta con fruencia es devastadora y puede producir la muerte. La inhibición de de las señales celulares inotrópicas y metabotrópicas con alteraciones intracelulares, muy en especial del metabolismo mitocondrial, que finalmente se manifiestan como convulsiones, coma, arritmias, colapso cardiovascular y muerte30 tienen ahora la posibilidad de ser tratadas con efectividad mediante el uso de emulsiones lípidas,31 y tal vez sea posible un manejo profiláctico cuando se han administrado dosis altas de anestésico local, o dosis adecuadas pero que ingresan súbitamente a los vasos sanguíneos. La página en Internet www.lipidrescue.org es una fuente informativa muy útil que se actualiza con frecuencia.
induced asystole in rats. Anesthesiology 1998;88;10711075. 8. Corman SL, Skledar SJ. Use of lipid emulsion to reverse local anesthetic-induced toxicity. Ann Pharmacother 2007;41:1873-1877. 9. Weinberg G, Ripper R, Feinstein DL, Hoffman W. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaineinduced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med. 2003;28:198-202. 10. Weinberg GL, Ripper R, Murphy P, Edelman LB, Hoffman W, Strichartz G, Feinstein DL. Lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivacaine toxicity in the isolated rat heart. Reg Anesth Pain Med. 2006;31:296-303. 11. Weinberg GL, Di Gregorio G, Ripper R, Kelly K, Massad M. et al. Resuscitation with lipid versus epinephrine in a rat model of bupivacaine overdose. Anesthesiology 2008;108:907-913. 12. Rosenblatt MA, Abel M, Fischer G, Itzkovich CJ, Eisenkraft JB. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacainerelated cardiac arrest. Anesthesiology 2006;105:217218.

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