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Indice

MONOGRAFÍA CANNABIS

Vol. 12, Suplemento 2


Presentación. Gonzalo Robles ..................................................................................................................................................................................................................................................... 5
DE LA NEUROLOBIOLOGÍA A LA PSICOSOCIOLOGÍA DEL USO-ABUSO DEL CANNABIS.
From neurobiology to psychosociology of cannabis use-misuse. Editores: Julio Bobes - Amador Calafat
Bobes, J. Calafat, A. .................................................................................................................................................................................................................................................................................... 7
USO DE LOS CANNABINOIDES A TRAVÉS DE LA HISTORIA. Cannabinoids use through history.
Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid)................................................................................................................................................................................................................ 19
EPIDEMIOLOGÍA DEL USO/ABUSO CANNABIS. Epidemiology of cannabis use and misuse.
Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P.; Sáiz, P.A.............................................................................................................................................................................................................. 31
CANNABINOIDES: PROPIEDADES QUÍMICAS Y ASPECTOS METABÓLICOS.
Cannabinoids: chemical and metabolic characteristics.

2000
Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid)................................................................................................................................................................................................................ 41
SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: LIGANDOS Y RECEPTORES ACOPLADOS A MECANISMOS DE
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES.
Endogenous cannabinoid system: ligands and receptors matched to transduction signals mechanisms.
Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid)................................................................................................................................................................................................................ 59
ADICCIÓN Y SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: PAPEL DEL RECEPTOR PARA CANNABINOIDES CB1
EN LA FISIOLOGÍA DE LAS NEURONAS DOPAMINÉRGICAS MESOTELENCEFÁLICAS.
Addiction an endogenous cannabinoid system: the role of cannabinoid receptor CB1 in the mesotelencephalic dopaminergic
neurones physiology.
Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. ............................................................................................................................................................................................................................................ 83
CANNABINOIDES Y CONDUCTA ADICTIVA. Cannabinoids and addictive behavior.
Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. ............................................................................................................................................................................................................................................ 97
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS CANNABINOIDES. Pharmacological effects of cannabinoids.
Leza, J.C.; Lorenzo, P. (Madrid).............................................................................................................................................................................................................................................................. 109
CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD FÍSICA. Cannabis: harmful effects on health.
Quiroga, M.. ....................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 117
CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD MENTAL. Cannabis: harmful effects on mental health.
Quiroga, M.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 135
UTILIDAD TERAPÉUTICA DEL CANNABIS Y DERIVADOS. Therapeutic uses of cannabis.
Lorenzo, P.; Leza, J.C.................................................................................................................................................................................................................................................................................... 149
TOXICOLOGÍA DEL CANNABIS. Cannabis toxicology.
Balcells, M.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 169
FACTORES DE RIESGO Y ESCALADA CANNABINOIDE. Risk factors and cannabis stepping –stone hypothesis.
Vázquez, F.; Becoña, E................................................................................................................................................................................................................................................................................. 175
PERSONALIDAD Y USO-ABUSO DE CANNABIS. Personality and use-abuse of cannabis.
González, M.P.; Sáiz, P.; Quirós, M.G.; López, J.L. .................................................................................................................................................................................................................... 185
CONSUMO Y CONSUMIDORES DE CANNABIS EN LA VIDA RECREATIVA.
Use and users of cannabis in recreational life.
Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. ...................................................................................................................................................................... 197
ESTRATEGIAS Y ORGANIZACIÓN DE LA CULTURA PRO-CANNABIS. adicciones
Strategies and organisation of pro-cannabis culture.
Calafat, A.; Juan, M.; Becoña, E.; Fernández, C.; Gil, E.; Llopis, J.J........................................................................................................................................................................... 231
VIEJA HISTORIA DEL CANNABIS Y RECIENTES PRÁCTICAS PREVENTIVAS EN EUROPA.
Old history of cannabis and recent preventive practices.

adicciones
Merino, P.P. (Lisboa) ...................................................................................................................................................................................................................................................................................... 275
ENFOQUES PREVENTIVOS DEL USO Y ABUSO DE CANNABIS Y PROBLEMAS ASOCIADOS.
Preventive approaches to use and misuse of cannabis and related problems.
Amengual, M. ................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 281
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CANNÁBICO. Cannabic patient treatment.
Solé, J.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 301
EL CANNABIS Y SUS DERIVADOS EN EL DERECHO PENAL ESPAÑOL. Cannabis in the spanish criminal laws.
Herrero, S. ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 315 Subvencionado por: Vol. 12, suplemento 2
Delegación del Gobierno para
el Plan Nacional sobre Drogas 20 0 0
MONOGRAFÍA
CANNABIS

Editores:
Julio Bobes García — Amador Calafat Far
Indice

PRESENTACIÓN.
Robles, G. .............................................................................................................................................. 5

DE LA NEUROLOBIOLOGÍA A LA PSICOSOCIOLOGÍA DEL USO-ABUSO DEL CANNABIS.


From neurobiology to psychosociology of cannabis use-misuse.
Bobes, J. Calafat, A. .............................................................................................................................. 7

USO DE LOS CANNABINOIDES A TRAVÉS DE LA HISTORIA.


Cannabinoids use through history.
Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid) ............................................................................... 19

EPIDEMIOLOGÍA DEL USO/ABUSO CANNABIS.


Epidemiology of cannabis use and misuse.
Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P.; Sáiz, P.A. ............................................................................. 31

CANNABINOIDES: PROPIEDADES QUÍMICAS Y ASPECTOS METABÓLICOS.


Cannabinoids: chemical and metabolic characteristics.
Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid) ............................................................................... 41

SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: LIGANDOS Y RECEPTORES ACOPLADOS A MECA-


NISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES.
Endogenous cannabinoid system: ligands and receptors matched to transduction signals
mechanisms.
Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid) ............................................................................... 59

ADICCIÓN Y SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: PAPEL DEL RECEPTOR PARA CANNABI-


NOIDES CB1 EN LA FISIOLOGÍA DE LAS NEURONAS DOPAMINÉRGICAS MESOTELENCEFÁ-
LICAS.
Addiction and endogenous cannabinoid system: the role of cannabinoid receptor CB1 in the
mesotelencephalic dopaminergic neurones physiology.
Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. .................................................................................................. 83

CANNABINOIDES Y CONDUCTA ADICTIVA.


Cannabinoids and addictive behavior.
Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. .................................................................................................. 97

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS CANNABINOIDES.


Pharmacological effects of cannabinoids.
Leza, J.C.; Lorenzo, P. (Madrid) .............................................................................................................. 109

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 3


CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD FÍSICA.
Cannabis: harmful effects on health.
Quiroga, M.. .......................................................................................................................................... 117

CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD MENTAL.


Cannabis: harmful effects on mental health.
Quiroga, M. ........................................................................................................................................... 135

UTILIDAD TERAPÉUTICA DEL CANNABIS Y DERIVADOS.


Therapeutic uses of cannabis.
Lorenzo, P.; Leza, J.C. ............................................................................................................................ 149

TOXICOLOGÍA DEL CANNABIS.


Cannabis toxicology.
Balcells, M. ............................................................................................................................................ 169

FACTORES DE RIESGO Y ESCALADA CANNABINOIDE.


Risk factors and cannabis stepping –stone hypothesis.
Vázquez, F.; Becoña, E. .......................................................................................................................... 175

PERSONALIDAD Y USO-ABUSO DE CANNABIS.


Personality and use-abuse of cannabis.
González, M.P.; Sáiz, P.; Quirós, M.G.; López, J.L.................................................................................. 185

CONSUMO Y CONSUMIDORES DE CANNABIS EN LA VIDA RECREATIVA.


Use and users of cannabis in recreational life.
Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A.................................................... 197

ESTRATEGIAS Y ORGANIZACIÓN DE LA CULTURA PRO-CANNABIS.


Strategies and organisation of pro-cannabis culture.
Calafat, A.; Juan, M.; Becoña, E.; Fernández, C.; Gil, E.; Llopis, J.J. ..................................................... 231

VIEJA HISTORIA DEL CANNABIS Y RECIENTES PRÁCTICAS PREVENTIVAS EN EUROPA.


Old history of cannabis and recent preventive practices.
Merino, P.P. (Lisboa) ............................................................................................................................... 275

ENFOQUES PREVENTIVOS DEL USO Y ABUSO DE CANNABIS Y PROBLEMAS ASOCIADOS.


Preventive approaches to use and misuse of cannabis and related problems.
Amengual, M......................................................................................................................................... 281

TRATAMIENTO DEL PACIENTE CANNÁBICO.


Cannabic patient treatment.
Solé, J.................................................................................................................................................... 301

EL CANNABIS Y SUS DERIVADOS EN EL DERECHO PENAL ESPAÑOL.


Cannabis in the spanish criminal laws.
Herrero, S. ............................................................................................................................................. 315

4 VOL. 12. SUPLEMENTO 2


Presentación

Sin duda alguna el cannabis es, después con el cannabis que constituyen el objeto de
del tabaco y el alcohol, la droga cuyo uso está numerosos debates en nuestros días: la natu-
más extendido en España y en la mayoría de raleza de sus efectos, la capacidad o no de
los países occidentales. Las sucesivas generar dependencia, sus posibles cualida-
encuestas que se realizan en nuestro país, des terapéuticas, su estatus legal, etc. Asi-
tanto las dirigidas a la población general mismo, el papel del cannabis en la escalada
como a los escolares, así lo demuestran. de consumos que hacen muchos jóvenes es
Las prevalencias de consumo son cierta- uno de los puntos destacados de este estu-
mente importantes. Así, según los últimos dio.
datos disponibles en el Observatorio Español Todos estos temas son abordados con
sobre Drogas, casi uno de cada cinco espa- gran rigor por los autores de esta monografía,
ñoles lo ha probado alguna vez y un 4,2% en quienes dedican una parte especialmente
el mes anterior a ser encuestados. Estos por- importante de la misma a
centajes son aún mayores entre los más tratar de los aspectos químicos, farmacoló-
jóvenes donde, los que declaran haberlo con- gicos y neurofisiológicos relacionados con el
sumido en el último año, representan una cannabis, temas muy novedosos y segura-
cuarta parte del total. A estos datos habría mente desconocidos para muchos profesio-
que añadir la tolerancia social existente ante nales.
esta sustancia, alimentada en parte por un
Una cuestión de gran importancia es la
discurso ambiguo e incluso justificativo pre-
referida a la pretendida inocuidad del consu-
sente en algunos sectores sociales.
mo de esta sustancia que está siendo des-
Frente a esta realidad, tal y como señalan mentida con investigaciones rigurosas que se
los autores de esta obra, es todavía muy llevan a cabo desde hace tiempo. En ellas se
escasa la literatura científica que trata los pro- han descrito diversas complicaciones en dife-
blemas que plantea el uso del cannabis de rentes órganos y sistemas asociados a su
forma rigurosa y objetiva, pese a los impor- uso regular. Especialmente significativa es la
tantes descubrimientos que se han hecho en observación que se hace en el libro acerca de
los últimos años en torno a esta sustancia. la trivialización que los adolescentes hacen
Nos encontramos, pues, ante una droga del uso del cannabis, en un momento en que
de consumo significativamente importante es en este sector de la población donde pre-
en nuestra sociedad y especialmente entre cisamente se está experimentando una
algunos sectores juveniles, por lo que su uso expansión del consumo.
representa además una indudable vía de Por otra parte, un aspecto indirecto deriva-
acceso para muchos adolescentes y, por lo do de este consumo es la accidentalidad en
tanto, un factor de expansión de esta proble- la conducción de vehículos de motor. Es este
mática. De ahí, la oportunidad y relevancia de un riesgo que se incrementa si se utiliza el
este libro que me honro en prologar. cannabis junto con otras drogas.
A lo largo de sus diferentes capítulos, el La prevención del uso de esta sustancia la
lector encontrará una amplia puesta al día enmarcan los autores en un contexto social y
sobre numerosas cuestiones relacionadas cultural, muy asociado a diversos estilos de

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 5


vida, que hace que deba actuarse sobre todo Para desarrollar programas de prevención
un complejo existencial si se quieren obte- que sean eficaces, resulta indispensable
ner resultados efectivos. mejorar nuestro conocimiento sobre las
Precisamente la Estrategia Nacional sobre características particulares de cada droga y el
Drogas, aprobada por el Gobierno el pasado contexto individual y social en que ésta es
17 de diciembre de 1999, establece como utilizada. De ahí, el interés de una obra como
una de sus grandes metas la de: “Priorizar la ésta, que ha sido realizada por un destacado
prevención como la estrategia más importan- grupo de expertos, y que ha contado con el
te para enfrentarse al problema de la droga- apoyo y la financiación de la Delegación del
dicción, teniendo en cuenta los consumos Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas.
emergentes de carácter recreativo, el alcohol
y el tabaco”. Por todo ello, quisiera felicitar a los auto-
res, a Socidrogalcohol y a la revista Adiccio-
A partir de esa meta, la Estrategia se
nes por el trabajo que han realizado con una
marca una serie de objetivos concretos en
diversos ámbitos de intervención, como son obra pionera en este campo en nuestro país
el escolar, familiar, comunitario, etc., tenden- y reiterar el compromiso de la Delegación en
tes en todos los casos a inculcar una serie de colaborar en estudios como éste, que supo-
valores y de actitudes vitales en nuestros nen una ayuda inapreciable para planificar
jóvenes que les preparen mejor a la hora de nuestra política de actuación frente a los con-
enfrentarse a una posible oferta de drogas. sumos de drogas y sus consecuencias.

GONZALO ROBLES OROZCO


Delegado del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas

6 Presentación
De la neurolobiología a la psicosociología del
uso-abuso del cannabis
BOBES, J.*; CALAFAT, A.**

* Catedrático de Psiquiatría. Universidad de Oviedo.


** Director Revista Adicciones. Socidrogalcohol.

Dirigir correspondencia: Amador Calafat. Revista Adicciones. Rambla, 15, 2º, 3ª. 07003 Palma de Mallorca.
adicciones@socidrogalcohol.org

Resumen Summary

Los autores muestran su preocupación por la The authors demonstrate their preoccupation with
extensión creciente y la banalización del consumo y the increasingly widespread and commonplace use of
por la falta de información contrastada que está circu- cannabis, and with the lack of contradictory informa-
lando, que lleva a muchas personas especialmente tion in circulation, which leads many people, particu-
jóvenes a conclusiones y decisiones erróneas sobre larly the young, to erroneous decisions on use. All the
el consumo. Se valoran positivamente todas las nue- new research, neurobiological, psychiatric and socio-
vas investigaciones tanto neurobiológicas, como psi- logical, that sheds light on this new use situation is
quiátricas como sociológicas que aportan luz a esta positively evaluated. The neurobiological advances
nueva situación de consumo. Los avances neurobioló- made in the last few years and the therapeutic pros-
gicos habidos en los últimos años y las expectativas pects which they bring with them are evaluated in
terapéuticas que conllevan, son evaluados en térmi- terms of the future. There is a critical look at the cul-
nos de futuro. Se abre una visión crítica sobre la cul- ture that sustains cannabis, opening up the field to
tura que sostiene el cannabis que abren el campo future studies.
sobre futuros estudios . The co-ordinators of the work evaluate both the
El impacto y los efectos, tanto deletéreos como deleterious and therapeutic impact and effects of can-
terapéuticos de los derivados cannábicos son valora- nabis derivatives in terms of the effect on community
dos por los coordinadores de la obra en términos de and personal health. In addition, there is a selection of
afectación de la salud comunitaria y de las personas. the principal factors that contribute to basing the pre-
Asimismo, se seleccionan los componentes principa- sent social debate on the diverse uses of cannabis
les que contribuyen a fundamentar el actual debate (therapeutic, medical, etc.).
social sobre los diversos usos del cannabis (terapéuti- Finally, prevention aspects are reviewed within
cos, médicos, etc.). both the scholastic and social spheres, and the thera-
Finalmente, se revisan los aspectos de prevención, peutic possibilities which have been developed in this
tanto en el ámbito escolar como social y las posibili- field up to the present time.
dades terapéuticas que para este campo han sido
desarrolladas hasta el momento. Key words: Cannabis, epidemiology, neurobiology,
prevention, treatment, sociology.
Palabras clave: Cannabis, epidemiología, neurobiolo-
gía, prevención, tratamiento, sociología.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 7


INTRODUCCIÓN ción sobre esta droga (Bobes et al. 2000). Se
estima que entre un 7-10% de la población
mundial podrían ser consumidores regulares
l uso de la cannabis sativa tanto como

E sustancia psicotropa como con finalida-


des industriales es muy antiguo (Ra-
mos, Fernández-Ruiz , 2000b). Desde hace ya
de la sustancia, la mayoría de ellos en regio-
nes donde su uso es ilegal. La droga ilícita
más consumida en la Unión Europea es tam-
bién el cannabis, estimándose en aproxima-
años el cannabis se ha convertido en la droga
damente más de 40 millones el número de
ilegal más consumida con diferencia en nues-
personas que lo han usado, y en al menos 12
tro y otros países, por lo que no deja de lla-
millones el número de personas que lo han
mar la atención la escasa literatura científica,
usado en el último año. Es decir, aproximada-
que aborda los problemas que se derivan del
mente el 16% de la población de la Unión
uso de dicha sustancia, a pesar de que se
Europea de edades comprendidas entre los
han hecho importantes progresos en los últi-
15 y los 64 años habrían consumido cannabis
mos años como es el descubrimiento de un
alguna vez en su vida, y cerca del 5% lo
sistema cannabinoide endógeno. Mientras,
habrían consumido en el último año.
otras drogas como la heroína o la cocaína
están recibiendo mucha mayor atención en la España es uno de los países lideres en
literatura tanto profesional como en los este consumo. Según datos de la Encuesta
medios de comunicación. Diversos fenóme- Domiciliaria sobre Consumo de Drogas de
nos sociales han hecho que aminorase toda 1997, un 21.7% de los españoles de edad
la alarma social vinculada al uso del cannabis, comprendida entre 15 y 65 años refieren
consiguiendo una imagen social de droga que haber consumido la sustancia alguna vez en
no causa problemas. Las cosas parecen estar la vida, un 7.5% en el último año, un 4% en el
cambiando y, tal como dice , tras tres déca- mes previo y un 0.9% lo hacía diariamente
das de un uso en expansión de esta sustan- (Plan Nacional sobre Drogas, 1998), aunque
cia, estamos presenciando la maduración la encuesta del 99 indicaría un cierto descen-
sobre la discusión en algunos temas relacio- so pasando a un 6,8% los que la habrían pro-
nados con el cannabis. Estas discusiones bado durante el último año.
están todavía la mayor parte de las veces lle- Cuando se comparan los datos de la
nas de pasión, de connotaciones políticas o Encuesta de Población sobre el consumo de
ideológicas, lo que lleva necesariamente a cannabis por los adultos de los Estados
que las posturas están en muchas ocasiones miembros de la Unión Europea nos encontra-
demasiado confrontadas. Con esta monogra- mos que España está a la cabeza del “ran-
fía tratamos de aportar la mayor información king”, únicamente superada por Dinamarca y
actual contrastada para poder avanzar por el Reino Unido. El 22% de todos los adultos
este camino de una forma seria, rigurosa y españoles y el 32% del subgrupo de adultos
responsable, separando, en la medida de lo jóvenes han consumido cannabis alguna vez
posible los valores de las opiniones y postu- en su vida .
ras de los datos científicos, lo cual, a día de
Este amplio uso no es obviamente estático
hoy, sigue siendo todavía una misión difícil.
y ha sufrido amplias oscilaciones a lo largo de
Sin embargo, los últimos años han sido
los años, lo que hace pensar en la importan-
fecundos en cuanto a aportación de nuevos
cia de las cuestiones socioculturales tanto en
datos contrastados.
lo que supone incrementos como en lo que
podrían ser descensos en su uso. En Europa
durante la década de los 80 el consumo se
EPIDEMIOLOGÍA. habría estabilizado y es en la década de los
90 en la que se vuelve a experimentar nueva-
Es precisamente la extensión de su uso el mente un gran incremento (EMCDDA, 1998).
hecho que más poderosamente llama la aten- Por tanto, y esto es importante desde el

8 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis


punto de las estrategias políticas y preventi- gando muchas otras funciones. Este receptor
vas, no estamos ante un fenómeno estable, está presente a lo largo de toda la escala ver-
sino ante un proceso sociocultural influencia- tebrada, con un patrón de distribución que se
ble en uno u otro sentido. ha conservado a lo largo de la evolución. En
Este amplio uso tiene por descontado humanos, su gen se encuentra en la región
diversas causas. Pero sin lugar a dudas hay q14-q15 del cromosoma 6, presentando una
que atribuir una importancia especial al exten- homología del 97,3% con el de rata.
so y complejo entramado sociocultural que lo Los receptores cannabinoides cerebrales
sostiene. Se trata de una cultura rica y en están situados próximos a otras neuronas
plena evolución, que se está apropiando pau- pertenecientes a muchos circuitos cerebra-
latinamente de una serie de valores pertene- les, incluido el sistema de recompensa cere-
cientes hasta ahora a otras dinámicas cultura- bral. De acuerdo a ) la administración crónica
les, generando una situación muy peculiar y de cannabinoides induce neuroadaptaciones
cada vez más diversa en contenidos, que en el circuito de recompensa que son idénti-
acaba sirviendo para justificar el consumo de cas a las inducidas por las principales drogas
cannabis. No obstante esta sub-cultura parti- de abuso y que se pueden poner de mani-
cular es de momento una cuestión más adop- fiesto mediante el cese de la administración
tada por las consumidores de más edad, de estos compuestos. Los cannabinoides
mientras que los más jóvenes son unos con- actúan sinérgicamente con el sistema opioi-
sumidores más compulsivos e indiscrimina- de lo que les permite actuar como factores
dos de drogas de fin de semana, sustentados de riesgo en el desarrollo de la conducta adic-
por una ideología de consumo (de tiempo tiva. Según estos autores, la existencia de
libre, de diversión, de sexualidad, etc...). una interacción opioide –cannabinoide permi-
tirá abrir nuevas puertas terapéuticas para la
adicción a la heroína y el alcohol.
SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO.

Tres fechas marcan el conocimiento de los IMPACTO Y EFECTOS DEL CANNABIS.


aspectos neurobiológicos del cannabis. Se
trata de 1964 con el aislamiento del tetrahi- Son más de 400 las sustancias identifica-
drocannabinol (THC), 1990 con el descubri- das en el cannabis de las que alrededor de 60
miento de los receptores cannabinoides en el son cannabinoides, entre los que se encuen-
cerebro y 1994 con el descubrimiento del tra el más importante que es el THC. En un
ligando endógeno natural, la anandamida. informe realizado por un grupo de expertos
Junto con estos cannabinoides endógenos para la ) en 1995 se afirmaba que la repercu-
del cerebro y los vegetales de la planta can- sión del cannabis sobre la salud en términos
nabis sativa existen además los cannabinoi- cuantitativos era todavía difícil de establecer
des sintéticos. Toda esta parte química, far- debido a la falta de estudios epidemiológicos
macológica y neurofisiológica recibe un convincentes. Además los posibles proble-
importante tratamiento dentro de esta mono- mas relacionados con el uso de cualquier
grafía por ser la parte más novedosa y desco- droga están muy relacionados con el contexto
nocida para muchos de los profesionales y cultural y social, el contexto económico y polí-
donde se está investigando más en estos tico, la disponibilidad, las formas de presenta-
momentos ;, , ) ción y su concentración, las formas de admi-
La distribución cerebral de los endocanna- nistración, la frecuencia de uso y el estilo de
binoides y de los receptores cerebrales hacen vida asociado. Otra dificultad adicional, según
pensar en un papel de modulación del siste- dicho informe, para conocer los efectos del
ma cannabinoide sobre el sistema dopaminér- cannabis residiría en que muchos consumido-
gico, pero se le presumen y se están investi- res hacen un uso simultáneo de varias dro-

Bobes, J.; Calafat, A. 9


gas, y el riesgo de usar varias drogas a la vez to que el consumo de esta sustancia no está
no tiene porque ser necesariamente la suma exento de problemas (Quiroga 2000a y
de los riesgos individuales. En definitiva, no 2000b). Así, aunque el consumo ocasional de
es posible todavía llegar a una comparación cannabis no acarrea consecuencias orgánicas
definitiva entre los problemas derivados del graves y su empleo habitual lo hace en pocas
uso del cannabis y los producidos por el taba- ocasiones, se han descrito diversas complica-
co y el alcohol, por la insuficiencia de informa- ciones en diferentes órganos y sistemas
ción y porque el número de consumidores (aparato respiratorio, sistema inmune, fun-
regulares de cannabis es netamente inferior al ción gonadal y reproductora, efectos sobre el
de los otros productos. Dicho informe acaba feto, etc.) asociadas a su uso regular. Por otra
indicando la necesidad de profundizar en la parte, no hay que olvidar que en los servicios
investigación en áreas como la clínica y la epi- de urgencias hospitalarios son frecuentes las
demiológica, la química y la farmacología, los consultas por complicaciones psicopatológi-
efectos terapéuticos y los efectos que tiene cas agudas (crisis de angustia, estados de
sobre la salud el cannabis. ansiedad) derivadas de su utilización. De igual
La falta de estudios y sobre todo el desco- modo, se han descrito y observado en la clí-
nocimiento –interesado o no- de los estudios nica otros cuadros de índole psiquiátrica tales
existentes ha facilitado la extensión de diver- como episodios de flashback, trastornos psi-
sas ideas erróneas sobre el cannabis entre la cóticos y cuadros confusionales asociados al
población general. No deja de sorprender la consumo de esta sustancia. La información
fuerza con la que se ha introducido en el ima- referente a la asociación entre el consumo de
ginario social durante los últimos años la idea cannabis y la aparición de trastornos psiquiá-
de la falta de problemas ligados al consumo tricos es parcialmente controvertida. En el
de marihuana. De la misma forma que exis- momento actual se da gran valor al papel que
ten organismos e instituciones que trabajan a una predisposición (vulnerabilidad) previa
favor de las restricciones en el uso del canna- pudiera tener en el desencadenamiento de
bis, también existe un potente y organizado los diferentes cuadros psicopatológicos, fun-
movimiento pro cultura del cannabis Calafat damentalmente en las psicosis, ya que exis-
et al. (2000b) que ha conseguido que sus ten hallazgos que indican que la capacidad de
mensajes calen profundamente en amplias generar cuadros psicóticos es muy superior
capas de la población, incluidos amplios sec- en los que consumen derivados opiáceos, y,
tores de profesionales, potenciándose la idea por tanto, se acepta en la literatura que el uso
del cannabis cómo una droga recreativa que de estimulantes dopaminérgicos, como el
“no” causa problemas y con posibles utilida- cannabis o las anfetaminas, facilitan la apari-
des terapéuticas y que sólo el miedo y el des- ción de trastornos mentales y/o del compor-
conocimiento pueden explicar su situación tamiento. No obstante, se desconoce hasta
legal y social actual. En efecto los ciudadanos que punto el cannabis actúa como desenca-
adultos de una sociedad determinada en su denante, es una consecuencia o simplemen-
conjunto deben poder decidir sobre el estatu- te coincide con la psicopatología.
to que tiene una determinada droga desde el Otro aspecto de interés relacionado con
punto de vista legal o en su vida diaria. Pero efectos a medio y largo plazo del uso/abuso
es importante también que exista informa- de cannabis, es el denominado síndrome
ción pertinente y de calidad y que no se pro- amotivacional, caracterizado por apatía, desin-
duzcan informaciones sesgadas por uno u terés, incapacidad para desarrollar planes futu-
otro lado. ros, empobrecimiento afectivo, abandono del
A pesar de la existencia de numerosos cuidado personal, inhibición sexual, etc., todo
mensajes que hacen referencia a la inocuidad ello acompañado de una serie de alteraciones
del consumo del cannabis, los datos existen- psicomotoras como: disminución de los refle-
tes en el momento actual ponen de manifies- jos, parquedad de movimientos, lentitud de

10 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis


desplazamientos, etc. La consecuencia direc- ta de cualquier problema, cuando ya existe
ta de dicho síndrome sería una falta de volun- bastante información contrastada y con base
tad propia y las indirectas un descenso en el empírica sobre sus efectos sobre la salud físi-
rendimiento académico o laboral, deterioro de ca y psíquica (Quiroga 2000a, b). Pero,
las habilidades comunicativas y retraimiento ¿Cómo no vamos a preocuparnos acerca del
social. La atribución causal de este síndrome cannabis cuando en una muestra de 2.617
sigue sin estar clara y se discute si es conse- jóvenes seleccionados en zonas de diversión
cuencia del consumo de cannabis o más bien de fin de semana en 9 ciudades europeas
se trata de una especial tendencia previa a la nos encontramos con un 10% de consumido-
pasividad de los sujetos dependientes de esta res diarios y en otra muestra de 1.333 jóve-
droga. Resultan necesarios estudios longitudi- nes de 5 ciudades españolas este porcentaje
nales bien diseñados podrán establecer de se eleva hasta el 15,8%, cuando por otro lado
una forma definitiva la aparición o no de este sólo encontramos dentro de esta muestra un
trastorno en una población determinada. 8,3% y un 6,5% respectivamente de consu-
Un daño indirecto derivado del consumo midores diarios de alcohol (Calafat et al.
de cannabis es la accidentabilidad en carrete- 2000a).
ra. Actualmente se dispone de suficiente Especialmente preocupante es la repercu-
información que pone de manifiesto que el sión que tiene la banalización del uso del can-
cannabis puede interferir con la destreza y nabis por los adolescentes, donde precisa-
otras habilidades propias de la conducción de mente se está experimentando un mayor
automóviles. Además, se ha constatado que incremento del uso y donde menos informa-
una importante proporción de jóvenes reali- ción rigurosa existe sobre los efectos y
zan desplazamientos en automóvil a altas donde existe una menor percepción del ries-
horas de la madrugada, no sólo bajo los efec- go que asumen con su consumo. Conviene,
tos de cannabis, sino también de otras dro- entendemos nosotros, diferenciar claramente
gas como alcohol y psicoestimulantes, lo cuál el uso que hace del cannabis un adulto res-
puede contribuir a las elevadas tasas de acci- ponsable, del uso indiscriminado frecuente-
dentabilidad detectadas en nuestros jóvenes, mente junto a otras drogas, que hacen los
ya que entre los 18 y 34 años de edad se adolescentes.
concentra el 40% de los casi 5.000 muertos
que cada año se cobra la carretera y los análi- En un estudio de Johnston LD y O’Malley
sis toxicológicos revelan la presencia de dro- PM (1998), aprovechando el seguimiento
gas en una proporción nada desdeñable de anual que se hace del consumo de diversas
dichos jóvenes. En esta área no es conve- drogas desde 1976 a 1996 en USA, encontró
niente pasar por alto el incremento de poten- que diversos factores estaban relacionados
cial tóxico al utilizar los derivados cannábicos con la evolución anual en el consumo de can-
juntamente con otras drogas, al igual que se nabis (y otras drogas) como podían ser el
ha demostrado con el uso de derivados de la cumplimiento con los estudios, implicación
cocaína y alcohol, dando lugar a otros produc- en actividades antisociales, etc., pero son la
tos más tóxicos como la metil-ecgonina. percepción del riesgo o la desaprobación de
una determinada droga lo que determina más
exactamente año tras año los cambios en el
EL DEBATE SOBRE FACILITACIÓN DEL consumo. Preocupa en este sentido el des-
USO DEL CANNABIS. censo de la percepción del riesgo en general
entre la población española, los jóvenes espa-
Que duda cabe que el cannabis no debe ñoles en particular y sobre todo el descenso
ser alineado por sus efectos con otras drogas en la percepción de riesgo detectada en la
como la heroína o la cocaína, pero cosa muy Encuesta escolar de 1998 (Plan Nacional
distinta es referirse a dicha droga como exen- sobre drogas, 2000) entre los adolescentes

Bobes, J.; Calafat, A. 11


de 14 y 15 años en relación con las encues- montaron la visión idealizada del consumidor
tas anteriores. de éxtasis (no combinación con otras drogas,
Estamos ante un debate vivo que afecta a preocupado por la prevención de proble-
diversos aspectos del cannabis como son las mas,... ) (Calafat et al. 1998, 1999) e hicieron
cuestiones legales, sus efectos, sus cualida- desaparecer la polémica. Actualmente, gra-
des terapéuticas, la existencia de dependen- cias al mejor conocimiento de la situación, ha
cia, .... Es un debate que va más allá de una desaparecido de los medios de comunicación
cuestión periodística y de hecho ha entrado y de los debates profesionales esta defensa
de lleno también en los medios profesiona- soterrada o abierta del éxtasis, ha aumentado
les, aunque en este caso las posturas son la percepción del riesgo sobre el éxtasis y,
bastante más matizadas. Son frecuentes las posiblemente como consecuencia de esta
posturas maniqueas y esto está llevando a visión más negativa de la sustancia se ha fre-
una dificultad para avanzar de forma racional nado su expansión imparable hasta hace
y científica en dicho debate. Un debate simi- unos años en los países europeos, incluido
lar (Calafat, 1997) se produjo a finales de los España. Pero, esta reconducción de los
80 y principios de los 90 alrededor del hechos no ha impedido a tiempo que el éxta-
MDMA, conocido como éxtasis. Una posi- sis llegara a convertirse en su momento en
ción mantenía la inocuidad casi absoluta de una droga de amplio consumo, lugar que
dicha sustancia, defendiendo incluso que se todavía sigue ocupando.
derivaban beneficios de su uso pues disminu- ¿Cuáles son los puntos calientes de este
ía el uso de otras sustancias como el alcohol, debate actual sobre el cannabis? Básicamen-
mientras que la otra postura –sustentada te la inocuidad del uso de la marihuana
especialmente por la prensa amarilla inglesa- (dependencia, síndrome de abstinencia, psi-
defendía que era una droga que mataba. cosis cannábica, síndrome amotivacional,
Junto con estas cuestiones que giran alrede- efectos sobre la conducción,...), su importan-
dor de la bondad o maldad de sus efectos, cia en la escalada hacia otras drogas, sus
existía también todo un entramado cultural usos terapéuticos (en el cáncer, glaucoma,...)
(que genéricamente podemos denominar y como consecuencia de todo ello la modifi-
house, rave, techno o bacalao) que definía los cación del tratamiento legal.
contenidos y el comportamiento de muchos La aparición de más información científica
adolescentes y jóvenes de los 90 y de la está forzando –o debería forzar- a todas las
actualidad y donde el consumo de ‘drogas de partes implicadas a moderar sus argumentos
diseño’ se convertía en una cuestión central. y posiciones. Hay cuestiones que deben
Fue curioso observar como un sector relativa- tenerse en cuenta ineludiblemente como son
mente importante de profesionales de las la mayor concentración en producto activo de
drogodependencias (especialmente en la marihuana actual (pudiendo llegar hasta al
Holanda, Inglaterra, Alemania,...) se apuntaba 20% de su contenido en THC), las evidencias
a defensa del éxtasis y de la cultura techno crecientes sobre su influencia por ejemplo
(Fromberg, 1998), poniendo incluso en mar- sobre el aparato respiratorio, su papel en pre-
cha una visión preventiva particular basada en cipitación o exacerbación de episodios psicó-
el análisis del contenido de las pastillas, pues, ticos, la producción de dependencia (aunque
según estos profesionales, el peligro estaría esta sea con un menor componente físico),
no tanto en el consumo de la sustancia en si su relación con la conducción... Aunque siem-
misma –que por aquellos tiempos, a falta de pre sacar conclusiones no será una cuestión
estudios, se creía relativamente segura- sino fácil, pues, por poner un ejemplo, mientras
en las posibles adulteraciones. El descubri- que es un hecho que en estudios controlados
miento de sus efectos sobre el sistema ner- el cannabis afecta la conducción y no sólo en
vioso, una mejor recogida de datos clínicos y los momentos de intoxicación (Chesher G,
algunos estudios epidemiológicos que des- 1995; Quiroga M, 2000a), no es una extrapo-

12 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis


lación automática su influencia negativa se aborda expresamente en esta monografía,
sobre la conducción en condiciones norma- aunque si que se abordan los aspectos lega-
les, que necesita más investigación. les del cannabis en España (Herrero S, 2000)
El papel del cannabis en la escalada de y las técnicas de laboratorio para su detec-
consumos que hacen muchos jóvenes es ción (Balcells M, 2000)
uno de los hitos de este debate (Vázquez F
Becoña E, 2000). Es un hecho que el consu-
mo de cannabis precede el uso de sustancias
USO MÉDICO.
más potentes y peligrosas, pero también es
cierto que sólo una minoría de consumidores
de cannabis terminan utilizando otras drogas Es este un campo todavía reciente pero
más nocivas. Es el cannabis la puerta de sobre el que existe un gran interés y sobre el
entrada según la hipótesis secuencial esta- que se está trabajando. El uso médico del
blecida por (Kandel DB et al. 1992) o bien cannabis y de sus componentes activos
dicho consumo de cannabis y luego de otras forma también parte del núcleo de la polémi-
drogas es más bien la expresión de un “sín- ca que mantienen unos y otros respecto a
drome común” (Jessor R et al. 1980) según esta sustancia. Aunque estrictamente hablan-
el cual hay ciertas personalidades desviantes do la capacidad terapéutica de uno de los 60
que acaban generando una serie de activida- cannabinoides activos que contiene la mari-
des antisociales y el que unas conductas pre- huana en una enfermedad o síntoma determi-
cedan a otras es una cuestión básicamente nado no tiene porque implicar la bondad o
de la edad. Muy posiblemente la realidad del maldad de su consumo a efectos recreativos.
consumo sea una mezcla de los dos modelos De hecho existen cannabinoides sintéticos
que interaccionan. que emulan los efectos de los cannabinoides
naturales o que incluso su eficacia es mucho
Las cuestiones políticas también son un
mayor. Sin embargo dentro de la estrategia
tema central en este debate. ¿Cuál ha sido la
pro legalizacionista si que se ve como un
influencia de modelos tolerantes o de mode-
camino que puede favorecer esta meta.
los con una mayor carga de represión sobre
el incremento o el descenso del uso-abuso? En los últimos años se han presentado un
¿La mayor liberalización haría desaparecer el cierto número de evidencias científicas acerca
mercado negro o por el contrario haría de las propiedades terapéuticas de los canna-
aumentar el número de consumidores? No binoides como pueden ser analgesia, dis-
hay demasiados estudios que aborden estas minución de la presión intraocular, efecto
cuestiones con una metodología adecuada y antiemético en vómitos inducidos por quimio-
ajenos, en lo posible, a posicionamientos ide- terapia antineoplásica, propiedades relajantes
ológicos extremos. En líneas generales se musculares en diversas enfermedades como
podría pensar que las políticas oficiales tienen esclerosis múltiple, traumatismos medulares y
menos influencia de lo que se podría suponer alteraciones del movimiento. Además, algunas
sobre los consumos, entre otras cosas por- aportaciones recientes indican otros posibles
que a veces no es el espíritu de la ley el que usos de estas sustancias como neuroprotec-
se aplica (Reuband, 1995). Posiblemente las tores (en modelos animales de enfermedades
diferencias de consumo, como concluye un neurodegenerativas e isquemia cerebral),
estudio que compara las variaciones regiona- antiasmáticos y anticonvulsivantes. Más re-
les entre Holanda y Alemania en el consumo cientemente, algunos compuestos naturales y
de cannabis y alcohol, se deban más a estilos agentes sintéticos agonistas de receptores CB
de vida de los jóvenes, que varían dentro de han demostrado efectos antineoplásicos in
un mismo país, más que a las políticas gene- vivo e in vitro. Se necesitan más estudios clíni-
rales de cada país o región (Plomp et cos con el fin de establecer qué dosis, vías de
al.1996). En todo caso toda esta cuestión no administración son las más adecuadas en cada

Bobes, J.; Calafat, A. 13


caso, así como el balance entre beneficio y cultura Techno o bacalao (Calafat, 2000). Aun-
riesgo comparando los cannabinoides con que los consumidores de cannabis presentan
otras estrategias terapéuticas (Lorenzo P, Leza características de personalidad diferenciales
JC, 2000). En algunos países existen condicio- respecto a los no consumidores según diver-
nes legales que permiten avanzar en estas sas pruebas como el Cuestionario de Perso-
investigaciones y es de esperar que los próxi- nalidad de Eysenck para Adultos o la Escala
mos años sean fecundos en este sentido. En de Búsqueda de Sensaciones de Zuckerman
1997 la British Medical Association publicó su (González MP et al. 2000), creemos que es
informe “Therapeutic Uses of cannabis” ins- también la edad del consumidor y su estilo
tando a la puesta en marcha de “investigacio- de vida determinan la forma de consumo de
nes controladas para evaluar el potencial tera- cannabis, su consumo concomitante con
péutico del uso del cannabis” al que sigue otra otras drogas incluido el alcohol, o las conse-
publicación del Institute of Medicine america- cuencias sobre la conducta o el físico del
no titulada “Medical Use of Marijuana”. En sín- consumo.
tesis, podemos admitir que las relaciones de
estos usos terapéuticos con su situación legal
con vistas al consumo recreativo no son en
LA PREVENCIÓN.
principio directas –algunas de las investigacio-
nes en marcha utilizan los cannabinoides sinté-
El consumo de cannabis se ha convertido
ticos- y desde un punto de vista estricto son
en muchos países en un fenómeno social y
dos situaciones totalmente diversas, pero que
cultural relevante, muy asociado a diversos
duda cabe que de consolidarse esta vertiente
estilos de vida. La extensión de su uso en
terapéutica del cannabis o de los cannabinoi-
occidente depende justamente de esta aso-
des, ello tendría una influencia sobre la visión
ciación profunda a elementos socioculturales.
social de este producto.
Y en los años 60 fue su asociación a la cultu-
ra hippie lo que ayudó a afianzar el consumo
masivo que desde entonces han venido
QUIENES SON LOS USUARIOS DEL haciendo los jóvenes. Aunque actualmente ya
no se puede afirmar que el cannabis no pro-
CANNABIS. duce dependencia, es cierto también que su
extensión masiva depende menos de la crea-
Al tratarse de una droga cuyo uso es tan ción de una dependencia física y más del
extendido cabe esperar una gran variedad de papel sociocultural que desde hace unas
gente que lo consume. En principio son los décadas soporta el cannabis. En este sentido
más jóvenes quienes más lo utilizan en la la prevención del cannabis (Amengual M,
actualidad, aunque un porcentaje relativa- 2000, ) presenta importante retos pues ima-
mente notable de adultos lo ha fumado o lo ginar una política preventiva basada exclusiva-
sigue utilizando en la actualidad. Esta cues- mente en la actuación en el ámbito escolar
tión de la edad es clave a la hora de describir resultaría insuficiente. Conseguir cambios
estereotipos de consumidores. No hacen el sociales profundos en la percepción de ries-
mismo uso, ni consumen posiblemente por gos del uso y de los usuarios del cannabis es
las mismas razones un adulto de 40 o 50 necesario. Es fundamental para lograr que
años, mucho más identificado con la cultura disminuya el consumo de cannabis recorrer
del cannabis (Calafat et al. 2000b), que un el camino inverso del que se ha recorrido
joven o un adolescente que sale todos los hasta ahora, es decir disminuir la tolerancia
fines de semana hasta altas horas de la social, aumentar la información sobre los
noche, que al mismo tiempo abusa del alco- efectos negativos de esta droga, contrarres-
hol y de otras drogas (especialmente éxtasis tar la presión de la cultura pro cannabis, des-
y cocaína) y cuyo punto de referencia es la cubrir y luchar contra los intereses económi-

14 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis


cos importantes que sostienen el consu- cocainómanos que suponen para 1998 el
mo,... Se trata de seguir los mismos pasos 11,3%, tenemos que el cannabis ocupa el
que se han seguido y se siguen en la lucha tercer lugar con un 5,3%, porcentaje que
contra el tabaco. La máxima dificultad reside está creciendo desde hace unos años. Si
en cómo conseguir la complicidad de los consideramos que los consumidores de can-
medios de comunicación que están siendo nabis no se identifican con el estereotipo de
una de las piezas claves en desmontar la drogadicto, no se puede esperar de ellos que
estrategia pro tabaco. acudan fácilmente a los centros de tratamien-
Otro aspecto importante es cómo interve- to de tratamiento público. También no debe
nir en el entramado sociocultural que sostie- ser menos cierto que un porcentaje indeter-
ne el cannabis y las otras drogas recreativas. minado de estas demandas de tratamiento
Lo recreativo se ha erigido en un valor positi- no son atribuibles a verdaderas peticiones,
vo de primer orden resultando difícil introdu- sino que son personas que acuden manda-
cir mensajes preventivos cuando todo el dos por la Autoridad Gubernativa que les ha
mundo tiende a ver las actividades lúdicas impuesto una sanción administrativa por
como exentas de peligro. Las drogas recreati- estar consumiendo dicha sustancia en un
vas, entre las que el cannabis es la más lugar público. Sea cual sea la proporción real
de consumidores de cannabis que acuden a
importante junto con el alcohol, tienden a ser
tratamiento de su dependencia o de altera-
vistas en positivo, como una tecnología facili-
ciones relacionadas con su uso, es un hecho
tadora de los logros recreativos. Las polémi-
constatable para todos los que hacemos clíni-
cas alrededor de la prohibición o legalización
ca que con una mayor o menor frecuencia
del cannabis desvían energías y retrasan la
este tipo de consumidores acuden a nuestras
visión del uso del cannabis como un proble-
consultas en busca de ayuda.
ma de salud pública y la puesta en marcha de
medidas preventivas. La dependencia física es débil, en compa-
ración a otras drogas de abuso. La interrup-
ción del consumo intenso y prolongado del
cannabis puede producir síntomas intensos
TRATAMIENTO. aunque relativamente inespecíficos como:
desasosiego, irritabilidad, agitación y a veces
Para muchas personas de la calle e incluso insomnio, temblores, anorexia, sudoración
para la mayoría de usuarios de cannabis profusa y náuseas. Además se observa un
puede parecer extraño que se hable de trata- aumento “rebote” de la duración de la fase
miento en relación con el cannabis, ante la REM del sueño. Por tanto, puede decirse que
idea extendida de que el cannabis no produce el cannabis induce una dependencia funda-
problemas. Pero uno de los datos que nos mentalmente de tipo psicológico. Estos sín-
llama la atención es la creciente frecuencia tomas desaparecen al volver a consumir can-
con que los consumidores de cannabis acu- nabis. En general, los consumidores
den a los centros de la red pública española exclusivos de dosis moderadas pueden aban-
de tratamiento de toxicómanos. En el infor- donar el hábito de fumar cannabis con cierta
me número 3 del Observatorio Español sobre facilidad, siendo aún raros los casos de
Drogas (Plan Nacional sobre Drogas, 2000) demanda de ayuda en relación con el uso de
se recogen los datos sobre tratamiento de cannabis, aunque como ya se ha comentado
1998 de 478 centros que admitieron a trata- ocupan la tercera posición (por detrás de
miento un total de 54.338 personas. Junto a heroína y cocaína) en relación a este hecho.
la constatación de un descenso en la admi- El abordaje terapéutico del abuso de can-
sión de heroinómanos - aunque todavía supo- nabis (Solé, 2.000) ha sido objeto de una
nen un 80,2 % - y de una subida rápida atención más bien escasa, no existiendo
durante los últimos años de la atención a los estudios sistemáticos acerca del mismo. Se

Bobes, J.; Calafat, A. 15


ha descrito la posible utilidad de fármacos, Actas, pp. 39-61. Valencia: Generalitat Valencia-
que incrementan la actividad noradrenérgica na.
(cuya reducción se asocia al consumo cróni- Calafat, A., Bohrn, K., Juan M, Kokkevi A, Maalsté,
co), como la desipramina, reboxetina y la tiro- N. et al (1999) Night life in Europe and recreati-
sina podrían estar indicados para la interrup- ve drug use. Sonar 98., Palma de Mallorca:
ción del consumo o la prevención de IREFREA.
recaídas, si bien estos datos han sido insufi- Calafat, A., Stocco, P., Mendes, F., Simon, J., van
cientemente confirmados. En lo que a inter- de Wijngaart, G., Sureda, P. et al (1998) Charac-
venciones psicológicas se refiere, no existen teristics and Social Representation of Ecstasy
estudios acerca de cuáles pueden resultar in Europe., Palma de Mallorca: IREFREA.
más eficaces para el tratamiento de la depen- Chesher G (1995) Cannabis and road safety: an
dencia a esta sustancia, si bien éstas deberí- outline of the research studies to examine the
an ir dirigidas a concienciar al sujeto de los effects of cannabis on driving skills and actual
riesgos del consumo y proporcionarle objeti- driving performance. In: Anonymous The
vos alcanzables que conlleven su disminución effects of drugs (other than alcohol) on road
o cese. Un aspecto que consideramos de safety, pp. 67-96. Melbourne: Government
gran relevancia son los cada vez más eleva- Printer.
dos índices de policonsumo observados EMCDDA (1998) Annual report on the state of the
entre los consumidores, especialmente entre drugs in the European Union, 1998 edn. Lis-
las poblaciones más jóvenes. En este sentido boa: EMCDDA.
creemos fundamental la realización de abor- Farrel, M. (1999) Cannabis dependence and with-
dajes terapéuticos que tengan presentes los drawal. Addiction 94, 1277-1278.
diferentes consumos concomitantes, a la Fromberg, E. (1998) Réduction des dommages et
hora de emprender el tratamiento de pacien- ecstasy. Interventions 64, 26-37.
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Bobes, J.; Calafat, A. 17


Uso de los cannabinoides a través
de la historia
RAMOS ATANCE, J.A.; FERNÁNDEZ RUIZ, J.

Instituto Universitario de Drogodependencias, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular,


Facultad de Medicina, Universidad Complutense

Enviar correspondencia a: J.A. Ramos Atance. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina.


Universidad Complutense, 28040-Madrid. Tel.: 91-3941454 Fax: 91-3941691 e-mail: jara@eucmax.sim.ucm.es

Resumen Summary

La Cannabis Sativa ha sido utilizada con fines indus- Cannabis sativa has been used for industrial, medi-
triales, medicinales y/o recreativos desde la Anti- cal and/or recreational purposes since ancient times.
güedad. Sin embargo, la investigación sobre sus prin- Nevertheless, research into its active beginnings is
cipios activos es relativamente reciente. Su uso fue relatively recent. It was known in China some five
conocido en China hace unos cinco mil años. Fue uti- thousand years ago when it was used to obtain fibre
lizada para la obtención de fibra y de aceite. Sus pro- and oil. Its curative properties can be seen in various
piedades curativas aparecen reflejadas en varios tra- medical treatises of great age. In India, it formed part
tados médicos de una notable antigüedad. En la India, of certain religious rites, and was used for its curative
formaba parte de algunos rituales religiosos y fue uti- properties, a practice which continued until very
lizado por sus propiedades curativas, práctica que se recently.
ha conservado hasta muy recientemente. It use by the Assyrians, the Scythians and the Per-
También se ha descrito su utilización por los asi-
sians has also been described. There is debate on
rios, los escitas o los persas. Existe una controversia
whether or not it was known to the Jews and the
sobre si fue conocido por los judíos y los egipcios.
Ancient Egyptians. Nor is it very clear if, apart from its
Tampoco esta muy claro el que su uso, salvo con
use for industrial purposes, it was very widespread
fines industriales, estuviera muy extendido entre los
among the Greeks and the Romans. At the beginning
griegos y los romanos. Al principio de la era cristiana,
of the Christian Era, Pliny the Elder, Discorides and
Plinio “el viejo”, Discorides y Galeno describieron sus
Galen described its possible medical applications. The
posibles aplicaciones médicas. Los árabes lo utiliza-
Arabs used it medicinally and recreationally although
ron en medicina y a nivel recreativo. Sin embargo, su
popularidad no fue la misma en cada uno de los paí- its popularity was not the same in each of the Islamic
ses de cultura islámica, llegando incluso a estar prohi- countries, and it was even prohibited in certain speci-
bido en situaciones históricas concretas. fic circumstances throughout history.
Durante el siglo XIX, la presencia colonial inglesa During the 19th century, the British colonial pre-
en la India y la expedición de Napoleón a Egipto, sir- sence in India and Napoleon’s expedition to Egypt led
vió para la difusión por Europa, y posteriormente por to the spreading of its medical and therapeutical
los Estados Unidos, de las aplicaciones médicas y applications in Europe and, subsequently, in the Uni-
lúdicas del cannabis. Su uso en la practica medica fue ted States. Its use in medicine decreased over the
declinando a lo largo del siglo XX, ante la aparición de 20th century in the face of the appearance of other
otros compuestos con mayor eficacia terapéutica. compounds of greater therapeutic effectiveness.

Palabras clave: Cannabis sativa, usos medicinales, Key words: cannabis, marijuana, history, therapeutic
marihuana, hachís, historia. use.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 19


1. APROXIMACIÓN HISTÓRICA DEL con los aspectos religiosos con los que convi-
CANNABIS Y DERIVADOS vió en el pasado. Su principal aplicación es la
recreacional, aunque a veces se trata de rela-
cionar su uso con sus posibles propiedades
s difícil precisar con exactitud el

E momento en que el hombre empezó a


utilizar alguno de los preparados proce-
dentes de la Cannabis sativa. El origen de
terapéuticas. Los datos existentes sobre las
propiedades químicas de los cannabinoides y
su mecanismo de actuación en el organismo
hacen todavía aventurada la discusión de
esta planta, de la que se extraen los cannabi-
dicha hipótesis. El que en los últimos años
noides es situado por algunos autores en el
hayan aumentado los estudios sobre las apli-
Asia Central. Los datos de los que dispone-
caciones médicas de los cannabinoides,
mos sobre cuando se inicio el consumo de
están mas relacionadas con el reciente des-
estos compuestos apuntan a que fue hace
cubrimiento de la existencia de un sistema
varios miles de años en las mismas regiones
cannabinoides endógeno, que con las des-
en las que fue detectada inicialmente la pre-
cripciones realizadas por algunos consumido-
sencia de la planta. Es previsible que el cono-
res sobre dichas propiedades curativas.
cimiento sobre los posibles usos de la planta
se fueran extendiendo, inicialmente a las
regiones vecinas y posteriormente a otros 1.1. Edad Antigua.
lugares mas remotos. Sin embargo no hay 1.1.1. China e India.
que descartar que este consumo tuviera
La Cannabis sativa fue utilizada en China
lugar, de forma espontánea en alguna de las
hace unos cinco mil años. Su cultivo en este
otras zonas de la Tierra en las que crecía la
país estuvo generalmente relacionado con la
planta .
obtención de fibra así como del aceite de sus
La utilización de estos compuestos a lo semillas (Camp, 1936). Existen diversos
largo de la Historia, ha presentado aspectos libros, procedentes de aquella época, en los
muy variables. Por un lado, desde la Antigüe- que se indica la relación que tuvo esta planta
dad se han tratado de aprovechar las propie- con la Medicina en aquel país. Así, el empera-
dades curativas, que han sido asociadas a su dor Huang Ti (2.600 a.C.) es considerado
consumo, dentro del marco limitado por los como el autor de un libro de medicina titulado
conocimientos médicos existentes en cada “Nei Ching”, algunas de cuyas recetas se han
época. Por otro lado , los efectos que podía conservado hasta la actualidad en el que apa-
producir sobre el cerebro del individuo, fue- rece la primera referencia documentada
ron dirigidos, en algunas ocasiones hacia la sobre las aplicaciones médicas del cannabis
practica religiosa, mientras que en otras lo Otro texto médico fue escrito poco tiempo
han sido simplemente para la búsqueda de después por el emperador Shen Nung. En el
placer. A veces, es difícil poder separar en los se describen unas trescientas medicinas
inicios de su consumo los aspectos medici- entre las que se encuentra el cannabis, que
nales de los religiosos o sociales, dado que en chino se expresa con la palabra “ma”. El
en aquellas culturas en las que se utilizaron, término “Ma” tiene una connotación negati-
ambos aspectos estaban muchas veces mez- va en este idioma, lo que podría indicar la
clados. existía de un conocimiento acerca de las pro-
A lo largo del tiempo, los cannabinoides ha piedades psicotrópicas indeseables de la
pasado por etapas de uso generalizado o por planta (Li y Lin, 1974). En este libro, el canna-
otras de un uso mas restringido o incluso de bis era recomendado para tratar la malaria, el
prohibición en los países que podríamos con- beri-beri, el estreñimiento o las alteraciones
siderar como sus consumidores tradiciona- menstruales. Sin embargo, también se indi-
les. Actualmente, su consumo, que esta caba que la ingestión en exceso de los frutos
ampliamente extendido por todo el mundo, del cáñamo podía producir “visiones diabóli-
no parece tener ninguna relación importante cas” (Touw, 1981).

20 Uso de los cannabinoides a través de la historia


Durante la dinastía Ming se escribió el Ben- vo religioso de los arios, tribu nómada que
Tsao kang Mu (1578 a.C.) que era una Farma- invadió ese país hacia el año 2000 a.C.. Su
copea que recogía todos los conocimientos nombre es mencionado en los Vedas sagra-
de la medicina china, entre los que aparecen dos y aparece relacionado con el dios Siva,
los anteriormente descritos. Los chinos cono- del que se dice “que trajo la planta para el
cían la naturaleza dual del cannabis, pero posi- uso y la alegría de su pueblo”. En el Atharva-
blemente fue muy poco usado como droga ilí- veda (cuarto libro de los vedas), escrito entre
cita. Esto pudo deberse a la incompatibilidad el 1500 y el 1200 a.C., la planta es descrita
de la droga con el temperamento chino, con como una hierba sagrada (Chopra y Chopra,
su filosofía de la vida y con sus tradiciones. El 1957). El bhang, que es una bebida fabricada
que cuando se tomaba en exceso pudiera pro- con semillas del cannabis y de otras espe-
ducir alucinaciones y un andar tambaleante, cies, es mencionado como una hierba ansiolí-
podía llevar a la realización de actos vergonzo- tica. No es de extrañar el que se extendiera
sos, que chocaría con los valores transmitidos por toda la India su uso en ceremonias reli-
por Confucio de moderación y rectitud.. Todo giosas y sociales.
lo cual llenaría de oprobio tanto al consumidor La planta no solo fue utilizada en la realiza-
como a su familia. ción de rituales religiosos, sino que también
Algunas de estas aplicaciones médicas, se apreciaron sus propiedades medicinales,
han encontrado una justificación en las inves- cuyo poder curativo se extendía a muy diver-
tigaciones realizadas en la actualidad sobre sos tipos de enfermedades. Campbell, que
los mecanismos de actuación de los cannabi- en 1893 participó en la elaboración de un
noides. Así ocurre con la utilización de las pe- informe para la Corona Británica sobre las
pitas (Kernel) del cáñamo, el aceite y el jugo drogas procedentes del cáñamo, destacó una
de sus hojas: las propiedades antibióticas atri- serie de propiedades curativas. Estos efectos
buidas a las aplicaciones tópicas de los can- beneficiosos de la planta eran atribuidos por
nabinoides (Kabelic, Krejci y Santavy, 1960) los hindúes a la bondad de los dioses, por lo
podrían justificar su uso en enfermedades de que la medicina aparecía estrechamente rela-
la piel, como úlceras, heridas y erupciones. cionada con la religión, como se describe en
Su uso como antihelmíntico podría relacio- el Ayurveda, que era un suplemento de los
narse con la similitud existente entre la vedas (Campbell, 1893).
estructura de los cannabinoides y la del
Aunque el uso del bhang retuvo sus lazos
hexilresorcinol, que es uno de los fármacos
con la religión, no todas sus aplicaciones médi-
actualmente utilizados como antihelmínticos.
cas han tenido un origen mitológico. Este es el
Parte de las propiedades quimicofísicas de caso del Susruta-samhita, un tratado médico
los cannabinoides ácidos identificados en el que pudo tener su origen en el último siglo
cannabis son parecidas a las de los ácidos de antes de Cristo y que alcanzó su forma defini-
chaumogra presentes en el aceite del mismo tiva alrededor del siglo VII d.C., en el que tam-
nombre, que ha sido utilizado en el tratamien- bién se describen algunos de los usos curati-
to de la lepra. Entre estas propiedades se vos del cannabis. Las hojas de la Cannabis
encuentran su elevada liposolubilidad debida a sativa eran recomendadas como un antiflemá-
las largas cadenas alifáticas de sus moléculas tico, como un remedio para el catarro crónico
y la existencia de regiones “aniónicas” en acompañado de diarrea y como una cura para
ambos tipos de compuestos, y que son debi- la fiebre biliar. El termino “antiflemático” tenía
das a los grupos carboxilos presentes en ellas. para los hindúes un sentido bastante más
En esta similitud podría encontrarse la justifi- amplio que el actual. La “flema”, junto con el
cación al uso del cannabis en el tratamiento de espíritu y la bilis eran las tres sustancias ele-
esta enfermedad (Mechoulam, 1986). mentales del cuerpo (Chopra y Chopra, 1957).
En cuanto a su presencia en la India, se Esta medicina “laica” tuvo un escaso desarro-
sabe que el cannabis formaba parte del acer- llo, por lo que el sistema médico derivado del

Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 21


Ayurveda siguió siendo el modelo a seguir mendara el uso del cannabis, si hay evidencias
hasta los tiempos modernos. de que su utilización religiosa fue considera-
El uso de los cannabinoides estuvo muy ble y de la importante contribución de la into-
extendido para calmar el dolor y como febrí- xicación cannábica al éxtasis chamánico. Es
fugo mediante una aplicación local u oral. Así, posible que el papel que tuvo el hachís en el
se ponían cataplasmas en las zonas relacio- misticismo islámico fuera debido a la influen-
nadas con el dolor. En algunas regiones de la cia iraní preislámica (Eliade, 1964). No parece
India su uso se amplió a la mejora del estado que el uso terapéutico del cannabis en la anti-
físico y mental. Se pensaba que servía para gua Persia fuera muy amplio, aunque es
aumentar el apetito y como tónico general, mencionado varias veces en la “Historia de la
para aliviar la fatiga, actuar como diurético, Farmacia” de Schulenz (Schulenz, 1965).
reducir el delirium tremens, disminuir la hin- En Asiria era conocido como “quanabu” o
chazón de los testículos o actuar como un “kanabas”. En varias tablas que se han con-
afrodisiaco (Chopra y Chopra, 1957). servado desde el reinado de Asurbanipal (669
Es de destacar el grado de conocimiento a 626 a.C.) aparecen en escritura cuneiforme
que alcanzaron los hindúes sobre de las pro- diversos nombres para el cannabis, principal-
piedades curativas de los componentes de la mente asociados al término “azallu” (Camp-
Cannabis sativa .. Su énfasis en su utilización bell-Thompson, 1949). Los sumerios, que
en alteraciones relacionadas con el sistema fueron los pobladores más antiguos de
nervioso está muy próximas al actual conoci- Mesopotamia, donde se instalaron unos
miento de la actividad cannabimimética cere- 4.000 años a.C., usaban un nombre similar
bral. Las drogas derivadas del cannabis fueron “azalla”, lo que indica un origen muy antiguo
usadas en el tratamiento de los calambres, para este término. A finales del siglo VIII a.C.,
convulsiones infantiles, dolores de cabeza, es mencionado por primera vez el término “
entre los que se incluye la migraña, histeria, qunnabu”, en referencia a determinados ritos,
neuralgia, ciática y tétanos. Como será indica- en los que se utilizaba junto con la mirra, que
do mas adelante, a comienzos del siglo XIX, es una resina aromática relacionada con el
O`Shaugnessy demostró experimentalmente incienso.
el fundamento fisiológico de algunas de estas El cannabis también fue utilizado con fines
aplicaciones (O`Shaugnessy, 1841). médicos formando parte de diversos tipos de
En relación con el uso de los derivados del ungüentos o siendo añadido al agua en aque-
cannabis en la disentería y en el cólera, hoy llos tratamientos en los que se utilizaba el
se conoce que el ∆9-tetrahidrocannabinol baño con fines terapéuticos. Sus vapores fue-
(THC) reduce la movilidad intestinal, lo que ron usados en una enfermedad que era cono-
ayudaría a explicar su utilidad terapéutica. En cida como “envenenamiento de las piernas”, y
el caso de las enfermedades relacionadas que posiblemente corresponda a la artritis.
con el aparato respiratorio se utilizaba el can- Disuelto en la bebida o mezclado con los ali-
nabis en la fiebre del heno, bronquitis, asma mentos fue prescrito para la “depresión del
y para la tos. Los datos actuales indican que espíritu”, para la impotencia, para las piedras
al menos en relación con el asma, la tradición renales y para ciertos tipos de hechicerías.
india tenía una base real (Mechoulam, 1986). Un tipo de cerveza que contenía sus semi-
llas, junto con menta y azafrán, era dado en
cierta dolencia femenina, cuyos síntomas
1.1.2. Persia y Asiria. eran parecidos a lo que actualmente se deno-
El uso del cannabis se extendió desde la mina amenorrea (Mechoulam, 1986).
India a Persia y Asiria en la octava centuria Herodoto (485-425 a.C.), describió como el
antes de Cristo. Aunque no hay pruebas de cáñamo crecía en Escitia en forma salvaje y
que Zaratrusta (siglo VII a.C.), que fue el fun- cultivada y era utilizado por los escitas, tribu
dador del pensamiento religioso persa, reco- guerrera que vivía en las proximidades de los

22 Uso de los cannabinoides a través de la historia


mares Caspio y Aral. Estos pueblos “bárba- Se ha sugerido que “pannagh” era una de
ros” se intoxicaban, durante sus ritos funera- las formas originales de la palabra cannabis
rios, con los vapores obtenidos al poner las (en sánscrito bhanga y en persa bang), que
semillas del cáñamo (o quizás sus brotes flo- fue posteriormente modificada en semítico
recidos secos) sobre piedras enrojecidas por (qunnabu en asirio, qunnappa en sirio y kun-
el calor (Nahas, 1973). La misma costumbre, nab en árabe) y que acabó como cannabis en
aunque sin estar asociada a ceremonias fune- griego (Mechoulam, 1986).
rarias, era realizada por los habitantes de
Parece improbable que los antiguos judíos
algunas islas situadas en el río Aras, en la
no tuvieran noticias de la existencia de los
Armenia turca (Brunner, 1973).
cannabinoides y de sus propiedades médicas
y hedonísticas, así como de sus usos rituales.
1.1.3. Egipto y Judea. Una primera fuente de conocimiento podría
En relación con el Antiguo Egipto, pudiera haber sido el contacto mantenido con los
ser que el jeroglífico representado como egipcios, en cuyo suelo permanecieron
“smsm.t “ corresponda al termino cannabis muchos años hasta el 1220 a.C. En el caso
(von Deines y Grapow, 1959). Aunque algu- de que los egipcios no hubieran utilizado
nos autores consideran que el cannabis no estas sustancias, los escitas podrían haber
fue conocido por los egipcios (Peters y sido los correos de esta información, dado
Nahas, 1999), otros han indicado su utiliza- que en su marcha hasta Egipto atravesaron
ción en el incienso y como medicina oral para Palestina entre el 630 y el 610 a.C.
“beneficio de las madres y de sus hijos” con
La influencia del imperio asirio sobre Judea
un propósito que podría corresponder a la
fue muy importante durante diversos perio-
prevención de la hemorragia en el parto, tal y
dos de tiempo, en los que la sometieron a su
como era usado en otras culturas. También se
utilizo en enemas donde aparecería mezclado dominación. Por lo que el cannabis, como
con otras hierbas y con miel (Brockbank, medicina o como droga, debió ser usado,
1954), en la medicación de los ojos, en cuando menos por sus clases dirigentes. Tras
ungüentos y en vendajes. La planta habría la muerte de Asurbanipal y la posterior deca-
sido usada también como fibra. La referencia dencia de su Imperio, el rey judío Josías trató
por algunos investigadores al uso religioso de erradicar todas las influencias paganas
del “smsm.t” como incienso, costumbre que hubieran impregnado la vida de los judí-
similar a la que ocurría en Asiria, esta a favor os. Si el hachís se encontraba entre los sím-
de la idea de su conocimiento por parte de bolos de la laxitud moral asiria, no es de
los egipcios y refuerza la asunción de que extrañar que esa palabra hubiera sido borrada
esta palabra significa cannabis. de la Biblia, lo que explicaría la extraña ausen-
No hay ninguna evidencia directa de que el cia de este símbolo en el libro sagrado para
cannabis fuera conocido en la antigua Judea los judíos (Mechoulam, 1986).
(Harrison, 1966). Benet (1975) ha indicado
que la planta bíblica denominada en hebreo 1.1.4. Grecia y Roma.
“kneh-bosem”, uno de los constituyentes del
incienso en el Templo, podría corresponder al Tanto los griegos como los romanos culti-
término cáñamo. Sin embargo, quizás sea la varon el cáñamo por su fibra, que era utilizada
palabra “pannagh”, la que denominó realmen- para la fabricación de cuerdas y de velas. Los
te al cannabis. Esta palabra, que fue mencio- médicos griegos conocieron algunas propie-
nado por el profeta Ezequiel, servia para dades medicinales del cáñamo entre las que
nombrar a un producto no identificado que se encontraba la producida por una mezcla
bien era exportado desde Judea o que era de cannabis, cenizas y miel para el tratamien-
transportado a través de esta región hasta to de algunas ulceraciones (Brunner, 1973).
Tiro. Sin embargo los textos clásicos no contienen

Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 23


ningún dato significativo sobre sus efectos gún avance significativo en el conocimiento y
psicotrópicos. uso de las drogas. Plinio, Dioscórides y Galeno
Sus usos medicinales son indicados al fueron durante siglos la principal fuente de
principio de la Era Cristiana. Plinio “el viejo” conocimiento farmacológico para los médicos
(23-79 d.C.), que era un naturalista romano, del Oriente Próximo y de Europa. Hildegard de
describió su uso detalladamente en su obra Bingen (nacida en 1099) menciona en su “Phi-
Nature historiarum Libri XXXVII: En este texto sica” que la semilla de cáñamo puede aliviar el
se dice que “Sus semillas hacen a los genita- dolor (Hildegard de Bingen, 1977). Peter Schof-
les impotentes. Su jugo expulsa de las orejas fer en su herbario “Der Gart der Gesundheit”
cualquier gusano que haya entrado en ellas, publicado en Mainz en 1485 indicaba varias
pero a costa de un dolor de cabeza. Tan aplicaciones médicas de la planta (Schoffer,
potente es su naturaleza que cuando se vier- 1485). En Inglaterra, John Parkinson, que era
te en agua, se dice que puede hacerla cuajar, el herbalista real, describió en 1640 diversas
y al beber de estas aguas se regulan las tri- propiedades terapéuticas del cáñamo, citando
pas de las bestias de carga. Su raíz, cocida en además de a Galeno y a Dioscórides, a diver-
agua, alivia los calambres en las articulacio- sos herbolistas de los siglos precedentes al
nes, así como la gota y otros dolores simila- suyo, como Matthiolus, Tragus, Ruellius, Fus-
res” (Brunner, 1973). chius y Lugdunensis (Parkinson, 1640).
Dioscórides, que murió el año 90 d.C., El cáñamo empezó a ser cultivado en Ingla-
estudió las plantas de diversos países, mien- terra para la obtención de fibra hacia el año
tras ejercía como cirujano del ejército roma- 500 d.C. (Godwin, 1967). En Francia, Rabelais
no. Recopiló sus estudios en “De Materia describe en una de sus obras el crecimiento
Médica”, obra considerada durante siglos de la planta y algunas de las características de
como la más importante en botánica médica. su cultivo e indica que “su semilla es amada
En ella describió dos tipos de cannabis. Uno por los pájaros y sus fibras temidas por los
utilizado para hacer cuerdas de gran resisten- ladrones” Sin embargo este autor , pese a su
cia, cuyo jugo era bueno para el dolor de fama de cantar las excelencias de la vida, no
oídos. Las raíces del otro tipo servían para hace ninguna mención a las propiedades into-
ablandar las inflamaciones, disolver los ede- xicantes del cannabis (Rabelais, 1944).
mas y disipar lo que él denomino “materia En relación con el Islam, el profeta Maho-
dura” de las articulaciones. ma, que había prohibido el vino, no dijo nada
Galeno (131-200 d.C.), que fue el médico sobre los derivados del cannabis, lo que per-
griego más famoso de la primera época cristia- mitió la expansión de su consumo en los
na, utilizó diversos preparados vegetales como territorios conquistados hacia Persia por un
medicamentos. Escribió dos libros “De anato- lado y hasta la Península Ibérica por el otro.
micis administrationibus libri XV” y “De usu “Hashish”, que significa hierba en árabe, fue
partium corporis humanis libri XVII”. En ellos, el nombre utilizado para designar al extracto
indicó que las semillas de la Cannabis sativa del cannabis.
eran “de digestión pesada y nociva para el Como aparece reflejado en la obra del
estómago y la cabeza”. Indicó que su jugo era autor islámico Makhzan-el-Adwiya, la medici-
un analgésico para los dolores causados por la na árabe pudo haber sido influida por la medi-
obstrucción del oído y que aliviaba los múscu- cina india y por los dogmas médicos greco-
los de las extremidades, aunque también podía rromanos de los siglos I y II d.C.. No hay que
producir una conversación carente de sentido. olvidar que en la Edad Media los árabes fue-
ron, por un lado, los “divulgadores de los clá-
sicos grecolatinos” y, por otro mantuvieron
1.2. Edad Media. estrechos contactos con la India. Como ejem-
Como en otras muchas áreas del saber plo de esto último, está entre otras eviden-
humano, en la Edad Media no se produjo nin- cias, el que el gran califa Haroun-al-Rashid

24 Uso de los cannabinoides a través de la historia


hiciera traer a sus dominios médicos hindúes tras ser conquistada esta por los árabes. Pero
para que organizaran una escuela de medici- su presencia fue efímera, no alcanzando una
na en Bagdad (Durant, 1942). presencia significativa, sobre todo en los rei-
Durante el periodo del apogeo islámico, los nos cristianos (Nahas, 1982). Los datos sobre
médicos árabes describieron otros usos medi- el consumo de los preparados de cannabis
cinales para el cannabis, aparte de los indica- en Europa son escasos durante la Edad
dos por Dioscórides y Galeno. Al-Razi (900 Moderna y han sido descritos junto a los de
años d.C.) preconizaba su uso para el oído, la Edad Media.
para la flatulencia y para curar la epilepsia. Al- En el siglo XIX es cuando aparecen los pri-
Badri (1251 d.C.) recomendaba el hachís para meros datos contrastados sobre el cannabis.
estimular el apetito y producir el deseo de Su uso se popularizó en Gran Bretaña en rela-
tomar dulces. Mucho tiempo después, en una ción con sus propiedades curativas. El divul-
farmacopea del siglo XVII era prescrito para gador de su aplicación terapéutica fue
una amplia variedad de dolencias, siendo tam- O`Shaughnessy, que había residido en la
bién mencionadas la euforia y la letargia pro- India como médico del ejercito colonial
ducidas por la droga (Rosenthal, 1971). inglés. Allí, había observado la utilización que
El hachís ha ocupado un papel importante se hacía de esta droga para el tratamiento de
en la literatura árabe. Aunque su uso estuvo la rabia, el reumatismo, la epilepsia y el téta-
muy extendido, especialmente entre los más nos (O`Shaughnessy, 1842, Nahas, 1973).
pobres, ha estado prohibido en diversos
A su vuelta a Inglaterra este doctor admi-
periodos a lo largo de la historia (Nahas,
nistró extractos de resina de cannabis disuel-
1985). Según Ebn-Beitar (muerto en 1248
ta en etanol, que era conocido como “tintura
d.C.) “la gente que la usa habitualmente ha
de cannabis” a pacientes con tétanos, reu-
probado sus efectos perniciosos: debilita sus
matismo, rabia, convulsiones infantiles, cóle-
mentes, lo que les lleva a la manifestación de
ra o delirium tremens. Las altas dosis utiliza-
sentimientos maníacos, y les conduce en
das en los primeros pacientes con
algunos casos a la muerte” (Watson, 1938).
Otros autores han indicado que las aplicacio- reumatismo que fueron tratados con este
nes médicas no parecieron alcanzar una preparado produjeron en ellos efectos latera-
importancia relevante, dada la reputación de les como catalepsia o un comportamiento
la droga (Rosenthal, 1971). incontrolable. Tras la disminución de la dosis,
se obtuvieron resultados positivos (alivio del
Es posible, que dado el rechazo posterior
dolor, aumento del apetito, afrodisia y una
de los legisladores islámicos por el cannabis,
gran alegría mental). Las dosis altas de tintu-
su práctica médica tuviera lugar fuera de los
ra de cannabis fueron mas útiles en otros
canales oficiales y por tanto no aparezca
tipos de dolencias y fueron capaces de con-
recogida en los tratados médicos de la
trolar las convulsiones y los espasmos aso-
época. Así, Maimonides (muerto en 1204
ciados a la rabia y al tétanos. También se
d.C.) filósofo y médico judío, que residió
mucho tiempo en El Cairo, aunque lo mencio- obtuvieron resultados positivos en las convul-
na en su “Glosario de nombres de drogas”, siones infantiles. En el tratamiento del cólera,
no realiza ningún tipo de indicación terapéuti- los resultados eran más llamativos, que los
ca (Maimonides, 1979). conseguidos en la India. La explicación a esta
paradoja podría radicar en el consumo cróni-
co de Bhang que se producía en este último
1.3. Edad Moderna y Contemporánea. país, lo que quizás daba lugar a un fenómeno
de tolerancia, que disminuía los efectos posi-
1.3.1. Europa. tivos del cannabis en este caso.. los Estos
El consumo del cannabis llegó hasta la estudios también permitieron comprobar sus
Península Ibérica a través del norte de Africa, propiedades antivomitivas.

Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 25


Los estudios de O`Shaughnessy facilitaron Además, la llegada de otros fármacos con
la incorporación del cáñamo hindú a la farma- acción analgésica, como la aspirina y los bar-
copea inglesa y posteriormente, aunque en bitúricos, llevó a un segundo plano el consu-
menor extensión a la de otros países europe- mo de los cannabinoides (Notcutt, Price y
os y a la de los Estados Unidos. Su utilización Chapman, 1997).
en estos países sirvió para corroborar el En la Europa continental, el cultivo de can-
poder analgésico de la tintura de cáñamo, en
nabis tenía como fin la producción de fibra
particular en la ciática y en los dolores reumá-
para fabricar cuerdas, alpargatas y tejidos,
ticos y dentales. También se describió la miti-
alcanzando su máximo apogeo en la segunda
gación de varios tipos de espasmos, el alivio
mitad del siglo XIX. Durante este período de
de los paroxismos asmáticos, los efectos hip-
tiempo fue raramente utilizado como medica-
nóticos y la facilitación del parto al aumentar
mento, pese a conocerse sus propiedades
la fuerza de las contracciones uterinas.
curativas. Sin embargo, en Francia si hubo un
Generalmente, los extractos de cannabis flujo importante de datos sobre el cannabis,
utilizados no parecían ser lo bastante fuertes relacionado con la expedición de Napoleón a
para producir efectos psicoactivos. Pero en Egipto. Sus soldados, tras el regreso a Fran-
algunos casos y sobre todo a concentracio-
cia, contaban historias sobre el “paraíso”
nes altas se describió la aparición de psico-
fácilmente alcanzable después de haberlo
toxicidad. Además, la amplia variabilidad exis-
fumado o de haber comido pasteles en los
tente en la potencia de los diferentes
que aparecía mezclado con miel. M. Rouyer,
extractos obtenidos de la planta, dificultaba la
que acompañaba como farmacéutico al ejér-
obtención de resultados reproducibles (Rey-
cito francés, redactó un informe sobre las
nolds, 1890).
plantas utilizadas por la medicina popular
En la India, el que los médicos ingleses egipcia en el que se explicaba el uso de las
dispusieran de un cannabis fresco y de alta flores y las hojas de la Cannabis sativa para
calidad, les permitió añadir a los usos reco-
su consumo recreacional (Rouyer, 1810).
mendados en Inglaterra el tratamiento de la
diarrea y de la adicción al opio y al cloral, diso- Estas historias contribuyeron en 1846 a la
lución de cloro en etanol que era utilizada fundación en París del denominado “Club des
como anestésico. hachichins”, cuyos miembros más conocidos
fueron Teófilo Gautier y Carlos Baudelaire. En
Desde 1971, el uso del cannabis fue con-
este club, se practicaba el consumo de los
trolado por la denominada “Acta de drogas de
cannabinoides en su faceta psicoactiva, a la
abuso”, que prohibía la utilización médica
tanto de la hierba como de sus constituyen- búsqueda de las “emociones del espíritu”. Su
tes activos, los cannabinoides. Su utilización influencia cultural fue considerable sobre
ya había sido desterrada de la práctica médi- todo en literatura.
ca hacia 1932, año en el que fue eliminada de Las propiedades intoxicantes del cannabis
la Farmacopea Británica. Diez años después, fueron descritas en 1840 por Jacques-Joseph
lo fue de la de los Estados Unidos y 34 des- Moreau. Este médico, que es considerado
pués de la Farmacopea India. La controversia como el padre de la psicofarmacología, des-
sobre sus acciones alucinógenas sobre el cribió en su libro “ Du Hashish et de l´aliéna-
cerebro habían eclipsado sus posibles usos tion mentale” (Moreau, 1973) los síntomas y
médicos (Evans, 1997). sentimientos que experimentó tras el consu-
También es posible que su uso disminuye- mo de unos 30 gramos de una preparación
ra al ir aumentando el de los opiáceos. El ais- de este compuesto, obtenida por la ebullición
lamiento de la morfina en 1803, la síntesis de en agua con mantequilla de los brotes floreci-
la heroína en 1874 y la introducción de la dos de la planta. El producto resultante era
aguja hipodérmica en 1853 llevó a una aplica- posteriormente endulzado con azúcar y aro-
ción más rápida y efectiva de los opiáceos. matizado con frutas.

26 Uso de los cannabinoides a través de la historia


Moreau describió los ocho síntomas car- nombre que recibía, no fue adoptado ni por
dinales observados tras la intoxicación con los amos portugueses ni por los indios.
hachís: “Inexplicables sentimientos de felici- Durante el siglo XIX, pasó a Centroamérica y
dad, disociación de ideas, errores en la a Méjico donde fue consumido por las pobla-
apreciación del tiempo y del espacio, exacer- ciones agrarias indias (Peters y Nahas, 1999).
bación del sentido del oído, ideas fijas, altera- Posteriormente, los emigrantes mejicanos
ción de las emociones, impulsos irresistibles que se establecieron en Tejas y en Luisiana lo
e ilusiones o alucinaciones. Este libro fue la pasaron a Estados Unidos. Alli, el uso del
primera publicación sobre “Psiquiatría Experi- cannabis se extendió a otros sectores pobres
mental”, proponiendo el autor que en algunos de la población. Cuando los negros populari-
casos la intoxicación con hachís podía ser zaron el jazz en Nueva Orleans, la marihuana
considerada como un modelo de enfermedad pasó a ser parte integrante de esta forma de
psiquiátrica. expresión cultural y su uso se extendió por
aquellos sitios donde se escuchaba este tipo
También hay diversos datos sobre su utili-
de música.
zación médica: Michel (1880), aunque consi-
deraba como excéntrica a la terapéutica britá- En Estados Unidos el tipo de cannabis pro-
nica, utilizo el cannabis en diversas practicas ductor de fibra fue cultivado desde 1720
médicas, corroborado la importancia de su hasta finales del siglo XIX para la fabricación
uso como oxitócico y el éxito de su aplicación de sogas, cordeles y lona para velas. El acei-
a pacientes con hemorragias uterinas. Otros te de las semillas era utilizado para hacer
médicos franceses describieron la utilidad del jabones y pinturas. Durante la segunda gue-
cannabis como diurético y en el tratamiento rra mundial la gran necesidad de fibra para
de los dolores de tipo reumático y ocular cuerdas y lonas hizo reanudar su cultivo. La
(Mechoulam, 1986). posterior aparición de la fibra sintética volvió
a eliminar su producción industrial.
En Alemania hay referencias de su utiliza-
ción en algunos casos. Así, en los desórde- Los médicos norteamericanos imitaron a
sus colegas ingleses en la prescripción de
nes gástricos, dosis bajas de un extracto, que
cannabis en el tratamiento de diversas enfer-
no producía efectos desagradables, aliviaba el
medades como epilepsia, reumatismo,
dolor y aumentaba el apetito. También mitiga-
calambres menstruales, cólera, convulsiones,
ba el vómito y los calambres del vientre (Sée,
coreas, histeria, depresión, demencia, téta-
1890). Fröhmüller (1860) propuso su uso
nos, gota, neuralgia y hemorragia uterina.
como anestésico, en las enfermedades infla-
Aulde (1890) narró los efectos antivomitivos
matorias agudas y en las afecciones tifoide-
del cannabis, indicando que cuando se admi-
as. También indico su posible utilización como
nistraba a pacientes con delirium tremens
alternativa al opio en aquellos casos en que
detenía el vómito y les hacía caer gradual-
éste dejara de tener efectos positivos.
mente en el sueño.
En el Indice Merck de 1896 aparecían 6
1.3.2. América tipos de preparaciones diferentes que conte-
El cannabis fue introducido en los Virreina- nían cannabis.. El descubrimiento de sus pro-
tos de Perú y de Méjico por los conquistado- piedades intoxicantes llevo a que su uso por
res españoles y en Canadá y Estados Unidos vía oral derivara en algunos casos a la bús-
por los colonos franceses e ingleses. En queda de sus efectos recreativos. Este con-
todos estos países la planta fue usada inicial- sumo fue favorecido por lo fácilmente que
mente para la obtención de fibra. Sus propie- podían ser adquiridas estas medicinas en las
dades intoxicantes fueron descubiertas pos- farmacias locales, así como por la posibilidad
teriormente. En Brasil, los esclavos africanos de su adquisición por correo.
empezaron a fumar marihuana en el siglo Preparaciones como la tintura y el extracto
XVII. El consumo de “riamba” , que era el de cannabis estaban reconocidas como dro-

Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 27


gas legales y aparecieron en la Farmacopea el principio activo presente en la planta, se
de los Estados Unidos entre 1850 y 1942. sintetizaron una serie de compuestos con
Aunque permanecieron en ella hasta 1942 y actividad cannabinomimética, que fueron in-
en el índice Merck hasta 1950, su uso estaba vestigados en animales y en la clínica. El más
prácticamente abolido desde 1937. En ese probado fue el ∆6α,10α-THC hexilo (pirahexil
año, la “Marihuana Tax Act” puso el cannabis o sinhexil). Posteriormente se ha sabido que
bajo control federal, lo que condujo a la prohi- este compuesto solo se diferencia del THC
bición de su uso. Pese a ello, la marihuana se en un doble enlace entre 6a y 10a y en tener
continuó consumiendo de forma clandestina, n-hexilo en la cadena lateral en vez de n-pen-
pero limitada, hasta la gran eclosión de los tilo. Se observó que el pirahexil era beneficio-
sesenta, coincidiendo con el movimiento so en el tratamiento de los síntomas de la
hippy. En ese momento, se produjo un abstinencia al alcohol y aunque con menor
aumento considerable de su consumo, princi- eficacia en el de los sintamos relacionados
palmente entre los estudiantes universitarios, con el consumo de opiáceos (Thompson y
que lo utilizaron por sus propiedades recreati- Proctor, 1953). En el campo de la Psicotera-
vas y no por sus valores médicos. El consumo pia, su administración, tanto a sujetos norma-
del cannabis ha seguido creciendo a ambos les como a pacientes deprimidos, indico que
lados del Atlántico especialmente entre la este compuesto era un potente euforizante,
población juvenil (Peters y Nahas, 1999). con mayor eficacia en la neurosis que en la
psicosis (Stockings, 1947). Estos resultados
no pudieron ser confirmados posteriormente
1.4. Situación actual. cuando se utilizaron dosis más bajas (Parker y
Wrigley, 1950).
Durante las primeras décadas del presente Las acciones antiepilépticas del ∆6α,10α-
siglo, aunque comenzó a declinar su uso THC dimetilheptil (DMHP) fueron estudiadas
médico, siguieron apareciendo artículos de en varios niños, obteniéndose resultados
investigación sobre las propiedades curativas positivos en algunos casos. El DMHP se
de los cannabinoides. La disminución de sus diferencia del sinhexil en que su cadena late-
aplicaciones farmacológicas pudo deberse a ral es dimetilheptilo en vez de n-hexilo
que, al no haberse conseguido el aislamiento (Davies y Ramsey, 1949). Estos datos fueron
de los componentes del cannabis, había que cuestionados posteriormente por otros
usar preparaciones de la planta cruda o de investigadores (Feeny, Spiker y Weiss, 1976).
sus extractos. Una de las consecuencias de El abandono de la investigación en humanos
la utilización de este tipo de preparados era el pudo deberse a estos resultados contradic-
que no siempre se podían obtener resultados torios, así como a los significativos efectos
clínicos reproducibles, dada la amplia variabi- indeseables producidos por ambos com-
lidad de su composición química, así como a puestos (Hollister, Richards y Gillespie, 1968,
su fácil deterioro. Además, en muchos países Sidell y col 1973).
el cannabis ha sido asociado desde un punto El primer cannabinoide aislado de la Can-
legal a los opiáceo, por lo que su uso ha sido nabis sativa fue el cannabinol (CBN) (Wood,
controlado. Esto ha dificultado su obtención Spivey y Easterfield, 1899). Pero su estructu-
incluso para fines médicos. Todo ello llevó a la ra no fue correctamente caracterizada hasta
desaparición paulatina de la utilización tera- varios años después (Adams, Baker y Wearn,
péutica de los cannabinoides, pese a que los 1940a). El cannabidiol (CBD) fue aislado algu-
opiáceos continuaron siendo ampliamente nos años mas tarde(Adams, Hunt y Clar,
utilizados por sus aplicaciones médicas 1940b), y fue caracterizado posteriormente
(Mechoulam, 1986). por Mechoulam y Shvo (1963). Los estudios
El interés por los cannabinoides reapare- realizados con ambos compuestos indicaron
ció entre 1940 y 1950. Aunque no se conocía que ninguno de ellos podía ser el responsa-

28 Uso de los cannabinoides a través de la historia


ble principal de los efectos alucinógenos del cual aparece imprimido por Thomas Jefferson
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El ∆9-THC, que es el principal componente Campbell J.M., Thompson R. (1949) A dictionary of
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la década de los sesenta (Gaoni y Mechou- Chopra I.C., Chopra R.N. (1957) The use of canna-
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30 Uso de los cannabinoides a través de la historia


Epidemiología del uso/abuso de cannabis
BOBES, J.*; BASCARÁN, M.T**.; GONZÁLEZ, M.P.***; SÁIZ, P.A.****

* Catedrático de Psiquiatría. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo.


** Colaboradora de Honor. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo.
*** Prof. Titular de Psicología Médica. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo.
**** Prof. Asociado de Psicología Médica. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo.

Enviar correspondencia a: J. Bobes García. Universidad de Oviedo. Fac. Medicina - Area de Psiquiatría. Julián Clavería, 6. 33006 Oviedo.
e-mail: bobes@correo.uniovi.es

Resumen Summary

En este capítulo se realiza una revisión y análisis A review and comparative analysis was made of
comparativo de los datos obtenidos en los estudios data obtained from the most important epidemiologi-
epidemiológicos realizados por los organismos nacio- cal studies carried out by the most prestigious natio-
nales e internacionales de más prestigio (Plan Nacio- nal and international organizations in the last decade
nal de Drogas, Observatorio Europeo de las Drogas y (Plan Nacional sobre Drogas, European Monitoring
las Toxicomanías, y el Grupo de Trabajo Internacional Centre for Drugs and Drug Addiction, and the Interna-
en la Epidemiología de las Drogas de Abuso del Insti- tional Epidemiology Work Group on Drug Abuse -
tuto Nacional de la Salud Estadounidense). NIH).
Por otra parte se aportan nuestros datos de consu- We also include our data obtained a from military
mo en población recluta, en estudiantes de secunda- recruits, secondary school students, and university
ria y en estudiantes universitarios de Ciencias de la undergraduate Helath Science students.
Salud de Oviedo. Furthermore, we include information of the impact
Asimismo, se facilitan datos que señalan la magni- of cannabis in the psychogenesis and comorbidity of
tud e importancia de los derivados cannábicos como schizophrenic patients.
desencadenantes de trastornos psicóticos y agravan- Finally, we summarize the results of a Spanish
tes de los trastornos esquizofrénicos. general population study obtained by the Fundación
Finalmente, se recogen los resultados más sobre- de Ayuda contra la Drogadicción about risk perception
salientes del informe sobre la percepción de riesgos and the consequences of use and abuse of cannabis.
relacionados con las drogas y su problemática, reali-
zado por la Fundación de Ayuda contra la Drogode- Key words: epidemiology, cannabis, comorbidity,
pendencia. social perceptions.

Palabras clave: epidemiología, cannabis, comorbili-


dad, percepción social.

1. TENDENCIAS EN EL USO/ABUSO DE adecuado es seguir la información del Centro


CANNABIS EN LA UNIÓN EUROPEA Europeo para la Monitorización de las Drogas
y la Drogadicción (EMCDDA) (1). El EMCDDA
ara describir y analizar la tendencia es una agencia de la Unión Europea que

P actual de uso/abuso del cannabis en el


contexto europeo creemos que lo más
tiene como objetivo proporcionar una visión
objetiva, fiable, y comparable sobre las dro-

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 31


gas, la adicción a las mismas, y las conse- geneización de las tasas de consumo entre
cuencias de su abuso a nivel de la Unión los distntos países, de tal modo que en los
Europea. países con tasas más elevadas el consumo
La droga ilícita más consumida en la Unión se ha estabilizado o incluso disminuido, mien-
Europea es el cannabis, estimándose en tras que éste ha aumentado en los países
aproximadamente más de 40 millones el que tradicionalmente poseían tasas más
número de personas que lo han usado, y en bajas. Sin embargo, el análisis global de la
al menos 12 millones el número de personas situación en Europa indica que en estos últi-
que lo han usado en el último año. Es decir, mos 10 años estamos asistiendo a un incre-
aproximadamente el 16% de la población de mento neto en el uso de cannabis, y que
la Unión Europea de edades comprendidas este incremento es el mayor del planeta (3).
entre los 15 y los 64 años habrían consumido
A pesar del fenómeno de la homogeneiza-
cannabis alguna vez en su vida, y cerca del
ción de las tasas en Europa, todavía existen
5% lo habrían consumido en el último año.
diferencias sustanciales en cuanto a la magni-
Las tasas de prevalencia de consumo varían tud del consumo entre los distintos países. Así
de forma importante en función de la edad, por ejemplo, para los sujetos de edades com-
aumentando considerablemente entre los
prendidas entre los 15 y 35 años (adolescentes
más jóvenes. Así, los datos del European
y adultos jóvenes) la tasa de prevalencia vida
School Survey on Alcohol and Others Drugs (2)
oscila entre el 16 y el 43%, y la tasa de preva-
realizado en el año 1995 en 25 países de Euro-
lencia en el último año entre el 2 y el 21%.
pa, indican que aproximadamente el 20% de
los adolescentes entre 15 y 16 años han con- Cuando se comparan los datos de la
sumido cannabis alguna vez en su vida, y se Encuesta de Población sobre el consumo de
estima que cuando alcancen los 25 años el cannabis por los adultos de los Estados
porcentaje alcanzará al menos al 30% de ellos. miembros de la Unión Europea (4) nos en-
En los países de Europa central y oriental, con contramos que España está a la cabeza del
cifras algo más bajas que las de la Europa occi- “ranking”, únicamente superada por Dinamar-
dental (entre el 7 y el 13%), se está producien- ca y el Reino Unido. El 22% de todos los
do un incremento constante en las tasas. adultos españoles y el 32% del subgrupo de
Al igual que lo sucedido con el alcohol, adultos jóvenes han consumido cannabis
estamos asistiendo a un fenómeno de homo- alguna vez en su vida (Figura 1).

Figura 1. Prevalencia vida del consumo de cannabis en los Estados miembros


de la Unión Europea.

B. Bélgica; DK. Dinamarca; RFA. República Federal de Alemania; RDA. República Democrática de Alemania; G. Grecia; Es. España;
F. Francia; UK. Reino Unido.

32 Epidemiología del uso/abuso de cannabis


Además de estos datos sobre la extensión Con respecto al porcentaje de consumido-
del uso, el EMCDDA ha detectado un incre- res se ha venido experimentando un incre-
mento leve en la demanda de tratamiento mento tanto del consumo experimental
debido al uso de cannabis en algunos países. como del consumo más regular, aunque es
En la actualidad, aproximadamente el 10% de necesario señalar que el incremento de las
las demandas de tratamiento tienen como tasas ha sido mucho mayor entre el año 94 y
droga principal al cannabis, siendo este por- el 96 que entre el 96 y el 98. Así, la prevalen-
centaje mayor en los nuevos pacientes que cia vida pasó del 20.8% en el año 94, al 26%
demandan tratamiento por primera vez. Se en el año 96, y al 28.5% en el año 98. Com-
desconocen las razones exactas de este paradas estas cifras con las de Europa occi-
incremento, argumentando el EMCDDA que dental se demuestra claramente como nues-
podría deberse en parte al aumento de uso, tro país se sitúa en los primeros puestos, por
pero que también estarían implicados una encima de la media señalada en el epígrafe
serie de factores ajenos como son cambios anterior. El porcentaje de consumidores en
en el sistema judicial (sentencias de trata- los últimos 12 meses fue del 18.1% en el
miento en vez de privación de libertad), etc. año 94, del 23.2% en el año 96, y del 25.1%
Cuando analiza los decomisos de cannabis, en el año 98. La prevalencia del consumo en
el EMCDDA observa que si bien el número/ los últimos 30 días fue del 15.7% en el año
año está aumentando progresivamente la 96 y del 17.2% en el año 98.
cantidad decomisada/año permanece esta- A medida que aumenta la edad se observa
ble. La disponibilidad es elevada en la mayor un incremento en la proporción de adoles-
parte de los países de la Unión Europea, y el
centes que consumen cannabis (Figura 2). En
precio permanece estable.
esta figura también se puede observar como
el incremento en el consumo en los últimos
años se produce con más intensidad entre
2. TENDENCIAS EN EL USO/ABUSO DE los más jóvenes. Por sexos, los hombres pre-
CANNABIS EN ESPAÑA. sentan tasas superiores a las mujeres tanto
en la prevalencia vida como en los últimos 12
meses en las tres encuestas, sin que parezca
Al igual que en el apartado anterior hare- que se estén produciendo cambios importan-
mos especial referencia a los datos obtenidos tes en este sentido.
por el Plan Nacional de Drogas a través de sus
encuestas: La Encuesta sobre Drogas a la En cuanto a la edad media de inicio al con-
Población Escolar (se realiza los años pares) y sumo del cannabis se observa una tendencia
La Encuesta Domiciliaria sobre Consumo de al descenso de la misma, pasando de 15.1
Drogas (se realiza los años impares). Dadas años en el año 94, a 15 años en el 96, y a
las diferencias metodológicas entre ambas 14.8 años en el 98.
(algunas tan obvias como la edad) presentare-
mos por separado los resultados de ambas. 2.2. Encuesta Domiciliaria sobre Consumo de
Drogas (PND, 1995(8), 1997(9).
2.1. Encuesta sobre Drogas a la Población
Escolar (PND, 1994(5), 1996(6), 1998(7). Esta encuesta al igual que la anterior se
viene realizando de forma periódica cada dos
Esta encuesta se viene realizando de años entre los residentes en el territorio
forma periódica cada 2 años y en ella partici- nacional incluyendo Ceuta y Melilla. Existen
pan los estudiantes de los centros públicos y algunas diferencias metodológicas importan-
privados de enseñanza secundaria y forma- tes entre ambas. En primer lugar, el grupo de
ción profesional, con edades comprendidas edad estudiado varía, no teniendo en el año
entre los 14 y los 18 años. 95 límite superior (se incluyeron personas

Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P.; Sáiz, P.A. 33


Figura 2. Tendencia del consumo en los últimos 12 meses en función de la edad
(Datos de la Encuesta sobre Drogas a la Población Escolar, años 1994, 1996, y 1998).

mayores de 14 años) y sí en el año 97 (se consumo habitual (diario) (figura 3). Como
incluyeron personas de edades comprendi- comentábamos anteriormente, las diferen-
das entre los 15 y 65 años). En segundo cias metodológicas entre las dos encuestas
lugar, el método de recoger la información hacen que esta comparación simple sea teni-
sobre el consumo también cambió, utilizán- da en cuenta con ciertas limitaciones, ya que
dose el método de entrevista en el 95 y de el hecho de incluir en la encuesta del 95 a
autoinforme en el 97. Teniendo en cuenta personas de más de 65 años, entre las cua-
estas diferencias que dificultan en cierta les las tasas de consumo son prácticamente
medida las comparaciones directas pasamos inexistentes, haría descender las tasas tota-
a resumir los principales resultados hallados. les de prevalencia en este año respecto al 97.
Entre estos dos años se observa un Sin embargo, esta influencia de la edad cree-
aumento en las tasas de consumos experi- mos que no explicaría todo el aumento, ya
mentales u ocasionales y un descenso en el que en el caso de los consumos habituales la

Figura 3. Tendencias de los consumos de cannabis en población española.


(Datos de la Domiciliaria sobre Consumo de Drogas, años 1995 y 1997).

34 Epidemiología del uso/abuso de cannabis


variación entre los dos años se ha producido lencia del consumo de tabaco, alcohol, y
en sentido inverso al que cabría esperar si las otras drogas entre los reclutas del Regimien-
diferencias en las edades estudiadas fueran to Príncipe de Asturias de Noreña. Cada
las responsables al ciento por ciento de los reemplazo rellenaba en los primeros días de
cambios experimentados entre los dos años. su incorporación la Encuesta sobre Drogas
En los datos del año 97, se puede apreciar de la OMS. Un total de 3.634 reclutas cumpli-
como las mayores tasas de prevalencia vida mentaron la encuesta. Con esta misma
se dan entre los adultos jóvenes; en concreto metodología hemos realizado un estudio
el grupo de edad de 19 a 28 años es el que sobre los datos de consumo en los estudian-
presenta prevalencias más altas (36.1%), tes de secundaria de una zona industrial de
seguido del grupo de 29 a 38 años (31.3%). Asturias (Langreo) y hemos iniciado el curso
pasado encuestas sobre el consumo entre la
Con respecto a la edad de inicio también
población estudiantil de secundaria de los
ha habido ligeros cambios, y, sorprendente-
Institutos de Oviedo, y con anterioridad a los
mente, éstos son contrarios a la tendencia
estudiantes universitarios de Ciencias de la
general observada en la Encuesta a estudian-
Salud.
tes y en los estudios internacionales: se ha
producido un ligero aumento en la edad
2.3.1. Población recluta.
media de inicio al consumo pasando de 18.21
años en la encuesta del año 95 a 18.9 años Su edad media era de 20.28 años y el
en la encuesta del 97 se observa como entre 100% eran varones. En conjunto, la prevalen-
los grupos de edad más jóvenes la edad de cia vida de consumo de cannabis era del
inicio es menor; así entre los adolescentes 40%, la prevalencia en los últimos 12 meses
de 15 a 18 años la edad de inicio es de 15.6 del 25.9%, y en los últimos 30 días del
años, entre los jóvenes de 19 a 28 años la 17.3%. Las tasas de prevalencia por año se
edad de inicio es de 17.4 años, entre los jóve- expresan en la tabla 1. De los datos de esta
nes de 29 a 38 años des de 18.7, entre los tabla se deduce como los consumos se han
adultos de 39 a 48 años ese de 22 años, y venido mateniendo prácticamente estabiliza-
finalmente entre los mayores de 48 años la dos a lo largo de los 5 años de estudio.
edad media de inicio es de 28.1 años. Es
decir, estos datos confirman la tendencia de La comparación de estos datos con los del
que estamos asistiendo a un descenso pro- ámbito nacional resulta problemática por las
gresivo de la edad en la que los adolescentes diferencias de edad y de sexo (en los reclutas
inician el consumo de drogas. tan sólo hombres). Si los comparamos con los
de las encuestas a población estudiantil, y den-
2.3. Datos de consumo en nuestra comuni- tro de éstas con el grupo de edad más pareci-
dad (Principado de Asturias). do a la media de nuestros reclutas, es decir,
los estudiantes de 18 años, obtenemos que en
Desde el año 1995 hemos venido realizan- los mismos años las tasas de prevalencia en
do repetidamente un estudio sobre la preva- los últimos 12 meses son menores entre los

Tabla 1. Tasas de prevalencia de consumo de cannabis entre los reclutas del


regimiento Príncipe de Asturias (años 1995-1999).

1995 1996 1997 1998 1999 Total


n = 759 n = 1128 n = 972 n = 548 n = 238 n = 3634
Prevalencia vida 42.7% 39.4% 36.3% 38.7% 44.1% 40.0%
Últimos 12 meses 29.1% 25.5% 22.3% 24.6% 30.3% 25.9%
Últimos 30 días 21.4% 16.8% 15.0% 16.7% 21.8% 17.3%

Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P.; Sáiz, P.A. 35


reclutas que entre los estudiantes (año 1996: 96: 16.1; año 97: 16; año: 98: 16.2, y año 99:
reclutas 25.5%, estudiantes 40.3%; año 1998: 16 años).
reclutas 24.6%, estudiantes: 40.6%). Compa- Dada la abundancia de literatura que señala
rados con los datos de la encuesta sobre al cannabis como droga de puerta de entrada
población general del año 97 para el grupo de a otras drogas, nos pareció interesante calcu-
edad 19-28 años, se observan como aunque lar el riesgo (razón de ventaja u odds ratio)
las tasas de consumo experimental son igua- que poseían nuestros consumidores de can-
les, los consumos habituales son más frecuen- nabis para consumir otras drogas ilegales. Tal
tes entre la población recluta que entre la como puede observarse en la tabla 2, los
población general (prevalencia vida: reclutas: reclutas que han consumido cannabis alguna
36.3%, población general 19-28 años: 36.1%; vez en su vida tienen un elevado riesgo de
prevalencia últimos 30 días: reclutas: 15%, haber consumido otras drogas ilegales. La
población general 19-28 años: 9.4%). droga con más probabilidades de haber con-
La edad media de inicio al consumo se sumido son los alucinógenos (38 veces más
sitúa entre la de los escolares españoles y la probabilidades) seguidos de la cocaína (36
de la población general, siendo para el con- veces más probabilidades), el éxtasis (33
junto de los reclutas de 16.04 años. Por años, veces más probabilidades), y las anfetaminas
prácticamente no ha variado, si acaso se (19 veces más probabilidades). El riesgo para
experimentó un ligero aumento entre el año estos reclutas de haber consumido cualquier
95 y 96 (edad inicio en el año 95: 15.6, año otra droga ilegal es 12 veces mayor.

Tabla 2. Estudiantes de secundaria: riesgo (odss ratio) de los consumidores de


cannabis alguna vez en la vida de consumir cada una de las otras drogas
alguna vez en la vida.

Odss ratio I.C. 95%


Estudiantes Militares Estudiantes Militares
Cocaína 30.729 36.736 16.593 - 56.909 24.184 - 55.800
Anfetaminas 19.309 19.677 12.648 - 29.477 14.342 - 26.998
Alucinógenos 24.737 38.361 16.611 - 36.840 25.836 - 56.957
Inhalantes 07.167 14.453 05.213 - 09.854 09.147 - 22.838
Tranquilizantes 04.240 03.914 03.293 - 05.460 03.082 - 04.970
Sedantes 07.792 08.361 04.011 - 15.136 04.707 - 14.855
Heroína 13.068 15.580 05.528 - 30.892 08.099 - 29.971
Éxtasis 09.321 33.362 05.643 - 15.396 21.565 - 51.613
Cualquier otra droga ilegal 08.522 12.677 06.918 - 10.497 10.495 - 15.313

2.3.2. Estudiantes de secundaria de Lan- años. No se hallaron diferencias estadística-


greo (10). mente significativas en cuanto a las tasas de
consumo ni en función del sexo ni del tipo de
Cumplimentaron la encuesta 816 estudian- centro, privado o público.
tes de secundaria de los colegios públicos y
privados de Langreo. La edad media era de 2.3.3. Estudiantes de secundaria de Oviedo.
15.9 (1.37) años y el 50.9% eran hombres. La
prevalencia vida de consumo fue del 29.3% Un total de 2.862 estudiantes cumplimen-
en los últimos 12 meses, del 24.1% y en el taron la encuesta. Su edad media fue de 15.8
último mes del 9.3%. La edad media de ini- (1.4) años, y el 50.6% eran varones. El 28.4%
cio al consumo de cannabis fue de 15 (1.6) cursaba 1º de bachiller, el 6.1% 2º de la ESO,

36 Epidemiología del uso/abuso de cannabis


el 33.8% 3º de la ESO, el 28.9% 4º de la ESO, nabis alguna vez en su vida hayan consumido
y el 2.8% módulos de formación profesional. cualquier otra droga ilegal. Salvo, en el caso
La prevalencia vida fue del 35.6%, la preva- del éxtasis los riesgos son muy similares entre
lencia en los 12 últimos meses del 28%, y en los reclutas y los estudiantes, y pensamos que
los últimos 30 días del 21.2%. La edad media las diferencias son debidas, al menos parcial-
de inicio al consumo era de 14.6 años. Unica- mente, a las diferencias de edad. Los riesgos
mente se encontraron diferencias significati- que calculamos son para haber consumido
vas en función del sexo en la prevalencia en alguna vez en la vida, y los reclutas al tener
los últimos 30 días, de tal forma que en las una edad media mayor que los estudiantes
mujeres ésta era significativamente más baja han tenido más tiempo de acercarse a las dis-
que en los hombres (p.01) (Figura 4). La edad tintas drogas, por lo que parece lógico que los
media de inicio al consumo fue de 14.6 años, riesgos sean algo mayores.
sin diferencias en función del sexo (14.5 para
los varones y 14.7 para las mujeres).
2.3.4. Estudiantes de Ciencias de la Salud
Con respecto a la escalada de drogas, tal del distrito universitario de Oviedo.
como puede observarse en la tabla 2, al igual
que en el caso de los reclutas, entre los estu- Durante el curso académico 1996-97 un
diantes de secundaria el hecho de haber con- total de 410 alumnos de la Facultad de Medi-
sumido cannabis alguna vez en su vida supone cina y de las Escuelas Universitarias de Enfer-
un riesgo de magnitud considerable para el mería y Fisioterapia completaron la encuesta
consumo alguna vez en la vida de todas las sobre consumo de tabaco, alcohol, y otras
demás drogas evaluadas. En concreto, un drogas. La edad media era de 21.5 años y el
estudiante que haya consumido alguna vez en 80.5% eran mujeres.
la vida cannabis tiene 30 veces más probabili-
dades de haber consumido cocaína alguna vez La prevalencia vida fue de 29.8%, en los
en la vida, casi 25 veces más probabilidades últimos 12 meses del 19%, y en el último
de haber consumido alucinógenos alguna vez mes del 8.5%. Al igual que en el caso de los
en la vida, 19 veces más probabilidades de estudiantes de secundaria únicamente se
haber consumido heroína alguna vez en la encontraron diferencias estadísticamente sig-
vida, etc. En resumen, es 8 veces más proba- nificativas en función del sexo en el consumo
ble que los estudiantes que consumieron can- en el último mes, presentando las mujeres

Figura 4. Prevalencias de consumo entre los estudiantes de secundaria.

Diferencias significativas entre hombres y mujeres en la tasa de consumo en el último mes (p. 01).

Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P.; Sáiz, P.A. 37


una tasa significativamente inferior a la de los ta para determinar la percepción social de los
hombres (p. 01) (Figura 5). problemas de drogas en España (11). Los
La edad media de inicio para el conjunto datos más destacados con respecto a la per-
de los estudiantes era de 17.5 años, sin dife- cepción social de los problemas asociados al
rencias en función del sexo (17.5 para los consumo de cannabis se refieren a continua-
hombres y 17.4 para las mujeres). Tal como ción.
cabía esperar, al ser mayor la edad media de La encuesta se realizó a una muestra
este grupo, la edad media de inicio es supe- representativa de la población de 15 a 65
rior a la de los estudiantes de secundaria. años residente en el territorio español. El
tamaño muestral fue de 1700 sujetos.
2.4. Datos de consumo en pacientes con Con respecto al cannabis el 75% de los
trastornos esquizofrénicos. entrevistados conocían su nombre y lo refe-
rían cuando se les preguntaba que citasen los
La asociación entre los trastornos esquizo- nombres de drogas que les sonasen o cono-
frénicos y el consumo de cannabis es un ciesen. Fue la droga citada por un mayor
tema ampliamente debatido en la literatura número de entrevistados tras la cocaína (y
científica. Por ello, nos ha parecido conve- crack) que fue citada por el 77.2% de la
niente traer brevemente a colación los datos muestra.
de consumo de cannabis de dos estudios El 64% de los entrevistados cree que el
multicéntricos realizados en nuestro país en cannabis es la droga que más se consume en
los que se estudiaron 377 y 353 pacientes nuestro país, le sigue en importancia el alco-
esquizofrénicos (criterios CIE-10), obtenién- hol que es contestado por el 61.2% de los
dose una frecuencia de consumo de canna-
entrevistados. El 27.3% de los encuestados
bis entre el 7 y el 13%.
refirió haber consumido alguna vez cannabis
y el 83.2% alcohol. Es decir, parece que exis-
te una sobreestimación del consumo del can-
3. Percepción subjetiva de riesgos. nabis por parte de la población.
Con respecto a la percepción y valoración
En el año 1998 la Fundación de Ayuda con- de la peligrosidad de las drogas, la mayoría
tra la Drogadicción (FAD) realizó una encues- de los encuestados opina que las drogas son

Figura 5. Prevalencias de consumo entre los estudiantes universitarios


de Ciencias de la Salud.

Diferencias significativas entre hombres y mujeres en la tasa de consumo en el último mes (p. 01).

38 Epidemiología del uso/abuso de cannabis


“sustancias muy peligrosas que no deben ni otras drogas ilegales si se consume canna-
probarse” (74.9%), y tan sólo el 9.9% opina bis es muy elevado.
que son “algo que es preciso conocer y pro- • La sociedad española “conoce” esta
bar, al menos una vez”. Tras el tabaco (puntua- droga, y la percibe como poco peligrosa, y
ción de 2.22) y el alcohol (puntuación de por tanto, con bajos riesgos.
2.37),el cannabis fue considerada la droga
menos peligrosa (puntuación de 2.48 es una • Un importante porcentaje de la sociedad
escala de 1 = poco o nada peligrosa a 3 = española considera que debería permitirse
bastante o muy peligrosa). El 11.6% de los tanto el consumo como la venta de esta
entrevistados opinaron que era poco o nada sustancia.
peligrosa, el 27.3% que era regular de peligro- • Finalmente, en estos momentos en que las
sa, y el 58.4% que era bastante o muy peli- instituciones de más prestigio en medicina
grosa. Teniendo en cuenta los resultados de consideran muy necesaria la realización de
un análisis factorial, los autores concluyen estudios que permitan conocer en profun-
que la posición respecto a la peligrosidad de didad el valor terapéutico para uso médico
cannabis es ambivalente ya que tendría apro- (12), creemos que estamos ante un grupo
ximadamente el mismo peso en los dos fac- de drogas capaces de generar dependen-
tores obtenidos; en el factor 1 de drogas más cia, alteraciones afectivas, cognitivas, y
peligrosas (cocaína y crack, heroína y otros sensoperceptivas, y agravación del estado
opiáceos, anfetaminas-alucinógenos y drogas mental de personas vulnerables y enfer-
de síntesis, y tranquilizantes e hipnóticos: su mos psiquiátricos, por lo que no considera-
peso es de .408, y en el factor 2 de drogas mos pertinente “banalizar” su uso-abuso.
menos peligrosas (tabaco y alcohol) su peso
es de .445.
La actitud de los encuestados frente al
cannabis es bastante permisiva, ya que el BIBLIOGRAFÍA
39% opina que se debería permitir su consu-
mo, y el 37.6% que se debería permitir su (1) EMCDDA: Estimating the prevalence of pro-
venta. blem drug use in Europe. EMCDDA Scientific
Monograph Series, Nº 1.
(2) Björn Hibell y cols.: The 1995 ESPAD report:
alcohol and other drug use among students in
4. CONCLUSIONES 26 European countries. Estocolmo: Swedish
Council for Information on Alcohol and Other
• España se sitúa en la actualidad entre los Drugs (CAN) y el Pompidou Group. 1997.
países europeos con mayores tasas de (3) National Institute on Drug Abuse: Epidemiologi-
consumo (uso-abuso) de cannabis. cal trends in drug abuse. NIH Publication No.
00-4530. Maryland: NIH. 1999.
• Las tasas de consumo de cannabis han ido
incrementándose progresivamente en las (4) OEDT: Informe anual sobre el problema de la
drogodependencia en la Unión Europea. Bélgi-
últimas décadas, si bien desde el año 1995
ca: OEDT. 1999.
puede considerarse que permanecen prác-
ticamente estables en nuestro país. (5) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta sobre
drogas a la población escolar, 1994. Madrid:
• Se observa una tendencia a que el inicio al Delegación del Gobierno para el Plan Nacional
consumo se realice a edades más tempra- sobre Drogas. 1995.
nas.
(6) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta sobre
• Se confirma el calificativo de droga de drogas a la población escolar, 1996. Madrid:
“acceso” o “puerta de entrada” al consu- Delegación del Gobierno para el Plan Nacional
mo de otras drogas. El riesgo de consumir sobre Drogas. 1997.

Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P.; Sáiz, P.A. 39


(7) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta sobre (10) Sáiz P.A., González M.P.; Jiménez L.; Delgado
drogas a la población escolar, 1998. Y.; Liboreiro M.J., Granda B., Bobes J.: Consu-
PNSD/Internet. 2000. mo de alcohol, tabaco y otras drogas y rasgos
(8) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta domicilia- de personalidad en jóvenes de enseñanza
ria sobre uso de drogas, 1995. Madrid: Delega- secundaria. Adicciones 1999; 11 (3): 209-220.
ción del Gobierno para el Plan Nacional sobre (11) Megías E., Comas D., Elzo J., Navarro J.,
Drogas. 1996. Romaní O.: La percepción social de los proble-
(9) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta domicilia- mas de drogas en España. Madrid: FAD. 2000.
ria sobre uso de drogas, 1997. Madrid: Delega- (12) Watson S.J., Benson J.A., Joy J.E.: Marijuana
ción del Gobierno para el Plan Nacional sobre and medicine: assessing the science base.
Drogas. 1998. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 547-552.

40 Epidemiología del uso/abuso de cannabis


Cannabinoides: propiedades químicas
y aspectos metabólicos
RAMOS ATANCE, J.A.; FERNÁNDEZ RUIZ, J.

Instituto Universitario de Drogodependencias, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular,


Facultad de Medicina. Universidad Complutense

Enviar correspondencia a: J.A. Ramos Atance. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina.


Universidad Complutense, 28040-Madrid Tel.: 91-3941454 Fax: 91-3941691 e-mail: jara@eucmax.sim.ucm.es

Resumen Summary
Las variaciones ambientales modifican la proporción de Atmospherical variations modify the proportion of
componentes psicoactivos presentes en la Cannabis psychoactive components present in Cannabis sativa,
Sativa entre los que destaca el ∆9-tetrahidrocannabinol most notably ∆9-tetrahydrochannabinol (THC). In the
(THC). En los últimos años, la investigación genética y el last few years, genetic research and the development
desarrollo de técnicas de cultivo hidropónico en inverna- of hydroponic cultivation techniques under glass has
dero ha permitido aumentar el contenido en THC de led to an increase in THC in some varieties of the plant.
algunas variedades de la planta. More than four hundred chemical compounds have
Se han identificado en la planta mas de cuatrocientos been identified in the plant, some seventy of which
compuestos químicos, entre los que unos sesenta comprise the cannabinoides chemical group to which
constituyen el grupo químico de los cannabinoides, al THC belongs. The characterisation of their chemical
que pertenece el THC. La caracterización de su estruc- structure has led to the design of analogues in the
tura química ha permitido el diseño en el laboratorio de
laboratory, which have been of great use in the physio-
análogos que han sido de gran utilidad en el estudio
logical and pharmacological study of these com-
fisiológico y farmacológico de estos compuestos. Las
pounds. Successive modifications of their structure
sucesivas modificaciones de su estructura han llevado a
have led to the synthesis of derivatives associated with
la síntesis de derivados relacionados con alguna de las
some of the pharmacological actions attributed to the
acciones farmacológicas atribuidas a los cannabinoides,
cannabinoides, without their psychotropic effects.
evitando sus efectos psicotrópicos.
Cannabinoides can enter the organism in several
Existen diversas vías para la entrada de los cannabi-
ways and this influences the degree of absorption and
noides al organismo, que influyen sobre el grado de
absorción y la velocidad de difusión. Dado su marcado the speed of diffusion. Given their pronounced hydro-
carácter hidrófobo, se almacenan en el tejido adiposo y phobic nature, they are stored in the adipose tissue
solo una mínima proporción tiene acceso directo al and only a minute proportion has access to the brain.
cerebro. Su lenta liberación desde este tejido prolonga Their slow liberation from this tissue prolongs their pre-
su presencia en sangre y su actuación sobre el organis- sence in blood and their action on the organism for
mo durante varios días. several days.
La actuación de cada uno de los cannabinoides sobre Depending on the preparation of the Cannabis sati-
el organismo puede modificarse por los otros compues- va, the action of each of the cannabinoides on the orga-
tos que lo acompañan en dependencia del tipo de pre- nism may be modified by the other compounds
parado de la Cannabis Sativa consumido. Las interaccio- accompanying it. The interactions between these com-
nes entre estos compuestos pueden ser de tipo pounds maybe of a synergetic, addictive or antagonist
sinérgico, aditivo o antagónico. type.
Palabras clave: Cannabis, cannabinoides, ∆9-tetrahidro- Key words: cannabis, cannabinoids, marijuana, ∆9-
cannabinol, marihuana, quinasa, metabolismo. tetrahidrocannabinol ,chemistry, metabolism.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 41


1. ASPECTOS BOTÁNICOS. ras en la India. En el clima caliente y seco del
norte de Africa se produce tanta resina que,
incluso bajo el sol de mediodía, la planta
a Cannabis Sativa es una planta anual

L perteneciente al genero de las moráce-


as, pero que, en algunas ocasiones,
junto con el lúpulo se la ha considerado como
parece estar cubierta de rocío. La resina se
forma desde que aparecen las primeras flo-
res hasta que las semillas alcanzan su madu-
rez. La producción de resina podría ser una
de la familia de las cannabáceas. Está amplia-
reacción adaptativa de la planta para proteger
mente distribuida por las regiones templadas
la semilla en maduración del calor y de la baja
y tropicales del planeta. Se han descrito más
humedad del aire (Paris y Nahas 1984).
de cien variedades diferentes (Baily, 1949). La
Cannabis Sativa ha sido cultivada desde la Algunas de sus subespecies reciben el
antigüedad preclásica por la fibra procedente nombre de indica o americana, como identifi-
de su tronco, que sirve para la fabricación de cación de la localización geográfica de su cre-
cuerdas, velas, sacos, e incluso de papel de cimiento. Sin embargo, aunque en algunos
fumar. Sus semillas contienen un aceite de trabajos este adjetivo aparece asociado al
olor desagradable que ha sido usado para pin- mayor o menor contenido en sustancias psi-
turas y barnices o para la fabricación de coactivas, en la realidad no describe ninguna
jabón. Las semillas también han servido para de las características básicas de la planta
alimentar al ganado. Pueden tostarse para el (Houghton y Hamilton, 1908). La planta, que
consumo humano o como comida para pája- inicialmente se utilizó en su forma silvestre,
ros domésticos (Malinovskij, 1927; Koehler, fue posteriormente cultivada para aumentar
1946). El conocimiento de las propiedades su producción. Actualmente se puede encon-
intoxicantes de algunas de sus variantes con- trar en ambas formas. Donde mejor crece la
firió a la planta, en determinadas culturas, un planta es en suelos húmedos, fácilmente
papel religioso, siendo también utilizadas por desmenuzables y con alto contenido en nitró-
sus efectos medicinales. geno. Crece peor en suelos arcillosos (Wilsie
y Reddy, 1946).
La Cannabis Sativa es una planta dioica, es
decir con sexo separado. A veces, cuando se La Cannabis Sativa se ha adaptado a varios
encuentra en condiciones desfavorables, la tipos de climas. La adaptación suele venir
misma planta contiene flores masculinas y acompañada por variaciones morfológicas,
femeninas y puede revertir su sexo después principalmente en las hojas (Eckler y Miller,
de haber sido transplantada (Laskowska, 1912). Las principales modificaciones obser-
1961). La flor femenina no es polinizada por vadas en los diferentes tipos de plantas son
los insectos sino por el viento. La planta mas- debidas a una cierta plasticidad genética, a
culina muere poco después de haber esparci- las influencias del entorno (especialmente
do el polen, mientras que la femenina sobre- temperatura y exposición a la luz) y a la mani-
vive hasta la maduración de las semillas o pulación humana, pero no son específicas del
hasta que sea víctima de las heladas. Estas país de origen (Dewey, 1928).
semillas permanecen en el humus hasta que Así, una planta importada de la India mues-
reaparecen las condiciones adecuadas para tra después de varias generaciones las mis-
su desarrollo. Se trata de una planta muy mas propiedades que las europeas, y una de
resistente que tolera bien los cambios climá- estas últimas, utilizada para la producción de
ticos, excepto la congelación. Sus semillas fibra, tras ser plantada en áreas secas y
pueden crecer en muy diferentes tipos de calientes de Egipto, tiende a producir des-
suelos y de climas y requiere muy poco cui- pués de varias generaciones plantas con alto
dado una vez que ha hundido su raíz en el contenido psicoactivo y sin apenas fibra (Bou-
suelo. quet, 1951).
Los brotes florecidos y las hojas de la plan- Las plantas cultivadas para la obtención de
ta femenina secretan una resina, llamada cha- cáñamo pueden alcanzar alturas de hasta 6

42 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos


metros. Este tipo de planta tiene un tallo planta utilizada para su extracción, del modo
hueco, cosa que no ocurre en las utilizadas de preparación de la droga para su consumo,
para la obtención de componentes psicoacti- así como de las condiciones en que se haya
vos. En la subespecie Cannabis indica, los producido su almacenamiento. Unos sesenta
compuestos psicoactivos están contenidos de estos compuestos, presentan unas carac-
en la resina. La mayor concentración de can- terísticas estructurales comunes y han sido
nabinoides se localiza en los brotes florecidos identificados como pertenecientes al grupo
seguidos por las hojas. Hay pequeñas canti- de los cannabinoides (Waller, 1971).
dades en el tronco y en las raíces y no parece El término cannabinoide describe aquellas
haber nada en las semillas. sustancias que tienen una estructura carbocí-
Se han utilizado tres tipos de preparacio- clica con 21 carbonos y entre los que se
nes de la planta, que corresponden a los incluyen sus análogos y los productos proce-
nombres que recibían en la India. Bhang se dentes de su transformación. Están formados
obtiene a partir de las hojas y los extremos generalmente por tres anillos, ciclohexeno,
superiores secos de la planta no cultivada y tetrahidropirano y benceno. Algunos de ellos
tiene un bajo contenido en resina. Ganja se son los responsables del poder psicoactivo
obtiene de las hojas y los extremos superio- de los diversos preparados procedentes de la
res de las plantas cultivadas y tiene un conte- planta (Mendelson, 1987).
nido mayor en resina. Ambas preparaciones Los principales cannabinoides son el ∆9-
se conocen como marihuana. Charas, tam- THC, el ∆8-THC y el CBD. El cannabicromeno
bién conocido como hachís, se prepara a par- (CBC), que es un producto intermedio en la
tir de la propia resina y tiene un contenido síntesis de THC, está presente en grandes
psicoactivo entre 5 y 10 veces mayor que la cantidades en algunas variedades de la plan-
marihuana. Los productos de la planta pue- ta. El CBN es un subproducto del THC que se
den ser también masticados, fumados en forma cuando ha habido un almacenaje
una pipa de agua o comidos en diversos pro- inapropiado de los brotes florecidos o de la
ductos cocinados. En los últimos años, la resina, o durante su manipulación química.
experimentación genética y el desarrollo de Las flores masculinas y las femeninas pre-
técnicas de cultivo hidropónico en invernade-
sentan la misma cantidad de cannabinoides
ros ha aumentado el contenido en THC en las
(Valle, Lapa y Barros, 1968). La concentración
plantas de cannabis. Así, el cáñamo holandés
de CBD es más alta en el cáñamo cultivado
denominado “Netherweed” alcanza unas
para la producción de fibra, donde el conteni-
concentraciones medias del 20%, lo que
do de THC es bajo. Lo contrario ocurre en las
puede afectar a su patrón de consumo
plantas cultivadas para el consumo recreativo
(Adams y Martin, 1996).
(Turner, Elsohly y Boeren, 1980).
Desde un punto de vista químico se han
definido 3 tipos de plantas, en dependencia
2. TIPOS DE COMPUESTOS PRESENTES de la concentración de los principales canna-
EN LAS DIFERENTES VARIEDADES DE binoides:
LA PLANTA. 1) Tipo droga pura con un alto contenido en
THC (2-6%) y que carece de CBD: corres-
Los compuestos químicos identificados en la ponde a las plantas que crecen en climas
Cannabis Sativa son más de cuatrocientos. cálidos como Méjico o Suráfrica.
Todos ellos varían en número y en cantidad 2) Tipo intermedio, en el que las concentra-
en dependencia del clima, tipo de suelo, ciones de THC son más bajas y tiene ya
variedad cultivada e incluso de la forma en algo de CBD: corresponde a plantas que
que se haya realizado su cultivo. Estas varia- crecen en climas cálidos, alrededor del
ciones también dependen de la parte de la Mediterráneo como Marruecos o Líbano.

Ramos, J.A.; Fernández, J. 43


3) Tipo fibra, en el que el contenido en THC b) una serie de derivados espiránicos como la
es muy bajo (<0.25%) y el de CBD es cannabispirona, la cannabispiperona y el
superior al 0,5%: corresponde a plantas cannabisperol;
que crecen en climas templados como c) derivados del estilbeno como el amorfasti-
Francia o Hungría, países donde se cultiva bol, que es parecido al cannabigerol y tam-
con fines industriales (Paris y Nahas, 1984). bién aparece en otras plantas;
El resto de los cannabinoides naturales d) diversos alcaloides derivados de la esper-
pueden presentar características estructura- midina (cannabisativina y anhidro-cannabi-
les comunes. Así, el ∆9-tetrahidrocannabivarol sativina);
(∆9-THCV), cannabidivarol (CDBV) y cannabiva-
e) esteroles (campesterol, ergosterol, b-sis-
rol (CBNV), solo se diferencian del THC, CBD tosterol, estimagasterol);
y CBN, respectivamente, en que tienen
como cadena lateral propilo en vez de pentilo. f) terpenos (mono y sesquiterpenos como el
Esta cadena puede ser también un n-butilo o epóxido cariofilina), o triterpenos (friedeli-
un metilo. En el segundo caso tenemos la na, epifriedelanol);
serie de los cannaborcinoles. g) glucósidos con flavonoides (vitexina, orien-
tina).
Otros cannabinoides presentes en la plan-
ta son el cannabiciclol (CBL), el cannabigerol Algunas veces, las preparaciones de can-
(CBG) y el monometileter del cannabigerol nabinoides están contaminadas lo que puede
(CBGM), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol afectar a sus consumidores. Se han descrito
(CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifu- casos en los que ha aparecido la bacteria sal-
rano, cannabicitrano, cannabiripsol que apare- monella o el hongo aspergillus, que podrían
cen en cantidades diferentes según la varie- producir salmonelosis o la alteración bronco-
dad de Cannabis Sativa valorada (Turner, pulmonar denominada aspergilosis, respecti-
Elsohly y Boeren, 1980). vamente. Otro tipo de contaminación está
relacionado con herbicidas procedentes de la
En la planta, los cannabinoides pueden
fumigación de la planta como por ejemplo
contener un grupo carboxilo, en posición 3´ o
ocurrió en Méjico en 1978 cuando los cultivos
5´ del anillo de benceno. Estos compuestos
de marihuana fueron rociados con paraquat,
son muy inestables y sufren una descarboxi-
compuesto que puede originar síntomas
lación espontánea, transformándose en los
parecidos a la enfermedad de Parkinson. A
correspondientes cannabinoides neutros. El
veces se utilizan en la fumigación de las plan-
ácido cannabidiolico, que tiene actividad anti-
tas compuestos organofosforilados que pue-
biótica, es un constituyente importante del den conducir a trastornos mentales, al estar
cáñamo del tipo fibra. Este compuesto apare- relacionados estos compuestos con la neuro-
ce en las etapas iniciales del desarrollo de la transmisión colinérgica.
planta y aumenta su presencia en las etapas
finales de la maduración.
La mayor parte de los componentes no
cannábicos, hidrocarburos, terpenos, azúca- 3. PROPIEDADES DE LOS
res y aminoácidos, son los constituyentes CANNABINOIDES.
normales de una planta por lo que no es de
esperar que contribuyan al perfil farmacológi- El ∆9-THC es el cannabinoide con mayor
co específico de la droga. Sin embargo, hay potencia psicoactiva, por lo que estas propie-
otros compuestos que si podrían contribuir a dades en una muestra de cannabis depende-
este perfil (Turner, Elsohly y Boeren, 1980): rán de su contenido en este compuesto. El
a) bases cuaternarias como la muscarina y la ∆9-THC presenta propiedades hidrófobas por
N-(p-hidroxi-ß-feniletil)-p-hidroxi-trans-cinna- lo que es muy soluble en lípidos. Esto le con-
mida; fiere unas características, en relación con su

44 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos


distribución en el organismo y con su elimina- receptor CB2 en esplenocitos y timocitos,
ción, que le diferencian de otras drogas de al inhibir la adenilato ciclasa, reduce la acti-
abuso. Es bastante inestable, pudiendo ser vidad de la proteína quinasa A y de los fac-
degradado por el calor, la luz, los ácidos y el tores de transcripción ligados al AMPc
oxígeno atmosférico, lo que podría explicar la (Herring, Koh y Kaminski, 1998). Esta
perdida de potencia que se produce durante reducción, implica, a nivel genético, una
su almacenamiento. Los otros cannabinoides disminución en la transcripción del gen
presentes en la planta de los que más datos para la IL-2, proteína que participa en la
se dispone son: regulación de la actividad del sistema
1) El ∆8-THC que tiene un perfil farmacológico inmune. La disminución de su liberación
muy parecido al del ∆9-THC, aunque algo podría contribuir a explicar la capacidad de
más bajo, por lo que se esta investigando inmunomodulación atribuida a los cannabi-
para el diseño de fármacos sin efectos psi- noides (Condie y cols., 1996).
coactivos. Sólo aparece en algunas varie- 3) El CBD es un compuesto bicíclico, al estar
dades de la planta y su concentración es el anillo de tetrahidropirano escindido. Es
muy pequeña en comparación con la del un cannabinoide prácticamente desprovis-
∆9-THC (Mechoulam, Devane y Glaser, to de propiedades psicoactivas. De hecho,
1992). El ∆8-THC podría estar implicado en el CBD no es capaz de desplazar del recep-
el efecto cataléptico atribuido a los canna- tor CB1 ni a un agonista como el CP-
binoides, ya que este compuesto, o alguno 55,940 ni a un antagonista como el
de sus metabolitos, presenta en ratones SR141716A (Thomas y cols., 1998). Sin
una buena correlación entre sus concentra- embargo, a concentraciones micromola-
ciones y la aparición de catalepsia (Ohls- res, actúa como antagonista de los recep-
son y cols., 1980a). tores cerebelares para cannabinoides,
2) El CBN también tiene propiedades psico- cuando se utiliza GTPgS como índice de
activas, entre las que se encuentran las activación de este receptor (Petitet y cols.,
relacionadas con los estímulos discrimina- 1998). Al tratarse de una sustancia no-psi-
tivos del THC (Järbe y Mathis, 1992). Esta coactiva, se ha profundizado en la explora-
actividad es, en animales de experimenta- ción de sus posibles efectos clínicos. Se
ción, aproximadamente una décima parte ha descrito un caso en el que el uso oral
de la descrita para el THC. Sin embargo, del CBD (disuelto en aceite de maíz y
los resultados obtenidos en humanos empaquetado en cápsulas de gelatina) ha
fueron bastante contradictorios. Algunos sido efectivo en un tratamiento a largo
autores han indicado que, tras su adminis- plazo de la psicosis (Zuardi y cols., 1995).
tración intravenosa, el CBN produce efec- Cuando se utiliza una mezcla de cannabi-
tos similares a los descritos para el THC noides o el producto natural, el efecto
(Pérez-Reyes y cols., 1973a), mientras que antipsicótico podría estar enmascarado por
otros no los han encontrado cuando la los efectos indeseados del THC.
administración fue por vía oral (Hollister, Investigaciones realizadas con roedores,
1974). En comparación con el THC, el CBN han demostrado que el CBD, a dosis relativa-
presenta mayor afinidad por el receptor mente bajas, produce efectos ansiolíticos en
CB2 que por el CB1 (Munro y cols., 1993). estos animales (Onaivi, Green y Martin,
Al ser el CB2 un receptor periférico, esto 1990). Los datos obtenidos en humanos son
podría implicar a este compuesto en los contradictorios. Unos investigadores han
efectos producidos por el cannabis fuera observado que el tratamiento con CBD ate-
del sistema nervioso central. Así, el CBN núa las alteraciones psicológicas inducidas
parece participar en la modulación del sis- por altas dosis de THC (0.5 mg/kg.), como por
tema inmune atribuida desde hace tiempo ejemplo los sentimientos de ansiedad y de
a los cannabinoides. Su actuación sobre el pánico (Zuardi y cols., 1982). Otros investiga-

Ramos, J.A.; Fernández, J. 45


dores, sin embargo, no habían apreciado pre-
viamente ningún efecto modulador del CBD
sobre la actividad psicótropa del THC (Hollis-
ter y Gillespie, 1975).
La única característica farmacológica del
THC que parece compartir el CBD es la activi-
dad anticonvulsivante, aunque posiblemente
utilizando diferentes mecanismos de actua-
ción. Por otro lado, al administrar CBD a
pacientes epilépticos, disminuía el desacopla-
miento comportamental relacionado con el
THC (Izquierdo, Orsingher y Berardu, 1973).
Esta propiedad del CBD abrió la posibilidad
de su utilización en el tratamiento de la disto-
nía, el corea de Huntington o el dolor neuro-
pático (Consroe y Sandyk, 1992). Se ha atri-
buido recientemente al CBD un papel
neuroprotector al comprobar su actuación
como antioxidante frente a los efectos oxida-
tivos producidos en las neuronas por la libera-
ción de glutamato (Hampson y cols., 1998).
Aunque los resultados son preliminares, al
tratarse de un estudio en cultivo de células
de rata, apuntan a una posible actividad pro-
tectora de este compuesto en el cerebro.
El CBD ha sido relacionado desde hace
tiempo con el sistema inmune. Suprime la
producción de anticuerpos en cultivos celula-
res de bazo de ratón, en presencia de células Figura 1. Cannabinoides naturales más importantes.

T y de macrófagos activados (Baczynsky y


Zimmerman, 1983). Recientemente, se ha importantes en su actividad. La disposición
visto que en algunas líneas celulares del sis- de sus átomos en el espacio y la posible exis-
tema inmune, el CBD inhibe la producción de tencia de enantiómeros también puede influir
diversas citoquinas (IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ). en las propiedades de la molécula. Diversos
Estos resultados, que indican sus posibles estudios realizados desde la década de los
efectos beneficiosos en enfermedades infla- sesenta han servido para caracterizar la
matorias/autoinmunes, también advierten de estructura de estos compuestos. Además, la
su peligrosidad en relación con el SIDA,
cristalografía de rayos X y la resonancia mag-
tumorogénesis e inflamación alérgica en pul-
nética nuclear han permitido dilucidar la geo-
mones (Srivastava, Srivastava y Brouhard,
metría de los cannabinoides tanto en estado
1998).
sólido como en disolución. Esto ha facilitado
los estudios sobre las interacciones que se
3.1. Relación estructura-actividad. producen entre estos compuestos y su
receptor.
Las propiedades de estos cannabinoides Estas investigaciones han permitido esta-
dependen de su estructura química. Variacio- blecer algunas de las “reglas” que debe cum-
nes mínimas en los componentes de la molé- plir una molécula para poder presentar acti-
cula del THC pueden provocar cambios vidad cannabimimética (Mechoulam, Devane

46 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos


y Glaser, 1992). Así, para que un cannabinoi- b) la reducción del ∆9-THC a hexahidrocanna-
de sea psicoactivo: binol origina dos epímeros activos, aunque
a) debe contener en su molécula la estructu- el ecuatorial es considerablemente más
ra del dihidrobenzopirano: un ejemplo de activo que el axial. La misma relación se
ello sería el CBD que carece del anillo de observa con los 11-hidroxi-hexahidrocanna-
hidropirano y no posee psicoactividad; hay binoles, lo que junto con los datos obteni-
excepciones como el levonantradol y algu- dos con otros compuestos parece indicar
no de sus derivados (que tienen un grupo que las sustituciones ecuatoriales confie-
ceto alquilado en el hidroxilo del fenol y el ren mayor actividad que las axiales. La eli-
CP-47497 que es un monofenol). minación de los dos metilos del carbono 6
la disminuye.
b) el hidroxilo fenólico debe estar libre: la sus-
c) Los isómeros (-) del ∆9-THC y del ∆8-THC
titución de este hidroxilo por un amino, dis-
presentan unas propiedades cannabimimé-
minuye considerablemente esta actividad,
ticas mucho más altas que las de las for-
mientras que la sustitución por un tiol la
mas (+), aunque persista en ellas algo de
elimina.
actividad (Dewey, Martin y May, 1984). El
c) la hidroxilación en C-11 mantiene la activi- HU-211, que es el enantiomero (+) del HU-
dad, pero su posterior oxidación a carboxi- 210, es prácticamente inactivo, lo que con-
lo la elimina: El CBN, que al tener aromati- vierte a esta pareja de enantiómeros en la
zado su anillo de ciclohexeno tiene menos más idónea para la caracterización de los
actividad que el THC, puede aumentarla al receptores para cannabinoides. Otros dos
hidroxilarse en C-11. El gran aumento de pares de enantiómeros sintetizados en el
actividad que aparece en el 11-hidroxi-∆8- laboratorio son el el levonantradol y el
THC-DMH (HU-210) está relacionado con CP55244 y sus isómeros (+) dextronantra-
la presencia de un grupo hidroxilo en C11 y dol y CP55243.
con la sustitución del pentilo por 1,1, dime- El conocimiento de las relaciones existen-
tilheptilo en su cadena lateral. Sorprenden- tes entre la estructura y la actividad de los
temente el 11-hidroxi-∆9-THC-DMH es cannabinoides ha permitido el diseño de aná-
menos activo que el HU-210. La dihidroxila- logos que han sido de gran utilidad en el
ción del anillo de terpeno conduce a la pér- estudio farmacológico y fisiológico de estos
dida de la actividad. compuestos. En unos casos, se ha tratado de
d) la posición del doble enlace en el anillo de modificar el marcado carácter hidrófobo de
ciclohexeno parece variar la actividad, sien- los cannabinoides para aumentar su solubili-
do la óptima para ∆9-THC y luego para ∆8- dad en agua. Otras veces, se ha buscado
THC. La saturación del anillo produce los aumentar la capacidad de unión a su recep-
hexahidrocannabinoles con una actividad tor, que en el caso del THC no es muy alta.
más baja. Además, las sucesivas modificaciones de su
e) el grupo metilo en C-9 no es un requeri- estructura han permitido la preparación de
miento absoluto para el mantenimiento de derivados relacionados con alguna de las
la actividad. acciones farmacológicas atribuidas a estos
compuestos, evitando las relativas a sus
f) la cadena lateral es de gran importancia efectos psicotrópicos.
para la actividad cannabinomimética. Cuan-
Así, se han estudiado los efectos analgési-
do el resto alquílico n-pentilo se elonga y
cos de los cannabinoides mediante la utiliza-
ramifica aumenta la potencia.
ción de análogos no clásicos como los tetra-
Entre los requerimientos estereoquímicos cíclicos y los bicíclicos (Howlett y cols., 1988).
se encuentran: El levonantradol es un ejemplo de cannabinoi-
a) los anillos de ciclohexeno (A) y de dihidro- de sintético tetracíclico y el (-)-CP-55,940 lo
pireno (B) se encuentran en trans. es de bicíclico. Este último compuesto produ-

Ramos, J.A.; Fernández, J. 47


ce unos efectos comportamentales muy
parecidos a los de los cannabinoides vegeta-
les, por lo que ha sido utilizado para la carac-
terización del receptor de cannabinoides.
Otros derivados sintéticos de los cannabi-
noides que han demostrado poseer efectos
terapéuticos son la nabilona y el naboctate. El
primero de ellos posee, en el carbono nueve,
un grupo cetónico en lugar de un metilo y
ésto le confiere un apreciable efecto antie-
mético. El segundo presenta un grupo dietil-
etilamino esterificado en el hidroxilo fenólico
lo que ha permitido su utilización para la
reducción de la presión intraocular (Razdan,
1986).
El 11-hidroxi-∆8-THC-DMH (HU-210) es el
cannabinoide sintético más potente de los
actualmente conocidos. Esta propiedad está
relacionada con la presencia de un grupo
hidroxilo en C11 y de 1,1- dimetilheptilo en su
cadena lateral. Su elevada potencia fue la
base de su utilización en la caracterización de
la anandamida, que ha sido el primer cannabi-
noide endógeno aislado de cerebro. Figura 2. Ejemplos de cannabinoides sintéticos.

Otro tipo de compuestos sintetizados en el


laboratorio son los aminoalquilindoles (AAI).
Uno de ellos, el WIN-55,212-2 se une al
receptor de cannabinoides, inhibiendo la acti- 4. ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN.
vidad de la adenilato ciclasa, por lo que se ha
utilizado en la caracterización de este recep- Los cannabinoides pueden ingresar en el
tor (Bell y cols., 1991). Estos compuestos, organismo de varias formas:
que presentan propiedades analgésicas, no 1) Por inhalación del humo procedente de
están relacionados estructuralmente con los
pipas de agua o de cigarrillos, lo que pro-
cannabinoides, pero muestran un perfil far-
duce una rápida absorción.
macológico cannabimimético.
2) Por ingestión oral de bebidas o alimentos
La anandamida y el 2-araquidonilglicerol,
que son los dos cannabinoides endógenos, sólidos, con una absorción mas lenta, lo
mejor caracterizados, presentan una estruc- que retrasa la manifestación de sus efec-
tura química muy diferente de la de los can- tos.
nabinoides vegetales y sintéticos, por lo que 3) Por medio de aerosoles o pulverizadores,
sus efectos fisiológicos no tienen porque ser para evitar los efectos perjudiciales asocia-
exactamente los mismos que los producidos dos al humo.
por los cannabinoides naturales. En la actuali-
4) En forma de gotas para el tratamiento ocu-
dad, se están diseñando compuestos a partir
lar.
de la estructura de los endocannabinoides
que puedan tener una aplicación terapéutica 5) Por administración rectal, para evitar los
y en los que no aparecerían los efectos perju- problemas de absorción y las primeras eta-
diciales atribuidos a los cannabinoides de ori- pas de degradación asociadas a su ingesta
gen vegetal. oral.

48 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos


Otra vía de administración es la intraveno- sustituidos. Estas alteraciones podrían expli-
sa, que requiere la disolución del THC en car la pérdida de actividad del THC tras inges-
alcohol y su mezcla con una infusión salina, lo tión oral, debido al pH ácido del estómago
que la convierte en poco práctica para la (Garret, Gouyette y Roseboom, 1978). Por
medicina general. Los preparados de la Can- tanto, hay que ingerir una cantidad mayor de
nabis Sativa (hachís, marihuana), se consu- THC por esta vía para conseguir el mismo
men principalmente en forma de cigarrillos, efecto fisiológico que por la vía aérea. Ade-
por lo que son absorbidos por los pulmones, más, se ha visto que, tras la ingestión oral de
acompañados por los otros componentes del THC, se produce un aumento gradual de su
humo. El grado de absorción depende de concentración en sangre durante un periodo
diversos factores: de tiempo que puede durar varias horas, lo
que retarda la aparición de sus efectos psico-
1) del tipo de preparación utilizada, lo que
activos (Cone y Huestis, 1993).
implica la presencia en mayor o menor
cantidad de diferentes tipos de cannabinoi- La administración del THC en supositorios
des y de otros compuestos químicos; se ha realizado en forma de la prodroga hemi-
succinato de THC. Tras la hidrólisis de este
2) de la combustión de la mezcla, como
compuesto, se eleva rápidamente la presen-
demuestra el hecho de que los cannabinoi-
cia de THC en sangre. Estos niveles son
des ácidos se descarboxilan con bastante
dosis-dependientes y permanecen estables
rapidez cuando están expuestos al calor;
durante periodos prolongados de tiempo, que
3) del tiempo empleado en fumarlo ya que la pueden llegar a alcanzar las 24 horas, lo que
duración de la inhalación y de la retención ampliaría el periodo entre tomas. Este tipo de
del aliento tras la aspiración, dan lugar a administración parece la más idónea para
diferentes tiempos de contacto entre las aquellos pacientes que tengan náuseas y
sustancias presentes en el preparado y las vómitos.
vías respiratorias del individuo que las con- La administración ocular tópica de los can-
sume (Agurell y cols., 1986). nabinoides ha presentado algunos proble-
Por ejemplo, en estudios realizados con mas, debido al carácter hidrófobo de estos
fumadores de marihuana, se ha visto que el compuestos. Este problema ha sido solucio-
volumen contenido en una “calada” produce nado con la reciente aparición de compues-
cambios significativos en los niveles plasmá- tos, como las ciclodextrinas, que permiten la
ticos de THC y en los efectos subjetivos psi- solubilización de los lípidos en disolventes
cotrópicos, y que estos cambios están rela- polares (Green, 1999).
cionados más con la dosis inhalada que con Los estudios sobre la biodisponibilidad del
el tiempo que el humo permanece en los pul- THC muestran considerables diferencias
mones (Azorlosa, Greenwald y Stitzer, 1995). entre la vía pulmonar y la oral. Fumar parece
La ingestión de los cannabinoides por vía ser el método mas eficaz de administrar la
oral da lugar a unos niveles plasmáticos de droga. La entrada del THC en sangre y la pos-
THC inicialmente más bajos que cuando se terior distribución en tejidos son muy rápidas
inhala. Por vía oral, su biodisponibilidad se ve y presentan una cinética muy similar a la
reducida por su sensibilidad a la acidez del obtenida tras su administración intravenosa.
jugo gástrico, por el metabolismo hepático e La administración oral conduce a unos nive-
intestinal, así como por su acceso a la circula- les plasmáticos mucho mas erráticos que los
ción enterohepática (Agurell y cols., 1986). Se observados después de fumar.
ha visto que en condiciones ácidas, por enci- Solo un 3% del THC presente en sangre
ma de un pH 4, el ∆9-THC se isomeriza a ∆8- esta en forma libre. Dadas sus propiedades
THC o a 9-hidroxihexahidrocannabinol. A un hidrófobas, se une a diferentes componentes
pH mas ácido se produce la rotura del anillo plasmáticos. Un 9% esta unido a las células
de pirano y se forman varios cannabinoides sanguíneas. Otro 60% lo está a las lipoprotei-

Ramos, J.A.; Fernández, J. 49


nas plasmáticas y el resto a albúmina (Wid- THC en estas fracciones (Magour y cols.,
man y cols., 1974). En humanos, las LDL 1976). Estos dos compuestos son los que en
parecen ser las lipoproteinas principalmente mayor proporción parecen acumularse en los
implicadas, mientras que en ratas lo son las tejidos, aunque también se ha descrito la pre-
VLDL y HDL. sencia en el tejido adiposo del 8,11-dihidroxi-
En cuanto a su distribución en los tejidos THC. Una sustancial proporción de la droga
corporales, el THC es captado del plasma en aparece conjugada con ácidos grasos, sobre
un 70% por los tejidos y el resto es metabo- todo en la fase final del almacenamiento
lizado (Hunt y Jones, 1980). Este reparto está (Leighty, Fentiman y Foltz, 1976).
limitado por la baja concentración de su La paulatina liberación del THC, desde
forma libre en sangre, por lo que depende del estos almacenes tisulares a la sangre, enlen-
flujo sanguíneo. Dada su alta lipofilicidad tece la caída de los niveles plasmáticos de
penetra rapidamente en los tejidos, encon- este compuesto, tras el cese de su adminis-
trándose altas concentraciones en aquellos tración. Esto prolonga su presencia en sangre
que están altamente vascularizados. Tras la y la posterior entrada al cerebro. Esta podría
administración aguda de THC marcado con ser la explicación de la ausencia de un síndro-
C14 se observa una acumulación apreciable de me de abstinencia, tras la suspensión de su
radioactividad en pulmón, hígado, riñón, cora- ingesta, a diferencia de lo que ocurre en la
zón, estómago, bazo, tejido adiposo marrón, adicción a opiáceos (Agurell y cols., 1986).
placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y Los primeros estudios realizados para cono-
glándula mamaria. El marcaje es más bajo en cer el tiempo de aclaramiento medio en los
cerebro, tejido fetal y testículos (King, Teale y consumidores crónicos indicaban valores
Marks, 1976; Harvey, 1999). Posteriormente entre 19 y 27 horas y era dos veces más rápi-
se redistribuye al tejido adiposo, siendo este do que en las persona que no tenían expe-
tejido junto con el bazo sus principales depó- riencia en su consumo (Lemberger y cols.,
sitos tres días después de su ingesta 1971). En otros estudios no se corroboraron
(Rewich, Roher y Vandaris, 1979). La droga estas diferencias. Los trabajos realizados pos-
puede tardar varias semanas en ser total- teriormente, utilizando técnicas de ensayo
mente eliminada tras el cese de su adminis- más sensibles sugirieron que en un fumador
tración (Kreuz y Axelrod, 1973). crónico la vida media del THC está entre 3 y 5
Como consecuencia de su retención en días (Johansson y cols., 1988).
estos reservorios hidrófobos se enlentece la
penetración del THC en el cerebro, donde su
concentración y la de sus metabolitos es rela-
tivamente baja (aproximadamente un 1% de 5. METABOLISMO Y EXCRECIÓN.
la concentración plasmática máxima). En
experimentos en los que se administra THC Los mecanismos de eliminación del ∆9-THC
marcado con 14C, la radioactividad aparece son bastante conocidos tanto en animales de
asociada principalmente a núcleo caudado, experimentación como en el ser humano.
putamen, puente, tálamo, amígdala, hipo- Solo una mínima cantidad de este compues-
campo, y corteza frontal y parietal. Esta distri- to es eliminada del cuerpo en su forma origi-
bución es similar a la obtenida usando 14C- nal, mientras que la mayor parte aparece en
CBN y 14C-CBD (McIsaac y cols., 1971; forma de metabolitos en heces (un 68%) o
Agurell y cols., 1986). en orina (12%). La droga está también pre-
A nivel subcelular, el ∆9-THC está muy con- sente en otros tejidos y fluidos biológicos
centrado en fracciones particuladas como las como el pelo, la saliva y el sudor. La mayor
mitocondrias y los sinaptosomas. No apare- parte del metabolismo ocurre en el hígado,
cen diferencias significativas entre la afinidad aunque también puede producirse en otros
del ∆9-THC o de su metabolito, el 11-hidroxi- órganos como el pulmón y el intestino.

50 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos


En los fumadores crónicos de marihuana También se puede producir la reducción del
hay un aumento significativo en la cantidad doble enlace del THC, dando lugar al corres-
secretada por orina (Agurell y cols., 1986). En pondiente hexahidrocannabinol, que general-
la orina hay una apreciable presencia de 11- mente se oxidan en C-11. En algunos casos
OH-THC y una elevada concentración de hay una epoxidación que produce 9α,10α-
ácido THC-11-oico, ambos en forma libre o epoxihexahidrocannabinol. El que se haya
conjugada (Willians y Moffat, 1980). La con- encontrado CBN y sus derivados en orina y
centración de ácido THC-11-oico presente en bilis de animales a los que se les administró
orina humana no muestra una correlación ∆9-THC, parece indicar que el CBN es un
apreciable con la presente en sangre, aunque metabolito del ∆9-THC (Harvey, 1984).
parece mejorar cuando se comparan los loga-
Tras su administración por vía aérea, los
ritmos de estas concentraciones (Huestis,
niveles en sangre de THC aumentan rapida-
Mitchell y Cone, 1996).
mente, alcanzando su máxima concentración
Respecto a las reacciones implicadas en su antes de que finalice el consumo del cigarro.
catabolismo, ∆9-THC y ∆8-THC siguen un cami- La máxima concentración de 11-hidroxi-THC
no de degradación muy parecido (Agurell y es más baja que la de THC y aparece cuando
cols., 1981). La primera enzima que actúa es el se deja de fumar. El ácido ∆9-THC-11-oico se
citocromo P-450 que oxida el correspondiente detecta algunos minutos después del consu-
cannabinoide a derivados mono-, di- o trihidro- mo y su concentración crece lentamente
xilados (Harvey, 1990). El ∆9-THC y el ∆8-THC hasta que alcanza una meseta durante un
son rapidamente hidroxilados a 11-hidroxi-∆9-
periodo prolongado de tiempo, pudiendo lle-
THC y 11-hidroxi-∆8-THC, respectivamente, en
gar a superar los niveles de THC hasta 5
el hígado (Matsunaga y cols., 1995). El patrón
veces. El máximo nivel se alcanza entre 30
de hidroxilación refleja la distribución de isofor-
minutos y una hora después de haberlo
mas del citocromo P-450. Así, en humanos, la
fumado (Wall y Pérez-Reyes, 1981; Huestis,
isoforma P450 2C9 hidroxila el THC en 11, la
Henningfield y Cone, 1992).
P450 3A lo hidroxila en 8 y, en el mono, la
P450 RM-A lo hidroxila en 11 y en 8, mientras Se ha descrito en algunas ocasiones un
que la P450 JM-C lo hace en 3´. retraso de la aparición de los efectos psicoló-
La hidroxilación puede producirse en más gicos y cardiacos (taquicardia) del THC con
de ocho sitios diferentes (1’, 2’, 3’, 4’, 5’, 8α, respecto a la elevación de sus niveles en
8β y 11) cuya proporción relativa varia según plasma. Esta variación puede estar relaciona-
especies, lo que puede estar relacionado con da con el retraso en la aparición en sangre de
la diferencias existentes entre especies de la máxima concentración de 11-hidroxi-THC.
los citocromo P-450. La hidroxilación en posi- Al tratarse de un compuesto psicoactivo, su
ción 11 es la reacción más importante del presencia en cerebro potenciaría los efectos
metabolismo del ∆9-THC en la mayoría de las iniciados por el THC (Pérez-Reyes y cols.,
especies incluido el ser humano. El 11-hidro- 1972). Tras su administración intravenosa, el
xi-∆9-THC tiene una actividad farmacológica y máximo de psicoactividad se alcanza 15
una potencia parecidas al ∆9-THC. Este com- minutos después del máximo de THC en san-
puesto puede oxidarse al ácido carboxílico gre. Este intervalo es más amplio tras la
correspondiente (ácido ∆9-THC-11-oico) o vol- administración oral. Se produce 2 horas des-
ver a hidroxilarse. En el segundo caso, se pués de la administración de la droga y una
convierte en 8,11-dihidroxi-∆9-THC, que puede hora después del máximo plasmático de THC
ser hidroxilado en la cadena lateral. Estos (Ohlsson y cols., 1980b). Se ha sugerido un
compuestos hidroxilados son transformados, sustancial componente metabólico en el
posteriormente, en otros metabolitos más Ahigh@ producido por la administración oral,
polares, por rotura de la cadena lateral y oxi- ya que se ha descrito que la relación 11-hidro-
dación al correspondiente ácido carboxílico. xi-THC/THC es mucho más alta tras la admi-

Ramos, J.A.; Fernández, J. 51


nistración oral que tras la subcutánea (Wall y conjugación implica la esterificación del 11-
Pérez-Reyes, 1981). hidroxi-THC con ácidos grasos de cadena
El metabolismo del CBD es bastante com- larga como el oleico, el palmítico y el esteári-
plejo, habiéndose catalogado unos 83 meta- co (Leighty, Fentiman y Foltz, 1976; Yisak y
bolitos (Harvey, 1991). Se forman derivados cols., 1978).
mono-, di- y trihidroxilados, y se produce la También se ha podido demostrar en ratas
oxidación a ácidos y la pérdida de cadena preñadas que los cannabinoides pueden
lateral. Las proporciones de estos compues- pasar a través de la placenta desde la sangre
tos también varían entre especies. En huma- materna a la fetal. Durante el embarazo, los
nos, parece haber menos ß-oxidación que en niveles presentes en los fetos corresponden
perros pero la excreción de hidroxiácidos es aproximadamente al 10% de los niveles plas-
más pronunciada (Harvey y Mechoulam, máticos maternos. La exposición repetida a
1990). El metabolismo del CBN es menos múltiples dosis produce la acumulación de
complejo que el de los otros cannabinoides. dichos compuestos en los fetos, ya que
Predomina en la mayoría de las especies la éstos no parecen disponer todavía de los
hidroxilación en 11, aunque también hay una mecanismos necesarios para su degradación.
importante hidroxilación en la cadena lateral. Los cannabinoides también son excretados
Los metabolitos excretados son principal- en la leche materna durante la lactancia, lo
mente 11-hidroxi-CBN, el ácido CBN-11-oico y que implica la exposición de las crías a este
sus análogos hidroxilados en la cadena lateral compuesto (Fernández-Ruiz y cols., 1992).
(Brown y Harvey, 1990a).
En relación con el metabolismo del canna-
bigerol, sus dos cadenas alifáticas son hidro-
xiladas en todas las especies investigadas, 6. INTERACCIONES ENTRE
preferentemente en los grupos metil-alílicos CANNABINOIDES.
(Harvey y Brown, 1990). El metabolismo del
cannabicromeno parece ser similar, habién- La actuación de cada uno de los cannabinoi-
dose detectado sus dihidroxiderivados en el des sobre el organismo puede depender del
conejo, mientras que la ruta del epoxi-diol resto de los compuestos presentes en la
parece ser la predominante en hamster, ger- marihuana o en cualquiera de los otros prepa-
bil y gato (Brown y Harvey, 1990b). rados de la Cannabis Sativa. El escaso núme-
Los metabolitos procedentes de la degra- ro de datos disponibles sobre las propieda-
dación de los cannabinoides son eliminados des de la mayoría de estos compuestos hace
en forma de ácidos libres o conjugados con muy difícil poder predecir como podrían inter-
glucurónico o con ácidos grasos. Para poder ferir en la actuación del THC, dando lugar a un
realizar esta reacción de condensación es efecto sinérgico, aditivo o incluso antagónico.
necesario que se produzca una esterificación La modificación de la actuación de estos
entre los grupos hidroxilo de los cannabinoi- compuestos también puede estar relaciona-
des y los grupos carboxilo de los compuestos da con la forma de administración de la
con los que se conjugan. Los glucuronatos muestra. Así, cuando la droga se fuma mez-
así formados se almacenan en el cuerpo clada con tabaco, hay que tener en cuenta,
durante períodos relativamente prolongados además de la existencia de compuestos pro-
de tiempo y pueden llegar a ser detectados cedentes del tabaco, el que la pirólisis origina
en la orina varias semanas después del con- nuevos compuestos químicos a partir de los
sumo de los cannabinoides (Williams y Mof- procedentes de la planta, que también podrí-
fat, 1980) an influir en los efectos de los cannabinoides
La conjugación también puede producirse sobre el organismo. En relación con este
en el grupo fenol, aunque esta ruta no se ha punto, se ha estudiado la acción del calor
identificado en humanos. Un segundo tipo de sobre los cannabinoides cuando se consu-

52 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos


men en cigarrillos. Los cannabinoides ácidos ma del citocromo P450 afectada por el CBD,
se descarboxilan rapidamente entre 1401C y se ha visto que la preincubación de microso-
2001C. La pirólisis produce varios derivados mas de hígado humano con este cannabinoi-
de cannabinoides, principalmente un deriva- de disminuye en un 60% la formación de los
do del 7 pentil- dibenzofurano y la cannabiel- metabolitos del THC catalizada por la P450
soina, sustancias de las que no se conoce su 3A, pero tiene menos efectos sobre los pro-
efecto farmacológico. Cuando se compara la ducidos por la P450 2C9 (Jaeger, Benet y
combustión del cannabis con la del tabaco, Bornheim, 1996). En microsomas de hígado
se observa que la presencia del carcinógeno de ratón, CBD disminuye la producción de 11-
benzopireno es superior en la primera. Tam- hidroxi-THC, metabolito producido por
bién son más elevadas las concentraciones CPY2C9 (Yamamoto y cols., 1995). En cere-
de benzoantraceno y de diversos naftalenos. bro de ratón, el CBD inhibe CPY3A y 2C9
Las cantidades producidas de monóxido de (Bornheim y cols., 1995). Este efecto parece
carbono, cianhidrico, nitrosaminas y alquitra- invertirse a una activación tras una adminis-
nes es similar en ambos casos (Lee, Novotny tración prolongada de CBD. En estas condi-
y Bartle, 1976). ciones experimentales se ha descrito un
Una vez producida su ingestión, las inter- aumento en la formación de las isoformas
acciones entre los diferentes compuestos CPY2B, 3A y 2C (Bornheim y cols., 1994).
presentes en un preparado de cannabis pue- Se ha observado que cuando se usan
den tener lugar en alguna de las etapas de su extractos de cannabis conteniendo entre un
paso por el organismo (absorción, distribu- 3% y un 5% de THC, tanto CBD como CBN
ción, metabolismo o eliminación). Veamos a aumentan la permeabilidad de la barrera
continuación los datos existentes acerca de hematoencefálica, lo que puede contribuir a
la influencia que sobre la actividad del THC una mayor entrada de estos compuestos al
pueden tener otros cannabinoides. Los pri- cerebro en grupo que por separado (Agrawal
meros estudios farmacocinéticos realizados y cols., 1989). Este caso y el anterior son dos
en humanos fueron incapaces de demostrar ejemplos de como la presencia de CBD en
ninguna interacción significativa entre THC y los preparados obtenidos a partir de la Canna-
CBD o CBN (Agurell y cols., 1981; Hunt y bis Sativa puede potenciar los efectos produ-
cols., 1981). Este resultado era similar al cidos por el THC de dos maneras: inhibiendo
obtenido previamente, cuando cada uno de su catabolismo o facilitando su entrada en el
estos dos últimos compuestos habían sido cerebro.
estudiados en combinación con THC (Hollis- También se ha visto en ratas macho que la
ter y Gillespie, 1975). inhibición producida por THC sobre la libera-
Estudios posteriores demostraron una ción de la hormona luteinizante (LH) es
interacción farmacocinética entre el CBD y el potenciada por una mezcla en la que también
THC y sus metabolitos en cerebro de ratón. estén presentes CBD y CBN (Murphy y cols.,
El CBD es un inhibidor de la actividad del cito- 1990). Dado que la LH activa la liberación de
cromo P-450 hepático. Cuando se administra testosterona, otro de los efectos de la pre-
este compuesto a ratones, disminuye la con- sencia conjunta de los tres cannabinoides es
centración en sangre de 7-hidroxi-THC y de una disminución de los niveles de testostero-
6a-hidroxi-THC, que son los principales meta- na en plasma.
bolitos de la oxidación del THC por este siste- En rata, el CBD potencia los efectos anal-
ma enzimático. Este resultado implica un gésicos del THC y antagoniza los depresores.
aumento de la permanencia del THC en el También parece bloquear los efectos excita-
organismo. De esta forma CBD, que no tiene torios producidos por este compuesto. Esto
actividad psicotrópica por si mismo, puede último ha sido comprobado en animales pri-
potenciar la producida por el THC (Bornheim y vados de sueño, que se encuentran en la
cols., 1995). En relación a cual es la isoenzi- fase REM, en los que se ha visto que el CBD

Ramos, J.A.; Fernández, J. 53


disminuye la agresividad causada por la admi- Otro posible tipo de interacción a tener en
nistración de THC (Karniol y Carlini, 1973). El cuenta es el que puede producirse entre el
CBD también reduce otros efectos atribuidos compuesto ingerido y alguno de los produc-
al THC en ratas (magnitud y duración de los tos de su metabolismo. Como ya hemos indi-
efectos hipotérmicos) y en conejos (frecuen- cado previamente, el ácido THC-11-oico se
cia cardiaca, respiración y temperatura). obtiene en la degradación en el organismo
En relación con los estímulos discriminati- del THC. Este compuesto que no presenta
vos producidos por los cannabinoides, los psicoactividad, atenúa, sin embargo, los efec-
estudios realizados con diversas combinacio- tos catalépticos del THC en ratón (Burstein y
nes de THC, CBN y CBD, indican que los estí- cols., 1987). Una posible explicación de este
hecho es que el ácido sea capaz de inhibir la
mulos producidos por el THC son general-
síntesis inducida por THC de prostaglandinas,
mente de mayor intensidad o duración
probablemente inhibiendo a la ciclooxigenasa
cuando se administran en combinación con
COX-2, que es una de las enzimas implicadas
los otros dos compuestos (Järbe y Mathis,
en dicha síntesis (Burstein y cols., 1986). El
1992). Por ejemplo, cuando THC se usó junto
ácido THC-11-oico también parece inhibir la
con CBD, se prolongó el tiempo de duración
lipooxigenasa-5 (5-LOX). La inhibición de la
de estos estímulos discriminativos. Esta
actividad de ambas enzimas origina un
interacción depende del animal estudiado,
aumento de los niveles de ácido araquidóni-
dado que se produjo en ratas, pero no en
co, que podría derivar hacia otras rutas meta-
palomas.
bólicas que lo utilizan como sustrato. Una de
Cuando se empleó THC y CBN, se observó ellas, conduciría al aumento de la síntesis de
un aumento de la discriminación a los estímu- los ácidos 12-hidroperoxi-eicosatetraenoicos
los producidos por el THC en ratas, aunque no (12-HPETE), lo que justificaría los efectos
se logró que se prolongara el efecto. En palo- analgésicos atribuidos a estos compuestos.
mas, el CBN solo fue capaz de producir un El metabolismo del THC habría eliminado, en
ligero aumento en el efecto discriminativo. La este caso, las propiedades psicotrópicas,
vía de administración también puede influir en conservando las analgésicas y las antiinflama-
las diferencias obtenidas entre estos anima- torias. Estas dos últimas propiedades del
les, dado que las ratas fueron inyectadas THC podrían ser incluso debidas en parte a
intraperitonealmente mientras que las palo- su metabolito ácido, el cual además parece
mas lo fueron intramuscularmente. carecer de la toxicidad gastrointestinal y renal
También se han estudiado las interaccio- relacionada con las drogas antiinflamatorias
nes entre CBD y CBN. Cuando se combinan no-esteroides (Burstein, 1999).
ambos compuestos se observa que el prime-
ro puede reducir los efectos estimulantes del
segundo (Hiltunen y Härbe, 1986).
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Por otro lado y en relación con el sistema
cannabinoide endógeno, hay que indicar que,
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la anandamida, que es un cannabinoide endó- barrier permeability. Res. Commun. Subst.
geno, la ingesta de estos componentes de la Abuse 10:155-168.
marihuana podría servir para prolongar la acti- Agurell S., Carlsson S., Lindgren J.E., Ohlsson A.,
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58 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos


Sistema cannabinoide endógeno:
ligandos y receptores acoplados a
mecanismos de transducción de señales
RAMOS ATANCE, J.A.; FERNÁNDEZ RUIZ, J.

Instituto Universitario de Drogodependencias, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular,


acultad de Medicina, Universidad Complutense.

Enviar correspondencia a: J.A. Ramos Atance. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina. Universidad Complutense,
28040-Madrid Tel.: 91-3941454 Fax: 91-3941691 e-mail: jara@eucmax.sim.ucm.es

Resumen Summary

Numerosos estudios realizados en las dos últimas Numerous studies carried out in the last two deca-
décadas han demostrado la existencia en el organis- des have shown the existence in the animal organism
mo animal de un sistema cannabinoide endógeno, of an endogenous cannabinoide system comprising
constituido por unos ligandos, los endocannabinoi- certain ligands, the endocannabinoides. Two types of
des. Se han descrito dos tipos de receptores para receptors for cannabinoides have been described,
cannabinoides: los denominados CB1, localizados pre- those known as CB1, located predominantly in the
ferentemente en cerebro y los CB2 que están localiza-
brain, and the CB2 located in the immune system.
dos en el sistema inmune. Los dos endocannabinoi-
The two endocannabinoides on which there is more
des de los que más datos se dispone son la
available data are the arachidonylethanolamide or
araquidoniletanolamida o anandamida y el 2-araquido-
anandamide and the 2-arachidonylglycerol, their pos-
nilglicerol, habiéndose postulado su posible actuación
como neurotransmisores o neuromoduladores. sible action as neurotransmitters or neuromodulators
La distribución cerebral de los endocannabinoides having been postulated.
y de los receptores CB1 ha permitido conocer las fun- The cerebral distribution of the endocannabinoides
ciones fisiológicas en las que está involucrado este and the CB1 receptors has led to knowledge of the
sistema. Participa, a través de modular la actividad de physiological functions that involve this system. It par-
los neurotransmisores, en la regulación del comporta- ticipates by modulating the action of the neurotrans-
miento motor y de la secreción de hormonas adeno- mitters, in regulating motor behaviour and the secre-
hipofisarias, interacciona con la dopamina y con el tion of adenohypophysary hormones, interacts with
GABA, mientras que, en el caso de la memoria y el dopamine and the GABA and, in the case of memory
aprendizaje, lo hace con el GABA y el glutamato. La and learning, it interacts with the GABA and the glu-
dopamina y los péptidos opioides podrían estar impli- tamate. The dopamine and the opioid peptides may
cados en la participación de los endocannabinoides be implicated in the participation of the endocannabi-
en el sistema de recompensa y en el control de la noides in the drug reward system and in the control
nocicepción. Por otro lado, la síntesis de anandamida, of nociception. At the same time, the synthesis of
en condiciones de isquemia, podría jugar un papel
anandamine in ischemia may play a protective role in
protector en las regiones cerebrales afectadas. Se ha
the cerebral regions affected. It has been seen that
visto que este compuesto inhibe la captación mito-
this compound inhibits the mitochondrial uptake of
condrial de calcio y la liberación de glutamato, efectos
ámbos que contribuyen a la citotoxicidad cerebral. calcium and the liberation of glutamate, both effects
that contribute to cerebral cytoxicity.
Palabras clave: Endocannabinoides, anandamida,
receptores CB1 y CB2, transducción de señales, Key words: cannabis, endocannabinoids, anandamide,
neurotransmisores, cannabis. receptor, neurotransmitters, neuromodulators.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 59


1. INTRODUCCIÓN. genos hay en el organismo, que propiedades
tienen y como actúan sobre los receptores
de cannabinoides ya caracterizados. Tam-
l primer paso importante en el conoci-

E miento de la actuación de los cannabi-


noides sobre el cerebro se produjo en
1964 cuando se determinó la estructura del
bién se está empezando a describir sus
interacciones con sistemas de neurotrans-
misores concretos para así poder conocer su
participación en la funcionalidad del cuerpo
∆9- tetrahidrocannabinol (THC), principal res-
humano.
ponsable de las propiedades psicoactivas de
los cannabinoides (Gaoni y Mechoulam,
1964). Este conocimiento fue completado
por la caracterización de los otros cannabinoi- 2. MECANISMOS DE ACTUACIÓN DE LOS
des que en mayor proporción aparecían en la CANNABINOIDES.
planta. La búsqueda de compuestos con
capacidad terapéutica condujo al desarrollo
de derivados de los cannabinoides naturales. Dadas las propiedades hidrófobas de los
La síntesis de nuevas moléculas con caracte- cannabinoides, durante algún tiempo existió
rísticas estructurales bien definidas, contribu- la idea de que su actuación sobre el organis-
yo a la identificación de los mecanismos de mo podría estar relacionada con una interac-
actuación de los cannabinoides. ción con los componentes lipídicos de la
célula. Los efectos podrían ser similares a los
Una vez conocida la estructura del THC,
atribuidos en la década de los setenta a algu-
había que identificar en que zonas del cere- nos anestésicos, como por ejemplo desorga-
bro actuaba para producir sus efectos y a tra- nización de la fase lipídica con un aumento en
vés de que mecanismos se producían estos la fluidez de la membrana plasmática. El
efectos. En el caso de los cannabinoides, mejor conocimiento de la estructura de estos
esta segunda etapa comenzó con la caracte- compuestos demostró posteriormente que
rización farmacológica (Devane y cols., 1988) este tipo de actuación solo podía justificar
y mediante técnicas de biología molecular una pequeña parte de los efectos producidos
(Matsuda y cols., 1990) de un receptor cere- por estos compuestos. El descubrimiento de
bral para cannabinoides que se denominó los receptores para cannabinoides permitió
CB1. Además, su distribución cerebral podía comprobar que las acciones mejor conocidas
explicar las propiedades farmacológicas atri- del THC sobre el organismo son mediadas
buidas a los cannabinoides. por alguno de los dos tipos de receptores
Posteriormente, se caracterizó un segundo actualmente conocidos y que han sido deno-
subtipo del receptor para cannabinoides minados CB1 y CB2.
denominado CB2, que parece estar relaciona- El receptor CB1 fue caracterizado farmaco-
do principalmente con el sistema inmune logicamente utilizando el cannabinoide sinté-
(Munro y cols., 1993). El conocimiento de la tico (-)-CP-55.940. Este receptor media los
estructura de ambos subtipos permitió el efectos psicoactivos de los cannabinoides
diseño de una serie de agonistas y de anta- (Devane y cols., 1988). La clonación de su
gonistas que sirvieron para conocer mejor el gen en corteza cerebral de rata, permitió la
mecanismo de actuación de estos receptores caracterización de un polipéptido de 476 ami-
y las funciones en las que participaban los noácidos. Se trata de un miembro de la
cannabinoides naturales. superfamilia de receptores acoplados a prote-
En 1992, se caracterizó el primer agonista ínas G que se inserta en la membrana plas-
endógeno para este receptor, que recibió el mática, donde se une tanto al THC como a
nombre de anandamida (Devane y cols., los cannabinoides endógenos (Matsuda y
1992). Actualmente nos encontramos en la cols., 1990). Este receptor está presente a lo
etapa de determinar cuantos agonistas endó- largo de toda la escala vertebrada, con un

60 Sistema cannabinoide endógeno


patrón de distribución que se ha conservado cionadas con el sistema inmune. Algunos
a lo largo de la evolución. En humanos, su autores han indicado su presencia en neuro-
gen se encuentra en la región q14-q15 del nas y astrocitos (Skaper y cols., 1996a; Sagan
cromosoma 6, presentando una homología y cols., 1999). Este receptor podría participar
del 97,3% con el de rata (Hoehe y cols., en el mecanismo por el que los cannabinoi-
1991). des interaccionan con el sistema inmune,
El receptor CB1 ha sido localizado en varias produciendo el efecto inmunosupresor que
regiones del sistema nervioso central (hipo- los caracteriza.
campo, corteza, ganglios basales, cerebelo, No se excluye la existencia de otros subti-
hipotálamo...), en terminales nerviosas peri- pos de receptores para cannabinoides que
féricas y en los testículos (Herkenham y pudieran explicar algunos de los efectos pro-
cols., 1991). Su abundancia en los ganglios ducidos por estos compuestos y para los que
basales, cerebelo e hipocampo, explica los todavía no se ha encontrado una explicación
efectos de los cannabinoides sobre la activi- a nivel molecular (Pertwee, 1999). Por otro
dad motora y la memoria. Otros efectos, lado, se ha aislado un ARNm para el receptor
como los producidos sobre la regulación neu- CB1, que parece proceder del procesamiento
roendocrina y el control nociceptivo tienen alternativo de su transcrito primario. El recep-
que ver con receptores localizados en el hipo- tor resultante contiene 61 aminoácidos
tálamo y en el tallo cerebral y médula espinal, menos que el CB1 y se ha denominado CB1A
respectivamente. (Shire y cols., 1995).
El receptor CB2, aislado de bazo de rata y Los receptores CB1 y CB2 poseen una afini-
de una línea leucémica humana (HL60), es un dad muy parecida por el THC y por el CP-
polipéptido de 360 aminoácidos, que también 55,940, mientras que el WIN-55,212-2 posee
es miembro de la superfamilia de receptores mayor afinidad por el CB2 que por el CB1 (Fel-
acoplados a proteínas G (Munro y cols., der y Glass, 1998). El receptor CB1 puede
1993). Ha sido localizado en células mieloi- modificar la actuación de los canales iónicos
des, macrófagos y monocitos de bazo, en para calcio y para potasio, mientras que el
zonas externas del bazo y en otras zonas rela- CB2 no parece poder hacerlo (ver Tabla 1).

Tabla 1. Características mas importantes de los receptores CB1 y CB2

receptores CB1 receptores CB2


Localización sistema nervioso central células del sistema inmune
terminales nerviosos periféricos
testículos
Ligandos endógenos araquidoniletanolamida (anandamida) 2-araquidonil-glicerol
homo-—linoleniletanolamida
7,10,13,16-docosatatreniletanolamida
2-araquidonil-glicerol
Otros agonistas Cannabinoides tricíclicos y bicíclicos: similares al CB1 pero algunas diferencias
∆9-tetrahidrocannabinol en la relación estructura-actividad
cannabinol, cannabidiol
CP-55,940, desacetil-levonantradol
Aminoalquilindoles:
WIN-55,212
Antagonistas SR141716 SR144528
AM630
AM251
LY320135
Mecanismo intracelular inhibición de adenilato ciclasa inhibición de adenilato ciclasa
inhibición de canales de Ca++ tipo-N inducción de genes de transcripción temprana
inducción de genes de transcripción temprana

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 61


Los receptores CB1 aparecen en etapas dios postmortem realizados con pacientes
tempranas del desarrollo presentando en el afectados por la enfermedad de Alzheimer
cerebro de rata una distribución transitoria, (Westlake y cols., 1994).
que va variando durante el periodo de madu- La síntesis en 1994 de un antagonista para
ración hasta alcanzar el perfil clásico del esta- el receptor CB1 y en 1998 para el CB2 abrió
do adulto (Berrendero y cols., 1998). La natu- una nueva página en la investigación sobre
raleza transitoria de este fenómeno podría estos receptores (ver Tabla 1). El SR141716A
estar relacionada con eventos del desarrollo antagoniza algunos efectos producidos por
como la proliferación y la migración celular, la los agonistas para el CB1, como la inhibición
elongación axonal y la sinaptogénesis (Fer- de la adenilato ciclasa, la hipotermia, la inmo-
nández-Ruiz y cols., 2000). vilidad en el test del anillo o la antinocicep-
En el cerebro adulto, diversas circunstan- ción (Rinaldi-Carmona y cols., 1994). El
cias fisiológicas pueden alterar la densidad de SR144528 antagoniza diversos efectos pro-
estos receptores. Así, la exposición crónica a ducidos por el CP-55,940 sobre el receptor
cannabinoides produce un fenómeno de des- CB2, entre los que se encuentra la inhibición
ensibilización, lo que sugiere que la aparición de la producción de AMPc y la activación de la
de tolerancia para alguno de los efectos pro- proteina-quinasa activada por mitógenos
ducidos por estos compuestos puede deber- (MAPK) (Rinaldi-Carmona y cols., 1998).
se a una disminución del número de recepto- Los estudios realizados con estos antago-
res CB1 (Rodríguez y cols., 1994a; Romero y nistas han contribuido a una mejor caracteri-
cols., 1997). El fenómeno de desensibiliza- zación farmacológica del correspondiente
ción no es igual en todo el cerebro, existien- receptor y han servido para confirmar la parti-
do regiones particularmente sensibles al tra- cipación de los cannabinoides en determina-
tamiento crónico con cannabinoides, como el das actividades cerebrales, cuando éstas son
hipocampo, y regiones más resistentes, suprimidas tras la administración del antago-
como el hipotálamo y algunas estructuras de nista. El SR141716A, administrado tras un tra-
los ganglios basales (Romero y cols., 1997). tamiento crónico con alguno de los agonistas
Los receptores CB1 también son afectados del receptor CB1, da lugar a la aparición de
por la variación de las hormonas sexuales ciertos síntomas de abstinencia (Tsou, Patrick
que se produce durante el ciclo ovárico y Walker, 1995; Aceto y cols., 1995). Estos
(Rodríguez y cols., 1994b). Los glucocorticoi- trabajos abrieron la puerta a estudios poste-
des también inhiben la expresión del receptor riores sobre la caracterización de los meca-
CB1 en cerebro de rata, lo que en situaciones nismos de dependencia física puestos de
de estrés podría conducir a una alteración de manifiesto tras su retirada y que serán trata-
la funcionalidad cannabimimética (Mailleux y dos en otro capitulo de este libro.
Vanderhaegen, 1993). Tanto el receptor CB1 como el CB2 están
La edad puede influir en la expresión de acoplados a la adenilato ciclasa por una prote-
los genes que codifican estos receptores así ína Gi, por lo que la actuación de los cannabi-
como sobre su funcionalidad. En el envejeci- noides suele conducir a una disminución de
miento, se ha observado una disminución los niveles de AMPc (Devane y cols., 1988).
tanto de los niveles de ARNm para el recep- En algunos casos, se ha visto que los agonis-
tor CB1 como de la densidad y de la afinidad tas endógenos del receptor de cannabinoides
de este receptor por sus agonistas en el estimulan la formación de AMPc, posiblemen-
estriado de rata (Romero y cols., 1998). Es el te activando proteínas Gs. La explicación de
envejecimiento cerebral y no el desarrollo de esta “paradoja” puede radicar en la existen-
la patología, el responsable de la disminución cia de varios tipos diferentes de adenilato
en el número de estos receptores en hipo- ciclasas. Se ha descrito que los receptores
campo, caudado, sustancia negra y globo CB1 y CB2 inhiben la actividad de las adenilato
pálido, tal y como ha sido descrito en estu- ciclasas I, V, VI y VIII y estimulan las II, IV y VII

62 Sistema cannabinoide endógeno


(Rhee y cols., 1998). Las isoformas I y VIII sa-A (Calandra y cols., 1999). Además, se
están por todo el cerebro, lo que explicaría la postula que la existencia de efectos activado-
actividad inhibidora de los cannabinoides. Las res e inhibidores de la adenilato ciclasa podría
isoformas II y VII aparecen en estriado y la II ser el ejemplo de un tipo de acoplamiento
en globo pálido, lo que podría explicar algu- dual cuyo resultado final dependería del
nos de los efectos activadores encontrados balance entre ambos tipos de estímulos.
en ambas regiones (Maneuf y Brochie, 1997). Desde el punto de vista del consumo de
En relación con el efecto inhibidor de la cannabinoides, la utilización por estos com-
adenilato ciclasa, dado que una de las funcio- puestos de los mecanismos de transcripción
nes del AMPc es activar algunas quinasas, la celular puede producir una modificación de la
caída de sus niveles disminuirá la fosforila- expresión genética, que si persiste durante
ción de los substratos de estas enzimas. un periodo prolongado de tiempo, puede con-
Este es el caso de algunos canales de K+, en ducir a una “cronificación” de determinadas
los que la pérdida de actividad de la proteína- actividades metabólicas no existentes previa-
quinasa dependiente de AMPc, conduce a mente al consumo de estas sustancias.
una disminución de su fosforilación y produce Los cannabinoides también actúan sobre
un aumento de la conductancia (Deadwyler, los canales de Ca++ del tipo N (Mackie y Hille,
Hampson y Childers, 1995). Esto disminuye
la despolarización de la membrana y reduce
la liberación del neurotransmisor presente en
la terminal presináptica (Deadwyler, Hamp-
son y Childers 1995).
Quinasas dependientes de AMPc también
participan en la modificación de la expresión
genética. En el caso de los cannabinoides
algunos datos obtenidos en cerebro de rata
indicaban su actuación sobre algunos facto-
res de transcripción que regulan la expresión
del ARNm para determinadas proteínas (c-
Fos, Zip-268, c-Jun) (Mailleux y cols., 1994).
Otros datos más recientes muestran en célu-
las de bazo y en timocitos que la disminución
de los niveles de AMPc producidos por la
actuación de los cannabinoides inhibe la
unión al ADN de tres tipos de familias de fac-
tores de transcripción nucleares, CREB/ATF,
AP-1 (fos-jun) y NF-kB/rel, los cuales están
implicados en la regulación de varios genes,
entre los que se encuentran los de algunas
citoquinas (Kaminski, 1998).
La reciente descripción de un efecto acti-
vador de los cannabinoides sobre las adenila-
Figura 1. Mecanismo de actuación del receptor CB1
to ciclasas tipo II, IV y VII sirve como justifica-
ción del efecto activador del CP-55,940 sobre
el factor de transcripción CREB, lo que había 1992) y del tipo P/Q (Twichell, Brown y Mac-
entrado en colisión con la idea previamente kie, 1997). El mecanismo de actuación pare-
aceptada de que la activación del receptor ce implicar a los receptores CB1 y es inde-
CB1 implicaba una inhibición de los factores pendiente del metabolismo del AMPc. El
de transcripción activados vía proteína quina- resultado es la inhibición de la entrada de cal-

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 63


cio a la neurona, lo que origina en el terminal También el receptor CB2 utiliza la vía de las
presináptico una disminución de la liberación MAPKs, aunque para ello parece ser necesa-
de neurotransmisores como la norepinefrina, ria también la activación de la proteína-quina-
el glutamato o la acetilcolina. El receptor CB1 sa C (Bouaboula y cols., 1996). Se ha descrito
puede inactivarse por fosforilación. Se ha que los cannabinoides producen, a través de
visto que, cuando es fosforilado en su serina esta vía, un aumento de la expresión del gen
317 por la proteina-quinasa C, pierde su capa- relacionado con el crecimiento Krox-24. Este
cidad de activar los canales de K+ y de inhibir efecto se produce tanto con el receptor CB1
los de Ca++ (García y cols., 1998). Este meca- (Bouaboula y cols., 1995) como con el CB2
nismo de fosforilación podría ser utilizado por (Bouaboula y cols., 1996).
las neuronas para revertir la inhibición produ- El que la activación de la vía de las MAPKs
cida por los cannabinoides sobre la liberación por el receptor CB2 requiera de la activación
de neurotransmisores. de la proteína-quinasa C, puede estar relacio-
nado con la participación de los cannabinoi-
Los cannabinoides pueden activar la fosfoli-
des en la movilización del Ca++ intracelular. Su
pasa A2, cuya actuación conduce a la libera-
actuación, vía una proteína GP, activa la fosfo-
ción de ácido araquidónico. Este ácido graso
lipasa C. Esta enzima produce IP3, que con-
puede ser utilizado para la formación de diver-
duce a la liberación de Ca++ del retículo endo-
sos eicosanoides, como las prostaglandinas y
plásmico, y diacilglicerol, que activa la
los leucotrienos. Los eicosanoides son sus-
proteína-quinasa C. Los cannabinoides acti-
tancias que producen diversos efectos sobre van esta última proteína por un mecanismo
la función cerebral. Entre ellos se encuentra, que podría alterar la disposición normal de los
la alteración en la percepción del tiempo, el lípidos de la membrana celular. El THC facili-
aumento del ritmo cardíaco y el “high” subje- taría la inserción de la enzima en el dominio
tivo que aparece en humanos tras el consumo hidrófobo de la membrana al disminuir la can-
de cannabis (Pérez-Reyes y cols., 1991). Uno tidad de Ca++ necesario para promover su
de los mecanismos implicados en la activa- asociación con ésta (Hillard y Aucharmpach,
ción de la fosfolipasa A2 está relacionado con 1994).
un aumento de la actividad de la denominada
vía de las MAP quinasas (MAPKs) (Wartmann
y cols., 1995). Estas proteínas son activadas
por mitógenos y producen la fosforilación de 3. LIGANDOS ENDÓGENOS DEL RECEP-
diversos substratos biológicos. Los cannabi- TOR DE CANNABINOIDES.
noides activan las MAPKs por un mecanismo
que requiere la actuación del receptor CB1, La existencia de receptores para cannabi-
pero que es independiente de la adenilato noides en el organismo humano hacía sospe-
ciclasa. Algunos mitógenos, como la insulina char la existencia de algún compuesto endó-
y el factor de crecimiento similar a insulina I, geno que pudiera actuar sobre ellos. Las
participan en esta vía, dado que el SR144528 investigaciones realizadas sobre el tema die-
inhibe la activación de las MAPKs producida ron su fruto en 1992, año en que se publicó la
por estos factores (Bouaboula y cols., 1997). caracterización, a partir de cerebro de cerdo,
No se ha aclarado todavía como se produce la del primer cannabinoide endógeno conocido,
conexión entre el receptor CB1 y las MAPKs, al que se dio el nombre de anandamida. Este
aunque se ha indicado que la actuación de los compuesto está formado por ácido araquidó-
cannabinoides sobre su receptor podría impli- nico unido por un enlace amida a etanolamina
car la hidrólisis de esfingomielinas. La cerami- (Devane y cols., 1992).
da producida en esta reacción podría activar la La anandamida ha sido identificada en
vía de las MAPKs mediante la estimulación de cerebro y en tejidos periféricos humanos y
las Raf-1 (Guzmán y Sánchez, 1999). de rata. En ambas especies se ha detectado

64 Sistema cannabinoide endógeno


en hipocampo, estriado y cerebelo, regiones cerebro adulto presenta las máximas concen-
ricas en receptores CB1, así como en tálamo, traciones en tronco cerebral, estriado e hipo-
donde la expresión de este receptor es campo y las más bajas en corteza, diencéfalo
mucho más baja. También esta presente en y cerebelo (Bisogno y cols., 1999).
bazo, donde hay altos niveles del receptor Como puede verse en la tabla 2, los endo-
CB2. Hay pequeñas cantidades de anandami- cannabinoides no siempre presentan el
da en corazón humano y en piel de rata y
mismo patrón de distribución en el cerebro
aparece en trazas en suero, plasma y líquido
que los receptores CB1 (Bisogno y cols.,
cefalorraquídeo humanos (Felder y Glass,
1999). Existen regiones como la médula espi-
1998). La anandamida aumenta su concentra-
nal y el tallo cerebral, donde hay niveles rela-
ción a lo largo del desarrollo en el cerebro de
rata (Berrendero y cols., 1999). tivamente altos de endocannabinoides pero
con una baja densidad de receptores CB1, o
el cerebelo, donde la densidad de receptores
es alta pero los niveles de endocannabinoi-
des bajos. Estas diferencias podrían estar
relacionadas con la existencia de algún endo-
cannabinoide todavía no caracterizado o con
diferencias en la eficacia de la activación de
los receptores según regiones, como ha sido,
por ejemplo, indicado para el hipotálamo
(Breivogel y cols., 1997).
Estos cuatro endocannabinoides producen
en ratón los mismos efectos que el THC: anti-
nocicepción, inmovilidad (e incluso catalep-
sia), reducción de la actividad espontánea e
hipotermia. Sin embargo, la intensidad es
inferior a la producida por el THC, lo que indi-
Figura 2. Cannabinoides endógenos y ca que podrían actuar como agonistas parcia-
estructuras relacionadas. les del receptor.
Previamente al aislamiento de la anandami-
Posteriormente, se caracterizaron otros da ya se disponía de información sobre la pre-
cannabinoides endógenos. Dos de ellos, la sencia en animales superiores de otras ami-
homo-—linoleiletanolamida y la 7,10,13,16 das con estructuras parecidas. Este era el
docosatetraeniletanolamida, también contie- caso de la palmitoiletanolamida, formada por
nen etanolamina unida a los ácidos grasos
la unión del ácido palmítico con etanolamina,
insaturados homo-—linoleico y 7,10,13,16
cuya presencia fue descrita en cerebro, híga-
docosatetraenoico, respectivamente (Hanus y
do y músculo esquelético de ratas en ayunas
cols., 1993). El tercero, el 2-araquidonilglicerol,
(Bachur y cols., 1995). Posteriormente, se ha
está formado por ácido araquidónico unido por
un enlace ester a glicerol. El 2-araquidonilgli- visto su relación con la inflamación y con la
cerol fue aislado inicialmente en intestino de actividad del sistema inmune (Facci y cols,
perro y posteriormente en bazo y páncreas, lo 1995), con la analgesia (Calignano y cols.,
que hizo pensar que se trataba de un ligando 1998) y con la neuroprotección (Skaper y
periférico (Mechoulam y cols., 1995; Martin y cols., 1996b). Dado que esta amida saturada
cols., 1999). Más tarde fue identificado en no parece tener una afinidad apreciable por el
cerebro, donde está presente a concentracio- receptor CB1 ni por el CB2 se la ha relacionado
nes bastante más altas que las de anandami- con otro tipo de receptor aún no conocido
da (Sugiura y cols., 1995). Su distribución en (Calignano y cols., 1998).

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 65


Tabla 2. Localización de los endocannabinoides y de los receptores CB1
en diversas regiones cerebrales.

Región cerebral Anandamida 2-araquidonil-glicerol receptores CB1

Médula espinal +++ ++++ ++


Tallo cerebral ++++ +++++ ++
Mesencéfalo ++ ++ ++
Cerebelo + ++ +++++
Diencéfalo + + +++
Hipocampo +++ +++++ ++++
Núcleos límbicos ++ ++++ ++
Cuerpo estriado +++ ++++ ++++
Corteza cerebral + ++ ++

anandamida (pmoles/g tejido): + (<20); ++ (20-40); +++ (40-60); ++++ (60-80); +++++ (>80)
2-AG (nmoles/g tejido): + (<3); ++ (3-6); +++ (6-9); ++++ (9-12); +++++ (>12)
receptor CB1 (fmol/mg tejido): + (<250); ++ (250-500); +++ (500-750); ++++ (750-1000); +++++ (>1000)

Otras amidas presentes en animales supe- 4. MECANISMOS DE ACTUACIÓN DE LOS


riores y en humanos son amidas primarias ENDOCANNABINOIDES.
formadas por un ácido graso insaturado y
amoniaco. Una de ellas es la erucamida (13-
La unión de la anandamida a los recepto-
cis-docosenamida), que fue aislada de me-
res CB1 o CB2 inhibe la formación de AMPc y
senterio bovino. Este compuesto, en el que activa la vía de transducción de señales de
el ácido graso es el 13-cisdocosenoico, pare- las MAPKs. Unicamente su unión al receptor
ce tener propiedades angiogénicas (Waka- CB1 inhibe los canales de Ca++ tipo N (Pert-
matsu y cols., 1990). Otra es la oleamida, en wee, 1997). También se ha indicado que la
la que el ácido graso es el ácido oleico. Esta unión de la anandamida al receptor de canna-
amida aparece en líquido cefalorraquídeo de binoides está acoplada a la liberación de
gatos, ratas y humanos. Actúa potenciando la óxido nítrico en el sistema nervioso central
acción de la serotonina sobre sus receptores de invertebrados y en las células del sistema
5HT2A y 5HT1C, lo que produce en ratas alguna inmune de invertebrados y de humanos (Ste-
de las características del sueño como enlen- fano, Liu y Goligorsky, 1996).
tecimiento motor, cierre de los ojos, La anandamida, al igual que ocurría con el
comportamiento sedado y una respuesta THC, estimula la liberación intracelular de
peculiar a diversos estímulos auditivos (Cra- ácido araquidónico a través de mecanismos
vat y cols., 1996). La oleamida podría formar que implican un aumento de la actividad de las
parte de un sistema cannabinoide endógeno MAPKs y de la fosforilación de una fosfolipasa
relacionado con la regulación del ciclo A2 citoplasmática (Wartmann y cols., 1995).
“sueño-vigilia”. Se sabe que la intoxicación Se ha visto que la anandamida aumenta en
con marihuana produce modorra y somnolen- hipocampo y en cerebro anterior de rata la fos-
cia. También se ha visto que el SR141716A forilación de la quinasa de adhesión focal
aumenta el tiempo que se permanece des- pp125 (FAK+) (Derkinderen y cols., 1996). Esta
pierto a costa tanto del sueño de “onda proteína está presente en los conos de creci-
lenta” como del de “movimiento rápido de miento de neuronas jóvenes por lo que podría
ojos”. La observación de que la oleamida inhi- ejercer efectos neurotróficos. También esta
be la anandamida hidrolasa sería un dato a relacionada con la interacción entre las integri-
favor de esta hipótesis, dado que se prolon- nas y el citoesqueleto asociado a actina, lo que
garía la actuación de la anandamida. podría implicar a la anandamida en la modifica-

66 Sistema cannabinoide endógeno


ción de la plasticidad sináptica. También se ha neuronas de la corteza cerebral, mediante un
postulado un posible papel de la anandamida mecanismo activado por la entrada de Ca++ a
como factor de crecimiento en las células la neurona. Una diacilglicerol lipasa o la fosfo-
hematopoyéticas, en las que actuaría sinérgi- lipasa C actúan sobre diacilglicerol, liberando
camente con IL3 (interleukina 3), GM-CSF (fac- una molécula de ácido graso de la posición sn
tor estimulante de colonias granulocitos- 1 del glicerol. La enzima se activa al despolari-
macrófagos), G-CSF (factor estimulante de zarse la membrana, vía canales de Ca++
colonias de granulocitos) y Epo (eritropoyetina) dependientes de voltaje. Una vez cumplida su
(Valk y cols., 1997). función, el compuesto es degradado a ácido
La exposición crónica a anandamida produ- araquidónico y glicerol por una monoacilglice-
ce, igual que ocurría con los cannabinoides, la rol lipasa cuya presencia en los tejidos cere-
desensibilización del receptor CB1. Se ha des- brales se conoce desde hace tiempo (Stella,
crito la aparición de tolerancia para alguno de Schweitzer y Piomelli, 1997).
los efectos producidos por esta amida, que El diacilglicerol puede proceder de la
puede deberse a una disminución del núme- degradación de los fosfolípidos de membra-
ro de receptores CB1 (Romero y cols., 1995). na, tras la actuación de una fosfolipasa C. La
El 2-araquidonilglicerol se une a los recep- síntesis del 2-araquidonilglicerol también
tores CB1 y CB2 inhibiendo la actividad de la puede estar asociada a otros procesos meta-
adenilato ciclasa. Durante su caracterización, bólicos como por ejemplo la síntesis de novo
se identificaron otros dos monoacilgliceroles, de diacilglicerol o la remodelación de los fos-
el 2-palmitoilglicerol y el 2-linoleilglicerol, nin- folípidos.
guno de los cuales presenta afinidad por los
El mecanismo más probable para la sínte-
receptores CB1 o CB2, ni actividad cannabimi-
sis de la anandamida es el inicialmente des-
mética. Sin embargo, ambos compuestos
crito en estriado y corteza de rata (Di Marzo y
potencian algunos efectos producidos por el
cols., 1994). La anandamida se sintetiza y
2-araquidonilglicerol, como la inhibición de la
libera tras la entrada de Ca++ al interior de la
adenilato ciclasa, la inhibición del comporta-
miento motor, la inmovilidad y la hipotermia neurona. La síntesis de anandamida y de
(Ben-Shabat y cols., 1998). Esta activación otras N-aciletanolaminas (NAEs) se produce
podría deberse a su capacidad de inhibir la mediante la hidrólisis de un precursor fosfoli-
hidrolasa que degrada el 2-araquidonilglicerol, pídico presente en la membrana celular, la N-
lo que prolongaría la permanencia de este acil-fosfatidiletanolamina (NAPE), que puede
compuesto en el organismo. estar N-acilada por diferentes ácidos grasos:
araquidónico, g-linolénico, linoleico, oleico,
En cuanto a las posibles funciones del 2-ara-
palmítico o esteárico. La acción de la fosfoli-
quidonilglicerol en el organismo, además de
pasa D, libera ácido fosfatídico y los corres-
los efectos sobre el comportamiento motor y
pondientes tipos de NAEs. El que se formen
la regulación de la temperatura corporal, inhibe
y liberen unas u otras depende del ácido
la potenciación a largo plazo en hipocampo de
rata (Stella, Schweitzer y Piomelli, 1997). Tam- graso que forma parte de la NAPE presente
bién parece participar en las respuestas proli- en la célula estimulada.
ferativas de los linfocitos T a los mitógenos B y Respecto de la síntesis de este precursor,
T (Lee, Yang y Kaminski, 1995). recientemente se ha caracterizado en corteza
cerebral de rata una N-aciltransferasa (NAT),
dependiente de Ca++ que produce NAPE
5. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS EN- mediante la transferencia de un grupo acilo
DOCANNABINOIDES. procedente de una fosfatidilcolina al grupo
amino de la fosfatidiletanolamina. La reacción
Se ha descrito recientemente como se pro- es estimulada por la actividad neuronal que
duce la síntesis del 2-araquidonilglicerol en las conduce a la despolarización de la membrana.

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 67


Figura 3. Mecanismos de síntesis y degradación Figura 4. Posible mecanismo de liberación y recaptación
de los endocannabinoides. de los endocannabinoides

Una vez cumplida su función, la anandami- secuencial que origina productos mono- y
da o las otras NAEs son captadas selectiva- dihidroxilados así como epóxidos (Bornheim y
mente tanto por neuronas como por células cols., 1995).
gliales, donde son degradadas a etanolamina La existencia de NAPEs en la membrana
y el correspondiente ácido graso. Este proce- celular había sido indicada anteriormente en
so de captación es mediado por un transpor- diversos tipos de células y en diferentes cir-
tador específico (Beltramo y cols., 1997). El cunstancias metabólicas. Así, en áreas infar-
ácido araquidónico y parte de la etanolamina tadas de miocardio y en cerebro de perro en
se suelen reincorporar a los fosfolípidos de condiciones isquémicas, se producen N-pal-
membrana. La amidohidrolasa de ácidos gra- mitoil y N-esteariletanolamina. Se postula
sos (FAAH) parece ser la enzima responsable que el exceso de calcio, producido en estas
de la hidrólisis de las NAEs. Su distribución situaciones, activaría la síntesis de NAEs.
en cerebro de rata es bastante parecida a la Estos compuestos inhibirían la captación
del receptor CB1. La FAAH ha sido purificada, mitocondrial de calcio y su acción sobre el
clonada y secuenciada (Cravatt y cols., 1996). transporte de electrones, lo que sería benefi-
Su activación en cerebro humano podría cioso para el tejido isquémico. La biosíntesis,
estar acoplada a la del transportador de anan- inducida por la lesión, serviría para la protec-
damida. La unión de la anandamida al recep- ción del tejido en condiciones patológicas
tor CB1 activaría la producción de óxido nítri- (Schmid, Schmid y Natarajan, 1990).
co. Este compuesto podría activar el La síntesis de NAPEs y de NAEs puede
transportador de anandamida, lo que aumen- estar relacionada con la citotoxicidad cerebral
taría la presencia de sustrato para la FAAH inducida por un exceso de ácido glutámico,
(Maccarrone y cols., 1998). La anandamida cuya actuación sobre los receptores NMDA
también puede ser metabolizada por el cito- produce la entrada de calcio a la neurona. Al
cromo P-450, mediante un metabolismo ser la N-acil transferasa y la fosfolipasa D dos

68 Sistema cannabinoide endógeno


enzimas dependientes de calcio, el aumento crito en hepatocitos, donde el ácido araquidó-
de su actividad elevaría la concentración de nico, una vez degradada la anandamida que lo
NAPEs y de NAEs (Hansen y cols., 1997). En contiene, activa la producción de cuerpos
relación con esta hipótesis, se ha visto que la cetónicos (Guzmán y cols., 1995).
liberación de ácido glutámico es inhibida en
neuronas hipocampales de rata por la anan-
damida, vía receptor CB1, al impedir la entra-
da de Ca++ en la terminal nerviosa (Shen y 6. CANNABINOIDES Y ACTIVIDAD DE DI-
cols., 1996). VERSOS NEUROTRANSMISORES.
Cuando se estudia si los endocannabinoi-
des se comportan como neurotransmisores La localización cerebral de los elementos
se observa que la concentración de ananda- del sistema cannabinoide endógeno (endocan-
mida en cerebro es bastante más baja que la nabinoides y sus receptores) ha permitido
de los neurotransmisores clásicos. En cam- conocer las funciones endógenas de los endo-
bio la liberación es parecida, al ser estimulada cannabinoides así como explicar los efectos
en ambos casos por la despolarización de la que producen los cannabinoides presentes en
membrana y la entrada de calcio al interior de la Cannabis sativa. En la Tabla 3, aparecen algu-
la neurona. Sin embargo, existen diferencias nos de los procesos cerebrales en los que
en su almacenamiento, dado que los endo- están implicados los endocannabinoides. Su
cannabinoides no han sido localizados en participación en estas funciones tiene que ver
vesículas, quizás debido a su naturaleza con su capacidad de modular la actividad de
hidrófoba. Su almacenamiento se produciría ciertos neurotransmisores clásicos que son
en forma de un precursor (fosfolípidos de clave en estos procesos. Lógicamente, estos
membrana) que se acila e hidroliza posterior- neurotransmisores serían también dianas far-
mente. La síntesis del compuesto se produci- macológicas de los cannabinoides presentes
rá cuando sea necesaria su actuación. en la marihuana o el hachís. Por lo tanto, para
Las NAEs, entre las que se encuentra la poder conocer las funciones normales que
anandamida, podrían ser liberadas al espacio este sistema desarrolla en el cerebro es
intersináptico, por un mecanismo de difusión importante saber con que neurotransmisores
facilitada bidireccional, realizado a favor de interacciona el sistema cannabinoide endóge-
gradiente (Hillard y cols., 1997). Es curioso no y en que regiones se produce dicha interac-
que entre los diferentes tipos de NAEs la que ción.
contiene ácido araquidónico es una de las Se ha propuesto que los endocannabinoi-
que aparecen en cantidades más bajas. No des podrían funcionar como neuromodula-
se conoce aún el posible significado biológico dores que servirían para reducir la liberación
de este hecho. de ciertos neurotransmisores durante perio-
Los endocannabinoides podrían ser otro dos de estimulación intensa. La actuación
tipo de intermediario metabólico lipídico, que de los endocannabinoides sobre receptores
como los eicosanoides y el factor activador de presinápticos CB1 reduciría la actividad neu-
plaquetas se sintetizan por la hidrólisis de un ronal a través de la inhibición de canales de
fosfolípido, actuando cerca del sitio de pro- Ca ++ sensibles a voltaje, cuya apertura es
ducción, donde también se degradan rápida- necesaria para producir la liberación de neu-
mente. Su solubilidad en lípidos les permitiría rotransmisor (Herkenham y cols, 1991b).
difundir libremente a través de las membra- Alternativamente, la activación de los recep-
nas y actuar como moduladores de diversas tores CB1 podría incrementar la entrada de K+,
actividades biológicas (Felder y Glass, 1998). lo que reducía la intensidad de eventuales
Algunos datos apuntan a que la anandamida despolarizaciones, la generación de potencia-
podría ser un mero transportador de ácido ara- les de acción y, en definitiva, la propagación
quidónico. Este tipo de actuación ha sido des- del impulso nervioso. Entre los neurotransmi-

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 69


Tabla 3. Procesos cerebrales en los que se ha propuesto una función para los
endocannabinoides a través de sus receptores de membrana.

Proceso cerebral Función atribuida a los endocannabinoides


control de la actividad motora los cannabinoides producen inhibición motora e incluso catalepsia.

control del dolor los cannabinoides tienen efectos analgésicos.

memoria y aprendizaje los cannabinoides producen alteraciones de la memoria a corto plazo.

motivación y emocionalidad los cannabinoides alteran los procesos cognitivos.

regulación neuroendocrina los cannabinoides modifican la secreción de hormonas adenohipofisarias.

procesos neurovegetativos los cannabinoides actuan, entre otros, a nivel de los centros nerviosos
reguladores de la emesis, de la temperatura y del apetito.

desarrollo cerebral los cannabinoides, actuando como factores epigenéticos, podrían tener
efectos sobre la proliferación de neuronas y/o células gliales, sobre la migra-
ción y elongación axonal, sobre la sinaptogénesis y/o sobre la mielinogénesis.

sores que interaccionan con los cannabinoi- nabinoides hasta el punto que se piensa que
des se encuentran: alteraciones de la actividad de estas neuro-
(i) dopamina (DA) y otras monoaminas (5HT, nas, sobre todo dopaminérgicas, del cerebro
NE), que tiene que ver con el control de la medio, pueden subyacer en los efectos
actividad motora, el control de la secreción motores, euforizantes y emocionales obser-
de hormonas adenohipofisarias y con la vados tras la exposición a la marihuana.
recompensa cerebral;
(ii) aminoácidos neurotransmisores, relaciona- 6.1.1. Dopamina
dos con el control de la actividad motora y
Los cannabinoides actúan sobre las neuro-
de la secreción de hormonas adenohipofi-
nas dopaminérgicas mesocorticolímbicas
sarias (GABA), y con la memoria y el
(Gardner, 1992), que constituyen el principal
aprendizaje (GABA y glutamato);
componente del circuito de recompensa y
(iii)péptidos opioides, implicados en el control sobre las neuronas dopaminérgicas nigroes-
de la nocicepción y con el refuerzo. triatales y tuberoinfundibulares para producir
inhibición motora y cambios de la secreción
6.1. Aminas biógenas de hormonas adenohipofisarias, respectiva-
Entre los neurotransmisores afectados por mente. Sin embargo, los receptores CB1 no
el consumo de marihuana en humanos o por se encuentran localizados en las neuronas
la actividad de los endocannabinoides se dopaminérgicas, sino en neuronas vecinas
encuentran la DA y la serotonina (5HT), cuyos (normalmente GABAérgicas) (Herkenham y
cuerpos celulares se localizan en la formación cols., 1991b). La existencia de una relación
reticular del cerebro medio y del tallo cere- funcional entre ellas explicaría los cambios
bral. Estas neuronas inervan estructuras del que se producen en la actividad dopaminérgi-
cerebro anterior compuestas por neuronas ca tras la activación de los receptores CB1.
efectoras que se encargan de llevar a cabo Sin embargo, durante el desarrollo cerebral,
los procesos de integración y ejecución de los receptores CB1 podrían expresarse de
las respuestas comportamentales. Ambos forma transitoria en neuronas dopaminérgi-
neurotransmisores son afectados por los can- cas (Hernández y cols., 1999), con una fun-

70 Sistema cannabinoide endógeno


ción específica en procesos relacionados con
el desarrollo del cerebro (Berrendero y cols.,
1998).
Aunque se ha descrito la presencia de
endocannabinoides y de receptores CB1 en
las áreas límbicas, no se conoce que papel
juegan en la funcionalidad de las neuronas
dopaminérgicas mesocorticolímbicas (Her-
kenham y cols., 1991a; Bisogno y cols., 1999;
ver Tabla 3). Los efectos euforizantes, motiva-
cionales y cognitivos producidos por el ∆9-
THC parecen estar relacionados con una acti-
vación de estas neuronas. El ∆9-THC es capaz
de potenciar la recompensa por estimulación
cerebral en ratas (Gardner, 1992), incremen-
tando la excitabilidad de las neuronas dopa-
minérgicas mesocorticolímbicas (French y Figura 5. Efectos de los cannabinoides sobre
la recaptación de GABA.
cols., 1997), los contenidos de DA y sus
metabolitos y la densidad de los receptores
los cambios a nivel motor (Tabla 4). Así, la
dopaminérgicos D1 en varias estructuras lím-
inhibición motora causada por la administra-
bicas (Navarro y cols., 1993) y la liberación de
ción de anandamida se corresponde con un
DA, medida mediante microdiálisis in vivo, en
descenso en la actividad de la tirosina hidroxi-
el núcleo accumbens (Chen y cols., 1990).
lasa (TH) en estriado. Sin embargo, la dismi-
En relación con las neuronas dopaminérgi- nución de la actividad dopaminérgica nunca
cas niogroestriatales, tanto los cannabinoides fué tan marcada como podía esperarse de la
naturales o sintéticos, como los endocannabi- notable depresión motora producida (Romero
noides, inhiben la actividad motora, lo que
y cols., 1995a y 1995b). Esto puede deberse
coincide con la alta densidad de receptores
a que las neuronas dopaminérgicas nigroes-
CB1 (Herkenham y cols., 1991a y 1991b), y
triatales no poseen receptores CB1, los cua-
los niveles altos de anandamida y 2-araquido-
les se localizan presinápticamente en los ter-
nilglicerol (Bisogno y cols., 1999; ver Tabla 3)
minales de las neuronas estriato-eferentes
en los ganglios basales y en el cerebelo. En
que contienen GABA (Herkenham y cols.,
ratones, se ha observado reducción de la
1991b). En estas neuronas, los cannabinoi-
actividad espontánea y estereotipada, así
como producción de catalepsia (Wickens y des inhiben la recaptación de GABA (Maneuf
Pertwee, 1993). En ratas, se ha visto dismi- y cols., 1996; Romero y cols., 1998a). Los
nución de la actividad ambulatoria espontá- receptores CB1 están localizados con los
nea, atenuación de la actividad estereotipada receptores dopaminérgicos, D1 y D2, (Herken-
espontánea o inducida e incremento de la ham y cols., 1991b), por lo que se ha sugeri-
inactividad (Romero y cols., 1995a, 1996a). do que ambos tipos de receptores (CB1 y
No obstante, se han observado diferencias dopaminérgicos) podrían interaccionar a nivel
en la magnitud y duración de los efectos de sus mecanismos intracelulares de trans-
entre los cannabinoides clásicos, como el ∆9- ducción de señales.
THC, y los endocannabinoides, como la anan- Mediante microdiálisis, se puede detectar
damida (Romero y cols., 1995b), que pueden liberación de anandamida en el estriado de
ser atribuibles a sus diferencias en potencia ratas cuando se estimulan los receptores
farmacológica y estabilidad metabólica. dopaminérgicos D2 (Giuffrida y cols., 1999).
Los cambios observados en la actividad Esta liberación puede conducir a una inhibi-
dopaminérgica nigroestriatal van en paralelo a ción del comportamiento motor. El que el

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 71


SR141716A aumente la activación motora (Romero y cols., 1994). Sin embargo, no pare-
producida por los agonistas D2 parece indicar ce que los receptores CB1 hipotalámicos
que el bloqueo del receptor CB1 eliminaría la estén situados sobre las neuronas tuberoin-
inhibición producida por el sistema cannabi- fundibulares dopaminérgicas. Los cuerpos
noide endógeno sobre la activación dopami- celulares de las neuronas que contienen
nérgica. receptores CB1 se localizan en el núcleo ven-
El ∆9-THC, y la anandamida, actúan sobre tromedial hipotalámico (Mailleux y Vander-
las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundi- haeghen, 1992) y son intrínsecas al hipotála-
bulares, disminuyendo la secreción de prolac- mo (Romero y cols., 1998b).
tina (PRL) y modificando la de otras hormo-
nas adenohipofisarias (para revisión, ver
Fernández-Ruiz y cols., 1997). Estos efectos 6.1.2. Serotonina
se producen en paralelo a un aumento, en el Algunos de los efectos neurocomporta-
núcleo arcuado, de la actividad de la TH, enzi- mentales del ∆9-THC han sido relacionados
ma que regula la velocidad de síntesis de DA con alteraciones de la neurotransmisión sero-

Tabla 4. Efectos de los endocannabinoides y de los cannabinoides derivados de la


Cannabis sativa sobre la actividad de diversos neurotransmisores en el cerebro

Neurotransmisor Efectos de los cannabinoides sobre distintos indices neuroquímicos

Dopamina disminución de la densidad de los receptores D1 y D2 en el estriado


disminución de la actividad de TH en el estriado
disminución de la liberación in vitro de DA en el estriado

incremento de la producción de DOPAC y HVA en regiones límbicas


incremento de la liberación de DA en el núcleo accumbens
incremento de la densidad de receptores D1 en regiones límbicas

incremento de la actividad de la TH en el hipotálamo

Serotonina implicación serotoninérgica en los efectos de los cannabinoides sobre la secreción de PRL

GABA antagonistas GABA-B atenuan la inhibición motora provocada por cannabinoides


antagonistas GABA-A son ineficaces
los cannabinoides no alteran la liberación de GABA en la substancia nigra
los cannabinoides inhiben la recaptación de GABA en la substancia nigra

incremento de los contenidos de GABA en el hipotálamo y en la adenohipófisis

cambios en la actividad GABAérgica en el hipocampo (relación con la memoria)


Implicación de receptores GABA-B

Glutamato disminución de la liberación de glutamato en el hipocampo y en el cerebelo

Péptidos opioides los cannabinoides y los opioides comparten diversos efectos farmacológicos
los receptores CB1 y los receptores opioides podrían interaccionar a nivel post-receptor
los cannabinoides incrementan la síntesis y liberación de péptidos opioides

72 Sistema cannabinoide endógeno


toninérgica (Mechoulam y cols., 1994; ver duce una inhibición de la recaptación del
Tabla 4), aunque, el número de estudios GABA lo que aumenta el tono GABAérgico
sobre las interacciones cannabinoides/5HT es en la sustancia nigra (Romero y cols., 1996b)
escaso. Algunos se refieren a los efectos de (ver figura 4). El mismo proceso puede ocurrir
los cannabinoides sobre la secreción de PRL, en otros núcleos receptores de la inervación
que podría ser mediada por alteraciones de la estriatal, como el globo pálido, lo que estaría
actividad serotoninérgica hipotalámica (Kra- relacionados, en este caso, con un aumento
mer y Ben-David, 1978). Se ha visto que la de la actividad cataléptica (Maneuf y cols.,
anandamida puede interaccionar in vitro par- 1996). Otros estudios han sugerido que los
cialmente con receptores serotoninérgicos cannabinoides actuarían a nivel de la substan-
aunque a concentraciones suprafisiológicas cia nigra incrementando la actividad de las
(Kimura y cols., 1998). En estudios neurofar- neuronas nigrales sin afectar la respuesta a
macológicos realizados en modelos de expo- GABA (Tersigni y Rosenberg, 1996) o vía inhi-
sición perinatal a cannabinoides en ratas, se bición presináptica de la influencia GABAérgi-
han visto alteraciones en el desarrollo de la ca (a través de la inhibición de canales para
neurotransmisión serotoninérgica (Molina- Ca++ presinápticos) (Chan y cols., 1998).
Holgado y cols., 1997). Se ha descrito una En relación con las neuronas GABAérgicas
interacción entre los cannabinoides y el hipotalámicas, la administración aguda de ∆9-
receptor de serotonina 5HT3 (Fan, 1995). Aun- THC inhibe la secreción de PRL en paralelo a
que hay indicios de la participación del recep- un incremento de las concentraciones de
tor CB1 en dicha interacción, no se sabe de GABA en el hipotálamo medio-basal y en la
que forma podría producirse esta participa- adenohipófisis, que es mediado por recepto-
ción. res CB1 (de Miguel y cols., 1998). Sin embar-
go, no hay datos suficientes para afirmar que
6.2. Aminoácidos neurotransmisores: exista una mediación de las neuronas
GABA y glutamato GABAérgicas. Además, es poco probable que
los receptores CB1 estén localizados sobre
las neuronas GABAérgicas tuberoinfundibula-
6.2.1. GABA res ya que sus cuerpos celulares están en el
Se han descrito interacciones GABA-can- núcleo arcuado donde no existe señal de
nabinoides en relación al control motor ARNm para el receptor CB1 (Mailleux y Van-
(Romero y cols., 1998a), memoria (Hampson derhaeghen, 1992).
y Deadwyler, 1999) y la regulación neuroen- La presencia de receptores CB1 en inter-
docrina (de Miguel y cols., 1998). Hay recep- neuronas GABAérgicas hipocampales (Tsou y
tores CB1 en neuronas GABAérgicas del hipo- cols., 1998a), puede estar relacionado con la
campo (Tsou y cols., 1998a), y de los alteración de la memoria a corto plazo, que
ganglios basales (Herkenham y cols., 1991b). se puede producir tras la administración de
En el cerebelo, los receptores CB1 colocalizan cannabinoides (presentes en la Cannabis sati-
con los receptores para GABA en neuronas va o sintéticos). La estratégica distribución de
glutamatérgicas (Pacheco y cols., 1993). estos receptores explicaría los importantes
Los endocannabinoides incrementan la efectos producidos por los cannabinoides
acción GABAérgica en el circuito de retroali- sobre la memoria y sugiere que los endocan-
mentación estriado-substancia nigra, produ- nabinoides podrían jugar un importante papel
ciendo una disminución de la excitación de fisiológico en los procesos de la memoria a
las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales corto plazo. Se ha propuesto que los recepto-
(Gueudet y col., 1995). Su actuación se pro- res CB1 podrían reducir la capacidad de codifi-
duce sobre los receptores CB1 presentes en car los estímulos de forma que resultaría más
las neuronas GABAérgicas estriato-eferentes, difícil retener la información (Hampson y
vía activación de receptores GABA-B. Se pro- Deadwyler, 1999). Para ello, los cannabinoi-

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 73


des actuarían modificando la actividad 6.3. Péptidos opioides
GABAérgica que se produce vía activación de Los péptidos opioides endógenos interac-
receptores GABA-B (Hampson y Deadwyler, cionan con los endocannabinoides, compar-
1999), como ocurre en el caso de los efectos tiendo efectos farmacológicos diversos: hipo-
motores (Romero y cols., 1996b). La adminis- termia, sedación, hipotensión, inhibición de la
tración de antagonistas del receptor GABA-B motilidad intestinal y de la actividad locomo-
atenuó los efectos sobre la memoria causa- tora y, sobre todo, antinocicepción (Manzana-
dos por cannabinoides sintéticos (Hampson y res y cols., 1999).
Deadwyler, 1999). Los cannabinoides y los péptidos opioides
podrían interaccionar a nivel de sus mecanis-
6.2.2. Glutamato mos de transducción de señales: inhibición
de la adenilato ciclasa/reducción de la produc-
Los cannabinoides sintéticos o naturales
ción de AMPc a través de la activación de
alteran la actividad glutamatérgica en neuro-
proteínas Gi. Esto podría explicar la reducción
nas hipocampales, inhibiendo a nivel presi-
por cannabinoides de la intensidad del síndro-
náptico la liberación de glutamato. Este efec-
me de abstinencia a morfina provocado por
to es mediado por receptores CB1 acoplados
naloxona en roedores (Vela y cols., 1995a),
a proteínas Gi (Shen y cols., 1996) y parece
así como la potenciación o tolerancia cruzada
estar relacionado con la participación gluta-
en relación con los efectos antinociceptivos
matérgica en la regulación en el hipocampo
de ambas sustancias (Thorat y Bhargava,
de los procesos de memoria. También se ha
1994). Sin embargo, esta hipótesis no ha sido
atribuido a los cannabinoides la capacidad de
demostrada totalmente e, incluso, existen
reducir la excitotoxicidad derivada de altos
datos contradictorios (para revisión, ver Man-
niveles de glutamato (Shen y Thayer, 1998), lo zanares y cols., 1999). Exigiría la existencia
que podría ayudar a retrasar la progresión de de una colocalización de receptores para
las enfermedades neurodegenerativas. En el opioides (µ, κ o δ) y para cannabinoides (CB1)
cerebelo, los receptores CB1 están distribui- en las mismas neuronas, un requisito que no
dos ampliamente en la capa molecular de la siempre se cumple.
corteza cerebelar (Herkenham y cols., 1991a).
Por otro lado, los cannabinoides incremen-
Se ha descrito que, en secciones de cerebe-
tan la expresión de los genes para los tres
lo de ratas, los cannabinoides inhiben la
tipos de péptidos opioides, POMC, proence-
transmisión sináptica excitatoria, disminuyen-
falinas y prodinorfinas, en diversas regiones
do la liberación de glutamato, efecto que fue
del cerebro y de la médula espinal. Esto expli-
antagonizado por SR141716A (Levenes y
caría la capacidad de antagonistas opioides
cols., 1998).
de bloquear los efectos antinociceptivos de
La anandamida puede inhibir la neurotrans- los cannabinoides (Reche y cols., 1996) e
misión glutamatérgica a nivel del receptor inducir signos de abstinencia en ratas toleran-
AMPA/kainato en neuronas hipocampales, tes a ∆9-THC (Vela y cols., 1995b). Podría tra-
actuando a nivel presináptico (Shen y cols., tarse de un proceso mas general, dado que
1996). Se ha sugerido que la anandamida el incremento en la expresión de péptidos
interferiría con la liberación de glutamato vía opioides no solo ocurre en áreas relacionadas
procesos relacionados con la apertura de con la antinocicepción, sino también en otras
canales de calcio. También se ha propuesto al que lo están con la recompensa cerebral, la
2-araquidonilglicerol como el endocannabinoi- regulación de la actividad motora y la regula-
de activo en este proceso (Stella y cols., ción neuroendocrina (para revisión, ver Man-
1997). zanares y cols., 1999).

74 Sistema cannabinoide endógeno


Tabla 5. Efectos de los endocannabinoides y de los cannabinoides derivados
de la Cannabis sativa sobre la actividad de diversos neurotransmisores
durante el desarrollo del cerebro

Neurotransmisor Efectos de los cannabinoides sobre distintos indices neuroquímicos

Dopamina diversos cambios en la expresión del gen de la TH


disminución de la actividad de la TH y del recambio de DA
disminución de la inmunorreactividad para TH
aumento en la densidad de los receptores D1 y D2
aumento en la producción de DOPAC
tendencia a reducirse la actividad motora
cambios en la respuesta farmacológica a diversas drogas activas sobre la DA

Serotonina disminución de los contenidos de 5HT en diversas regiones


aumento de los contenidos de 5HIAA en diversas regiones

GABA mayor respuesta farmacológica a baclofen pero no a muscimol


sin cambios en la eficacia de la activación de los receptores GABA-B
alteración del aprendizaje en algunos tests

Péptidos opioides aumento de las concentraciones de met-encefalina y b-endorfinas en el hipotálamo


aumento en la densidad de receptores µ-opioides en las áreas relacionadas con el refuerzo
disminución de la expresión de proencefalina
incremento de la conducta de condicionamiento al sitio para morfina
incremento de la conducta de autoadministración de morfina
reducción de la sensibilidad al dolor
signos de abstinencia inducidos por naloxona

7. ENDOCANNABINOIDES Y NEUROTRANS- natal a cannabinoides altera el desarrollo de


MISORES DURANTE EL DESARROLLO la neurotransmisión dopaminérgica, así como
CEREBRAL. de otros neurotransmisores, y de las funcio-
nes asociadas a todos ellos (ver Tabla 5).
Algunos neurotransmisores como la DA Estos efectos parecen ser la consecuencia
son especialmente sensibles a los cannabi- de la activación de receptores CB1, los cuales
noides durante el desarrollo cerebral. Proba- aparecen tempranamente en el cerebro en
blemente, ésto tiene que ver, en primer lugar, desarrollo. Se ha demostrado la presencia de
con el posible papel de los endocannabinoi- “endocannabinoides” y de sus receptores
des en el desarrollo del cerebro sobre el que (ARNm, “binding” y activación de mecanis-
podrían ejercer una acción epigenética, y, en mos de transducción de señales) en el cere-
segundo lugar, con la función neurotrófica bro fetal y neonatal (Berrendero y cols., 1998
desarrollada por algunos neurotransmisores y 1999). Además, utilizando cultivos de célu-
como la 5HT y, especialmente, la DA. Estos las neuronales o gliales obtenidas de cerebro
neurotransmisores aparecen tempranamente fetal, se ha demostrado expresión de recep-
en el cerebro en desarrollo e, incluso, a veces tores CB1, activación de proteínas G y efectos
de forma transitoria para desarrollar un papel sobre la expresión de ciertos genes (Hernán-
específico en la diferenciación neuronal. Exis- dez y cols., 1997 y 1999), que se suman a las
te una larga lista de estudios neurofarmacoló- observaciones de otros autores sobre el
gicos que demuestran que la exposición peri- metabolismo de la glucosa (Sánchez y cols.,

Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 75


1998), movilización de ácido araquidónico ted liver and brain anandamide metabolism.
(Shivachar y cols., 1996) o expresión de ge- Biochem. Pharmacology 50:667-686 .
nes tempranos (Bouaboula y cols., 1995). Bouaboula M., Poinot-Chazel C., Bourrié B., Canat
Todo esto permite sugerir que el sistema X., Calandra B., Rinaldi-Carmona M., Le Fur G.,
cannabinoide endógeno debe jugar un papel Casellas P. (1995) Activation of mitogen-activa-
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Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 81


Adicción y sistema cannabinoide endógeno:
papel del receptor para cannabinoides CB1 en
la fisiología de las neuronas dopaminérgicas
mesotelencefálicas
RODRIGUEZ DE FONSECA, F.; NAVARRO, M.

Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad Complutense.

Enviar correspondencia a: Prof. Fernando Rodríguez de Fonseca. Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad
Complutense. Campus de Somosaguas. Madrid. 28223. Pspsc10@sis.ucm.es

Resumen Summary
El sistema cannabinoide endogeno es un nuevo The endogenous cannabinoid transmission is a
sistema de comunicación intercelular compuesto por new cell signalling system constituted by the cannabi-
los receptores para cannabinoides CB-1 y CB-2 y noid CB-1 and CB2 receptors, as well as by several
varios transmisores lipidicos, que incluyen a la anan- lipid transmitters including anandamide and 2-arachi-
damida y el 2-araquidonilglicerol. Los receptores para
donoylglycerol.The cannabinoid receptors are the
cannabinoides CB1 y CB2 son la diana farmacológica
pharmacological targets of the psychoactive consti-
de los cannabinoides naturales, los compuestos psi-
coactivos presentes en la preparaciones de Cannabis tuents of cannabis sativa preparations, commonly
sativa. que se consumen como droga ilegal. La inves- used as illegal recreational drugs. Several lines of
tigacion en modelos animales ha constatado que los research using animal models have established that
cannabinoides inducen cambios en los sistemas cere- cannabinoids are drugs that modify the activity of the
brales de recompensa, en especial sobre las neuro- brain reward system, specially the physiology of
nas dopaminérgicas mesotelencefálicas, equiparables mesotelencephalic dopaminergic neurones, in a way
a los que inducen otras drogas como los opiáceos y el that resemble the actions of ethanol or the opiates.
etanol. El presente trabajo analiza las evidencias ana- The present work analyse the anatomical, biochemi-
tómicas, bioquímicas y farmacológicas que apoyan el cal and pharmacological evidences that support the
papel del sistema cannabinoide endógeno en la role of the endogenous cannabinoid system as a
modulación de la transmisión dopaminérgica. El modulator of dopamine transmission in the brain.
receptor CB1 no sólo se localiza en las neuronas que
Cannabinoid CB-1 receptor are present in both, dopa-
expresan receptores para dopamina, sino que se
mine receptor-containing neurones and mesencepha-
expresa también en células dopaminéricas del
mesencéfalo y el hipotálamo. La estimulación de los lic and hypothalamic dopaminergic neurones. Moreo-
receptores para dopamina D2 es, además, el estímu- ver, the pharmacological stimulation of striatal
lo más potente capaz de liberar anandamida que se dopamine D-2 receptors is the most potent activator
ha descrito hasta la fecha. La liberación de anandami- of anandamide release known to date. The released
da bloquearía la hiperactividad comportamental aso- anandamide will act as an endogenous break to the
ciada a un exceso de señal dopaminergica. Estos hyperactivity associated with a high dopaminergic
hallazgos permiten esperar que fármacos capaces de output. These findings allow us to propose that drugs
interferir con el sistema cannabinoide endógeno pue- which interfere with the endogenous cannabinoid
dan ser útiles en la terapéutica de procesos con parti- system might be useful as a therapy in that problems
cipación dopaminérgica como la adicción a drogas. where the dopamine system intervene as addictions.
Palabras clave: cannabis, sistema cannabinoide,
Key words: cannabis, cannabinoid system, cannabi-
receptores cannabinoides, sistema dopaminérgi-
co, adicción. noid receptors, dopaminergic system, addiction.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 83


1. INTRODUCCION. de los desafíos más importantes para la ade-
cuada comprensión del sistema cannabinoi-
de: la explicación del papel fisiológico de un
l sistema cannabinoide endógeno cere-

E bral está compuesto por el receptor


para cannabinoides, CB-1 (Devane et al.,
1988) y los ligandos endógenos anandamida
sistema densamente presente en áreas cere-
brales de proyección dopaminérgica, con
unas características neurobiológicas altamen-
te preservadas a lo largo de la evolución, pero
(Devane et al., 1992) y 2-araquidonil glicerol
con un bajo tono de actividad como se ha
(Mechoulam et al., 1995; Stella et al., 1997).
demostrado en estudios funcionales con
Los efectos agudos y crónicos de los deriva-
antagonistas (Howlett, 1995; Gueudet et al.,
dos del cannabis sativa se producen por la
1995; Navarro et al., 1997). En el presente
acción del THC, su constituyente psicoactivo
trabajo trataremos los aspectos bioquímicos,
principal, sobre los receptores cerebrales
anatómicos y comportamentales de la inter-
específicos CB-1. Los efectos potencialmente
acción entre los sistemas dopaminérgico y
adversos del consumo de cannabis pueden
cannabinoide. Propondremos un modelo con
incluir entre otros, a los trastornos de ansie-
el cual explorar la posible relevancia de estas
dad (Halikas et al., 1985; Rodríguez de Fonse- interacciones para la comprensión y el trata-
ca et al., 1997), el incremento en el riesgo de miento de la adicción, los trastornos neurode-
inicio de síndromes psicóticos (Andreasson generativos tales como la enfermedad de
et al., 1987; Núñez-Dominguez y Gurpegui- Parkinson y ciertos síndromes psiquiátricos
Fernández, 1997) y la disminución de la efica- tales como la esquizofrenia.
cia de los neurolépticos (Knudsen y Vilmar,
1984). Los rasgos psicopatológicos asociados
a la exposición aguda y crónica al cannabis 2. DISTRIBUCIÓN NEUROANATOMICA DE
indican una estrecha conexión entre los siste- LOS RECEPTORES PARA CANNABINOI-
mas dopaminérgicos (neuronas liberadoras DES CB-1 EN LOS CIRCUITOS DOPAMI-
de dopamina y neuronas que expresan recep- NERGICOS MESOTELENCEFÁLICOS.
tores dopaminérgicos) y el sistema cannabi-
noide endógeno. Las neuronas dopaminérgi- Los receptores CB-1 están presentes en el
cas, principalmente las pertenecientes a los cerebro de los mamíferos a concentraciones
sistemas nigroestriatal y mesolímbicocortical, más altas que cualquier otro receptor ligado a
se consideran de especial importancia en los proteínas G (Herkenham et al., 1990; Maille-
procesos de recompensa y estrés, en la adic- aux y Vanderhaegen, 1992; Matsuda et al
ción a drogas y en los síntomas positivos de 1993). Se expresan en áreas del sistema ner-
la esquizofrenia (Grace, 1991; Le Moal y vioso central que contribuyen al control del
Simon, 1991). movimiento (caudado-putamen, globus palli-
Existe un número creciente de trabajos dum, núcleo entopeduncular, sustancia negra
que indican una posible implicación del siste- y cerebelo), cognición y memoria (formación
ma cannabinoide endógeno en enfermeda- hipocampal, cortex cingulado), procesamien-
des relacionadas con el sistema dopaminérgi- to de emociones y respuestas motivaciona-
co tales como la adicción (Gardner y les (complejo amigdalar, núcleo accumbens,
Lewinson 1991; Navarro et al., 1995), el cortex olfatorio), percepción dolorosa (sustan-
estrés (Rodriguez de Fonseca et al., 1994), la cia gris central, asta dorsal de la médula espi-
psicosis (Andreasson et al 1987; Knudsen y nal), e integración neuroendocrina (núcleos
Vilmar, 1984; Núñez-Dominguez y Gurpegui- paraventricular, arcuato, supraóptico y ventro-
Fernández, 1997) o síndromes extrapiramida- medial), (Mailleaux y Vanderhaeghen, 1992;
les tales como la enfermedad de Parkinson o Matsuda et al 1993). Del análisis anatómico
las distonías (Clifford, 1983; Glasset et al., resulta evidente que el perfil farmacológico
1997; Rodríguez de Fonseca et al 1994). Sin de los agonistas CB-1 se corresponde con la
embargo, todavía necesitamos solventar uno distribución de los sitios de unión CB-1 y del

84 Adicción y sistema cannabinoide endógeno


RNAm del CB-1. Para confirmar este perfil
neuroanatómico específico se ha utilizado el
SR141716A, antagonista selectivo del recep-
tor CB-1, descrito recientemente (Rinaldi-Car-
mona et al., 1994) que ha revelado la existen-
cia de un tono endocannabinoide en el
hipocampo, sustancia negra y sistema límbi-
co que también se corresponde con la distri-
bución neuroanatómica de los receptores CB-
1 (Gessa et al., 1997; Gueudet et al., 1995;
Navarro et al., 1997: Rodríguez de Fonseca et
al., 1997).
Aunque se había descrito la presencia de
receptores CB-1 en áreas cerebrales específi-
cas relacionadas con los circuitos dopaminér-
gicos, tales como los ganglios basales, la
amígdala ampliada y el cortex límbico, parecía
que no estaban presentes en las neuronas
dopaminérgicas cerebrales (Herkenham et
al., 1990; Matsuda et al., 1993). Sin embargo
estudios más recientes (Ong y Mackie, 1999;
Rodríguez de Fonseca et al., datos no publi-
cados) han revelado diferencias específicas
de especie en la distribución de los recepto-
res CB-1 en las neuronas dopaminérgicas
cerebrales. Observaciones recientes median-
te microscopía confocal en ratas de la cepa
Wistar (Figura 1) utilizando un anticuerpo poli-
clonal contra el extremo amino-terminal del
receptor CB1, han mostrado que las neuro-
Figura 1.
nas dopaminérgicas mesencefálicas expre-
san una cantidad entre baja y moderada de Distribución neuroanatómica de los receptores CB-
1 en el área tegmental ventral del cerebro de la
receptores CB-1, a diferencia de lo que se
rata Wistar, como se aprecia con doble marcaje
había descrito previamente en estudios utili- inmunocitoquímico y microscopía confocal. La
zando ratas de la cepa Sprague-Dawley (Her- fluorescencia roja corresponde a las células inmu-
kenham et al ., 1991; Matsuda et al 1993; nopositivas para tirosina hidroxilasa (TH), mientras
Tsou et al., 1998). Se han publicado hallazgos que la fluorescencia verde revela la localización de
similares en el cerebro de primates (Ong y los receptores cannabinoides CB-1. El doble mar-
Mackie, 1999), que apoyan la posibilidad de caje aparece como una fluorescencia naranja. Los
una acción directa de los agonistas del recep- detalles metodológicos se han descrito previamen-
te (Rodriguez de Fonseca et al., 1999). Imagen
tor CB-1 en neuronas dopaminérgicas, como
superior: imagen de células del tegmento ventral
se había sugerido en estudios electrofisiológi- que expresan receptor CB-1. Imagen Intermedia:
cos previos con antagonistas de los recepto- imagen de células del tegmento ventral que expre-
res CB-1 (French et al., 1997; Guedet et al., san tirosina hidroxilasa. Imagen Inferior: doble
1995). Sin embargo generalmente se acepta marcaje para TH y receptor CB-1. La célula marca-
que que los receptores CB-1 se colocalizan da con la flecha blanca co-expresa ambos marca-
con receptores dopaminérgicos en neuronas dores. La célula marcada con la flecha blanca co-
de áreas de proyección dopaminérgica tales expresa ambos marcadores. La célula marcada
con la flecha amarilla sólo expresa TH.
como los ganglios basales y cortex límbico

Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. 85


(Herkenham et al., 1991; Mailleux y Vander- 3. INTERACCIONES SISTEMA ENDOCAN-
haeghen, 1993), ya que ambos tipos de NABINOIDE-DOPAMINA.
receptores están localizados sobre todo en
neuronas de proyección, principalmente En las áreas cerebrales descritas anterior-
gabaérgicas, aunque también glutamatérgi- mente, relevantes para la mayoría de enfer-
cas del cortex y del núcleo subtalámico medades neuropsiquiátricas, la estimulación
(Rodríguez de Fonseca et al., 1998; Sañudo- de los receptores CB-1 podría modular, bien
Peña y Walker 1997). En el circuito de los directamente la actividad de las neuronas
ganglios basales, las neuronas intrínsicas dopaminégicas (Afectando a la actividad eléc-
estriatales gabaérgicas espinosas medianas, trica, la síntesis, la liberación o la recaptación
que reciben aferentes desde las neuronas de dopamina) o bien interferir con la transmi-
dopaminérgicas de la sustancia negra pars sión de la señal dopaminérgica en los recep-
compacta, coexpresan receptores dopami- tores dopaminérgicos postsinápticos colocali-
nérgicos D-1, D-2 y D-3 (Surmeier et al., zados con los receptores CB-1. Distintas
1996) y receptores CB-1. Sus terminales axó- aproximaciones experimentales han demos-
nicos que inervan el globus pallidum, la sus- trado ambas posibilidades. La interacción
tancia negra pars reticulata y el núcleo subta- entre receptores de dopamina y receptores
lámico contienen grandes cantidades de CB-1, tiene un apoyo neurobiológico en la
receptores CB-1 (Herkenham et al., 1991). La estructura similar de los dos tipos de recepto-
Figura 2, ilustra la posición de los receptores res. Ambos tipos pertenecen a la familia de
CB-1 en los ganglios basales, en los que par- receptores ligados a la proteína G (Matsuda
ticiparía en el control de sinapsis relevantes et al., 1991; Howlett, 1995), y ambos tam-
para el procesamiento estriatal de la informa- bién, están acoplados al mismo sistema de
ción compleja procedente del cortex cerebral transducción de señales, incluyendo el con-
motor, somatosensorial y límbico. trol de la síntesis de AMPc, y la regulación de
los canales de Ca2+ y de K+ (Hampson et al.,
1995; Howlett, 1995; Mackie y Hille, 1992).

Interacciones dopamina-cannabinoide en
el sistema nigroestriatal.

El papel del sistema cannabinoide endóge-


no parece ser diferente según el nivel de los
diferentes circuitos dopaminérgicos. La
mayoría de los efectos observados en el sis-
tema nigroestriatal indican una regulación
indirecta de la actividad dopaminérgica,
mediante la estimulación de los receptores
CB-1 que expresan las neuronas gabaérgicas
de los núcleos eferentes de los ganglios
basales (Maneuf et al., 1996; Navarro et al.,
1993b; Pertwee y Greetree, 1998). No se han
descrito alteraciónes marcadas del turnover
de dopamina a nivel estriatal tras la exposi-
ción aguda a THC, ni en Sprague-Dawley
Figura 2. (Rodríguez de Fonseca et al., 1992) ni en
Esquema de los circuitos de los ganglios basales y ratas Wistar (Navarro et al., 1993). Sin embar-
de la ubicación del receptor para cannabinoides go, se encontró que la administración aguda
CB-1 en neuronas específicas de estos circuitos. de agonistas del recetor cannabinoide produ-

86 Adicción y sistema cannabinoide endógeno


cía un pequeño incremento de la actividad células nigroestriatales dopaminérgicas, pro-
espontánea de las neuronas dopaminérgicas voca un gran aumento en la expresión de
nigroestriatales medidas bien por registro RNAm del receptor CB-1 en el estriado dorsal.
extracelular (French et al., 1997), o por volta- Por otro lado, la estimulación repetida de los
metria in vivo en estriado (Ng Cheon et al., receptores dopaminérgicos D-1 y D-2 y la con-
1988). La naturaleza directa o indirecta de siguiente desensibilización de ambos siste-
estos efectos permanece sin determinar de mas receptoriales da lugar a una potenciación
forma concluyente. Sin embargo, un estudio de la acinesia y de la catalepsia inducidas por
reciente ha clarificado en parte la relación al agonista cannabinoide HU-210 (Rodríguez
entre el sistema cannabinoide endógeno y la de Fonseca et al., 1994b). El efecto opuesto
transmisión dopaminérgica (Guiuffrida et al., se observa cuando se sensibilizan los recep-
1999). En este estudio, con la técnica de tores D1 mediante la administración repetida
microdiálisis in vivo hemos demostrado que del neuroléptico SCH 23390, un bloqueante
los niveles extracelulares de anandamida en selectivo del receptor D1 (Rodrìguez de Fon-
estriado dorsal sufren un gran incremento seca et al., 1998). Estos datos sugieren la
tras la estimulación de la familia de recepto- existencia de diferencias en las interacciones
res dopaminérgicos D-2 (p.e. tras la infusión entre los sistemas dopminérgico y cannabi-
de quinpirole mediante diálisis inversa), pero noide considerando los distintos receptores
no tras la estimulación receptores dopami-
nérgicos D-1 (p.e. tras la infusión con el ago-
nista D-1 SKF 38393). La anandamida libera-
da tras estimulación del receptor D-2 puede
ser útil para limitar el aumento de conducta
motora producida por la dopamina en el
estriado. Como se muestra en las figuras 3 y
4 el pretratamiento con el antagonista CB-1
SR141716A potencia la estimulación de la
conducta motora producida por la administra-
ción sistémica de quinpirole. Este efecto no
se observó cuando el efecto facilitatorio
sobre el movimiento fue inducido con un
agonista D-1, el SKF 81297. Otros laboratorios
han descrito interacciones farmacológicas Figura 3.
entre receptores dopaminérgicos D-2 y
Modelo propuesto para las interacciones entre la
receptores cannabinoides CB-1 que apoyan transmisión dopaminérgica y el sistema cannabi-
esta hipótesis. El grupo de J. Michael Walker noide endógeno en el estriado dorsal. La dopamina
ha descrito que la administración regional de liberada por los axones terminales de las neuronas
agonistas de la familia D-2 reduce la respues- de la sustancia negra pars compacta facilita la con-
ta conductual producida por la inyección de ducta motora mediante la activación de ambos
receptores D-1 y D-2 localizados en las neuronas
agonistas CB-1. gabaérgicas espinosas medianas del estriado dor-
Aunque el aumento de la liberación de sal. Simultáneamente, la activación de los recepto-
anandamida parece ser dependiente de la res D2 estimula la liberación de anandamida, a par-
estimulación de los receptores D-2, los recep- tir de un precursor dela membrana plasmática, que
al activar los receptores CB-1 limita el efecto facili-
tores dopaminérgicos D-1 juegan también un tador del movimiento de la dopamina. Aunque se
papel importante en esta interacción cannabi- representa un mecanismo postsináptico, la anan-
noide-dopamina. Así, un estudio previo (Mai- damida se podría originar a través de la activación
lleux y Vanderhaeghen, 1993) demostró que el de los receptores D-2 presinápticos, y eventual-
bloqueo crónico de los receptores D-1, que mente puede actuar sobre los receptores CB-1
presinápticos.
produce una hiperactividad compensatoria en

Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. 87


involucrados. La figura 2 representa una hipó-
tesis de trabajo actual sobre la interacción
entre receptores cannabinoides y dopaminér-
gicos en estriado. Todavía está por determinar
si estos efectos farmacológicos son selecti-
vos del estriado dorsal o aparecen en otras
áreas cerebrales. Se ha propuesto la existen-
cia de diferencias regionales en el papel de
los receptores CB-1 sobre el control de la acti-
vidad de los ganglios basales desde el mesen-
céfalo debido a la gran densidad de recepto-
res dopaminérgicos en la sustancia negra
(Glass et al., 1997a). Así, se ha descrito que
los cannabinoides activan las neuronas de la
sustancia negra pars reticulata, probablemen-
te inhibiendo la liberación de GABA desde las
proyecciones estriatonígricas mediante la esti-
mulación de los receptores CB-1 presinápti-
cos (Tersigni y Rosemberg, 1996). Este blo-
queo de la liberación de GABA puede ser el
responsable del aumento de la actividad de
las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales
observado in vivo tras la exposición aguda a
cannabinoides, ya que están bajo la influencia
de la via striatonígrica (French et al., 1997;
Gueudet et al., 1995; Ng Cheong el al., 1988).
Una fuente adicional indirecta de aferentes
reguladores sobre la sustancia negra, cuya
actividad puede ser modulada por la estimula-
ción CB-1, proviene del núcleo subtalámico
(Sañudo-Peña y Walker, 1997). Por otro lado,
los receptores cannabinoides en estriado
parece que están acoplados negativamente a
la liberación de dopamina estimulada por K+
Figura 4. Imagen superior: Efectos del pretratamiento (Navarro et al., 1993b) o evocada eléctrica-
conel antagonista SR 141716A del receptor cannabinoi- mente (Cadogan et al., 1997) como se
de CB-1 (1mg/kg, i.p.) sobre el efecto agudo del quinpi-
role (0, 0.025, 0.025 y 1 mgr/kgr s.c.), agonista del recep- demostró por estudios in vitro. Un balance
tor dopaminérgico D-2, en la actividad motora en ratas entre la actividad de las influencias conver-
Wistar macho. Los datos fueron recogidos 60 minutos
trás la inyección El bloqueo de los receptores con
gentes en la sustancia negra y las actividades
SR141716A potencia las alteraciones inducidas por el reguladoras locales establecerán la naturaleza
quinpirole sobre la conducta, apoyando el papel del sis- de las acciones de los agonistas CB-1 sobre
tema cannabinoide endógeno como regulador de la esti-
mulación dopaminérgica de la conducta motora. la liberación de dopamina en estriado. Mani-
*P<0.05, animales tratados con vehículo versus anima- pulaciones farmacológicas de la sensibilidad
les tratdos con SR141716A. #P<0.05 versus animales
tratados con vehículo (dosis 0) con el mismo pretrata- aguda a cannabinoides mediante la adminis-
miento (Newman-Keuls). Imagen intermedia: el pretra- tración concurrente de drogas que actúan
tamiento con SR141716A no modificó la respuesta al
agonista dopaminérgico D-1 SKF 81297. Imagen infe- sobre los receptores GABA-A y GABA-B
rior: sin embargo, el pretratamiento con el inhibidor de la (Pertwee y Greentree, 1988; Romero et al.,
recaptación de anandamida AM 404 redujo la respuesta 1995) apoyan la implicación de las neuronas
de facilitación motora de los agonistas dopaminérgicos
D-1 (SKF 81297) o D-2 (quinpirole). *P<0.05 versus ani- GABA en la mediación de los efectos canna-
males tratados con suero salino, Newman-Keuls. binoides. Esta contribución se deduce tam-

88 Adicción y sistema cannabinoide endógeno


bién del hecho de que el agonista del receptor Las primeras descripciones de las acciones
CB-1, induce cambios en los receptores dopa- del THC en el cerebro indicaban una estimula-
minérgicos estriatales (Navarro et al., 1993b; ción de la actividad dopaminérgica mesocorti-
Rodríguez de Fonseca et al., 1992). Estos colímbica (Bowers y Hoffman, 1986; Chen et
efectos se pueden poner de manifiesto com- al., 1990). Registros extracelulares directos
portamentalmente 24 horas después de una mostraron que la administración sistémica de
administración única de THC. (Figura 5). agonistas CB-1 incrementaban la actividad de
neuronas dopaminérgicas del área tegmental
ventral (French et al., 1997) asociadas a un
Interacción dopamina-cannabinoide en los aumento de la liberación de dopamina en las
circuitos mesolímbicos. terminales mesolímbicas (tabla 1; Gardner et
al.,1988; Navarro et al., 1993a; Tanda et al.,
1997). Según estudios preliminares del grupo
El sistema dopaminérgico mesocorticolím-
de Gardner (Gardner y Vorel, 1998), la libera-
bico es más sensible que la vía nigroestriatal
ción de dopamina inducida por cannabinoides
a la administración aguda de cannabinoides. es aditiva a la producida por el bloqueo de
receptores dopaminérgicos D-2, lo que sugie-
re que el receptor CB-1 podría oponerse a la
acción de los autorreceptores que controlan
la liberación de esta monoamina. Sin embar-
go, está por determinar de forma concluyen-
te si este efecto es producido por la estimula-
ción directa de los receptores CB-1
presentes en células dopaminérgicas, por
estimulación transináptica.o por activación
del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Los tra-
bajos realizados hasta la fecha son contradic-
torios a este respecto, y son necesarias
investigaciones adicionales para establecer
concluyentemente el papel de los receptores
de dopamina D-1 y D-2 en la respuesta de las
neuronas dopaminérgicas mesocorticolímbi-
cas a la exposición aguda a cannabinoides.
Por ejemplo, el bloqueo de los receptores
CB-1 con el antagonista selectivo SR141617A
no afecta la actividad del área tegmental ven-
tral (Gueudet et al., 1995), mientras que los
antagonistas de los receptores opioides-m
(naloxona, naloxonazina) bloquean el aumen-
to de la liberación de dopamina inducida por
la administración de agonistas CB-1, actuan-
do ambos probablemente sobre las neuronas
del área tegmental ventral (Tanda et al 1997)
Figura 5. El pretratamiento con el agonista del recep-
y en sus extremos terminales en el núcleo
tor para cannabinoides CB-1 THC (5 mg/kg) potencia accumbens (Chen et al., 1990; Gardner y
los efectos activadores de la locomoción inducida por Lowinson , 1991). Una hipótesis adicional
el agonista dopaminérgico D-2 quinpirole (dosis de
0.25 mg/kg), medida 24 horas después de la inyección interesante es que la activación mesolímbica
del cannabinoide. inducida por los agonistas CB-1 sea glucocor-
* P < 0.05 versus animales tratados con suero salino, ticoide-dependiente. Los cannabinoides son
Newman-Keuls. estresores químicos que activan el eje hipofi-

Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. 89


so-adrenal mediante liberación de la ACTH 4. PAPEL DE LAS INTERACCIONES CAN-
(Martín Calderón et al., 1998). También indu- NABINOIDE EN LA PATOGENIA Y TRA-
cen respuestas de ansiedad (Rodriguez de TAMIENTO DE ENFERMEDADES NEU-
Fonseca et al 1997). El estrés agudo se aso- ROPSIQUIÀTRICAS.
cia con una activación rápida de la vía meso-
límbica que puede estar mediada por los Como hemos descrito anteriormente, los
receptores de glucocorticoides presentes en cannabinoides endógenos son mediadores
neuronas dopaminérgicas mesolímbicas locales liberados para regular el procesado de
(Kalivas y Stewart, 1991; Piazza et al., 1996). la información en las principales conexiones
Está por determinar si la activación mesolím- de los núcleos de los ganglios basales, y posi-
bica depende de la activación del eje hipofi- blemente en las vías del refuerzo. La posible
so-adrenal, pero su demostración puede ser- actividad constitutiva de los receptores CB-1 y
vir de soporte a las observaciones clínicas su acoplamiento bidireccional a la adenilato
sobre el papel del consumo de cannabis ciclasa sugiere que esta función reguladora
como factor de vulnerabilidad en el desenca- afecta a procesos de naturaleza opuesta den-
denamiento de un brote psicótico o en la tro del estriado, indicando un posible papel
drogadicción (Andreasson et al., 1987; Nava- para este sistema como un potencial regula-
rro et al., 1995; Rodríguez de Fonseca et al., dor de la homeostasis local (Glass y Felder,
1997). La reciente descripción de la apari- 1997b; Maneuf y Brotchie, 1997; Rodríguez
ción de sensibilización a psicoestimulantes de Fonseca et al., 1998). La inducción de un
en animales tratados crónicamente con el bloqueo funcional del proceso de recaptación
agonista CB-1 THC apoya esta hipótesis, y de neurotransmidores derivado de la estimu-
lación CB-1 puede afectar a neurotransmiso-
refuerza el papel relevante del sistema can-
res de naturaleza opuesta, tales como gluta-
nabinoide endógeno en los fenómenos que
mato y GABA, apoyando nuevamente el papel
conducen al establecimiento de la conducta
amortiguador de la señal cannabinoide endó-
adictiva. En cualquier caso, la administración
gena en el estriado. Queda pendiente el iden-
crónica de agonistas cannabinoides induce
tificar las posibles variaciones regionales en
cambios importantes en la funcionalidad de
estos mecanismos, así como las condiciones
las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
patológicas en las cuales una clara contribu-
y mesocorticales. Diana y colaboradores han
ción del sistema cannabinoide endógeno
demostrado que estas neuronas sufren puede contribuir a mejorar nuestro conoci-
cambios adaptativos a resultas de la admi- miento de ciertos trastornos neurológicos.
nistración crónica de cannabinoides que se Los hallazgos de investigación tratados en
asemejan a los descritos tras la administra- este manuscrito sugieren que el sistema can-
ción crónica de etanol u opiáceos. Estos nabinoide endógeno puede servir de objetivo
cambios se manifiestan como una reducción para el desarrollo de nuevas estrategias para
en la actividad eléctrica espontánea de estas el tratamiento de procesos relacionados con
neuronas durante la instauración de absti- la transmisión dopaminérgica. En el campo de
nencia a cannabinoides inducida farmacoló- la adicción a drogas, la utilización de agonistas
gicamente (mediante la inyección del anta- parciales débiles del receptor CB-1 podría,
gonista SR 141716 A) o de manera teóricamente, ayudar a reducir el consumo de
espontànea (cese de administración de ago- psicoestimulantes, opiáceos o cannabinoides.
nistas CB-1). Este declinar en la actividad Los antagonistas del receptor CB-1 podrían
espontànea mesocorticolímbica se asocia al ayudar a reducir el deseo compulsivo de toma
estado afectivo negativo, disfórico, que de drogas durante la abstinencia o tras la
acompaña al cese de la toma de drogas de misma, especialmente en individuos con alta
abuso, y que se considera un factor impor- tasa de consumo. Esta aproximación ya ha
tante en el mantenimiento del consumo de sido ensayada con éxito en la dependencia a
la droga y en las recaídas. opiáceos o a etanol (Ver Navarro et al., este

90 Adicción y sistema cannabinoide endógeno


volumen o Rodríguez de Fonseca et al., 1999). servir para reducir la sintomatología negativa
De entre los trastornos del movimiento , la asociada a la esquizofrenia, si ésta se debie-
enfermedad de Parkinson, las discinesias tar- se a la reducción de la señal dopaminèrgica
días y las distonías inducidas por neurolépti- en las áreas de proyección corticolímbicas.
cos son firmes candidatos a beneficiarse de la Por último, el hecho de que la anandamida
terapia basada en el sistema cannabinoide sea un agonista parcial puede evitar los efec-
endógeno, junto al síndrome de Gilles de la tos colaterales indeseables producidos por
Tourette y la corea de Huntington (Rodríguez los agonistas completos como la catalepsia o
de Fonseca et al., 1998). Como una potencial las reacciones de estrés agudas Aunque de la
utilidad práctica del modelo podemos propo- rata se ha descrito que el tratamiento crónico
ner los agonistas cannabinoides para reducir con THC puede inducir pérdida neuronal en el
los efectos indeseados de la L-dopa o agonis- hipocampo, de naturaleza glucocorticoide-
tas dopaminérgicos en la enfermedad de Par- dependiente (Landfield et al., 1988), también
kinson o en las discinesias tardías asociadas se han descrito acciones neuroprotectoras
al uso de neurolépticos, así como antagonis- derivadas de la estimulación del receptor can-
tas cannabinoides para reducir la dosis efecti- nabinoide CB-1 in vitro e in vivo (Nagayama et
va de L-DOPA o agonistas dopaminérgicos al., 1999). Estos hallazgos indican que un uso
necesarios para aliviar la acinesia característi- racional de estas drogas dirigidas al receptor
ca de dicha enfermedad (Maneuf et al., 1997; CB-1, puede proteger a las neuronas de dife-
Rodríguez de Fonseca et al., 1998). rentes tipos de agresiones. Continuando con
Además de los trastornos motores, tam- este razonamiento, compuestos que activa-
bién se podrían beneficiar distintas alteracio- sen el receptor CB-1 o incrementasen la libe-
nes neuropsiquiátricas de la disponibilidad de ración de endocannabinoides podrían, ade-
nuevos compuestos que actuasen sobre los más, tener propiedades preventivas del
receptores cannábicos, tales como los nue- deterioro al actuar como neuroprotectores
vos antagonistas selectivos, así como del (Por ejemplo, al disminuir la liberación de glu-
esclarecimiento de nuevos mecanismos támico o disminuir la neurotoxicidad mediada
moleculares y de la identificación de nuevas por los receptores NMDA).
dianas farmacológicas, tales como el recien-
temente descrito transportador de anandami-
AGRADECIMIENTOS.
da (Beltramo et al., 1997). Este último hallaz-
go ha abierto múltiples posibilidades. Un
ejemplo cardinal pueden ser los síntomas Este trabajo ha sido financiado por los Pro-
agudos de la esquizofrenia, que actualmente yectos de la Comunidad de Madrid
son atribuidos, entre otros mecanismos, a un (08.5/0013/98 y 05/0024/99), por el Hospital
estado hiperdopaminérgico. Si la liberación Psiquiátrico de Ciempozuelos-Orden de San
de anandamida también se dispara en áreas Juan de Dios, LA DGICYT, proyecto PM
corticales tras la activación de los receptores 96/0047 y La Delegación del Gobierno para el
D-2, un aumento de la biodisponibilidad de Plan Nacional Sobre Drogas. Los autores
anandamida por medio del bloqueo de la agradecen especialmente la colaboración de
recaptación de anandamida o de la hidrólisis los Doctores Luis Miguel García Segura y
pueden actuar como terapia antipsicótica. Miguel Angel Gorriti, así como la asistencia
Estudios experimentales (Beltramo et al., técnica de Concepción Bailón del Instituto
2000) en animales de laboratorio han demos- Cajal, CSIC, Madrid.
trado esta hipótesis, así como la de la norma-
lización de la hiperactividad infantil en un REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.
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94 Adicción y sistema cannabinoide endógeno


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Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. 95


Cannabinoides y conducta adictiva
NAVARRO, M.; RODRIGUEZ DE FONSECA, F.

Departamento de Psicobiología. Instituto Universitario de Drogodependencias

Dirigir correspondencia: Miguel Navarro. Departamento de Psicobiología. Instituto Universitario de Drogodependencias.


Facultad de Psicología. Universidad Complutense de Madrid. 28223 Madrid.

Resumen Summary

Los cannabinoides son compuestos psicoactivos Cannabinoids are the psicoactive compounds
presentes en el cannabis y que actúan en el sistema found in cannabis preparations. They act through the
nervioso a través de receptores específicos de mem- activation of specific membrane receptors termed
brana, los receptores CB-1. Estos receptores están cannabinoid CB-1 receptors. These receptors are loca-
situados en neuronas de muchos circuitos encefáli- ted in neurons of multiple encephalic circuits, inclu-
cos, incluyendo el sistema de recompensa cerebral. ding the reward system. This reward system is essen-
Este sistema es clave para entender la conducta adic- tial for the outcome of the addictive behavior, and it is
tiva, y de él forman parte las neuronas dopaminérgi- composed of several circuits including the mesote-
cas mesotelencefálicas, así como algunas neuronas lencephalic dopaminergic system and telencephalic
peptidérgicas de entre las que destacan las neuronas peptidergic neurons such as enkephalinergic cells
encefalinérgicas. Los cannabinoides, al igual que el .Cannabinoids activate mesotelencephalic dopaminer-
resto de las drogas de abuso, activan las neuronas gic neurons and lower intracranial self stimulation
mesotelencefálicas y disminuyen el umbral de recom- thresholds, as do major abused drugs. Like cocaine,
pensa cerebral. Del mismo modo que la cocaína, los ethanol or the opiates, cannabinoids induce conditio-
opiáceos o el etanol, estos compuestos inducen con- ned place preference and are self-administered by
ductas de autoadministración en animales de experi- laboratory rodents. Chronic administration of cannabi-
mentación y provocan condicionamiento de lugar pre- noids results in tolerance and dependence, as well as
ferencial. La administración crónica de cannabinoides in neuroadaptions in brain reward circuits that resem-
provoca tolerancia y dependencia, e induce neuroa- ble those found for major drugs of abuse. A specific
daptaciones en el circuito de la recompensa que son biochemical and behavioural withdrawal syndrome
idénticas a las inducidas por la principales drogas de can be observed in cannabinoid-dependent animals.
abuso y que se pueden poner de manifiesto median- Cannbinoids act sinergically with endogenous opioid
te el cese de la administración de estos compuestos peptides, specially with the enkephalin-F-opioid
(síndrome de abstinencia comportamental y bioquími- system.
co específico). Los cannabinoides actúan sinérgica- This interaction could even help to open new the-
mente con el sistema opioide endógeno, en especial rapeutic doors to heroin and alcohol addiction.
con el sistema encefalinas-receptor-F -opioide, lo que
les permite actuar como factores de vulnerabilidad en Key words: cannabis, cannabinoid system, addiction,
el desarrollo de la conducta adictiva. La existencia de dopamine, reward system, animal models,
una interacción opioide-cannabinoide permitirá abrir opiods, brain, dependence.
nuevas puertas terapéuticas para la adicción a heroína
y a etanol.

Palabras clave: cannabis, sistema cannabinoide, adic-


ción, dopamina, sistema de recompensa, mode-
los animales, opiaceos, cerebro, dependencia.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 97


a utilización médica de las preparaciones dos últimas décadas sobre la transmisión

L de la planta cannabis sativa (hashish,


marihuana y bhang) se ha podido consta-
tar que data desde hace 4000 años en docu-
cannabinoide (Tabla 1).
La característica farmacológica de los can-
nabinoides, a diferencia de otros fármacos,
mentos de la medicina asiática, aunque su no viene definida por un efecto particular sino
uso recreacional y hedonista sea probable-
más bien por un perfil farmacológico que
mente anterior. En este sentido, hay desde
consta de la tétrada: analgesia, catalepsia,
las descripciones realizadas por Heródoto del
hipotermia y alteración de la actividad loco-
uso ritual del cannabis por los escitas, pueblo
motora. Sin embargo, todavía las propieda-
asiático muy guerrero del s. VII a. de J.C., a
des reforzadoras de los cannabinoides psico-
las de aquellos caballeros medievales crea-
dos por el viejo de la montaña (los hashas- activos permanecen sujetas a un intenso
hins) o las imágenes de los conciertos de debate social y científico, hasta conocer con
rock de los años 60, en las que siempre esta- mejor detalle qué propiedad reforzadora pro-
ba presente el consumo masivo de esta pia poseen y qué mecanismo neurobiológico
droga. comparten con el resto de las drogas de
abuso.
Desde las mil y una noches hasta los cuen-
tos de Cornell Woolrich, la literatura tiene pre- Ese interés deriva de dos aspectos princi-
sente los efectos distorsionantes del canna- pales: En primer lugar, porque las preparacio-
bis sobre la percepción, la emoción, la nes de cannabis sativa siguen siendo las más
memoria y el peculiar mito del estímulo consumidas en el mundo con respecto al
sobre la creatividad artística. resto de drogas de abuso ilegales; y en
A partir del aislamiento y síntesis en 1964 segundo lugar, porque actúan a través de un
del ∆9-tetrahidrocannabinol (THC), constitu- sistema propio de señalización neuronal muy
yente psicoactivo principal de la planta, reali- ubicuo en el SNC y fuera de él, con importan-
zado por Gaoni y Mechoulam hasta finales de tes implicaciones neurobiológicas y psicobio-
los ochenta, la base neurofarmacológica del lógicas; por lo que su mejor compresión arro-
THC ha constituido un misterio y un desafío jará luz en la etiopatogenia de algunas
para la ciencia y todavía en la actualidad no se enfermedades neuropsiquiátricas, entre las
conoce qué dimensión neurocientífica pue- que una de ellas, bien puede ser la conducta
den suponer los avances realizados en estas adictiva.

Tabla 1. PRINCIPALES AVANCES EN LA INVESTIGACIÓN RELACIONADA


CON EL SISTEMA CANNÁBICO ENCEFÁLICO
(referencias bibliográficas en el monográfico Neurobiology of Disease Experimental Neurology, 5(6), diciembre 1998).

EVENTO FECHA
USO MÉDICO DEL CANNABIS 3000 años a J.C. en la medicina
tradicional asiática
AISLAMIENTO PRINCIPIOS PSICOACTIVOS 1964
CANNABINOIDES SINTÉTICOS 1980-1988
IDENTIFICACIÓN DEL RECEPTOR CB1 1988
CARTOGRAFÍA CEREBRAL CB1 1990
CLONAJE DEL RECEPTOR CB1 1990
NEUROFARMACOLOGÍA DEL CB1 1988-1995
AISLAMIENTO Y BIOQUÍMICA ANANDAMIDA 1992-1995
NEUROFARMACOLOGÍA ANANDAMIDA 1993-1997
SÍNTESIS ANTAGONISTA SR-141716A 1994
AISLAMIENTO Y FUNCIÓN DEL 2-Ara-G 1995-1997
NEUROANATOMÍA FUNCIONAL DEL CB1 1996-1997
SISTEMA DE RECAPTACIÓN ANANDAMIDA 1997

98 Cannabinoides y conducta adictiva


REFUERZO Y RECOMPENSA tan el refuerzo negativo, que también aumen-
ta la probabilidad de repetir la autoadministra-
Todos los mamíferos necesitan conseguir ción, incrementando la expectativa de termi-
una variedad de elementos situados en el nar o disminuir la condición desagradable.
entorno para sobrevivir, de modo que a medi- Los refuerzos inducen estados emocionales
da que se va conociendo el valor de cada subjetivos, que cuando son placenteros se
estímulo (alimento, información, sexo, etc…) les denomina recompensa.
como factor de supervivencia aumenta la Desde el trabajo pionero de Olds y Milner
aproximación a él y su consumo (reforzado- en 1954 con el descubrimiento en primates
res). Esa capacidad se ha ido adquirido evolu- de los circuitos cerebrales del refuerzo y la
tivamente y explica porqué los reforzadores recompensa, hay una gran cantidad de inves-
son factores motivacionales principales, que tigaciones relacionadas con estos fenómenos
seleccionan e inician los actos voluntarios y sus implicaciones neurobiológicas y psico-
orientando y gobernando la conducta para biológicas. La recompensa contribuye al
alcanzar aquellos objetivos establecidos aprendizaje y mantenimiento de las conduc-
voluntariamente. tas preparatoria (de acercamiento) y consu-
La selección de un refuerzo se elabora a matoria, que sirven para seleccionar y conse-
partir de opciones comportamentales, en vir- guir los componentes más importantes del
tud a tres factores: el valor motivacional del entorno y contribuyen a que la supervivencia
refuerzo, que depende de la cualidad, magni- y adaptación sean más eficientes.
tud y probabilidad con la que el refuerzo vuel- Los efectos recreacionales y la predisposi-
va a aparecer, del estado emocional o moti- ción al consumo abusivo de las drogas derivan
vacional que posea el individuo y de la de las propiedades de aumentar la activación
presencia de alternativas disponibles. En de los mecanismos reforzadores cerebrales y
este caso, cuando existen varias opciones parece ser la propiedad común y esencial de
que compiten entre sí, puede predecirse la todas ellas, produciendo efectos subjetivos
opción elegida en función a las expectativas que constituyen, según la jerga, el high, rush o
que genera cada una de ellas en el individuo subidón que deriva de la capacidad de las dro-
(Schultz et al., 1997). gas de abuso de inducir refuerzo positivo y es
El deseo de un refuerzo puede representar la consecuencia de actuar directa e indirecta-
un indicador de afecto o preferencia (refuerzo mente sobre los citados circuitos, donde la
positivo), que en el caso del consumo de dro- distribución de los receptores cannabinoides
gas de abuso lo representa la búsqueda de (CB1) coincide en aquellas áreas directamente
un sabor, de efectos euforizantes, o sensa- implicadas en el circuito de la recompensa
ciones subjetivas agradables una vez consu- cerebral (Henkerham, 1992).
mida. Los consumidores de cannabis reflejan
un incremento de la sensación de bienestar,
euforia moderada, relajación y alivio de la LOS CANNABINOIDES INTERACCIONAN
ansiedad, pocas personas que fuman social- CON EL SUBSTRATO NEUROBIOLÓGICO
mente marihuana buscan intensificar las DEL REFUERZO POSITIVO
emociones, la distorsión sensorial, alucinacio-
nes moderadas o la ansiedad, que son pro- Mediante numerosos estudios neurofar-
pias del consumo de dosis elevadas (Abood y macológicos, se ha establecido la implicación
Martin, 1992). del sistema dopaminérgico en los efectos
También el consumo de haschish se hace reforzadores de las drogas de abuso. La mag-
para evitar el estado aversivo por las conse- nitud de la recompensa muestra una relación
cuencias del consumo prolongado o para estrecha con el grado de activación de la vía
mitigar trastornos preexistentes de la perso- dopaminérgica ascendente mesolímbicacorti-
nalidad o del temperamento, que represen- cal, originada en el área tegmental ventral, y

Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 99


que proyecta a estructuras corticales anterio- accumbens, cuya división consta de la porción
res y subcorticales del sistema límbico (Cor- central o core y la más ventromedial o shell.
bett y Wise, 1980). El núcleo accumbens ofrece cambios pre-
Existen múltiples evidencias que ponen de cisos en la transmisión dopaminérgica en la
manifiesto que los mecanismos responsa- porción del shell y del core en respuesta a
bles de la recompensa dependen de la inte- estímulos apetitivos o aversivos. De manera
gridad funcional del citado sistema dopami- que aquellos estímulos apetitivos inusuales,
nérgico y de sus conexiones (Fray et al., imprevistos o incondicionados provocan una
1983) y su activación está íntimamente aso- respuesta importante en el shell, mientras
ciada con los efectos reforzadores positivos que la respuesta es muy pobre cuando el
de las drogas de abuso, puesto de manifiesto estímulo es aversivo o si cualquiera de ellos
mediante muchos paradigmas comportamen- es habitual o previsto.
tales que evaluan las propiedades reforzado-
Sin embargo, el core responde a estímulos
ras positivas de las diferentes drogas de
motivacionales genéricos o aversivos e incluso
abuso (Gardner, 1997).
la respuesta puede sensibilizarse si el estímu-
Éste sistema esta compuesto por dos pro- lo aversivo se repite (Salamone et al., 1999).
yecciones principales: La vía nigroestriatal,
Estas diferencias funcionales del núcleo
que desde la pars compacta de la substancia
accumbens sugieren que la respuesta adap-
nigra proyecta al núcleo caudado de los gan-
tativa dopaminérgica del shell se produce
glios basales y la vía mesolímbicacortical que
esencialmente frente a la adquisición (apren-
desde el área tegmental ventral proyecta al
dizaje); mientras que, el core responde a la
núcleo accumbens, el tubérculo olfatorio, el
expresión de la motivación (respuesta).
córtex frontal y amígdala. Este último circuito,
es el que primariamente está implicado en A este respecto, no existe una idea con-
las acciones reforzadoras positivas de las dro- creta del lugar donde los cannabinoides esti-
gas de abuso (Corbett y Wise, 1980). mulan los receptores CB1 situados en las
La vía mesolímbicacortical es la más sensi- neuronas dopaminérgicas, ni qué papel repre-
ble a los efectos agudos de los cannabinoi- sentan los receptores D1 y D2 en la respues-
des, como demostró el grupo de E. Gardner ta por la estimulación de la vía mesolímbica-
por el aumento del flujo dopaminérgico en el cortical ejercidad por los cannabinoides;
núcleo accumbens tras la administración de aunque se ha puesto de manifiesto que tras
dosis bajas de THC, y también, mediante la administración intravenosa de cannabinoi-
registros extracelulares directos se ha podido des existe un incremento notable de dopami-
establecer que tras la administración de ago- na en ambas porciones del núcleo accum-
nistas CB1 se incrementa la actividad de las bens, más intensamente en el shell al igual
neuronas dopaminérgicas del área tegmental que sucede con otras drogas de abuso
ventral (French, 1997), unido a un aumento (Tanda et al., 1997).
de la liberación de dopamina en otras áreas Esta respuesta no se afecta bloqueando los
de proyección mesolímbicas (Chen et al., receptores CB1 con el antagonista SR141716A
1990, Gardner y Vorel, 1998). Sabemos que en el área tegmental ventral (Gueudet et al.,
las drogas de abuso tienen propiedades refor- 1995), mientras que si lo hace con antagonis-
zadoras o de recompensa, aunque se presta tas del receptor µ (naloxona, naloxonacina), evi-
poca atención a los mecanismos psicobiológi- tándose la liberación de dopamina, muy proba-
cos subyacentes a dichos efectos. blemente sea debido a través de las neuronas
Las propiedades reguladoras de la transmi- del área tegmental ventral (Tanda et al., 1997),
sión dopaminérgica frente a los reforzadores, aunque también pudiera ser en las terminales
ya sean estímulos naturales (alimentos, estí- que proyecta al núcleo accumbens (Gardner y
mulos sexuales, etc…) o drogas de abuso, Vorel, 1998), o también cabe la posibilidad que
dependen de qué porción se active del núcleo actúe por estimulación transináptica.

100 Cannabinoides y conducta adictiva


Por otra parte, resulta interesante destacar el refuerzo, la dependencia, el síndrome de
la asociación entre las acciones de los canna- abstinencia y la recaída, y también facilitan la
binoides y la respuesta al estrés. Como antes identificación de aquellos mecanismos neuro-
hemos indicado, los agonistas cannabinoides biológicos que intervienen en los citados
activan la vía mesolímbicacortical, y para ello fenómenos desde el nivel molecular al com-
dependen de la respuesta adrenal liberando portamental. En este sentido, los cannabinoi-
glucocorticoide. Dado que el estrés agudo se des, como el resto de las drogas de abuso,
asocia con una activación mesolímbicacorti- comparten una serie de características comu-
cal mediada por receptores glucocorticoideos nes, que analizaremos a continuación.
presentes en neuronas dopaminérgicas de la Primero, aumentan la recompensa induci-
citada vía (Piazza et al., 1996), puede enten- da bajo el paradigma conocido como autoes-
derse que los canabinoides son equivalentes timulación eléctrica intracraneal (AEIC), a los
a estresores químicos puesto que activan el animales entrenados a presionar una palanca
eje adrenal a través de la liberación de ACTH en una caja operante, se les implanta electro-
(Martín-Calderón, et al., 1998), induciendo dos en el haz prosencefálico medial y son
una respuesta comportamental similar al capaces de autoestimularse pequeñas des-
estrés (Rodríguez de Fonseca et al., 1996), ya cargas eléctricas al activar la palanca, de
que el núcleo central de la amígdala y el modo que este paradigma permite conocer el
núcleo paraventricular del hipotálamo, que umbral de recompensa cerebral que tiene un
participan íntimamente en esta respuesta animal en cada situación experimental.
emocional, presentan ambos receptores CB1
En 1988 el grupo de Elliot Gardner demos-
(Navarro et al., 1997).
traron con este paradigma, que las ratas Lewis
Teniendo en cuenta que la actividad dopa- eran las más sensibles al efecto reforzador del
minérgica mesoaccubal puede organizarse a THC a dosis bajas, de manera que la adminis-
modo de una cadena fisiopatológica, y da tración intravenosa de 1,5 mg/Kg de peso de
base a la vulnerabilidad a las drogas de abuso THC, disminuye el citado umbral, como ocurre
(Piazza y Le Moal, 1996), y si la activación con otras drogas de abuso, como el etanol,
mesolímbicacortical inducida por cannabinoi- heroína, cocaína y nicotina, que también dismi-
des depende de la activación del eje adrenal, nuyen el citado umbral tanto más cuanto más
puede dar pie al soporte epidemiológico de refuerzo positivo poseen (Gardner y Lowinson,
que el consumo de cannabis es un factor de 1991); asímismo, y complementariamente, la
vulnerabilidad a los efectos adictivos de las administración de 1.0 mg/Kg de THC, disminu-
drogas de abuso o a la propensión de la for- ye la frecuencia de estimulación eléctrica intra-
mación de hábitos tóxicos (Gardner y Vorel, craneal, que como el anterior, es otro índice
1997); así como el hecho de aquellas observa- adictivo (Lepore et al., 1996).
ciones clínicas que establecen que el consu-
En segundo lugar, está ampliamente cons-
mo de cannabis provoca una predisposición al
tatado por numerosos equipos de investiga-
inicio de enfermedades neuropsiquiátricas,
ción que la administración aguda de agonistas
como la psicosis (Andreasson et al., 1987;
del receptor CB1 aumenta la activación basal
Emrich et al., 1997).
de las neuronas dopaminérgicas de aquellos
circuitos relacionados con el refuerzo y la
CANNABINOIDES Y PARADIGMAS COM- recompensa, y también lo hace la síntesis, la
PORTAMENTALES ADICTIVOS liberación basal o la inhibición de la recapta-
ción dopaminérgicas (Poddar y Dewey, 1980;
Los modelos animales evalúan las propie- Navarro et al., 1993 y Tanda et al., 1997). Parti-
dades reforzadoras que tienen las drogas de cularmente aumenta la activación dopaminér-
abuso y permiten comparar la capacidad adic- gica en la porción del shell del núcleo accum-
tiva de las mismas, estableciendo grados bens, donde parece probable que esta ruta
entre los posibles factores que contribuyen en neuroquímica actúe como un filtro de entrada

Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 101


de las señales nerviosas generadas en el sis- Hasta hace poco no se había conseguido
tema límbico, mediando los aspectos motiva- evaluar que los cannabinoides tuvieran esa
cionales que conducirían a que los estímulos capacidad, sin embargo, parece que el THC
asociados a su consumo cobren un significa- tiene efecto apetitivo pero muy dependiente
do emocional especial del que antes carecían, de la dosis administrada, de modo que con 1
facilitando la formación de hábitos tóxicos mg/Kg produce un efecto CLP potente, mien-
(Gardner y Vorel, 1998). Estos efectos son tras que por el contrario, entre las dosis 2 a 4
ampliamente reconocidos como lo más carac- mg/Kg induce aversión (Lepore et al., 1995);
terístico de las acciones agudas de las princi- de manera similar, el efecto del THC es
pales drogas adictivas (Koob et al., 1998). dependiente del tiempo que transcurre
desde el emparejamiento con el entorno y el
En tercer lugar, bajo el paradigma de auto-
consumo de THC. En humanos sucede un
administración intravenosa que es un paradig-
fenómeno paralelo, en el que el tiempo y la
ma clásico para la evaluación de la capacidad
dosis son factores determinantes para que el
adictiva de las drogas de abuso, el grupo de
THC tenga efecto condicionante de lugar o
Walter Fratta ha conseguido que ratones se
aversivo (Noyes et al., 1975, Raft et al., 1977
autoadministren un potente agonista canna-
y Laszlo et al, 1981).
binoide, el de WIN-55,212-2 (0.1 mg/Kg),
mientras que ratones transgénicos, que care- Desde una amplia variedad de datos y
cen genéticamente del receptor CB1, bajo paradigmas, con independencia de los dife-
rentes grupos de investigación, parece claro
idénticas condiciones experimentales no son
que los cannabinoides activan los circuitos
capaces de autoadministrarse la droga y care-
implicados en el refuerzo/recompensa de los
cer de aquellos efectos farmacológicos rela-
mamíferos bajo diferentes parámetros elec-
cionados con el efecto adictivo de las accio-
trofisiológicos, neuroquímicos o comporta-
nes agudas o crónicas de la misma (Ledent
mentales de modo no diferente al resto de
et al., 1999). Esto supone una mediación de
drogas de abuso, aunque durante un tiempo
los efectos reforzadores de los cannabinoides
se les ha considerado como drogas de abuso
a través del receptor CB1. El hecho de que el
atípicas por no haber podido demostrar hasta
THC no haya podido generar este mismo
el momento que el THC tiene propiedades
paradigma en otras especies, como lo hacen similares al resto. Es probable que las dificul-
la nicotina, etanol, heroína o cocaína; puede tades en la demostración del incumplimiento
obedecer probablemente a razones farmaco- del THC de los mismos criterios adictivos que
cinéticas entre el WIN-55,212-2 y otros can- otras drogas de abuso, sean debidas a varios
nabinoides (Martellota, et al., 1998), más que factores, entre los que pueden estar los efec-
a razones de tipo farmacodinámicas. tos motores depresores, los componentes
En cuarto lugar, los cannabinoides pueden aversivos, las características farmacocinéti-
inducir condicionamiento de lugar preferen- cas derivadas de su liposolubilidad y la falta
cial (CLP), un modelo animal en el que el estí- de modelos experimentales.
mulo que representa el entorno donde se le
administra la droga, se asocia a los efectos
de búsqueda o deseo de la misma. En nume-
rosos estudios se ha demostrado que los CANNABINOIDES Y DEPENDENCIA
estímulos neutros asociados a otros contin-
gentes (autoadministración intracraneal o ¿Los cannabinoides son capaces de inducir
intravenosa) o con los no contingentes (expe- efectos crónicos similares a los que provocan
riencia de sensaciones subjetivas del medio el resto de las principales drogas de abuso?
externo o interno) adquieren propiedades La investigación puede responder afirmativa-
reforzadoras similares a las que tienen las tivamente si cumplen una serie de requisitos,
drogas de abuso primariamente. entre los cuales tenemos los siguientes: En

102 Cannabinoides y conducta adictiva


primer lugar, los cannabinoides son capaces mediante microdiálisis cerebral (Rodríguez de
de inducir tolerancia a los principales efectos Fonseca et al., 1997) en el que participan
farmacológicos en la mayoría de especies y también otras estructuras límbicas puesto de
también en el humano. Aunque no se pre- manifiesto por el incremento de la inmunore-
senta por igual a todos los efectos, existe actividad Fos en áreas corticales (hipocampo
una tolerancia cruzada entre los distintos gru- y piriforme), tronco cerebral (ATV, locus coe-
pos de cannabinoides, pero es mucho más ruleus, núcleo del tracto solitario, substancia
prolongada que la observada frente a otras nigra, núcleos pericacueductales), hipotálamo
drogas de abuso, como la inducida por los (núcleo paraventricular, supraquiasmático,
opioides (Dewey, 1986). supraóptico), núcleo anterior paraventricular
En segundo lugar, los cannabinoides indu- del tálamo y los ganglios basales; todas las
cen dependencia, evidenciada por el grupo estructuras implicadas en los mecanismos
dirigido por Michael Walker en 1995, manifes- neurobiológicos del estrés. Estas consecuen-
tando un conjunto de síntomas similares a cias, son similares a las acontecidas durante
los observados durante el síndrome de absti- el síndrome de abstinencia a etanol, cocaína
nencia a opioides, como son: la sacudida cor- y opiáceos y explican, en parte, el estado
poral (wet-dog shake) el autoacicalamiento emocional común de los efectos cerebrales
(self-grooming) tras la administración de un de la dependencia (Koob, et al, 1998).
antagonista cannabinoide, después de admi-
Y en cuarto lugar, se ha podido implicar el
nistración crónica de 15 mg/Kg i.p. de THC. El
sistema dopaminérgico mesolímbicocortical
síndrome de abstinencia, aparece como un
en las consecuencias aversivas del síndrome
conjunto de síntomas y signos, caracteriza-
de abstinencia a cannabinoides en ratas, pro-
dos por breves secuencias motoras frecuen-
duciéndose cambios plásticos en las neuro-
temente interrumpidas antes de alcanzar el
final de las mismas en las que se incluyen nas dopaminérgicas situadas en el ATV que
síntomas como frotamiento facial con las proyectan al núcleo accumbens, este fenó-
patas delanteras y temblor de estas, secuen- meno, se ha podido poner de manifiesto
cias de rascado, vocalizaciones, etc…; y otros mediante la reducción de la actividad electro-
síntomas como ptosis palpebral, piloerección, fisiológica en las citadas neuronas (Diana et
diarrea, hipertermia y postura corporal anó- al., 1998).Curiosamente, similares cambios
mala, no observándose pérdida de peso ocurren en el síndrome de abstinencia al eta-
(Tsou et al., 1995). nol (Diana et al., 1993) y a la morfina (Diana et
al., 1999).
Posteriormente, otros autores han podido
ratificar esos resultados (Aceto et al., 1995) Es probable que el fenómeno de la absti-
en otras especies (Fredericks & Benowitz, nencia no se haya observado hasta contar
1980, Beardlsley et al., 1986 y Hutcheson et con un antagonista específico del receptor
al., 1998). CB1 y a la redistribución que sufren los can-
En tercer lugar, a los síntomas comporta- nabinoides debido a su elevada hidrofobici-
mentales específicos se asocia un conjunto dad que les hace depositarse en el tejido
de fenómenos neuroquímicos y neuroendo- graso y tener una semivida muy prolonga,
crinos similares a lo sucedido con otras dro- este detalle farmacocinético impide una caída
gas de abuso, ya que tras la exposición cróni- brusca en los niveles plasmáticos (Dewey et
ca con otros agonistas cannábico muy al., 1984), llegando a estar presente el THC
selectivo del receptor CB1 una vez adminis- en el receptor durante un tiempo mayor inclu-
trado el antagonista SR141716A se experi- so que al plasmático (Seth y Sinha, 1991) y
menta la misma manifestación comporta- evita que espontáneamente aparezca un
mental con un curso temporal similar al fenómeno abrupto y severo de abstinencia, a
incremento de los niveles extracelulares del diferencia de lo que sucede con otras drogas
CRF en la amígdala cerebral, medidos in vivo, de abuso de semivida mucho más corta.

Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 103


En el humano, la manifestación de absti- les, como depresión, déficit atencional o
nencia tras el consumo crónico, se pone de hiperactividad y dependencia (78%) y prece-
manifiesto por insomnio, inquietud, anorexia e de al uso de otras de abuso (Crowley, et al.,
irritabilidad (Jones et al., 1976), estos sínto- 1998); y aunque, su consumo no sea necesa-
mas no parecen lo suficientemente alarman- riamente un factor predictor de la progresión
tes si se comparan a otras drogas de abuso y al consumo de otras drogas, los adolescen-
en los últimos veinte años han recibido poca tes que consumen marihuana tienen 104
atención en la investigación experimental. Sin veces más probabilidad en consumir cocaína
embargo, estudios epidemiológicos recientes frente a los que nunca la han consumido
en los E.E.U.U. indican que el 5% de los estu- (Comité de la Academia Pediátrica America-
diantes de institutos la fuman diariamente na, 1999), de manera que el consumo de has-
(Johnston et al., 1997), con una prevalencia chish representa una conducta de riesgo y
estimada de diagnóstico de dependencia que hay que tenerla muy en cuenta como droga
supera al 4% de la población general que genera hábitos tóxicos, pudiendo repre-
(Anthony et al., 1994), de la cual el 7,4% son sentar un fenómeno de puerta de entrada
adultos y el 14,4% adolescentes, que cum- para algunos adolescentes.
plen criterios diagnósticos de dependencia
durante el año anterior al evaluado; de forma
que, el 93% de los consumidores indican su
incapacidad de dejar de fumarla y buscan tra- INTERACCION FUNCIONAL ENTRE EL
tamientos para evitar la dependencia, espe- SISTEMA CANNABINOIDE Y OPIOIDE EN
cialmente cuando se hace publicidad en los LA CONDUCTA ADICTIVA
medios de comunicación (Haney, et al., 1999).
Estudios recientes, señalan que la sinto- Cuando se compara la distribución cerebral
matología de la abstinencia va dirigida al de los receptores CB1 se pone de manifiesto
aumento de la conducta agresiva inespecífica un solapamiento con la distribución neuroa-
(Kouri et al., 1999). Aunque, en general queda natómica de los receptores opioides µ.
por estudiar la relevancia clínica del citado Ambos sistemas tienen una presencia muy
fenómeno y las características temporales, abundante en los circuitos límbico y áreas
los síntomas antes indicados, pueden ser motoras, especialmente en la vía mesolímbi-
particularmente importantes dependiendo si cacortical donde la liberación de dopamina
se asocian a signos de abstinencia a etanol, inducida por THC se realiza a través del
opiáceos o cocaína pudiendo representar un receptor µ localizado en el área tegmental
papel importante en la recaída, ya que se ventral (Tanda et al., 1997). Aunque todavía
estima que entre un 20-30% de las recaídas, sea desconocido el posible papel que repre-
pueden provenir por el aumento de la vulne- senta el receptor CB1 en la regulación de la
rabilidad adictiva (Hall et al., 1994), o partici- conducta adictiva al cannabis o a otras drogas
par en el desarrollo de trastornos neuropsi- de abuso, existen muchas propiedades far-
quiátricos, como: esquizofrenia, manía o macológicas y bioquímicas comunes entre
trastornos relacionados (Castle y Ames, los efectos de los cannabinoides y opioides
1996) o efectos neuropsicológicos residuales (Hine et al., 1975; Vela et al., 1995 y Manza-
detectados en pruebas atencionales, verba- nares et al., 1999).
les y de memoria visoespacial, que persisten Es interesante notar que la participación
una vez abandonado su consumo durante un del receptor CB1 en los efectos farmacológi-
tiempo prolongado (Pope et al., 1995). cos de los opioides, sea sobre todo en aque-
El consumo de cannabinoides a largo plazo llos que son a largo plazo y no tanto en los
es particularmente sensible en los adolescen- agudos, ya que en ratones transgénicos que
tes durante la pubertad, porque su uso a carecen del citado receptor, se reduce espe-
menudo provoca trastornos comportamenta- cialmente el síndrome de abstinencia opioide

104 Cannabinoides y conducta adictiva


(Ledent et al., 1999). En este mismo sentido, estrategias terapéuticas para la dependencia
pudimos comprobar la existencia de meca- opioide a través del receptor CB1; y la segun-
nismos confluyentes entre ambos sistemas da , es que el receptor CB1 puede intervenir
cannabinoide y opioide, puesto que al adic- en la vulnerabilidad adictiva de los opioides
cionar animales con morfina o con HU-210 o (Fig 1). En este sentido, sabemos que anima-
con ambos, aparecía un síndrome de absti- les expuestos a cannabinoides en etapas pre-
nencia inducido por el antagonista cannábico coces del desarrollo, desarrollan una mayor
SR141716A o naloxona respectivamente.
vulnerabilidad a los efectos reforzadores de
Demostrándose además la coexpresión de
los opioides, tanto bajo los paradigmas que
ambos receptores en áreas como el septum,
hipocampo, amígdala y el complejo habenu- valoran el condicionamiento pavloviano,
lar, que podrían participar en los efectos refor- como es el condicionamiento de lugar prefe-
zadores negativos del citado síndrome (Nava- rencial (Rubio et al., 1995) donde resultan
rro et al, 1998). De este posible efecto más reforzadoras las dosis bajas de THC (1 y
cruzado entre la acción adictiva de ambas 5 mg/Kg) (Rubio et al., 1998), como también
drogas puede desprenderse dos consecuen- bajo modelos animales que valoran el condi-
cias, la primera está relacionada con nuevas cionamiento instrumental (Ambrosio, 1999).

250

* *
Densitometría (unidades relativas/área)

200
A Control (no manipulados)

150 B Morfina aguda i.p.

C Pellet placebo

100 D S. de abstinencia (Pellet de morfina,


150 mg, s.c. + 1 mg/Kg naloxona i.p.)

50

0
Figura 1. Expresión de RNA mensajero del receptor CB1 en el estriado de rata por la administración
aguda o crónica de morfina, tras la inducción del síndrome de abstinencia inducido por la administración
intraperitoneal de naloxona. La diferencia significativa, para p< 0.05, se indica por un asterisco.

Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 105


Estos datos, refuerzan la importancia clíni- Anthony J.C., Warner, L.A., Kessler, R.C. (1994)
ca de tener en cuenta las consecuencias a Comparative epidemiology of dependence on
largo plazo del consumo de haschish y abren tobacco, alcohol, controlled substances, and
una ventana conceptual para la comprensión inhalant: basic findings from the national
comorbidity survey. Exp. Clin. Psychopharma-
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106 Cannabinoides y conducta adictiva


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108 Cannabinoides y conducta adictiva


Efectos farmacológicos de los Cannabinoides
LEZA, J.C.; LORENZO, P.

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

Dirigir correspondencia: Prof. J.C. Leza. Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
28040 Madrid. Tel./fax 91 394 14 63.

Resumen Summary

Se resumen los efectos farmacológicos in vivo de It is summarised the current knowledge about the
los cannabinoides. Aunque la mayor parte del conoci- in vivo pharmacological effects of cannabinoids.
miento actual sobre los mecanismos de acción de los Although much of the recent progress in understan-
cannabinoides se ha desarrollado en modelos anima- ding the mechanisms of action of cannabinoids has
les, los efectos finales de estos compuestos en el derived from the animal models of addiction, the
humano difieren de los efectos que pueden observar- effects of these drugs in humans differs from those in
se en animales, en especial los conductuales y psico- animals, specially behavioural and psychotropic
lógicos. Los cannabinoides presentes en el humo de effects. Cannabinoid components of marijuana smoke
la marihuana provocan un amplio rango de efectos are known to exert a broad range of somatic effects in
somáticos en el humano, en el aparato cardiovascular humans in cardiovascular system (supraventricular
(taquicardias supraventriculares y alteraciones en el tachycardias and ECG changes), respiratory system
ECG), aparato respiratorio (efectos irritativos, a pesar (irritative effects, in spite of the bronchodilatatory pro-
de las propiedades broncodilatadoras de los cannabi- perties of cannabinoids), eye (irritative effects directly
noides), y en el ojo (efectos irritativos debidos al due to the smoke and decrease in intraocular pressu-
humo y disminución de la presión intraocular). La re). Chronic exposure leads to endocrine and metabo-
exposición crónica produce además, alteraciones lic changes. The behavioral effects of these drugs in
endocrinológicas y metabólicas. Los efectos conduc- humans differ upon the previous status and expecta-
tuales de estas drogas en el humano varían en fun- tions of the smoker, ranging from euphoria and a fee-
ción del estado previo del sujeto y de sus expectati- ling of well-being to psychiatric disorders.
vas, y van desde la euforia y sensación de bienestar
hasta el desarrollo de patologías psiquiátricas. Key words: animal, humans, cannabinoids, clinical
effects.
Palabras clave: animal, humano, cannabinoides, efec-
tos clínicos.

INTRODUCCIÓN ahora de entender cuáles son los los meca-


nismos por los que se producen los efectos
s este uno de los capítulos de la Farma- farmacológicos conocidos desde hace tiem-

E cología que mayor atención han recibido


en la última década (rev. en Gold, 1991;
Adams y Martin, 1996). Tras el descubrimien-
po y explicar nuevos efectos, algunos de
ellos con posible indicación terapéutica. Este
esfuerzo está dirigido al diseño de moléculas
to de los receptores CB y del mecanismo de que puedan separar los efectos psicoactivos
acción de los ligandos endógenos, se trata de los posibles efectos beneficiosos.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 109


A la hora de exponer de manera clara los si asumiéramos que esto es lo que ocurre en
efectos farmacológicos de los cannabinoides la especie humana, pero este dato puede
nos encontramos ante un problema de difícil acercarnos más a la comprensión de los
solución, por cuanto los experimentos en ani- complejos efectos conductuales de los can-
males de experimentación no nos proporcio- nabinoides en humanos si nos preguntamos
nan datos absolutamente extrapolables a la por qué en algunos sujetos el fumarse un
especie humana, no sólo en lo que se refiere porro tiene efectos sedantes cuando se fuma
a los efectos en el comportamiento, sino en soledad, y efectos contrarios cuando ese
también a los efectos en diferentes órganos mismo sujeto está en un ambiente de hipe-
y sistemas. Además, las preparaciones de restimulación acústica o luminosa.
Cannabis utilizadas por el humano son mez- Este característico estado de hiperreflexia
clas de muchos compuestos cuyos efectos a o hiperestimulación dentro de la fase depre-
veces se contraponen. Al final de este capítu- sora de los cannabinoides es especial entre
lo expondremos los efectos de los cannabi- todas las sustancias psicotropas utilizadas
noides presentes en el cigarrillo de marihua- como drogas de abuso.
na, la vía de administración más común en
nuestro medio.
1.2. Efectos sobre la agresividad.

Los efectos de los cannabinoides sobre el


1. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS comportamiento frente a otros individuos
CANNABINOIDES: también muestran una dualidad agresivi-
dad/apatía. Los estudios realizados en anima-
les demuestran que los extractos de mari-
1.1. Efectos conductuales. huana o el propio ∆9-THC inducen un estado
de agresividad. El estado de excitación y los
Los efectos conductuales de la inhalación impulsos irrefrenables que se observan en el
de humo del Cannabis en humanos son real- humano ocurren tras ingestión o inhalación
mente complejos y dependen de muchas aguda de cannabinoides. Además, como se
variables (la personalidad del consumidor, el describe posteriormente, la megalomanía es
ambiente de consumo, las expectativas, un rasgo frecuente en la intoxicación leve.
etc…). En general puede decirse que los Todo esto puede condicionar un “conflicto de
efectos conductuales de estos compuestos a intereses” entre individuos consumidores o
dosis bajas son de tipo depresor, pero que se entre estos y otros no consumidores.
convierten en excitatorios tras estímulos
Sin embargo, aunque esto no ha podido
mínimos, y que a dosis altas, los efectos pre-
ser comprobado en animales, se dispone de
dominantes son claramente de tipo depresor.
una considerable cantidad de información
Los efectos conductuales de dosis bajas de
acerca del síndrome amotivacional en huma-
cannabinoides en roedores han sido denomi-
nos consumidores crónicos de Cannabis
nados eufemísticamente “en palomitas de
(Quiroga, 2000), y resulta lógico pensar que
maíz”: los animales se encuentran deprimi-
esto pueda ocurrir bajo los efectos de sustan-
dos, pero si alguno de ellos es estimulado
cias depresoras del SNC.
con un leve ruido o movimiento, se produce
una hiperreflexia que hace que el ratón salte
en su jaula. Curiosamente, si este animal al 1.3. Efectos sobre la actividad locomoto-
caer, toca algún otro, éste saltará de nuevo, ra.
provocando en la jaula de ratones algo pareci-
do a lo que vemos cuando los granos de maíz Los cannabinoides pueden producir ciertas
estallan al preparar palomitas (rev. en Pert- alteraciones de los movimientos tipo ataxia
wee, 1997). Evidentemente, sería arriesgado en animales grandes como el perro. Incluso

110 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides


se ha comprobado que puede desarrollarse rrupción de la continuidad del discurso (lagu-
catalepsia, además de potenciar la hipoquine- nas) y lenguaje monótono.
sia inducida por reserpina en ratas. Efectos Sin embargo, de entre todos los ligandos
similares se han observado en humanos. endógenos, hay uno en particular, el 2-araqui-
Estos pueden ser resultado de la interacción donilglicerol, identificado al principio en intes-
de los cannabinoides con receptores CB loca- tino, que se ha mostrado como un mediador
lizados en cerebelo y en los ganglios basales, del fenómeno de la potenciación neuronal
en particular en regiones que procesan com- perdurable (“long term potentiation, LTP”),
portamientos motores y regulan información un mecanismo esencial en los procesos de
sensorio-motora. memoria.

1.4. Efectos sobre la temperatura corpo- 1.6. Efectos sobre la conducta alimenti-
ral. cia y la ingesta.

Como la mayoría de los depresores del Uno de los comentarios más frecuentes
SNC, los THC inducen hipotermia en anima- es que los consumidores de Cannabis pre-
les normotérmicos. Además, también redu- sentan un ansia por comer dulces. Aparte de
cen la temperatura en animales sometidos a ciertas explicaciones desde el punto de vista
hipertermia inducida por inyección de toxinas psicológico (involución de la personalidad,
de microorganismos, aunque los THC son regresión a la personalidad infantil), realmen-
más potentes en este último caso que en te esto no ha podido ser comprobado científi-
animales normotérmicos. También está camente; de hecho, los datos más repetidos
demostrado que los efectos sobre la tempe- en experimentos de laboratorio apuntan a
ratura se alcanzan con dosis menores que las una disminución de la ingesta de comida en
roedores. Por otra parte, el efecto antieméti-
que producen efectos conductuales. Parece
co pudiera contribuir en cierta medida al
claro que interfieren en el centro hipotalámi-
aumento de la ingestión de comida en algu-
co regulador de la temperatura, aunque hasta
nos pacientes con cierto grado de anorexia.
el momento se desconoce el mecanismo ínti-
mo de este efecto.
Se desarrolla tolerancia a estos efectos. 1.7. Efecto analgésico.

1.5. Efectos sobre la memoria. Se trata de uno de los efectos mejor carac-
terizados de los cannabinoides. Desde los pri-
La presencia de receptores en áreas cere- meros estudios científicos sobre los THC se
brales relacionadas con la memoria (funda- sabe que poseen actividad analgésica y, en
mentalmente hipocampo) ha hecho que el general, que los metabolitos 11-OH son más
estudio de las alteraciones en la memoria potentes que los compuestos iniciales. En
inducida por cannabinoides sea un área de particular, 9-nor-9 β-OH-hexahidrocannabinol,
máximo interés. levonantradol y su metabolito des-acetil-levo-
El THC dificulta el aprendizaje en experi- nantradol son los más potentes. Además, se
mentos llevados a cabo en roedores. En ha comprobado que los antagonistas de
humanos pueden producir alteraciones cuan- receptores CB1 producen hiperalgesia.
tificables en test psicológicos, y a la dosis a La acción antinociceptiva de los cannabi-
que aparecen alteraciones en los tests de noides se establece a nivel espinal y supraes-
conducta, se comprueba que se origina con- pinal (la sección quirúrgica de las aferentes
fusión y dificultad de la memorización de nociceptivas espinales -“espinalización”- sólo
tareas sencillas. Además, se produce inte- reduce en parte la acción analgésica), y no

Leza, J.C.; Lorenzo, P. 111


parece tener relación con mecanismos µ ó δ en tests de inyección de sustancias irritantes
opioides, ya que ni naloxona (µ) ni ICI-174864 en pata de roedor.
(δ) antagonizan este efecto, pero los antago-
nistas k como norbinaltorfimina sí reducen la
1.11. Efectos en el sistema inmune.
analgesia inducida por ∆9-THC. Sin embargo,
se ha comprobado que dosis subefectivas de
Los cannabinoides suprimen las respuestas
∆9-THC potencian la analgesia inducida por
celulares y humorales in vivo e in vitro. Rato-
morfina en algunos test de analgesia.
nes tratados con THC muestran un aumento
de la susceptibilidad a las bacterias gram
1.8. Efecto antiemético. negativas en relación con la supresión de la
formación de anticuerpos, citoquinas y depre-
En humanos, la administración de ∆9-THC y sión de la actividad de las células NK. El grado
de otros agonistas CB (Lorenzo y Leza, 2000) de este efecto inmunosupresor varía con el
previene las náuseas y vómitos en pacientes tejido examinado. Los animales jóvenes pare-
en tratamiento con anticancerosos. Hasta cen afectarse más que los adultos. No obs-
este momento no se dispone de datos con- tante, la experiencia clínica no ha demostrado
cluyentes que expliquen el mecanismo de que los consumidores de marihuana sean
acción antiemético. más susceptibles a las infecciones.

1.9. Efecto anticonvulsivante. 1.12. Efectos en el sistema endocrino.

Está bastante claro que los cannabinoides, Además de los efectos sobre la regulación
en particular canabidiol (CBD) y ∆9-THC, son hipotalámica de prolactina y gonadotropinas,
activos en varios modelos animales de activi- que se presentan en el siguiente punto, los
dad anticonvulsivante. El principal metabolito THC producen una estimulación potente de
del ∆9-THC, 11-OH-∆9-THC, y su análogo sinté- la liberación de ACTH y, secundariamente, de
tico, dimetilheptilpirano, son más potentes corticosteroides. Además, reducen la TRH y
que los compuestos de origen. Este efecto los niveles plasmáticos de T3 y T4, y disminu-
parece ser debido a que los THC deprimen la yen los niveles plasmáticos de GH y de PRL.
transmisión neuronal cortical entre los dos Se desarrolla tolerancia a todos estos efec-
hemisferios. Además, potencian la actividad tos.
anticonvulsivante de las benzodiacepinas. En
realidad, CBD inhibe las convulsiones tónicas 1.13. Efectos sobre la reproducción.
y clónicas inducidas por inhibidores GABA,
ácido 3-mercaptopropiónico, picrotoxina, En general, es un hecho aceptado que el
ácido isonicotínico y bicuculina, pero no blo- ∆9-THC produce una disminución de la secre-
quea las convulsiones inducidas por estricnina ción de FSH, LH y prolactina. La capacidad
(un antagonista de la glicina). Estos datos del ∆9-THC de disminuír la liberación de
demuestran que la acción anticonvulsivante LHRH del hipotálamo es revertida por naloxo-
de los THC está en relación más con una na, lo que indica que el sistema opioide endó-
potenciación o facilitación de los mecanismos geno está implicado en este efecto.
GABA que con mecanismos glicinérgicos.
En animales macho, la administración cró-
nica de ∆9-THC produce una disminución del
1.10. Efecto antiinflamatorio. peso corporal y del volumen de los testículos
e involución de las células de Leydig en la
Los datos sobre la capacidad antiinflamato- mayoría de las especies, efecto que puede
ria de los THC son escasos, aunque se ha ser revertido por administración de andróge-
descrito una cierta actividad antiinflamatoria nos.

112 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides


En cuanto al comportamiento sexual, los cardiaca parece ser de rebote: taquicardia por
estudios llevados a cabo en animales sugie- disminución de la presión arterial. Incluso se
ren que el ∆9-THC aumenta el tiempo de produce un aumento transitorio de la presión
latencia hasta la cópula y hasta la eyacula- arterial que desaparece a los pocos minutos.
ción, aunque no se disminuye el número total
de cópulas. En humanos no se han podido
1.15. Efectos sobre el aparato respirato-
demostrar estos efectos, más bien parece
rio.
que el aumento del interés sexual está en
relación con los cambios psicológicos y la
Aunque no se producen cambios constan-
desinhibición.
tes en la frecuencia respiratoria, durante
Algunos estudios revelan que la descen- mucho tiempo se ha asociado el uso de mari-
dencia masculina de ratas madres expuestas huana con bronquitis y asma, efecto que
a THC durante la gestación tienen fertilidad puede deberse a la irritación del humo del
reducida y anormalidades testiculares, aun- cigarrillo, ya que la respuesta aguda del THC
que esto no ha podido ser comprobado en es broncodilatadora y relativamente duradera,
humanos. Una posible explicación es que el tanto en animales de experimentación como
∆9-THC se comporta como un competidor en humanos sanos o asmáticos (Tashlin y
leve de la unión de estradiol a sus receptores cols., 1980; Benson y Bentley, 1995).
citoplasmáticos. De hecho, parece que el Por otra parte, el hecho de fumar marihua-
efecto de ∆9-THC es más el de un agonista na conlleva un aumento de la inhalación de
parcial: dosis bajas producen efecto estrogé- sustancias cancerígenas (significativamente
nico (aumenta el peso y la vascularización mayor que con tabaco, en el caso de benzopi-
uterina en ratas ovariectomizadas). renos y benzantracenos)
En mujeres, se ha comprobado que con-
centraciones bajas de cannabinoides, como
1.16. Efecto sobre el ojo.
las que se alcanzan con un cigarrillo de mari-
huana, pueden disminuír el pico de LH plas-
Aparte del efecto irritante del humo del
mática.
sujeto que está fumando o de la exposición
cuando se está en ambientes cerrados, tanto
1.14. Efectos sobre el aparato cardiovas- los cannabinoides naturales como la ananda-
cular. mida disminuyen la presión intraocular e indu-
cen hiperemia conjuntival. Se han realizado
Aunque los datos no son absolutamente algunos estudios para evaluar el posible uso
concluyentes, parece que los efectos resul- clínico de estos compuestos como antiglau-
tantes son bradicardia y disminución de la comatosos.
presión arterial en sujetos normotensos y
también en animales con hipertensión induci- 1.17. Efectos sobre el crecimiento y
da por estímulos ambientales - esto ha dado degeneración celular.
pie al ensayo de compuestos cannabinoides
en el tratamiento de la hipertensión inducida Los numerosos trabajos que tratan de
por estrés-. Se desarrolla tolerancia al efecto estudiar este punto no presentan resultados
hipotensor. concluyentes hasta el momento (rev. en Mar-
Los estudios llevados a cabo en animales selos y Karamanakos, 1999). La exposición
no son consistentes; los datos más repetidos de cultivos celulares a concentraciones eleva-
son bradicardia, disminución del volumen das de cannabinoides pueden provocar rotu-
minuto y alteraciones en los parámetros ras de cromosomas, delecciones, transloca-
ECG. Sin embargo, en monos y en humanos, ciones o hipoploidia, pero se trata de
el efecto predominante sobre la frecuencia estudios muy heterogéneos en cuanto a pro-

Leza, J.C.; Lorenzo, P. 113


tocolos de tratamiento, animales utilizados o expectativa del sujeto, incluso su habilidad
estirpes celulares empleadas. Por lo tanto, para inhalar. Desde hace tiempo se sabe que
este extremo no ha podido ser absolutamen- los efectos psicológicos varían según el
te confirmado. ambiente, siendo en general relajantes si el
Recientemente se ha informado de que la sujeto inhala solo y euforizantes si se fuma
anandamida posee características de co-esti- en grupo (Tennant y cols., 1971). Por otra
mulador de la formación de células sanguíne- parte, recordemos que estas sustancias se
as, juntamente con el factor de crecimiento ingieren en general junto con otras drogas
hemopoyético. (tabaco, alcohol) que pueden interferir con
sus efectos.
Pueden diferenciarse manifestaciones agu-
1.18. Efectos en la descendencia.
das y crónicas:
Una de las líneas de investigación más
interesantes en los últimos tiempos sobre los 2.1. Sintomatología aguda.
efectos de los cannabinoides son los efectos
sobre la descendencia. Se han identificado
–Sistema cardiovascular: se han observado
áreas de localización específica de receptores
taquicardias sinusales (120 - 140 lpm), aun-
CB en cerebros en desarrollo (cuerpo calloso,
que a dosis elevadas pueden producir bradi-
comisura anterior, estría terminal), algunas de
cardia, hipotensión ortostática, alteraciones
las cuales desaparecen en el periodo adulto.
electrocardiográficas inespecíficas del seg-
En ratas se han determinado ciertas altera-
mento ST y la onda T y extrasístoles ventricu-
ciones del desarrollo hipofiso-pituitario (dismi-
lares.
nución de los niveles de gonadotropina, LH y
FSH) y de los procesos de memoria y apren- –Aparato respiratorio: los cannabinoides
dizaje en la descendencia (Navarro y cols., producen broncodilatación, sobre todo en
1995). También se ha identificado que incre- personas con cierto grado de broncoconstric-
mentan la embrioletalidad y producen retraso ción, aunque, por lo general, este efecto se
en el crecimiento de las crías tras la exposi- ve enmascarado por el efecto irritante del
ción perinatal a marihuana. humo: laringitis, traqueítis y bronquitis.
Los efectos en la descendencia de muje- –Aparato digestivo: la administración de
res que inhalaban humo de Cannabis durante THC puede producir diarrea, aunque se supo-
en el embarazo no son concluyentes (García ne que es debido a la contaminación por E
y Mur, 1991). coli o Salmonella.
–Ojo: aunque la irritación de los ojos es el
efecto característico, debido al humo, los
cannabinoides producen dilatación de vasos
2. ACCIONES DE LOS CANNABINOIDES conjuntivales y enrojecimiento ocular caracte-
EN EL HUMANO. rístico. En algunos casos puede evidenciarse
ptosis y disminución de la presión intraocular.
Hasta ahora se han descrito sistemática- –Efectos psicológicos: En cuanto a los
mente los efectos farmacológicos de los can- efectos psíquicos subjetivos, estos se inician
nabinoides en los distintos órganos y siste- a los pocos minutos de la inhalación y duran
mas. Describiremos ahora cuál es la 1- 1.5 h (si la administración es oral, se inician
resultante de todos estos efectos en el más tarde y duran más). En resumen,
humano, es decir, cuál es la traducción clíni- comienzan con un periodo excitatorio, con
ca, aunque es necesario recordar que los una sensación de euforia y bienestar. La per-
efectos de los cannabinoides dependen de cepción temporal está alterada, lo mismo con
muchos factores, el primero de ellos es la la percepción de la música y de los colores.

114 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides


En general no hay alteraciones importantes –Hormonas y reproducción: aunque en una
de la conducta, aunque puede existir ideación primera fase estos compuestos aumentan el
fija e impulsos irresistibles. No es rara una interés sexual, en fumadores crónicos se
hilaridad, locuacidad y megalomanía, sobre demuestra una disminución de la libido. En
todo si el consumo se hace en grupo. Es mujeres, ciclos anovulatorios, y en varones
habitual que el episodio tóxico termine con anomalías estructurales y/o en la movilidad
un acceso de bulimia. También se ha demos- de los espermatozoides y oligospermia.
trado una alteración de la memoria inmediata.
–Los efectos en el feto expuesto a canna-
Tras la exposición aguda del compuesto binoides se exponen con más detalle en más
aparece la segunda fase de la secuencia bifá- adelante.
sica antes mencionada: un estado de relaja-
–Efectos psicológicos y psiquiátricos: los
ción.
fumadores crónicos de estas sustancias pue-
–Las funciones motoras complejas se ven den desarrollar cuadros de reacciones de
también alteradas. Esto ha generado gran pánico, impresiones retrospectivas, reaccio-
intranquilidad acerca del riesgo que implica nes psicóticas, ansiedad, depresión y trastor-
conducir vehículos bajo los efectos de los nos de la memoria inmediata. El llamado sín-
derivados Cannabis, y hay estudios que drome amotivacional se describe con más
demuestran que hay una alteración en la per-
detalle en Quiroga (2.000).
cepción de las distancias y un aumento del
tiempo de reacción. Sin embargo, otros estu-
dios no llegan a datos tan concluyentes, por
lo que hasta la fecha no se puede establecer CONCLUSIONES
esta relación.
–Efectos psiquiátricos: se han descrito
Los efectos de la inhalación del humo del
reacciones anormales en forma de crisis de
ansiedad o ataques de pánico, de breve dura- Cannabis son complejos y dependen de
ción, o de accesos depresivos. Estos casos muchas variables (personalidad del consumi-
deben considerarse urgencias psiquiátricas y dor, ambiente del consumo, expectativas del
tratarse como tales (Giannini, 1991; Millman consumidor…). Tras la inhalación del humo
y cols., 1997). La intoxicación “normal” no del cigarrillo de marihuana se presenta una
implica riesgos especiales en una persona constelación de signos y síntomas que afec-
sana y no precisa tratamiento (ver también tan a los aparatos cardiovascular, respiratorio,
Quiroga, 2000). digestivo, ocular, a las funciones motoras y
en gran medida, se alteran las funciones psi-
–Otros efectos: sequedad de boca, sed y
cológicas. El consumo crónico puede afectar
aumento del apetito (con una predilección
a la descendencia y puede producir cuadros
especial por los dulces, sin que esto se haya
podido relacionar con alteraciones en el psiquiátricos.
metabolismo de los hidratos de carbono).

2.2. Sintomatología crónica. BIBLIOGRAFIA

–Aparato respiratorio: los efectos más Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and
comunes de la inhalación del humo de mari- toxicology in animals and humans. Addiction
huana son del desarrollo de bronquitis, larin- 1996; 91: 1585-1614.
gitis y asma. También se ha demostrado una Benson MK, Bentley AM. Lung disease induced by
alta incidencia de bronconeumopatías cróni- drug addiction. Thorax 1995; 50: 1125-1127.
cas en individuos que fuman cannabinoides Brill H, Nahas, G.G. Cannabis intoxication and men-
durante largos periodos de tiempo. tal ilness. En: G.G. Nahas (ed): Marijuana in

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Lorenzo P, Leza J C Utilidad terapéutica del cannabis
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lanter y H.D.Kleber (eds). Tratamiento de los hish. JAMA 1971; 216: 1965-1969.

116 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides


Cannabis: efectos nocivos
sobre la salud física
QUIROGA, M.

Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés”. Melilla. España


Teniente Coronel Médico Especialista en Psiquiatría, Jefe del Servicio de Psiquiatría

Enviar correspondencia a: Manuel Quiroga Gallego. Teniente Coronel Médico Psiquiatra. Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés”.
C/ General Polavieja s/n, 52071 Melilla (España) Tfo: 952 67 11 45, Extensión 236 Correo electrónico: mquirogag.intersep.org

Resumen Summary

El cannabis es la droga ilegal más usada y la que Cannabis is the most widely used illicit drug and
más tempranamente se empieza a consumir. De los one of those which to earlier age is begun to consu-
efectos que ejerce sobre la salud, la Organización me. Of the effects on the health, the World Health
Mundial de la Salud emitió un informe en 1981 que Organization issued a report in 1981, updated in 1997.
actualizó en 1997. Se sabe que su uso tiene efectos Cannabis has acute and chronic harmful effects on
perjudiciales agudos y crónicos. Entre los agudos, the health. Cannabis acutely impairs cognitive deve-
alterar la cognición y la respuesta psicomotora, lo que lopment and psychomotor performance, which incre-
aumenta el riesgo de accidentes de tráfico. Entre los ases the risk of motor vehicle accidents among who
crónicos, afecta selectivamente el aprendizaje y la drive intoxicated by cannabis. Chronically, there are
memoria tanto en adultos como en hijos de madres selective impairments of cognitive functioning,
consumidoras, causa lesiones en el sistema respira- effects on the respiratory system and on various
torio y altera la respuesta de algunas células inmuni- types of cells in the body’s immune system.
tarias.
Key words: cannabis; cognitive functioning; psycho-
Palabras clave: Cannabis; cognición; psicomotor; res- motor performance; respiratory system; immune
piratorio; embarazo; inmunidad. system; pregnancy.

INTRODUCCIÓN cuente que se encuentre en la orina de los


jóvenes que mueren violentamente (3). En
los países en desarrollo es difícil poder esta-
l uso de cannabis, sustancia psicoactiva

E bajo control internacional, está generali-


zado en todo el mundo y sus conse-
cuencias sobre la salud han preocupado y
blecer conclusiones generales a cerca de su
consumo, principalmente por la escasa fiabili-
dad en la recogida de los datos (2).
preocupan a la Organización Mundial de la En el año 1992, el profesor Gabriel Nahas
Salud (OMS) (1, 2). (Nahas 1976) resumía los efectos patofisioló-
Se sabe por estudios epidemiológicos en gicos del cannabis. El humo de la marijuana
los países desarrollados que la prevalencia es mutagénico en el test de Ames y en culti-
del uso de cannabis en los jóvenes ha vos celulares e inhibe la biosíntesis de macro-
aumentado en la última década (2), y es fre- moléculas. En animales, produce síntomas

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 117


de toxicidad neuroconductual, interfiere todas salud en la comunidad y para el desarrollo de
las fases de la función reproductora gonadal y estrategias internacionales y nacionales en el
es fetotóxico. En las personas, fumar marijua- control de drogas (2).
na se asocia con síntomas de obstrucción
respiratoria, metaplasia escamosa y cáncer
Metodología
de boca, lengua y pulmón entre los 19 a los
30 años; altera permanentemente la memo-
Quedan expresamente excluidos del ámbi-
ria y el rendimiento psicomotor; sextuplica la
to de esta exposición los efectos psiquiátri-
incidencia de esquizofrenia; puede causar
cos, analizados en otro capítulo, y las posibili-
fetotoxicidad; e inducir leucemia no linfoblás-
dades terapéuticas del cannabis.
tica en hijos de madres fumadoras (5).
La sistemática del presente capítulo será,
Se sabe que el uso de cannabis produce siguiendo el informe de 1997 de la OMS (2)
efectos nocivos agudos y crónicos sobre la como guía, presentar separadamente los efec-
salud (2, 6-8), incrementando la susceptibili- tos nocivos agudos y crónicos del cannabis
dad a padecer enfermedades infecciosas, sobre los órganos, aparatos y sistemas biológi-
cáncer y SIDA (9). cos más directamente afectados (cerebro, pul-
El que los efectos nocivos del THC todavía mones, corazón, feto, inmunidad, sistema
no sean bien conocidos y se debata perma- endocrino-metabólico, reproductor, ect.).
nente sobre sus riesgos, junto con opiniones Finalmente, agrupados por sistemas bioló-
encontradas en cuanto a su legalización, gicos, se presenta una tabla resumen con los
tiene como consecuencia la falta de consen- efectos nocivos agudos y crónicos que
so sobre la información que los profesionales actualmente se consideran suficientemente
médicos deberían dar a los actuales y poten- probados.
ciales consumidores de cannabis (10).
La búsqueda de las referencias bibliográfi-
cas se ha realizado mediante Evaluated
¿Qué es el cannabis? Medline® (http://www.biomednet.com/db/
medline).
El principal componente psicoactivo del
cannabis es el delta-9-tetrahidrocannabinol
(d-9-THC), identificado desde 1964 (11). Se 1. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
admite que la concentración típica de THC en
un “porro” oscila entre 5 y 150 mg, cuya bio- 1.1. Efectos nocivos agudos
disponibilidad (fracción de THC en el cigarrillo
que pasa a sangre) está entre el 5 y el 24 por Los efectos agudos que el THC produce en
ciento (entre 0,25 mg y 30 mg), considerán- el sistema nervioso central (SNC) humano,
dose que para producir un breve efecto conocidos desde hace años son, entre otros,
embriagante en consumidores ocasionales euforia, aumento de la percepción sensorial,
son suficientes 2 a 3 mg (2). antinocicepción, incremento de la sociabili-
dad, relajación (2), dificultades en la concen-
Objetivos tración y deterioro de la memoria (12), con
persistencia de los efectos cognitivos des-
Exponer qué sabemos actualmente de los pués de cesar el consumo de THC (12), des-
efectos nocivos que el cannabis produce personalización, cuya máxima intensidad se
sobre la salud y qué líneas de investigación alcanza 30 minutos después de fumar (13).
preconiza la OMS, ya que disponer de infor-
mación fiable sobre las consecuencias reales 1.1.1. En el aprendizaje, atención y memoria.
y potenciales que su consumo implica es Los efectos cognitivos agudos del canna-
importante para el análisis del estado de bis afectan a todas las áreas del aprendizaje,

118 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física


incluyendo los procesos asociativos y el ren- De aquí, cabría deducir que la influencia de
dimiento psicomotor (14), con excepción de una pequeña cantidad de THC (20 mg) altera-
la abstracción y el vocabulario (6). Este efecto ría durante 24 horas el manejo de maquina-
aparece si el cannabis está presente tanto en rias complejas, con poca o nula conciencia de
el aprendizaje, como en el recuerdo (2). Pero, tal alteración por parte del sujeto (33), persis-
generalmente, el aprendizaje realizado en tencia ya encontrada en otros trabajos con
ausencia de cannabis puede ser recordado diferente metodología (34).
incluso con THC en sangre (2).
1.1.3. Efectos neurofisiológicos.
1.1.2. En la capacidad para manejar máquinas El consumo de THC, en fumadores experi-
complejas. mentados, es seguido de un significativo
Los efectos perjudiciales del cannabis incremento bilateral del flujo sanguíneo cere-
sobre una gran variedad de tareas neuropsi- bral que correlacionaba significativamente
cológicas (14, 15) junto a su frecuente pre- con el nivel plasmático de THC, grado de into-
sencia en sangre/orina, casi siempre asociada xicación y frecuencia cardíaca (35). En un
con alcohol y otras drogas, de víctimas de estudio posterior, se constata de nuevo el
accidentes de tráfico (16-22) justifica el inte- incremento bilateral del flujo y velocidad de la
rés de los investigadores sobre los efectos sangre en el cerebro, especialmente en
del cannabis en la conducción. regiones frontales, que no pudo ser explicado
Sobre los efectos de cannabis en la con- por los cambios generales en la circulación ni
ducción de vehículos a motor, un reciente en la respiración, ni por los niveles plasmáti-
estudio experimental en 60 voluntarios sanos cos de THC, y que correlacionaba significati-
demuestra que consumir un cigarrillo conte- vamente con cambios en el humor y la con-
niendo 290 microgramos de THC por kilogra- ducta (36). Flujo sanguíneo y funcionamiento
mo de peso corporal altera, de forma inme- cerebral están íntimamente ligados, por tanto
diata, la percepción de la velocidad y la es muy probable que los cambios en el flujo
precisión (23). sanguíneo cerebral tras fumar THC correlacio-
nen significativamente con los efectos del
Pese a la frecuente asociación del THC con
cannabis sobre el humor y la conducta (36),
el alcohol sus efectos conjuntos no son bien
especialmente el incremento bilateral del
conocidos (24-27). Parece ser que dosis bajas
flujo en las regiones del córtex frontal, la
a moderadas de alcohol (0,3 a 0,6 g/kg) no
ínsula y el giro cingular (37).
influyen, salvo individualidades, en la cantidad
y frecuencia del consumo de THC (28). Ade- El THC parece introducir breves y puntua-
más, entre quienes conducen intoxicados, les modificaciones en la actividad electroen-
tampoco ha sido posible establecer con pre- cefalográfica (EEG) durante la fase de euforia
cisión cómo influyen conjuntamente (2), ya que inmediatamente sigue a la rápida eleva-
que en algunos efectos son similares (dismi- ción del THC en sangre (38) .
nución de la precisión en el alineamiento den- Los resultados de las investigaciones del
tro del carril, aumento del tiempo de reacción efecto del THC sobre potenciales evocados
a estímulos) y en otros difieren (patrones de auditivos (P300 y P50) no son concluyentes,
búsqueda visual durante la conducción simu- con la posible excepción de la elevación de la
lada) (2). amplitud en la P50 auditiva (39).
En pilotos de aviones, se ha demostrado
que después de fumar cannabis hay una dis- 1.1.4. Relación dosis-efecto.
minución del rendimiento en la aptitud de La concentración plasmática de THC corre-
vuelo (29-32) que ya es evidente desde el laciona significativamente con el número de
cuarto de hora, y persiste a las cuatro, ocho y aspiraciones (“caladas”) que se hacen del
veinticuatro horas tras del consumo (2, 33). “porro” y la cantidad de THC que contenga

Quiroga, M. 119
(40), sin que influya en los efectos el tiempo rado y prolongado en el tiempo del THC oca-
que se retiene el humo inhalado (41), aunque siona sutiles y selectivas alteraciones del fun-
sobre esto último hay investigaciones poste- cionamiento cognitivo (2).
riores con resultados contradictorios (14, 42). La OMS considera que el consumo crónico
Los efectos fisiológicos y conductuales se (reiterado y prolongado) de cannabis altera la
manifiestan concurrentemente o dentro de capacidad de organización e integración de
minutos después de la rápida aparición de información compleja implicando la atención,
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) en la san- memoria, aprendizaje verbal, ordenamiento
gre durante el consumo de cannabis (43). de tarjetas /historietas, atención y discrimina-
Esto ha permitido el desarrollo de modelos ción auditiva y filtración de información irrele-
matemáticos, uno basado en las concentra- vante (2).
ciones plasmáticas de THC y otro en la rela-
En pruebas de respuesta a estímulos auditi-
ción del metabolito inactivo 11-nor-9-carboxy -
delta 9 -tetrahidrocannabinol (THCCOOH) al vos cuyo tono varía aleatoriamente en localiza-
THC en la plasma que permiten predecir el ción, intensidad y duración, los consumidores
lapso de tiempo entre el consumo del canna- crónicos de THC presentan rendimientos sig-
bis y los efectos por él inducidos (44-45). nificativamente inferiores a los no consumi-
Estudios posteriores han demostrado que dores en la atención focal y filtración de infor-
estos efectos no aparecen hasta que el THC mación irrelevante (49). Esta disminución es
alcanza un equilibrio en la concentración san- progresiva con la persistencia en el consumo,
gre/tejidos, de forma tal que para que se pro- y si bien con la abstinencia de la droga se
duzca un incremento de al menos un 50% en mejora algo (50) puede prolongarse durante
los efectos subjetivos, se necesita que la unas seis semanas después de interrumpir el
concentración plasmática de THC aumente consumo (51).
en un rango de 7-29 ng/ml (46). También ha Frecuencia y tiempo de consumo del can-
sido demostrado con modelos farmacodiná- nabis influyen de forma diferente en la cogni-
micos que el intervalo dosificación-dosis es ción. La capacidad para mantener centrada la
determinante para la duración de los efectos atención y para filtrar información irrelevante
psicotrópicos de THC (47). Además, la actitud se deterioran progresivamente en relación
de expectación positiva sobre los efectos con el número de años de consumo de THC
influiría en una mayor concentración plasmá- pero sin relación con la frecuencia del mismo;
tica de THC (48). en tanto que la velocidad para procesar la
información disminuye tanto cuanto mayor es
1.2. Efectos nocivos crónicos la frecuencia del consumo sin influencia del
tiempo que se lleve consumiendo (52).
Este epígrafe se aborda en la triple pers- De lo expuesto en los párrafos preceden-
pectiva neuropsicológica, neurofisiopatológi- tes sobre funciones cognitivas y cannbis exis-
ca y neurotóxica. te una reciente monográfica publicación de
obligada consulta (53).
1.2.1. Neuropsicológicos. En estudios con test neuropsicológicos,
Durante los años 70 se realizaron en varios los fumadores crónicos (consumo repetido y
países (Grecia, Costa Rica, Jamaica, entre prolongado) de THC muestran menores rendi-
otros) estudios dirigidos a determinar qué mientos en expresión verbal y habilidades
efectos tenía el consumo crónico de THC en matemáticas (54), en las funciones de aten-
las funciones cognitivas de personas adultas, ción/ejecución (perseveración en el ordena-
concluyendo que eran prácticamente inexis- miento de tarjetas/historietas, reducción del
tentes (2). Sin embargo, actualmente hay aprendizaje de palabras) y en la memoria
numerosas pruebas de que el consumo reite- visuoespacial específicamente las mujeres,

120 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física


Tabla 1. CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS AGUDOS PARA LA SALUD

SISTEMA BIOLÓGICO EFECTO AGUDO BASE FUNCIONAL BASE MORFOLÓGICA

CEREBRO - cognición - bilateral flujo sanguíneo


- psicomotor > 24 horas (frontal, ínsula, giro cingular)

RESPIRATORIO -Broncodilatación Desconocida


- Leve obstrucción Desconocida

CARDIOVASCULAR -Taquicardia - Vagal


- Desmayo - velocidad sangre cerebral
- Infarto miocardio Desconocida

ENDOCRINO - LH, testosterona, progesterona,


prostaglandinas
- conducta sexual Desconocidas
- adrenalina y noradrenalina
- corticosterona

incluso 24 horas después de no consumir interhemisférica en regiones centrales y pos-


(55-56). teriores también, cuando el consumo diario
Recientemente se ha demostrado que de THC supera los 15 años (61).
consumir THC repetidamente antes de los 16 Respecto a los estudios realizados con
años, al interferir en el sistema cannabinoide potenciales auditivos evocados sobre los
endógeno durante la etapa prepuberal del efectos del consumo prolongado de THC en
desarrollo, causa déficit específicos en las el sistema nervioso central, el único dato
funciones de la atención que persisten en la concluyente por ahora es la reducción de la
vida adulta (57). respuesta de la onda P50 en consumidores
crónicos de marijuana libres de trastorno
1.2.2. Neurofisiopatológicos. mental (62).
Desde hace unos 10 años se sabe que el Mediante tomografía cerebral computariza-
electroencefalograma (EEG) en pacientes psi- da por emisión de fotones (SPECT), que infor-
quiátricos fumadores crónicos (consumo ma sobre el flujo sanguíneo y la función
repetido y prolongado) de THC en relación metabólica cerebrales, se estudiaron las imá-
con los consumidores se caracteriza por genes de 30 jóvenes consumidores crónicos
incremento absoluto y relativo de la actividad (uso semanal durante un mínimo de un año)
alfa (ondas cerebrales de 8-12 ciclos/segun- de THC diagnosticados de trastorno por défi-
do) en áreas frontal y frontocentral de ambos cit de la atención con hiperactividad y las de
hemisferios (coherencia interhemisférica) 10 jóvenes con igual diagnóstico no consumi-
denominado “Alpha Hiperfrontality” (58, 59). dores, interpretadas sin conocer los datos clí-
Esta peculiar actividad fue confirmada poste- nicos. Los consumidores de THC presentaron
riormente en nuevas muestras de sujetos imágenes con disminución de la perfusión
siguiendo idéntica metodología, descartando, del córtex prefrontal en proporción similar a
además, por el análisis combinado de ambas los no consumidores, y, además, acusado
muestras, que el diagnóstico psiquiátrico o el descenso en la actividad de ambos lóbulos
tratamiento hubieran influido en los resulta- temporales que guardaba relación con la
dos (60). Esta hiperfrontalidad alfa se trans- intensidad del consumo de THC pero no
forma en theta (ondas cerebrales de 4-8 necesariamente con el tiempo que se llevaba
ciclos/segundo), con marcada coherencia consumiendo (63).

Quiroga, M. 121
1.2.3. Neurotoxicidad. humo de cannabis se asocia con bronquitis
La neurotoxicidad del cannabis ha sido obstructiva y aumenta el riesgo de invasión
durante mucho tiempo subestimada, sin maligna (cáncer) en forma similar al tabaco (2).
embargo, estudios reciente demuestran que En la población general, el seguimiento
el THC induce la muerte celular con disminu- durante seis años de los efectos del humo
ción del tamaño de las neuronas y fragmen- del cannabis sobre 1802 sujetos entre 15 y
tación del ADN en el hipocampo (12). 60 años, después de ajustar las variables
edad, consumo de tabaco y síntomas pre-
vios, la probabilidad estimada (odds ratio, OR)
del grupo fumador de THC para la tos crónica
2. SISTEMA RESPIRATORIO era de 1,73 y para los ahogos de 2,01
(p<0.05); además presentaban una significati-
Después de tabaco, el cannabis es la sus- va reducción (p<0.05) de la función pulmonar
tancia más fumada en todo el mundo (2). un año o más después y ambas, síntomas y
Además, en los fumadores de las dos sustan- reducción de la función pulmonar, se encon-
cias un tercio empieza con la “marijuana” traron incluso fumando menos de un cigarri-
(cigarrillo sólo de cannabis muy difundido en llo al día (67).
USA, también llamado “marihuana” o “tía”)
En personas consumidoras habituales de
antes que con el tabaco, y el 85 por ciento de
cannabis, fumar “porros” conteniendo entre
los que dejan el tabaco continúan sólo con el
13 a 27 mg de THC no tiene efectos agudos
cannabis (64).
sobre la respiración central ni periférica, ni
Con la excepción de la nicotina en el tabaco induce cambios en el consumo de oxígeno,
y de unos 60 cannabinoides en el cannabis, el ni en la concentración de CO2, conclusiones
humo de estos dos de compuestos comparte que no pueden aplicarse a los consumidores
muchos de los mismos carcinógenos e irritan- ocasionales sin más investigaciones (68).
tes respiratorios. Incluso, la fase de brea del
En un estudio realizado en Alemania se
humo del cannabis tiene un 50 por ciento más
encontró que el recuento de linfocitos-T era
de carcinógenos que una cantidad equipara-
menor en los fumadores crónicos de THC,
ble de humo de tabaco no filtrado (2).
además de tener disminuida la respuesta lin-
Además, el humo del “porro”, sin conside- focitaria a la fitohemaglutinación y la fagocito-
rar el contenido de THC, produce una consi- sis por granulocitos polinucleares, lo que
derablemente mayor carga respiratoria de implica para los fumadores un mayor riesgo
monóxido de carbono y brea que fumando de padecer cáncer de células escamosas en
una cantidad similar de tabaco (65).
boca y faringe (69). Además, THC y tabaco
tienen efectos diferentes sobre los
2.1. Efectos nocivos agudos linfocitos-T tanto a nivel alveolar como en la
sangre (70).
Parece ser que el único efecto agudo que La broncoscopia en jóvenes sin síntomas
el THC, tanto fumado como ingerido, tiene respiratorios demostró cambios histológicos
sobre el sistema respiratorio es una rápida (hiperplasia celular, estratificación, metaplasia
broncodilatación (2, 66) y leve obstrucción celular en racimo, engrosamiento de la mem-
cuando es fumado un mínimo de 4 días a la brana basal) en las vías aéreas superiores en
semana durante 6-8 semanas (66). los fumadores crónicos de THC (2) similares
en frecuencia, tipo y magnitud a los que se
2.2. Efectos nocivos crónicos producen en fumadores crónicos de tabaco
(71).
Los estudios experimentales con animales No parece que exista efecto aditivo entre
sugieren que la exposición prolongada al el tabaco y el THC sobre las lesiones histoló-

122 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física


gicas, aunque hay estudios contradictorios, intensidad de la experiencia subjetiva (80)
sino más bien las debidas al cannabis pare- tanto al fumar como al ingerir el cannabis
cen más importantes por cigarrillo fumado (81), están implicados tanto mecanismos
que las causadas por uno de tabaco (2). simpáticos como parasimpáticos (2, 82).
Comparando el análisis citológico del La taquicardia inducida por el THC puede
esputo de 25 sujetos sanos fumadores úni- ser modificada por diferentes sustancias. Por
camente de cannabis (edad media 27.5 ejemplo, la cocaína la incrementa (83, 84), y
años), con un grupo de edad similar de 25 la indometacina la disminuye (85).
fumadores de tabaco y otro de 25 no fuma- Las sensaciones de vértigo y desmayo que
dores, se encontró que los fumadores de suceden al consumo de una dosis alta de
cannabis presentaban en el esputo un conte- THC parecen deberse a la disminución de la
nido significativamente mayor de todos los velocidad sanguínea cerebral, medida en la
componentes citopatológicos, con menos arteria cerebral media, y de la presión arterial
neutrófilos y magrófagos pigmentados que (86).
los fumadores de tabaco (72, 73).
En adolescentes y adultos jóvenes, grupo
Fumar diaria y regularmente cannabis pare-
de mayor prevalencia de consumo, los efec-
ce disminuir la respuesta inmunitaria pulmo-
tos cardiovasculares agudos del THC son
nar a la invasión de microorganismo, sobre
poco frecuentes; sin embargo, algunas
todo en pacientes inmunodeprimidos, inclui-
comunicaciones de infarto de miocardio en
dos los afectados de SIDA, sin que esté sufi-
jóvenes fumadores de cannabis merecen
cientemente esclarecida la causa de esta dis-
especial atención (2)
minución (2).
La inhalación de cannabis (también de
cocaína) se asocia repetidamente con neu- 3.2. Efectos nocivos crónicos
momediastino espontáneo, enfermedad rela-
tivamente infrecuente cuya incidencia varía En un estudio sobre seis varones sanos,
en diferentes comunidades (74). voluntarios retribuidos, que durante 13 días
consecutivos fumaron un cigarrillo diario de
Respecto del cáncer pulmonar, fumar THC
es un significativo factor de riesgo adicional marijuana (1.0 % de THC), seguido a los 15
(75) y recientemente se ha demostrado que minutos de infusión intravenosa de 52 micro-
produce en el epitelio bronquial un incremen- gramos/minuto de THC atenuado durante 50
to (p < .05) en, al menos, cinco de los marca- minutos, el único efecto estadísticamente
dores vinculados al riesgo de cáncer, princi- significativo fue el incremento de la frecuen-
palmente (p ≤ .01) en los que indican cia cardíaca (87).
anomalías moleculares (76). El consumo prolongado e intenso de can-
Los efectos carcinógenos del THC siguen nabis puede originar daños poco aparentes
siendo investigados (77-79). en el sistema cardiovascular, muy parecidos a
la cardiotoxicidad del tabaquismo, pues THC
y nicotina son similares en sus efectos car-
3. SISTEMA CARDIOVASCULAR diovasculares (2).
En un estudio realizado sobre una muestra
3.1. Efectos nocivos agudos de 5115 sujetos (blancos, negros, hombres y
mujeres) comprendidos entre 18 y 30 años
La taquicardia, incremento de la frecuencia investigando la posible asociación entre hos-
cardíaca reflejado en el pulso, es el principal, tilidad y riesgo de mortalidad por enfermedad
y mejor estudiado, efecto agudo del THC coronaria, se demostró que las puntuaciones
sobre el sistema cardiovascular (2). más altas en la escala de hostilidad de
En este efecto, fácilmente reproducible, CooK-Medley se asociaban con fumar tabaco
dosis dependiente y correlacionado con la y marijuana, elevado consumo de alcohol y

Quiroga, M. 123
Tabla 2. CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS CRÓNICOS PARA LA SALUD

SISTEMA BIOLÓGICO EFECTO CRÓNICO BASE FUNCIONAL BASE MORFOLÓGICA

CEREBRO - selectiva funciones - Hiperfrontalidad alfa y theta - Destrucción neuronal y


cognitivas,no desaparece - Alteración P50 auditiva fragmentación ADN en
tras dejar el consumo - actividad ambos lóbulos hipocampo
temporales

RESPIRATORIO - Cambios histológicos con - residuos cancerígenos - Hiperplasia, estratifica-


ción,
riesgo de malignización que tabaco metaplasia en racimo, engro-
- capacidad inmunitaria pulmón - repuesta linfocitaria samiento membrana basal

CARDIOVASCULAR Angeítis obliterante Desconocida Lesiones evidentes en arte-


riografía

INMUNITARIO y - macrófagos, IL-1,


REPRODUCCIÓN CELULAR - interferón, células K, En estudio
ADN, ARN
- Altera división celular

INTRAUTERINO - desarrollo fetal - dopamina en sistema


y POSTNATAL - capacidad cognitiva ejecutiva mesolímbico
- atención selectiva
- cáncer infantil

mayor ingesta de calorías en todos los suje- respuesta terapéutica. El otro continuó
tos, sin distinción de sexo ni raza. Especial- fumando THC con persistencia de la enferme-
mente importante, tras el ajuste de las varia- dad. Los autores concluyen que la presenta-
bles sexo y nivel educacional, se mostró la ción de endarteritis juvenil, remedando a una
asociación hostilidad con fumar tabaco y tromboangeítis obliterante, podría ser un efec-
marijuana que llegó a tener una prevalencia 5 to secundario tóxico del THC (89).
veces mayor en el cuartil de máxima hostili-
dad respecto del cuartil menos hostil (88).
Fumar “porros” puede resultar peligroso 4. SISTEMA ENDOCRINO
para quienes padezcan hipertensión, enfer-
medades cerebrovasculares o ateroesceloro- Los efectos del cannabis sobre el sistema
sis coronaria, por el aumento de frecuencia y endocrino se estudian desde una doble pers-
gasto cardíaco producido por el THC (2). pectiva. De un lado, sobre las hormonas
En Francia, muy recientemente, se han hipofisarias (luteinizante ó LH, folículo- esti-
comunicado dos casos en jóvenes (varones, mulante ó FSH, prolactina ó PRL, somatotro-
18 y 20 años), ambos fumadores habituales, pina o GH) responsables de la síntesis peri-
no excesivos, de tabaco y de cannabis, de férica de las hormonas sexuales (estrógenos
isquemia distal aguda en extremidades, que y testosterona) y reguladoras del desarrollo y
recordaban a la arteritis inducida por cannabis funcionamiento del sistema reproductor
descrita en los años sesenta en fumadores de sobre las que parece tener una acción princi-
Kif del Norte de África. Los hallazgos clínicos palmente inhibitoria (90). Y de otro, sobre el
y arteriográficos eran sugerentes de enferme- eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.
dad de Winiwarter-Buerger, un tipo de trom-
boangeítis obliterante de etiología desconoci- 4.1. Hormonas sexuales masculinas
da pero en la que el tabaco es un importante
mecanismo etiopatogénico. En un caso, dejar Si en los diseños experimentales sobre
de fumar cannabis coincidió con una buena animales machos, los resultados indican

124 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física


usualmente que el THC disminuye los niveles sas células, unas veces en el sentido de favo-
plasmáticos de LH y testosterona (2), en los recerlas, otras al contrario, que parecen
estudios humanos, varones consumidores deberse a factores experimentales (2, 100).
crónicos de cannabis, se presentan resulta- Pero el mayor interés actual se centra en la
dos tan contradictorios como ningún efecto relación entre el uso de drogas sociales y el
(91, 92) frente a alteraciones selectivas del desarrollo de manifestaciones clínicas de
control hipotalámico de LH (93). SIDA, por lo que es importante que los sero-
positivos sanos que eviten el uso de “porros”
y/o alcohol, aunque todavía sea pronto para
4.2. Hormonas sexuales femeninas
estimar en qué medida esta advertencia
impedirá el daño definitivo del sistema inmu-
En modelos animales, el THC antagoniza el
ne. (100, 101), tanto más cuando estudios
efecto que sobre la hipófisis tiene el estradiol
recientes formulan la hipótesis de que los
(94), retrasa la aparición de la pubertad, dis-
cannabinoides endógenos, principalmente a
minuye el número de óvulos en el primer día
través de los macrófagos, pueden participar
de la ovulación (95). Tras la pubertad, los
en el fracaso general del sistema inmune en
ciclos menstruales son irregulares, disminu-
personas seropositivas (102).
yen los niveles séricos de LH, progesterona y
prostagladinas, aumenta el tiempo de gesta- Recientemente se ha publicado que el THC
ción, con incremento de nacidos muertos, y sus metabolitos disminuyen la producción
aunque sin malformaciones (95). tumoral del factor alfa cuya consecuencia es
la reducción de la apoptosis, inhibe la produc-
ción de IL-1 y de gamma interferón, merma la
4.3. Gónadas y conducta sexual competencia inmunológica de los macrófa-
gos alterando su esencial papel trófico en el
Siguiendo con modelos animales, el THC sistema nervioso central y, asimismo, esti-
tiene efectos tóxicos directos sobre los ovarios mula la producción de productos de degrada-
y los testículos (96), suprime la elevación plas- ción del ácido araquidónico por inhibición de
mática de LH y prolactina que siguen a la exci- la ciclo-oxigenesa (Masset 1999). Además,
tación sexual e inhibe la conducta sexual (97). tiene efecto sinérgico con los retrovirus pro-
vocando anergia en los linfocitos-T citotóxi-
cos o células K (104).
4.4. Eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal

Muchos estudios en modelos animales


demuestran que el THC altera la secreción de 6. REPRODUCCIÓN CELULAR
algunas hormonas relacionadas con el estrés
(98). Se reconoce como efecto agudo del
THC la disminución de la adrenalina y nor- El THC interacciona con el núcleo celular
adrenalina en la médula adrenal, sin reduc- con efectos sobre la síntesis macromolecular,
ción de la actividad tiroxina-hidroxilasa, que induce aberraciones cromosómicas, mutage-
desaparece con la administración repetida de nicidad y carcinogénicidad (2).
cannabis (98). Así mismo, eleva los niveles de El THC disminuye la síntesis de ADN, ARN
corticosterona en suero (99). y proteínas, altera la formación de microtúbu-
los, microfilamentos y los procesos de divi-
sión celular, (2).
Sobre las alteraciones cromosómicas (rup-
5. SISTEMA INMUNITARIO
tura, delección, otros errores en la separa-
ción) existe un acuerdo general sobre que
El TCH tiene efectos sobre el sistema tanto el humo como ciertos constituyentes
inmunitario, modificando la función de diver- de las preparaciones de cannabis pueden

Quiroga, M. 125
tener efectos mutágenos (2). Por otro lado, el sexual, entre otras. Algunos de estos resulta-
THC puro no ha mostrado estos efectos (2). dos dependen del sexo de las crías y de las
En un reciente estudio llevado a cabo dosis de THC administrado a la madre duran-
sobre embarazadas fumadoras de sólo can- te la gestación y lactancia (108).
nabis (17) y no fumadoras (17), en las que se De los modelos animales está resultando
midió la tasa de linfocitos variantes (mutan- que la exposición intraútero al THC aumenta
tes) en sangre y en 5 hijos de cada grupo en la autoadministración (reinforcing, que signifi-
el cordón umbilical tras el parto, se obtuvo ca que la toma de una sustancia conduce a
una mayor tasa de linfocitos variantes en el repetir el uso de la misma sustancia) de mor-
grupo de fumadoras de cannabis (p<.001) y fina en relación con el sexo y dosis depen-
en sus hijos (p<.05) que en las no fumadoras diente (108, 109, 12), que podría deberse a la
y sus recién nacidos. Estos datos indican interacción de los sistemas cannabinoide y
para los fumadores de cannabis mayor riesgo opioide endógenos (110).
de padecer cáncer, y para los hijos de madres En el trabajo que desde 1978 viene des-
fumadoras mayor frecuencia de malformacio- arrollando el “Ottawa Prenatal Porspective
nes y cánceres infantiles (105). Study” (111) sobre los efectos de fumar THC
durante el embarazo demuestran que los
niños a los 48 meses tienen un bajo rendi-
7. DESARROLLO INTRAUTERINO Y POST- miento verbal y de la memoria (112) y con
NATAL cuatro años o más presentan problemas de
conducta y disminución del rendimiento en la
percepción visual, la comprensión del lengua-
En modelos animales prevalecen los estu- je, el mantenimiento de la atención y la
dios con THC puro para medir la cantidad de memoria (111). Posteriormente, comprueban
sustancia que desde la placenta pasa al feto. que a los 9 y 12 años el contacto prenatal con
En contraste, en los estudios humanos se uti- el THC no se relaciona significativamente con
liza el humo del cannabis, de indeterminado le lectura o el lenguaje, a diferencia del taba-
contenido de THC puro, que conlleva que a la co (113). Tampoco a los 9 y 12 años existe
unidad feto-placenta lleguen concentraciones relación entre el consumo materno de THC
desconocidas de droga activa. Estas diferen- durante el embarazo y la capacidad intelec-
cias metodológicas hacen difícil la interpreta- tual global, sin embargo, sí está negativamen-
ción de los efectos del cannabis sobre el des- te afectada la función ejecutiva (114). Estas
arrollo intrauterino y postnatal (2). alteraciones podrían deberse a que el consu-
De los trabajos más recientes sobre los mo continuado de THC afectaría la función
efectos del THC en modelos experimentales del lóbulo prefrontal (111, 114).
con fetos animales vivos cabe destacar el Los efectos del consumo materno de can-
enlentecimiento del trazado electroencefalo- nabis durante el embarazo sobre el riesgo en
gráfico (106) y el incremento de los movimien- el parto, el peso, talla, perímetro craneal, test
tos respiratorios fetales (107), desapareciendo de Apgar y malformaciones en el recién naci-
en ambos casos con la exposición repetida do son contradictorios. Unos aseguran que no
del animal al THC (106, 107). existe asociación entre THC y prematuridad ni
En modelos animales (ratas) de exposición malformaciones congénitas (115, 116); ni con
perinatal al THC, las crías muestran alteracio- el aborto espontáneo de cariotipo conocido
nes en los patrones ontogénicos de motrici- (117); ni con el grado de desarrollo del niño a
dad espontánea, y los adultos expuestos al los 6 años ni en la frecuencia de anomalías
THC intraútero y durante la lactancia presen- morfológicas (118); ni la habilidad motora a los
tan alteraciones persistentes en las conduc- 3 años (119); ni la talla ni el peso al nacimiento
tas de respuesta a lo nuevo, interacciones (120). Otros encuentran asociación significati-
sociales, orientación y comportamiento va entre el consumo al menos semanal de

126 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física


THC durante el embarazo y el desprendimien- 7. La incidencia de la exposición intrauterina
to de placenta (121); la disminución de la talla al THC sobre metabolismo fetal, nacimien-
en el nacimiento (116, 122); el retraso en la to prematuro y cáncer infantil.
maduración intrauterina y las malformaciones
(123); el empobrecimiento del razonamiento
abstracto/visual a los 3 años de edad (124); la
CONCLUSIONES
alteración de los potenciales visuales evoca-
dos (P1) al mes y 18 meses del nacimiento
El consumo de cannabis produce efectos
cuando la madre consumió THC durante el
nocivos agudos (Tabla 1) y crónicos (Tabla 2)
tercer trimestre del embarazo (125), así como
en la salud.
mayor número de errores y menor número de
omisiones en pruebas de rendimiento conti- Los efectos agudos sobre el CEREBRO,
nuo a los 6 años (126). debidos a la reducción bilateral del flujo san-
guíneo cerebral, principalmente en polos
frontales, ínsula y giro cingular, se manifies-
tan por retardo en la cognición y enlenteci-
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
miento psicomotor persistentes aún 24 horas
después de haber realizado el consumo,
Las líneas de investigación futura propues-
efectos que inciden negativamente en la
tas por la OMS sobre los aspectos de la
habilidad para la conducción.
salud que han ocupado el presente capítulo
son (2) Sobre el sistema RESPIRATORIO los efec-
tos nocivos agudos del consumo de canna-
1. Desarrollar test cognitivos y psicomotores
bis, cuyo mecanismo aún no ha sido determi-
que, reflejando la específica complejidad
nado, son la broncodilatación a la que sigue
de las tareas diarias permitan, determinar
una leve obstrucción.
mejor los efectos agudos y crónicos del
THC sobre las mismas. El consumo de cannabis altera de forma
aguda el sistema cardiovascular, principal-
2. Progresar en el establecimiento de la rela-
mente el CORAZÓN, a través de un mecanis-
ción entre concentración de THC en san-
mo de predominio vagal causando taquicardia
gre y otros fluidos corporales y la intensi-
dosis dependiente, desmayos como conse-
dad de las alteraciones en la conducta.
cuencia de la disminución del flujo sanguíneo
3. Precisar clínica y epidemiológicamente los cerebral y de la presión arterial. También han
efectos del THC sobre la función y enfer- ocurrido casos de infarto de miocardio en
medades pulmonares, así como el riesgo jóvenes consumidores aparentemente sanos.
de cáncer y a qué nivel de consumo puede
ocurrir. En el sistema ENDOCRINO el consumo de
cannabis altera tanto el eje hipotálamo-hipofi-
4. Posibles efectos crónicos del THC sobre el sario-adrenal como las hormonas responsa-
sistema cardiovascular. bles del sistema reproductor y de la madura-
5. La incidencia del THC sobre la fertilidad ción sexual. En el primero, se observa una
humana, debido a la cada vez mayor inci- reducción de secreción de adrenalina y nor-
dencia de su consumo desde edades tem- adrenalina lo que podría alterar la respuesta al
pranas. estrés. Sobre el segundo, hay una disminu-
6. Ahondar en los efectos del THC sobre la ción de todas las hormonas sexuales (luteini-
función inmunológica. Tanto en la relación zante, folículo-estimulante, prolactina) con
con la resistencia a infecciones, tumores, efectos inhibitorios sobre el deseo y la res-
como en la regulación de síntesis de mole- puesta sexual, disminución de la fertilidad y
cular, con particular atención sobre el en modelos animales aumento del número
papel de los receptores cannabinoides. de nacidos muertos.

Quiroga, M. 127
Los efectos nocivos crónicos del cannabis vioural Consequences of Cannabis Use.
sobre el CEREBRO reconocen una base mor- Addition Research Foundation, Toronto, 1981.
fológica (destrucción neuronal y fragmenta- Division of mental health and prevention of subs-
ción del ADN en el hipocampo) y funcional tance abuse. World Health Organization. Can-
(hiperfrontalidad alfa y theta, alteración de la nabis: a health perspective and research
P50 auditiva, disminución de la actividad bioe- agenda. WHO/MSA/PSA/97.4, English Only
léctrica en ambos lóbulos temporales) que Distr.: General. Geneva, 1997.
tiene como consecuencia la disminución Hansen AC, Kristensen IB, Dragsholt C. Prevalence
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32.
En el sistema CARDIOVASCULAR el con-
Nahas G. Haschis, cannabis et marijuana. Pre-
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desconocida.
Nahas G, Latour C. The human toxicity of marijua-
En los fumadores crónicos de cannabis se na. Med J Aust 1992 Apr;156(7):495-7.
han observado sobre el sistema RESPIRATO-
Polen MR, Sidney S, Tekawa IS, Sadler M, Fried-
RIO modificaciones histológicas de su epite- man GD. Health care use by frequent marijua-
lio (hiperplasia, estratificación, metaplasia en na smokers who do not smoke tobacco. West
racimo, engrosamiento de la membrana J Med 1993 Jun;158(6):596-601.
basal), que junto con la disminución de la res- Thomas H. A community survey of adverse effects
puesta linfocitaria local y el gran número de of cannabis use. Drug Alcohol Depend 1996
residuos cancerígenos (más que el tabaco) Nov;42(3):201-7.
que transporta su humo, tienen un alto riesgo Robertson JR, Miller P, Anderson R. Cannabis use
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Este gran riesgo de cáncer orofaríngeo y Nov;46(412):671-4.
pulmonar se ve agravado porque el uso cróni- Baldwin GC, Tashkin DP, Buckley DM, Park AN,
co de cannabis reduce la actividad del sistema Dubinett SM, et al. Marijuana and cocaine
INMUNITARIO y altera la REPRODUCCIÓN impair alveolar macrophage function and cyto-
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Quiroga, M. 133
Cannabis: efectos nocivos
sobre la salud mental
QUIROGA, M.

Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés”. Melilla. España


Teniente Coronel Médico Especialista en Psiquiatría, Jefe del Servicio de Psiquiatría

Enviar correspondencia a: Manuel Quiroga Gallego. Teniente Coronel Médico Psiquiatra. Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés”.
C/ General Polavieja s/n, 52071 Melilla (España) Tf.: 952 67 11 45, Extensión 236 Correo electrónico: mquirogag.intersep.org

Resumen Summary

El consumo prolongado de THC puede producir un sín- The continuous THC consumption is related to a
drome de dependencia donde los factores genéticos son dependency syndrome, where the genetic factors are
más importantes que los ambientales. more important than the environmental. Some times we
La interrupción del consumo continuado puede provocar find also a withdrawal syndrome characterized by
un síndrome de abstinencia caracterizado por ansiedad, anxiety, tension, sleep and food disorders, mediated by
tensión, desazón, alteraciones del sueño y cambios del endogenous cannabinoids agonist and its specific cere-
apetito, mediado por agonistas endógenos y receptores
bral receptor. There are acute psychotic episodes produ-
cannabinoides cerebrales específicos.
ced by cannabis, which must be differentiated from func-
El THC puede causar episodios psicóticos agudos sin
tional psychosis. It has not been possible to establish a
alteración del nivel de conciencia que son diferenciables de
las psicosis. No se ha podido establecer una psicosis per- persistent psychosis exclusively produced by cannabis,
sistente por acción exclusiva del cannabis, pues sigue sin because its role is not still clear in relation to such
determinarse si el THC es detonante, agravante, mero psychosis.
acompañante o una forma de automedicación de un tras- The extended consumption of high dose of THC can
torno mental primario. lead to a passiveness and nonchalance state (amotivatio-
El consumo prolongado de dosis altas de THC puede nal syndrome), which begins to have neuropsychologi-
conducir a un estado de pasividad e indiferencia (síndrome cals, morphologics and functionals evidences.
amotivacional), del que empieza a haber evidencias neu- The early and repeated consumption of cannabis in
ropsicológicas, morfológicas y funcionales. some subjects genetically predisposed, results in schi-
El consumo precoz y repetido de cannabis en sujetos zophrenia whose first episode appears after smoking
genéticamente predispuestos, puede estar relacionado con THC one year, with more positive psychotic symptoms,
esquizofrenias cuyo primer episodio aparece tras un año de responding worse to the antipsychotic medication and
fumar THC, presentan más síntomas positivos y menos with more relapses in the following 15 years than other
negativos, responden peor a los antipsicóticos y tienen schizophrenics not using cannabis. This relation can be
más recaídas en los siguientes 15 años que los esquizofré- due to the fact that the schizophrenia produces an alte-
nicos no consumidores. Ello parece ser debido a que en los
ration of the endogenous cannabinoid system similar to
esquizofrénicos se produce una alteración del sistema can-
the changes produced by cannabis intoxication in healthy
nabinoide endógeno similar a la originada por la intoxicación
subjects.
cannábica en sujetos sanos.
En los adolescentes, iniciarse precozmente en el consu- The cannabis early consumption in adolescents is
mo de cannabis parece tener relación con agresividad, invo- related to aggressive behavior, to antisocial activities, to
lucrarse en actividades delictivas, menospreciar el peligro undervalue the danger of using other drugs and to
de utilizar otras drogas y descuidar la protección del SIDA. neglect the protection of AIDS.

Palabras clave: cannabis, trastorno mental orgánico, psico- Key words: cannabis, mental disorder, psychosis, schi-
sis, síndrome amotivacional, esquizofrenia, dependen- zophrenia, amotivational syndrome, dependence,
cia, síndrome de abstinencia withdrawal syndrome.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 135


INTRODUCCIÓN a 15 mg de THC fumado; 20 a 40 mg de THC
ingerido), su consumo modificaba la presen-
tación de los síntomas en algunas enferme-
l responsable directo de los efectos psí-

E quicos del cannabis es el D9 Tetrahidro-


cannabinol (THC), cuya concentración
en las diferentes preparaciones usadas
dades mentales (patoplastia), inducía reaccio-
nes ansioso-depresivas cuando el consumidor
se encontraba en situaciones desfavorables y
podía precipitar el inicio de una psicosis laten-
(“porro”, “marihuana”, “kiffi”, “bhang”, “dagga”,
te, en tanto que su uso intenso y prolongado
“ganja”, “dawamesc”) varía según el tipo de
(100 a 300 mg/día) producía en los adultos
planta y la zona geográfica de cultivo (1). deterioro mental y físico y en los adolescen-
La primera publicación científica en occi- tes impedía la adecuada maduración de la
dente sobre los efectos psíquicos del THC, personalidad (2).
“Du haschich et de l’aliénation mental” En las más recientes clasificaciones inter-
(1845), se debe a Jacques-Joseph Moreau nacionales de los trastornos mentales (6,7)
(1804-1884), médico francés del Hospital Psi- se recogen diversos cuadros psiquiátricos
quiátrico de La Bicêtre (París), y es fruto de la inducidos por cannabis (intoxicación, deli-
minuciosa observación del estado que él rium, alucinatorio), poco específicos pues
mismo y sus colaboradores alcanzaban con la comparten criterios diagnósticos con otras
ingestión de diferentes dosis de un prepara- drogas de naturaleza muy diferentes al THC.
do de cannabis elaborado por el propio More-
Desde el año 1997, la Organización Mun-
au (2). En ella se refieren 8 síntomas que
dial de la Salud (OMS) considera que el can-
compartían la intoxicación cannábica y las
nabis incide negativamente en la salud men-
enfermedades mentales (alienación) de la
tal porque parece ser capaz de ocasionar un
época: euforia, excitación intelectual con
síndrome de dependencia, similar al de otras
disociación de las ideas, distorsión de la per-
drogas, inducir psicosis propias, causar un
cepción del espacio y del tiempo, hipersensi-
síndrome amotivacional, y precipitar el inicio
bilidad auditiva, ideas fijas y convicciones
y exacerbar el curso de la esquizofrenia (8).
delirantes, inestabilidad de las emociones,
impulsos irresistibles, ilusiones y alucinacio-
nes (2,3) que son dosis dependientes, sin
menospreciar la susceptibilidad individual (3). OBJETIVOS
Otro psiquiatra, Walter Bromberg, america-
no, basado en su experiencia personal y en El presente capítulo se centra en los efec-
multitud de observaciones, describe en 1934, tos nocivos indicados por la OMS, revisando
ochenta y nueve años después que Moreau, el estado actual de conocimientos y buscan-
los efectos psíquicos agudos de la marihuana do los acuerdos y divergencias que sobre
(cigarrillo de cannabis), cifrando la persisten- ellos pueda haber.
cia de la intoxicación en dos a cuatro horas Finalmente, se reflejarán las principales
tras fumarla y en cinco a doce cuando es líneas sobre las que la OMS considera debe
ingerida (4). Los síntomas descritos por proseguir la investigación de los efectos noci-
Bromberg, en otro lenguaje, son superponi- vos del cannabis sobre la salud mental.
bles a los referidos por Moreau y comparti-
dos por la mayoría de los observadores, con
la reserva de que pueden variar ampliamente
y, generalmente, son menos intensos (5). METODOLOGÍA
Hace 25 años, aproximadamente, los efec-
tos inmediatos directos del THC sobre la Partiendo de los principales hitos históricos
salud mental se podían resumir en que, ade- en el ámbito occidental sobre los efectos psi-
más de los estados de intoxicación aguda (10 copatológicos del cannabis, se revisa la litera-

136 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental


tura profesional en torno a los cuatro efectos por adicción al cannabis, dos tercios presen-
nocivos principales que para la OMS tiene el taron síndrome de abstinencia (11).
cannabis sobre la salud mental. Una de las más actuales revisiones sobre la
La exposición, en un intento de ser didácti- farmacología, posibilidades terapéuticas, efec-
ca, los abordará por separado, aunque esta tos adversos, e implicaciones sociales del uso
disección contradiga la realidad clínica. médico de la marihuana (THC) confirma que
Por último, se sintetizan en sendas tablas tiene poder adictivo y produce síndrome de
aquellos efectos que demuestren mayor evi- abstinencia, en menor grado que el alcohol, la
dencia por consenso de los estudios realizados. cocaína, la heroína y la nicotina (12).
La búsqueda de referencias bibliográficas Las sustancias endógenas de efectos simi-
se ha realizado en MEDLINE® mediante Eva- lares al THC (anandamida) y los receptores
luated Medline®[(http://www.biomednet. cannabinoides específicos (CB1) en el siste-
com/db/medline) (http://www.research.bmn. ma nervioso central, al igual que sucede para
com/medline)] la morfina y la nicotina, son las bases biológi-
cas de la dependencia y la abstinencia del
cannabis (13).
¿ PRODUCE SÍNDROME DE DEPENDENCIA Desde el punto de vista experimental, en
EL CANNABIS? 1999 se publican dos trabajos (14,15) que
demuestran que el consumo intermitente de
Hasta no hace mucho tiempo, y aún hoy, la THC a dosis crecientes genera síntomas de
gente y muchos profesionales sanitarios, cre- abstinencia que difieren según sea fumado o
ían que el THC no producía dependencia físi- ingerido por vía oral. En los fumadores, los
ca con su consecuente síndrome de absti- síntomas de abstinencia que se encontraron
nencia, situación todavía reflejada en el fueron ansiedad, irritabilidad, gastralgia y dis-
DSM-IV® (9). minución del apetito en relación con el que
Sin embargo, hace ya 20 años, estudios en tenían antes del experimento (14). El síndro-
animales y humanos demostraron efectos me de abstinencia debido al consumo de THC
leves de tolerancia y que la supresión del ingerido, presentaba ansiedad, depresión, irri-
consumo de THC se acompaña de un conjun- tabilidad, alteraciones en la calidad y cantidad
to de síntomas característicos, de duración del sueño y disminución del apetito (15).
media de 8 días (3). Por tanto, si hay toleran- De estos últimos trabajos se deduce que
cia y abstinencia, el cannabis produce depen- una de las causas para seguir consumiendo
dencia física. THC es evitar la aparición del síndrome de
Más próximos a nuestros días, uno de los abstinencia.
estudios más representativos de la existencia Estudios con parejas de gemelos de ambos
de un síndrome de abstinencia debido al THC sexos, mono y dicigóticos, están demostrando
es el realizado sobre 5611 hombres y muje- que en el desarrollo de la dependencia del can-
res que fueron objeto de investigación entre nabis son más importantes los factores gené-
1991 y1995, y a los que se aplicaron los crite- ticos que los ambientales (16-18).
rios diagnósticos estándar para el síndrome
de dependencia, comprobándose que entre
quienes habían consumido THC diariamente ¿INDUCE EL CANNABIS PSICOSIS PRO-
durante 70 meses o más, presentaban un PIAS?
síndrome de abstinencia característico: ansie-
dad, tensión, desazón, alteraciones del sueño Lo primero que hay que determinar, poner-
y cambios en el apetito (10). se de acuerdo, al afrontar este apartado es
En adolescentes, 165 chicos y 64 chicas, qué entendemos por psicosis inducidas, cau-
entre 13 a 19 años, admitidos a tratamiento sadas, debidas, al cannabis.

Quiroga, M. 137
Tabla 1. Cannabis: dependencia y abstinencia

Año Metodología Autor Ref.nº


estudio

1996 entrevista semiestructurada, cara a cara, aplicando criterios diagnósticos estándares Wiesbeck et al. 10
en 5611 hombre y mujeres

1998 escalas de diagnóstico para dependencia de sustancias, trastornos mentales y p Crowley et al. 11
atrones de abuso de sustancias en adolescentes (165 _ y 64 _)

1998 revisión bibliográfica de la farmacología, terapéutica, efectos adversos e implicaciones Taylor 12


sociales del uso médico del THC

1999 revisión bibliográfica sobre los efectos neurotóxicos del THC, morfina y nicotina, y de Kobayashi et al. 13
sus respectivos agonistas endógenos y recep-tores específicos

1999 síntomas de abstinencia tras fumar THC en 12 sujetos Haney et al. 14

1999 síntomas de abstinencia tras consumo oral de THC en 6 _ y 6 _ Haney et al. 15

La interrupción del consumo de cannabis provoca un síndrome de dependencia característico.

Bajo tal término, podemos encontrar refe- (intoxicación, delirium, alucinatorio), más allá
rencias a trastornos agudos debidos al consu- de los efectos que el consumidor busca
mo de altas dosis de THC o como respuestas como propios de la embriaguez cannábica,
idiosincrásicas patológicas a bajas dosis; tam- resultado directo de la concentración de la
bién, trastornos mentales de varias semanas sustancia en el cerebro y de la sensibilidad
de duración que se originaron consumiendo particular de éste hacia aquella.
THC y han persistido después de dejar de
Además, los síntomas asociados al consu-
consumir; incluso, se han incluido alteracio-
mo de cualquier sustancia psicotropa, legal o
nes del humor y cognitivas que se atribuían a
ilegal, y también el cannabis, pueden imitar
haber consumido dosis muy altas de THC
todas las formas de psicopatología primaria
durante mucho tiempo.
(20).
Desde una perspectiva práctica, y con los
inconvenientes de las simplificaciones, en
2) Aparición de episodios psicóticos sin alte-
este capítulo nos referiremos a: 1) trastornos ración del nivel de conciencia.
mentales orgánicos, esto es, alteraciones psi- Los trastornos psicóticos que aparecen
copatológicas agudas debidas a la acción directamente relacionados con el consumo
inmediata del THC; 2) aparición de episodios de cannabis, sin disminución del nivel de con-
psicóticos sin alteración del nivel de concien- ciencia, presentan angustia, humor inestable
cia con ocasión del consumo del THC; 3) de aspecto hipomaníaco, autolesiones, con-
estados psicóticos persistentes tras inte- ducta desorganizada y hostilidad, suspicacia,
rrumpir el consumo de THC (psicosis cannábi- ideación paranoide, aceleración del pensa-
ca) que tengan una clínica y evolución que miento y fuga de ideas, sentimientos de
permitan diferenciarlas de otras psicosis fun- grandiosidad, alucinaciones no verbales (21-
cionales. 29).
1) Trastornos mentales orgánicos. Metodológicamente, algunos de los estu-
Existe acuerdo universal (9, 16) en que el dios anteriores pueden ser discutidos pues
THC causa trastornos mentales orgánicos no se basan en el estudio controlado de

138 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental


Tabla 2. Episodios psicóticos con conciencia lúcida

Año Metodología1 Autor Ref.nº


estudio

1976 25 psicosis por cannabis vs 25 esquizofrénicos paranoides Thacore et al. 22

1982 20 psicóticos THC positivo en orina vs 20 psicóticos libres de cannabis Rottanburg et al. 23

1991 síntomas ingestión bhang en no psicóticos vs síntomas ingestión bhang en psicóticos Cahudry et al. 26

1992 psicóticos THC positivos en orina vs psicóticos sin THC, comparando síntomas a la Mathers et al. 27
semana, mes y seis meses

1999 20 casos de psicosis por cannabis vs 20 casos ‘episodio esquizofrénico agudo’ Basu et al. 30

1
Sólo estudios con control de casos

casos, esto es, comparar la psicopatología y intoxicación cannábica, está aún vigente (8,
el curso del episodio entre sujetos con orinas 32-34).
positivas a cannabinoides frente a negativas Estudios realizados en diferentes zonas
(8). geoeconómicas y culturales, tales como Tai-
En estudios realizados mediante control de landia (35), Jamaica (36), Inglaterra (37, 40),
casos, los episodios psicóticos debidos al Sudáfrica (38), Nigeria (39), Dinamarca (41)
cannabis en comparación con los controles concluyen que los estados psicóticos repeti-
libres de THC en orina, presentaban más con- dos en consumidores crónicos de cannabis
ductas desorganizadas y violentas con pánico se presentan principalmente como esquizo-
y menos alteraciones formales del pensa- frénicos o maníacos y corresponden a una
miento (22); la evolución era más breve y con exacerbación y/o modificación patoplástica
manifiestos aspectos hipomaníacos (23); de la psicosis primaria, con tendencia a la
recidiva si se persiste en el consumo de THC.
revisten el aspecto de un desorden manifor-
me con elementos paranoides y disfunción En un estudio, realizado en Inglaterra y
cognitiva (26); las diferencias en síntomas al publicado en 1994, comparando 23 psicóticos
ingreso desaparecían al cabo de una semana con THC positivo en orina frente a 46 psicóti-
(27); tenían menos alteraciones formales del cos libres de droga, concluía que las psicosis
pensamiento, al afectividad era reactiva y que se desarrollan o recurren en el contexto
congruente, predomina el polimorfismo en del uso del cannabis no tienen características
los síntomas clínicos, con corta duración y a psicopatológicas o forma de inicio, ni están
restringidas a grupos étnicos, ni sociodemo-
las recaídas les precedía siempre el consumo
gráficos que las distingan de los controles
de cannabis (30).
(42).
3) Estados psicóticos persistentes (psicosis
Recientemente, en Alemania, se han des-
cannábica).
crito dos casos de psicosis con intensas alte-
La controversia (31), de si el consumo pro- raciones formales del pensamiento y de la
longado de dosis elevadas THC (tasa en san- percepción, delirio y afectividad restringida
gre mayor de 15 mg) origina psicosis típicas que se presentaron en ausencia de antece-
(cannabis-induced psychosis) o se trata del dentes psicóticos, tras consumir continua-
primer episodio de una psicosis funcional mente THC durante 8 y 18 meses, respecti-
(esquizofrénica o afectiva) coincidente con la vamente (43).

Quiroga, M. 139
Tabla 3. Psicosis persistentes debidas al cannabis2

Año Metodología Autor Ref.nº


publicac.

1994 23 psicóticos THC positivos orina vs 46 psicóticos libres THC, no existen diferencias McGuire et al. 42

1999 dos casos de psicosis graves tras consumir 8 y 18 meses THC, sin antecedentes Leweke et al 43
psicóticos

No existen evidencias concluyentes


2

¿OCASIONA SÍNDROME AMOTIVACIO- Symptoms) (46). También se ha encontrado


NAL? esta correlación entre la disfunción frontal
identificada mediante examen neuropsicoló-
gico y la hipoperfusión del córtex de los lóbu-
Por ‘síndrome amotivacional’ se entiende
los frontales especialmente en su zona
un estado de pasividad e indiferencia, carac-
medial (47).
terizado por disfunción generalizada de las
capacidades cognitivas, interpersonales y Respecto al cannabis, su consumo repeti-
sociales (3) debido al consumo de cannabis do ha demostrado que reduce el flujo cere-
durante años y que persistiría una vez inte- bral (SPECT) en ambos lóbulos temporales
rrumpido dicho consumo. (48) y que altera el trazado del electroencefa-
Para la OMS, sigue sin estar suficiente- lograma (EEG) de forma tal que en consumi-
mente diferenciado este “síndrome amotiva- dores diarios de THC entre 15 a 24 años en
cional” de los efectos directos de la intoxi- comparación con no consumidores y consu-
cación crónica por THC (8). midores durante menos tiempo, se encontró
que, además de la hiperfrontalidad alfa, la
Comparando consumidores diarios durante
actividad theta se alteraba bilateralmente en
años (6 años de media) con otros que lo hacía
la región fronto-central, al tiempo que incre-
varias veces al mes durante menos tiempo
mentaba su coherencia interhemisférica en
(4.5 años de media), parece ser que los sínto-
zonas centrales y posteriores (49), con mar-
mas del síndrome amotivacional encontrados
en el primer grupo corresponden a una cada reducción de la actividad alfa en aque-
depresión (44). llos que habían estado consumiendo diaria-
mente durante más años (50).
Hay autores que consideran que el síndro-
me amotivacional no sólo lo causa el consu- Quizás, continuar investigando correspon-
mo prolongado de altas dosis de THC, sino dencias entre síntomas negativos y variacio-
también, las anfetaminas, la cocaína y los sol- nes regionales del flujo sanguíneo cerebral y
ventes volátiles orgánicos (45). en la actividad bioeléctrica cerebral, sea el
camino para dilucidar si realmente existe un
Y es precisamente en usuarios crónicos de
síndrome amotivacional inducido por cannabis.
solventes orgánicos volátiles, que se han
descrito alteraciones del flujo cerebral, medi-
do con tomografía computarizada por emi-
sión única de fotones (SPECT), en el córtex CANNABIS Y ESQUIZOFRENIA
frontal de ambos hemisferios cerebrales
correlacionando la intensidad de la disminu-
ción del flujo con el incremento de la puntua- La OMS admite que el consumo persistente
ción en la escala “abolición-apatía” del SANS de THC en relación con la esquizofrenia (8) pre-
(Scale for the Assessment of Negative cipita su inicio, sobre todo en quienes empe-

140 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental


Tabla 4. Síndrome amotivacional1

Año Metodología Autor Ref.nº


publicac.

1995 THC diario 6 años vs 4,5 años: síntomas primer grupo es una depresión Musty et al 44

1999 THC reduce flujo sanguíneo cerebral en ambos lóbulos temporales Okada et al. 48

1999 THC consumo crónico altera EEG: hiperfontalidad alfa, hipersincronía theta bilateral, Struve et al 50
reducción frecuencia alfa

Comienzan a establecerse las bases morfofuncionales del síndrome


1

zaron con el cannabis antes de los 18 años, res cannabinoides cerebrales y sus activado-
aumenta el número de recaídas en los siguien- res endógenos se encuentran alterados en
tes 15 años y la gravedad de las mismas (51- esquizofrénicos no consumidores de THC.
53) reconociendo que ello es más factible En este sentido, se ha demostrado que la
cuando el THC se consume sobre una predis- intoxicación cannábica en voluntarios sanos
posición, vulnerabilidad, esquizofrénica (35, produce alteraciones similares a las observa-
54-57) y, quizás también, por la falta de trata- das en pacientes esquizofrénicos no consu-
miento adecuado para sus dos patología, la de midores de THC en pruebas de visión estere-
su dependencia y la de su esquizofrenia (53). oscópica (60, 61).
Actualmente, la predisposición o vulnerabi- Más recientemente, comparando la con-
lidad se está considerando, como el resulta- centración de cannabinoides endógenos
do de la interacción de la organización genéti- (anandamida y plamitiletanolamida) en líquido
ca personal con factores de riesgo ambiental, cefalorraquídeo de 10 pacientes con esquizo-
entre los que se incluye el cannabis (58, 59). frenia con 11 no esquizofrénicos (controles),
El mecanismo por el que se produce en se encontraron niveles significativamente
consumidores de THC el inicio precoz y mayores en el grupo de esquizofrénicos que
mayor número de recaídas en las psicosis en los controles, sin que estos resultados
esquizofrénicas comienza a ser explicado estuvieran condicionados ni por el sexo, ni por
sobre la base de que el sistema de recepto- la edad ni por la medicación antipsicótica (62).

Tabla 5. Cannabis y esquizofrenia

Año Metodología Autor Ref.nº


publicac.

1999 27/39 esquizofrénicos con historia de abuso de THC actual vs 26/39 grupo control no Caspari et al. 52
usuario THC, fueron seguidos 68.7+28.3 meses

1998 en pruebas visión estereoscópica, intoxicación THC en voluntarios sanos causa altera- Schneider et al 61
ciones similares a las observadas en esquizofrénicos no consumidores THC

1999 Cannabinoides endógenos en LCR en 10 esquizofrénicos libres drogas concentración Leweke et al. 62
mayor que 11 no esquizofrénicos controles

El consumo de THC precipita el inicio a edad temprana de la esquizofrenia y agrava su curso.


La acción del cannabis parece mediada por el sistema cannabinoide endógeno.

Quiroga, M. 141
OTROS TRASTORNOS ción con los niveles pre-abstinencia, la agresi-
vidad aumentaba desde el día 3 al 28 tras la
supresión del THC (69).
Para la OMS, el trastorno amnésico está
suficientemente demostrado, en tanto que la En la práctica forense, tres aspectos son
despersonalización y los flash-back (revivir importantes: 1) determinar la concentración
una intoxicación sin haber consumido THC) de THC en sangre capaz de producir efectos
se sustentan en algunas descripciones de psicofísicos subjetivos; 2) dilucidar hasta qué
casos, sin poder afirmar que el cannabis, y no punto el THC es el factor más importante en
otras drogas, sea el único responsable de la aparición de una conducta; y, 3) las reper-
estos dos cuadros(8). cusiones médicolegales de la inhalación pasi-
Se han descrito casos de intoxicación con va del humo del cannabis.
síntomas gastrointestinales y psicológicos Hoy en día existen modelos farmacodiná-
tras comer ensalada aliñada con aceite de micos (70) y de predicción de exposición al
semillas de cáñamo (63). THC (71) que han permitido concluir que para
El seguimiento de consumidores de THC experimentar un 50% de los efectos subjeti-
desde el inicio de la adolescencia demostró vos más intensos se precisan concentracio-
que 5 años después abandonaban los estu- nes plasmáticas de THC entre 7 y 29 ng/ml
dios, no percibían peligro en otras drogas, (72). A título de ejemplo, el Departamento de
menospreciaban el uso de preservativos en Defensa americano ha fijado el límite de 15
las relaciones sexuales, con el consiguiente ng/ml de 11-nor-delta-tetrahidrocannabinol-9-
incremento del riesgo para el SIDA y se invo- carboxílico (THCA) en orina como la concen-
lucraban en actividades delictivas (64). tración que se considera no punible militar-
mente (73).
Un problema particular lo plantea la rela-
ción entre cannabis y la agresividad, estre- Sigue siendo un tema controvertido el dilu-
chamente vinculados antiguamente (años cidar hasta qué punto es el cannabis el res-
1090 al 1260) hasta el punto de que de esa ponsable, principal o exclusivo, de una con-
creencia se hace proceder la palabra asesino ducta ilícita durante un episodio psicótico (74,
(65). 75), así como su importancia en las muertes
En un experimento en el que los sujetos violentas en jóvenes (76-78).
fumaban placebo o cigarrillos de THC con tres La inhalación pasiva de humo de cannabis,
diferentes concentraciones, se evidenció que que supondría la involuntaria intoxicación del
las respuestas agresivas incrementaban en la sujeto y, por tanto, su falta de responsabili-
primera hora después de fumar THC y no dad penal, ha planteado la necesidad de
descendían al nivel del placebo hasta un día investigar modelos que permitan relacionar
después (66). su presencia en el aire en el interior de loca-
Inversamente, la agresividad preadoles- les con la concentración urinaria del THCA
cente es un factor de riesgo para el consumo (73).
de cannabis, alcohol, otras drogas y conduc-
tas delictivas en la adolescencia (67), que
hace que los chicos se decanten por el THC y
las drogas mucho más que las chicas, dife- LINEAS PARA PROSEGUIR LA INVESTIGA-
rencia que no se observa para el alcohol (68). CION
En el año 1999 se publica un estudio sobre
la conducta agresiva durante el síndrome de Delimitar mediante técnicas neurorradioló-
abstinencia en sujetos que habían fumado gicas y electroencefalográficas el daño cere-
cannabis en al menos 5.000 ocasiones (el bral que pueda causar el consumo crónico, y,
equivalente a un “porro” diario durante casi con ello, las características morfofuncionales
14 años), encontrándose que, en compara- y clínicas del síndrome amotivacional.

142 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental


Delimitar con estudios controlados de Se presentan episodios psicóticos agudos
casos los síntomas de la dependencia y de la sin alteración del nivel de conciencia que se
abstinencia, incluyendo medidas de trata- distinguen de las psicosis funcionales porque
miento y reinserción. tienen menos alteraciones formales del pen-
Diseños experimentales bien controlados y samiento, la afectividad suele reactiva, con-
estudios de casos-control para identificar clí- gruente y tomar un aspecto maniforme, la
nica y evolutivamente las psicosis agudas y/o conducta es a menudo hostil, la duración es
crónicas debidas al cannabis. breve y su reaparición siempre va precedida
del consumo de THC.
Estudios de seguimiento prolongado de
casos de esquizofrenia que se iniciaron con- Sin embargo, no se ha podido establecer
sumiendo cannabis para ver cómo la supre- todavía una psicosis persistente por acción
sión del THC condiciona la evolución. exclusiva del cannabis, pues sigue sin deter-
Profundizar en las alteraciones del sistema minarse si el cannabis es el detonante, un
cannabinoide endógeno tanto en estados de agravante, mero acompañante o una forma
intoxicación en voluntarios sanos, como en de automedicación de un trastorno mental
esquizofrénicos consumidores y no consumi- primario. (53, 79).
dores de cannabis. El consumo de dosis altas de THC durante
mucho tiempo conduce a un estado de pasi-
vidad e indiferencia caracterizado por disfun-
ción generalizada de las capacidades cogniti-
CONCLUSIONES vas, interpersonales y sociales (llamado
síndrome amotivacional) del que empieza a
El cannabis, la droga ilegal más utilizada haber evidencias neuropsicológicas, morfoló-
por la población joven y la que más precoz- gicas y funcionales.
mente se empieza a consumir, causa efectos El consumo repetido y precoz de cannabis
nocivos agudos y crónicos sobre la salud en sujetos genéticamente predispuestos,
mental. sobre todo cuando coinciden la predisposi-
El consumo prolongado de THC produce ción para depender de la droga y para la
un síndrome de dependencia (tolerancia, con esquizofrenia, resulta en esquizofrenias cuyo
necesidad de proseguir el consumo para evi- primer episodio aparece tras un año de con-
tar la abstinencia), en el que los factores sumo de THC, generalmente antes de los 18
genéticos son más importantes que los años, que presentan más síntomas positivos
ambientales. y menos negativos, con peor respuesta a los
antipsicóticos, y más recaídas en los siguien-
La interrupción del consumo continuado
de cannabis provoca un síndrome de absti- tes 15 años que los esquizofrénicos no con-
nencia caracterizado por ansiedad, tensión, sumidores.
desazón, alteraciones del sueño y cambios La razón de esta particular influencia del
del apetito, con discretas diferencias en la THC en la esquizofrenia parece ser debida a
intensidad y duración de los síntomas según que en los esquizofrénicos se produce una
que el THC se haya fumado o ingerido, alteración del sistema cannabinoide endóge-
mediado por agonistas endógenos (ananda- no similar a la originada por la intoxicación
mida) y receptores cannabinoides cerebrales cannábica en sujetos sanos.
específicos (CB1). En los adolescentes, iniciar precozmente
El THC produce trastornos mentales orgá- el consumo de cannabis tiene como efectos
nicos, esto es, estados de inicio brusco y nocivos peculiares a corto plazo menospre-
duración de horas, no necesariamente dosis ciar el peligro de utilizar otras drogas, descui-
dependientes, que exceden de los efectos dar la protección del SIDA, la agresividad e
buscados por el consumidor. involucrarse en actividades delictivas.

Quiroga, M. 143
En los jóvenes, el consumo de cannabis Division of mental health and prevention of subs-
complica mucho la valoración psiquiátrico tance abuse. World Health Organization. Can-
forense en aquellas conductas psicóticas que nabis: a health perspective and research agen-
da. WHO/MSA/PSA/97.4 Distr.: General. Geneva
suceden en el marco de un uso reiterado, y,
1997.
además es un factor de riesgo de muerte vio-
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Quiroga, M. 147
Utilidad terapéutica del Cannabis y derivados
LORENZO, P.; LEZA, J.C.

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

Dirigir correspondencia: P. Lorenzo. Dpto. de Farmacología -Fac. de Medicina-. Univ. Complutense.


28040 Madrid. Tel./fax 91 394 1463. e-mail: Pedrolor@eucmos.sim.ucm.es

Resumen Summary

En este capítulo se expone el estado actual del This chapter aims to present the current knowled-
conocimiento sobre las propiedades terapéuticas del ge of the therapeutic properties of cannabinoids
Cannabis (marihuana y derivados sintéticos). En los (marijuana and its synthetic derivatives). A growing
últimos años se han presentado un gran número de body of evidence has been presented over the last
evidencias científicas sobre las propiedades terapéu- years about the therapeutic properties of cannabi-
ticas de los cannabinoides, en especial analgesia, dis- noids including analgesia, ocular hypotension, antie-
minución de la presión intraocular, efecto antiemético mesis in cancer chemotherapy, muscle-relaxing pro-
en vómitos inducidos por quimioterapia antineoplási- perties in multiple sclerosis, medullar traumatisms
ca, propiedades relajantes musculares en esclerosis and movement disorders. Furthermore, recent
múltiple, traumatismos medulares y alteraciones del reports indicates other potential therapeutic roles for
movimiento. Además, algunas aportaciones recientes cannabinoids as neuroprotectants (in animal models
indican otros posibles usos de estas sustancias como of neurodegenerative diseases and brain ischaemia),
neuroprotectores (en modelos animales de enferme- antiathsmatic or anticonvulsivants. More recently
dades neurodegenerativas e isquemia cerebral), some naturally occurring compounds as well as seve-
antiasmáticos y anticonvulsivantes. Más reciente- ral others CB agonists receptor have demonstrated
mente, algunos compuestos naturales y agentes sin- antineoplastic effects both in vitro and in vivo. A large
téticos agonistas de receptores CB han demostrado international debate is currently carry on scientific evi-
efectos antineoplásicos in vivo e in vitro. En la actuali- dences versus legal restrictions about the possible
dad se está llevando a cabo un amplio debate interna- use of these compounds. More clinical studies are
cional sobre las evidencias científicas versus las res- needed to establish a rationale for dosage regimen,
tricciones de tipo legal sobre el posible uso de estos routes of administration, and a complete risk - benefit
compuestos. Se necesitan más estudios clínicos cpn balance comparing cannabinoids and other therapeu-
el fin de establecer qué dosis, vías de administración tic approaches.
son las más adecuadas en cada caso, así como el
balance entre beneficio y riesgo comparando los can- Key words: cannabinoids, cannabis, marihuana,
nabinoides con otras estrategias terapéuticas. medical uses, therapeutic uses, legal problems.

Palabras clave: cannabinoides, marihuana, usos


médicos, usos terapéuticos, problemas legales.

INTRODUCCIÓN sino también como aditivo alimentario. Muy


pronto sus preparaciones fueron incorpora-
a planta Cannabis sativa ha sido utilizada das como remedio para el alivio de ciertas

L desde la antigüedad, no sólo como fuen-


te de fibra para la confección de tejidos,
enfermedades. En este Capítulo se detalla la
evolución histórica y los conocimientos actua-

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 149


les sobre las propiedades terapéuticas de los tas listas de los Convenios Internacionales
cannabinoides. que regulan el control de estas sustancias,
también ha sido polémica y cambiante en los
distintos países.
2.a.- En el Reino Unido, el Cannabis y algu-
1. HISTORIA DEL USO DEL CANNABIS
nos cannabinoides psicoactivos y derivados
CON FINES MEDICINALES
(cannabinol y sus derivados tetrahidrocanabi-
nol y los homólogos 3-alquil de cannabinol así
Las propiedades medicinales del Cannabis como el derivado tetrahidro) clasificados en la
ya fueron reconocidas en China hace más de Lista I del Acta de 1971 de “Drogas de
4.000 años. Desde allí, el cultivo de la planta Abuso” dentro de las sustancias que no tie-
se extendió por India y el sudeste asiático, nen efecto terapéutico, no pueden ser pres-
donde fue ampliamente utilizado como medi- critas por el médico ni dispensadas por los
cina durante varios siglos. El Cannabis llegó farmacéuticos, según un informe de la British
desde Oriente hasta la civilización romana, Medical Association de 1997. Sólo pueden
quienes introdujeron la planta en toda Europa ser utilizadas con fines de investigación con
como un remedio efectivo. El uso del canna- un permiso oficial de las autoridades sanita-
bis como medicina y como droga de abuso rias. Si la investigación incluye ensayos clíni-
persistió en el lejano y medio oriente durante cos, se requiere un permiso adicional de la
toda la Edad Media, pero su uso fue desva- Agencia de Control de Medicamentos.
neciéndose en el Norte de Europa al final de Otros dos cannabinoides no psicoactivos,
esta era. La planta de cannabis fue reintrodu- cannabidiol y cannabicromeno, a pesar de su
cida como remedio medicinal en el Reino analogía estructural con el cannabinol, no
Unido en 1842 por un cirujano irlandés, O’S- están e las listas de drogas controladas, y si
haughnessy, que la había utilizado durante su bien no están autorizados como medicinas,
estancia en la India. Este cirujano recomen- tampoco están prohibidos y nada impide al
daba el cannabis para el tratamiento del reu- médico poder recetarlos. Sin embargo, sí
matismo, asma, espasmos y convulsiones está autorizada la prescripción médica de dos
musculares y dolor (Goodwin, 1985). Sin cannabinoides: nabilona y dronabinol (∆9-
embargo, su uso medicinal no fue muy dura- tetrahidrocannabinol, ∆9–THC, en aceite de
dero, ya que a comienzos del siglo XX fue sésamo).
retirado de la práctica médica y considerada La nabilona, un análogo sintético del
una sustancia ilegal debido a sus efectos ∆9–THC, está autorizada para su prescripción
nocivos sobre el sistema nervioso central a pacientes con náuseas o vómitos provoca-
(Evans, 1997). dos por quimioterapia anticancerosa y que no
respondan a otros fármacos antieméticos.
Por otra parte, un cambio en la legislación
2. SITUACIÓN ACTUAL EN DISTINTOS PAÍ- internacional permitió la prescripción del dro-
SES nabinol en la misma indicación terapéutica,
siguiendo el informe de la OMS a la Comisión
de Narcóticos de las Naciones Unidas, según
En los últimos años se ha acrecentado la el cual el dronabinol ha demostrado utilidad
polémica acerca de la posible utilidad tera- médica en el tratamiento de las náuseas y
péutica del cannabis y sus derivados y la con- vómitos producidos por la quimioterapia anti-
veniencia de su prescripción médica en cancerosa. Según este cambio legislativo, la
determinados procesos patológicos. La legis- Comisión de Narcóticos de las Naciones Uni-
lación referida al control de sustancias psico- das reclasificó el dronabinol en las Listas del
tropas, en cuanto a la clasificación de éstas, Convenio sobre sustancias psicotropas de
incluido el cannabis y derivados, en las distin- 1971, pasándole de la Lista I a la Lista II (utili-

150 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


dad terapéutica limitada) lo que llevó al personas que cultivasen o utilizasen peque-
gobierno del Reino Unido a pasarlo también ñas cantidades de Cannabis con fines médi-
de la Lista I a la Lista II del Acta de Drogas de cos si podían demostrar que lo hacían por
Abuso. recomendación médica. La asociación de
Sin embargo, el dronabinol no está autori- estas personas dio lugar al denominado Club
zado en el Reino Unido y debe ser especial- de Cannabis. Sin embargo, según la legisla-
mente importado para su prescripción, con ción federal en USA, el Cannabis sigue sien-
un control personal del paciente en la citada do considerado una sustancia narcótica ilegal
indicación. y los médicos que recomiendan su uso a los
pacientes pueden ser procesados y perder
La Marihuana (Cannabis) sin embargo, está
sus prerrogativas para prescribir medicamen-
considerada potencialmente adictiva y sin uti-
tos según las normas de la DEA.
lidad médica, a pesar de que inhalada es más
fácil de dosificar que el dronabinol, ya que 2.c.- En Italia, los pacientes que necesiten
este se absorbe muy lentamente, incremen- Cannabis con fines terapéuticos están autori-
tándose los niveles plasmáticos muy lenta- zados a cultivar la planta según sus necesida-
mente durante 4-6 horas, causando un retra- des una vez que hayan conseguido una certi-
so en la aparición de los efectos beneficiosos. ficación de la correspondiente autoridad local.
El informe de la Asociación Médica Británi- 2.d.- En Alemania, la nabilona no tiene
ca (British Medical Association, 1997) conclu- licencia autorizada, pero puede ser importada
ye que el cannabis no es adecuado para el para su prescripción.
uso médico por riesgo de carcinogénesis y 2.e.- En Holanda, hasta agosto de 1997 los
por la complejidad de su composición quími- médicos podían, aunque de manera no ofi-
ca, lo que hace difícil controlar la dosis; pero cial, prescribir Cannabis que era dispensado
que algunos cannabinoides individuales tie- por los farmacéuticos. Sin embargo, y de
nen un potencial terapéutico en determina- acuerdo con un informe posterior del Conse-
das condiciones, que puede ser superior a jo Holandés de la Salud que consideraba que
otros tratamientos conocidos. no había pruebas suficientes de sus benefi-
Esta Asociación recomienda al gobierno cios médicos, las Autoridades de Servicios
modificar la ley para permitir que los médicos de Inspección Sanitaria prohibieron la pres-
puedan prescribir los cannabinoides, insta la cripción del Cannabis. El cáñamo aún está
realización de ensayos clínicos controlados y disponible en los “brown coffee shops”, pero
sugiere la investigación de nuevos análogos sin que haya pasado ningún control de cali-
del cannabis para ampliar las posibilidades dad.
terapéuticas. 2.f.- En la mayoría de los demás países de
Además de la situación en el Reino Unido, Europa (incluyendo España) el Cannabis y los
otros países no están exentos de polémica cannabinoides no están legalizados para su
en cuanto a la posible utilización terapéutica uso terapéutico.
del cannabis y sus derivados (Pertwee, 1997).
2.b.- En USA en 1966 el estado de Arizona
aprobó una ley que permitía a los médicos
3. INDICACIONES TERAPÉUTICAS
prescribir algunas drogas de las que figuran
en la Lista I, del Convenio de Sustancias Psi-
cotropas de 1971, incluyendo el Cannabis, Los principales procesos patológicos en
pero esta ley fue revocada por la FDA al año los que bien el Cannabis o los cannabinoides
siguiente. parecen haber demostrado en grado variable
En el mismo año, el estado de California alguna eficacia terapéutica son:
votó en un referéndum la aprobación de una –Náuseas y vómitos asociados a la quimio-
ley que suprimía las penas legales a aquellas terapia anticancerosa.

Lorenzo, P.; Leza, J.C. 151


–Espasticidad muscular. Metoclopramida: es también un antagonis-
• Esclerosis múltiple. ta de receptores dopaminérgicos. Su meca-
nismo de acción y reacciones adversas son
• Lesiones de médula espinal.
análogas a las de fenotiacinas, pudiendo oca-
• Trastornos del movimiento. sionar también diarrea y cuadros depresivos.
–Dolor. Domperidona: actúa igual que los anterio-
–Anorexia. res, bloqueando receptores dopaminérgicos
–Epilepsia. en el centro emético, pero al no atravesar la
–Glaucoma. barrera hematoencefálica, apenas origina
efectos en sistema nervioso central, aunque
–Asma bronquial.
ocasionalmente puede dar lugar a reacciones
–Otras posibles indicaciones. distónicas agudas.
Antagonistas selectivos de los receptores
3.1. Náuseas y vómitos por quimiotera- serotoninérgicos 5HT3 (ondansetrón, granise-
pia anticancerosa. trón, tropisetrón). Son los más modernos y
eficaces y están especialmente indicados en
Uno de los procesos más angustiosos en pacientes en los que fracasaron o no fueron
medicina son las náuseas y vómitos prolon- tolerados los antieméticos anteriores. Los
gados que regularmente acompañan al trata- principales efectos adversos producidos por
miento con muchos quimioterápicos antican- estos fármacos son: estreñimiento, cefaleas
cerosos. Este cuadro puede ser tan intenso y alteraciones hepáticas en grado variable. Se
que los pacientes llegan a temer el tratamien- administran por vía oral, pero puede ser
to y algunos consideran estos efectos colate- necesaria la vía endovenosa en caso de vómi-
rales peores que la propia enfermedad. Otros tos intensos.
consideran estos síntomas tan intolerables
Cannabis y cannabinoides. De toda la
que rechazan seguir el tratamiento a pesar de
información disponible sobre el posible uso
ser conscientes de que tienen una enferme-
terapéutico de los cannabinoides, la más con-
dad maligna.
trastada es la relativa a su eficacia en las náu-
Con algunos agentes anticancerosos seas y vómitos por la quimioterapia antican-
(dacarbacina, cisplatino, ciclofosfamida, doxo- cerosa.
rubicina y metrotexato (dosis altas)) las náu-
seas y los vómitos son tan frecuentes que es Existen numerosos ensayos clínicos rando-
obligado administrar fármacos antieméticos mizados y por método doble ciego con drona-
antes y después del tratamiento. binol y con nabilona. El dronabinol (∆9 THC en
aceite de sésamo) está autorizado en USA,
Los principales fármacos antieméticos úti-
prescrito con control personal del paciente y
les en el tratamiento de las náuseas y vómi-
la nabilona es el único cannabinoide autoriza-
tos por la quimioterapia anticancerosa son:
do para uso terapéutico en el Reino Unido.
Fenotiacinas (haloperidol, procloperacina,
La conclusión de todos estos ensayos clíni-
etc.). Son antagonistas de receptores dopa-
cos es que tanto el dronabinol como la
minérgios, bloqueando estos receptores en
nabilona pueden ser eficaces antieméticos
la zona de disparo quimioreceptora en el cen-
tro emético. A pesar de su eficacia, ocasio- en pacientes tratados con quimioterapia anti-
nan numerosos efectos colaterales: parkinso- cancerosa (Nagy et al. 1978; Formukon et al.
nismo y otras distonías especialmente en 1989).
niños, ancianos y pacientes debilitados, som- Algunos estudios sugieren que los canna-
nolencia y síntomas anticolinérgicos: visión binoides son más efectivos que los antiemé-
borrosa, sequedad de boca, retención urina- ticos convencionales, mientras que otros los
ria, hipotensión y reacciones alérgicas. equiparan en eficacia terapéutica.

152 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


También existe algún ensayo clínico que mejorarse administrándolo en aerosol nasal
demuestra que el dronabinol es menos eficaz (Schwartz y Voth, 1995).
que los fármacos antieméticos estándar o el Los cannabinoides son, sin duda, eficaces
placebo, mientras que la asociación del dro- como agentes antieméticos en pacientes
nabinol con fenotiacinas (proclorperacina) es cancerosos tratados con quimioterápicos
más eficaz que ambos fármacos administra- inductores de vómitos y su eficacia es com-
dos por separado; asimismo la nabilona aso- parable a la de algunos agentes antieméticos
ciada a proclorperacina es más eficaz que la convencionales. Sin embargo, se plantean
asociación metoclopramida-dexametasona. varias interrogantes que sólo la investigación
Parece que las fenotiacinas asociadas a can- futura podrá contestar:
nabinoides pueden contrarrestar los efectos –Así, no existen resultados de ensayos clí-
disfóricos producidos por éstos (Vincent et al. nicos comparativos de los cannabinoides con
1983; Plasse et al. 1991). los antagonistas de los receptores serotonér-
La mayoría de los ensayos clínicos han gicos 5HT3 (ondansetrón, granisetron, tropi-
demostrado también que los efectos colate- setrón, etc.), que puedan demostrar la efica-
rales producidos por el dronabinol y la nabilo- cia relativa de los cannabinoides o la posible
na son más importantes que los ocasionados potenciación de efectos al asociar los canna-
por los fármacos antieméticos, siendo los binoides con otros agentes antieméticos.
más frecuentes: somnolencia, sequedad de –Tampoco se ha establecido un régimen
boca, ataxia, alteraciones visuales y reaccio- óptimo de administración de cannabinoides
nes disfóricas. Los efectos adversos del dro- respecto a posología, frecuencia de adminis-
nabinol han sido descritos por algunos tración e interacciones con otros fármacos.
pacientes como intolerables, mientras que Las conocidas reacciones adversas: somno-
otros, incluidos algunos niños, prefieren los lencia y disforia que limitan su uso clínico,
cannabinoides a otros antieméticos, a pesar quizá se redujesen al combinar los cannabi-
de sus efectos colaterales más intensos (Bri- noides en dosis bajas con otros antieméticos,
tish Med.Ass. 1997). manteniéndose o incluso incrementándose
También existen datos sobre ensayos clíni- su eficacia terapéutica.
cos con el cannabinoide sintético levonantra- –Asimismo, tampoco existen resultados
dol; los resultados son equívocos y aunque contrastados sobre qué cannabinoides son
en algunos casos ha demostrado eficacia los más adecuados para cada tipo de pacien-
antiemética, los efectos colaterales adversos te y para cada tipo de quimioterapia antican-
son importantes, especialmente intensa cerosa. Parece, según algunos datos, que los
somnolencia y reacciones disfóricas (Lewit, cannabinoides no son eficaces sobre los
1986; Johnson y Melvin, 1986). Parece espe- vómitos causados por la administración de
ranzado un ensayo clínico que demuestra que adriamicina y ciclofosfamida, mientras que sí
el ∆8 THC produce intensos efectos antiemé- lo son sobre los vómitos causados por la
ticos, desprovisto de efectos psicotropos, en administración de cisplatino y doxorubicina.
niños sometidos a quimioterapia anticancero- –Por otra parte, tampoco ha sido estableci-
sa (Abrahamov et al. 1995). da la eficacia terapéutica relativa, ni se ha
Algunas investigaciones han demostrado evaluado la gravedad de las reacciones adver-
que fumar Marihuana es más eficaz que dro- sas, incluida una posible acción inmunosupre-
nabinol administrado por vía oral, quizá debi- sora, en pacientes por otra parte ya inmuno-
do por una parte a que la absorción por vía deprimidos, de los diferentes cannabinoides.
inhalatoria es más rápida que por vía oral y, También sería interesante investigar la posi-
por otra, a que la Marihuana contiene otras ble eficacia de los cannabinoides sobre las
sustancias que pueden reforzar el efecto del náuseas y vómitos producidos por otras cau-
dronabinol. La absorción de dronabinol puede sas distintas a la quimioterapia anticancerosa.

Lorenzo, P.; Leza, J.C. 153


Podemos concluir, que si bien está demos- mono y polisináptica de las motoneuronas e
trada la eficacia antiemética de algunos can- interneuronas, reduciendo la espasticidad
nabinoides en las náuseas y vómitos desen- muscular, principalmente la de origen espinal,
cadenados por el tratamiento con fármacos pudiendo desarrollar tolerancia al efecto rela-
anticancerosos, es necesaria una investiga- jante muscular y al suspender su administra-
ción más completa que permita establecer ción, producirse un efecto rebote, con
un claro perfil farmacológico-clínico y toxico- aumento de la espasticidad muscular. Sus
lógico de estos compuestos, en orden a su principales reacciones adversas incluyen:
utilidad terapéutica (British Med.Ass. 1997). sedación, somnolencia y náuseas como más
frecuentes; también puede ocasionar hipoto-
3.2. Espasticidad muscular. nía muscular, debilidad, vértigo, confusión,
cefaleas e insomnio.
La espasticidad muscular con dolor y El Dantroleno es un inhibidor de la libera-
calambres musculares así como otras altera- ción de calcio del retículo sarcoplásmico en el
ciones neuromusculares tales como debili- músculo por lo que reduce la espasticidad
dad muscular, temblor, distonía, movimientos muscular. Sus reacciones adversas más
anormales, ataxia o alteraciones neurovege- importantes son diarrea, náuseas, somnolen-
tativas como pérdida del control de la vejiga cia y debilidad muscular que puede llegar a
urinaria o del intestino, tienen lugar en incapacitar al paciente para caminar. Se han
muchas enfermedades neurológicas, tales descrito reacciones idiosincráticas de toxici-
como esclerosis múltipe, parálisis cerebral, dad hepática en mujeres mayores de 35 años
lesiones de la médula espinal, etc. y, si bien que toman estrógenos, que aparecen unos
existen terapéuticas farmacológicas paliati- 45 días después de iniciado el tratamiento.
vas, no hay resultados satisfactorios en la Es necesario monitorizar la función hepática
mayoría de los casos. durante el tratamiento y debe administrarse
Los principales fármacos eficaces sobre con precaución en pacientes que tienen alte-
los procesos de espasticidad muscular son: rada la función cardíaca o pulmonar.
Diacepam y otras benzodiacepinas (clonace- En cuanto a las alteraciones neurovegetati-
pam, etc.) que por su mecanismo de acción vas que acompañan a estos procesos, como
gabamimético, al aumentar la acción del la disfunción de la vejiga urinaria, son útiles
GABA, neurotransmisor inhibidor, sobre los fármacos anticolinérgicos (propantelina,
diversas estructuras del sistema nervioso flavoxato, etc.) para reducir la frecuencia de
central, producen relajación muscular a nivel la micción, aumentando la capacidad de la
supraespinal. Las reacciones adversas por
vejiga y disminuyendo las contracciones del
benzodiacepinas son frecuentes, pudiendo
músculo detrusor; sus reacciones adversas
aparecer somnolencia, confusión, ataxia,
son las típicas del bloqueo de los receptores
amnesia y, en ocasiones y especialmente en
muscarínicos: sequedad de boca, visión
ancianos, reacciones paradójicas de excita-
borrosa, estreñimiento y dificultad para la
ción nerviosa. Asimismo y en tratamientos
micción.
largos (más de 4 meses) puede manifestarse
una dependencia con síndrome de abstinen- Cuando existe hipotonía vesical y se trata
cia al suspender el tratamiento, especialmen- de mejorar el vaciamiento de la vejiga aumen-
te si se trata de benzodiacepinas de acción tando las contracciones del músculo detrusor
corta. El Baclofén, derivado del GABA, ade- están indicados los fármacos colinérgicos
más de acciones gabamiméticas por estímu- (carbacol, betanecol, prostigmina, etc.) sien-
lo de receptores GABA-B, disminuye la libera- do sus reacciones adversas las típicas de un
ción de neurotransmisores excitadores estímulo colinérgico generalizado: salivación,
(glutamato, aspartato), en las terminaciones náuseas, vómitos, visión borrosa, cólicos
presinápticas, deprimiendo la excitación intestinales y bradicardia.

154 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


La disfunción de la vejiga existe casi siem- del Reino Unido y de USA, el 50% de los
pre en la esclerosis múltiple de larga evolu- encuestados (112) manifestaron que consu-
ción y en las lesiones de la médula espinal. mían cannabis para mejorar el dolor y los
La terapéutica farmacológica actuall no es espasmos musculares especialmente noctur-
muy eficaz, por lo que resulta de gran interés nos, el temblor, la depresión, la ansiedad, las
el estudio de nuevos fármacos. parestesias, la debilidad muscular, el equili-
Para el alivio de los síndromes dolorosos brio, la constipación y la pérdida de memoria
que acompañan frecuentemente a los proce- (Consroe et al. 1996).
sos espásticos se han utilizado carbamacepi- 2b) Lesiones de la médula espinal.
na, fenitoína, clonacepan, antidepresivos tricí- En las lesiones de la médula espinal los
clicos, AINEs y también analgésicos síntomas son con frecuencia análogos a los
opiáceos, aunque los resultados no siempre observados en la esclerosis múltiple: dolores
son satisfactorios, especialmente en el dolor musculares espásticos, espasticidad muscu-
crónico y nocturno de las lesiones medulares lar y alteraciones del control de la vejiga uri-
y de la esclerosis múltiple (Consroe y naria.
Sandyk, 1992).
Existen datos que sugieren una mejoría de
los síntomas en estos pacientes, tales como
Cannabis y cannabinoides. espasticidad y dolor muscular, cefaleas, dolor
2a) Esclerosis múltiple. de miembro fantasma, etc., cuando son trata-
dos con Cannabis o el cannabinoide dronabi-
Existen muchos informes, algunos de nol.
divulgación científica y otros basados en
ensayos clínicos controlados, que sugieren En algún ensayo clínico controlado el dro-
que el Cannabis bien por inhalación (fumado) nabinol se mostró igual de eficaz que la code-
o con la administración oral de dronabinol ína como analgésico y ambos fármacos más
puede aliviar los síntomas en pacientes con eficaces que el placebo (Maurer et al. 1990).
esclerosis múltiple, en los que otros fárma- 2c) Trastornos del movimiento.
cos habían fracasado, si bien los resultados Existen, resultados de algunos ensayos clí-
de los ensayos clínicos no siempre son con- nicos con el cannabinoide no psicoactivo can-
cluyentes, siendo además reducido el núme- nabidiol en enfermos de Parkinson que
ro de pacientes utilizado. En la mayoría de los demuestran una mejoría (20-50% de los
casos se manifestó una mejoría subjetiva, casos) de la distonía, pero no del temblor o la
aunque los signos objetivos de la enferme- acinesia, que incluso se agravan en algunos
dad: debilidad muscular, espasticidad, coordi- casos. Según otras investigaciones el canna-
nación, temblor, ataxia, reflejos, etc. no siem- bidiol tampoco se muestra eficaz en los tras-
pre experimentan una mejoría. En algunos tornos del movimiento de la enfermedad de
ensayos con Cannabis fumado se obtuvo Huntington (Consroe y Snider, 1986; Consroe
mejoría objetiva del control postural y el equi- et al. 1991).
librio (Grinspoon y Bakalar, 1993; James, En pacientes con Síndrome de la Tourette,
1993; Ferriman, 1993). se observó mejoría de los tics, al fumar Can-
En un ensayo clínico con nabilona (1 mg nabis, aunque quizá debido a un efecto ansio-
cada dos días) en dos periodos de cuatro lítico más que a un efecto antidiscinético
semanas, ésta produjo en un caso una signi- (Sandyk y Awerbuch, 1988).
ficativa mejoría del estado general, de los Tampoco fumar Marihuana demostró efec-
espasmos musculares y de la frecuencia de tos beneficiosos en pacientes con síndromes
la nicturia, respecto al grupo placebo (Martyn extrapiramidales (Parkinson y discinesia tar-
et al. 1995). día) ocasionados por neurolépticos en enfer-
Una encuesta llevada a cabo por Gonsroe mos esquizofrénicos; asimismo, se ha
en 1996 en pacientes de esclerosis múltiple demostrado en enfermos esquizofrénicos

Lorenzo, P.; Leza, J.C. 155


fumadores de marihuana un agravamiento de bis) es rechazable debido a los numerosos
los síntomas psicóticos con recaídas más compuestos tóxicos del humo, mientras que
precoces y frecuentes (Biezanek, 1994; Cant- la administración oral da lugar en muchos
well y Harrison, 1996). preparados a una absorción lenta e irregular,
Por otra parte, hay que señalar que el Can- por lo que se hace necesaria la investigación
nabis y los cannabinoides son capaces de de nuevas formulaciones galénicas de los dis-
desencadenar por sí mismos los trastornos tintos cannabinoides en orden a conseguir
neurológicos que se pretenden aliviar con su una biodisponibilidad adecuada, bien conside-
administración. Así, la administración de Can- rada globalmente o de manera individualiza-
nabis, dronabinol, nabilona y otros cannabi- da. Con estas condiciones se podría afrontar
noides en sujetos normales producen fre- el estudio de la posible utilidad terapéutica de
cuentemente ataxia, incoordinación motora, los cannabinoides en aquellas enfermedades
temblor y debilidad muscular y, a dosis eleva- neurológicas, no satisfactoriamente controla-
das, espasmos mioclónicos. Igualmente oca- das con la terapéutica farmacológica conven-
sionan retardo en el tiempo de reacción, alte- cional.
raciones de la función psicomotora y de los
reflejos extensores (Consroe y Snider, 1986;
3.3. Dolor.
Consroe y Sandyk, 1992).
En resumen, los pretendidos efectos
El dolor es quizás el más frecuente de
beneficiosos del Cannabis o los cannabinoi-
todos los síntomas en numerosos procesos
des sobre los trastornos neurológicos de la
patológicos que requiere tratamiento farma-
esclerosis múltiple, las lesiones medulares o
cológico.
los trastornos del movimiento se basan en
los resultados obtenidos en un reducido Los muchos analgésicos disponibles, unos
número de pacientes, cuando no en uno antiguos y otros de más reciente introduc-
sólo. ción en terapéutica, son eficaces en la mayo-
ría de los casos; sin embargo, aún existen
La investigación correcta requiere ensayos
muchos pacientes en los que el control del
clínicos controlados con gran número de
pacientes con una evaluación precisa de los dolor no es todavía satisfactorio, bien sea el
resultados, teniendo en cuenta que si bien dolor nociceptivo de tipo inflamatorio, bien el
algunos cannabinoides pueden producir efec- dolor de tipo neuropático o el dolor con
tos beneficiosos en algunos pacientes, tam- ambos componentes como el dolor cancero-
bién pueden agravarlos en otros. so.
Otro problema a considerar en los trata- El arsenal de fármacos analgésicos es muy
mientos crónicos con cannabinoides es el numeroso y puede resumirse en los siguien-
desarrollo de tolerancia farmacológica. Es por tes grupos:
ello necesario investigar los efectos a largo Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
plazo, en distintos regímenes de dosis, así (AINEs): aspirina, paracetamol, metamizol,
como los efectos adversos por el uso cróni- derivados de fenilpirazolona, fenamatos, ibu-
co. Los ensayos clínicos controlados llevados profeno, naproxeno, ketoprofeno, piroxicam,
a cabo hasta ahora son en su mayoría estu- etc. Están indicados en dolores de leve a
dios a corto plazo, de poco valor cuando se moderada intensidad; son fármacos seguros
trata de enfermedades crónicas progresivas, pero no están exentos de posibles reaccio-
como la esclerosis múltiple, que requieren un nes adversas: irritación gástrica y hemorragia
tratamiento de por vida. (aspirina), alteraciones hepáticas en dosis ele-
Es de gran importancia tener en cuenta la vadas (paracetamol) y reacciones adversas
vía de administración de los cannabinoides. variadas (hematológicas, renales, neurológi-
En principio, la vía inhalatoria (fumar Canna- cas, etc.) con otros grupos farmacológicos.

156 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


Analgésicos opiáceos: codeína, dextropro- noides, no psicoactivos, que tienen propieda-
poxifeno, morfina, petidina, metadona, fenta- des analgésicas. Así, el cannabidiol, cannabi-
nilo, etc.. La mayoría son potentes analgési- noide no psicoactivo, tiene un potente efecto
cos (excepto codeína y dextropropoxifeno), analgésico, aunque limitado por un efecto
estando indicados en el dolor intenso espe- techo (Evans, 1991). Dos cannabinoides sin-
cialmente el dolor visceral y el dolor cancero- téticos en fase de investigación animal, el ∆8
so. Sus principales efectos adversos son: THC-11oico y el (-)-HU-210 parecen tener
náuseas, vómitos, estreñimiento, estados de disociados el efecto analgésico y el psicomi-
euforia y disforia; dosis elevadas producen mético (Consroe y Sandyk, 1992; British
depresión respiratoria e hipotensión y pre- Med.Assoc. 1997).
sentan tolerancia farmacológica a los efectos Existen pocos datos de ensayos clínicos
analgésicos, siendo necesario ajustar las controlados con cannabinoides como analgé-
dosis. Sin un adecuado control médico pue- sicos, siendo de interés los llevados a cabo
den ocasionar dependencia por su elevado con ∆9 THC (THC) en pacientes con dolor can-
potencial de abuso. ceroso, en los que el alivio del dolor fue signi-
En los dolores de tipo neurálgico (neuralgia ficativo (Noyes et al. 1975a,b). Las reacciones
del trigémino, dolores postherpéticos) y otros adversas más frecuentes fueron somnolencia
síndromes dolorosos de origen central pue- y obnubilación mental y en algunos casos
den ser útiles la carbamacepina y los antide- euforia como efecto psicoactivo. En otros
presivos tricíclicos, bien solos o en combina- ensayos el THC mostró un efecto analgésico
ción con otros analgésicos. en el dolor canceroso y en el dolor por lesión
de la médula espinal semejante al producido
En el dolor de la migraña están indicados,
por codeína y otros analgésicos menores,
además de los AINEs (aspirina, ibuprofeno,
pero de mayor duración (Maurer et al. 1990).
etc.) la ergotamina y el sumatriptán (nunca
Asimismo, ensayos clínicos en pacientes con
asociados). Los principales efectos colatera-
dolor postoperatorio, con el levonantrodol,
les de la ergotamina son: náuseas, vómitos,
demostraron un alivio significativo del dolor
dolor abdominal y calambres musculares.
con este cannabinoide sintético frente a pla-
Como efectos adversos del sumatriptán se
cebo (Jain et al. 1981).
han descrito: efecto rebote con aumento de
la frecuencia de ataques migrañosos y dolor Sin embargo, en otros ensayos con THC en
en distintas zonas del cuerpo, incluido el pacientes con dolor por cirugía dental o con
pecho, que simula un dolor de cardiopatía cannabidiol en pacientes con dolor neuropáti-
isquémica, hipertensión, taquicardia y arrit- co crónico (causalgia, neuralgia postherpética)
mias cardíacas y otros trastornos gastrointes- no se observaron efectos analgésicos signifi-
tinales y neurológicos (convulsiones). cativos (Raft et al. 1977; Lindstron et al. 1992).
El dolor en enfermos terminales requiere Ensayos clínicos llevados a cabo con Nabilo-
analgésicos opiáceos solos o asociados a na, han demostrado cierta eficacia analgésica
otros fármacos (AINEs, neurolépticos, antide- en distintos tipos de dolor crónico, neuropáti-
presivos, anticonvulsivantes) además de co, espástico, canceroso, etc.; potenciándose
otras técnicas analgésicas no farmacológicas. asimismo el alivio del dolor, cuando se asoció
a otros analgésicos convencionales (Notcutt et
al. 1997).
Cannabis y cannabinoides. En general, la respuesta analgésica de los
Muchos cannabinoides tienen propiedades cannabinoides es irregular, existiendo varia-
analgésicas y antiinflamatorias demostradas ciones importantes según el tipo de dolor y
en modelos animales y en la observación clí- según la receptividad del paciente. Por otra
nica. El efecto analgésico se ha considerado parte, en los escasos ensayos clínicos contro-
inseparable del efecto psicomimético; sin lados con distinto régimen de dosis, no exis-
embargo, existen datos de algunos cannabi- te una clara relación dosis-respuesta.

Lorenzo, P.; Leza, J.C. 157


Es necesaria una investigación más profun- administración de Cannabis en sujetos nor-
da sobre el efecto analgésico de los cannabi- males se produce aumento del apetito, retar-
noides en el dolor crónico y en el postopera- do de la saciedad e incremento del gusto por
torio, llevando a cabo ensayos clínicos los alimentos, especialmente por los alimen-
controlados con un elevado número de tos dulces; sin embargo, la administración
pacientes, así como la búsqueda de nuevos crónica o dosis elevadas suprimen el apetito
compuestos desprovistos de efectos psico- (Mattes et al. 1994).
miméticos, si bien este extremo carece de Los ensayos clínicos llevados a cabo en
importancia cuando se trata de dolor en pacientes con anorexia de distinta etiología
enfermos terminales. ofrecen resultados contradictorios.
Los cannabinoides podrían ser útiles aso- El THC no se mostró eficaz en pacientes
ciados a otros fármacos analgésicos en dis- con anorexia nerviosa, además de causar gra-
tintos tipos de dolor (dolor crónico, dolor en ves reacciones disfóricas en algunos casos
enfermos terminales, etc.). En este sentido, (Gross, 1983); no obstante, hay que tener en
también son necesarios ensayos clínicos en cuenta que la anorexia nerviosa no es un
centros hospitalarios o clínicas del dolor que buen modelo de anorexia por falta de apetito,
comparen la eficacia analgésica de estas aso- ya que el problema de estos enfermos no es
ciaciones farmacológicas frente a los fárma- la falta de apetito sino un rechazo compulsivo
cos individualmente considerados (British a la ingestión de alimentos, aunque tengan
Med.Ass. 1997; Holdcroft et al. 1997). sensación de hambre. Se ha sugerido que las
Ultimamente se están evaluando algunos reacciones disfóricas pudieran deberse a que
cannabinoides sintéticos como agentes el THC aumentase el apetito, colocando al
antiinflamatorios (Burstein, 1999), en concre- paciente en una situación de conflicto mental
to el ácido DMH-THC-11-oico, que posee al tener que elegir entre saciar el hambre y
acción inhibidora de la enzima ciclooxigenasa- rechazar el alimento. Se piensa que aunque
2 (Zurier et al. 1998). los cannabinoides, THC u otros, no sean efi-
caces como antianoréxicos, pueden evitar la
pérdida de peso por su efecto antiemético en
3.4. Anorexia. pacientes con vómitos asociados a quimiote-
rapia anticancerosa, o en pacientes con SIDA
La disponibilidad de fármacos convencio- que reciben tratamiento con fármacos antivi-
nales útiles en el tratamiento de la anorexia rales (Zidovudina), que ocasionen como reac-
es muy limitada. Tiene cierta utilidad terapéu- ción adversa náuseas y vómitos (Bruera y
tica la ciproheptadina con acciones antihista- Neumann, 1998).
mínica y antiserotonínica, su acción antisero-
Existen algunos ensayos clínicos controla-
tonínica es la responsable de su acción
dos con dronabinol en pacientes con SIDA o
estimulante del apetito al activar neuronas
enfermedades relacionadas, tratados con
del hipotálamo lateral e inhibir neuronas glu-
terapia antiviral. En uno de estos ensayos
cosensibles del hipotálamo ventromedial.
(Plasse et al. 1991), con escaso número de
Sus principales reacciones adversas son:
pacientes (10), éstos recibieron dronabinol
somnolencia, efectos anticolinérgicos (seque-
(2,5 mg) 3 veces al día durante 5 meses.
dad de boca, retención urinaria, alteraciones
Estos pacientes, antes del tratamiento perdí-
de la acomodación visual, etc.). Dosis eleva-
an una media de casi 1 kg cada mes, mien-
das pueden llegar a producir alucinaciones.
tras que durante el tratamiento recuperaban
cada mes más de 0,5 kg.
Cannabis y cannabinoides. En otro ensayo clínico con 72 pacientes
El Cannabis aumenta el apetito por un con enfermedades relacionadas con el SIDA
mecanismo no bien conocido; se ha podido en fase avanzada, el dronabinol (2,5 mg 2
demostrar que después de tres horas de la veces/día) redujo de manera significativa las

158 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


náuseas y vómitos, incrementó el apetito y coadyuvantes en el tratamiento de los mis-
detuvo la pérdida de peso y el deterioro men- mos procesos convulsivos. El clobazan y el
tal, no observándose mejoría en el grupo pla- clonacepan, del grupo de las benzodiazepinas,
cebo (Beal et al. 1995). Debido a los resulta- tienen utilidad terapéutica administrados de
dos de este estudio, la FDA aprobó el manera intermitente para evitar el desarrollo
dronabinol para su uso en la anorexia asocia- de tolerancia. La etosuximida, indicada en el
da a SIDA y enfermedades relacionadas. tratamiento de la ausencia y las convulsiones
La nabilona, a pesar de su eficacia como atípicas de la infancia, no es útil en el trata-
antiemético no resultó útil como estimulate miento de las convulsiones tónico-clónicas
del apetito. generalizadas.
Existen algunos otros datos del efecto Todos estos fármacos son capaces de des-
beneficioso de fumar Cannabis en pacientes encadenar numerosas reacciones adversas:
con SIDA que no toleraban la Zidovudina aumento de peso, temblores, alopecia, tras-
(Grinspoon y Bakalar, 1993). tornos gastrointestinales (dispepsia, náuseas,
vómitos, anorexia, hepatotoxicidad y trombo-
A pesar de los resultados favorables de
citopenia (raras)) (valproato sódico); vértigo,
algunos estudios sobre el efecto estimulante
del apetito del Cannabis y algunos cannabi- cefaleas, mareos, vómitos, somnolencia,
noides, son necesarios más ensayos clínicos exantemas cutáneos ocasionales (carbama-
para confirmar este efecto y, por otra parte, cepina); insomnio, confusión mental, cefale-
ensayos selectivos que discriminen el efecto as, ataxia, acné, hirsutismo, incoordinación
antianoréxico con ganancia de peso y el efec- motora, hiperplasia gingival, (fenitoína);
to antiemético. depresión del SNC (fenobarbital); somnolen-
cia, fatiga, irritabilidad, aumento de peso, psi-
Por otra parte, parece demostrado que el cosis (vigabatrina); diplopia, mareos, ataxia,
uso crónico de los cannabinoides en pacien- cefalea, somnolencia, dermatitis exfoliativa,
tes con SIDA o que reciben quimioterapia síndrome de Stevens Johnson (lamotrigina);
anticancerosa ocasiona efectos inmunosu- somnolencia, fatiga, temblor, displopia, vérti-
presores, lo que supone un efecto adverso
go, dispesia (gabapentina); astenia, vértigo,
añadido en individuos que ya tienen el siste-
diarrea, parestesias (topiramato); sedación y
ma inmune comprometido (Hall et al., 1994).
convulsiones por retirada del fármaco (cloba-
zan, clonazepan); dispesia, anorexia, náuseas,
3.5. Epilepsia. vómitos, somnolencia, depresión de la médu-
la ósea (etoxusimida).
Esta enfermedad afecta aproximadamente Si bien el tratamiento de la epilepsia ha
al 1% de la población mundial. Los fármacos conseguido mejores resultados en los últimos
antiepilépticos disponibles protegen contra años con la introducción de nuevos fármacos,
las convulsiones sólo en dos tercios de los las reacciones adversas y las interacciones
paciente; además deben ser tomados duran- farmacológicas con otros antiepilépticos pue-
te largos periodos de tiempo, a veces duran- den limitar su utilidad clínica.
te toda la vida, pudiendo producir reacciones
adversas de gravedad variable.
Cannabis y cannabinoides.
Los principales fármacos antiepilépticos de
utilidad clínica son: Valproato sódico, carbama- Los cannabinoides tienen acciones com-
cepina, fenitoína, primidiona, fenobarbital, úti- plejas sobre la actividad convulsiva pudiendo
les en el tratamiento de cuadros convulsivos ejercer efectos anticonvulsivantes y procon-
parciales o generalizados. Otros fármacos vulsivantes (Consroe y Sandyk, 1992).
antiepilépticos de introducción en terapéutica Según datos de investigación animal en
más reciente: vigabatrina, lamotrigina, gaba- epilepsias experimentales, el cannabidiol
pentina, topiramato, etc., son útiles como parece ser el más prometedor como antiepi-

Lorenzo, P.; Leza, J.C. 159


léptico pues tiene un espectro de propieda- sus principales reacciones adversas por
des anticonvulsivantes más amplio que el absorción sistémica, son: visión borrosa,
dronabinol y el de otros antiepilépticos con- cefaleas, salivación excesiva, bradicardia,
vencionales, además de ser un cannabinoide dolores cólicos intestinales y broncoespas-
sin efectos psicoactivos. mo.
En epilepsia humana apenas existen datos –Simpaticomiméticos (adrenalina, guaneti-
sobre efectos terapéuticos de los cannabinoi- dina, etc.), reducen la presión introcular, tam-
des. Sólo existen algunos informes, la mayo- bién por aumento del flujo del humor acuoso;
ría observaciones breves no contrastadas o producen irritación conjuntival.
estudios e uno o unos pocos pacientes con –Beta-bloqueantes (timolol), reducen la
resultados contradictorios. En algunos casos presión intraocular por disminución de la for-
fumar cáñamo desencadenó cuadros convul- mación del humor acuoso; no deben adminis-
sivos, mientras que en otros mitigó las con- trarse en pacientes con asma, bradicardia o
vulsiones en pacientes epilépticos (Grispoon bloqueo cardíaco.
y Bakalar, 1993). En administración oral son útiles los inhibi-
Existen ensayos clínicos controlados con dores de la anhidrasa carbónica (azetazolami-
cannabidiol que demuestran que este canna- da) ya que disminuyen la formación de humor
binoide asociado a la terapéutica antiepilépti- acuoso; pueden ocasionar hipokalemia, pares-
ca convencional durante varios meses, mejo- tesias, anorexia, somnolencia y depresión.
ra el cuadro convulsivo de algunos pacientes, La mayoría de estos fármacos son eficaces
mientras que en otros ensayos clínicos el como antiglaucomatosos y con baja inciden-
cannabidiol no demostró eficacia alguna cia de reacciones adversas, aunque suelen
(Cunha et al. 1986; Ames y Gridland, 1986; desarrollar tolerancia farmacológica. El trata-
Tsembly et al. 1990). miento farmacológico racional del glaucoma
El cannabidiol parece el compuesto de solo será posible cuando se conozca de
mayor utilidad clínica potencial asociado a manera más precisa su mecanismo de pro-
otras medicaciones que por sí solas no son ducción.
capaces de controlar satisfactoriamente la
situación clínica del paciente. Además, posee
Cannabis y cannabinoides.
mínimos efectos secundarios, incluso a dosis
elevadas. La observación de Hepler y Frank (1971) de
que en los fumadores de Cannabis se produ-
cía un descenso de la presión intraocular, dió
3.6. Glaucoma. lugar a numerosos estudios sobre este efecto
de los cannabinoides, administrados por dis-
Es la causa más común de ceguera en el tintas vías tanto en experimentación animal
mundo occidental. Su mecanismo de produc- como en ensayos humanos. Sólo los cannabi-
ción no es bien conocido, aunque se supo- noides con efectos psicoactivos (∆8 THC, ∆9
nen involucrados factores vasculares y dege- THC (dronabinol) y 11OH THC) resultaron efi-
nerativos, además del aumento de la presión caces, mientras que el cannabinol, cannabidiol
intraocular. La forma más común de glauco- y beta-OH-THC, sólo producían mínimas
ma es el de ángulo abierto, caracterizado por reducciones de la presión intraocular (Pérez
un incremento gradual de la presión intraocu- Reyes et al. 1976; Adler y Geller, 1986).
lar por obstrucción al flujo del humor acuoso. Por otra parte, la información disponible
La terapéutica farmacológica convencional sobre si los cannabinoides pueden ser útiles
del glaucoma incluye en forma de colirios: para reducir la presión intraocular en pacien-
mióticos (parasimpaticomiméticos) pilocarpi- tes con glaucoma es muy escasa. No se han
na, carbacol, etc., reducen la presión intrao- llevado a cabo estudios a largo plazo, aunque
cular facilitando el flujo del humor acuoso; existen varios informes con escaso número

160 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


de pacientes con glaucoma en los que se pero en investigación animal sólo fueron efi-
refieren mejorías después de fumar o ingerir caces administrados por vía venosa (Green,
cannabis y descenso de la presión intraocular, 1982).
después de que la terapéutica farmacológica 3º) De los estudios llevados a cabo en la
convencional hubiese fracasado (Grispoon y especie humana con los cannabinoides, pare-
Bakalar, 1993). ce deducirse que el descenso de la presión
Merece citarse un ensayo piloto abierto de intraocular producido por los más eficaces se
Hepler et al. (1976), con 11 pacientes con debe a efectos sistémicos con el inconve-
glaucoma a los que se administró THC fuma- niente de que, también ocasionan efectos
do o por vía oral; en 7 pacientes hubo un sig- psicoactivos y cardiovasculares.
nificativo descenso de la presión intraocular, 4º) Además, los cannabinoides ocasionan
mientras que en los otros 4 no se produjo reacciones adversas oculares: fotofobia, con-
ningún efecto. Asimismo, existen dos ensa- juntivitis, disminución de la secreción lacri-
yos clínicos controlados doble ciego en mal, queratitis y úlceras corneales y alteracio-
pacientes con glaucoma (Merritt et al. 1980). nes del tamaño de la pupila.
En uno de ellos se administró dronabinol al
Por otra parte, dada la breve duración de
2% fumado a 18 pacientes, observándose un
sus efectos como reductores de la presión
significativo descenso de la presión intraocu-
intraocular, sería necesario administrarlos
lar, acompañado de hipotensión arterial, palpi-
varias veces al día, controlando sus efectos
taciones y efectos psicotropos. En el otro
adversos oculares, cardiovasculares y centra-
estudio con 8 pacientes con glaucoma, se
les (Adler y Geller, 1986).
administró THC en un ojo en gotas (0,01%)
en 2 pacientes y en los otros 6 con concen- En resumen, si bien los cannabinoides
traciones de 0,05% (en 3) y 0,1% (en otros reducen la presión intraocular en sujetos nor-
3). En los pacientes a los que se aplicaron las males, no hay evidencia clara de su utilidad
soluciones de THC más concentradas, des- clínica en pacientes con glaucoma. Son
cendió significativamente la presión arterial, pocos los ensayos clínicos realizados y con
habiéndose observado este efecto en los dos escaso número de pacientes; no existen
ojos, lo que sugiere un mecanismo de acción ensayos a largo plazo y además no se han
sistémico, a pesar de la aplicación tópica. hecho estudios comparativos entre los canna-
Aunque estos estudios sugieren una efica- binoides y los fármacos antiglaucomatosos
cia clínica de los cannabinoides en el trata- convencionales, ni se ha ensayado la posible
miento del glaucoma, sin embargo no están utilidad de la asociación de ambos.
exentos de inconvenientes que limitan su uti- La teórica utilidad clínica de algunos canna-
lidad clínica, tales como: binoides en la terapéutica del glaucoma debe
1º) Tolerancia farmacológica que se mani- ser contrastada con más investigaciones
fiesta en los 10 primeros días de tratamiento básicas y clínicas, siendo necesario, a su vez,
con la administración oral de dronabinol y con el desarrollo de nuevos fármacos que reduz-
aparición de efecto rebote al suspender su can la presión intraocular, preferiblemente
administración (Jones et al. 1976). con aplicación local, evitando los efectos
colaterales sistémicos (Green, 1998).
2º) La aplicación tópica, la más útil para evi-
tar efectos sistémicos, presenta la dificultad
de que los cannabinoides son muy liposolu- 3.7. Asma bronquial.
bles e insolubles en agua y su aplicación en
soluciones oleosas les resta eficacia. Se han La prevención y el tratamiento del asma
ensayado compuestos hidrosolubles extraí- bronquial está bien establecido y consensua-
dos de la planta bruta del cañamo, que des- do por sociedades médicas de distintos paí-
cienden la presión intraocular y pudieran ses. El tratamiento farmacológico incluye los
suponer una alternativa a los cannabinoides, fármacos broncodilatadores: estimulantes β-

Lorenzo, P.; Leza, J.C. 161


adrenérgicos: salbutamol, terbutalina; antico- te la función respiratoria (Williams et al.
linérgicos: ipatropio; xantinas: teofilina y 1976).
otros; siendo eficaces como preventivos los En algunos casos el THC, en aerosol, tam-
corticoides y el cromoglicato de sodio. Estos bién produce broncoconstricción, tos y
fármacos, aunque no están desprovistos de malestar torácico, lo que limita su utilidad
efectos secundarios, ejercen un buen control terapéutica (Graham, 1986).
de la enfermedad, si bien en algunos casos el
El cannabinol, cannabidiol y nabilona se
tratamiento profiláctico de los ataques agu-
mostraron ineficaces como broncodilatado-
dos de asma, puede crear graves problemas
res.
en pacientes resistentes a los corticoesteroi-
des (British National Formulary 1996). Si bien parece demostrada la eficacia far-
macológica del Cannabis y algunos cannabi-
noides como broncodilatadores, es necesario
Cannabis y cannabinoides. para establecer su posible utilidad clínica, lle-
Es conocido que dosis elevadas de Canna- var a cabo ensayos con resultados a largo
bis y dronabinol ejercen un efecto broncodila- plazo, evaluar la posible aparición de toleran-
tador sobre los bronquiolos pulmonares, si cia, así como su eficacia asociados a otros
bien su mecanismo de acción no conocido, broncodilatadores, y orientar la investigación
parece ser distinto al de los β-estimulantes y al desarrollo de nuevos compuestos con
demás fármacos antiasmáticos convenciona- efectos broncodilatadores selectivos y des-
les. El peligro que puede suponer el uso cró- provistos de efectos psicoactivos y cardiovas-
nico de β-estimulantes, ha planteado la posi- culares.
ble utilidad terapéutica de los cannabinoides
en el asma bronquial (Hollister, 1986; Gra-
3.8. Otras posibles indicaciones.
ham, 1986).
Existen varios estudios sobre el efecto Alteraciones mentales.
broncodilatador de los cannabinoides en
Se han atribuido al Cannabis y cannabinoi-
pacientes asmáticos.
des efectos antidepresivos, ansiolíticos,
Según uno de estos estudios en 14 volun- sedantes, hipnóticos y eficacia en el trata-
tarios asmáticos el Cannabis fumado o admi- miento del Síndrome de abstinencia al alco-
nistrado por vía oral produjo una significativa hol y a los opiáceos. Existe algún ensayo clí-
broncodilatación de unas 2 horas de duración nico controlado que parece demostrar un
siendo este efecto equivalente al producido efecto ansiolítico con nabilona (Fabe y
por una dosis clínica de isoprenalina (Tashkin McLendon, 1981), efectos hipnóticos con
et al. 1976). cannabidiol (Carlini y Cunha, 1981), efectos
Fumar Cannabis también consiguió revertir antidepresivos en pacientes cancerosos con
broncoespasmos inducidos experimental- dronabinol (Regelson et al. 1976) y efectos
mente, aunque esta no sea una opción tera- beneficiosos en pacientes con enfermedad
péutica correcta por los componentes tóxicos bipolar (Grinspoon y Bakalar, 1998).
del humo. El THC por vía oral presenta el No obstante, no hay evidencia de que
inconveniente de una absorción muy irregular estos efectos sean de utilidad clínica igual o
lo que le resta utilidad terapéutica como superior a la de los fármacos convencionales
broncodilatador; dosis elevadas, que asegura- disponibles para el tratamiento de estos pro-
rían una mejor biodisponibilidad, causarían cesos. En todo caso, existe algún informe
alteraciones psicológicas y cardiovasculares. que sugiere la utilidad del THC y el cannabi-
En otro estudio en el que se comparó el nol, en el tratamiento de los síntomas del
efecto del dronabinol y el salbutamol, ambos Síndrome de abstinencia a opiáceos, pero se
administrados en aerosol en 10 sujetos requieren más estudios que apoyen esta
asmáticos, éstos mejoraron significativamen- sugerencia (Chesher y Jackson, 1985).

162 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


Neuroprotección. La Marihuana es conocida desde hace
El ∆ –THC y algunos análogos psicoacti-
9 unos 5.000 años y no fue considerada como
vos, así como otros análogos sintéticos dex- medicina según los criterios de la medicina
canabinol (HU-211) han demostrado poseer científica. Dentro de un contexto sanitario de
efectos neuroprotectores en estudios realiza- lucha contra el consumo de alcohol y de taba-
dos in vitro. Concretamente, resultan efica- co, sería un contrasentido incitar al consumo
ces en la prevención de la neurotoxicidad de marihuana, aunque fuese con pretendidos
inducida por glutamato (Skaper et al. 1996). fines terapéuticos (Bennetts, 1995).
Los mecanismos implicados en este efecto La investigación farmacológica debe estar
son: antagonismo de receptores NMDA, inhi- orientada a conseguir compuestos químicos
bición de la entrada de Ca2+ a la célula, y efec- con efectos específicos en situaciones pato-
to antioxidante (Hampson et al. 1998). lógicas específicas, y con una posología con-
En la actualidad hay varias investigaciones trolada y estable, condiciones que no se dan
en curso para evaluar la capacidad neuropro- con la inhalación de marihuana.
tectora del cannabidiol y otros agonistas CB La imagen de fumar marihuana, aunque
en modelos animales de enfermedad cerebro- sea con fines medicinales, está inevitable-
vascular. Además los efectos neuroprotecto- mente ligada en nuestra cultura a la imagen
res de los cannabinoides, junto con su acción de uso de drogas ilícitas y podría interpretar-
inmunomoduladora podrían ser de utilidad en se como un mensaje de que el uso de la
el control de enfermedades neurológicas aso- marihuana es bueno, con el peligro de que el
ciadas con un exceso de actividad inflamato- consumo de esta droga constituyese una
ria. Sin embargo, no se dispone de resultados puerta de entrada a formas más graves de
en humanos que confirmen este efecto. adicción (Kanof, 1997).
Sería temerario permitir que los médicos
pudieran prescribir marihuana, debido, por
una parte a la presión a que se verían someti-
4. ¿QUÉ DECISIÓN TOMAR? CRITERIOS dos por parte de determinados ambientes
PARA EL DEBATE relacionados con el tráfico ilegal de drogas y,
por otra parte, por el peligro de que el propio
El debate científico acerca del uso de la médico se viese inmerso en situaciones
Marihuana (Cannabis) como agente terapéuti- incompatibles con la ética y la deontología
co gira fundamentalmente alrededor de tres médica (Taub, 1997).
criterios (Ortíz Lobo, 1998): Desde el punto de vista de las reacciones
–Mantener la prohibición de la marihuana adversas, la marihuana tiene sustancias can-
como sustancia terapéutica. cerígenas, como el tabaco; su consumo
deprime el sistema inmune y no parece acon-
–Permitir su uso como sustancia terapéuti- sejable su utilización por pacientes inmuno-
ca sólo como tratamiento paliativo. deprimidos (SIDA) o portadores de otras
–Permitir su uso médico en todas las enfermedades (Tashkin et al. 1997; Ortíz
enfermedades que respondan a sus efec- Lobo, 1998).
tos terapéuticos.
4.2. Permitir su uso como sustancia
4.1. Mantener la prohibición de Mari- terapéutica sólo como tratamiento
huana como sustancia terapéutica. paliativo.

Esta postura se basa en argumentos histó- Teniendo en cuenta que una parte impor-
ricos, antropológicos, culturales y médicos, tante de la praxis médica es de tipo paliativo
que se pueden resumir en los siguientes: en situaciones irreversibles para el paciente,

Lorenzo, P.; Leza, J.C. 163


la administración de marihuana en estos efectos, dada la investigación exhaustiva que
casos puede contribuir a sedar al enfermo y a se ha llevado a cabo tratando de demostrar
atenuar su sufrimiento. Si además les produ- sus efectos nocivos y dependígenos; estos
ce un cierto grado de euforia, estamos contri- datos aportan conocimientos sobre la mari-
buyendo a mitigar una situación desesperada, huana mayores que los obtenidos en los
siendo perfectamente legítima esta conducta ensayos clínicos para fármacos de prescrip-
médica (Kassirer, 1997). Muchos oncólogos ción médica.
permiten a sus pacientes fumar marihuana La prescripción médica controlada de la
para aliviar las náuseas inducidas por la qui- marihuana no tiene por qué caer en el abuso.
mioterapia y contribuir indirectamente a El abuso de drogas depende de su disponibi-
mejorar su estado emocional y a paliar el lidad incontrolada en la calle, y no cuando
sufrimiento de su enfermedad terminal e irre- éstas se utilizan por prescripción médica.
versible.
Por otra parte, la marihuana ofrece venta-
jas sobre los cannabinoides aislados. Por
4.3. Permitir su uso médico en todas las ejemplo, el dronabinol utilizado como antie-
enfermedades que respondan a sus mético es difícil de dosificar y sus efectos
efectos terapéuticos. son tardíos por sus características farmacoci-
néticas (absorción lenta y gran latencia en la
Es la conducta más permisiva para el uso respuesta) siendo además inadecuada la vía
médico de la Marihuana y sus defensores se oral ante un cuadro de vómitos intensos y rei-
basan en los siguientes argumentos: terados. La Marihuana, sin embargo resulta
La Marihuana puede considerarse una más útil en cuanto a la vía de administración
medicina segura ya que produce pocos efec- (inhalación), dosificación y eficacia, siendo
tos adversos sobre las principales funciones incluso su precio más barato al de otros
fisiológicas y no se han registrado casos de antieméticos.
muerte por sobredosis. En cuanto a los efectos secundarios, si se
Es mucho menos creadora de dependen- hace una valoración beneficio/riesgo, compa-
cia que muchos medicamentos de uso médi- rándola con otros fármacos, el beneficio de la
co y de prescripción legal (hipnóticos, analgé- marihuana es mayor que el de otros muchos
sicos, opiáceos, etc.). fármacos que tienen un margen terapéutico
Aunque fumar Cannabis ocasione efectos muy estrecho con grave peligro de sobredosi-
nocivos sobre el aparato respiratorio iguales o ficación (morfina, meperidina, etc.) (Grinspon
peores que el tabaco por su contenido en y Bakalar, 1995).
alquitranes y otros agentes tóxicos, la canti- A veces el debate sobre la prohibición/
dad que se necesita fumar con fines terapéu- legalización del cannabis se ha simplificado
ticos es muy pequeña, estando prácticamen- en exceso dividiéndose la opinión entre los
te exenta de peligrosidad. que consideran que se trata de una sustancia
Los datos que ponen de manifiesto la evi- segura, hasta los que creen que se trata de
dencia científica de los efectos terapéuticos una droga peligrosa, negando además su
de Cannabis han sido ocultados muchas valor terapéutico e impidiendo las investiga-
veces por legislaciones y normas burocráti- ciones para demostrarlo (Hall, 1997).
cas interesadas, restringiendo el uso de los Por otro lado, resulta difícil acumular mayor
cannabinoides a una sola indicación clínica, evidencia científica de sus propiedades tera-
como antieméticos en la quimioterapia anti- péuticas ya que la legislación actual en la
cancerosa (Warden, 1998). mayoría de los países pone muchos obstácu-
Si bien no hay estudios clínicos controla- los a la investigación en este campo.
dos con la Marihuana según los estándares De esta manera se hace prácticamente
de la FDA, sí existen muchos datos sobre sus imposible un planteamiento racional del uso

164 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


médico del Cannabis, ya que el debate se los receptores cannabinoides hará posible el
deriva, casi siempre, hacia el consumo recre- desarrollo de agonistas y antagonistas selec-
ativo como droga de abuso. tivos con vistas a un racional uso terapéutico
No se puede decir que el Cannabis sea o y a su utilización como herramientas experi-
una medicina o una droga de abuso. Es las mentales que ayuden a establecer el papel
dos cosas, siendo lo importante y fundamen- fisiológico de estos receptores y de sus ligan-
tal diferenciar el debate de la prescripción dos endógenos, las anandamidas. Esta inves-
médica del debate del uso recreativo. Si esto tigación puede llevar a la síntesis de nuevos
se consigue, quizás el Cannabis podría ocu- fármacos más selectivos que el Cannabis y
par un lugar en la farmacopea como lo ocu- los cannabinoides actuales y que estén des-
pan otros muchos fármacos de prescripción provistos de las acciones adversas que éstos
médica legal (Ortíz Lobo, 1998). poseen. Las Anandamidas aún no se han
ensayado en humanos, por su rápida degra-
dación metabólica, pero es posible la utilidad
de algunos derivados que tengan acciones
5. CONCLUSIONES específicas sobre algunos receptores canna-
binoides, y no solo en SNC, sino también en
tejidos periféricos, sobre los que también
A pesar de los efectos favorables del Can-
podrían actuar cannabinoides que no atrave-
nabis y los Cannabinoides, sobre algunos pro-
sasen la barrera hematoencefálica y estuvie-
cesos patológicos, demostrados en algún
caso con ensayos clínicos controlados, aun- sen desprovistos de efectos centrales.
que en la mayoría de los casos basados en No obstante, la información disponible con
informes anecdóticos, no podemos conside- evidencia científica sobre la utilidad terapéuti-
rar estas sustancias como integradas dentro ca del Cannabis y los distintos cannabinoides
del arsenal terapéutico con utilidad clínica. naturales o sintéticos, es aún muy escasa,
Por una parte es necesario establecer el siendo necesarias investigaciones básicas y
balance beneficio/riesgo en cada caso y con clínicas más amplias.
los distintos cannabinoides, pues si bien la
toxicidad aguda de la mayoría de ellos es
extremadamente baja, son muy frecuentes
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los efectos adversos sobre distintos órganos
y sistemas con el uso crónico, tales como
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cidas.
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Finalmente, es necesaria una investigación PLASSE TF, SHEPARD KV. “Dronabinol as a tre-
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168 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados


Toxicología del cannabis
BALCELLS OLIVERÓ, M.

Doctor en Medicina. Unidad de Alcohología de la Generalitat de Cataluña. Hospital Clínico de Barcelona

Enviar correspondencia a: Mercè Balcells Oliveró. Unitat d’Alcohologia esc. 6b soterrani. Hospital Clínic de Barcelona
c/ Villarroel 170 Barcelona 08036. Tel: 93 227 5548 Fax: 93 227 5454. Email. Olivero@clinic.ub.es

Resumen Summary

Se resume de forma estructurada y comprensible There are different existing ways to monitor canna-
las múltiples informaciones existentes sobre de la bis and the major cannabinoid metabolites in human
detección del cannabis y sus metabolitos en el orga- body. These subject included information about pha-
nismo. Para ello se repasan de forma concisa varios macokinetics and metabolism of tetrahydrodannabi-
aspectos farmacocinéticos de la marihuana que per- nol and other cannabionoids to allow comprehension
miten comprender e interpretar los resultados analíti- and interpretation of analytical results. Detection of
cos. En la detección del THC del organismo se pue- marijuana can be done in the laboratory with several
den utilizar principalmente tres técnicas de laboratorio methodology like chromatography, immunoassay and
que son la cromatografía , el inmunoensayo y la cro- Gas chromatography with mass spectrometer in diffe-
matrogafía de gases con o sin espectrometría de rent body fluids. The different methodology for drug
masas. Los diversos métodos de laboratorio se dife- test used will differed on sensitivity, specificity, diffi-
rencian en su sensibilidad, especificidad, complejidad culty and cost. The choice for one or another will
y coste. La elección de un método de laboratorio depend on the different aim of the test.
dependerá de los objetivos de la prueba. Aunque no Although no new data have emerged regarding the
hayan aparecido en los últimos años nuevas informa- metabolic profile of ∆9-Tetrahydrocannabinol in
ciones sobre el perfil metabólico del ∆9-Tetrahydro- humans in the past few years, interest in the mea-
cannabinol en humanos, sí podemos decir que el inte- surement of urinary metabolites for forensic and
rés por detectar y medir metabolitos del THC en orina medical purpose has increased.
u otros fluidos biológicos para determinaciones foren-
ses o médicas ha ido incrementando. Key words: cannabis, detection, urine, blood, control.

Palabras clave: cannabis, detección, orina, sangre,


control.

INTRODUCCIÓN prender el significado de los resultados obte-


nidos con los distintos métodos analíticos
existentes. Hay que tener en cuenta que la
ste capítulo aborda las características

E de la investigación y de la detección del


cannabis y sus metabolitos en el orga-
nismo. Para ello empezaremos describiendo
farmacocinética de este producto dependerá
de la vía de administración y de la forma de
consumo. Además, se revisan las distintas
opciones existentes para detectar el cannabis
las características farmacocinéticas del can- en los fluidos corporales y se apuntan algu-
nabis. Estas características permiten com- nas consideraciones médico-legales.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 169


FARMACOCINÉTICA al torrente circulatorio. De estas consideracio-
nes se desprende que la dosis de THC que se
absorbe con un cigarrillo está entre 0,2 mg y
Los preparados del cannabis proceden en
4,4 mg. Cuando se fuma, la dosis mínima de
gran medida de la planta Cannabis sativa. El
THC necesaria para producir efectos farmaco-
principal componente psicoactivo del cannabis
lógicos está entre 2 mg y 22 mg. La dosis que
es el ∆9-Tetrahydrocannabinol (∆9-THC) y, en
induce la aparición de efectos psicoactivos
menor cantidad y ligeramente menos potente,
depende de la frecuencia del consumo (Mar-
el ∆8-THC, aunque la planta del cannabis con-
tin, 1986). Los fumadores ocasionales pueden
tiene al menos 60 cannabinoides distintos
obtener efectos psicoactivos con una dosis de
entre los 400 compuestos químicos identifica-
2-3 mg (aproximadamente un cigarrillo). Los
dos (Dewey, 1986). Hay diversas variedades
fumadores habituales pueden necesitar 5 o
de Cannabis sativa, su contenido en THC varia
más cigarrillos para desarrollar manifestacio-
y puede llegar a ser superior al 20%. La parte
nes psicoactivas. Precisamente, debido a la
de la planta que contiene mayor cantidad de
incertidumbre sobre el contenido de THC y
THC son los brotes florecientes de la parte
por tanto la cantidad real que se absorbe, el
superior y en menor cantidad las hojas, tallos y
consumo excesivo de cannabis se define en
semillas. La marihuana, con un contenido de
función del patrón de consumo (diario o casi
THC del 0,5 al 5%, se prepara a partir de las
diario) y no de la dosis que teóricamente se
flores, hojas y tallos de pequeño tamaño dese-
consume (Adams and Martin, 1996).
cados y triturados. El hachís consiste en un
preparado de resina exudada y flores prensa- Tras inhalar el humo de un cigarrillo, las
das. El hachís puede contener del 2 al 20% de concentraciones plasmáticas de THC alcan-
THC. La resina o aceite de cannabis, que zan su máximo (alrededor de 100 ng/ml) en
puede llegar a contener del 15% al 50% de poco minutos y desaparecen rápidamente,
THC, se recoge de la secreción de las brácte- gracias a un importante proceso de redistri-
as y de las terminaciones de los tallos, esta bución. Los efectos psicotrópicos del THC
secreción también cubre las flores. son tempranos. Las concentraciones plasmá-
Las concentraciones de THC en plasma o ticas máximas se alcanzan en 20-30 minutos
en otros fluidos biológicos dependerán en y pueden durar de 2 a 3 horas. La dosis oral
gran medida de la procedencia de la planta, tiene menos efectos que la dosis inhalada y
de la forma de preparar la droga y de la vía de en general debe ser 3 a 5 veces mayor para
administración. La forma más frecuente de que aparezcan las mismas manifestaciones.
consumir el cannabis es fumado en cigarrillos (Hall, W. And Solowij N., 1998).
(“porros”) o pipas, mezclándolo con tabaco. Una vez el THC entra en el torrente circula-
Habitualmente los consumidores realizan torio es redistribuido por el organismo. La
inhalaciones profundas para incrementar la mayor parte del THC circula unido a protei-
absorción de THC a través de los pulmones. nas, preferentemente a lipoproteinas (LDL).
La marihuana y el hachís también se pueden Una parte del THC que se une a proteinas se
consumir a través de la vía oral, pero esta es encuentra acoplado a las células sanguíneas.
una vía de administración menos usada por- Sólo el 3% del THC circula libre en el plasma,
que retrasa y disminuye los efectos psicoacti- lo que explica que sólo una pequeña propor-
vos de la droga. ción penetre en el sistema nervioso central
Un cigarrillo suele contener entre 0,5 y 1 (alrededor del 1%). Una vez entra en el siste-
gramo de cannabis, cuyo contenido en THC ma nervioso central, el THC se concentra
dependerá del preparado. En función del sobretodo en tálamo, núcleo estriado, amíg-
número de inhalaciones y de su intensidad la dala, hipocampo, septum y cortex. (Harris
cantidad de THC que suministra el “porro” S.L. and Martin W. D. ,1991).
varía entre el 20% y el 70% de su contenido. Los cannabinoides actúan en un receptor
Del THC inhalado, sólo del 10% al 25 % pasa cerebral específico, que esta ampliamente

170 Toxicología del cannabis


distribuido en regiones cerebrales implicadas centraciones plasmáticas de algunos fárma-
en la cognición, memoria, percepción del cos (Huestis et. Al., 1992).
dolor y en la coordinación motora. Estos Los metabolitos del THC tienen un elevado
receptores se activan mediante un ligando periodo de eliminación debido a la alta liposo-
endógeno, la anandamida, que tiene menor lubilidad de estos compuestos y por su eleva-
potencia y menor duración que el THC. La do volumen de distribución. La semivida de
identificación de antagonistas específicos las concentraciones plasmáticas de los can-
para los cannabinoides puede mejorar en un nabinoides, tras la inhalación del humo del
futuro próximo nuestra comprensión sobre las cigarrillo, es de 56 horas en individuos no
acciones de los cannabinoides en el funciona- consumidores y 28 horas en consumidores
miento cerebral. En estudios experimentales crónicos. Sin embargo es posible detectar
en animales, se ha observado que los niveles metabolitos de THC en orina o heces des-
cerebrales de THC son muy bajos, llegando al pués de transcurrido un mes desde el consu-
cerebro únicamente un 1 % de la dosis dispo- mo. Se ha calculado que al cabo de una
nible en el pico plasmático (Agurell et al., semana se ha excretado un 50-70% de la
1986). Si inferimos una distribución similar en sustancia absorbida. El THC y sus metaboli-
humanos, solo de 2 a 44 µg de THC traspasa- tos se concentran en los tejidos con alto con-
rían la barrera hemato-encefálica. tenido lipídico, como el tejido adiposo, pul-
El THC experimenta una primera metaboli- mones, riñones, hígado, corazón, bazo y
zación a nivel pulmonar y hepático, transfor- glándula mamaria, que se comportan como
mándose en 11-hidroxi-THC (11-OH-THC). Este reservorios de THC y justifican la elevada
metabolito es activo y posee una potencia duración de estos compuestos en el organis-
ligeramente superior al ∆9-THC. Además, el mo. Se ha implicado a la acumulación de THC
11-OH-THC atraviesa más fácilmente la barre- en tejidos grasos en el fenómeno de la tole-
ra hemato-encefálica. Después de una segun- rancia inversa, que se asocia al consumo cró-
da metabolización hepática el 11-OH-THC se nico de cannabinoides. Este fenómeno con-
convierte en varios metabolitos inactivos siste en el desarrollo de una intoxicación
como el 11-nor-carboxi-∆9-THC (THC-COOH), aguda por cannabinoides en sujetos consumi-
que es el metabolito más abundante en plas- dores habituales en periodos de abstinencia
ma y en orina. Exiten otras rutas metabólicas tras la inhalación de dosis mínimas o tras
alternativas; se han identificados más de 80 periodos de ayuno prolongado por liberación
metabolitos distintos del THC. Estos metabo- de sustancias activas a la sangre desde los
litos sufren diversos procesos de metaboliza- reservorios en tejidos grasos.
ción que incluyen la conjugación con ácidos Aunque al igual que en el caso del tabaco,
grasos de cadena larga (oléico y esteárico). existe la posibilidad de sufrir una exposición
Los metabolitos del THC se excretan principal- pasiva al humo del cannabis, se considera muy
mente por la bilis y las heces (65-70%); el difícil que esta fuente de exposición produzca
resto se elimina por la orina. La eliminación concentraciones plasmáticas o urinarias lo
urinaria tiene mayor importancia en consumi- suficientemente elevadas como las que se
dores crónicos, siendo los metabolitos urina- detectan en los fumadores activos de canna-
rios fundamentalmente ácidos como el THC- bis. Este es un aspecto muy controvertido,
COOH (Adams and Martin, 1996). Esta que tiene importantes consecuencias médico-
sustancia se utiliza habitualmente como mar- legales (Perez-Reyes et al 83; Cone et al 87).
cador biológico de consumo. Los cannabinoi-
des pueden interferir con el metabolismo de
otros medicamentos, porque tienen efectos ANÁLISIS DE LABORATORIO
inhibidores sobre enzimas del grupo citocro-
mo P450. La inhibición de estos enzimas por Es posible detectar el consumo de canna-
parte de THC produce un aumento de las con- bis analizando diversas muestras corporales.

Balcells, M. 171
La detección de cannabinoides han de inter- Es un método sensible que se puede emplear
pretarse en función de las circunstancias en en forma de enzimo inmunoensayo (ELISA) o
que se realizó el consumo, el análisis y la radio inmunoensayo (RIA). El principal inconve-
recogida de la muestra. Un resultado positi- niente de este método es la presencia de reac-
vo, una vez excluida una reacción falsa, indi- ciones cruzadas con otras sustancias, por lo
can que ha habido exposición a cannabis. Sin que puede dar lugar a resultados que son fal-
embargo, como se deduce de las característi- sos positivos. Así mismo, diversas sustancias
cas farmacocinéticas del THC, en muy raras adulterantes, como por ejemplo cloro, cloruro
ocasiones será posible estimar la intensidad de sodio o vinagre, pueden dar lugar a falsos
de la exposición. Por estos motivos un resul- negativos. Algunas compañías, que se anun-
tado positivo en una prueba de detección, cian en internet, ofrecen productos para nega-
únicamente indica la existencia de consumo tivizar los resultados. La prueba de inmunoen-
o exposición previa. Existen diversos méto- sayo más empleada es el EMIT (enzyme
dos de laboratorio para demostrar la presen- multiple immunoassay technique) y el EMIT-
cia de cannabinoides. Los diversos métodos d.a.u.. Esta prueba detecta concentraciones de
de laboratorio se diferencian en su sensibili- 200 ng/ml. La fiabilidad del EMIT es del 95%.
dad, especificidad, complejidad y coste. La (Gold et al., 1987).
elección de un método de laboratorio depen-
de de los objetivos de la prueba: control de
Cromatografía de gases.
un tratamiento deshabituador, selección de
Espectrometría de masas
personal laboral, diagnóstico clínico, determi-
nación en accidentes de tráfico o determina- La cromatografía de gases se basa en
ción en accidentes laborales. calentar la muestra orgánica hasta la ebulli-
ción y analizar de mediante una columna de
cromatografía que separa los componentes
Cromatografía en función de sus características fisicoquími-
La cromatografía consiste en la separación cas. Esta técnica se puede complementar
del componente sólido y del contenido líqui- con la espectrometría de masas que consi-
do del fluido que se examina. El sedimento gue una precisión del 100% y detecta canti-
sólido es tratado químicamente para extraer dades muy pequeñas de cannabinoides.
los compuestos que contiene. Tras exposi- (Gold et al., 1987). El elevado coste de esta
ción a diversos preparados, la presencia de prueba, hace que se limite la realización de
una droga determinada produce un cambio esta prueba a casos seleccionados en los
de color. Este cambio de coloración se inter- que se precise confirmar el resultado.
preta como un resultado positivo. La croma-
tografía es un método sencillo y de bajo
Detección de THC en sangre
coste, que por estos motivos se emplea con
mucha frecuencia para la detección de diver- A diferencia de otras intoxicaciones, como
sas drogas en orina. Sin embargo, esta técni- la intoxicación etílica, no existe una buena
ca es poco sensible para la detección de can- correlación entre las concentraciones plasmá-
nabinoides. Para la identificación de una ticas de cannabinoides en sangre y los efec-
muestra positiva se requieren concentracio- tos psicoactivos. Además, los niveles de THC
nes de 1000-2000 ng/ml, mientras que con el son muy bajos y desaparecen rápidamente
inmunoensayo bastan concentraciones de 20 tras el consumo. Por estos motivos no se
ng/ml. (Gold et al., 1987) suele utilizar la sangre para determinar la pre-
sencia cannabinoides. Este método puede
emplearse para el diagnóstico de la intoxica-
Inmunoensayo ción aguda y en caso de accidentes en los
Este método se fundamenta en el uso de un que sólo se dispone muestras de sangre. Las
anticuerpo dirigido contra los cannabinoides. concentraciones suelen ser indetectables

172 Toxicología del cannabis


después de 22 horas de haberse producido la sangre y orina tras exposición pasiva, las con-
inhalación. (Hall, W. And Solowij N., 1998). centraciones que se alcanzan en esta cir-
cunstancia (<10 ng/ml) están por debajo de
los niveles que se consideran positivos en las
Detección de THC en orina
pruebas de detección estándar.
La orina es el fluido biológico que se
Es difícil determinar la responsabilidad atri-
emplea con mayor frecuencia para el diag-
buible a los efectos del cannabis, porque a
nóstico de consumo de THC. Las concentra- diferencia de otras drogas, no existe una
ciones de THC en orina son bajas. Sin embar- buena correlación entre las concentraciones
go es posible detectar diversos metabolitos, plasmáticas y los efectos psicoactivos. El
como el 11-OH-THC, que se encuentra en cannabis produce alteraciones cognitivas y
concentraciones elevadas. En el consumidor motoras que se relación con la dosis, pero
esporádico, la detección de cannabinoides en hay una gran variabilidad interindividual. Estas
muestras de orina se puede detectar hasta 6 alteraciones pueden interferir en la capacidad
días después del consumo. En el consumidor de conducir un vehículo o manejar maquina-
crónico la presencia de cannabinoides en ria pesada. Los trastornos más importantes
orina se mantiene hasta 25 días después del se observan en los que dependen del mante-
último consumo. nimiento de la atención. Las consecuencias
más graves son los accidentes de tráfico des-
Detección de THC en otras muestras pués del consumo agudo de cannabis. Se
han estudiado los efectos del cannabis en la
Aunque el THC no se secreta en saliva, su
capacidad de conducir en situaciones de labo-
presencia puede detectarse porque durante
ratorio, con resultados dispares. Algunos
el consumo puede adherirse a la mucosa
investigadores consideran que los efectos del
oral. Por lo tanto la detección de THC en sali- cannabis en la conducción son similares a
va puede ser útil para detectar que se ha niveles sanguíneos de alcohol de 0,07% a
fumado un cigarrillo que contiene cannabis 10%. Otros estudios consideran que los efec-
durante las últimas 12 horas. También es tos sobre la conducción son menores (Perez-
posible la detección de THC en muestras de Reyes et al., 1988). Los estudios epidemioló-
sudor, cabellos y uñas (Lemos et al, 1999). gicos en accidentes de tráfico son de difícil
interpretación por la presencia asociada de
Aspectos médico-legales alcohol u otras drogas. Es probable que en
estos casos el cannabis actúe potenciando
Los dos motivos más frecuentes por los
los efectos del alcohol.
que se solicita la detección de cannabinoides
en muestras orgánicas son para el esclareci-
miento de la existencia de consumo de can-
BIBLIOGRAFÍA
nabis y para determinar la imputabilidad legal
en un caso de accidente o agresión. En el pri-
mer caso una de las consideraciones a tener Adams BI. And Martin RB. Cannabis: pharmacology
and toxicology in animals and humans. Addic-
en cuenta es la posibilidad de un resultado
tion (1996) 91(11) 1585-1614.
falso positivo. En estos casos se puede utili-
Agurell S., Halldin M., Lindgren J. E . Phamacokine-
zare la técnica de cromatografía de gases/
tics and metabolism of tetrahydrodannabinol and
espectrometría de masas para confirmar los other cannabionoids with emphasis on man.
resultados. Otra posibilidad es que mediante Pharmacological Reviews (1986), 38, 21-43.
el uso de técnicas de elevada sensibilidad se
Cone EJ., Johnson RE., Darwin WD., Youseffnejad
detecten concentraciones de cannabinoides D Mell LD Paul BD and Mitchell J. Passive inha-
que sean secundarias a una exposición pasi- lation of marijuana smoke: Urinoanalysis and
va. Aunque se ha demostrado en diversos room air levels of delta-9-tetrahydrocannabinol.
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174 Toxicología del cannabis


Factores de riesgo y escalada cannabinoide
VAZQUEZ, F.; BECOÑA, E.

Universidad de Santiago de Compostela

Enviar correspondencia a: F.L. Vázquez. Universidad de Santiago de Compostela. Facultad de Psicología.


Departamento de Psicología Clínica y Psicobiología. Campus Universitario Sur. 15702 Santiago de Compotela.

Resumen Abstract

El objetivo de esta revisión es analizar los predicto- The purpose of this review is to analyse cannabis
res de uso y abandono del consumo de cannabis, la consumption and cessation predictors, the stepping-
hipótesis de la escalada, los conceptos de causalidad stone hypothesis, the concepts of causality and pro-
y probabilidad y, especialmente, los factores de ries- bability, and, particularly, the risk factors related to
go relacionados con la escalada cannabinoide. Estu- cannabis escalation. The studies carried out in various
dios realizados en distintos países han confirmado countries confirm the existence of a significant rela-
que existe una relación significativa entre el consumo tionship between the consumption of legal substan-
de sustancias legales, alcohol y tabaco, en consumi- ces (alcohol and tobacco) and cannabis consumption.
dores de cannabis respecto a los que no consumen. There is also evidence of the role of cannabis in facili-
También hay evidencia del papel del cannabis como tating the escalation towards the abuse of other
una sustancia que facilita la escalada para el abuso de drugs like heroine of cocaine. Other factors intervene
drogas como la heroína o la cocaína. En el proceso in the process of escalation such as personality, lifes-
de escalada intervienen también otros factores tales tyle, and other environmental factors. The initiating of
como la personalidad, el estilo de vida y distintos fac- cannabis consumption, besides being related with a
tores ambientales. La iniciación al consumo de can- prior consumption of alcohol and cigarettes, is mainly
nabis, además de estar relacionado con el consumo related to the young person’s age, being male, low
previo de alcohol y cigarrillos, está relacionado princi- school satisfaction, low academic achievement, fee-
palmente con la edad del joven, ser varón, baja satis- ling unloved by family, mental health problems, lack of
facción escolar, bajo rendimiento académico, sentirse popularity, and belonging to a peer group that consu-
no querido por la familia, problemas de salud mental, mes drugs.
no ser popular y formar parte de un grupo de compa-
Key words: cannabis, risk factors, stepping-stone
ñeros que consumen drogas.
hypothesis.
Palabras clave: cannabis, factor de riesgo, escalada.

INTRODUCCIÓN 13.7 para el alcohol, 14.9 para el éxtasis,


15.0 para el cannabis, 15.4 para los alucinó-
genos, 15.5 para las anfetaminas y 15.7 para
n la última encuesta nacional que se ha

E hecho sobre el consumo de drogas en


una muestra representativa de la
población escolar de 14 a 18 años (Plan
la cocaína. Aunque de menor importancia
cuantitativa, el inicio al consumo de las sus-
tancias volátiles es más temprano, a los
13.1 años. Además, hay un incremento del
Nacional sobre Drogas, 1997), se encontró consumo de tabaco, alcohol y otras sustan-
que las edades de inicio de las distintas sus- cias en función de la edad, especialmente a
tancias son de 13.3 años para el tabaco, partir de los 13 años.

VOL. 12. SUPLEMENTO 2 175


En los jóvenes europeos que “salen de parte de un continuo que incluye el consumo
marcha”, la edad media de inicio para las dis- experimental, ocasional, diario y crónico
tintas drogas es de 14.6 años para el alcohol, (Gold y Tullis, 1999). Dicha sustancia es gene-
14.8 para el tabaco, 16.0 para el cannabis, ralmente la primera droga ilegal consumida
17.7 para las anfetaminas y el LSD, 18.4 para por la gente joven (Millman y Beeder, 1997).
el éxtasis y 19.3 para la cocaína (Calafat et al., El objetivo de esta revisión es analizar los
1999). predictores de uso y de abandono del consu-
Los datos de estos dos estudios retrospec- mo de cannabis, la hipótesis de la escalada,
tivos, así como los encontrados en otros del los conceptos de causalidad y probabilidad y
mismo tipo (ej., O’Malley et al., 1999), indican distintos factores de riesgo relacionados con
que la experiencia inicial con las sustancias la escalada y el consumo de cannabis.
ocurre de modo típico a la edad de 13 años,
aunque no se debería olvidar que una parte
comienzan antes de dicha edad. En la adoles- PREDICTORES DE USO, ABUSO Y ABAN-
cencia tardía, la prevalencia de vida de algunas DONO DEL CANNABIS
sustancias es importante, mientras que el con-
sumo excesivo es considerablemente más Existen distintos patrones de uso y abuso
bajo. De ello se infiere que un subgrupo de asociados con el cannabis. El nivel de abuso
adolescentes se implica en un consumo inten- parece depender del país al que pertenece el
so de sustancias, mientras que otros sólo se individuo, aunque hay algunas variables que
implican en una mínima experimentación. se deberían considerar (Gold y Tullis, 1999): 1)
El término “escalada” se utilizó como un demográficas (edad, sexo, localización geo-
símil del montañismo, que se aplicó al proce- gráfica); 2) factores sociales (factores multi-
so por el cual quien se iniciaba en el consumo culturales, estatus socioeconómico, influen-
de drogas (en referencia, generalmente, a los cia de los padres, nivel cultural); y, 3) factores
derivados del cannabis) progresaba secuen- individuales (estado psicológico, emocional y
cialmente hasta la heroína. El cada vez mayor fisiológico).
conocimiento de la realidad de las drogas per- Se han estudiado numerosas variables para
mitió ir matizando esta generalización. Hoy se explicar el consumo del cannabis en la adoles-
sabe que no existe un encadenamiento bio- cencia. Por ejemplo, los estudiantes de bachi-
químico por el que de unas sustancias se llerato que obtienen buenos resultados acadé-
deba ir pasando necesariamente a otras de micos, que están implicados en actividades
mayor capacidad adictiva. Parece más razona- atléticas o de la escuela, que tienen importan-
ble hablar de una relación de probabilidad tes creencias religiosas, trabajan pocas horas
entre los distintos consumos (Becoña, 1999). fuera de la escuela y salen poco por las tardes
Así, aquellos adolescentes que tengan un durante la semana tienen menos probabilida-
consumo más intenso y precoz de alcohol y des de llegar a consumir cannabis (Gold y
tabaco, tienen más probabilidades de iniciarse Tullis, 1999). El consumo de cannabis está
en el consumo de cannabis. Así mismo, aque- relacionado con frecuencia con el contexto
llas personas que, siguiendo este proceso, se social y la aceptación de esta sustancia por
inicien precozmente en el consumo de canna- parte de los compañeros. Las interacciones
bis, es más probable que se impliquen en el con drogas y usuarios de drogas también son
uso de otras drogas ilegales. un factor de riesgo importante.
Actualmente los estudios longitudinales Datos recientes sugieren que el uso del
sugieren que un subgrupo de adolescentes cannabis y alcohol en los adolescentes se
es vulnerable al consumo de sustancias de asocia con conductas de control de peso
forma escalada, siendo el cannabis la “puerta inadecuadas (Neumark-Sztainer et al., 1998).
de entrada” a otras drogas ilegales (ej., hero- Aunque los factores genéticos parecen tener
ína, cocaína). El consumo de cannabis forma un mínimo efecto en la probabilidad de usar

176 Factores de riesgo y escalada cannabinoide


cannabis, afectan a la probabilidad de abuso y dad, depresión y baja autoestima son menos
dependencia (Gold y Tullis, 1999). Otra posi- probables que aparezcan en la adultez. Pare-
ble razón para el consumo podría estar rela- ce ser que hay una relativa incompatibilidad
cionada con la función del tetrahidrocannabi- entre el uso de drogas ilegales y la participa-
nol (THC) en modificar la función cerebral y la ción en los roles convencionales de la adultez
de distintas hormonas (Díaz, 1997; Martin, (Chen y Kandel, 1998).
1999). El contenido en THC de la marihuana En el estudio reciente de Chen y Kandel
continúa cambiando y también puede jugar (1998) encontraron que los dos predictores
un papel en el incremento del consumo de más importantes para dejar de fumar mari-
dicha sustancia en los adolescentes. A princi- huana fueron la frecuencia de uso y la edad.
pios de los años 70, un cigarrillo de marihua- Los usuarios de poca frecuencia y aquellos
na tenía aproximadamente una concentración que pasaban de los 20 años era más proba-
del 1 al 3% de THC, o lo que es lo mismo, de ble que dejaran de consumir marihuana. Los
5 a 30 mg. En la actualidad, y debido a las usuarios frecuentes eran más persistentes
mejoras en el tipo de planta cultivada, la en su uso y muchos llegaban a ser depen-
riqueza en cannabinoides puede llegar a dientes. El consumir por razones sociales
alcanzar hasta los 150 mg por cigarrillo, inclu- aceleraba el abandono, mientras que el con-
so el doble si lo que se fuma es la resina sumir para intensificar los sentimientos posi-
(Cabrera y Torrecilla, 1998). En estudios con- tivos y para reducir los negativos se asoció
trolados se ha demostrado que a mayor con- con la persistencia del consumo. Muchos de
tenido en THC más usuarios lo prefieren y lo esos fumadores perdieron su costumbre de
autoadministran (Kelly et al., 1994). H a y fumar como resultado de la madurez, formar
otros factores que también pueden tener una familia, la educación y el empleo.
relación con el consumo de cannabis tales
como una disminución en el coste, escasa
desaprobación del consumo por parte de los LA HIPÓTESIS DE LA ESCALADA
compañeros y baja percepción de riesgo
(Bachman et al., 1997). Las experiencias posi- Uno de los modelos más conocidos en el
tivas con una sustancia psicoactiva, o el reco- campo de las drogodependencias es el de
nocimiento de que la experiencia no es tan Denise Kandel. Este modelo se basa en que
peligrosa como han indicado los medios de en el consumo de drogas hay unos pasos
comunicación o los padres, puede alentar la secuenciales, siendo el comienzo por las dro-
experimentación con otro tipo de drogas. gas legales, las cuales facilitarían el posterior
Puesto que el consumo de cannabis es ilegal consumo de marihuana, que a su vez, sería la
e implica un comportamiento desviado, cabe “puerta de entrada” para el consumo de
que se reduzcan las barreras para utilizar otras drogas ilegales. Para Kandel (1975) hay
otras sustancias ilegales, que están más des- al menos cuatro estadios de desarrollo en el
aprovadas por la autoridad convencional (Mill- uso de las drogas: 1) consumo de cerveza o
man y Beeder, 1997). vino; 2) cigarrillos o licores; 3) marihuana; y, 4)
En cuanto a los factores relacionados con otras drogas ilegales (ej., heroína, cocaína).
el abandono, la edad es uno de los predicto- Por tanto, el consumo de drogas legales es el
res más importantes. La madurez se asocia a elemento intermedio entre el no consumo de
intereses, necesidades y actitudes diferen- ninguna sustancia y el consumo de marihua-
tes, incluyendo la disminución de la implica- na, y éste, conduce o es la “puerta de entra-
ción en conductas de riesgo y en un incre- da”, para un porcentaje significativo de sus
mento en la conformidad. Las características consumidores de heroína o cocaína.
de la adolescencia relacionadas con el uso de La mayoría de la evidencia de este modelo
sustancias tales como realizar conductas de deriva del trabajo que ha llevado a cabo por el
riesgo, actividades delictivas, baja religiosi- equipo de investigación de la doctora Kandel

Vázquez, F.; Becoña, E. 177


en las dos últimas décadas y, en particular, las drogas legales, mayor probabilidad había
del seguimiento longitudinal que se ha hecho de que el joven también experimentase con
a una cohorte de adolescentes durante 19 drogas ilegales y progresase a una implica-
años (hasta la cuarta década de la vida), el ción mayor con estas sustancias. En concre-
“New York State Cohort”. En 1971-72 se to, las proporciones de varones entre 34-35
reclutó una muestra representativa de 1.222 años que habían experimentado con la mari-
jóvenes estudiantes de 101 y 111 grado (equi- huana oscilaron entre el 85% de los que
valente al 41 curso de la ESO y al 11 curso de informaron que habían probado el alcohol o
bachillerato impartido en España actualmen- los cigarrillos por primera vez a los 14 años o
te) en las escuelas públicas de Nueva York. antes, al 46% de los que habían probado el
Los participantes fueron muestreados dos alcohol a los 18 años de edad. De modo simi-
veces en el Instituto y se les volvió a entre- lar, cuanto más temprano era el consumo de
vistar en 1980, en 1984 y en 1990. Los suje- marihuana, había una mayor implicación y
tos fueron reclutados cuando tenían 15-16 una mayor probabilidad de progresar a otras
años y se les siguió hasta los 34-35 años. En drogas ilegales. Casi todos los hombres jóve-
cada momento de la evaluación se llevaron a nes (96%) que se iniciaron en el consumo de
cabo entrevistas personales estructuradas de la marihuana a los 14 años o a edades más
aproximadamente dos horas de duración. En tempranas habían usado otra droga ilegal
ellas evaluaron siete aspectos principales: diferente a los 29 años. La proporción declinó
variables demográficas, historia familiar de al 66% entre los que habían probado por pri-
trastornos psiquiátricos y problemas con el mera vez la marihuana a los 18 años de edad
alcohol, relaciones y actitudes de los padres, y al 33% entre los que la probaron por prime-
relación con los compañeros, participación en ra vez a los 20 años; solamente el 6% habían
actividades delictivas, síntomas psicológicos consumido alguna droga ilegal distinta de la
y variables relacionadas con las drogas. En marihuana sin haber usado ésta nunca. Las
cada informe se recogió información sobre la proporciones entre las mujeres fueron 84%,
historia de consumo de 12 drogas o clases 46%, 43% y 9%, respectivamente.
de drogas: dos legales (cigarrillos y alcohol), También se encontró que la progresión a
cuatro ilegales (marihuana, psicodélicas, una droga superior en la jerarquía estaba rela-
cocaína y heroína) y seis clases de drogas cionada con la intensidad del uso de una
psicotrópicas de uso y no uso médico: meta- droga inferior en la jerarquía (Kandel y Yamu-
dona, tranquilizantes menores y mayores, chi, 1985). De modo más específico, el 82%
sedantes, estimulantes, antidepresivos y de los hombres y el 60% de las mujeres que
otros opiáceos diferentes de la heroína. habían consumido marihuana 1.000 o más
Los datos de este estudio permitieron ais- veces a las edades de 24-25 años comenza-
lar dos tipos de predictores de la progresión ron a usar otras drogas ilegales en los
en la secuencia de implicación con las dro- siguientes cuatro años comparado con el
gas: 1) características conductuales de la his- 18% y el 17%, respectivamente, de los que
toria individual con la droga; y, 2) predictores la habían consumido de 10 a 99 veces.
psicológico-sociales. En el primer grupo se En cuanto a los predictores psicológico-
encontró que las variables más predictivas sociales, se examinaron cuatro grupos de
fueron la edad de comienzo de consumo de ellos (Kandel y Davies, 1992): 1) las influencias
las drogas legales y el grado de implicación de los padres; 2) las influencias de los compa-
con el consumo de la misma. El comienzo ñeros; 3) la implicación de los adolescentes
temprano del consumo de alguna droga esta- en varias conductas; y, 4) las creencias y los
ba asociado con una mayor implicación en el valores. La influencia de los compañeros pare-
uso de todas las otras drogas (Kandel y Yama- ce ser más importante en ciertos puntos en el
guchi, 1985; Yu y Williford, 1992). Cuanto más proceso de implicación con la cadena adictiva;
temprano se producía la experimentación con en ciertas edades, la conducta de los compa-

178 Factores de riesgo y escalada cannabinoide


ñeros es especialmente importante en prede- siendo adictos a drogas ilegales han seguido
cir el consumo de la marihuana y menos secuencialmente los pasos previos de la
importante para predecir el consumo de alco- cadena. Este razonamiento es erróneo, se
hol u otras drogas ilegales diferentes de la están infiriendo relaciones de causalidad en
marihuana. La influencia de los padres es más las variables de este modelo. Más de una vez
importante para la progresión a otras drogas se ha cometido el error de interpretar los
ilegales diferentes de la marihuana. La gente resultados de un análisis de asociación entre
joven en riesgo de iniciar el consumo de mari- variables, dándole un significado que no
huana realizan más conductas desviadas que tiene. Una cosa es la existencia de una fuerte
sus compañeros. Por último, el uso de la mari- asociación o correlación entre dos o más
huana es más probable cuando la persona variables, y otra muy diferente, es la existen-
acepta una serie de creencias y valores favo-
cia de una relación causal entre las mismas.
rables al uso de la misma.
En el campo de la prevención de las drogode-
Es más, en un estudio (Golub y Johnson, pendencias se ha demostrado la existencia
1994) se encontró que el alcohol está per- de asociación entre muchas variables, pero
diendo importancia como condición previa pocas que tengan una relación causal. Sola-
para la progresión a la marihuana, pero el mente se puede demostrar causalidad a tra-
papel de la marihuana como “puerta de vés de una situación experimental (Hulley y
entrada” a otro tipo de drogas ilegales parece
Cummings, 1988; Moore y McCabe, 1997). El
que se está incrementando, y el consumo de
tipo de diseños que se pueden utilizar para
marihuana casi siempre precede al uso de
probar la hipótesis de la escalada sólo sirven
sustancias relacionadas con actitudes menos
para conocer si hay asociación o correlación
normativas (ej., heroína).
entre el consumo de drogas legales e ilega-
Se debería hacer énfasis en que, aunque les en los jóvenes, pero no para concluir que
se ha identificado una secuencia clara en el hay causalidad. Aun así, aunque no se pueda
desarrollo de la implicación con las drogas, el
llevar a cabo un experimento, en algunas cir-
consumo de una droga es un estadio particu-
cunstancias se podría llegar a inferir una rela-
lar en la secuencia, que no conduce siempre
ción causal de una asociación entre dos o
al uso de otras drogas que se encuentran en
más variables (Hulley y Cummings, 1988): 1)
una posición superior en la jerarquía de esa
secuencia (Kandel, Yamaguchi y Chen, 1992). cuando los resultados son consistentes entre
Muchos jóvenes se quedan en un determina- estudios que han utilizado diseños diferentes
do estadio y no progresan a otros. La noción (ej., longitudinales, transversales). En este
de estadios en la conducta de consumir dro- caso es poco probable que el azar o algún
gas no implica que estos estadios sean obli- tipo de sesgos sean los que expliquen la aso-
gatorios o universales (Kandel y Yamaguchi, ciación entre las variables; 2) cuando se
1999). El uso de una droga en un estadio infe- encuentra una fuerte asociación entre las
rior es necesario pero no suficiente para pro- variables, pues una fuerte asociación da más
gresar a un estadio superior en la jerarquía en valores p significativos, haciendo que el azar
el que se consuman otro tipo de drogas sea una explicación poco probable para la
(O´Donnell y Clayton, 1982). relación de las variables; 3) cuando la odds
ratio es mayor que 2.5 es poco probable que
variables de confusión puedan explicar la aso-
ciación; 4) la relación dosis-respuesta tam-
CAUSALIDAD Y PROBABILIDAD bién proporciona evidencia de una posible
causalidad; y, 5) se puede hacer una inferen-
A menudo el fenómeno de la escalada se ha cia causal cuando hay una causa biológica
interpretado inadecuadamente. Se ha partido verosímil que pueda producir un efecto deter-
de que todos los adolescentes que terminan minado.

Vázquez, F.; Becoña, E. 179


Por otro lado, cuando hablamos de una FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS
relación de asociación o de causalidad tene- CON LA ESCALADA EN EL CONSUMO DE
mos que hablar en términos de probabilidad. SUSTANCIAS: PAPEL DEL CANNABIS
Los valores de la probabilidad oscilan entre 1
y 0 (Moore y McCabe, 1997). Un valor de 1 Estudios realizados en distintos países, entre
equivale a certeza absoluta, y el 0 indica que ellos en España (ej., Recio, 1995) han confir-
no hay posibilidad de que ocurra el suceso. mado que existe una relación significativa
Existen muy pocas cuestiones en prevención entre el consumo de sustancias legales, alco-
de drogas, al igual que en la mayoría de los hol y tabaco, en consumidores de cannabis
campos del conocimiento, de las que poda- respecto a los que no consumen. También
mos estar completamente seguros, es decir, hay evidencia del papel del cannabis como
asumir una probabilidad del 100%. Por lo una sustancia que facilita la escalada para el
tanto, la mayoría de lo que se estudia en pre- abuso de drogas como la heroína o la cocaí-
vención o en relación con el tratamiento, tie- na. Si se previene el consumo de tabaco y
alcohol se reduce la probabilidad de consumo
nen valores de probabilidad de que ocurran,
de cannabis y, viceversa, la prevención del
en algún punto entre 1 y 0. Si nosotros, por
consumo de cannabis previene el consumo
ejemplo, llevamos a cabo un estudio sobre la
de otras drogas ilegales (Becoña, 1999).
conducta de consumo de drogas de un ado-
lescente, se pueden plantear dos opciones: En el proceso de escalada intervienen
1) que pueda consumir droga; y, 2) que no la otros factores además del propio consumo
consuma. La probabilidad teórica de la prime- de la sustancia. El consumo de una droga
ra opción es de 0.5. También es cierto que la específica no sólo está relacionado con el
consumo previo de otras drogas, en función
probabilidad de que se dé la segunda opción
de la jerarquía propuesta por Denise Kandel,
es 0.5 (no nos interesa el caso en que haya
sino que hay otros factores que intervienen
factores de protección o de riesgo que alte-
en esa relación tales como la personalidad, el
ren estas probabilidades). Obsérvese que la
estilo de vida y distintos factores ambienta-
suma de las dos probabilidades es igual a 1.
les. La iniciación al consumo de cannabis,
La probabilidad de que ocurra la primer
además de estar relacionada con el consumo
opción vamos a denominarla p y la probabili- previo de alcohol y cigarrillos, también está
dad de que no ocurra vamos a llamarle q. La relacionada con la edad del joven, ser varón,
suma de p + q es siempre igual a 1. )Cuál es baja satisfacción escolar, bajo rendimiento
la probabilidad a la que nos estamos refirien- académico, sentirse no querido por la familia,
do? De acuerdo a las concepciones probabi- no ser popular y formar parte de un grupo de
lísticas de causalidad, las causas incrementan compañeros que consumen drogas (Yamagu-
las probabilidades de sus efectos. Esto es, chi y Kandel, 1985; Werch y Anzalone, 1995).
significa que p (o la presencia del factor X) Hay varios estudios relevantes que ejem-
incrementa la probabilidad de Y (o la presen- plifican la importancia de estas otras varia-
cia del factor Y). Por lo tanto, esto aplicado a bles en el consumo del cannabis. Kandel y
la hipótesis de la escalada significa que el uso Davies (1992) hicieron un seguimiento de una
de una droga previa no implica inevitable- muestra de estudiantes de secundaria hasta
mente pasar a ser consumidor de la siguien- la adultez para comprobar la evolución en el
te. Más específicamente, en lo que se refiere consumo de marihuana. Las variables más
al papel de la marihuana en el proceso de influyentes para llevar a cabo esta conducta
escalada, aquellos que consumen marihuana fueron el inicio temprano al consumo, tener
es probable que hayan utilizado tabaco y alco- compañeros con conductas desviadas, baja
hol, y aquellos que consuman otras drogas participación religiosa, bajas expectativas
ilegales, es probable que hayan usado previa- educativas y tener padres consumidores de
mente marihuana. sustancias.

180 Factores de riesgo y escalada cannabinoide


Recio (1995) encuentra en su estudio que también drogas por vía intravenosas. Se
las actitudes de los padres hacia el hachís es encontró que el consumo de sustancias
el mejor predictor de la iniciación al uso del como el alcohol, el tabaco y solventes incre-
tabaco de sus hijos, así como una actitud per- mentaba la probabilidad de consumo de mari-
cibida como más tolerante por parte de los huana y de drogas inyectadas. Se halló una
padres. Sin embargo, para la iniciación del notable relación entre el cannabis y el abuso
uso del cannabis, las variables más predicti- de drogas por vía intravenosa. Aquellos que
vas son el uso del cannabis por parte de los habían utilizado el cannabis más de 5 veces
amigos y el rendimiento académico. presentaron una odds ratio de 15.9 en el aná-
Hammer y Vaglum (1990) llevaron a cabo lisis univariado, mientras que para los que lo
un estudio en Noruega con jóvenes entre 17 y usaron entre 1 y 4 veces fue de 1.0.
20 años. Encontraron un mayor consumo de Por otra parte, en aquellos que habían utili-
cannabis en los sujetos que vivían en la capi- zado drogas ilegales se detectó una alta pro-
tal de Oslo, en los varones, en aquellos cuyos porción de desajuste social, bajo control emo-
padres estaban divorciados o vivían con un cional, abandono del hogar, uso de solventes
solo padre o sin sus padres biológicos, dejar esnifados y problemas con la policía. Los fac-
tempranamente la escuela, no tener empleo, tores de riesgo para el cannabis, por orden de
hacer menos actividades en el tiempo de significación, fueron el abuso de solventes, el
ocio, hacer menos ejercicio, tener menos con- haber abandonado el hogar, el fumar más de
tactos sociales con sus amigos y estar menos cinco cigarrillos diarios, problemas con la poli-
integrados en el grupo y tener más problemas cía o con las autoridades judiciales, hábito de
de salud (somáticos o psicológicos). De consumo de alcohol del padre, embriagarse,
todos estos factores, se encontró que los que bajo control emocional y el tener una econo-
tenían una mayor relación con el consumo de mía familiar muy mala. Los factores de riesgo
cannabis, por orden de significación, fueron el para el abuso de sustancias por vía intraveno-
tener problemas de salud mental, tener sa fueron semejantes, destacando por el
padres divorciados, abandonar tempranamen- tamaño de la odds ratio, el abandono del
te la escuela y no tener empleo. hogar y tener problemas con la policía.
Stenbacka et al. (1993) analizaron en una El estudio de Stenbacka et al. (1992) con
muestra de varones la relación que existía una muestra de 8.168 jóvenes suecos mos-
entre el ofrecimiento de drogas, el consumo tró, respecto al consumo de cannabis, que el
de cannabis y la progresión de esta sustancia abuso del mismo en el pasado se asoció con
al abuso de drogas por vía intravenosa. El un mayor riesgo de consumo de drogas
estudio se llevó a cabo en Suecia, en los actual (odds ratio = 3.6).
años 1969-70, sobre una cohorte de 50.462 Wills et al. (1997) analizaron el fenómeno
jóvenes aptos para realizar el servicio militar, de la escalada en una muestra de adolescen-
de los que se incluyeron en el estudio 23.482 tes a los que siguieron durante tres años. A
jóvenes. Se evaluaron variables demográfi- lo largo de este período llevaron a cabo tres
cas, familiares, adaptación escolar, relaciones evaluaciones (en la primera evaluación la
con los amigos, consumo de alcohol, tabaco, edad media de la muestra fue de 12.4 años),
narcóticos y solventes esnifados; igualmente, en base a las cuales pudieron identificar
si utilizaban drogas de modo intravenoso. varios grupos, utilizando el análisis estadístico
También se evaluaron variables psicológicas “cluster”: 1) no consumidores estables, que
de control emocional, madurez social y fun- eran los que no habían consumido ninguna
ciones psíquicas. sustancia a lo largo del tiempo; 2) experimen-
Del total de la muestra, al 42% les habían tadores mínimos, aquellos que habían tenido
ofrecido drogas ilegales y el 10.7% las probó. un consumo mínimo; 3) comienzo tardío, que
La droga más probada fue el cannabis, en el eran los que experimentaban con las sustan-
84% de los casos. De éstos, el 8% usaba cias en los grados 7º y 8º, pero lo incremen-

Vázquez, F.; Becoña, E. 181


tan en el grado 9º (1º, 2º y 3º de la ESO en mido previamente alcohol o tabaco o ambas
España, respectivamente); 4) escalador 1, y, el consumo de drogas ilegales, que no sea
que eran aquellos que ya tenían un consumo el cannabis, es raro en ausencia de una expe-
elevado de sustancias cuando estaban cur- rimentación previa con el mismo.
sando el grado 71 y lo seguían incrementan- Actualmente se considera que hay algunos
do a lo largo del tiempo; y, 5) escalador 2, factores de riesgo que pueden intervenir en
aquellos que se habían iniciado muy tempra- el fenómeno de la escalada, tal como hemos
namente al consumo y que lo habían incre- analizado anteriormente. Como comentan
mentado de modo acusado a lo largo del Hammer y Vaglun (1991), concretamente
tiempo. Las sustancias que consumían eran sobre el cannabis, la investigación debe diri-
tabaco, alcohol y marihuana. Se encontró que girse a analizar los factores de personalidad y
los escaladores tenían un gran número de los procesos sociales que llevan a los jóvenes
factores de riesgo y escasos factores de pro- que viven en un contexto de alto riesgo a ser
tección. Los más significativos fueron el capaces de no llegar a consumir sustancias
experimentar un mayor estrés vital, el bajo como el cannabis u otras. De las palabras de
apoyo parental, el mayor uso de sustancias estos autores se infiere claramente que tene-
por parte de los padres, tener actitudes des- mos un conjunto clave de factores de riesgo
viadas y habilidades de afrontamiento des- que se asocian con el uso del cannabis. Algu-
adaptativas, bajas habilidades de autocontrol nas de ellos los propusieron dichos autores:
y mayor afiliación con iguales que consumían “Los factores principales que discriminan
sustancias, especialmente la marihuana. entre los adultos jóvenes que han consumido
Otro importante factor de riesgo del con- cannabis respecto a los que nunca lo han
sumo de cannabis se asocia con la vida recre- hecho son residir en zona urbana, sexo
ativa actual y la normalización de los consu- (varón), tener padres divorciados, problemas
mos de las llamadas drogas “recreativas” con la educación, desempleo, problemas de
(Calafat et al., 1999), no viendo a estas como integración social y problemas de salud.
un problema o que puedan causarles proble- Encontramos, sin embargo, que entre aque-
mas, sino más bien como una ayuda eficaz llos que sólo han experimentado con el can-
para aguantar “la marcha”. El policonsumo se nabis, los problemas psicológicos no discrimi-
hace así un elemento más de “la marcha”, nan entre los que lo usan y los que no”
donde junto al tabaco y el alcohol están el (Hammer y Vauglum, 1991, pp. 905-906).
cannabis, las drogas de síntesis y la cocaína. Otros factores encontrados en diferentes
El entretenimiento se asocia con frecuencia estudios son el inicio temprano al consumo,
al uso de drogas, especialmente cuando hay tener compañeros con conductas desviadas,
que cambiar los horarios habituales y hay que tener padres consumidores de sustancias,
trasnochar muchas horas, sobre todo cuando salir frecuentemente de diversión, etc.
la diversión dura hasta la mañana del día El gran objetivo de la prevención es retra-
siguiente. sar la iniciación del uso de sustancias que
son la “puerta de entrada” a otras drogas
(Kaminer y Tarter, 1999). Si se previene el
CONCLUSIÓN consumo de tabaco y alcohol incrementamos
la probabilidad de un menor consumo de can-
Las personas implicadas en el consumo de nabis y, al tiempo, la prevención del consumo
drogas siguen una secuencia bien definida de cannabis previene el consumo de heroína
(Kandel y Yamaguchi, 1999). El alcohol y/o el o cocaína (Pentz, 1999). Sin embargo, tam-
tabaco, drogas que son legales para los adul- bién hay que tener en cuenta otras variables
tos de nuestra sociedad, son las sustancias además del propio consumo o la “sustancia”
que primero se consumen. El consumo del en sí. Por ello, se puede concluir que: 1) exis-
cannabis rara vez tiene lugar sin haber consu- te una relación significativa entre el consumo

182 Factores de riesgo y escalada cannabinoide


de drogas legales (tabaco y alcohol) y el pos- estudios. Esto facilita poder diseñar progra-
terior consumo de cannabis, y entre el consu- mas preventivos para esta sustancia con una
mo de cannabis y el consumo posterior de adecuada base empírica; esto es, basados en
heroína o cocaína; 2) aunque exista una rela- aquellos factores de riesgo y de protección
ción no se deben confundir los términos de que se han ido encontrando en los estudios
asociación y causalidad; 3) existen otras varia- existentes en la literatura científica.
bles relacionadas con el consumo de canna-
bis y con el consumo de la heroína o cocaí-
na, que en muchos casos pueden estar
relacionadas con el consumo previo de estas REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
sustancias, y que también pueden estar aso-
ciadas con el fenómeno de la escalada; 4) Bachman, J.G., Wadsworth, K.N., O’Malley, P.M. et
aun así, desde una perspectiva preventiva y al. (1997). Smoking, drinking, and drug use
de salud pública, hay que intervenir tanto in young adulthood:The impacts of new fre-
edoms and new responsibilities. Mahwah,
sobre el cannabis, como sobre las otras varia-
NJ: Lawrence Earlbaum Associates.
bles que se relacionan con el consumo, tanto
las sustancias previas en la cadena del con- Becoña, E. (1999). Bases teóricas que sustentan
los programas de prevención de drogas.
sumo (ej., alcohol, tabaco), como en variables
Madrid: Plan Nacional sobre Drogas.
de tipo social (aceptación, disponibilidad), bio-
lógicas (predisposición) y psicológicas (ej., Cabrera, R. y Torrecilla, J.M. (Coords.) (1998).
rasgos de personalidad, aprendizaje); 5) la Manual de drogodependencias. Madrid:
Cauce Editorial.
prevención debe, por tanto, centrarse tanto
en poner en marcha acciones para frenar el Calafat, A., Bohrn, K., Juan, M. et al. (1999). Night
consumo de esas sustancias como para life in Europe and recreative drugs use.
SONAR 98. Palma de Mallorca: Irefrea, España.
modificar aquellas variables que se relacionen
con el inicio, la progresión y el mantenimien- Chen, K. y Kandel, D.B. (1998). Predictors of cessa-
to del consumo de las distintas sustancias tion of marihuana use: An event history analy-
sis. Drug and Alcohol Dependence, 50, 109-
centrándose en las variables del individuo (ej.,
121.
dotarlo de estrategias de afrontamiento) y del
sistema social (ej., que tenga oportunidades Díaz, J. (1997). How drugs influence behavior.
New Jersey: Prentice Hall.
educativas, laborales, etc.), así como en otras
conductas relacionadas con el consumo de Gold, M.S. y Tullis, M. (1999). Cannabis. En Galan-
drogas (predisposición, conductas delictivas, ter, M. y Kleber, H.D. (Eds.), Textbook of subs-
tance abuse treatment (2nd ed., pp. 165-181).
baja autoestima, etc.).
Washington, DC: American Psychiatric Press.
Finalmente, hay que reconocer que se
Golub, A. y Johnson, B.D. (1994). The shifting
aprecia una importante laguna en la realiza- importance of alcohol and marijuana as gate-
ción de estudios que tienen por objetivo ana- way substances among serious drug abusers.
lizar los factores de riesgo sobre el consumo Journal of Studies on Alcohol, 55, 607-614.
de cannabis, a pesar de la clara importancia Hammer, T. y Vaglum, P. (1991). Users and nonu-
que ello tiene para la posterior predicción del sers within a high risk milieu of cannabis use. A
consumo de otras drogas como la cocaína, general population study. International Jour-
las drogas de síntesis o la heroína. Quizás la nal of Addictions, 26, 595-604.
causa de ello es la necesidad de tener que Hulley, S. y Cummings, S.R. (1988). Designing cli-
hacer estudios longitudinales de larga dura- nical research. Baltimore: Williams & Wilkins.
ción. No obstante, los resultados de las Kaminer, Y. y Tarter, R.E. (1999). Adolescent subs-
pocas investigaciones existentes, que con tance abuse. En M. Galanter y H.D. Kleber
frecuencia han utilizado distintos tipos de (Eds.), Textbook of substance abuse treat-
diseños, son todos coincidentes entre sí, lo ment (2nd. ed., pp. 465-474). Washington, DC:
cual da robustez a los hallazgos de dichos American Psychiatric Press.

Vázquez, F.; Becoña, E. 183


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184 Factores de riesgo y escalada cannabinoide


Personalidad y uso-abuso de cannabis
GONZÁLEZ, M.P.*; SÁIZ, P.A.**; QUIRÓS, M.***; LÓPEZ, J.L.****

* Prof. Titular Area de Psiquiatría – Universidad de Oviedo


** Prof. Asociado Prof. Titular Area de Psiquiatría – Universidad de Oviedo
*** Colaboradora de Honor Area de Psiquiatría – Universidad de Oviedo
***** Prof. Asociado Area de Enfermería – Universidad de Oviedo

Enviar correspondencia a: MP González G-Portilla. Universidad de Oviedo


Fac. Medicina - Area Psiquiatría. Julián Clavería, 6. 33006 Oviedo

Resumen Summary

Objetivos: determinar los rasgos de personalidad Objective: to determine the personality traits asso-
asociados al consumo de cannabis. Método: 3634 ciated to cannabis consumption. Methods: 3634 mili-
reclutas y 2841estudiantes de secundaria cumpli- tary conscripts and 2847 secondary students filled-
mentaron el EPQ-A y la Escala de Búsqueda de Sen- up the EPQ-A and the Sensation Seeking Scale. Each
saciones. Cada muestra fue dividida en 3 grupos; G1: sample was divided into three groups: G1: no con-
no consumidores de sustancias ilegales, G2: consu- sumption of illegal substances; G2: consumption of
midores de cannabis, G3: consumidores de cannabis
cannabis; G3: consumption of cannabis plus other
más otras sustancias ilegales. Resultados: Neuroticis-
illegal substances. Results: Neuroticism: conscripts:
mo: reclutas: G3 puntuó significativamente más alto
G3 scored significantly higher than the other two
que los otros dos grupos; estudiantes mujeres: G1
groups; female students: G1 scored significantly
puntuó significativamente más bajo que los otros dos
lower than the other two groups; male students: no
grupos; estudiantes varones: sin diferencias entre
significant differences across groups. Intro-extrover-
grupos. Intro-extroversión: en las tres muestras G1
puntuó significativamente más bajo que los otros dos sion : in all samples G1 scored significantly lower
grupos. Psicoticismo: estudiantes: diferencias signifi- than the other two groups. Psychoticism: students:
cativas entre los 3 grupos, G3 obtuvo las puntuacio- significant differences among the three groups, G3
nes más altas; reclutas: G3 puntuó significativamente obtained the highest score; conscripts: G3 scored
más alto que los otros dos grupos. Búsqueda de sen- significanly higher than the other two groups. Sensa-
saciones: las tres muestras obtienen los mismos tion seeking: the three samples obtained the same
resultados que los estudiantes en psicoticismo. Con- results as students did in pscyhoticism. Conclusions:
clusiones: existen diferencias de personalidad en fun- consumption of cannabis is associated with specific
ción del consumo de cannabis. personality traits.

Palabras clave: neuroticismo, intro-extroversión, psi- Key words: neuroticism, intro-extroversion, psychoti-
coticismo, búsqueda de sensaciones, cannabis. cism, sensation seeking, cannabis, adolescents.

INTRODUCCIÓN tabaco y la personalidad han sido muchos los


investigadores que han dedicado sus esfuer-
l interés por la personalidad y el uso- zos a arrojar alguna luz sobre el respecto.

E abuso de sustancias es ya antiguo.


Desde los primeros estudios de Eysenck
buscando una relación entre el consumo de
Aunque se acepta que no existe u