Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Generalidades Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINEs) son sustancias qumicas con efecto antiinflamatorio,

analgsico y antipirtico por lo que reducen los sntomas de la inflamacin, alivian el dolor y la fiebre respectivamente. El trmino no-esteroideo se refiere a que los efectos clnicos son similares a los de los corticoides, pero no las acompa an las consecuencias secundarias que caracteri!an a los esteroides, o sea, sin los efectos secundarios de los esteroides" A diferencia de los corticoides, no actan sobre la fosfolipasa A2 (#LA$) %omo analgsicos se caracteri!an por no pertenecer a la clase de los narcticos y act&an bloqueando la sntesis de prostaglandinas" Los miembros m's prolficos de esta clase de medicinas son la aspirina, ibuprofeno y el naproxeno. (on antiinflamatorios, analgsicos, y antipirtico, obtenidos de la corte!a del sauce" (u principio activo es la salicina" (u mecanismo de acci)n es in ibir la sntesis de prostaglandinas y la sntesis de leucotrienos in ibiendo la en!ima ciclo-oxigena "#$%&' no in iben a la en!ima lipooxigenasa "($%&. (os cortoicoides s in iben la ($%. El )A* es el factor activador de plaquetas" Est'n las clulas" (us acciones son proinflamatorias, vasoconstrictoras y broncoconstrictoras" #roducen ad*sesion plaquetaria y mediadores de reacciones de *iperactividad en asm'ticos" +ienen moduladores negativos, +in,lido - y (exipafant. Los eicosanoides son unos mediadores biol)gicos a los que pertenecen las, prostaglandinas prostaciclinas tromboxanos leucotrienos

.ediante la )(A2 los lpidos de la membrana celular se convierten en .cido araquidnico, que mediante diferentes en!imas (ciclo-oxigenasa (%/0) y lipooxigenasa (L/0)) se forman, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos" Los antiinflamatorios no esteroideos son in*ibidores de la %/0, y por lo tanto in*iben las prostaglandinas, trombo1anos y leucotrienos"

Ciclo-oxigenasas - E1isten tres tipos de ciclo-o1igenasas" Las 2, $ y 3 son isoformas" - Los antiinflamatorios no esteroideos e4ercen sus efectos in*ibiendo las cicloo1igenasas" - Las cicloo1igenasas son en!imas involucradas en la transformacin del .cido araquidnico por dos reacciones crticas, una de cicloo1igenaci)n y la otra de pero1idaci)n, en prostaglandinas, que son mediadores qumicos en la inflamaci)n y otros procesos" 2) COX-1, Es constitutiva" Intervienen en procesos fisiol)gicos" (u activaci)n produce tromboxanos A2 a nivel plaquetario, )# ()rostaciclinas) en la mucosa g'strica y )+/2 (efecto vasodilatador) a nivel renal" La #$%-0 es constitutiva en todos los te4idos especialmente en ri )n y el tubo gastrointestinal5 participa en la producci)n de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiol)gicos tales como1 proteccin del epitelio g.strico, mantenimiento del flu2o renal, la agregacin plaquetaria, la migracin de neutrfilos y tambin se expresan en el endotelio vascular. Localizacin, - Aparato digestivo ((u acci)n produce prostanoides) - 3racto gastrointestinal, a travs de la )+/2 y )+42, citoproteccin del estmago (aumenta los mocos g'stricos e in*ibe la producci)n de 6%L) - )laquetas, producen 3%A2 (trombo1anos A$) y agregacin plaquetaria" - 5i6n, )+/2 y )+42, mantienen el flu2o sanguneo y facilita la filtracin" - Aparato circulatorio, )+42, antiagregante y favorecen la circulaci)n" $) COX-2, Es constitutiva" #ero inducible , se e1presan por procesos como la inflamacin, estrs oxidativo, lesin, etc" La #$%-2 es una en!ima que se expresa tras induccin inflamatoria, aunque es constitutiva en 78# y ri6n" La %/0-$ es estimulada por la inflamaci)n y determina la formacin de prostaglandinas y otros mediadores" (a expresin de la #$%-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interfer)n 7, factor de necrosis tumoral 8, interleucina 2, factores de corecimiento, etc") en diversas clulas (monocitos, macr)fagos, clulas endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y te2idos (aparato reproductor, sistema nervioso central, est)mago, ri )n, pulm)n y ciertos te4idos afectados por procesos neopl'sicos)" #or lo que se desprende que aquellos que los eicosanoides que in iben selectivamente la #$%2 serian responsable de los efectos antiinflamatorios y los de la #$%0 de los efectos colaterales. - 78# - 5i6n" #roducen mediadores inflamatorios"

3) COX-3, similar a la primera" #ero es variante" +iene que ver con el mecanismo de acci)n de ciertos AINEs" 78#

n!i"icin de COX #iferencias entre COX1 $ COX2 La COX1, es fisiol)gica, y COX2, es patol)gica" /tra diferencia entre las cicloo1igenasas es la locali!aci)n, la %/0-2 se encuentra asociada al retculo endopl.smico y la %/0-$ a la envoltura nuclear" #or sus caractersticas estructurales, casi todos los in ibidores de #$%0 in iben #$%2" (in embargo, esto no ocurre al contrario, o sea, los in ibidores de #$%2 no in iben a #$%0"debido a las caractersticas estructurales de mayor apertura del en!ima %/0$" (eg&n esto, va a e1istir una clasificaci)n de AINEs, %e clasifican en tres gru&os, a) los que in iben indistintamente la #$%0 y la #$%2, ibuprofeno" (on los que tienen menos efectos adversos en el organismo" b) los que in iben preferentemente selectivo la #$%0, los que in*iben selectivamente la %/02 van a producir m's efectos adversos" Estos son aspirina, piroxicam, indometacina. c) preferentemente selectivo la #$%2, (on menos adversos" (on nabumetona, meloxicam, rafecoxib, celecoxib, parecoxib" Los no selectivos son muy eficaces como analgsicos, antipirticos, y antiinflamatorios, renales, y sobre la coagulaci)n, al bloquear %/02" Los selectivos, los in*ibidores selectivos de %/0$ no afectan a %/02, y no producen tantas reacciones adversas, pero carecen del efecto antiagreagante y la e1periencia con ellos es escasa" El ob4etivo de la nueva generaci)n de AINEs es la b&squeda de in ibidores selectivos de la #$%-2 para evitar los efectos adversos de la in ibicin de #$%-0" (a mayora de los A48/s disponibles en el mercado in iben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la %/0-25 con e1cepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por #$%-2, aunque no absoluta" Los primeros A48/s considerados in ibidores selectivos de la #$%-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la venta4a de su uso se ve disminuida por la in*ibici)n de la en!ima en te4idos donde es constitutiva, interfiriendo as en el funcionamiento renal, la ovulaci)n y las acciones vasculares5 pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusi)n"

'ece&tores de &rostaglandinas 2) (G#2, receptor 9#5 Lugar, msculo liso vascular, plaquetas, pulmn y tero5 :unciones, producen vasodilatacin e in ibicin de la agregacin plaquetaria" $) (G)2, a) receptor E#$5 Lugar, msculo liso vascular, plaquetas, pulmn y tero5 :unciones, producen vasodilatacin, broncodilatacin e in ibicin de la liberacin de sustancias por mastocitos. 5ela2acin del msculo liso gastrointestinal. b) receptor E#25 Lugar, te2ido gastrointestinal, pulmn, ri6n5 :unciones, producen broncoconstriccin y natriuresis. c) receptor E#35 Es el m's importante5 Lugar, distribucin en todos los te2idos5 :unciones, citoproteccin g.strica, aumenta la secrecin mucosa, in ibe la secrecin .cida "9#(&, e in ibe la liberacin de neurotransmisores (noradrenalina), liplisis' :asodilatador. 3) (G*2 , receptor :#5 Lugar, ovarios, intestino5 :unciones, luteolisis y contraccin del msculo liso. ;) +XA2, receptor +#5 Lugar, plaquetas5 :unciones, producen vasoconstriccin, y agregacin plaquetaria. <) (G 2, receptor I#5 Lugar, endotelio vascular y ri6n5 :unciones, producen vasodilatacin, liberacin de renina y produce natriuresis, aumento del flu2o sanguneo renal, disminuye la agregacin plaquetaria" =) L+-C,- L+-#,- L+-),, receptor %I(+-L+ +ipo I5 Lugar, pulmn, bronquios y macrfagos5 :unciones, producen broncoespasmo, secrecin de moco y asma. /dema de vas respiratorias" Accin eicosanoides 2) %istema cardiovascular, - #>I$, vasodilatador y antiagregante" - +0A$, vasoconstriccion y proagregante" - #>E$ y #>I$, mantienen el conducto arterioso en circulacin perinatal" - L+-%; y L+-9;, edema y e1travasi)n de lquido" $) %angre, - #>I$, in ibidor de la agregacin plaquetaria" - +0A$, agregante" 3) 'i.n, - #>E$ (prostaglandina) y #>I$ (prostaciclina), aumentan el flu2o renal, lo que aumenta la natriuresis (e1creci)n de cantidades anormales de sodio en la orina)

;) %istema endocrino $ re&roductor, - #>E$ y #>:$, contraccin del msculo uterino, iniciados por oxitocina" :acilitan el parto" <) %istema nervioso, - #>E$, produce fiebre y tambin in ibe la liberacin de noradrenalina " =) %istema digestivo/ A&arato Gastrointestinal, - #>E$ y #>I$, producen citoproteccin" ?) %istema res&iratorio, - #>:$, #>9$ y +0A$, potentes broncoconstrictores" - L+-%;, L+-9;, y L+-E;, edema, broncoconstriccin, asma e inflamacin. ndicaciones tera&uticas 2) )icosanoides a) O"stetricia, #>E$ (;inoprost) para inducir el parto" #>I$ (misoprostol < mifepristona) es una pldora abortiva" b) %istema digestivo, #>E2, misoprostol como protector g'strico" c) (ediatr0a, #>E2, Alprostadilo, para mantener el ductus permeable" d) #i1lisis, #>E$, /poprostenol, in*ibir agregaci)n plaquetaria" e) 2rolog0a, #>E2, Alprostadilo, impotencia" f) Oftalmolog0a, #>:$a, (atanoprost, disminuye la presi)n intraocular $) Leucotrienos, - antagonistas receptores %I(+-L+2 como en antiasm'ticos" (u,ast 3ecanismo de accin A 4)s, 2) Antiinflamatorios, in ibicin de la sntesis de )+ in ibicin de las ciclo-oxigenasas (%/0) in ibicin de la transcripcin de la inflamacin ( a nivel nuclear de mediadores inflamatorios) y disminuye sus signos" 7on antioxidantes, atrapando radicales *idro1ilo, y disminuye los leucocitos" 8ecesita dosis altas.

$) Anti&irticos, disminuye la temperatura corporal" menor nmero de citoquinas que intervienen en la sntesis de #>E$ en el sistema nervioso" 7e consigue con dosis ba2as. "0 gr=da&

La fiebre se debe al aumento en la sntesis de citoquinas en el (N% (+N:-, IL-2, IL-=), aumenta el A.#c, que estimula la sntesis de )+/2 en el 'rea del *ipot'lamo, aumentando la temperatura corporal" 7i se in iben las prostaglandinas ")+&, lo que se *ace es ba2ar la temperatura" 6ay que combatir la fiebre cuando se locali!a el proceso inflamatorio, y no antes" 3) Analgsicos, - En la acci)n analgsica esta relacionada con la in ibicin de la sntesis de )+ (prostaglandinas) a nivel central y perifrico" - 8ecesita dosis ba2as" A nivel perifrico previene la sensibili!acin de los nociceptores y mantiene el umbral fisiol)gico de respuesta de estmulos nociceptivos y a nivel central podra considerarse inductores de la liberacin de neurotransmisores in ibidores de la respuesta dolorosa" ;) Anti&la5uetarios, disminuye la sntesis de 3%A2 e impide que se liberen plaquetas" 8ecesita dosis muy ba2as "0=2 aspirina infantil&

La prostaciclina es un potente antiagregante plaquetario que est' en el endotelio, mientras que el trombo1ano se encuentra en las plaquetas" La aspirina in*ibe la prostaciclina y al trombo1ano, ya que es antiagregante plaquetario" )fectos adversos 2) Gastro&at0as, #$%01 la m.s frecuente" No lo causan ni el paracetamol, ni los in*ibidores selectivos de la %/0$" %onsiste en, 9ispepsia" Epigastalgia" Erosiones mnimas" >astritis" @lceras sangrantes"

(e debe a que las prostaglandinas (#>I$ y la #>E$) producen, a) 4n ibicin de la secrecin .cido-g.strica" b) >e2oramiento de la corriente sangunea" c) /stimulacin de la produccin de moco" #ara contrarrestarlo se dan in*ibidores de la bomba de protones como el omepra!ol (f'rmaco protector de la mucosa g'strica)

$) 4euro&at0as, las prostaglandinas (#>) provocan un descenso del flu2o renal y m.s retencin del sodio y agua y produce iperpotasemia, lo que provoca que disminuyan los efectos de los f'rmacos anti*ipertensivos" %ausan disminuci)n de la funci)n glomerular, liberaci)n de renina, efecto sobre la *ormona A96, y producen, a) alteraciones idroelectrolticas b) fallo renal agudo c) sndrome nefrtico, con nefritis aguda intersticial, y necrosis papilar (on reversibles si se diagnostican a tiempo y se suspende el tratamiento" 3) 6i&ersensi"ilidad, alergia a los A48/s (rinitis, rinorrea, rubor) Aeacciones de tipo urticaria local o generali!ada, edema angioneur)tico, *ipotensi)n, s*ocB, sincope5 las reacciones de tipo alrgico no son cru!adas entre los diferentes tipos de AINEs" (e es alrgico a la sustancia de una misma familia, pero no a las de distintas familias" Clasificacin (on 'cidos dbiles" #oseen una r'pida y buena absorci)n, metaboli!aci)n *ep'tica, presentando efecto de primer paso, elevada uni)n a protenas plasm'ticas y una buena distribuci)n por difusi)n pasiva p6 dependiente, gran liposolubilidad" La vida C es muy variable por lo que se los divide en dos grupos, 2) 7ida 8 corta 9:;!s<=, AA(, diclofenac, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, Betoprofeno" $) 7ida 8 larga 9>;!s=? Nabumetona, napro1eno, fenilbuta!ona, piro1icam y sulindac" E1creci)n renal en su mayora en forma de metabolitos" La va de elecci)n para el tratamiento del dolor agudo es la intravenosa dado que permite un r'pido comien!o de acci)n siendo conveniente una dosis carga que depender' del f'rmaco para llegar a la ventana teraputica r'pidamente" A= 4o selectivos 2) #erivados del 1cido salic0lico o salicicatos, 7e absorben bien en estmago y duodeno ya que, al p6 g'strico, se encuentran en forma no ioni!ada, lo cual facilita su absorci)n por difusi)n simple5 y con el aumento del p6 en el duodeno se intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disoluci)n de las tabletas, lo que acelera su absorci)n" 9espus de una dosis se identifican concentraciones importantes en menos de 3D minutos, alcan!ando una cifra m'1ima en apro1imadamente 2 *ora" La rapide! de la absorci)n depende de muc*os factores, en particular la velocidad de desintegraci)n y disoluci)n de las tabletas, el p6 de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento g'strico" A su paso por la mucosa y el primer paso *ep'tico, parte del

AA( se *idroli!a a salicilato, cuanto m's r'pida es la absorci)n, menor es la *idr)lisis y mayor la concentraci)n m'1ima plasm'tica que se alcan!a" /l alimento reduce la velocidad de absorcin. (a absorcin por el recto suele ser m.s lenta que la va oral, y es incompleta y no fiable. (e distribuyen en todos los te4idos corporales y lquidos transcelulares, son transportados activamente al L%A y cru!an f.cilmente la barrera placentaria" (e unen a las protenas plasm'ticas un ED-FDG (sobre todo a la alb&mina)" (e metaboli!an en el retculo endopl.smico y las mitocondrias del gado, produciendo 'cido salicil&rico, glucur)nido de ter (fen)lico) y glucur)nido de ster (acilo)" 7e excretan por orina como 'cido saliclico libre (2DG), 'cido salicil&rico (?<G), glucur)nido de terHster (2DGH<G) o 'cido gentsico (menos del 2G)" En la orina alcalina puede eliminarse como 'cido saliclico libre m's de 3DG del f'rmaco ingerido" 7e eliminan por la orina de manera p9-dependiente" La vida media del AA( es de 2<-$D minutos, la del salicilato es de $-3 *oras (en dosis ba4as) y de 2$ *oras a las dosis antiinflamatorias usuales" El tratamiento prolongado produce cierto grado de inducci)n *ep'tica, que tiende a reducir los niveles plasm'ticos" (on, aspirina (Icido acetilsaliclico), solosprin, y algesal" Acciones farmacolgicas, a) b) c) d) e) antipirticos, r'pido y efica! (3$D-$=D mgH= *s J$ gHda) analgsicos, dosis m's elevadas para dolores moderados" Antiinflamatorio, menos de 3$< mg al da" ?ricosrico, *iperucemiante y retiene sodio y agua" /fecto local irritante (antiverrugas)

)fectos adversos a& b& c& d) e) gastrointestinales renal ipersensibilidad sndrome de 5eye (metalopata ep.tica muy grave de ni os y adolescentes) cierre prematuro del ductus"

$) #erivados de &araaminofenoles, - )A5A#/3A>$(" - Analgsicos y antipirticos pero no antiinflamatorio" 7e absorben de manera r.pida y casi completa a travs del tubo digestivo, teniendo una biodisponibilidad del @A-BCD" La velocidad de absorci)n depende fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento g.strico" 7e alcan!a una concentracin m.xima plasm.tica en EC-BC minutos 7e absorbe bien en el tubo digestivo, pero los alimentos la retrasan.

7e absorbe bien por va rectal, aunque m.s lentamente que en el tubo digestivo. (u fi4aci)n a protenas plasm'ticas es variable, pero a concentraciones t)1icas se fi4an un $D-<DG" El BAD del f.rmaco se metaboli!a en el gado con2ugado con .cido glucurnico (=DG) o sulfrico o sulfato (3<G)" /l otro F-AD se convierte en la fraccin microsmica del gado, por acci)n de las oxidasas mixtas y el citocromo )-FAC, en 8-aceti-p-lben!oquinoneimida, 8A)G0, que es inactivado por reacci)n con los grupos sulf*idrilo del glutati)n y eliminado en la orina con2ugado con cistena y .cido mercaptrico" A dosis elevadas de paracetamol, las otras dos vas del metabolismo se saturan y se crea un e1ceso de N-acetilben!oquinoneimida que agota los niveles *ep'ticos de glutati)n, entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con amino'cidos de las en!imas y protenas *ep'ticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis ep.tica aguda" Adem.s los ni6os tienen una menor capacidad de glucuronidacin, que los ace m.s susceptibles a sufrir este trastorno. 7u vida media es de 2-2.A oras, aunque es mayor en recin nacidos y en pacientes con insuficiencia *ep'tica" 9espus de una dosis terape&tica es posible identificar en orina FD-2DDG del f'rmaco en las primeras $; *oras" /s de primera eleccin, ya que no tiene efectos secundarios, y provoca pocas alergias" #osibles efectos sobre la %/03, y ligera actividad sobre %/02 y %/0$" Atraviesan la placenta y se metaboli!a en el gado. 7e elimina por el ri6n" (e administra normalmente <DD mg cada = *s, o sea, unos ; gramos al da" 7i se aumenta la dosis es txico, porque se o1ida y da 8A)G0 y es t)1ico para el *gado (.'s de ? gr al da) 3) #erivados de &irazolonas, El metami!ol (8$($34(,dipirona) se absorbe bien por va oral, alcan!ando una concentraci)n m'1ima en 2-2"< *oras" La propifena!ona se absorbe va oral y alcan!a una concentraci)n m'1ima en D"<-2 *ora y tiene una semivida de 2-2"< *oras" La fenilbuta!ona se absorbe r'pido y por completo a travs del tracto gastrointestinal" El FEG del f'rmaco se une a protenas plasm'ticas" +iene una vida media de <D-=< *oras" Kno de sus metabolitos, la oxifenbuta!ona, posee tambin actividad antirreum.tica, se une ampliamente a las protenas plasm'ticas y tiene una vida media de varios das" (e encuentran en desuso en Europa pero no en Espa a" A dosis altas, la analgesia se corresponde con dosis ba2as de opi.ceos. La dipirona actan de analgsico sobre el msculo" (on antitrmicos, y antiinflamatorios

)fectos adversos, (on graves pero muy raras, incluyendo, a& Agranulocitosis y anemia apl.sica ">etami!ol& b) aumento en ancianos y a mayores dosis" c) >enor toxicidad g.strica que el grupo de los salicilatos" ;) #erivados del 1cido &ro&inico, 4-?)5$*/8$' 8A%$)5/8$5 +odos se absorben de forma bastante completa por va oral" Los alimentos reducen la velocidad de absorci)n, pero no la cantidad absorbida" La absorci)n por va rectal es lenta e irregular" En la cirrosis *ep'tica, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fracci)n libre del f'rmaco" +ienen buena relaci)n beneficioHriesgo" (e recomienda el naxopreno por tener menos efectos cardiovasculares y mayor semivida plasm'tica" )fectos adversos, a) m.s toxicidad ematolgica que el metami!ol (pira!olona) b) >enor toxicidad g.strica que salicilatos y indometacina (derivado indolactico) c) 3oxicidad neurolgica menor que la indometacina" <) #erivados del 1cido actico, a) ndolacticos, indometacina ( cefaleas en un <DG) La indometacina se absorbe de manera r'pida (tm'1 J $ *oras) y casi completa (FDG en ; *oras) por va oral" #or va rectal la absorci)n es igualmente r'pida, pero la concentraci)n m'1ima alcan!ada es inferior, por lo que algunas de sus reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento) pueden desaparecer al emplear esta va" (e distribuye por todo el organismo y en el lquido sinovial alcan!a concentraciones similares a las plasm'ticas en < *oras" (e une a las protenas plasm'ticas en un FDG" b) (irrolacticos, Betorolaco (similar a menores dosis que morfina) c) *enilacticos, diclotenaco (similar al 'cido propi)nico) d)"4aftilactico =) #erivados del 1cido enlico ?) #erivados del 1cido antran0lico

@= %electivos de la COX2? 5$*/#$%4-, in*ibidor selectivo de la en!ima %/0$, de all la terminaci)n coxib. No tiene afinidad por el %/02, por lo que reduce el riesgo de sangrados o perforaciones de lceras gastrointestinales asociados a los A48/s no selectivos" 9espus de ingerido el rofecobix se absorbe con facilidad, y se liga 'vidamente a protenas plasm'ticas" (u metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citoslicas que producen derivados di*idro" +ran parte del f.rmaco es excretado por orina, en forma de metabolitos, y el 2;G es excretado por eces, sin cambios" 7u vida media es de unas 0@ oras" 8o presentan toxicidad gastrointestinal, pero si cardiovascular" El principal mecanismo propuesto para e1plicar la cardiotoxicidad del rofecoxib es la supresin de la prostaciclina (agente anticoagulante en la sangre , vasodilatador, que in ibe de la agregacin plaquetaria), ya que in*ibe a la #$%-2, que 4uega un papel importante en la producci)n de la prostaciclina" El rofecoxib in*ibie la en!ima %/0-$ y reduce la concentracin de prostaciclinas por parte de las clulas endoteliales" La prostaciclina es producida en gran parte por la %o1-$, en te4idos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de in*ibidores selectivos" Lsto conlleva a una vasodilatacin y una ineficiente in ibicin de la coagulacin" /tros investigadores afirman que la cardiotoxicidad pudiera estar asociado con los metabolitos producidos por la ioni!aci)n del rofeco1ib en condiciones fisiol)gicas" (e *an notificado casos de interacciones con rifampicina, metotrexato y Harfarina" /tro mecanismo de acci)n importante de los in ibidores selectivos de la #ox-2, es que no in iben al tromboxano A2, y dic*a consecuencia podra m's bien incrementar el riesgo de trombosis. /l tromboxano A2 estimula la agregacin plaquetaria y es un vasoconstrictor potente. M sus efectos puede ser antagoni!ados por la prostaciclina ( una prostaglandina)" (a in ibicin de la #ox-2 sin la in ibicin de la #ox-0 puede mantener la sntesis del tromboxano A$ con su efecto vasoconstrictivo e in ibir la produccin de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto *acia la vasoconstricci)n y la trombosis" Lo cierto es que la sntesis de prostaciclina es reducida por los in ibidores selectivos de la #ox-2 dando como resultado una mayor produccin de tromboxano A2 que es un protrombtico.

No se deben asociar con, >eloxicam, usado para aliviar los sntomas de la artritis, dismenorrea primaria o fiebre como analgsico, especialmente cuando va acompa ado de un cuadro inflamatorio" no llega a interferir significativamente en la funci)n plaquetaria" puede provocar to1icidad gastrointestinal y *emorragia, tinnitus, dolor de cabe!a, prurito, deposici)n de *eces de color muy oscuro o negras (signo de *emorragia intestinal 8imesulida /todolac #elecoxilo :ofecoxilo