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La Melatonina como reguladora de los biorritmos

La glndula pineal es la estructura epitalmica encargada de integrar informes medioambientales y otros procedentes del propio medio interno del organismo, liberando melatonina, sustancia capaz de inducir respuestas en el sistema nervioso central y el sistema endocrino. La melatonina fue descripta por el Dr. Cardinali en 1969 en una revista cientfica internacional. Fue la primera descripcin de la produccin de melatonina por la retina de un mamfero. En esa poca la melatonina se consideraba el producto de secrecin de una glndula cerebral ignota, la pineal, de funcin imprecisa, y como se sostena casi unnimemente, "con funcin vestigial en el hombre". Durante 1971 y 1972 en colaboracin con el Prof. Richard Wurtman, describi cmo la luz ambiental afecta la secrecin de la melatonina, cmo se transporta la melatonina en la sangre y cmo es procesada esta seal por el cerebro. Actualmente, est demostrado que la glndula pineal no slo no es vestigial en el hombre sino que posee la nica y muy curiosa propiedad de servir con conversor biolgico de la informacin sobre la luz y oscuridad y ser parte central del sistema de control de nuestros ritmos biolgicos La glndula pineal o epfisis, est situada en el techo del diencfalo, entre los tubrculos bigminos craneales, en la denominada fosa pineal, tiene el tamao aprox. de un guisante y pesa 130 mg. Esta glndula se activa y produce melatonina cuando no hay luz. La melatonina se secreta hacia la circulacin, donde presenta un ritmo diario con mximos durante el perodo de oscuridad. Es una verdadera "hormona de la oscuridad", cdigo qumico de la noche y de sus efectos sobre el organismo. En este grfico vemos la ubicacin de 2 pequeas pero muy importantes estructuras para que nuestro organismo perciba el tiempo. Podemos decir que el reloj que controla nuestras actividades habituales concientes lo llevamos en nuestra mueca, pero el reloj de nuestras actividades orgnicas no concientes se encuentra en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo. La melatonina es producida a partir de la serotonina en la epfisis o pineal. La epfisis est relacionada con la regulacin de los ciclos de vigilia y sueo. Se ha comprobado que esta hormona sirve para contrarrestar los efectos del sndrome de diferencia de zonas horarias. Es tambin un poderoso antioxidante; y se ha comprobado que participa en la apoptosis de clulas cancerosas en el timo. Pero tambin est comprobado que altas dosis de esta hormona tiene un efecto cancergeno. Es tambin un hecho que controla el inicio de la pubertad y que podra influir en los ritmos circadianos. La produccin de esta hormona disminuye con la edad. La melatonina restablece un sueo normal en individuos sometidos a desincronizaciones por causas externas (vuelos transmeridianos, trabajo en turnos) o internas (envejecimiento, alteraciones emocionales, enfermedades crnicas). La razn de este efecto es que en estos casos se verifica o una alteracin en el ritmo diario de melatonina (con mximos fuera de los habituales durante la noche) o, como en el caso de los ancianos o enfermos crnicos, existe una disminucin de la amplitud del ritmo diario del compuesto pineal. Un rea de aplicacin natural de la melatonina es la de las alteraciones del sueo en los ancianos. Se estima que gran parte de la consulta clnica en individuos de ms de 65 aos (ms del 50 % en algunas estadsticas) se refiere a trastornos del sueo. Estos trastornos conspiran contra la calidad de vida del anciano y constituyen un severo impedimento para su insercin familiar y social. La conducta estereotipada del anciano, con alerta disminuida durante el da e insomnio temprano matutino, indican la naturaleza ntima de esta alteracin del sueo. Se trata de una alteracin de los ritmos biolgicos, con disminucin de la amplitud de estos ritmos. El envejecimiento cerebral, con muerte de poblaciones neuronales crticas, se acompaa de una marcada amortiguacin de estos ritmos: el anciano no est ni bien despierto durante el da, ni bien dormido durante la noche... esto difiere claramente de los jvenes donde es bien neto el lmite entre la vigilia y el sueo. La melatonina puede recuperar la calidad del sueo segn varios estudios en pacientes de ms de 50 aos con 3 mg de melatonina, 1 hora antes de la hora esperada de sueo. La evaluacin mediante cuestionarios diarios de sueo y de alerta, indic que con una latencia de 3 a 5 das, el tratamiento con melatonina aument significativamente la evaluacin subjetiva de mayor calidad del sueo y del alerta, reducindose o suprimindose el consumo de psicofrmacos en 65-70% de los casos.

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El hipotlamo (del gr. hyp, "debajo de" y thlamos, "cmara nupcial, dormitorio") es una glndula que forma parte del diencfalo, y se sita por debajo del tlamo. Suele considerarse el centro integrador del sistema nervioso vegetativo o autnomo, dentro del sistema nervioso central. Tambin se encarga de realizar funciones de integracin somatovegetativa. Regula la homeostasis del organismo. La melatonina, secretada de forma rtmica durante la escotofase (fase oscura de un ciclo claro/oscuro), aparece involucrada en los mecanismos de la reproduccin, en procesos nosolgicos de evolucin cclica y en la gnesis o mantenimiento de los biorritmos cerebrales. Por su capacidad para captar radicales libres producto del metabolismo celular, adems aparece como un potente agente antioxidante capaz de retrasar el envejecimiento de las clulas y de inhibir la proliferacin celular en tumores experimentales y espontneos. La vitamina C es un antioxidante extracelular, la vitamina E penetra el citoplasma de las clulas, y la melatonina puede llegar al ncleo celular. La melatonina, principal producto hormonal de la glndula pineal tiene una produccin nocturna mxima. Aun cuando no todos los investigadores estn de acuerdo, numerosos datos sugieren que los niveles elevados prepuberales mantienen el eje hipotlamo-hipfiso-gonadal en reposo, ejercindose de este modo un efecto inhibidor del desarrollo puberal. Como consecuencia, el descenso de los valores sricos de melatonina con la edad activa la secrecin pulstil de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y de esta forma el eje reproductor, y en consecuencia se produce el comienzo de la pubertad. No hay diferencias significativas entre la secrecin diurna y nocturna de melatonina entre varones (1,38 6 0,52 pg/ ml melatonina diurna y 6,92 6 2,06 pg/ml melatonina nocturna) y mujeres (1,15 6 0,43 pg/ml melatonina diurna y 11,41 6 4,32 pg/ml melatonina nocturna). Hay diferencias altamente significativas (p < 0,001) entre las tasas diurnas y nocturnas de secrecin de melatonina en ambos sexos. Hay diferencias altamente significativas (p < 0,001) en la secrecin diurna, nocturna y total entre los distintos estadios de Tanner de desarrollo puberal, encontrndose en las comparaciones entre grupos que entre los estadios I y II, tanto en varones como en mujeres se observa un significativo descenso de estas tasas de secrecin. Hay una significativa disminucin de la secrecin de melatonina con la edad en ambos sexos (relacin lineal), con mayor descenso nocturno. No hay relacin entre la secrecin de melatonina y la de estradiol, testosterona, LH, FSH y DHEAS. La secrecin de melatonina sigue un patrn circadiano, con mayor secrecin nocturna, siendo la amplitud de este ritmo significativamente superior en nias, por mayor secrecin nocturna. Se observa un descenso significativo de la secrecin entre los estadios I y II de desarrollo puberal, con descenso mantenido posterior en los siguientes estadios. La melatonina se sintetiza y secreta durante la fase de oscuridad del ciclo da/noche. La secrecin rtmica de melatonina es generada por un oscilador circadiano maestro ubicado en las neuronas de los ncleos supraquiasmticos del hipotlamo anterior. Este ritmo es ajustado a exactamente 24 horas por accin del principal dador de tiempo: la luz natural en las primeras horas de la maana. La secrecin peridica de melatonina puede ser utilizada como sincronizador interno de los ritmos circadianos en aquellos tejidos que pueden "leer" este mensaje. Asimismo, existen efectos directos de la melatonina sobre el oscilador circadiano. La duracin de la secrecin de melatonina es proporcional a la longitud de la noche y ha sido demostrado experimentalmente que constituye el parmetro crtico de integracin fotoperidica. No se hallan completamente elucidados los sitios y el mecanismo de accin de la melatonina para inducir las respuestas circadianas y fotoperidicas, pero la accin a travs de receptores de membrana acoplados a la protena G surge como probable. Existe un posible modelo bi-compartamental de distribucin de la melatonina con niveles unas 50 veces mayores en SNC que en plasma. Se sabe desde hace un cuarto de siglo que la administracin de melatonina induce sueo en el hombre. Este fenmeno ha sido explorado ms recientemente en varios laboratorios, incluido el nuestro. Los estudios han comprendido voluntarios jvenes normales y pacientes de distintas edades con insomnio, as como pacientes on probable enfermedad de Alzheimer y trastornos del sueo. Con pocas excepciones la melatonina reduce la latencia para el sueo. Con pocas excepciones la melatonina reduce la latencia para el sueo y aumenta su eficiencia, en particular en lo referido al sueo lento. Los efectos observados no estn directamente vinculados con los niveles circulantes de melatonina del paciente. Se discuten las indicaciones de la melatonina, un potente antioxidante, en diversas patologas asociadas con aumento del estrs oxidativo.

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Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) frmula emprica: C13H16N2O2 Peso molecular: 232.28 Vida media: 32 a 40 minutos Metabolismo: heptico La N-acetil-5-metoxitriptamina es una hormona sintetizada a partir del neurotransmisor serotonina. Es producida principalmente por la glndula pineal, y participa en una gran variedad de procesos celulares, neuroendocrinos y neurofisiolgicos. Una de las caractersticas ms salientes respecto a la biosntesis pineal de melatonina es su variabilidad a lo largo del ciclo de 24 horas y su respuesta precisa a cambios en la iluminacin ambiental. Por ello, la melatonina es considerada una neurohormona con funcin relevante en la fisiologa circadiana. Si bien durante mucho tiempo se consider que la melatonina era de origen exclusivamente cerebral, se ha demostrado la biosntesis del metoxindol en otros tejidos como la retina, el hgado, los riones, las adrenales, el timo, la glndula tiroides, el pncreas, los ovarios, el cuerpo carotdeo, la placenta y el endometrio. De todos modos la pinealectoma en mamferos y la presencia de pinalomas en humanos provoca niveles casi indetectables en plasma de melatonina. La produccin extrapineal de hormona posiblemente tenga accin solamente local. El reloj circadiano (tambin conocido como ritmo circadiano o ciclo circadiano) es uno de los relojes biolgicos que permite a los organismos vivir de acuerdo con los ciclos de la naturaleza, concretamente el que sigue los ciclos de da y noche. El ritmo circadiano fue descubierto en el siglo XVIII en el movimiento de hojas de plantas por el cientfico francs Jean-Jacques d'Ortous de Mairan. El estudio formal de los ritmos biolgicos temporales tales como diurnos, semanales, anuales, se llama cronobiologa. El ciclo circadiano se reproduce aproximadamente cada 24 horas, y por el cual se ajustan los ritmos endgenos de los organismos vivos, incluso en ausencia de indicadores externos como la salida o la puesta del sol. Un reloj biolgico es la parte del sistema circadiano que tiene la capacidad de generar una oscilacin usada por el animal para medir el tiempo, aun en ausencia de pistas ambientales. En los mamferos los ncleos supraquiasmticos funcionan como osciladores circadianos. La va retinohipotalmica descubierta en 1972 termina en los ncleos supraquiasmticos, en la base del cerebro. La va retino-hipotalmica es necesaria para la sincronizacin al ciclo de luz ambiental. En estos ncleos se sintetiza vasopresina, pptido vasoactivo intestinal, GABA, bombesina, pptido liberador de la gastrina, serotonina, pptido Y, y somatostatina. De los ncleos supraquiasmticos parten fibras nerviosas que se proyectan hacia la columna intermediolateral de la mdula espinal. De all se originan las conexiones preganglionares que llegan a los ganglios cervicales superiores. Para finalmente llegar a la glndula pineal a travs de las fibras postganglionares noradrenrgicas. La exposicin de un animal a la luz mantiene inhibida la actividad elctrica de las neuronas ganglionares, mientras que la interrupcin del estmulo luminoso produce una inmediata activacin neuronal. Se ha observado que la administracin farmacolgica de melatonina acta directamente sobre el ncleo supraquiasmtico porque la administracin de la hormona durante la noche subjetiva deprime la actividad metablica del ncleo supraquiasmtico. La glndula pineal es un sincronizador interno del ritmo circadiano. L ncleo supraquiasmtico tiene alta densidad de receptores para la melatonina. Las clulas de la pineal, los pinealocitos captan triptfano, lo transforman en 5 hidroxitriptfano, luego en 5 hidroxitriptamina serotonina-, luego en n-acetil serotonina, y luego en melatonina. El pico de sntesis en general est entre las 2 y las 6am. La pineal sera la principal interfase entre el ciclo de luz ambiental y el sistema nervioso central y el sistema endocrino. Las claves externas que permiten ajustar estos ritmos se llaman temporizadores (trmino preferible a Zeitgebers). En viajes en que se traspasan varios husos horarios (vase jet lag) o en los trabajos en los que serota turnos, este reloj se desfasa produciendo alteraciones en la salud, tales como insomnio, irritabilidad, y cefalea.

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Cronobiologa: Nuestra constitucin biolgica lo dice: somos organismos peridicos, en fase con ciclos geofsicos de gran regularidad, el da, el mes o el ao. Tenemos tanto un reloj como un calendario biolgico. Una de las ramas de la Biologa, la Cronobiologa, persigue comprender y explicar las bases biolgicas de estas variaciones, es decir, cmo percibimos, reaccionamos, y nos desenvolvemos de manera peridica. La melatonina es una pieza farmacolgica fundamental dentro de la cronobiologa. Bibliografa: Aschoff J; Biological Rhythms, 1981, NY, Plenum. Press. D.P. Cardinali, L.I. Brusco.Revista Argentina de Medicina 2: 157-166; 2000. Melatonina y sueo. La melatonina, o como mover las agujas del reloj biologico. Por el prof. Dr. Daniel Cardinali. 31-10-98 Ritcher, C.P. (1967) Proceedings of the Association for Research on Nervous and Mental Disorders. Moore, R.Y. (1982) Trends in Neurosciences

Dr. Alejandro G. Andersson

Neurologa. INBA Instituto de Neurologa. Electroencefalogramas. Mapeo Cerebral. Estudios de Sueo. Potenciales Evocados. Electromiogramas. Evaluacin Electrofisiolgica del Temblor. Toxina Botulnica. Consultorio de Neurologa. Enfermedades Desmielinizantes. Epilepsia. Consultorio de Dolor. Jaqueca. Neurootologa Mareos y Equilibrio. Biomecnica de la Marcha. Parkinson. Consultorio de Trastornos de Ansiedad, Fobias, Pnico y Depresin. Psiconeuroinmunoendocrinologa (PINE). Activacin Multisensorial Breve (AMSB). Evaluacin de la Memoria. Psicologa. Psicopedagoga. Nutricin