PERAN RADIASI SINAR UV PADA PERKEMBANGAN KARSINOMA SEL BASAL Mirna Situm1, Marija Buljan1, Vedrana Bulat1, Liborija

Lugovic Mihic1, Zeljana Bolanca1, dan Dubravka Simic2. 1. Department of Dermatovenerology, University Hospital Sestre Milosrdnice Zagreb, Croatia 2. Division of Dermatovenerology, University Hospital Mostar , Mostar, Bosnia & Herzegovina

Abstrak Karsinoma sel basal (Basalioma, BSS) adalah keganasan / kanker kulit yang paling sering dijumpai pada umumnya, dengan insiden yang terus meningkat dan berlanjut. BCC pada umumnya adalah penyakit kulit putih. Radiasi sinar UV merupakan faktor risiko utama dalam perkembangan penyakit ini. Panjang gelombang radiasi UVB yang pendek (290-320 nm) dipercaya mempunyai peran besar dalam formasi BCC jika dibandingkan dengan panjang gelombang radiasi UVA yang panjang (320-400 nm). Periode laten dari 20-50 tahun merupakan hal yang tipikal antara waktu kerusakan UV dan onset klinis BCC. Oleh karena itu, pada kebanyakan kasus, BCC berkembang secara kronis akibat ekspose sinar matahari terhadap kulit pada usia tua, sering terkena pada area kepala dan leher. Radiasi UVB dapat merusak DNA dan memperbaiki sistem dan mengubah imun sisem yang menghasilkan perubahan genetik yang progresif dan pembentukan formasi neoplasma. Pengaruh UV memutasikan TP53 gen supresor tumor telah ditemukan di 50% kasus. Mutasi yang mengaktifkan sistem interseluler mempengaruhi jalur dari gen-gen, termasuk PTCH, Sonic hedgehog (Shh) dan Smoothened (Smo) mempunyai peranan penting dalam karsinogenesis dari kutaneus. Studi epidemiologi membuktikan insiden BCC lebih tinggi / banyak terjadi pada daerah garis lintang ekuator dibandingkan pada daerah kutub. Faktor risiko BCC lainnya seperti sun bed use, riwayat kanker kulit pada keluarga, tipe kulit 1 dan 2, imunosupresi, radioterapi sebelumnya, dan paparan yang lama terhadap zat toksik seperti arsenik inorganik. Meskipun jarang bermetastasis, keganasan ini seringkali ditekankan pada kerusakan jaringan lokal, perusakan rupa, dan bahkan kematian jika tidak ditangani. Oleh karena insiden BCC yang sangat tinggi, profesi kesehatan harus lebih berhati-hati

terhadap kepentingan edukasi publik terhadap etiologi dari tumor ini dan kepentingan proteksi UV.

Kata kunci : basal cell carcinoma, basalioma, UV radiation, photoimmunology, carcinogenesis

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Pendahuluan Karsinoma sel basal / Basal cell carcinoma (BCC) merupakan keganasan neoplasma epidermal yang seringkali berkembang pada daerah-daerah dengan paparan sinar matahari berlebih dalam jangka waktu yang lama terhadap kulit, sering pada orang tua, dengan daerah predileksi di kepala dan leher. BCC merupakan kanker yang sering terjadi dan terhitung sebanyak 80% diantara beragam kanker kulit lainnya1. Tipe tumor kulit ini lebih sering terjadi pada pria dibanding wanita, dan jarang terjadi pada kulit hitam. Data epidemiologis seluruh dunia menunjukkan peningkatan insiden BCC sebanyak 3-10% dalam setahun. Dengan angka peningkatan ini, BCC menjadi perhatian dalam masalah kesehatan masyarakat2. Insiden rata-rata dari BCC ini meningkat di Eropa, Amerika dan Australia beberapa dekade yang lalu3,4. Beberapa penelitian juga telah dilakukan di Croatia. Insiden pasti dan rata-rata mortalitas dari BCC di Croatia tidak diketahui dikarenakan tidak dilaporkan secara rutin ke National Cancer Register. Beragam faktor etiologis terlibat dalam kejadian penyakit ini, sebagian besar berhubungan dengan radiasi UV, terutama radiasi matahari UVB. Hal ini menunjukkan faktor risiko yang paling signifikan dalam perkembangan kanker kulit non-melanoma pada manusia5,6. Selama beberapa abad terakhir, perubahan dalam gaya busana, aktivitas rekreasi, pekerjaan dengan paparan matahari yang lama, dan aspek gaya hidup lainnya terbukti dalam peningkatan paparan sinar matahari7. Meskipun kebanyakan radiasi ultraviolet berasal dari matahari, penggunaan dari sun bed sebagai sinar matahari tiruan juga menyebabkan peningkatan insiden pengaruh ultraviolet terhadap kanker kulit. Sejarah dari iradiasi sebelumnya atau trauma pada area kulit, imunosupresi, atau paparan terhadap arsenik inorganik juga diketahui sebagai faktor predisposisi untuk jenis kanker kulit ini8. Multipel BCC jarang herediter. Kondisi pewaris dengan multipel BCC termasuk : Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome (Gorlin-Goltz syndrome dengan multipel BCC, palmar dan plantar pits, keratosis odontogenik di rahang, kelainan skeletal, dan kalsifikasi falx cerebri), sindrom Bazex (follicular atrophoderma, hypotrichosis,

hypohidrosis terlokalisasi, milia, kista epidermoid, dan onset awal dari multipel primer fasial, BCC), sindrom Rombo (atrophoderma vermiculatum, hypotrichosis, blepharitis, milia, vasodilatasi perifer dengan sianosis, dan BCC), dan unilateral basal cell nevus syndrome7,9. Disamping rata-rata mortalitas rendah, BCC dapat menyebabkan morbiditas substansial dan perusakan rupa kosmetik, dengan efek yang kuat terhadap anggaran pelayanan kesehatan dikarenakan insiden yang tinggi10.

Radiasi UV dan BCC Matahari, non-ionisasi, gelombang elektromagnetik ultraviolet adalah poten, agen karsinogenik lingkungan erat hubungannya dengan perkembangan kanker kulit pada kulit orang dewasa11. Konsep dari radiasi UV sebagai agen etiologi utama pada patogenesis Non-melanoma Skin Cancer (NMSC) awalnya berasal dari permulaan abad ke-20 yang diikuti oleh observasi ketat oleh ilmuwan yang menekankan bahwa kanker kulit sering timbul pada kulit yang terbakar matahari pada orang-orang yang berokupasi luar ruangan. Dengan begitu, sinar matahari merupakan agen pertama yang disadari sebagai agen karsinogen untuk manusia12. Beberapa studi epidemiologi telah memperkuat dugaan bahwa radiasi UV dapat menyebabkan kanker kulit. Fakta yang paling meyakinkan adalah kehadiran utama dari kanker ini pada area foto ekspose kronik termasuk wajah, kepala dan leher. Dalam spektrum radiasi UV, UVA (panjang gelombang antara 320 dan 400 nm) dan utamanya UVB (panjang gelombang antara 290 dan 320 nm) merupakan hal yang signifikan seperti UVC (dengan panjang gelombang antara 200 dan 290 nm) adalah umumnya disaring oleh lapisan ozon pada atmosfir bagian atas. Hanya 1% UVB yang mencapai permukaan bumi. Studi eksperimental yang terpublis telah mengemukakan bahwa stratospheric lapisan ozon telah menurun sejak 1980 karena konsentrasi agen chlorofluorocarbon yang tinggi, yang berasal dari penggunaan produk tertentu7. Lapisan ozon menipis dan meningkatkan kumulatif dari ekspose radiasi UV karena pemanjangan masa hidup dapat diperhitungkan dalam peningkatan risiko kanker kulit11. Secara geografis, ada hubungan langsung antara jumlah radiasi matahari lingkungan dan insiden kanker kulit pada populasi kulit putih. Bagaimanapun, penting untuk menjelaskan bahwa insiden dari squamous cell carcinoma lebih bergantung pada ekspose sinar matahari dibanding BCC yang mengindikasikan, bahwa faktor lain, sebagai tambahan dari sinar matahari mungkin berperan terhadap perkembangan BCC. Berdasarkan dari beberapa studi epidemiologi, insiden dari BCC berkorelasi buruk dengan kumulasi jangka waktu ekspose matahari dan mungkin lebih berhubungan dengan intermitten ekspose dan

ekspose selama masa kanak-kanak13. Sebagai tambahan, penelitian studi kohort terakhir dengan 966 individu (Kennedy et al.) meneliti lingkungan dan faktor risiko genetik kanker kulit. Hasilnya menunjukkan hubungan antara nyeri kulit terbakar matahari sebelum usia 20 dengan ketiga tipe NMSC serupa dengan keratosis aktinik. Oleh karena itu, jangka waktu kumulatif terhadap paparan matahari berhubungan dengan peningkatan risiko squamous cell carcinoma (SCC) dan keratosis aktinik dan sedikit dari BCC14. Studi epidemiologi yang masif telah menunjukkan bahwa aktivitas rekreasional seperti paparan matahari di pantai atau selama berolahraga air, berasosiasi dengan peningkatan risiko BCC, dimana berski juga menunjukkan asosiasi dengan peningkatan risiko SCC. Namun, tak jarang penonton olahraga luar ruangan juga sering tidak memperhatikan risiko dari paparan sinar matahari15. Disamping okupasi dan ekspose UV rekreasional, fototerapi UV juga berhubungan dengan potensi karsinogenik. Studi oleh Lim dan Stern meneliti risiko UVB versus PUVA. Meskipun paparan UVB dapat meningkatkan risiko non-melanoma skin cancer, risiko rasio per treatment dari PUVA adalah 7 x lebih besar untuk UVB untuk BCC maupun SCC, menyugesti bahwa risiko karsinogenik dari pengobatan single PUVA adalah 7 x lebih tinggi dibanding pengobatan single UVB. Hasil itu mendemonstrasikan bahwa angka yang besar dari pengobatan UVB (lebih dari 300) baik namun secara signifikan meningkatkan risiko NMSC pada orang dewasa. Dengan demikian, risiko yang berhubungan dengan terapi UVB harus lebih dipertimbangkan dalam hal kanker bawah kulit dan menentang keuntungan terapi16.

Karsinogenesis pada BCC Radiasi UV dapat merusak DNA dan sistem perbaikan dan mengubah sistem imun yang menghasilkan perubahan genetik secara progresif dan formasi neoplasma. Karsinogenesis pada BCC melibatkan berbagai hal dalam siklus sel17. Radiasi UVB diserap oleh DNA nuklir, endogenus kromofor yang paling penting. Penyerapan UVB oleh nukleotida menyebabkan formasi pirimidin menjadi lebih suram yang mengarah pada mutasi gen supresor tumor p53 dan Patched-1 (PTCH1). Radiasi UV berperan dalam mutasi Hedgehog (HH), Patched (PTCH)/Gli interseluler yang mengirimkan signal jalur gen, termasuk PTCH, Sonic hedgehog (SHH) dan smoothened (Smo). Keluarga HH interselular mengirim signal ke protein yang mempunyai peran utama dalam transduksi pada perkembangan embrionik. Bagaimanapun, jalur HH juga dapat memegang peranan penting pada karsinogenesis kutaneous dan, dapat disadari bahwa jalur SHH diimplikasikan pada etiologi BCC. Mutasi pada reseptor SHH, gen PTCH, telah

dikarakteristik pada sporadik BCC, dan BCC pada pasien dengan sindrom genetik yang jarang seperti sindrom Gorlin-Goltz dan Xeroderma pigmentosum. Penggambaran dari pola biokimia pada fungsi PTCH dapat mengarah pada terapi medis untuk kanker kulit, dan kemungkinan malignansi lainnya. Pengiriman signal SHH diaktifkan oleh ikatan protein SHH ke reseptor membran PTCH, yang mana merupakan protein tumor supresi. PTCH menghambat ekspresi dari target gen HH transkripsi glioma faktor-1 (Gli-1) dan PTCH-1 yang terlibat dalam proliferasi sel. Komponen ketiga dari jalur SHH adalah transmembran protein smoothened (smo). Dengan ketidakhadiran Shh, PTCH menghambat Smo yang menghasilkan blocking dari gen target. Di sisi lain, ikatan HH terhadap PTCH mengurung efek penghambat dari PTCH terhadap pasangan signalnya Smo18. Jelas bahwa gangguan dari HH interseluler yang mengode jalur, erat hubungannya dengan perkembangan BCC. Bagaimanapun, mutasi jeratan UV spesifik dapat ditemukan pada kurang lebih 50% BCC sporadis. Dengan begitu, radiasi UVB kumulatif tidak dapat dipertimbangkan menjadi faktor risiko etiologis utama dalam perkembangan BCC19. Sekitar 50% kasus BCC membawa mutasi pada gen supresor tumor p53. Gen supresor tumor, p53 dan PTCH1, merupakan regulator siklus sel, yang meregulasi G1/S perkembagan fase siklus sel, dan juga berperan dalam memonitor kerusakan DNA20. Kedua penghapusan besar dan kecil pada p53 dan gen PTCH1 dapat ditemukan di BCC, dimana terjadi perkembangan siklus sel yang tak terkontrol, resistensi terhadap apoptosis, stimulasi angiogenesis, replikasi DNA yang rusak, yang kemudian mengarah ke mutasi karsinogenik yang lebih jauh atau pembesaran gen. Pembesaran klonal dari sel inisial termutasi juga dapat dikontrol oleh sinar matahari21. Lebih jauhnya, radiasi UV mempengaruhi pelepasan prostaglandin dan sitokin oleh keratinosit. Diantara mediator proinflamatori yang dilepaskan oleh keratinosit, terdapat interleukin 1 dan 6, sementara IL 10 dan TGF- menghasilkan sitokin dengan kandungan imunosupresif. Produksi dari faktor pertumbuhan fibroblast dan faktor pertumbuhan vaskular endothelial menghasilkan angiogenesis, sementara inaktivasi dari molekul seluler adhesi seperti E-cadherin, memfasilitasi destruksi jaringan lokal. Terdapat juga bukti-bukti bahwa radiasi UV dapat berefek pada target molekul ekstra nuklear yang berlokasi di sitoplasma dan membran sel, termasuk permukaan reseptor sel, kinase, fosfatase, dan faktor-faktor transkripsi. UVB juga mengubah fungsi antigen-presenting dari sel Langerhans yang mengarah pada imunosupresi9. Obat-obatan imunosupresif menghambat fungsi fisiologis dari sistem imun dan merusak ekspansi klonal dari lesi prekanker. Dengan ketidakhadirannya pengaruh eksogen, klonal mutan

dan

prekanker

cenderung

menurun.

Agen

kemoterapi,

5-fluorouracil

(5-FU)

menyebabkan penurunan displasia oleh sel inisiasi tereliminasi, kemungkinan disebabkan oleh peningkatan apoptosis. Dan sebaliknya, asam retinoid secara temporari menekan peningkatan klonal21. Mekanisme pertahanan yang paling penting dalam perlindungan terhadap kulit tubuh terhadap radiasi UV melibatkan sintesis melanin dan mekanisme perbaikan aktif. Kapasitas pigmentasi yang rendah pada Kaukasians dan defek kongenital yang jarang pada DNA repair, utamanya bertanggungjawab dalam kegagalan dalam perlindungan. Fungsi terpenting dari Nucleotide excision DNA repair gen (NER) pada perlindungan terhadap kanker kulit menjadi sangat jelas pada genodermatosis Xeroderma pigmentosum, dimana mutasi-mutasi pada beberapa gen NER mengarah pada kanker kulit multipel19. Ketika mutasi memberikan resisten apoptosis, seperti mutasi p53, eksposee UV yang berikutnya akan lebih tertuju pada sel normal dibandingkan sel yang termutasi. Pada akhirnya dapat menyebar ke klon, dimana hanya sel tunggal yang membutuhkan mutasi tambahan.

Tanda-tanda Klinis dari BCC Secara klinis, BCC hadir dengan perluasan secara perlahan, translusen, bergaris tegas, papul atau nodul mutiara dengan telangiektasis. Biasanya berlokasi pada bagian 2/3 atas wajah, di atas garis yang menghubungkan sudut mulut dan daun telinga. Bagaimanapun, beberapa perbedaan subtipe telah digambarkan8. Variasi klinis dari BCC termasuk nodular, ulserasi, pigmensasi, superfisial, sklerosis, kistik, fibroepitelioma, dan sindrom Gorlin-Goltz22,17. Setiap ragamnya berbeda dari presentasi klinis, histopatologi dan perlakuan yang agresif. Dermatoskopi sebagai pemeriksaan, teknik diagnostik noninvasif dapat membantu dalam mendiagnosis BCC, dengan berbagai macam tanda klinisnya. Fitur dermatoskopi mayor dari BCC adalah : pola vaskular yang berserakan, telangiektasis atau pembuluh darah atipikal, dengan latar belakang merah muda keputihan dan dot atau globulus berwarna kuning atau coklat. Biopsi juga merupakan hal yang penting untuk diagnosis dan penatalaksanaan dari kanker kulit. Secara histologi, BCC terdiri dari keratinosis basaloid dengan karakteristik palisade dari ukuran, nuklei hiperkromatik dan retraksi stroma disekitar sel tumor, membentuk ruang pseudovaskular disekitar sarang-sarang tumor. Studi imunohistokimia diperlukan untuk mengeluarkan melanoma24,25.

Penatalaksanaan BCC Terapi pilihan untuk BCC primer yang mayor adalah operasi eksisi, yang mana memungkinkan validasi dari margin operasi. Pemilihan penatalaksanaan ditentukan oleh besar dan lokasi dari tumor, klinis dari subtipe BCC, batasan-batasan, imunosupresi, usia pasien, dan komorbiditasnya. Cryosurgery, electrosurgery, radioterapi, terapi

fotodinamik, agen sitotoksik topikal (5-fluorouracil) dan imunomodulator (krim Imiquimod) telah digunakan untuk mengobati BCC superfisial dan bersifat

menguntungkan untuk pasien lanjut usia, mereka yang ingin menghindari prosedur invasif dan mereka dengan komorbiditasnya. Metode ini telah dihubungkan dengan kekambuhan yang lebih tinggi pada BCC dalam perbandingannya dengan eksisi bedah. Operasi pembedahan mikroskopi terkontrol atau Mohs surgery merupakan terapi pilihan untuk sklerosis, berulang, BCC yang besar, klinis yang buruk, dan bagi mereka dengan tumor yang terletak pada daerah anatomi yang memerlukan konservasi jaringan seperti mata, hidung, bibir dan telinga26. Semua pasien BCC memerlukan tindak lanjut, terlepas dari modalitas pengobatan yang digunakan, dimana kira-kira sebesar 40% akan mengembangkan BCC berulang atau sekunder dalam waktu pengobatan selama 5 tahun27. Faktor yang paling penting dalam pencegahan terhadap pengembangan BCC adalah menghindari paparan sinar matahari yang berlebihan pada kulit. Fotoproteksi adalah salah satu langkah awal dalam pencegahan BCC. Dokter kulit sebagaimana halnya dengan profesional kesehatan lainnya harus memberikan edukasi pasien untuk menggunakan tabir surya. Penggunaan spektrum luas tabir surya spektrum luas UVA dan UVB yang sangat efektif dapat mencegah imunosupresi foto induksi dan kerusakan DNA yang mengarah ke perkembangan BCC. Kombinasi dari UVA dan UVB pada produk tabir surya dapat menghasilkan proteksi yang baik melawan efek UV28,29. Penyedia pelayanan kesehatan juga harus mendukung orang tua untuk menerapkan penggunaan tabir surya pada anak mereka karena diperkirakan sebanyak 75%-80% dari total dosis jangka waktu hidup radiasi matahari diterima sebelum mencapai usia 209.

Kesimpulan Tak diragukan lagi, kulit yang terpapar radiasi UV merupakan penyebab utama kanker kulit, dengan BCC yang paling sering terjadi serta keganasan yang paling umum terjadi di manusia. Peran radiasi UV dalam perkembangan BCC telah dibuktikan dan dijelaskan sebelumnya. Oleh karena itu, karena kejadian yang sangat tinggi dari BCC,

profesional medis harus menyadari pentingnya edukasi publik tentang etiologi dari tumor ini dan kepentingan dari perlindungan UV.