Sesiones Hospitalarias CH Torrecárdenas PDF

SESIONES HOSPITALARIAS 2011-2012 COMPLEJO HOSPITALARIO TORRECRDENAS
COORDINADORES DE LA OBRA Juan Manuel Garca Torrecillas Presentacin Ataz Lpez Ana M Rojas Ortiz REDACCIN DE TEXTOS Autores de cada uno de los captulos CORRECCIN Y MAQUETACIN Juan Manuel Garca Torrecillas Hctor Mateo Carrasco PORTADA Y FOTOGRAFA Manuel Felices Montes
de la obra: Complejo Hospitalario Torrecrdenas. Almera de cada captulo individual: Autores de cada captulo de la fotografa de portada: Manuel Felices Montes Edita: Complejo Hospitalario Torrecrdenas ISBN: 978-84-695-8645-7
Yo tuve un sueo, al igual que Martin Luther King: so que las sesiones clnicas hospitalarias, en las que tantos profesionales han tenido la generosidad de compartir sus conocimientos y experiencias con todos aquellos que los han querido escuchar, veran la luz, todas juntas, en un libro de sesiones que pusiera el colofn a esa difusin de conocimiento y ciencia. Pues bien, hoy el sueo se hace realidad, y por fin tenis en vuestras manos un tesoro de inestimable valor. Y ello es posible gracias a la generosidad de todos los que han participado en su realizacin, y tambin, y muy especialmente a la Dra. Presentacin Ataz, Jefa de Estudios del Complejo Hospitalario Torrecrdenas, y al Dr. Juan Manuel Garca Torrecillas, Mdico de la UGC de Cuidados Crticos y Urgencias, colaborador esencial de la Unidad de Formacin, Docencia e Investigacin, adems del apoyo administrativo indispensable por parte de la Secretaria de Docencia, D Ana M Rojas Ortiz. A todos ellos, gracias de todo corazn, por hacer posible que nos ilumine la luz de la sabidura, y a todos vosotros desearos que aprovechis y disfrutis de este trabajo que con tanta satisfaccin os presentamos. Francisca Antn Molina Directora Gerente
Prologar un libro es lo ms fcil del mundo, lo complicado es escribirlo. Y ste que tenemos entre las manos est escrito entre muchos, es el esfuerzo conjunto por la formacin continuada que, martes a martes, realizamos entre todos. Cada captulo es, a su vez, un esfuerzo colectivo; resientes y adjuntos han preparado con mimo cada tema, pensando en los destinatarios, que somos todos y, como vulgarmente decimos, cada no de su padre y de su madre, especialistas de distintas disciplinas que, gracias a este esfuerzo, reforzamos, reaprendemos o recordamos todo lo que, inevitablemente, hemos ido olvidando. Dicen que un libro es como un hijo, que se le gesta, se mima su desarrollo y se le quiere sa como sa y salga como salga. Pues bien, ste saldr bien criado, ya que tiene un montn de padres detrs. Y es, espero, el mayor de una larga fratia que est por venir, algunos gestados y otros en proceso de gestacin. Gracias a todos, de verdad. Me siento bien cuando ojeo cada pgina y s lo que voy a encontrar: amor por la ciencia, por nuestra ciencia; cario, en suma, que nos llev a elegir lo que hoy somos y que, desde luego, no se nos ha agotado.
Y a por el siguiente, nosotros podemos!
Presentacin Ataz Lpez. Jefa de Estudios CHT
INDICE
El vuelo de las mariposas, una visin personal de la mayor aventura cientfica de la historia.11 Intervencin y procedimiento de actuacin en el cncer de mama.25 Dosimetra clnica en oncologa radioterpica31 Son seguros los inhibidores de la bomba de protones?.............................................................39 Enfermedad celaca53 Conceptos bsicos de la patologa de las glndulas salivales.59 Eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos genricos...69 Las decisiones al final de la vida..75 El culpable estaba ah pero nadie lo vea85 La vida no es una M ....93 Vitamina D: Dudas y confusin.99 Medicina basada en la evidencia y medicina humana..107 Enfermedad granulomatosa. Biopsia heptica..113 Sndrome de distress respiratorio agudo secundario a neumonitis qumica: a propsito de un caso...119 Premios Nobel en medicina..131 De la galnica a la clnica: papel del farmacutico en el manejo farmacolgico del paciente trasplantado..137 Actualizacin en el tratamiento de las cardiopatas del anciano .145 tica y dignidad de la persona en el proceso de muerte. A propsito de dos casos.151 Medicacin inadecuada en el anciano..161 Criopreservacin: presente y futuro de la reproduccin asistida171 Riones por la vida: Donar y recibir179 Redes sociales en Medicina. A propsito de un grupo..187 Donacin de sangre de cordn umbilical.195 Podemos mantener un cerebro joven, saludable, incluso en la vejez? Algunas claves para lograrlo de forma eficaz..205
AUTORES
Presentacin Ataz Lpez UGC de Salud Mental. Jefatura de Estudios. Rogger Alvaro Bendez Garca UGC de Aparato Digestivo Mara M Berenguel Ibez UGC de Biotecnologa (Unidad de Anatoma Patolgica) Mara Jess Cabrerizo Egea UD de Medicina Familiar y Comunitaria de Almera Ana Caldern Rodrguez UGC de Cuidados Crticos y Urgencias Hugo Escobar Arias UGC de Biotecnologa (Unidad de Anatoma Patolgica) Mara Jess Extremera Garca UGC de Biotecnologa (Unidad de Anlisis Clnicos) Mara Daz Garca UD de Medicina Familiar y Comunitaria de Almera Lus Felipe Dez Garca UGC de Medicina Interna Fernando Espn Glvez UGC Cabeza y Cuello (Unidad Ciruga Oral y Maxilofacial) Mara ngeles Esteban Moreno UGC de Medicina Interna Javier Fernndez Prez UGC de Neurologa Carmen Fernndez Snchez UGC de Farmacia (Unidad de Farmacia del CH Torrecrdenas. Farmacologa Clnica) Francisca Garca Caballero UGC de Biotecnologa (Unidad de Anlisis Clnicos) Juan M Garca Torrecillas UGC de Cuidados Crticos y Urgencias Miguel Gmez Matarn UGC de Cardiologa y Hemodinmica Javier Gonzlez Gonzlez UGC de Patologa Oncolgica Integral (Unidad de Oncologa Radioteraputica) Juan Antonio Mesa Prez UGC de Patologa Oncolgica Integral (Unidad de Oncologa Radioteraputica) Rosa Lzaro Garca UGC de Cardiologa y Hemodinmica Marta Lzaro Sez UGC de Aparato Digestivo Emilia Mara Lpez Lirola UGC de Medicina Interna (Unidad Paciente Frgil y C Paliativos) Inmaculada Enrquez Rodrguez UGG Toco-Ginecologa Miguel ngel Lpez Martn UGC de Biotecnologa (Unidad Anlisis Clnicos)
Bernardo Lpez Puerta Colaborador puntual UGC Salud Mental Nicasio Marn Gmez UGC de Medicina Interna ngeles del Mar Marn Hernndez UGG Toco-Ginecologa Hctor Mateo Carrasco UGC de Farmacia Emilia Medina Estvez UGC de Biotecnologa (Unidad de Anatoma Patolgica) Josefina Moreno Lpez UGC de Cuidados Crticos y Urgencias Francisco Javier Muoz Vico UGC de Biotecnologa (Unidad de Inmunologa) Matilde Nievas Soriano UGC de Biotecnologa (U de Anatoma Patolgica) Pablo Quiroga Subirana UGC de Neurologa Jos Carlos Snchez Berenguel UGC de Medicina Interna (Unidad Paciente Frgil y C Paliativos) Mara del Mar Pageo Gimnez UGC de Medicina Interna (Unidad Paciente Frgil y C Paliativos) Gustavo Oliver Patrn UGC de Aparato Digestivo
Gins Parra Garca UGC de Medicina Interna Vernica Prez Garca UGC Cabeza y Cuello (Unidad Ciruga Oral y Maxilofacial) Francisco Pulido Fernndez UGC de Biotecnologa (U de Anatoma Patolgica) Francisco Javier Quesada Bravo UGC Cabeza y Cuello (Unidad Ciruga Oral y Maxilofacial) Jos ngel Ramos Cuadra UGC de Cuidados Crticos y Urgencias Purificacin Snchez Lpez UGC de Medicina Interna Pedro Jess Serrano Castro UGC de Neurologa Marina Torres Almendros UGC Aparato Digestivo Juan Tusset Castellano UGC de Patologa Oncolgica Integral (U de Oncologa Radioteraputica) Jos Luis Vega Senz UGC Aparato Digestivo Francisco Jos Velasco Albenda UGC de Biotecnologa (U de Anatoma Patolgica) Miguel ngel Vlchez Ferrn UGC de Obstetricia y Ginecologa (U de Reproduccin Asistida)
Mara Dolores del Pino y Pino UGC Nefro-Urologa M Inmaculada Poveda Garca UGC Nefro-Urologa Mercedes Alfaro Tejada UGC Nefro-Urologa M Carmen Prados Soler UGC Nefro-Urologa
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS: UNA VISIN PERSONAL DE LA MAYOR AVENTURA CIENTFICA DE LA HISTORIA
Pedro Jess Serrano Castro
"Este captulo est dedicado al Dr. Eduardo Rico Arias, Residente de Neurologa, cuyo espritu de superacin fue una enseanza inolvidable para todos los que lo conocimos".
INTRODUCCIN Santiago Ramn y Cajal (Petilla de Aragn, 1852; Figura 1) dedic casi medio siglo de su vida, el periodo comprendido entre 1887 y 1934, a la realizacin de un inmenso, solitario y meticuloso trabajo que le llev a demostrar que el sistema nervioso del hombre y los vertebrados estaba constituido por billones de elementos independientes interconectados entre s y organizados en redes neuronales y a elaborar profticas teoras acerca de su desarrollo, funcionalidad y plasticidad muchas de las cuales han sido comprobadas por las modernas tcnicas de la neurociencia actual. Estos descubrimientos le encumbraron como uno de los investigadores ms relevantes en biomedicina en la historia de la humanidad. Tal vez lo ms sorprendente es que todo ello se desarroll en un entorno tan carente de recursos y de estmulo cientfico como fue la Universidad espaola de la segunda mitad del siglo XIX. Hay consenso actual en que este monumental trabajo constituye hoy da la base de disciplinas como la neuroanatoma, y
neurofisiologa,
neuropatologa
neuroembriologa y lo identifican como el verdadero fundador de la moderna neurociencia2. Adems, se puede afirmar que la impronta de la obra de Cajal en la memoria colectiva de todo un pueblo ha
tenido traduccin en aspectos cientficos, pero tambin filosficos, sociales e incluso polticos en casi igual medida. Figura 1. Santiago Ramn y Cajal
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EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Nuestro objetivo en este trabajo es el anlisis de los orgenes de algunas de sus ideas ms geniales como fue la hiptesis quimiotctica o teora neurotrfica, hoy defendida como el origen de la moderna neuroembriologa as de como los conceptos de plasticidad cerebral, esbozados por Cajal. Aunque el inicio del inters de Cajal por el estudio del sistema nervioso puede fecharse en el ao 1887, momento de su primer contacto con las tcnicas de impregnacin argntica, es lgico suponer que una revisin de su actividad cientfica en los aos previos nos permita encontrar algunas claves que marcaran su posterior evolucin. Proponemos un viaje a los orgenes de la vocacin investigadora de Cajal y sus implicaciones en su posterior trayectoria cientfica.
Cajal tras su regreso de Cuba. El inicio de su trayectoria cientfica Tras permanecer dos aos en Cuba como mdico militar, Cajal fue repatriado a Espaa en junio de 1875 gravemente afectado por las secuelas del paludismo que all haba contrado. Por entonces era ya evidente para el joven Cajal que la prctica mdica no era su destino vocacional, lo que, junto con la frrea voluntad paterna lo condujo de lleno al camino del profesorado universitario.
Sin embargo su progresin en la carrera universitaria se encontr con el obstculo que supona la obligatoriedad de ostentar el ttulo de doctor. Los estudios para acceder al grado de Doctor en Espaa en esa poca establecan la obligatoriedad de superar un examen de la asignatura de Histologa normal y patolgica junto a otros dos de Anlisis qumico e Historia de la Medicina respectivamente. El grado de doctor solo se concedera tras culminar este periodo de formacin con la lectura y defensa de un discurso de doctorado sobre un tema elegido por el doctorando referente a alguna de esas asignaturas. Con esta perspectiva, Cajal se matricul como alumno libre en las tres asignaturas citadas.
Cajal qued profundamente decepcionado tras la preparacin de las asignaturas de Anlisis qumico e Historia de la Medicina, que no respondieron a sus expectativas. Pero todo lo compens su contacto con la asignatura de Histologa normal y patolgica. Cajal qued perplejo tras la visualizacin de las preparaciones microscpicas a las que tuvo acceso en el laboratorio del Dr. Maestre de San Juan (Figura 2). Super esta asignatura con una calificacin de notable y se sumi en la preparacin de la defensa de su memoria de doctorado. El tema elegido, como no poda ser de otra manera, estaba encuadrado en
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esa asignatura que lo haba fascinado. En concreto Cajal se decidi por estudiar la patogenia de la inflamacin.
El debate sobre la inflamacin y la migracin leucocitaria en la poca de Cajal El debate cientfico encarnizado que sobre la gnesis de la inflamacin exista en el ltimo cuarto del siglo XIX est protagonizado por la coexistencia de dos teoras enfrentadas lideradas respectivamente por dos de las figuras cientficas ms relevantes de la poca: Rudolf Virchow y Julius Cohnheim.
Figura 2. Prof. Maestre de San Juan
La primera de ellas haba dominado en las escuelas mdicas hasta pocos aos antes. Postula la hiptesis de Virchow el origen de los glbulos purulentos en virtud de un acto de gnesis en el seno del tejido afecto. No seran, por tanto, esas clulas inflamatorias, clulas sanguneas, sino propias del tejido inflamado4. Se trata de una teora intrnsecamente ligada a la tradicin de los grandes patlogos alemanes, que enjuiciaban al tejido conectivo como el teatro casi exclusivo de cualquier proceso morboso. Por su parte, Julius Cohnheim, tambin alemn, fue discpulo de Virchow bajo cuya tutela ley su tesis doctoral que vers precisamente sobre la inflamacin de las serosas y en la que, como no poda ser de otra manera, defenda las ideas tisulares de su maestro. Sin embargo, la curiosidad cientfica de Cohnheim hizo que en los aos siguientes siguiera analizando de manera experimental este problema y publicara finalmente todos estos resultados en 18675 en una serie de trabajos que supusieron una revisin completa de las ideas de Virchow y dieron origen a la denominada teora vascular de la inflamacin. Para Cohnheim, el material purulento tiene su origen en los glbulos blancos de la sangre, que, atendiendo a algn tipo de llamada biolgica acuden, gracias a su capacidad para generar movimientos ameboides, al sitio de la inflamacin. El pus, por tanto, tiene una gnesis externa al propio tejido inflamado.
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Este fue el debate que Cajal encontr cuando se enfrent a la realizacin de su memoria de doctorado. Las posturas se haban vuelto encarnizadas. La escuela de patlogos franceses entre los que destacaban Duval, Picot y Morel se mostr opuesta a la teora de Cohnheim, afirmando que la supuesta extravasacin no era ms que el producto de una ilusin ptica7 .Otros patlogos de prestigio, fundamentalmente alemanes, como Hayem y Vulpian encontraban que la emigracin de leucocitos era un hecho incontrovertible.
La postura de Cajal en el discurso de doctorado La pretensin de Cajal cuando se enfrent al tema de la inflamacin para la redaccin obligada de su memoria de doctorado, no fue terciar en esta discusin. Esta posibilidad, en ese momento, y por razones obvias, estaba fuera de su capacidad. Se limit, por tanto, a resumir las diferentes posiciones y emitir un breve juicio crtico acerca de las mismas8. Lo hizo, conforme a las costumbres de la poca a travs de un documento manuscrito de unas 50 pginas que en la actualidad est disponible digitalizado por la Coleccin Digital Cajal de la Biblioteca Complutense9.
Cajal se muestra decididamente eclctico. As, se atreve a criticar la teora de Virchow porque, desde su punto de vista, no era aplicable a tejidos vasculares, donde el fenmeno de la migracin leucocitaria no le pareca discutible. Sin embargo, tampoco acepta de forma completa la hiptesis de Cohnheim. Aduce que, an siendo perfectamente aceptable en el caso de tejidos vasculares, la considera excesivamente exclusiva e insuficiente en el resto de los tejidos10. Pero, en lo que interesa a los objetivos de este ensayo, el contacto de Cajal con las teoras de Cohnheim cambi tal vez de forma definitiva su concepcin de la naturaleza de los tejidos. Cohnheim presentaba una biologa dinmica, en la que sus componentes celulares eran capaces de cambiar de localizacin utilizando sus propios movimientos dirigidos de manera propositiva por fuerzas internas o externas. Cajal ya no abandonara esta concepcin de la biologa y probablemente este concepto impregnar en el futuro toda su obra cientfica, incluyendo, por supuesto, su concepcin del sistema nervioso central.
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Cajal, investigador experimental A su regreso a Zaragoza, ya con la borla de Doctor, Cajal obtiene por oposicin la plaza de Director de los Museos anatmicos de Zaragoza. Pero el panorama con el que se encuentra en la Facultad de Medicina de Zaragoza no es nada alentador. Slo en el Laboratorio de Fisiologa exista un microscopio bastante bueno. Con este veterano instrumento ..//.. admir por primera vez el sorprendente espectculo de la circulacin de la sangre. Tan sugerente demostracin contribuy sobremanera a desarrollar en m la aficin a los estudios microgrficos1.
Empeando su propio patrimonio, adquiri su primer microscopio, marca Verick, un micrtomo y algunos otros instrumentos de tcnica microgrfica8. Con todo este instrumental instaur en su casa su primer laboratorio.
Fiel a su proverbial perseverancia y curiosidad cientfica e insatisfecho con la resolucin eclctica del dilema de la patogenia de la inflamacin plasmado en su tesis doctoral, dedic los tres aos siguientes a intentar resolver de manera experimental esta cuestin. Culminaron estos tres aos con la publicacin de su primer trabajo de investigacin en el ao 188012 en el que, no obstante, Cajal no resuelve el dilema planteado y persiste en su posicin eclctica (Figura 3). No logra desembarazarse del excesivo influjo de la opinin de la autoridad, representada en ese momento por Virchow y, aunque abre un resquicio a las teoras de Cohnheim en tejidos vasculares, sigue inclinndose por las de Virchow en los dems tejidos.
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Figura 3. Venilla del mesenterio de la rana impregnada por nitrato de plata. (Extrado de la Ref. 13). Con el permiso de los herederos de Cajal.
Muchos aos despus se lamenta de esa ausencia de independencia con palabras suficientemente elocuentes: Por desgracia estaba yo harto influido por las ideas de Duval, Hayem y otros histlogos franceses (que negaban la diapdesis de los glbulos blancos) y fui arrastrado a una solucin sincrtica o de transaccin, errnea conforme suelen ser en ciencia casi todas las opiniones diagonales1.
A Cajal no le gustaba equivocarse y la constatacin posterior no solo de su error, sino de su perseverancia en el mismo supuso para l un punto de inflexin en su mentalidad cientfica. A partir de ese momento Cajal abdica de los prejuicios emanados de una supuesta autoridad cientfica ms all de lo que la propia evidencia pueda aportarle. Y as actuar el resto de su vida.
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Cajal descubre la reazione nera En el ao 1886 se produce una reforma del plan acadmico universitario que abre las puertas al traslado de Cajal a la Ctedra de Histologa de la Facultad de Medicina de Barcelona. La familia Cajal se traslada a la capital condal a finales de 1887. Este traslado sera el preludio de la poca ms fascinantemente prolfica en cuanto a produccin cientfica de Ramn y Cajal. Un nombre propio tendra especial relevancia en que esto fuera as: el Dr. Luis Simarro.
Luis Simarro fue un distinguido psiquiatra valenciano y gran aficionado a la histologa. Por aquel entonces, Simarro acababa de regresar de una estancia en Pars y haba instalado un laboratorio de histologa en su casa de Madrid. Durante la estancia en Pars, Simarro haba adquirido nociones bsicas sobre un nuevo mtodo de tincin del sistema nervioso basado en el Nitrato de plata que permita la visualizacin de sus estructuras microscpicas tindolas de negro (reazione nera). Cajal, aprovechando un fugaz paso por Madrid, pudo ver una tincin con el mtodo Golgi por vez primera en el laboratorio de Simarro y qued, por segunda vez en su vida, fascinado por lo que pudo observar a travs del microscopio.
Tal y como haba pasado previamente, se aprest a poner en prctica de forma directa esta tcnica en su propio laboratorio ya en Barcelona. Y lo hizo a lo largo de los aos 1887 y 1888 con la misma fruicin investigadora, meticulosidad y paciencia que siempre lo caracterizaron. En esos dos aos, Cajal realiza decisivas investigaciones sobre la textura del sistema nervioso gracias al perfeccionamiento del mtodo de tincin de Golgi y una acertada eleccin del material de estudio.
Los grandes histlogos y neurlogos europeos, liderados por Gerlach y el propio Golgi, defendan en ese momento que las ramificaciones terminales del cilindro-eje de las clulas nerviosas acababan en una red difusa de manera que no era posible establecer una individualidad celular. Esta es la base de la denominada teora reticularista.
Sin embargo, las preparaciones de Cajal sobre tejido embrionario fueron elocuentes en sentido contrario, mostrando de manera ntida que las ramificaciones terminales acababan en arborizaciones que se yuxtaponan al cuerpo y las dendritas de otras neuronas sin establecer continuidad con ellas. El trabajo titulado Estructura de los centros nerviosos de
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las aves, publicado el 1 de mayo de 1888 en la Revista Trimestral de Histologa Normal y Patolgica [18] puede ser considerado el trabajo fundacional de la teora de la neurona. Entre 1888 y 1892, inaccesible al desaliento y haciendo de la perseverancia su estandarte, Cajal public ms de 30 trabajos que corroboraron de forma indiscutible la teora neuronal y lo encumbraron a la lite de la investigacin cientfica internacional. Sobrevinieron a partir de ese momento, honores y reconocimientos, que no terminaron hasta la concesin del Premio Nobel de Medicina y Fisiologa en el ao 1906.
La teora neurotrfica de Cajal En el ao 1890, Cajal hizo uno de sus ms fascinantes descubrimientos sobre la estructura y el desarrollo de las neuronas: el cono de crecimiento. En los meses previos a dicho evento, la atencin de Cajal se haba centrado en el anlisis de los tejidos embrionarios, convencido de que en dichos tejidos las imgenes histolgicas podran tener mejor calidad. Pronto se vio atrado por las caractersticas arborizaciones que las clulas nerviosas embrionarias presentan y sus diferencias segn el estado evolutivo. Centrado en la manera en que esto se produce y siguiendo su ya conocido y minucioso mtodo de trabajo, Cajal disea un experimento sobre la mdula espinal embrionaria del pollo, tindola con el mtodo de Golgi en los das 3, 4, 4 y medio, 5, 6 y 7 desde la incubacin.
Resulta sorprendente la lectura de su monografa sobre este experimento publicada en Agosto de 1890 en la Gaceta Sanitaria de Barcelona as como la posterior publicada en francs en la revista Anatomischer Anzeiger19,20. En ambas describe de una manera sencilla sus observaciones sobre el desarrollo y aumento en complejidad de los neuroblastos de la mdula espinal del embrin de pollo, plasma sus propias impresiones sobre este hecho dinmico que le parece escrupulosamente dirigido por una fuerza inteligente, dibuja con detalle sus preparaciones (ver Figura 4) y traslada de manera eficiente al lector la misma inquietud que probablemente el sinti por encontrar una explicacin a todas estas observaciones.
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Figura 4. Dibujos de Cajal que representan los conos de crecimiento. A partir de estas imgenes Cajal elabor su teora del ameboidismo neuronal. Publicacin original: Textura del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados, Volumen I, fig. 186, p. 515, 1899. Con el permiso de los herederos de Cajal.
La genialidad de Cajal fue que realiz las hiptesis sobre el desarrollo de los neuroblastos partiendo de las imgenes estticas que sus mtodos de histolgicos podan proporcionarle. As lo destacaron personalidades como Sherrington cuando comentaba refirindose a Cajal: Una caracterstica muy notable de l era que cuando describa lo que el microscopio le mostraba, hablaba habitualmente como si pensara que estaba en una escena viva21.
Qu condujo a Cajal a esta interpretacin dinmica tan revolucionaria? Nuestra hiptesis es que con bastante probabilidad, en este momento Cajal aplic todo el conocimiento que
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haba atesorado durante sus primeros aos de investigacin sobre la patogenia de la inflamacin. Como hemos visto, Cajal adquiri entonces consciencia del carcter dinmico de las clulas, con elementos en perpetuo movimiento dirigidos por fuerzas externas con un objetivo predeterminado. As se comportaban fuera de cualquier duda las clulas inflamatorias que l haba observado directamente de la mano de la reproduccin de los experimentos de Cohnheim. Cajal, adems, haba aprendido posteriormente, a partir de los experimentos de Metchnikoff en Pars que esas fuerzas externas deban corresponder a seales qumicas para las que los leucocitos eran sensibles. Y si Cajal estaba firmemente convencido de la identidad celular de las neuronas por qu las neuronas deban ser diferentes en este aspecto del resto de las clulas del organismo?
Por esta lnea argumental, en el ao 1892, Cajal formul su teora neurotrpica segn la cual, las clulas diana (aquellas que iban a establecer conexiones directas con los neuroblastos estudiados) seran capaces de segregar sustancias con capacidad quimiotctica y los conos de crecimiento estaran as mismo provistos de sensibilidad para dichas sustancias y de capacidad de ameboidismo, de forma similar a como lo estn los leucocitos22. En el ao 1994 Serafini et al23 descubrieron las primeras sustancias con capacidad quimiotctica secretadas durante el desarrollo embrionario, tal y como predijo Cajal y les dieron el nombre de Netrinas.
Es necesario insistir en el carcter revolucionario de esta teora. La nica diferencia en la mente de Cajal entre el movimiento dirigido de un leucocito y de las expansiones de un neuroblasto radicaba en las limitaciones que las tcnicas de tincin imponan en el caso del sistema nervioso, que obligaba a imgenes estrictamente estticas. Era necesario imaginar un movimiento que no se poda ver de forma directa. Toda la moderna neuroembriologa es heredera de este concepto genial de Cajal.
Firmemente convencido de que esta teora es aplicable de forma universal, sugiri que los mecanismos quimiotcticos tambin pueden estar involucrados en los misteriosos procesos de migracin de cuerpos neuronales, tanto en sentido positivo (atraccin) como negativo (repulsin)22. Los modernos descubrimientos sobre los procesos que regulan la migracin neuronal han confirmado las teoras de Cajal en este punto. As, solo recientemente se ha podido demostrar la existencia de una migracin tangencial que ya fue intuida por Cajal24
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Y an da un paso ms. Cajal utiliza por primera vez el trmino plasticidad aplicado al tejido nervioso en el Congreso Internacional Mdico al que fue invitado como ponente en Roma en 189425. En ese momento, Cajal emplea las palabras dinamismo o adaptacin al medio para referirse a los cambios estructurales de las neuronas. A estas alturas de su vida, Cajal solo entenda un cerebro en perpetuo movimiento y unas estructuras cerebrales permanentemente cambiantes a travs de sus espinas dendrticas, elementos que consideraba como prototipo de esa adaptabilidad al medio (Figura 5).
Figura 5. Dibujo de las espinas dendrticas del cortex frontal del hombre. Con el permiso de los herederos de Cajal. Podramos decir que las mariposas del alma (expresin con la que Cajal se refera a las clulas piramidales) estaban siempre batiendo sus alas. Habla Cajal entonces de la gimnasia cerebral, como un mecanismo til para multiplicar las conexiones nerviosas y mejorar as la funcionalidad del cerebro27. Estamos, pues ante un precedente de la estimulacin cognitiva a la que la moderna neuropsicologa atribuye evidentes propiedades preventivas del deterioro cognitivo. Ms de 100 aos despus de que Cajal hablara de gimnasia cerebral y propusiera la motilidad de las espinas dendrticas como
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base anatmica de sus efectos sobre la cognicin, la introduccin de complejas tcnicas de imagen ha hecho posible observar el comportamiento predicho por Cajal en las espinas dendrticas de las neuronas de la corteza cerebral26. Ms adelante, en 1895, Cajal propuso la teora del ameboidismo glial28 segn la cual los cambios de actividad del cerebro se correlacionaban no solo con cambios estructurales en las espinas dendrticas, sino tambin con cambios estructurales de la gla, capaz de desconectar las conexiones sinpticas neuronales durante sus expansiones. La moderna neurociencia corrobora la existencia de cambios en las ramificaciones astrogliales transitorias moduladas por la actividad cerebral.
Visto con la distancia que otorgan los aos, existe un nexo comn en el conjunto de teoras revolucionarias que Cajal propuso para el funcionamiento del sistema nervioso: el movimiento. El cerebro se mueve al nacer, al desarrollarse y tambin para adaptarse al medio. Y ese movimiento, que se puede estimular, no difiere en sus elementos esenciales del movimiento de otros elementos biolgicos como los leucocitos durante el proceso de la inflamacin. Esta es una contribucin poco reconocida de Cajal a la historia de la Neurociencia que pretendemos destacar en este trabajo.
Eplogo Como no podra ser de otra manera, existe una alta dosis de conjetura en las opiniones vertidas en este ensayo. De hecho, jams sabremos cuanto de verdad se esconde detrs de estas lneas. Sin embargo, s estamos en condiciones de afirmar que Santiago Ramn y Cajal, al igual que nosotros, estara satisfecho de pensar que las mariposas del alma desplegaron por primera vez sus alas espoleadas por la observacin pertinaz de los movimientos ameboides de un leucocito afanndose por salir de un capilar sanguneo a travs del ocular de aquel microscopio marca Verick cuya compra tanto sacrificio le supuso. El aire removido por ese batir de alas an se percibe en la ciencia universal.
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BIBLIOGRAFIA
1.- Cajal SR. Recuerdos de mi vida. Historia de mi labor cientfica. Ed: Alianza Editoarial. Madrid, 1981. Disponible on line el Centro Virtual Cervantes en la URL:
http://cvc.cervantes.es/ciencia/cajal/cajal_recuerdos/recuerdos/default.htm. Accedido el 29 de octubre de 2011. 2. - Sotelo C. The chemotactic hypothesis of Cajal: a century behind. Prog Brain Res. 2002; 136:11-20. 3.- Maran G. Cajal, su tiempo y el nuestro. Ed. Espasa-Calpe. Santander, 1947. 4.- Ramn y Cajal Junquera, S. Contribucin de S. Ramn y Cajal a la patologa. Rev Esp Patol 2002; 35: 77-88. 5. - Cohnheim J. ber Entzndung und Eiterung. Path Anat Physiol Klin Med 1867; 40: 1. 6. - Waller AV. Microscopic Observations on the Perforation of the Capillaries by the Corpuscles of the Blood and on the origin of mucus and pus globules. Philosophical Magazine 1846, 29: 397-405. 7.- Picot J. Nouvelles recherches experimentales sur linflammation et le mode de production des leucocytes du pus. Revue des socits savantes. Acadmie des sciences. Sances des 6 et 13 juillet 1874. Disponible online en la Bibliothque numrique Medic@ en la URL: http://www.biusante.parisdescartes.fr/. Accedido el dia 29 de octubre de 2011. 8.- Rodriguez Quiroga A. El aprendizaje histolgico inicial de Ramn y Cajal: Notas acerca de sus investigaciones sobre la inflamacin. Asclepio 2002; 14:129-148. 9. - Extrado de la URL: http://cisne.sim.ucm.es/articles/1699131.9737/1.PDF. Accedido el 25 de Octubre de 2011. 10.- Cajal SR. Patogenia de la inflamacin. Discurso para los ejercicios del grado de Doctor. Universidad Central de Madrid, Facultad de Medicina. Legajo 25, N 9. 1877. Disponible on line en la Biblioteca Digital Complutense en la URL: http://cisne.sim.ucm.es/articles/1699131.9737/1.PDF. Accedido el 29 de octubre de 2011. 11.- Metchnikoff E. Lecons sur la Pathologie Compare de linflamation (faites lInstitut Pasteur en abril et mai 1891). Ed. Masson, Paris. 1892. 12.- Cajal SR. Investigaciones experimentales sobre la gnesis inflamatoria y especialmente sobre la migracin de los leucocitos. Imprenta de "El Diario Catlico". Zaragoza, 1880. Disponible on line en la Biblioteca Digital Complutense en la URL: http://cisne.sim.ucm.es/articles/1513685.7371/1.PDF 13.- Cajal SR. S. Ramn y Cajal. Trabajos escogidos. Editorial Antoni Bosh. Madrid, 2006. 14.- Cajal SR: Los tnicos de la voluntad. Madrid, 1898. Disponible en el Centro Virtual Cervantes en la URL: http://cvc.cervantes.es/ciencia/cajal/cajal_reglas/default.htm. Accedido el 29 de octubre de 2011. 15.- Berciano J. Ramn y Cajal: breve resea histrica. En Conmemoracin ao Cajal: 150 aos despus. Ed: Morales Asn y Garcia de Yebenes. Madrid, 2003. 16.- Lpez-Piero JM. Cajal. Ed. Debate. Madrid, 2000. 17.- Gallego A. Ramn y Cajal, opositor a ctedras. Ed. Publicaciones de la UIMP. Santander, 1964. 18.- Cajal SR. Estructura de los centros nerviosos de las aves. Revista trimestral de Histologa normal y patolgica. Barcelona, 1. de mayo de 1888. 19.- Cajal SR. Notas anatmicas. I. Sobre la aparicin de las expansiones celulares en la mdula embrionaria. Gac. Sanit. Barcelona. 1890. 2: 413-418.
23
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS 20.- Cajal SR. Sur lorigine et les ramifications des fibres nerveuses de la moelle embryonnaire. Anatomischer Anzeiger, 1890. 5: 85-95. 21. - Sherrington C. In: Explorer of the human brain: The life of S. Ramn y Cajal. DF Canon. New York. 1949. 22.- Cajal SR. La rtine des vertbrs. La Cellule 1892. 9: 121-133. 23.- Serafini T, Kennedy TE, Galko MJ, Mirzayan C, Jessell TM, Tessier-Lavigne M.The netrins define a family of axon outgrowth-promoting proteins homologous to C. elegans UNC-6. Cell. 1994; 78(3):409-24. 24.- De Carlos JA, Lpez-Mascaraque L, Valverde F. Dynamics of cell migration from the lateral ganglionic eminence in the rat. J Neurosci. 1996; 16(19):6146-56. 25. - De Felipe J. Brain plasticity and mental processes, Cajal again! Nature Neuroscience. Rev Nat Rev Neurosci. 2006. 7:811-817. 26.Marrs GS, Green SH, Dailey Nat ME. Neurosci. 2001;
Rapid formation and remodeling of postsynaptic densities in developing dendrites. 4(10):1006-13.
27.- De Felipe J. Cajal y la neurociencia del siglo XXI. En: Paisajes neuronales. Homenaje a Santiago Ramn y Cajal. De Felipe, Marckram y Wagensberg (Eds). Consejo Superior de Investigaciones Cientficas. Madrid, 2007. 28.- Cajal SR. Algunas conjeturas sobre el mecanismo anatmico de la ideacin, asociacin y atencin. Rev Med Cirug Prac. 1895. 36:497-508.
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INTERVENCIN Y PROCEDIMIENTO DE ACTUACIN DEL PATLOGO EN EL CNCER DE MAMA

Hugo Escobar Arias, Francisco J. Velasco Albenda, Mara M. Berenguel Ibez
INTRODUCCIN El cncer de mama es una entidad compleja que requiere un abordaje multidisciplinar, siendo el patlogo uno de los especialistas del equipo de trabajo relacionado con el manejo de dicha entidad. Su funcin, en este campo, consiste en el estudio morfolgico de diferentes muestras tisulares y citolgicas para un correcto diagnstico, adems de aportar informacin relevante relacionada con diversos marcadores biolgicos de importancia diagnstica, pronstica y predictiva relacionada con el proceso patolgico evaluado.
ESTUDIO DE LAS MUESTRAS
A la Unidad de Anatoma Patolgica llegan diferentes tipos de muestras (citologas, biopsias, piezas quirrgicas) relacionadas con el proceso asistencial integrado de Cncer de Mama (tabla 1). El procedimiento de obtencin y tipo de muestra de tejido mamario puede tener diferentes finalidades dependiendo del estadio evolutivo de la enfermedad en el que se haya obtenido la misma. As, puede servir como elemento de diagnstico de una masa mamaria que se haya descubierto recientemente, para valorar el tipo de tumor y su estadificacin en una pieza quirrgica, o bien para detectar la presencia tumoral en una pieza de re-extirpacin, entre otras.
La anatoma patolgica estudia la enfermedad a travs de su expresin morfolgica, por tanto, la actuacin del patlogo variar, desde un enfoque macroscpico y microscpico, dependiendo del tipo de muestra, con la intencin de aportar la mayor informacin posible al clnico-quirrgico y al onclogo.
Fundamentalmente, siguiendo una sistemtica protocolizada, hay que decir si existe tumor maligno o no en la muestra. Si se detecta una neoplasia maligna, catalogar el tipo histolgico de cncer, constatar si es infiltrante o in situ, dar su tamao, si se observa invasin linfovascular o neural, valorar su relacin con los mrgenes quirrgicos,
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ACTUACIN DEL PATLOGO EN CNCER DE MAMA
identificar lesiones de vecindad o coexistentes, etc., aportando adems, informacin concerniente a biomarcadores de especial relevancia en esta patologa, y encaminados a una terapia personalizada.
A continuacin, se exponen diferentes tipos de muestras evaluadas vinculadas al cncer de mama en nuestra unidad y las aportaciones que hace el patlogo para el correcto manejo de la paciente que sufre la enfermedad.
- Puncin aspiracin con aguja fina (PAAF). Es un mtodo de obtencin de muestra bastante sensible, de especificidad media, que es sencillo, barato y rpido, pero que est tendiendo a ser sustituido actualmente por la biopsia con aguja gruesa.
- Biopsia con aguja gruesa (BAG). Al obtener mayor cantidad de tejido que en la PAAF se pueden caracterizar mejor las lesiones, siendo posible en la mayora de los casos hacer un diagnstico de la entidad, referir su carcter infiltrante o no, aproximacin al tipo y grado del carcinoma, as como la ventaja de poder realizar marcadores biolgicos de importancia diagnstica (E-cadherina, P-63), de importancia para el tratamiento (receptores de estrgeno y progesterona, sobrexpresin/amplificacin de HER2) y de importancia pronstica (Ki-67, P-53). Las limitaciones de la BAG estn asociadas a la representatividad de la lesin, ya que se obtiene solo una pequea parte de sta, lo que dificulta la categorizacin adecuada de lesiones papilares, cicatrices radiales y atipias de epitelio plano, entre otras, situacin que puede mejorar con biopsias asistidas en vacio (BAV) o en tumorectomas estereotxicas, sobretodo en lesiones pequeas.
- Tumorectoma con bordes sanos (lumpectoma). Durante las ltimas dcadas la ciruga conservadora se ha convertido en una de las opciones teraputicas del cncer de mama. Se realiza en pacientes seleccionadas previamente (estadios I y II), intentando conseguir un resultado esttico aceptable. La premisa a tener en cuenta es conseguir unos
mrgenes quirrgicos libres de tumor y as evitar recidivas locales de la enfermedad.
Una vez remitida la pieza de tumorectoma a la unidad de Anatoma Patolgica se somete a una serie de procesos encaminados a una correcta diseccin, tallado y procesamiento, para poder realizar un estudio completo, riguroso y de calidad. En primer
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ACTUACIN DEL PATOLGO EN CANCER DE MAMA
lugar se procede a marcar con tinta china los bordes quirrgicos de la pieza para poder definirlos con respecto al tumor. Dichos bordes deben ser identificados previamente por el cirujano que realiza la operacin a efectos de una correcta orientacin espacial de la pieza. Una vez marcada, se realizan varios cortes en la muestra para facilitar la fijacin en formaldehido. La fijacin tiene importancia para la correcta manipulacin y conservacin de la pieza adems de que es necesaria para la realizacin fiable de pruebas inmunohistoqumicas complementarias como los receptores hormonales, HER2 o Ki 67 (tabla 2). Tras la fijacin se procede al tallado de la pieza, obtenindose parte de los datos que figurarn en el informe diagnstico definitivo, segn protocolo. Esos datos estn relacionados con el tamao del tumor, presencia de uno o ms focos tumorales, caractersticas macroscpicas, localizacin y relacin con mrgenes quirrgicos. Posteriormente, tras el examen al microscopio, se aade la informacin relacionada con el tipo histolgico del tumor (incluyendo tipos histolgicos especiales, alto o bajo grado), grado histolgico (puntuacin histolgica de Nottingham), invasin vascular o perineural, etc. Se realizan todas aquellas tcnicas complementarias (fundamentalmente inmunohistoqumicas) encaminadas a aportar datos sobre los marcadores biolgicos de importancia en esta patologa (nombrados previamente en el prrafo de la BAG).
- Mastectoma. Ya sea una mastectoma simple (total) o una mastectoma radical modificada, se realiza en los casos en los que no es posible realizar una ciruga conservadora de la mama. Se trata, en general, de piezas de mayor tamao y con igual complejidad diagnstica que las remitidas por tumorectoma, siendo el procedimiento de estudio similar para ambas.
-Ganglio centinela y vaciamiento axilar. La presencia de metstasis ganglionares en la axila es uno de los factores pronsticos ms relevantes en el cncer de mama. Para su evaluacin se recurre al estudio de los ganglios linfticos aislados mediante la linfadenectoma axilar. Dicha tcnica tiene importante morbilidad asociada (linfedema del miembro superior, dolor, reduccin de la movilidad). En pacientes con cncer de mama en estadio precoz y sin hallazgos clnicos ni ecogrficos de metstasis en ganglios linfticos axilares, puede realizarse la identificacin y biopsia del ganglio centinela, que permite evitar la linfadenectoma axilar en caso de que no haya extensin tumoral en el mismo. Dicho estudio selectivo ganglionar puede realizarse en diferido o mediante un estudio pormenorizado intraoperatorio. Este ltimo, consiste en intentar identificar
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metstasis ganglionares mediante la valoracin citolgica o de cortes en congelacin con tincin rpida de hematoxilia-eosina del ganglio, en el mismo momento del acto operatorio. Tambin puede identificarse la metstasis mediante tcnicas automatizadas de amplificacin y deteccin del ARNm de la citoqueratina 19 (mtodo OSNA), en los centros en los que est disponible.
-Piezas con tratamiento neoadyuvante previo. La terapia sistmica neoadyuvante es aquella que se realiza previamente al tratamiento quirrgico o radioterapia, con el objetivo de mejorar las tasas de supervivencia, aumentar las posibilidades de realizar ciruga conservadora y/o valorar la respuesta al tratamiento. La respuesta del carcinoma invasivo a la terapia es un potente factor pronstico de supervivencia total y libre de enfermedad. Esta respuesta se evala microscpicamente en el lecho tumoral y en los ganglios axilares remitidos para estudio. Se han desarrollado mltiples sistemas de clasificacin para
evaluar la respuesta, siendo el sistema de Miller y Payne uno de los ms utilizados actualmente.
INFORME DEFINITIVO
La elaboracin del informe anatomopatolgico definitivo de una muestra relacionada con el cncer de mama tiene la finalidad de aportar una decisin diagnstica, aadiendo datos patolgicos determinantes para establecer el pronstico y dirigir el tratamiento del paciente. Se elabora de una forma ordenada, siguiendo protocolos de consenso, e intentando que sea emitido en el menor tiempo posible.
CONCLUSIONES El especialista en Anatoma Patolgica participa activamente en el proceso asistencial integrado del paciente con cncer de mama. La evaluacin de todas las muestras biolgicas remitidas a nuestro laboratorio (citologas, biopsias o piezas) se hace de forma sistematizada y protocolizada con la intencin de aportar todos los parmetros morfolgicos de utilidad en el diagnstico, pronstico y tratamiento de esta enfermedad. Gracias al uso de los diversos marcadores biolgicos utilizados en la actualidad, los datos que se adjuntan en el informe enfocan el proceso patolgico de manera individualizada,
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ACTUACIN DEL PATOLGO EN CANCER DE MAMA
delimitando grupos de pacientes que tendrn un tratamiento y un pronstico diferente, dependiendo de los hallazgos encontrados.
TABLAS
Tabla 1. Muestras relacionadas con el cncer de mama
Tabla 2. Caractersticas de la fijacin
BIBLIOGRAFA
1. 2. Consejera de salud. Junta de Andaluca. Proceso asistencial integrado cncer de mama. 3 ed., 2011. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual, 7 th ed. New York, Springer, 2010.
29
3.
Teb C, Mrquez-Caldern S, Bentez JR, Snchez-Lanuza M, Fernndez R, Aguado MJ et al. Estado actual de la ciruga oncolgica de mama en Andaluca y Catalua. Cir Esp. 2009; 86(6): 367-377.
4.
Shnitt SJ. Classification and prognosis of invasive breast cncer: from morphology to molecular taxonomy Mod Pathol. 2010 May; 23 Suppl 2:S60-4. Fougo JL, DinisRibeiro M, Arajo C, Dias T, Reis P, Giesteira L et al. Impacto de la linfadenectoma sobre la recurrencia axilar y la morbilidad del miembro superior en pacientes con cncer de mama y ganglio centinela negativo. Estudio prospectivo aleatorizado. Cir Esp. 2011; 89(5): 307-316.
5.
6.
Tamaki Y, Akiyama F, Iwase T, Kaneko T, Tsuda H, Sato K et al. Molecular detection of lymph node metastases in breast cancer patients: results of a multicenter trial using the one-step nucleic acid amplification assay. Clin Cancer Res. 2009; 15(8): 2879-84.
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DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

Juan Antonio Mesa Prez, Juan Tuset Castellano, Javier Gonzlez Gonzlez
INTRODUCCIN El objetivo de la Radioterapia es conseguir una distribucin de dosis de radiacin uniforme en el volumen blanco y una dosis tan baja como sea posible en el tejido sano cercano a ese volumen. El proceso de preparacin y ejecucin de estos tratamientos se denomina dosimetra clnica y es una de las etapas del proceso radioterpico completo en el que se encuentran involucrados profesionales de diferentes disciplinas: tcnicos de radioterapia, onclogos radioterapeutas y radiofsicos. El tratamiento consiste en la aplicacin de una dosis total dividida en fracciones (diarias en su mayora).
La dosimetra clnica comprende varias etapas: realizacin de TC al paciente, delimitacin de volmenes, planificacin y tratamiento REALIZACIN DEL TC A la hora de realizar el TC por parte del tcnico, se sealan en el paciente cuatro marcas fiduciales que se distinguirn en las imgenes para el proceso de planificacin. Dos a lo largo del paciente, una a su izquierda y otra a su derecha. Para ello se utilizan lseres que hay en las paredes y techo de la sala. Despus de hacer el TC, estas marcas se tatan para evitar que se borren hasta y durante el tratamiento. Esto es fundamental porque a diario se colocar el paciente utilizando estos tatuajes y as nos aseguramos que todos los das tenga la misma posicin que el da que se le hizo el TC (que es la posicin utilizada para hacer la planificacin). DELIMITACIN DE VOLMENES Este proceso lo realiza el onclogo radioterapeuta. En el planificador (ordenador con un software especial) colocamos como imagen cero (Z=0) aquella que contenga las marcas del proceso anterior. Se crea el contorno externo y se sita un origen de coordenadas XY en la imagen Z=0 que pase por las marcas. As tendremos un origen de coordenadas XYZ en el paciente real (donde se cortan los planos que contienen los tatuajes) que hemos sealado en el paciente virtual (utilizado para la planificacin).
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A continuacin se dibujan los rganos de riesgo (tejidos normales cuya sensibilidad a la radiacin puede influir significativamente en la planificacin del tratamiento o en la dosis prescrita). Se delimita el tumor teniendo en cuenta las siguientes definiciones1: Volumen Tumor Macroscpico (GTV): es la extensin y localizacin demostrable del crecimiento maligno. Consiste en el tumor primario (GTV primario) y posiblemente linfoadenopatas metastsicas (GTV nodular) y otras metstasis (GTV M). En ocasiones no ser posible definir un GTV tras intervencin quirrgica Volumen Blanco Clnico (CTV): es un volumen de tejido que contiene al GTV y a estructuras con sospecha no demostrada clnicamente de diseminacin. Volumen Blanco de Planificacin (PTV): se debe aadir un Margen interno (IM) al CTV para compensar durante la terapia los movimientos fisiolgicos esperados y las variaciones en tamao, forma y posicin del CTV respecto a un punto de referencia interno y su correspondiente sistema de coordenadas. Esto da lugar al Volumen Blanco Interno (ITV). Se debe aadir tambin un Margen de Configuracin (SM) para tener en cuenta todas las variaciones e incertidumbres en el posicionado haz-paciente. La suma de todos estos mrgenes al CTV da lugar al PTV. La dosis al PTV es representativa de la dosis al CTV En la prctica el onclogo radioterapeuta delimita el CTV, d un margen en funcin de localizacin e histologa del tumor para crear el PTV (figura 1) y prescribe una dosis total (en Grays, Gy) y una dosis por fraccin (dosis por da de tratamiento) a ese PTV. PLANIFICACIN La mquina de tratamiento (acelerador lineal de electrones, ALE) proporciona radiacin ionizante (fotones y electrones) y gira alrededor de un punto llamado isocentro. El objetivo que perseguimos es indicarle las posiciones en las que debe irradiar, el tamao del campo y el tiempo que debe hacerlo en cada una de esas posiciones. Para ello se realiza una simulacin de tratamiento sobre un paciente virtual (imgenes de TC) en un planificador que trabaja con parmetros y tablas que se han medido en el ALE. De ah la importancia de tener perfectamente caracterizado y medido el ALE.
El planificador utiliza tablas de parmetros de dos tipos: Las imgenes de TC estn formadas por estructuras con diferentes escalas de grises. Cada gris corresponde a un tejido con una densidad electrnica (parmetro fundamental en el
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clculo de dosis). El planificador utiliza una tabla interna para saber la densidad electrnica que corresponde a cada gris que aparece en la imagen. La mquina de tratamiento (ALE) produce una radiacin con unas caractersticas propias que deben conocerse de una forma muy precisa. Una vez medidas estas caractersticas con los instrumentos adecuados, deben introducirse en el planificador. De esta manera nos aseguramos que el clculo se haga con los parmetros reales del ALE. El proceso de planificacin lo realiza el radiofsico y consiste en la introduccin de campos de tratamiento de distinta forma, tamao y ngulo para conseguir una distribucin de dosis uniforme en el PTV acorde con la prescripcin hecha por el onclogo radioterapeuta. Lo habitual es que todos los campos tengan un centro comn, el isocentro, y que ste se coloque aproximadamente en el centro del PTV. La dosis recibida por los rganos de riesgo debe ser lo ms baja posible y estar por debajo de unos lmites establecidos para cada rgano. Para evaluar si un plan de tratamiento (conjunto de campos) es el adecuado disponemos de diferentes herramientas2: Curvas de isodosis: son curvas que unen puntos de igual dosis (en % o en dosis total). Ofrecen una representacin planar de la distribucin de dosis (figura 1). Se coge como isodosis de referencia (aquella que cubre el PTV) la 100% o cercana a ella. Las isodosis ms pequeas representan dosis a rganos de riesgo. Estadstica de la distribucin de dosis: proporciona una informacin cuantitativa de la dosis recibida por el volumen blanco y por los rganos de riesgo. Incluye: o Dosis mnima, mxima y media del volumen o Dosis recibida por al menos el 95% del volumen o Volumen irradiado por el 95% de la dosis prescrita Las dos ltimas son slo tiles para el volumen blanco Histogramas Dosis-Volumen: El HDV se ha revelado como una herramienta muy til en la optimizacin y comparacin de diferentes planes alternativos. Un plan de tratamiento consiste en una informacin de distribucin de dosis en la matriz tridimensional de puntos que representa el paciente. El Histograma Dosis-Volumen (HDV) son diagramas de barras en dos dimensiones donde el eje Y se representa un volumen o fraccin de volumen respecto
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al total y el eje X representa algn aspecto relacionado con el intervalo de dosis recibida por cada volumen o fraccin de volumen. Este volumen puede ser PTV, rganos de riesgo, etc. En la mayora de los casos esta representacin aparece suavizada en forma de curva. Existen principalmente dos tipos de histogramas: o HDV diferencial: a cada intervalo de dosis (eje X) se le asigna el volumen o fraccin de volumen con respecto al volumen total (tanto por ciento de volumen total) que recibe una dosis que est dentro de dicho intervalo de dosis (eje Y) o HDV integral o acumulado: Es el ms utilizado en radioterapia. A cada intervalo de dosis se asigna una fraccin de volumen igual a uno menos el valor acumulado. Se suele expresar en %. Un HDV integral representa el volumen o fraccin de volumen con respecto al total (tanto por ciento de volumen total), Vp, que recibe una dosis mayor o igual a una dosis dada Dp (figura 2). Analicemos la figura 2. Se pretende: PTV-prostata 72 Gy de dosis, PTV-vvss 56 Gy, recto V60<40% (menos del 40% del volumen de recto reciba una dosis de al menos 60 Gy), vejiga V60<50% y cab. fem. V50<10%. En todos los casos se cumplen los criterios. La evaluacin y aprobacin del plan propuesto por el radiofsico la realiza el onclogo radioterapeuta. Una vez aprobado, se enva un registro de salida a la unidad de tratamiento que incluye el paciente, los campos que completan su plan y dos imgenes ( RDRs) que se utilizarn en la puesta en tratamiento. Tambin se imprime el plan para su uso en la puesta. TRATAMIENTO Las RDRs son radiografas reconstruidas digitalmente por el planificador a partir de las imgenes de TC. En ellas se pueden marcar estructuras seas o de otro tipo que se aprecian con claridad. En la puesta en tratamiento intervienen tcnicos, onclogo radioterapeuta y radiofsico. Se dan los siguientes pasos: - Se posiciona al paciente utilizando los tatuajes y los lseres que hay en la sala. De esta forma evitamos que el paciente est rotado o girado. - Se hacen los movimientos de mesa para colocar el isocentro (punto comn de todos los campos que componen el plan de tratamiento) en el punto exacto del paciente. Estos movimientos los aporta el planificador y podemos consultarlos en el plan impreso del tratamiento.
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- Se realizan las imgenes portales (imgenes a modo de radiografas que realiza la mquina utilizando una pequea cantidad de radiacin). - Se comparan esas imgenes portales (paciente real) con las RDRs, y se cuantifica la diferencia de posicin de una y de otra. Es decir, se mide la diferencia entre la posicin del paciente el da del TC (que ha servido para hacer toda la planificacin) y la posicin del paciente el da de tratamiento. Si esa diferencia est dentro de los parmetros de tolerancia establecidos en los protocolos, se corrige moviendo la mesa de tratamiento. Si la diferencia es mayor que la tolerancia, se vuelve a posicionar el paciente y se repite el proceso. -Una vez seguros de que todo es correcto se procede a la irradiacin.
Figura 1. Isodosis en un corte de TC en paciente con tumor gstrico. El plan comprende anteroposterior tres campos: (AP), un un
posteroanterior (PA) y un lateral izquierdo (LI). Se puede ver CTV (rojo) y PTV (amarillo) y como rganos de riesgo, rin derecho (rosa), rin izquierdo (naranja),
mdula (azul) e hgado (verde)
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100 90 80 70
HDV-PROSTATA
PT V PR OST A T A PT V - V V SS
C A B . F EM . D
C A B . F EM . I
% VOLUMEN
60 50 40 30 20 10 0 0 1000 2000 3000 4000 DOSIS (cGy) 5000 6000 7000
R EC T O
V EJIGA
8000
Figura 2. HDV para un paciente con tumor de prstata. Se sealan volmenes blanco (prstata y vesculas seminales) y rganos de riesgo (recto, vejiga, cabezas femorales izquierda y derecha)
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BIBLIOGRAFA
1. ICRU Report 62. Prescripcin, Registro y Elaboracin de Informes en la Terapia con Haces de Fotones (Suplemento a ICRU Report 50). Comisin Internacional de Unidades y Medidas de Radiacin. Versin espaola de la Sociedad Espaola de Fsica Mdica. Almera 2003. 2. Podgorsak E B. Radiation Oncology Physics: A handbook for teachers and students. International Atomic Energy Agency, Viena 2005 3. Samper P M (editora). Volmenes blanco en radioterapia conformada 3D. Sociedad Espaola de Oncologa Radioterpica (SEOR), 2006 4. Ramos Aguerri A (editor). Simulacin virtual y radioterapia conformada 3D: Gua prctica para la delimitacin de volmenes. Hospital Universitario Ramn y Cajal, Salud Madrid, 2006 5. Emami B, Lyman J, Brown A, et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 109-122 6. Hall E J, Giaccia A J. Radiobiology for the Radiologist. 6 edicin, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia 2006
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SON SEGUROS LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES?

Rogger Alvaro Bendezu, Marta Lzaro Sez, Gustavo Oliver Patrn, Jos Luis Vega Senz
Desde su comercializacin en los aos 80, los inhibidores de bomba de protones (IBP) se han convertido en uno de los grupos farmacuticos ms prescritos alrededor del mundo, en gran medida por su potente efecto supresor en la produccin de cido gstrico y el buen perfil de seguridad mostrado. Todo esto ha conllevado a su sobreutilizacin y en muchos casos a su uso por largos periodos de tiempo, creciendo la sospecha de su relacin con distintos efectos indeseables que incluyen la malabsorcin de vitaminas hasta el adenocarcinoma gstrico y osteoporosis. El objetivo de esta revisin es resumir la evidencia actual sobre la seguridad de este grupo de medicamentos.
INTRODUCCIN Los IBP son prodrogas que paradjicamente requieren del cido gstrico para su activacin. Su transformacin a una molcula sulfenamida, permite la fijacin de forma irreversible a la ATPasa del canalculo secretor de la clula parietal con consiguiente inhibicin de la secrecin del cido clorhdrico1-5. Gracias a este potente efecto antisecretor gstrico es el tratamiento del reflujo gastroesofgico, enfermedad lcero pptica, erradicacin del Helicobacter pylori (Hp), reduccin del riesgo de lcera gstrica asociado a los AINES, dispepsia no ulcerosa y el sndrome de Zollinger-Ellison (Z-E). Los efectos adversos probados son pocos - en el orden del 1-5% - y no revisten mayor importancia, siendo los ms frecuentes la cefalea, nuseas, estreimiento y diarreas
6-13,
sin diferencia significativa entre
los distintos IBP e incluso con el placebo 7. Efectos adversos graves son raros e incluyen reportes de nefritis intersticial por omeprazol, hepatitis con omeprazol y lansoprazol posibles alteraciones visuales con pantoprazol y omeprazol
17-18. 14-16
ltimamente los efectos
adversos por el uso a largo plazo de los IBP han ganado la atencin del mundo cientfico y muchos estudios se han enfocado en estudiar esta asociacin, los cuales discutiremos en esta revisin.
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SON SEGUROS LOS IBPs?
EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES DE LOS IBP Vitamina B12 La vitamina B12 que ingerimos, normalmente va ligada a las protenas y requiere del cido gstrico para liberarse y unirse a la protena vinculante R. En el duodeno, gracias a la accin de las enzimas pancreticas se liberar de sta para viajar por el intestino delgado unida al factor intrnseco19 y finalmente absorberse20 en el leon terminal. Es posible, que la hipoclorhidria inducida por el IBP interfiera en la actividad proteoltica del cido gstrico
19,21-24
o favorezca un sobrecrecimiento bacteriano intestinal
25-27,
en ambos casos,
disminuyendo la absorcin de la vitamina B12. Los estudios realizados para demostrar la repercusin clnica del uso de IBP y la vitamina B12 han tenido resultados discordantes. Koop20 en 1992 public una serie de casos donde midi los valores sricos de vitamina B12 en pacientes que haban recibido omeprazol durante 6-48meses sin observar alteracin en sus niveles. En otro estudio transversal que incluy 125 pacientes en tratamiento crnico con IBP no report diferencias significativas en los niveles de B12 al compararlo con el de sus acompaantes28. Sin embargo otro
estudio, usando voluntarios sanos que se sometieron a un test de Schilling antes y despus de iniciar un ciclo de 2 semanas con omeprazol en distintas dosis, concluy que la absorcin estuvo disminuida luego del tratamiento con IBP y que sta fue mayor a mayor dosis del frmaco29. En una cohorte prospectiva de 131 pacientes con Sd. Zollinger-Ellison (Z-E) que recibieron IBP de forma crnica, los niveles sricos de vitamina B12 disminuyeron significativamente en un periodo aproximado de 4,5 aos30. La evidencia actual acerca de la deficiencia de vitamina B12 en pacientes que reciben de forma crnica IBP est basada en estudios retrospectivos no randomizados, por lo que con la informacin actual no es posible establecer de forma definitiva esta relacin, ms estudios deberan llevarse a cabo para esclarecer este punto. Hierro La absorcin del hierro no-hem de la dieta aumenta de forma considerable en presencia del cido gstrico31. Varios estudios clnicos sugieren que la hiposecrecin cida gstrica mantenida por mucho tiempo podra producir una malabsorcin del hierro, tal como se ha reportado en pacientes con aclorhidria, reseccin gstrica, vagotoma o gastritis atrfica, condiciones caracterizadas por la disminucin de la acidez en el estmago32. En un grupo de
40
pacientes con el Sd. Z-E y que recibieron IBP durante aproximadamente 6 aos no se encontraron disminuidos los depsitos de Fe ni hubo dficit de Fe33. Estos resultados sugieren que el dficit de Fe en pacientes con IBP es un posible efecto terico, pero que en la prctica no ha sido probado6. Calcio y Osteoporosis La posible relacin entre los IBP y el calcio y por consiguiente la osteoporosis es recientemente motivo de estudio en el medio cientfico, sin a la fecha tener una respuesta concluyente a pesar de las posibilidades tericas planteadas. Las sales de calcio provenientes de la dieta requieren de un medio cido, como el gstrico para facilitar la liberacin del calcio34. En un medio con pH de 1 su desintegracin y disolucin es del 96%, disminuyendo significativamente a un 23% en medios con pH de 6.135. Por lo tanto una hipoclorhidria significativa podra tericamente causar malabsorcin del calcio al no permitir su liberacin. Este efecto ha sido observado en modelos experimentales con animales36. Sin embargo, como contraparte tambin se ha sugerido, el efecto de los IBP sobre la actividad osteoclstica vacuolar, favoreciendo una disminucin de la resorcin sea 37,38. El efecto que los IBP tendran sobre el hueso y la posibilidad de osteoporosis sera un proceso complejo debido a los mltiples eventos que podran suceder, es as que podemos resaltar: la supresin cida gstrica ocasionara una disminucin en la absorcin del calcio y de la vitamina B12, eventos relacionados con una reduccin de la masa sea. la gastrina, no slo tiene un efecto local sobre la mucosa gstrica, sino que puede estimular a las glndulas paratiroides, la cual en modelos animales se ha relacionado con una reduccin mineral sea, al aumentar los niveles de la parathormona 39-41. la vitamina B12, relacionada a la actividad osteoclstica y formacin sea
42-45,
en
pacientes que presentan niveles discretamente disminuidos tienen 4.5 veces ms riesgo de tener osteoporosis en comparacin a los que tienen valores normales42. Adems su dficit puede inducir a hiperhomocisteinemia, incrementando as el riesgo de fractura. Muchos estudios epidemiolgicos recientemente han asociado el tratamiento con IBP y el riesgo de fracturas osteoporticas
46-49,
uno de los ms importantes fue el realizado en el
41
Reino Unido, donde usando la base de datos United Kingdom General Practice Research Database (UK GPRD) concluyeron que los pacientes mayores de 50 aos en tratamiento con IBP durante ms de un ao tenan un riesgo incrementado del 44% en tener fractura de cadera y que el riesgo se incrementaba en relacin a la dosis47. Similares resultados se concluyeron en un estudio dans donde se valor a toda su poblacin y se observ un incremento moderado en el riesgo de fractura osteoportica46. El problema de los estudios presentados son los potenciales factores de confusin que presentan a pesar de los ajustes que se hacen para evitarlos, por lo que es necesaria la realizacin de estudios observacionales prospectivos para confirmar esta causalidad. Sin embargo ante la evidencia de los ltimos aos, la FDA envi una alerta a los mdicos e instruy a los fabricantes de estos medicamentos, acerca del riesgo posible de fracturas con los IBP basndose en los resultados de siete estudios poblacionales. Infecciones El cido gstrico acta como una barrera que impide que las bacterias colonicen el tracto digestivo alto y puede tambin influir en la composicin de la flora intestinal normal. Por lo tanto, la hipoclorhidria inducida por los IBP puede llevar a infecciones respiratorias, a travs del reflujo o paso de las bacterias entricas o incluso por permitir la viabilidad de grmenes que hayan sido ingeridos. Adems, en modelos in vitro se ha visto que pueden interferir en la funcin de los neutrfilos incrementando el riesgo de una infeccin bacteriana50. Las enfermedades que han sido relacionadas al uso de IBP son: Neumona, tanto la adquirida en la comunidad como la nosocomial Colitis por Clostridium difficile Infecciones intestinales
Neumona El riesgo potencial de la neumona adquirida en la comunidad (NAC) en pacientes en tratamiento con IBP ha sido objeto de varios estudios a su vez polmicos por sus distintos resultados. Laheij et al en un estudio poblacional caso-control que incluy 300 000 individuos, concluy que la tasa de incidencia de NAC en pacientes sin tratamiento supresor gstrico fue de 0.6 por 100 habitantes, a diferencia de los que se encontraban recibiendo medicacin que fue de 2.45, adems encontr que el riesgo relativo para NAC en personas
42
que reciban IBP, comparadas con las que lo haban suspendido fue de 1.89
51.
Un estudio
usando la informacin del UK GPRD no asoci un riesgo incrementado de NAC en personas en tratamiento con IBP 52. Ambos estudios, as como otros que han estudiado este fenmeno no permiten demostrar el riesgo real de infecciones respiratorias en relacin al consumo de IBP tanto por el diseo retrospectivo empleado o los factores de confusin de difcil manejo. En el caso de la neumona intrahospitalaria (NIH) hay informacin importante recogida de estudios prospectivos realizados en pacientes con IBP para profilaxis de hemorragia digestiva por estrs, donde se observ que el uso de supresores gstricos se relacionaba con un incremento de NIH, sugiriendo que estos podran ser un factor de riesgo para las infecciones respiratorias. Estas conclusiones tambin se aplicaran a los antihistamnicos H2 como la ranitidina
53.
Los hallazgos de estos estudios son basados en investigaciones cuto objetivo
final no era medir el riesgo de infecciones respiratorias y adems incluyeron un pequeo nmero de participantes, por lo tanto conclusiones definitivas no se pueden obtener y es necesario la realizacin de ms estudios para esclarecer esta relacin. Colitis por Clostridium difficile El Clostridium difficile (Cd) es un bacilo Gram positivo cuyo ingreso en el ser humano lo realiza a travs de la va oral. Su forma vegetativa es eliminada al entrar en contacto con el cido gstrico, mas no en su forma esporulada. En los ltimos aos se ha observado un incremento de la incidencia de infecciones por Cd de forma paralela al aumento de la prescripcin de los IBP54, sin estar a la fecha comprobado el real papel de estos medicamentos. Un estudio poblacional caso-control realizado en Reino Unido y que incluy 1672 casos, estableci que exista un incremento en el riesgo de adquirir una infeccin en relacin al Cd (OR de 2.9)54. Otros estudios observacionales y metanlisis tambin han asociado un incremento de 2-3 veces en el riesgo de adquirir infeccin por el Cd en personas que toman IBP55-57, sin embargo otros estudios no han podido confirmar esta relacin como el realizado por Shah et al quien encontr un mayor riesgo de infeccin por Cd slo en los pacientes con tratamiento antibitico, sonda enteral post-pilrica o con hipoalbuminemia57. Las conclusiones al respecto del riesgo de infecciones por Cd en relacin al IBP son controversiales y los mecanismos por los que estos medicamentos favoreceran las infecciones por el Cd son poco claras.
Infecciones entricas
43
Como habamos mencionado, la acidez gstrica constituye uno de los ms importantes mecanismos de defensa y situaciones de hipoclorhidria estn asociados con la colonizacin del tracto digestivo alto58
y
riesgo de infecciones entricas59. Un meta anlisis reciente
identific 6 estudios que investigaron esta asociacin demostrando un mayor incremento en el riesgo de infeccin en los pacientes con IBP (OR: 3.3) sobre los que recibieron antagonistas H2 (OR: 2.03). Los grmenes evaluados fueron: Salmonella, Campylobacter, E. coli, C. difficile y Shigella56. Tumores benignos y malignos Plipos fndicos Son los plipos gstricos ms comunes, estando presentes hasta en el 1.9% de la poblacin general y el 84% de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF)6. Se consideran como lesiones benignas y los casos de displasia grave o de adenocarcinoma gstrico han sido excepcionales y se han visto en el contexto de pacientes con PAF68. La asociacin de estos plipos con el uso prolongado de IBP ha sido objeto de debate desde hace muchos aos. Un estudio caso-control que incluy 599 pacientes encontr un riesgo incrementado de plipos fndicos en pacientes con IBP por ms de un ao (OR 2.2; IC95%, 1.3-3.8) al compararlo con quienes lo usaron por menor tiempo (OR 1; IC95%, 0.5-18)69. La causa exacta de los plipos fndicos se desconoce70 y su asociacin con los IBP es poco clara debido a que su incidencia e historia natural estn pobremente caracterizadas47. Tumores carcinoides La gastrina tiene capacidad de estimular el crecimiento del tejido no slo gstrico, sino tambin de la mucosa colnica o del pncreas60-65. Una supresin cida importante lleva a la hipergastrinemia en casi todos los pacientes67. En ratones transgnicos, que expresaban una forma mutante del APC, la hipergastrinemia inducida por el omeprazol increment la tasa de proliferacin de las clulas adenomatosas y una disminucin significativa del tiempo de sobrevida66, adems en ratas la supresin cida produce hiperplasia de las clulas enterocromafn-like (CE-like), lo cual puede llevar a la formacin de un tumor carcinoide gtrico6. Sin embargo este fenmeno no ha sido observado en otras especies. En humanos, la hiperplasia de las CE-like es observada en el 10-30% de los usuarios crnicos de IBP, sin embargo nunca ha sido descrita la presencia de displasia o carcinoide invasivo6.
44
Adenocarcinoma gstrico La colonizacin del Helicobacter pylori (Hp) en el cuerpo gstrico ocasionara una gastritis de cuerpo, que junto a la atrofia gstrica se ha relacionado al cncer de estmago en algunos estudios publicados71-72. Los IBP podran influir sobre la localizacin y severidad de la gastritis por Hp adems de acelerar la prdida de las glndulas del cuerpo gstrico, sin embrago en la actualidad no hay evidencia que este efecto de los IBP incremente el riesgo de cncer gstrico6. En todo caso, la erradicacin del Hp puede parcialmente prevenir y revertir estos efectos por tal motivo en el ao 2005, el consenso de Maastricht recomend la erradicacin del Hp en pacientes que requerirn de los IBP por largo tiempo6. Los cohortes realizados en personas en tratamiento prolongado con IBP no proveen de informacin sobre el cncer gstrico pues no se consideraba a este como objetivo final del estudio, adems estos trabajos publicados carecen del poder estadstico suficiente tanto por el nmero de participantes como por el periodo de seguimiento6. Adenocarcinoma de colon Thorburn et al, en un estudio epidemiolgico con 128 992 participantes objetivaron un incremento en el riesgo de neoplasia colnica en relacin a niveles altos de gastrina73 sin embargo otros estudios poblacionales, realizados recientemente y que se enfocaron en determinar el riesgo de neoplasia colnica, no han podido demostrar un incremento en el riesgo74-76. Conclusiones La mayora de revisiones y opiniones de expertos coinciden en que los IBP son frmacos altamente efectivos en reducir la acidez gstrica y con gran margen de seguridad. A pesar de que su uso se ha relacionado a distintos efectos indeseables, casi todas las conclusiones provienen de estudios observaciones que son susceptibles a errores y factores de confusin, es por lo tanto necesario la realizacin de estudios prospectivos, randomizados y controlados para confirmar la relacin entre los efectos anteriormente expuestos y el uso prolongado del IBP. Es muy importante recordar que todos los frmacos conllevan riesgos y que deberan de ser prescritos cuando exista una indicacin clnica adecuada con lo cual minimizaremos un uso innecesario e inapropiado reduciendo los riesgos asociados y costes al sistema pblico de salud.
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BIBLIOGRAFA
1) Shi S, Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:935951. 2) Metz DC, Inadomi JM, Howden CW, et al. On-demand therapy for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2007;102:642653. 3) Shin JM, Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:528 534 4) Sachs G, Shin JM, Briving C, et al. The pharmacology of the gastric acid pump: the H 1,K1 ATPase. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995;35:277305. 5) Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl 2):28. 6) Ali T, Roberts DN, Tierney WM. Long-term safety concerns with proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol 2009;122(10): 896-903. 7) Denis et al. Adverse Effects of Proton Pump Inhibitor Drugs: Clues and Conclusions. Curr Opin Gastroenterol 2010;26(6):624-631. 8) Spencer CM, Faulds D. Lansoprazole. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy in acid-related disorders. Drugs 1994; 48: 404-430. 9) Besancon M, Simon A, Sachs G, Shin JM. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. J Biol Chem 1997; 272: 22438-22446. 10) Langtry HD, Wilde MI. Lansoprazole. An update of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders. Drugs 1997; 54: 473-500. 11) Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Review article: potential gastrointestinal effects of longterm acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 651-668. 12) Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in acidrelated disorders. Drugs 1996; 51: 460-482 13) Wilde MI, McTavish D. Omeprazole. An update of its pharmacology and therapeutic use in acid-related disorders. Drugs 1994; 48: 91-132 14) Koury SI, Stone CK, La Charit DD. Omeprazole and the development of acute hepatitis. Eur J Emerg Med 1998; 5: 467-469 15) Viana de Miguel C, Alvarez Garca M, Snchez Snchez A, Carvajal Garca-Pando A. [Lansoprazoleinduced hepatitis] Med Clin (Barc) 1997; 108: 599
46
16) Yip D, Kovac S, Jardine M, Horvath J, Findlay M. Omeprazole-induced interstitial nephritis. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 450-452 17) Schnhfer PS, Werner B, Trger U. Ocular damage associated with proton pump inhibitors. BMJ 1997; 314: 1805 18) Garca Rodrguez LA, Mannino S, Wallander MA, Lindblom B. A cohort study of the ocular safety of antiulcer drugs. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 213-216 19) Festen HP. Intrinsic factor secretion and cobalamin absorption. Physiology and pathophysiology in the gastrointestinal tract. Scand J Gastroenterol Suppl 1991;188:1 7. 20) Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy. J Clin Gastroenterol. 1992;14:288-292 21) Saltzman JR, Kemp JA, Golner BB, et al. Effect of hypochlorhydria due to omeprazole treatment or atrophic gastritis on protein-bound vitamin B12 absorption.[see comment]. J Am Coll Nutr 1994;13:584 591. 22) Doscherholmen A, Swaim WR. Impaired assimilation of egg Co 57 vitamin B 12 in patients with hypochlorhydria and achlorhydria and after gastric resection. Gastroenterology 1973;64:913 919. 23) Dutta SK. Vitamin B12 malabsorption and omeprazole therapy-[comment][erratum appears in J Am Coll Nutr 1995 Jun;14(3):218]. J Am Coll Nutr 1994;13:544 545. 24) King CE, Leibach J, Toskes PP. Clinically signicant vitamin B12 deciency secondary to malabsorption of protein-bound vitamin B12. Dig Dis Sci 1979;24:397 402. 25) Suter PM, Golner BB, Goldin BR, et al. Reversal of protein-bound vitamin B12 malabsorption with antibiotics in atrophic gastritis. Gastroenterology 1991;101:1039 1045. 26) Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomised double blind study. Gut 1996;39:5459. 27) Pereira SP, Gainsborough N, Dowling RH. Drug-induced hypochlorhydria causes high duodenal bacterial counts in the elderly. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:99 104. 28) den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W, et al. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:491 497. 29) Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B12). Ann Intern Med 1994;120:211-215. 30) Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, et al. Effect of long-term gastric acid suppressive therapy on serum vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Am J Med. 1998;104:422-430. 31) Conrad ME, Schade SG. Ascorbic acid chelates in iron absorption: a role for hydrochloric acid and bile. Gastroenterology. 1968;55:35-45.
47
32) Koop H. Review article: metabolic consequences of long-term inhibition of acid secretion by omeprazole. Aliment Pharmacol Ther. 1992;6:399-406. 33) Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE, et al. Iron absorption in patients with Zollinger-Ellison syndrome treated with long-term gastric acid antisecretory therapy. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:8398. 34) Sheikh MS, Santa Ana CA, Nicar MJ, et al. Gastrointestinal absorption of calcium from milk and calcium salts. N Engl J Med 1987;317:532-536. 35) Carr CJ, Shangraw RF. Nutritional and pharmaceutical aspects of calcium supplementation. Am Pharm 1987;2:49-50. 36) Chonan O, Takahashi R, Yasui H, Watanuki M. Effect of L-lactic acid on calcium absorption in rats fed omeprazole. J Nutr Sci Vitaminol1998;44:473-481. 37) Mizunashi K, Furukawa Y, Katano K, Abe K. Effect of omeprazole, an inhibitor of H,K(1)-ATPase, on bone resorption in humans. Calcif Tissue Int 1993;53:21-25. 38) Tuukkanen J, Vaananen HK. Omeprazole, a specific inhibitor of H-K-ATPase, inhibits bone resorption in vitro. Calcif Tissue Int 1986; 38:123-125. 39) Grimelius L, Johansson H, Lundqvist G, et al. The parathyroid glands in experimentally induced hypergastrinemia in the rat. Scand J Gastroenterol 1977;12:739 744. 40) Gagnemo-Persson R, Hakanson R, Sundler F, et al. Growth of the parathyroid glands in omeprazole-treated chickens. Scand J Gastroenterol 1994;29:493497. 41) Gagnemo-Persson R, Samuelsson A, et al. Chicken parathyroid hormone gene expression in response to gastrin, omeprazole, ergocalciferol, and restricted food intake. Calcif Tissue Int 1997;61:210215. 42) Dhonukshe-Rutten RA, Lips M, de Jong N, et al. Vitamin B-12 status is associated with bone mineral content and bone mineral density in frail elderly women but not in men. J Nutr 2003; 133:801 807. 43) Carmel R, Lau KH, Baylink DJ, et al. Cobalamin and osteoblastspecific proteins. N Engl J Med 1988;319:7075. 44) Stone KL, Bauer DC, Sellmeyer D, et al. Low serum vitamin B-12 levels are associated with increased hip bone loss in olderwomen: a prospective study [see comment]. J Clin Endocrinol Metabol 2004;89:1217 1221. 45) Tucker KL, Hannan MT, Qiao N, et al. Low plasma vitamin B12 is associated with lower BMD: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2005;20:152 158. 46) Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine h(2) receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006;79:7683.
48
47) Yang Y-X, Lewis JD, Epstein S, et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296: 29472953. 48) Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures [see comment]. CMAJ 2008;179:319326. 49) De Vries F, Cooper A, Logan R, et al. Fracture risk in patients receiving concomitant bisphosphonate and acid-suppressive medication or bisphosphonates alone. Osteoporosis Int 2007;18:S261. 50) Wandall JH. Effects of omeprazole on neutrophil chemotaxis, super oxide production, degranulation, and translocation of cytochrome b-245. Gut 1992;33:617 621. 51) Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing R-J, et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs.[see comment]. JAMA 2004;292:1955 1960. 52) Sarkar M, Hennessy S, Yang YX, et al. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2008;149:391398. 53) Messori A, Trippoli S, Vaiani M, et al. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2000; 321:1103-1106. 54) Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Use of Gastric AcidSuppressive Agents and the Risk of Community-Acquired Clostridium difficileAssociated Disease. JAMA. 2005;294:2989-2995 55) Dial S, Delaney JAC, Schneider V, et al. Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy. CMAJ 2006;175:745748. 56) Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102:2047 2056; quiz 2057. 57) Shah S, Lewis A, Leopold D, et al. Gastric acid suppression does not promote clostridial diarrhoea in the elderly. QJM. 2000;93:175-181. 58) Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine. Gut. 1996;39:54-59. 59) Yang Y-X, Metz D. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127. 60) Miyake A, Mochizuki S, Kawashima H. Characterization of cloned human cholecystokinin-B receptor as a gastrin receptor. Biochem Pharmacol 1994;47:1339 1343. 61) Guo YS, Townsend CM Jr. Role of gastrointestinal hormones in pancreatic cancer. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000;7:276285.
49
62) McWilliams DF, Watson SA, Crosbee DM, et al. Coexpression of gastrin and gastrin receptors (CCK-B and delta CCK-B) in gastrointestinal tumour cell lines. Gut 1998;42:795798. 63) Smith JP, Stanley WB, Verderame MF, et al. The functional significance of the cholecystokinin-C (CCK-C) receptor in human pancreatic cancer. Pancreas 2004;29:271277. 64) Seva C, Dickinson C, Yamada T. Growth-promoting effects of glycine-extended progastrin. Science 1994;265:410412. 65) Kochman ML, DelValle J, Dickinson CJ, et al. Post-translation processing of gastrin in neoplastic human colonic tissues. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:1165 1169. 66) Watson SA, Smith AM. Hypergastrinemia promotes adenoma progression in the APCMin-/+Mouse model of familial adenomatous polyposis. Cancer Res 2001;61:625631. 67) van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol. 2008;103:966-973. 68) Jalving M, Koornstra JJ, Gotz JM, et al. High-grade dysplasia in sporadic fundic gland polyps: a case report and review of the literature. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:1229-1233. 69) Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, et al. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:1341-1348. 70) Jalving M, Koornstra JJ, Boersma-van Ek W, et al. Dysplasia in fundic gland polyps is associated with nuclear beta-catenin expression and relatively high cell turnover rates. Scand J Gastroenterol. 2003;38:916-922. 71) Kuipers EJ. Proton pump inhibitors and gastric neoplasia. Gut. 2006; 55:1217-1221. 72) Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med. 2001;345:784-789. 73) Thorburn CM, Friedman GD, Dickinson CJ, et al. Gastrin and colorectal cancer: a prospective study. Gastroenterology 1998;115:275280. 74) Yang YX, Hennessy S, Propert K, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007;133:748754. 75) van Soest EM, van Rossum LGM, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008;103:966973. 76) Robertson DJ, Larsson H, Friis S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, casecontrol study. Gastroenterology 2007;133:755 760.
50
57) Shah S, Lewis A, Leopold D, et al. Gastric acid suppression does not promote clostridial diarrhoea in the elderly. QJM. 2000;93:175-181. 58) Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine. Gut. 1996;39:54-59. 59) Yang Y-X, Metz D. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127. 60) Miyake A, Mochizuki S, Kawashima H. Characterization of cloned human cholecystokinin-B receptor as a gastrin receptor. Biochem Pharmacol 1994;47:1339 1343. 61) Guo YS, Townsend CM Jr. Role of gastrointestinal hormones in pancreatic cancer. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000;7:276285. 62) McWilliams DF, Watson SA, Crosbee DM, et al. Coexpression of gastrin and gastrin receptors (CCK-B and delta CCK-B) in gastrointestinal tumour cell lines. Gut 1998;42:795798. 63) Smith JP, Stanley WB, Verderame MF, et al. The functional significance of the cholecystokinin-C (CCK-C) receptor in human pancreatic cancer. Pancreas 2004;29:271277. 64) Seva C, Dickinson C, Yamada T. Growth-promoting effects of glycine-extended progastrin. Science 1994;265:410412. 65) Kochman ML, DelValle J, Dickinson CJ, et al. Post-translation processing of gastrin in neoplastic human colonic tissues. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:1165 1169. 66) Watson SA, Smith AM. Hypergastrinemia promotes adenoma progression in the APCMin-/+Mouse model of familial adenomatous polyposis. Cancer Res 2001;61:625 631. 67) van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol. 2008;103:966-973. 68) Jalving M, Koornstra JJ, Gotz JM, et al. High-grade dysplasia in sporadic fundic gland polyps: a case report and review of the literature. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:1229-1233. 69) Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, et al. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:1341-1348. 70) Jalving M, Koornstra JJ, Boersma-van Ek W, et al. Dysplasia in fundic gland polyps is associated with nuclear beta-catenin expression and relatively high cell turnover rates. Scand J Gastroenterol. 2003;38:916-922. 71) Kuipers EJ. Proton pump inhibitors and gastric neoplasia. Gut. 2006; 55:1217-1221.
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72) Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med. 2001;345:784-789. 73) Thorburn CM, Friedman GD, Dickinson CJ, et al. Gastrin and colorectal cancer: a prospective study. Gastroenterology 1998;115:275280. 74) Yang YX, Hennessy S, Propert K, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007;133:748754. 75) van Soest EM, van Rossum LGM, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008;103:966973. 76) Robertson DJ, Larsson H, Friis S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a populationbased, casecontrol study. Gastroenterology 2007;133:755760.
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ENFERMEDAD CELACA
Marta Lzaro Sez, Rgger lvaro Bendez Garca, Marina Torres Almendros
INTRODUCCIN La enfermedad celiaca (EC) se caracteriza por ser un proceso sistmico de naturaleza autoinmune, siendo el nico de etiologa desconocida, afectando de forma principal aunque no exclusivamente al aparato digestivo. El sustrato morfolgico de la enfermedad es la presencia de una inflamacin crnica y difusa de la mucosa del intestino delgado asociado a mltiples manifestaciones clnicas.1
EPIDEMIOLOGIA Es una enfermedad que existe en todo el mundo, aunque la prevalencia en occidente es mayor llegando al 1%. La distribucin respecto al sexo es mayor en mujeres que en hombres con una proporcin 2/1. A pesar de la creencia popular se diagnostica principalmente en adultos de entre 30-50 aos, llegando incluso un 20% en ancianos.2
FISIOPATOLOGIA La enfermedad celiaca se desarrolla en individuos genticamente predispuestos y se desencadena por la interaccin con el gluten que se encuentra en el trigo la cebada, el centeno y el triticale.la base gentica mejor conocida la relacin con el sistema HLA de clase II y sus marcadores habituales DQ2 y DQ8. Un pequeo porcentaje, un 5% no presenta estos antgenos de histocompatibilidad por lo que puede haber otros que an desconocemos. La cascada inmunolgica se produce una vez que la fraccin soluble del gluten, la gliadina atraviesa la barrera intestinal, es transportada por la transglutaminasa 2 activando a los linfocitos CD4 y estos a su vez a los linfocitos t helper y los linfocitos B , producindose la activacin humoral. As mismo los linfocitos th activaran la citoquina CD8 y las natural killer producindose la activacin de la inmunidad celular, y producindose la atrofia vellositaria como consecuencia de la inmunidad tanto humoral como celular.1
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ENFERMEDAD CELACA
CLNICA En adultos predominan los sntomas atpicos digestivos como la dispepsia, el dolor abdominal recidivante, pirosis, vmitos, diarrea funcional y sndrome del intestino irritable, llegando a existir sobrepeso hasta en un tercio de los pacientes. En cuanto los sntomas extra digestivos los ms frecuentes son Anemia ferropenia, osteopenia, dermatitis herpetiforme, aftas bucales, hipertransaminasemia, insuficiencia pancretica exocrina , infertilidad, astenia, cefalea, miopata, e hipoesplenismo.4
DIAGNSTICO El diagnstico se basa en 4 pilares fundamentales: CLNICA COMPATIBLE ENTEROPATA EN LA HISTOLOGA SEROLGICA ESTUDIO GENTICO
Histologa Para el estudio histolgico hay que realizar al menos 4 biopsias intestinales, siendo 2 de ellos de duodeno distal. Los hallazgos se valoraran segn la clasificacin de Marsh modificada: Marsh tipo I: existe linfocitosis intraepitelial de al menos un 25% Marsh tipo II: Es el Marsh tipo I + Hiperplasia de las criptas Marsh tipo III: Atrofia vellositaria parcial, subtotal total
Estudio gentico El HLA HLA DQ2 est presente en el 90% EC ( DQA1*05 Y DQB1*B1) y el resto presenta el haplotipo HLA DQ8, codificado por los alelos (DQA1*03 Y DQB1*0302) bien expresa alguno de los alelos que codifican para el DQ2 por separado. Existe un 20-30% de la poblacin general con estos alelos. Su valor est en su elevado VPN, y se utiliza como apoyo: lesin histolgica no concluyente y clnica compatible y como cribado en poblacin de riesgo (familiares de primer grado).3
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ENFERMEDAD CELACA
Serologa Es la tcnica ms comnmente utilizada pero insuficiente por si misma. Se realiza test serolgicos con el estudio de diversos anticuerpos (Ac): Ac antiendomisio aportan una sensibilidad y especificidad cercanas al 95% Ac antitransglutaminasa con sensibilidad del 100% y una especificidad del 96% Ac antigliadina son los menos tiles por que no son especficos.5
Poblacin de riesgo Existe un grupo de pacientes que presenta mayor riesgo de padecer esta enfermedad por lo que hay que tener mayor ndice de sospecha, e incluso en algunos casos como los familiares de primer grado estara indicado realizar un cribado poblacional. Estos pacientes son aquellos familiares de primer grado de pacientes con EC, pacientes con sndrome de Down, dficit selectivo e IgA, Diabetes Mellitus, tiroiditis autoinmune, as como otras enfermedades autoinmunes.6
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Ante diversos hallazgos clnico, histolgicos e incluso algunos serolgicos no debemos olvidar realizar el diagnostico diferencial con otras enfermedades, sobretodo aquellas que causan atrofia intestinal enteritis linfocticas a la hora de evitar el error diagnstico. De forma que existen mltiples enfermedades que causan atrofia vellositaria como: Espre tropical, Parasitosis, Inmunodeficiencia comn variable, Linfoma, Enfermedad de Whipple , Mastocitosis , Abetalipoprotinemia, Vasculitis, Amiloidosis, Enfermedad de Crohn, Gastroenteritis eosinoflica, Enteropata autoinmune, Intolerancia a protenas alimentarias, Gastroenteritis infecciosas, Enfermedad del injerto contra el husped, Isquemia crnica del intestino delgado, y Dficit de IgA. De igual manera la enteritis linfoctica aparece comnmente en: Infeccin por Helycobacter pylori, Lesin por AINE, Parasitosis, Intolerancia a protenas alimentarias, Enfermedad de Crohn, Enteropata del sida, Sobrecrecimiento bacteriano, Enteritis eosinfila, Inmunodeficiencia comn variable, Linfangiectasia intestinal, Gastroenteritis infecciosa, y Enteropata autoinmune .6
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ENFERMEDAD CELACA
TRATAMIENTO
El nico tratamiento eficaz es la exclusin del gluten de la dieta, que mejora la sintomatologa y la calidad de vida. Es por ello que hay que excluir trigo, cebada y centeno e incluso la Avena, que aunque no contiene gluten la manipulacin de los cereales hace que se frecuente que se mezclen unos con otros.
Los principales inconvenientes son: La posible contaminacin de productos, error en el etiquetado, el coste ms elevado, la falta de alternativas y el problema en las relaciones sociales. A la hora de realizar el seguimiento del paciente para valorar el cumplimiento, la serologa y la entrevista clnica son los puntos clave.1 En los pacientes con enfermedad celiaca refractaria al tratamiento ser preciso un manejo multidisciplinar con nutricionistas. Y en aquellos casos ms abigarrados y malignos ha sido preciso llegar a terapias con inmunosupresores e incluso transplante de mdula sea autlogos.
En cuanto a las posibles complicaciones derivadas de la enfermedad es posible que sea precisa aportar otras terapias, siendo las complicaciones ms frecuentes: Dficit nutricionales asociados a falta de hierro, cido flico y vitamina B12 que causan: Anemia y alteraciones neurolgicas. En el adulto y mujeres postmenopasicas: Osteoporosis y osteopenia, que precisaran Calcio, vitamina D, Bifosfonatos La disfuncin esplnica es ms frecuente en adultos con otras enfermedades autoinmunes asociadas, se evala con la presencia de cuerpo de Howell-Jolly y acantocitos en sangre perifrica, siendo preciso que se realice la vacunacin del neumococo). 1
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ENFERMEDAD CELACA
COMPLICACIONES Las complicaciones ms graves de la enfermedad son: Falta de respuesta al tratamiento El riesgo asociado a neoplasias como: Linfoma intestinal de clulas T, El linfoma no Hodking, y el adenocarcinoma gstrico. Siendo el riesgo de neoplasias 1.3 veces mayor que en la poblacin general. El riesgo de presentar otras enfermedades autoinmunes asociadas, con un riesgo de 3 a 10 veces mayor que la poblacin general.
PUNTOS DE INCERTIDUMBRE A pesar de todo el estudio de la enfermedad celiaca y sus complicaciones, existen a da de hoy una serie de cuestiones que no han conseguido resolverse y que nos hacen plantearnos el camino a seguir en las estrategias diagnsticas y teraputicas, como son: Se desconoce la prevalencia de todas ESG, incluyendo las formas leves La ESG podra estar relacionada con trastornos funcionales digestivos como la dispepsia funcional SII en los cuales estara indicado la inmunotincin CD3 para revelar la linfocitosis intraepitelial Actualmente slo est definido como estrategia coste efectiva el cribado en grupos de riesgo. La biopsia de control en el adulto podra identificar a sujetos en los que persiste la atrofia vellositaria susceptibles de sufrir complicaciones La Enfermedad celiaca refractaria presenta un mal pronstico, sin haber logrado un tratamiento realmente efectivo. 6
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ENFERMEDAD CELACA
BIBLIOGRAFA
1.
Rodrigo Luis, Garrote Jos A, Vivas Santiago. Enfermedad celiaca. Medicina clnica ;2008 ;131:26470
2.
Tack G, Verbeek W, Schreurs M, Mulder, CJ. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:204-13.
3.
Diagnstico precoz de la enfermedad celaca. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 2008. Fasano A. Surprises from celiac disease. Sci Am. 2009;301:54-61.
4.
Tack G, Verbeek W, Schreurs M, Mulder, CJ. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:204-13.
5.
Arranz E, Inmunologa de la enfermedad celiaca.Gastroenterologa y hepatologa continuada. Jun 2010; vol 9.
6.
Vivas Alegre , Santolaria Piedrafita . Enfermedad celiaca. Libro de enfermedades digestivas; Asociacin espaola de gastroenterologa. Edicin 3
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CONCEPTOS BSICOS DE LA PATOLOGA DE LAS GLNDULAS SALIVALES

Vernica Prez Garca, Francisco Javier Quesada Bravo, Fernando Espn Glvez
INTRODUCCIN La patologa de las glndulas salivales constituye un rea importante de la patologa oral y mxilofacial. Los procesos patolgicos que afectan a las glndulas salivales son lesiones inflamatorias, obstructivas, infecciones, trastornos inmunopatolgicos y neoplasias.
OBJETIVOS -Recordar la anatoma de las glndulas salivales y sus relaciones anatmicas ms importantes. -Mostrar las caractersticas clnicas y los hallazgos de las pruebas complementarias que nos ayuden al diagnstico de presuncin de una patologa que afecte a las glndulas salivales.
RECUERDO ANATMICO Las glndulas salivales se dividen clnicamente en glndulas salivales mayores y menores. Existen 3 pares de glndulas salivales mayores: partida, submaxilar y sublingual, y alrededor de 800 glndulas salivales menores distribuidas por la boca y orofaringe. Su funcin en conjunto es la produccin de saliva. Glndula partida. Es la glndula salival de mayor tamao. Se localiza en la fosa retromandibular, entre el pabelln auricular y la rama ascendente de la mandbula. Por el interior de la glndula partida discurre el nervio facial (VII par craneal) que la divide en 2 lbulos: superficial y profundo. El nervio facial sale del crneo por el orificio estilomastoideo, atraviesa la glndula y da las ramas terminales tmporo-frontal, cigomtica, bucal, mandibular y ramas cervicales. Su conducto excretor es el de Stenon, que discurre anteriormente y superficial al msculo masetero, atraviesa el msculo
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PATOLOGA DE LAS GLNDULAS SALIVARES
bucinador y desemboca en la cavidad oral a la altura del 2 molar superior.Es una glndula compuesta fundamentalmente por acinis serosos. Glndula submaxilar: Se localiza en el tringulo submaxilar , en la parte alta y central del cuello, bajo la rama horizontal de la mandbula. Su lmite inferior es el msculo digstrico, el superior la mandbula y se apoya en el msculo milohioideo. Su conducto principal o de Wharton desemboca en el suelo de la boca. Est atravesada por la arteria facial y tiene relaciones con estructuras nerviosas importantes: los nervios hipogloso y lingual. Segrega saliva seromucosa. Glndula sublingual: Est situada en el suelo de la boca, en sus dos tercios anteriores. Descansa sobre la cara lingual de la mandbula y sobre el msculo milohioideo. Tiene pequeos conductos excretores (conductos de Rivinus) que abren al suelo de la boca, y ocasionalmente, forman el conducto de Bartolino, que abre al conducto de Wharton.
CLNICA Y EXPLORACIN La parte ms importante corresponde a la anamnesis que debe recoger sntomas, con su inicio, periodicidad, duracin y patologa asociada.La exploracin fsica incluye la inspeccin y palpacin. Debemos tener en cuenta cambios en el tamao glandular, tumefacciones y tumoraciones, que pueden estar o no acompaadas de sintomatologa dolorosa, parlisis facial o trastornos de la salivacin.
DIAGNSTICO POR LA IMAGEN Radiologa simple: Actualmente es poco utilizada. Detecta sialolitiasis radiopacas y calcificaciones (ms frecuentes en la glndula submaxilar); los clculos parotdeos son en su mayora, radiotransparentes. Sialografa: escasamente indicada hoy en da. Es un procedimiento invasico en el que un material de contraste se introduce retrgradamente en el sistema ductal excretor para obtener un sialograma del parnquima glandular. Est contraindicado en pacientes alrgicos al contraste y procesos glandulares agudos.
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Ecografa: Mtodo diagnstico sencillo, barato e inocuo. Permite diferenciar las lesiones slidas de las qusticas, su tamao y la presencia de clculos. Adems sirve de gua para la PAAF. Tomografa axial computerizada (TAC) y resonancia magntica (RMN):
Actualmente son las tcnicas de eleccin para el estudio de la patologa glandular. Confirman la lesin detectada por exploracin o por otras tcnicas, delimitan sus contornos y la extensin por fuera de la glndula. Por lo general, las lesiones benignas muestran una cpsula, contornos definidos y se diferencian bien del resto de la glndula. Las lesiones ms agresivas, suelen tener bordes irregulares e infiltrantes y se diferencian mal del resto de la glndula. La TAC detecta mejor la presencia y nmero de litiasis, diferencia entre celulitis y absceso, define la extensin y el contorno de la lesin. La RMN en general tiene las mismas indicaciones que el TAC, pero tiene mayor resolucin de las partes blandas y permite delimitar mejor las lesiones tumorales y evala estructuras nerviosas 1.
DIAGNSTICO ANATOMO-PATOLGICO El estudio citolgico con puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) es una prueba rpida, sencilla y econmica de gran valor para orientar el diagnstico y as planificar el tratamiento definitivo2. Su objetivo es diferenciar entre tumores benignos, malignos y patologa inflamatoria. Con este mtodo se puede tambin obtener material para cultivo en lesiones abscesificadas y puede clasificar incluso la estirpe tumoral.El diagnstico definitivo lo da el estudio histolgico. La biopsia se utiliza para enfermedades especficas de las glndulas salivales y en enfermedades sistmicas que afectan a las estructuras glandulares, como son la sarcoidosis, Sjgren, linfomas, En la patologa tumoral de las glndulas salivales mayores no se debe realizar biopsia incisional, ya que puede provocar una siembra de clulas tumorales y puede desencadenar una fstula salivar. La biopsia incisional si puede realizarse en glndulas salivales menores3.
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PATOLOGA NO TUMORAL Sialoadenitis agudas Parotiditis aguda epidmica (paperas): Infeccin vrica de ambas parttidas por el grupo paramixovirus. Es tpica de la infancia y presenta un perodo de incubacin de 2-3 semanas. Se caracteriza por la aparicin sbita de tumefaccin parotdea, con dolor, fiebre y malestar. Es bilateral en el 75% de los casos3. No hay alteracin el la saliva. El tratamiento es sntomtico. Sialoadenitis aguda bacteriana: se asocia a mal estar general y fiebre. Hay tumefaccin aguda dolorosa, unilateral, indurada. Puede haber salida de exudado purulento por los conductos excretores. Se debe a una infeccin ascendente retrgrada desde la cavidad bucal favorecida por la estasia del flujo salivar. Favorecen la disminucin el flujo salivar, deshidratacin, litiasis, diabetes, malnutricin y frmacos antidepresivos, diurticos, betabloqueantes, anticolinrgicos4. El tratamiento consiste en la administracin de antibiticos parenterales, hidratacin y calor local y masajes) y drenaje quirrgico si hay reas abscesificadas3,5,6. Procesos obstructivos Sialolitiasis: Aparicin de clculos en los conductos de excrecin de una glndula salival provocando obstruccin del sistema de drenaje salival y un proceso inflamatorio secundario. Es ms frecuente en la glndula submaxilar porque: la saliva es seromucosa, el conducto de Wharton es ms estrecho que el de Stenon y el drenaje de esta glndula es contra la gravedad. La gnesis del clculo no es bien conocida. Los pacientes presentan una tumefaccin de la glndula afecta, dolorosa en relacin con la ingesta o con estmulos gustativos provocando un clico salival. El tratamiento consiste en hidratacin, espasmolticos, antibioterapia y la extirpacin del clculo cuando sea posible. Si hay episodios de repeticin o clculos intraglandulares se recomienda la extirpacin de la glndula salival afecta3,5,6. Mucocele: Masa de contenido mucoso sin revestimiento epitelial localizado
principalmente en la mucosa el labio inferior que se produce por obstruccin del conducto excretor o por interrupcin de ste por un traumatismo. El tratamiento es la extirpacin quirrgica3.
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Quiste de retencin mucosa: Son verdaderos quistes rodeados de epitelio ocasionados por la obstruccin del conducto excretor provocando dilatacin de ste sin ruptura del mismo. El tratamiento tambin es quirrgico3. Sndromes salivares Sndrome de Sjgren: Enfermedad de carcter autoinmune que se caracteriza por inflamacin debido a infiltracin linfocitaria destructiva que conlleva un aumento de tamao de las glndulas salivales (principalmente de la glndula partida). Puede ser primario o secundario (como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, esclerodermia o cirrosis biliar primaria). A nivel salival y lagrimal se caracteriza por xerostoma y xeroftalmia. El tratamiento es problemtico por desconocer la etiologa3,5,6. Sndrome de Heerfordt: Tambin llamada sarcoidosis parotdea, es una enfermedad granulomatosa de origen desconocido que produce granulomas no caseificantes. El sndrome de Heerfordt es una forma clnica de sarcoidosis caracterizada por uvetis, parotidomegalia, parlisis facial y fiebre. El tratamiento es sintomtico en la fase aguda. La parlisis facial es transitoria y autolimitada3. Sialoadenosis Engloba procesos caracterizados por tumefaccin e hipofuncionalidad glandular que
abarca a la patologa de causa no infecciosa ni tumoral. Se presentan como aumento glandular bilateral de forma crnica, recidivante y afebril. Puede se causada por frmacos, endocrinopatas, dficits nutricionales y alteraciones hepticas, renales y pancreticas. El tratamiento consiste en la correccin de alteraciones metablicas y/o endocrinolgicas o sustitucin o supresin de los frmacos causantes3,6. Otras lesiones Lesin linfoepitelial benigna: Hipertrofia linfoproliferativa con quistes en el espesor de las glndulas salivales. Su patogenia es controvertida y parece que es mediada inmunolgicamente. Afectar principalmente a la partida. Los quistes mltiples de partida obligan a descartar infeccin por el VIH. El tratamiento es el propio de los individuos afectados por el VIH y la ciruga3,5. Parotiditis crnica recidivante: Inflamaciones recidivantes de la glndula partida. Clnicamente suele manifestarse como un aumento del tamao de la glndula,
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moderadamente dolorosa, que suele empeorar tras la ingesta. Suele desembocar en xerostoma permanente. No se conoce tratamiento etiolgico. Se aconseja masaje de la glndula por el propio paciente y antibioterapia en casos de sobreinfeccin3,5,6.
PATOLOGA TUMORAL Pueden ser benignos o malignos. Suponen aproximadamente el 3% de las neoplasias de cabezo y cuello3. El 80% asientan en la glndula partida de los cuales el 80% son benignos. El 20% de los tumores parotdeos, el 40% de los submaxilares, el 70% de los sublinguales y el 50% de los de las glndulas menores son malignos7. Se puede decir que cuanto ms grande sea la glndula ms probabilidades de que el tumor sea de naturaleza benigna (Tabla I). Tumores benignos Adenoma pleomorfo: es el ms frecuente de las glndulas salivales. Se presenta sobre todo en la partida y en el sexo femenino. Est constituido por clulas epiteliales y mioepiteliales entremezcladas sobre un estroma mesenquimatoso. Se presenta como un tumor redondeado, no doloroso, lobulado, que crece lentamente y no se adhiere a planos profundos ni a piel7,8,9. Tumor de Warthin (Cistoadenolinfoma): hay estructuras glandulares y qusticas con estroma de tejido linftico. Es el segundo en frecuencia. Asienta principalmente en la partida. Suele ser asintomtico, de crecimiento lento, elstico, mvil. Puede ser bilateral y mltiple. La transformacin maligna es muy improbable3,8. Otro tumores benignos (20%): en su mayora son adenomas monomorfos, mioepiteliomas y adenomas de clulas basales3.
Tumores malignos Carcinoma mucoepidermoide: Es el tumor maligno ms frecuente de la glndula partida y el segundo en frecuencia despus del carcinoma adenoide qustico en la glndula submaxilar. Se caracteriza por la presencia de clulas escamosas, clulas productoras de
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moco y clulas de tipo intermedio. Pueden ser de alto o bajo grado de malignidad en funcin a rasgos histolgicos, agresividad clnica y metstasis3,10. Carcinoma adenoide qustico (cilindroma): Es el tumor maligno ms frecuente de las glndulas salivales menores, submaxilar y de la sublingual. Es un tumor infiltrante
formado por clulas mioepiteliales y clulas de recubrimiento de los conductos glandulares. Tiene tendencia a la infiltracin perineural y perivascular. Se caracteriza por un crecimiento lento y tiene la capacidad de provocar dolor y parestesias. La diseminacin hemtogena (pulmn) es ms frecuente que la linftica3,9,10. Adenoma pleomorfo malignizado: Proviene de la malignizacin de un adenoma pleomorfo. La frecuencia de malignizacin es de un 4% y aumenta con las recidivas y con tumores que se han dejado crecer mucho tiempo3,10. Carcinoma epidermoide:Puede ser primario (raro) o metasttico de un tumor cutneo de cabeza y cuello. De crecimiento rpido y con gran tendencia a infiltracin nerviosa y dar metstasis3,10. Tratamiento de los tumores de las glndulas salivales En tumores parotdeos, la parotidectoma superficial conservadora del nervio facial, es el tratamiento en tumores benignos7, estadios iniciales de tumores malignos y tumores de bajo grado de malignidad (Figura I). La parotidectoma total o ampliada se reserva para estados avanzados resecables, tumores de alto grado de malignidad, con afectacin del nervio facial y en determinadas
recurrencias tumorales. F igura I En estos ltimos, se suele emplear la radioterapia como tratamiento complementario. En estos casos, es frecuente la necesidad de disecciones cervicales como parte del tratamiento. En los tumores malignos irresecables y en determinadas recurrencias, la radioterapia es el tratamiento de eleccin. El tratamiento de los tumores de la glndula
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submaxilar, es la submaxilectoma, combinada con diseccin cervical y/o radioterapia en casos de tumores malignos en estados avanzados o con alto grado de malignidad9,10.
CONCLUSIN La patologa de las glndulas salivares es una entidad frecuente del rea crvico-facial por lo que debemos conocer los procesos patolgicos que las afectan para contribuir y mejorar los resultados teraputicos para nuestros pacientes.
TABLAS Tabla I
Crecimiento Morfologa Dolor
TUMORES BENIGNOS Lento, incluso en aos Redondeados, regulares Casi nunca
Consistencia Afectacin partes blandas Afectacin ganglionar Afectacin nerviosa
Elstica No No No
TUMORES MALIGNOS Rpida. Ca adenoide qustico + lento Irregulares, mal definidos Ca adenoide qustico en estadios iniciales. Resto en estadios + avanzados Duro, ptreo Puede Puede Puede
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BIBLIOGRAFA
1. Burke CJ, Thomas RH, Howlett D. Imaging the major salivary glands. Br J Oral Maxillofac Surg. 2011; 49(4):261-9 2. Piccioni LO, Fabiano B, Gemma M, Sarandria D, Bussi M. Fine-needle aspiration cytology in the diagnosis of parotid lesions. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2011; 31(1):1-4 3. M. Galdeano Arenas, B. Peral Cagigal, R. lvarez Otero, LA Snchez Cullar, A. Serrat Soto. Patologa de las glndulas salivares. Manual de Ciruga Oral y Maxilofacial. 2 ed. Tomo II. Madrid; Litofinter; 2004; pp.971-1004 4. Nonzee V, Manopatanakul S, Khovidhunkit SO. Xerostomia, hyposalivation and oral microbiota in patients using antihypertensive medications. J Med Assoc Thai. 2012; 95(1): 96-104 5. F. Soler Presas, C. Concejo Ctoli, A. Borja Morant. Trastornos funcionales e inflamatorios de las glndulas salivares. Tratado de Ciruga Oral y Maxilofacial. Navarro Vila. Tomo II. 1 ed. Arn, 2004; pp. 927-934 6. G. Demoria Martnez, V. Lasa Menndez, S. Arroyo Rodrguez. Patologa inflamatoria de las glndulas salivales. Protocolos clnicos de la Sociedad Espaola de Cirugia Oral y Maxilofacial. Captulo 49.pp. 685692 7. F. Soler Presas, JM Barrios Robredo, A Borja morant. Neoplasias benignas de las glndulas salivares. . Tratado de Ciruga Oral y Maxilofacial. Navarro Vila. Tomo II. 1 ed. Arn, 2004; pp. 935-943 8. B Duarte Ruiz, V Lasa Daz, V Martorell Martnez. Neoplasias benignas de las glndulas salivales menores y submaxilares. . Protocolos clnicos de la Sociedad Espaola de Cirugia Oral y Maxilofacial. Captulo 51. pp. 709-720 9. J Rey Biel, G Snchez Aniceto, JI Salmern Escobar, V Martorell Martnez. Tumores de la glndula partida. . Protocolos clnicos de la Sociedad Espaola de Cirugia Oral y Maxilofacial. Captulo 50.pp. 693708
10. JM Barrios Robredo, F Soler Presas, AB Guerra Martnez, C Navarro Cullar. Tumores malignos de las glndulas salivares. . Tratado de Ciruga Oral y Maxilofacial. Navarro Vila. Tomo II. 1 ed. Arn, 2004; pp. 945-958
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EFICACIA, SEGURIDAD Y CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS GENRICOS

Carmen Fernndez Snchez
OBJETIVOS
Generales.
1. Promover y favorecer la cultura de la prescripcin por principio activo. 2. Actualizar los conocimientos sobre la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos genricos. 3. Crear un clima de debate entre el personal sanitario de las distintas especialidades. 4. Contribuir a Torrecrdenas. 5. Impulsar la relacin nter servicios. 6. Promover la participacin de profesionales en formacin (MIR) en la realizacin de sesiones clnicas hospitalarias, as como aportar conocimientos a su formacin. 7. Reflexionar sobre la prctica mdica y buscar propuestas que contribuyan a mejorar la calidad asistencial. la formacin del personal facultativo del Complejo Hospitalario
Especficos
1-Informar sobre el concepto de medicamento genrico segn la normativa vigente. 2- Explicar el diseo de los estudios de bioequivalencia as como la interpretacin de sus resultados y presentar la normativa que los regula. 3-Dar a conocer los distintos tipos de medicamentos existentes en Espaa, las patentes. 4-Exponer los controles de calidad a que estn sometidos los medicamentos genricos en el proceso de fabricacin
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EFICACIA, SEGURIDAD Y CALIDAD DE GENRICOS
INTRODUCCIN
Los medicamentos genricos son frmacos bioequivalentes en cantidad y calidad a los innovadores pero con la ventaja de tener un menor precio (entre un 20 y un 50% menor que los frmacos de referencia). La tasa de consumo de genricos en Espaa Figura 1- est muy por debajo de la media Europea (<30%).
CUOTA DE GENRICOS EN ESPAA

Galicia Murcia C. Canarias La Rioja Asturias Aragn Navarra Extremadur Pais Vasco Ceuta Nacional Castilla la Cantabria Melilla Catalua Baleares Madrid Andalucia Castilla Len 0 5 10 11,53 12,59 13,64 15 17,3 17,49 17,72 18,2 18,22 18,26 19,58 20,59 21,59 23,74 25,62 25,65 27,36 27,74 29,86 30
15
20
25
30
35
Fuente: FEFE, Observatorio del Medicamento, Marzo 2010
Figura 1: Tasa de consumo de genricos por Comunidades.
Sin embargo, tras analizar los datos de prescripcin por principio activo en Andaluca y en el CH Torrecrdenas de Almera, correspondiente a los aos 2008, 2009, 2010, vemos que la Figura 2 media tanto en Andaluca cmo en Almera s est por encima de la media europea en lo referente a los aos 2009 y 2010.
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CUOTA DE GENRICOS EN ANDALUCA /ALMERA
% Envases Genricos
40 35 30 25 20 15 10 5 0 2008 27,71 28,64
31,25 32,06
34,67 35,42
Almera Andaluca
2009
2010
AOS
Fuente: Subdireccin General de Farmacia y Prestaciones Los datos del ao 2010 corresponden al perodo de enero- septiembre
DESARROLLO DE LA SESIN
Desde que se descubre una molcula en el laboratorio con posible potencial teraputico hasta que finaliza el proceso de investigacin y se comercializa, transcurren entre 10 y 20 aos. En este proceso de desarrollo se invierten entre 800 y 1000 millones de dlares, por este y otros motivos los medicamentos son patentados y el estado concede el monopolio de fabricacin por una duracin de 20 aos.
Por tanto, un medicamento genrico solamente puede comercializarse una vez que la patente y el Certificado Complementario de Proteccin (CCP) que protegen al producto innovador han expirado. En Espaa, la Ley de Patentes existe desde marzo de 19861, esta es una patente de uso y en 1992 se introduce la patente de producto
La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de medicamentos y productos sanitarios es el marco legal en el que se encuadran todas las disposiciones relativas a la autorizacin y fabricacin de los medicamentos que hacen posible las garantas de seguridad, calidad y eficacia de los mismos2
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En esta misma ley, en su capitulo I, art. 8, aptdo. g). define a un medicamento genrico como aquel que contiene la misma composicin cuantitativa y cualitativa en principios activos, con la misma forma farmacutica y cuya bioequivalencia, con el medicamento de referencia, haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad.
Las diferentes sales, steres, teres, ismeros, mezclas de ismeros, complejos o derivados de un principio activo se consideran un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacuticas orales de liberacin inmediata se consideran una misma forma farmacutica.
Los medicamentos genricos debern designarse con una denominacin oficial espaola de principio activo (DOE) y, en su defecto, con la denominacin comn internacional (DCI) o bien, si sta no existiese, con la denominacin comn usual o cientfica de dicha sustancia, acompaada, en su caso, del nombre o marca del titular o fabricante. Se identificarn, adems, con las siglas EFG (Especialidad Farmacutica Genrica).
Dos especialidades farmacuticas son bioequivalentes si contienen el mismo principio tanto en cantidad como en calidad y tras la administracin de las mismas dosis en idnticas condiciones, presentan
3
una
biodisponibilidad
similar
mediante
los
correspondientes estudios de bioequivalencia, Europea de 2010 de la EMEA.
que vienen regulados en la Directiva
Los estudios de bioequivalencia tienen un objetivo muy claro: demostrar que dos formulaciones del mismo principio activo son teraputicamente equivalentes y se deben realizar en cuando haya un cambio en la formulacin del frmaco de marca o bien cuando se vaya a comercializar un frmaco genrico.
Se define la biodisponibilidad como la cantidad de frmaco que llega, de forma activa, a la circulacin sistmica y la velocidad a la que lo hace
En esta misma directiva se describen unas normas de consenso donde, se considera que dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud
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de la absorcin entre ellas es inferior al 20% (entendiendo este 20% no en cantidad de frmaco sino en que el intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones comparadas (AUC y Cmax) no sea ni superior ni inferior al 20%). Este lmite de aceptabilidad se decidi considerando que una diferencia de un 20% en las concentraciones del frmaco activo en sangre, resultado de la variabilidad permitida en las caractersticas de composicin de los lotes galnicos, de circunstancias ambientales y particulares de los pacientes, no posee relevancia desde el punto de vista clnico para la inmensa mayora de los frmacos.
Los medicamentos genricos deben cumplir los requisitos detallados en el RD 824/2010, de 25 de junio4: - Requisitos de tipo legal, esto es, no estar protegido por patente, - Calidad qumica/galnica: es una de las caractersticas de los medicamentos que reviste una mayor importancia en trminos de salud pblica, por ello existe a nivel mundial una amplia tradicin en normas y recomendaciones, acordadas internacionalmente, sobre los requisitos que se deben exigir a la fabricacin y control de los medicamentos de uso humano y veterinario. - Haber demostrado bioequivalencia frente al innovador.
CONCLUSIONES
Como conclusiones cabe destacar que los medicamentos genricos son: 1. Molculas de alta calidad y eficacia con indicaciones y efectos adversos
suficientemente conocidos dado que existe gran experiencia en su manejo (>10 aos de uso continuado). 2. Ms econmicos 3. Bioequivalentes respecto al frmaco original 3. Con un nombre que responde exactamente a su contenido en principio activo. 4. Con menos presin de marketing, por lo que su empleo se realiza simplemente en funcin de su utilidad real.
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BIBLIOGRAFA
1. Ley 11/1986 de 20 de Marzo de Patentes. BOE n 7 de marzo de 1986 2. Ley 29/2006, de 26 de Julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios. BOE n 178 de 27 de julio de 2006 3.Guideline on the investigation of bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr London, 20 January 2010. http://www.ema.europa.eu 4. Real Decreto 824/2010, de 25 de Junio, por el que se regulan los laboratorios farmacuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigacin. BOE n 165 de 8 de julio de 2010
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LAS DECISIONES AL FINAL DE LA VIDA

Mara Daz Garca, Mara Jess Cabrerizo Egea
INTRODUCCIN
La Ley 2/2010, de 8 de abril de derechos y garantas de la dignidad de la persona en el proceso de la muerte se inici el 27 de mayo de 2010, con mbito de aplicacin en la Comunidad Autnoma Andaluza, con la intencin de contribuir decisivamente a proporcionar seguridad jurdica, tanto a ciudadanos como a profesionales sanitarios, en las actuaciones contempladas en ella. Se puede leer entre sus lneas que, morir constituye el acto final de la biografa personal de cada ser humano y no puede ser separada de aquella como algo distinto.
Morir constituye el acto final de la biografa personal de cada ser humano y no puede ser separada de aquella como algo distinto. El derecho a una vida humana digna, no puede verse truncado con una muerte indigna.
OBJETIVOS
Conocer los conceptos generales que ayuden a entender la Ley de Muerte Digna. Conocer los derechos del paciente. Aclarar los deberes del profesional Explicar en qu consiste el documento de voluntades vitales anticipadas. Exponer las garantas que deben ofrecer las instituciones sanitarias. Repercusiones mdico-legales derivadas del incumplimiento de la Ley.
CONCEPTOS GENERALES
Calidad de vida: es la satisfaccin individual ante condiciones objetivas de vida desde los valores y creencias individuales.
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DECISIONES AL FINAL DE LA VIDA
Valores vitales: conjunto de valores y creencias de una persona que dan sentido a su proyecto de vida y que sustentan sus decisiones y preferencias en los procesos de enfermedad y muerte.
Consentimiento informado: la conformidad libre, voluntaria y consciente de un paciente, manifestada en pleno uso de sus facultades despus de recibir la informacin adecuada, para que tenga lugar un actuacin que afecte a su salud.
Cuidados paliativos: conjunto de intervenciones sanitarias dirigidas desde un enfoque integral, a la mejora de la calidad de vida de los pacientes y su familia. Declaracin de voluntad vital anticipada/testamento vital: documento escrito y firmado o una declaracin verbal ante testigos, en el cual una persona expresa sus deseos con respecto a la atencin mdica que quiere o no quiere recibir si queda inconsciente o si no puede expresar su voluntad.
Mdico/a responsable: profesional que tiene a su cargo coordinar la informacin y la asistencia sanitaria del paciente, sin perjuicio de las obligaciones de otros profesionales que participan en las actuaciones asistenciales.
Limitacin del esfuerzo teraputico: decisin clnica de no iniciar o retirar un tratamiento de soporte vital en un paciente considerado de mal pronstico. Obstinacin teraputica: iniciacin o mantenimiento de medidas de soporte vital u otras intervenciones carentes de utilidad clnica, que nicamente prolongan la vida biolgica del paciente, sin posibilidades reales de mejora o recuperacin.
Sedacin paliativa: administracin de frmacos, en las dosis y combinaciones requeridas, para reducir la conciencia de la persona en situacin terminal o de agona, previo consentimiento informado explcito en los trminos establecidos en la ley.
Persona en proceso de muerte: aquella que se encuentra en situacin terminal o de agona. Situacin terminal: presencia de una enfermedad avanzada, incurable y progresiva, sin posibilidades razonables de respuesta al tratamiento especfico y con un pronstico de vida limitada, requiriendo una asistencia paliativa especfica.
Situacin de agona: deterioro fsico grave, debilidad extrema, trastornos cognitivos y de conciencia, dificultad de relacin y de ingesta, y pronstico vital de pocos das.
Eutanasia (etimolgicamente: buena muerte): es un concepto que a lo largo del tiempo se ha cargado de numerosos significados y adherencias emocionales, que lo
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han vuelto impreciso. Con el fin de delimitar el significado de sta, se van a considerar eutanasia las actuaciones que: Producen la muerte de los pacientes, de forma directa e intencionada mediante una relacin causa-efecto, nica e inmediata. Se realizan a peticin expresa, reiterada en el tiempo, e informada de los pacientes en situacin de capacidad. Se realizan en un contexto de sufrimiento debido a una enfermedad incurable que los pacientes experimentan como inaceptable y que no ha podido ser mitigado por otros medios, como los cuidados paliativos. Son realizadas por profesionales sanitarios que conocen a los pacientes y mantienen con ellos una relacin clnica significativa.
La presente Ley no contempla la regulacin de la eutanasia, y se debe aclarar que, el rechazo de tratamiento, la limitacin de medidas de soporte vital y la sedacin paliativa no deben ser calificadas como acciones de eutanasia.
DERECHOS DE LAS PERSONAS ANTE EL PROCESO DE MUERTE
A la informacin asistencial: las personas tendrn derecho a recibir informacin sobre su enfermedad, pronstico y posibles intervenciones sanitarias. En el caso de que libremente decidieran no recibirla, debern designar a una persona que reciba dicha informacin y tome las decisiones oportunas en representacin.
A la toma de decisiones y al consentimiento informado: las personas tendrn derecho a intervenir activamente en las decisiones sanitarias. Al rechazo y a la retirada de una intervencin, pudiendo negarse a la intervencin sanitaria propuesta aunque de ella dependa su vida. Dicho rechazo deber constar por escrito al igual que la revocacin del consentimiento informado.
A realizar la declaracin de voluntad vital anticipada. De las personas en situacin de incapacidad respecto a la informacin, la toma de decisiones y el consentimiento informado. En este caso, la transmisin de la informacin y la toma de decisiones se realizarn por este orden: por la persona designada especficamente en la declaracin de voluntades vitales anticipadas, por la
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persona que acte como representante legal, por el o la cnyuge o persona vinculada por anloga relacin de afectividad y por ltimo por familiares de grado ms prximo. La situacin de incapacidad no opta para que estos pacientes sean informados y participen en la toma de decisiones de modo adecuado a su grado de discernimiento. De los pacientes menores de edad: tendrn derecho a recibir informacin sobre su enfermedad e intervenciones sanitarias directas, de forma adaptada a su capacidad de comprensin. Su opinin ser escuchada a partir de los 12 aos cumplidos. En relacin con la transmisin de la informacin y la toma de decisiones sern los padres o representantes legales los encargados. Los menores de edad emancipados y con diecisis aos cumplidos sern los responsables de la toma de sus propias decisiones, en cuyo caso la opinin de los padres ser tenida en cuenta para la toma de la decisin final. De los pacientes a recibir cuidados paliativos integrales y a la eleccin del domicilio para recibirlo. De los pacientes al tratamiento del dolor. De los pacientes a la administracin de sedacin paliativa. A la intimidad personal y familiar y a la confidencialidad. Al acompaamiento, incluyendo este derecho el acompaamiento familiar y el auxilio espiritual si as lo requiriera el paciente por sus creencias o convicciones.
DEBERES DE LOS PROFESIONALES SANITARIOS QUE ATIENDEN A PACIENTES DURANTE EL PROCESO DE MUERTE
Respecto a la informacin clnica: el profesional tendr la obligacin de informar al paciente sobre su enfermedad, pronstico y posibles intervenciones sanitarias. Respecto a la toma de decisiones clnicas: el profesional estar obligado a respetar las decisiones tomadas por el paciente. Respecto a la declaracin de voluntad vital anticipada: el profesional estar obligado a informar sobre este derecho a todos aquellos pacientes que lo soliciten y consultar en el registro cuando atiendan a un paciente que no pueda expresarse por s mismo, actuando en base a dicho documento.
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Respecto a las personas que puedan hallarse en situacin de la incapacidad de hecho: el profesional que atienda al paciente ser el responsable de valorar si ste se encuentra en situacin de incapacidad para decidir. En cuyo caso deber constar en la historia clnica al igual que los datos de la persona encargada de la toma de decisiones.
Respecto a la limitacin del esfuerzo teraputico: el profesional deber evitar la obstinacin teraputica y justificar la limitacin del esfuerzo teraputico en la historia clnica. Siempre estar obligado a ofrecer todas aquellas intervenciones sanitarias que garanticen un mejor cuidado y confort.
DECLARACIN DE VOLUNTAD VITAL ANTICIPADA
Derecho de todo ciudadano a decidir sobre las actuaciones sanitarias que pueda necesitar en un futuro si no tuviera capacidad de decidir.
La puede realizar, en la Delegacin Provincial de Salud ms cercana, cualquier persona mayor de edad o menor emancipado con capacidad de decidir, de forma personal e intransferible. Actualmente, el objetivo es incrementar los puntos de registro y acercarlos a todos lo andaluces. La consejera de salud habilitar antes del primer trimestre de 2013 un total de 30 puntos nuevos.
Para realizarla, se necesita: Formularios disponibles en Inters@s, Delegacin Provincial de Salud y centros sanitarios pblicos de Andaluca. Para formalizar la inscripcin en el registro se debe obtener una cita, a travs de Salud Responde (902 505 060), en la Delegacin de Salud ms prxima (aportando DNI o pasaporte). Para nombrar un representante, se necesita que ste d su consentimiento por escrito en un documento de aceptacin disponible en los puntos anteriormente citados.
Este documento entra en vigor y se incluye en el registro desde el momento de su realizacin si est correctamente cumplimentado. Adems, puede ser modificado en cualquier momento por la misma persona que lo realiz y de la misma manera que
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inici el proceso. La declaracin de voluntades vitales anticipadas prevalecer sobre cualquier otro documento del paciente, como puede ser la tarjeta de donante.
La validez fuera de Andaluca es an incompleta, ya que tan solo dos tercios de los documentos registrados en el Registro Andaluz, se pueden consultar a travs del Registro Nacional de Instrucciones Previas. No obstante, el mdico a cuyo cargo se encuentre el paciente, tendr la obligacin de consultar el registro cuando ste no pueda decidir por s mismo y, deber actuar en consecuencia, dejando a un lado sus principios ticos si no coincidieran con los del paciente. Por tanto, solo el mdico responsable y el paciente tendrn acceso al testamento vital. El profesional sanitario acceder al Registro contactando con Salud Responde (902505060), a travs de un cdigo personal de acceso seguro (CNP) que poseen todos los facultativos que trabajan en el Sistema Andaluz de Salud.
El profesional ms indicado para promover el derecho, que todos los ciudadanos tenemos, a una muerte digna, es el Mdico de Familia en Atencin Primaria.
GARANTAS QUE DEBEN OFRECER LAS INSTITUCIONES SANITARIAS
Garantas de los derechos de los pacientes: las instituciones debern evitar que quede mermado cualquiera de los derechos de los pacientes, as como procurar que se cumplan los deberes de los profesionales.
Acompaamiento de los pacientes. Apoyo a la familia y personas cuidadoras en las situaciones prximas al duelo, cuando ste se instaure y medidas de prevencin de un duelo complicado. Asesoramiento en cuidados paliativos, explicando tanto a pacientes como a familiares cules sern los objetivos de estos cuidados. Estancia en habitacin individual para personas en situacin terminal con el nivel de confort e intimidad que requiera su estado de salud. Comits de tica asistencial. Todas las instituciones sanitarias dispondrn, o en su caso, estarn vinculados a un comit de tica asistencial, para proporcionar asesoramiento en las decisiones clnicas que planteen conflictos ticos.
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INFRACCIONES, todo incumpliendo de una ley lleva consigo una sancin, siendo en este caso de tipo administrativa.
Leves: incumplimiento de la Ley que no pueda calificarse como grave o muy grave. Graves:
El incumplimiento de las normas relativas a la cumplimentacin de los datos clnicos. El impedimento del acompaamiento en el proceso de muerte, salvo que existan circunstancias clnicas que as lo justifiquen. Muy graves:
El obstculo o impedimento a los ciudadanos del disfrute de cualquiera de los derechos expresados en la presente Ley. La actuacin que suponga incumplimiento de los deberes establecidos en la presente Ley. SINOPSIS DEL ESTUDIO CMO MUEREN LOS ANDALUCES (datos relevantes)
Hoy da, el lugar de fallecimiento se ha convertido en uno de los indicadores internacionales de calidad de muerte, siendo preferible el domicilio. Atendiendo a la evaluacin anual de la Ley, se han obtenido datos que ponen de manifiesto la necesidad de mejora en cuanto a la aplicacin de la Ley.
En cuanto al lugar de defuncin de los andaluces, solo un 32,8% fallecieron en su domicilio, contrastando con las preferencias expresadas por la poblacin en 2009 (CIS), donde un 49,3% deseaban fallecer en su domicilio.
Sobre las voluntades vitales anticipadas, se observ una falta de sincronizacin entre el Registro Andaluz y el Registro Nacional de Instrucciones Previas dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo, encontrando que solo dos tercios de las voluntades inscritas en el Registro Andaluz eran reconocidas por el Registro Nacional. Estos datos hacen pensar en la existencia de un desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios sobre este tema, debindose adoptar medidas como impartir programas formativos a los profesionales y aadir el testamento vital a la historia clnica, para mejorar la accesibilidad al registro y la consulta del documento.
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CONCLUSIONES En el debate actual sobre el derecho a morir con dignidad existe una enorme ambigedad conceptual, que es preciso identificar, explicitar y clarificar. As, trminos como la eutanasia y la limitacin del esfuerzo teraputico siguen resultando conceptos confusos. Desde el punto de vista de atendiendo a dos puntos: La presencia (o ausencia) de intencin de causar la muerte (por piedad). La aplicacin (o no) del principio tico de proporcionalidad teraputica. la prctica clnica podemos diferenciarlos
Entender el derecho a una muerte digna como el derecho a una atencin integral en los ltimos das de la vida supone asegurar el acceso equitativo a una medicina paliativa de buena calidad en nuestro pas.
La medicina paliativa no pretende acelerar ni postergar el momento de la muerte, sino realizar todas aquellas actividades encaminadas a aliviar las diferentes fuentes de sufrimiento encontradas al final de la vida, incluyendo la esfera fsica, psquica, social, espiritual y familiar de la persona enferma.
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BIBLIOGRAFA
1. Ley de derechos y garantas de la dignidad de la persona en el proceso de la muerte. Ley 2/2010, de 8 de abril. Boletn Oficial del Estado n 127, (25/05/2010). 2. Ms de 21.300 andaluces han registrado ya su testamento vital en Andaluca. Boletn Inters@s (revista en Internet) junio de 2011 (consultado el 30 de marzo de 2012); n 57. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/principal/documentosacc.asp?pagina=gr_act ualidad1_b57 3. Los andaluces contarn con un punto de registro de testamento vital a menos de 30 minutos de su domicilio. Boletn Inters@s (revista en Internet) marzo de 2012 (consultado el 30 de marzo de 2012); n 76. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/principal/documentosacc.asp?pagina=gr_act ualidad2_b76 4. Ley de declaracin de voluntad vital anticipada. Ley 5/2003, de 9 de octubre. Boletn Oficial de la junta de Andaluca n 210, (31/10/2003) 5. Ley orgnica de proteccin de datos de carcter personal. Ley 15/1999, de 13 de diciembre. Boletn Oficial del Estado n 298, (14/12/1999) 6. Real Decreto 124/2007, de 2 de febrero, por el que se regula el Registro Nacional de Instrucciones Previas y el correspondiente fichero automatizado de datos de carcter personal. Boletn Oficial del Estado n 40 (15/02/2007) 7. Decreto 238/2004, de 18 de mayo, por el que se regula el registro de voluntades vitales anticipadas de Andaluca. Boletn Oficial de la Junta de Andaluca n 104 (28/05/2004). 8. Heath I. La negacin de la muerte. Kartz editores, Ayuda a morir. 1 ed. Madrid: Kartz editores; 2008. 9. Bernal ML, Cruz M, Garca FJ, Portillo RJ, Mndez C, Ruiz M, et al. Sinopsis Cmo Mueren lo Andaluces I (monografa en Internet). Sevilla: Escuela Andaluza de Salud Pblica; 2012 (acceso el 30 de marzo de 2012). Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/salud/sites/csalud/contenidos/Informacion_General/c_2_c_15_muert e_digna/comoMuerenAndaluces?perfil=ciud&desplegar=/temas_es/C_2_DERECHOS_Y_GARANT IAS/&idioma=es&contenido=/sites/csalud/contenidos/Informacion_General/c_2_c_15_muerte_digna /comoMuerenAndaluces
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EL CULPABLE ESTABA AH PERO NADIE LO VEA.

MA Esteban Moreno, Nievas Soriano M, Serrano Castro Pedro J, Pulido Fernndez F.
INTRODUCCIN En la prctica clnica diaria se plantean situaciones difciles donde es fundamental una evaluacin exhaustiva del paciente as como la elaboracin de un rbol de diagnstico diferencial en el que los parmetros clnicos deben guiar la labor diagnstica. Planteamos una forma de presentacin rara de un proceso neoplsico donde el diagnostico se estableci tras el esfuerzo de distintos especialistas y el estudio de la literatura publicada y que representa el paradigma de la medicina entendida como la ciencia de la deduccin semiolgica.
PRESENTACIN DEL CASO CLNICO Mujer de 44 aos con antecedentes personales de hipotiroidismo 1 por tiroiditis crnica autoinmune (en tratamiento sustitutivo con levotiroxina 100 miligramos cada 24 horas), ndulo mamario en seguimiento peridico por ginecologa (fibroadenoma), intervenida de amigdalectoma y fumadora activa (consumo acumulado 0.5 paquetes-ao). Presenta cuadro de inicio agudo de diplopa en mirada a la izquierda, dificultad en la coordinacin de miembro superior izquierdo (maniobra dedo-nariz) y tandem inestable. En la semana previa present cuadro febril asociado a infeccin respiratoria. Se realiza analtica con valores de hemograma, perfil hepatorrenal y coagulacin dentro de la normalidad; pruebas de neuroimagen (tomografa computerizada TC- y resonancia magntica nuclear RM-) sin hallazgos y estudio de lquido cefalorraqudeo encontrando 56 leucocitos (95% linfocitos) con glucosa y protenas normales, cultivo a micobacterias y PCR a m.tuberculosis, enterovirus y herpesvirus negativo y bandas oligoclonales normales.
Ante el diagnstico de sospecha de un sndrome cerebeloso postinfeccioso se inicia tratamiento corticoideo con bolos de metilprednisona. La paciente present evolucin trpida con progresin del cuadro por lo que se realiz nuevo estudio. En la exploracin fsica presentaba notable empeoramiento neurolgico con palabra escndida, nistagmus multidireccional, dismetra en dedo-nariz y taln rodilla con disdiadococinesia bilateral e incapacidad para la deambulacin autnoma. Se realiz nueva RM craneal normal.
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Con los nuevos hallazgos y ante la progresin del sndrome cerebeloso vermiano y hemisfrico bilateral (de curso subagudo-crnico) se replante el diagnstico inicial de la paciente (tabla 1).
Tabla 1. Diagnstico diferencial de sndrome cerebeloso.
Completamos estudio ante la sospecha de sndrome neurolgico de origen paraneoplsico encontrando: marcadores tumorales (CEA, CA 125, CA 15.5, CA 19.9), dosificacin de inmunoglobulinas y complemento, anticuerpos antigliadina,
antinucleares y eje tiroideo normal. Realizamos dosificacin de anticuerpos antineuronales encontrando anti-Hu negativos y anti-Yo positivos.
Con el diagnstico de sndrome de degeneracin cerebelar paraneoplsico asociado a anticuerpos anti-Yo iniciamos la bsqueda del origen neoplsico del cuadro. Los antiYo en este tipo de cuadros se asocian ms frecuentemente a mama, ovario y pulmn. As pues solicitamos estudio ginecolgico y RM mamaria (encontrando 2 ndulos de aspecto benigno en mama derecha sin otros hallazgos, ovario y tero normales) y PETTC donde se evidenciaba que el ndulo mamario derecho presentaba mayor actividad metablica (figura 1).
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Figura 1. Imagen PET-TAC.
Se realiza tumorectoma mamaria con estudio anatomo-patolgico compatible con fibroadenoma. Se inicia tratamiento con inmunoglobulinas, corticoides y ciclofosfamida con nula respuesta clnica.
Tras revisin de la literatura descrita y de forma consensuada con la paciente se realiza ooforectoma bilateral. El estudio anatomo-patolgico nos desvela un carcinoma ovrico de clulas transicionales bilateral (figura 2).
Figura 2. Imagen anatomopatolgica del carcinoma ovrico de clulas transicionales (imagen macroscpica y microscpica)
DIAGNSTICO FINAL Sndrome Anti-Yo paraneoplsico con semiologa de sndrome cerebeloso subagudo secundario a carcinoma ovrico de clulas transicionales.
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DISCUSIN CLNICA Los sndromes neurolgicos paraneoplsicos son causados por mecanismos diferentes a metstasis, defectos metablicos nutricionales, infecciones, coagulopatas efectos derivados del tratamiento antineoplsico1. Por razones desconocidas, los antgenos tumorales, idnticos a antgenos neuronales, son identificados por el sistema inmune que reacciona contra ellos producindose activacin de autoanticuerpos que atraviesan la barrera hematoenceflica y reaccionan contra el tejido neuronal produciendo dao a nivel central, perifrico, unin neuromuscular msculos. Se han descrito casos donde estos anticuerpos reaccionan contra el propio tumor producindose regresin e incluso curacin2.
Es frecuente encontrar en el estudio de lquido cefalorraqudeo pleocitosis linfocitaria (que suele desaparecer), elevacin de protenas, niveles elevados de IgG y en casos de degeneracin cerebelar paraneoplsica predominio de T clulas (75%). Las pruebas de neuroimagen no presentan alteraciones hasta estadios avanzados. El diagnstico se realiza a travs de la dosificacin de autoanticuerpos antineuronales3 (tabla 2).
Tabla 2. Anticuerpos implicados en los sndromes neurolgicos paraneoplsicos ms frecuentes.
En cuadros de degeneracin cerebelosa es frecuente la asociacin con anticuerpos antiYo, anti-Hu, anti-Ri y anti-CRMP5 siendo secundario, en la mayora de los casos, a neoplasias de mama, ovario, pulmn y linfoma de Hodgkin.
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Se describen una serie de criterios definitivos para el diagnstico del sndrome neurolgico paraneoplsico: a) sndrome neurolgico clsico y presentacin del proceso neoplsico hasta 5 aos despus del diagnstico, b) sndrome neurolgico no clsico que se resuelve o mejora significativamente despus del tratamiento del cncer sin inmunoterapia concomitante a condicin que el sndrome no sea susceptible de remisin espontnea, c) sndrome neurolgico no clsico con anticuerpos neuronales y cncer hasta 5 aos despus del diagnstico, d) sndrome neurolgico clsico o no con anticuerpos bien caracterizados (anti-Hu, anti-Yo, CV2, Ri, Ma2, antifisina) y no cncer4.
Los pilares del tratamiento son la terapia antitumoral y el tratamiento inmunosupresor. La terapia antitumoral efectiva es fundamental y se describen casos de regresin de la clnica neurolgica sobre todo cuando el diagnstico y la instauracin del tratamiento son precoces1. En cuanto al tratamiento inmunosupresor se fundamenta en el uso de bolos de metilprednisona asociados a inmunoglobulinas y ciclofosfamida siendo la respuesta clnica escasa5. Se describe tambin el uso de plasmafresis6 rituximab7,8 con similares resultados.
Ante el hallazgo de un cuadro de degeneracin cerebelosa asociado a anticuerpos antiYo es fundamental iniciar la bsqueda de una neoplasia oculta (fundamentalmente mama, ovario y pulmn). Se plantean incluso mastectomas y ooforectomas radicales aun sin evidencia clnica ni radiolgica de neoplasia a ese nivel por la alta especificidad de los anticuerpos anti-Yo9. En nuestra paciente se plante una actitud agresiva con ooforectoma bilateral dado el estado clnico de la paciente, la refractariedad de respuesta al tratamiento inmunosupresor y la casi certeza de la existencia de patologa neoplsica (con anticuerpo anti-yo posivos) descartando razonablemente pulmn y mama.
DISCUSIN ANATOMO-PATOLGICA El estudio histopatolgico puso de manifiesto la existencia de una tumoracin superficial en ovario derecho de 6.5 mm que pareca depender de la cortical ovrica junto con la presencia de otra segunda neoplasia interna en ovario izquierdo de 4 mm. Ambas masas estaban constituidas por una poblacin homognea de clulas pequeas, redondas y azules de estirpe epitelial que adoptaban un patrn en reas slido y en reas
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papilar, con atipia citolgica leve, que en algunas zonas recordaban transicional de los carcinomas uroteliales de vejiga.
al epitelio
En ambas tumoraciones el panel inmunohistoqumico realizado revel positividad para citoqueratina 7, antgeno epitelial de membrana, CA125 y P53 con un ndice de proliferacin celular alto (Ki67 mayor del 80%); y negatividad para citoqueratina 20, CD10 y vimentina. La positividad para citoqueratina 7 y antgeno epitelial de membrana confirmaban que se trataba de una neoplasia de estirpe epitelial. La positividad para citoqueratina 7 junto con la negatividad para citoqueratina 20 descartaban un origen en vejiga y orientaban hacia un tumor con origen en endometrio, mama u ovario. Los estudios realizados previamente en mama slo haban demostrado la presencia de dos fibroadenomas (tumoraciones benignas), por lo que se descart la posibilidad de un origen mamario. La negatividad para CD10 y vimentina excluan un origen endometrial y renal. El CA125 positivo confirm que se trataba de un tumor bilateral primario de ovario. Por otro lado, la negatividad para CD10 descartaba los tumores del estroma ovrico (fibromas, tecomas, tumores de clulas de Sertoli-Leydig y tumores de clulas de la granulosa). Los hallazgos histolgicos: estirpe epitelial, aspecto de clulas transicionales y origen primario en ovario condujeron al diagnstico de tumor de clulas transicionales del ovario (tumores ovricos compuestos de clulas epiteliales que recuerdan al urotelio y sus neoplasias). Este amplio grupo comprende a los tumores de Brenner (benigno, borderline y maligno) y a los carcinomas de clulas transicionales. La positividad intensa para P53 y el alto ndice de proliferacin nuclear (mayor del 80%) indicaron que se trataba de un carcinoma bilateral de clulas transicionales de ovario, no hallndose componente de Tumor de Brenner en ninguno de los ovarios. Los carcinomas de clulas transicionales del ovario estn compuestos de clulas epiteliales que recuerdan a las neoplasias malignas uroteliales y que no se asocian con un componente de Brenner benigno o borderline10,11,12.
CONCLUSIONES La presentacin de un sndrome cerebeloso como manifestacin paraneoplsica previa al proceso tumoral es un fenmeno raro que ocurre en el 0.01% de los pacientes aproximadamente. En el caso descrito encontramos un carcinoma ovrico oculto con clnica neurolgica como manifestacin inicial y sin otros hallazgos clnicos analticos de su existencia. Es fundamental el diagnstico precoz para as poder abordar el proceso
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neoplsico que es el tratamiento ms efectivo descrito. Por otro lado, podemos usar terapias inmunosupresoras con escasa respuesta en los diversos casos descritos en la literatura. Desgraciadamente, la mayora de cuadros de degeneracin cerebelosa paraneoplsica asociada a anticuerpos anti-Yo son irreversibles (figura 3) y con escasa respuesta al tratamiento4.
3A
3B
Figura3. Imagen de RMN craneal donde se objetivan signos de atrofia a nivel del cerebelo (4 meses despus del inicio del cuadro). 3A.Disminucin del tamao de hemisferios cerebelosos. 3B. Se aprecian las folias del vermix.
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BIBLIOGRAFA
1. 2. Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol.2008;7:327-40. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med.2003;349:1543-1554. 3. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol.2007;20:732-7. 4. 5. Toothaker TB, Rubin M. Paraneoplastic neurological syndromes. Neurologist. 2009;15:21-33. Keime-Guibert F, Graus F, Fleurv A, Ren R, Honnorat T, Broet P et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, Anto-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide and methylprednisone. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2000;68:479-482. 6. Landtblon AM, Lindvall B, Ledin T, Berlin G. A case of plasmapheresis treatment in a patient with paraneoplastic cerebellar degeneration and high anti-Yo antibody titers. Ther Apher Dial.2008;12:82-5. 7. Esposito M, Penza P, Orefice G, Pagano A, Parente E, Abbadessa A et al. Successful treatment of paraneoplastic cerebellar degeneration with rituximab. J Neurooncol. 2008;86:363-4. 8. Shamsili S, Beukelaar J, Gratama JW, Hooijkaas H, Van den Bent M, Vant Veer M et al. An uncontrolled trial of rituximab for antibody associated paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol.2006;253:16-20. 9. Frings M, Antoch G, Knorn P, Freudenberg L, Bier U, Timmann D et al. Strategies in detection of the primary tumour in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration. J Neurol.2005;252:197-201. 10. Riedel I, Czernobilsky B, Lifschitz-Mercer B, Roth LM, Xue-Ru W, Tung-Tien S et al. Brenner tumors but not transitional cell carcinomas of the ovary show urothelial differentiation: immunohistochemical staining of urothelial markers, including cytokeratins and uroplakins. Virchows Arch.2000;438:181-191. 11. Logani S, Oliva E, Amin MB, Folpe AL, Cohen C, Young RH. Immunoprofile of ovarian tumors with putative transitional cell (urothelial) differentiation using novel urothelial markers histogenetic and diagnostic implications. Am J Surg Pathol.2003;27:14341441. 12. Cuatrecasas M, Catasus L, Palacios J, Prat J. Transitional cell tumors of the ovary. A comparative clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic. Analysis of Brenner tumors and transitional cell carcinomas. Am J Surg Pathol.2009;33:556-567.
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LA VIDA NOS ES UNA M

Manuel Lpez de Lemus Sarmiento, Bernardo Lpez Puerta
Aprovechando el da 10 de Octubre, Da Mundial de la Salud Mental, la UGC de Salud Mental de Torrecrdenas quiere presentar esta sesin donde un usuario de nuestra Unidad narrar vivencias y experiencias respecto a su enfermedad y proceso de recuperacin.
En los ltimos aos, la atencin de las personas con enfermedad mental est vindose beneficiada por el enfoque de la recuperacin, que supone una apuesta decidida por poner a la persona con enfermedad mental como verdadera protagonista ,"en primera persona", de su proceso teraputico y de crecimiento personal.
El concepto de recuperacin, incluido en el II Plan Integral de Salud Mental de Andaluca, pone el nfasis en los mbitos de la vida afectados por la enfermedad, y no en los sntomas o la enfermedad. Se orienta a que la persona aumente su capacidad de vivir una vida satisfactoria, segn sus intereses, metas, objetivos y posibilidades, incluso si los sntomas de su enfermedad persisten. Las prcticas profesionales orientadas a la recuperacin tratan de mantener la calidad de vida, haciendo hincapi en la capacidad de una persona a tener esperanza y desarrollar una vida con sentido para ella misma, segn sus metas y ambiciones. La persona con enfermedad mental debe afrontar una doble dificultad para recuperarse: las derivadas directamente de su enfermedad o trastorno, y las relacionadas con los prejuicios y discriminaciones que recibe por padecerla, el estigma social (carga de sufrimiento que incrementa innecesariamente los problemas de la enfermedad y constituye uno de los principales obstculos para el xito del tratamiento y la recuperacin) que,
paradjicamente, suele ser ms permanente y constante, adems de refractario a la intervencin. La consecuencia de ambos es una considerable disminucin de las oportunidades para disfrutar de una vida ciudadana activa y de los distintos aspectos relacionados con la calidad de vida: relaciones sociales, pareja, empleo, vivienda, salud, etc.
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La lucha contra el estigma es una estrategia clave para promover la recuperacin e inclusin social de las personas con enfermedad mental. Desmantelar el estigma de la conciencia colectiva es una tarea lenta y difcil, las barreras de los antiguos manicomios han dejado paso a otros muros, invisibles pero muy slidos, que mantienen el aislamiento e impiden la total recuperacin de los pacientes. Cada discriminacin, cada prejuicio, cada tpico infundado contribuye al estigma, y eliminarlo es fundamental para poder tratar la enfermedad mental, y que las personas que la padecen puedan integrarse plenamente en la sociedad. Nuestro usuario protagonista, fue derivado por la Unidad de Salud Mental Comunitaria de Almera a la Unidad de Rehabilitacin de Salud Mental (URSM) en febrero de 2005. La URSM es el dispositivo asistencial de salud mental que tiene por objeto la recuperacin de habilidades sociales y la reinsercin social y laboral, en rgimen ambulatorio, de pacientes con trastorno mental grave del rea hospitalaria de referencia o del rea de gestin sanitaria correspondiente. Los Objetivos a trabajar con el paciente fueron: Potenciar conciencia enfermedad y adherencia al tratamiento Mejorar psicomotricidad y expresividad Potenciar nivel de activacin Estimular hbitos de vida saludables Facilitar relaciones grupales y soporte social Potenciar actividades de ocio y tiempo libre en grupo Mejorar la dinmica familiar
La evolucin la comentar a nuestro protagonista
Mi nombre es Bernardo, soy del barrio de los ngeles, vivo cerca del Hospital Provincial y tengo 42 aos. Recuerdo una infancia feliz, aunque con 15 aos estaba un poco acomplejado, porque era el mayor de la clase por haber repetido 3 veces. No me gustaba estudiar. Repet 1, 5 y 6 de EG.B. Llegu a 8 pero no lo termin. En 5 repet porque estuve hospitalizado tres
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meses, pues en la calle me dispararon con una escopeta de plomillos, y perd un ojo. A raz de esto mis padres me mimaron ms, tena ms cosas, y ms caprichos. Con 15 aos, jugaba en la calle, tena amigos y era buen compaero. Iba a las discotecas y con un cubata estaba toda la noche bailando con amigos y amigas. A los 18 aos me matricul en la escuela de hostelera. Me fui a mitad del curso, pens que no me iba a venir bien, y la cabeza ya andaba regular. Empec la enfermedad con 19 aos, pensaba que me observaban, incluso dentro de casa, tambin crea que se rean de mi, me miraban, me perseguan, crea que la televisin se refera a mi, que me hablaba, vea ovnis, oa voces, discuta con mis padres, sala al balcn a decirle a los vecinos que me dejaran en paz, sala desnudo al patio de la comunidad de vecinos y a la calle. Los vecinos protestaron y le dijeron a mis padres que me tena que ver un psiquiatra. Fui a uno privado. Me dijo que eran vivencias de desrealizacin. Me mand un tratamiento fuerte y modecate. Yo no crea que estaba mal y no me tomaba los medicamentos. Empec a irme de camping con mi mochila, estuve meses enteros fuera de casa, fumaba porros, segua sin tomar la medicacin. La primera vez me fui a Las Negras, a la cala de San Pedro. Estuve 2 semanas, dejaba la tienda puesta, volva a casa, me iba. No haca caso a mis padres y me volva a ir. Conoc gente con las que estuve en Galicia (aldea hippy) Salamanca, sala por aventurasestuve as varios aos. Fui a Lrida y Valencia a coger frutasCon los aos pens que no necesitaba esa vida, me di cuenta que no haca falta estar lejos de casa, que mis padres me queranporque con la gente que iba no tenan familia y yo si. Cuando llegu a Almera me fui con amigos a la plaza a beber cerveza y fumar porros. Los vecinos me vean mal, desarreglado, con mala cara y se lo dijeron a mi familia. Estuve en Drogodependencia 4-5 aos. All termin el Graduado escolar, lijaba muebles y los pintaba. Me daban dinero, que gastaba en cervezas y porros. Me hacan anlisis de herona y cocana, pero no de porros, me dieron de alta y segu fumando. Me qued en casa, sin salir a la calle semanas enterasNo coma, perd peso, y tuve un principio de neumona. Como el privado eran muchas visitas y caras, me llevaron a Salud Mental. A la Trabajadora Social de Salud Mental le comentamos la situacin: del sof a la cama y de la cama al sof, sin relacin, aburrido, y sin saber que hacery me mandaron a la URSM.
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Llegu un poco perdido, sin saber que hacer, sin amistades y sin tomar la medicacin. All segn cada persona, cada perfil se le indica diferentes actividades. Me gust porque me sent ocupado, fui conociendo gente, que la sigo manteniendo. El personal fue atento y amable. Realic actividades: Educacin para la salud, Ocio y tiempo libre, Grupo motriz, Debate, Deportes, Relajacin, Orientacin prelaboral, Prensa, Msica, Psicopintura, Salidas, excursiones, fiestas, y otras que ahora no recuerdo. La URSM me sirvi para mejorar, antes no saba que hacer y ahora s donde estn los museos, donde ir, s ocupar mi tiempo. Hice cursos de iniciacin a la red de Internet, pen de limpieza con prcticas en Ballesol, Nuestro Sagrado Corazn de Jess, Lavanderas y Pabelln Moiss Ruiz, ingls bsico, reponedor en Carrefour y agente de ayuda mutua. Desde la URSM empec a ir al Club Social de FAISEM. En la actualidad acudo todas las tardes al Club, all me reno con amigos que conoc en la URSM. Voy a comer a casa de un amigo y l va a la ma. Sigo jugando al futbol, voy al campeonato andaluz Locos por el remate que se celebra en Cabra. Voy al cine con Verdiblanca, a teteras, a visitar museos, a visitas guiadas del Ayuntamiento. Con la asociacin de jubilados de Correos he realizado viajes al Balneario de Alhama, a Galicia, al Roco, a Londres, etc. Tambin he viajado con Verdiblanca y el Club de la Tercera Edad de Chafarinas. Hago senderismo con el Patronato de deportes, monto en bicicleta. Participo en obras de teatro y escribo artculos para la revista del Club, hago monlogos y cuento chistes. Tengo una amiga especial que conoc en el Club y que acude a URSM. Organizo actividades para los dems cuando el club est cerrado. Me gustara trabajar de humorista, cuidando animales, o a personas dependientes.
He cambiado las malas compaas por las buenas, los porros por el tabaco, el alcohol por las infusiones, el ir a los pub por las teteras, el vivir de noche y dormir de da, por dormir de noche y disfrutar del da.
Para finalizar quiero leeros un escrito mo llamado la Vida no es una M.: He encontrado muchas dificultades en la vida, pero ms tarde o ms temprano he sabido sortear. Como dice una sevillana no me cuentes penas, cuntame alegras. Las cosas materiales no son las que ms valor tienen, pueden romperse e incluso robrtelas, adems ocupan un lugar, es decir nos estorban.
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No crees que vale ms tu familia, una amistad incondicional o el mundo que nos rodea? Para mi, lo que tiene mas valor es, que contradiccin, lo que es gratis, un paseo por un sendero con olor a hierbas del campo, el canto de los pjaros, los grillos, el susurro de un cao de agua (y si te baas mejor), el sonido de las hojas movidas por el viento, el viento acariciando la piel, el cuerpo dentro del mar, tumbarse en el campo una noche de luna nueva a ver las estrellas (si hay suerte una fugaz), esto me hace sentir que estoy en el universo incluso que formo parte de l, ver un amanecer, un atardecer. Creis que todo esto vale ms que el materialismo? Todas estas cosas que he contado son maravillosas, y lo mejor de todo, no se pueden vender ni comprar. Si te encuentras deprimido, con vaco, aislado o piensas que la vida es una M., recomiendo esta medicina, que por cierto no tiene ningn efecto secundario. Si no puedes hacer todo, no te preocupes, pero no te des por vencido: sal. En la ciudad tenemos museos, monumentos como la Alcazaba, visitas guiadas del Ayuntamiento, bibliotecas, un entrenamiento del Almera, un paseo por el Paseo martimo, gimnasia, asociaciones, el patronato de deportes tiene actividades muy interesantes, Diputacin tiene rutas de senderismo para todos los niveles. Lo que sea, menos refugiarse en los pensamientos, y menos an en las drogas. Cuando ests mejor plantate estas 6 cosas, que significa calidad de vida: dormir 8 horas, comer variado, hacer deporte, no tomar txicos, tener tu tiempo para ocio y tomar la medicacin correctamente. Y recuerda, cada ser es nico e irrepetible, por lo tanto siempre aprendemos algo de cada persona. Espero de corazn que este artculo sirva para algono pensis que la vida es una M
Gracias por la labor que realizis a diario en este hospital.
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BIBLIOGRAFA
1. 2.
Arnaiz A, Uriarte JJ. Estigma y enfermedad mental. Norte de Salud Mental 2006;26: 49-59 Lpez M, Laviana M, Fernndez L, Lpez A, Rodrguez A, Aparicio A. La lucha contra el estigma y la discriminacin en salud mental. Una estrategia compleja basada en la informacin disponible. Revista Asociacin Espaola Neuropsiquiatra. 2008;101: 43-83
3. 4.
Shepherd G, Boardman J, Slade M. Making Recovery a Reality. Sainsbury Cambridge. 2008 Rusch N, Angermeyer MC, Corrigan P. Mental Illnes Stigma: Concepts, Consequences and Initiatives to Reduce Stigma. European Psychiatry. 2005; 20:529-39
5. Thorniceoft G. Elementos para combatir la discriminacin de las personas con enfermedad mental.
Norte de Salud Mental. 2007; 28:16-22 6. Consejera de Salud de la Junta de Andaluca. Trastorno Mental Grave: Proceso Asistencial Integrado. 2006 7. 8. Consejera de Salud de la Junta de Andaluca. II Plan Integral de Salud Mental. 2008 Implementing Recovery. A new framework for organisational change. Position paper. Sainsbury Center for Mental Health. Londres. 2009 9. User empowerment in mental health a statement by the WHO Regional Office for Europe. 2010
, 2009.
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VITAMINA D: DUDAS Y CONFUSIN

M Jess Extremera Garca, Miguel ngel Lpez Martn
INTRODUCCION En la actualidad se atribuye a la vitamina D gran relevancia en el correcto desarrollo y funcionamiento del ser humano. El desarrollo tecnolgico nos permite determinar con exactitud y precisin los valores de vitamina D en nuestros pacientes, pero para manejarlos correctamente es necesario conocer una serie factores.
ESTRUCTURA QUMICA La vitamina D es una hormona de estructura esteroidea. Deriva del colesterol, cuyo anillo B se abre para formar un dieno termodinmicamente estable. En la naturaleza encontramos la vitamina D3, o colecalciferol, procedente de animales vertebrados, y la vitamina D2, o ergocalciferol, sintetizada en hongos y plantas. Son qumicamente diferentes por el hecho de que en la cadena lateral aliftica, la vitamina D2 presenta un doble enlace que la vitamina D3 no y sta, a su vez, presenta en dicha cadena un grupo metilo que no presenta la vitamina D2. Esto parece repercutir en la afinidad por su protena transportadora (vitamin D binding protein, DBP), menor en la vitamina D2 con respecto a la vitamina D3, lo que se traduce en una menor absorcin intestinal y en un mayor aclaramiento de la D2 con respecto a la D3.
METABOLISMO La sntesis en animales se realiza en la piel, a travs de un precursor de sntesis cutnea que es el 7-dehidrocolesterol, que absorbe la radiacin ultravioleta que incide en la piel y sufre una serie de cambios qumicos que lo trasforman en previtamina D3. Por efecto de la temperatura corporal, se trasforma espontneamente en vitamina D3. La vitamina D2 sigue un proceso similar. Su funcin en las especies que la sintetizan no est del todo aclarada.
Se piensa que, al absorber la radiacin ultravioleta, es un factor protector del material gentico y protenas fotosensibles.
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VITAMINA D
El metabolismo de la vitamina D3 contina hacia especies qumicas no activas (lumisterol, taquisterol, 5,6-trasvitamina D) si se mantiene la exposicin a la radiacin ultravioleta. Esta es la razn por la cual las personas expuestas de manera sostenida al sol no desarrollan intoxicacin por vitamina D.
Tras la sntesis cutnea de la vitamina D3 en humanos, sta no puede incluirse en la membrana de la clula en la que se ha sintetizado. As, es expulsada de la clula y pasa a sangre, donde se une a la protena ligadora de vitamina D (D binding protein, DBP), y de esta manera se transporta a los distintos tejidos (Holick, 2004).
Otras fuentes de obtencin de vitamina D son las fuentes alimentarias, una dieta rica en pescado azul abastece las necesidades humanas de esta vitamina, y la suplementacin alimenticia, que puede estar basada en vitamina D3 (Europa) y vitamina D2 (EE.UU.). Para que la vitamina D sea activa, es necesaria una serie de procesos in vivo. Estos son la hidroxilacin en la posiciones C25 (en primer lugar, por la accin de unas enzimas del grupo del citocromo P450) y en C1 (en segundo lugar, debido a la actuacin de la 1hidroxilasa renal, CYP27B1) que ocurren en hgado y rin, respectivamente. De esta manera, la vitamina D se transforma en primer lugar en la 25-OH-vitamina D (calcidiol) y, posteriormente, en la 1,25-OH2-vitamina D (calcitriol), que es la forma activa y capaz de unirse al receptor de la vitamina D (vitamin D receptor, VDR) (Marshall, 2008). Es tambin responsable del aumento de la expresin de la enzima D-24-hidroxilasa (CYP24), que cataboliza tanto 25-OH-vitamina D como 1,25-OH2-vitamina D a un metabolito inactivo hidrosoluble, el cido calcitroico (Holick, 2007).
El proceso limitante en el metabolismo de la vitamina D es precisamente el que depende de la accin de la 25-OH-vitamina D-1-hidroxilasa renal. sta pertenece al grupo del citocromo P450, y acta a nivel del tbulo proximal en el rin. Tambin se expresa, aunque en bajsima proporcin, en otros tejidos, donde su producto dara lugar a efectos a nivel local. Su regulacin se produce a travs de su producto final, la 1,25-OH2-vitamina D, que la inhibe; a travs de PTH y calcitonina se favorece su expresin y por tanto, el aumento en la produccin de 1,25-OH2-vitamina D. En la actualidad se investiga de qu manera se produce la inhibicin de la expresin de la 1-hidroxilasa renal. Los estudios apuntan a que se produce va VDR junto con una serie de factores correguladores en un
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VITAMINA D
proceso vitamina D-dependiente (Takeyama, 2011). De esta manera, los niveles de 1,25OH2-vitamina D estn perfectamente regulados dentro de un estrecho margen. Recientemente se ha descubierto una nueva va por la que se produce una modificacin en el anillo A de la vitamina D. Se trata de la epimerizacin del grupo hidroxilo del carbono quiral en la posicin C3. Esto consiste en el cambio en la orientacin de dicho grupo con respecto al resto de la molcula, dando lugar a la formacin de un epmero, que es una molcula no superponible con la original. Este cambio se produce tanto en la 25-OHvitamina D, como en la 1,25-OH2-vitamina D y en la 24,25-OH2-vitamina D, dando lugar a 3-epi-25-OH-vitamina D, 3-epi-1,25-OH2-vitamina D y 3-epi-24,25-OH2-vitamina D, respectivamente. Estos cambios se traducen en diferentes afinidades con respecto a VDR (disminuye tras epimerizacin) y a DBP (aumenta tras epimerizacin en 3-epi-25-OHvitamina y 3-epi-24,25-OH2-vitamina D). Se postula que la potencia de los epmeros es hasta 1000 veces menor que los no epmeros. Se mantiene prcticamente intacta la capacidad de supresin de la secrecin de PTH de 3-epi-1,25-OH2-vitamina D con respecto a 1,25-OH2-vitamina D (Kamao, 2003). La importancia de estos compuestos estriba en que tienen igual peso molecular y relacin masa/carga que la vitamina D y sus metabolitos, por lo que resulta difcil separarlos por cromatografa. Interfieren, por lo tanto, en la LCMS/MS, la tcnica considerada de referencia para la determinacin de la vitamina D y sus metabolitos. Se superponen al compuesto en estudio, dando lugar a resultados sobrevalorados (Shah, 2011). En adultos, el C3epi supone un 2,5%-17%, mientras que en nios de hasta un ao puede llegar a suponer un 15-41%.
MECANISMO DE ACCION 1,25-OH2-vitamina D ejerce su funcin interaccionando con VDR. ste es un factor de transcripcin nuclear activado por ligando, pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de las hormonas esteroideas (Malloy, 1999). En l se distinguen la regin aminoterminal, en la que se halla una estructura en dedos de zinc por la que se une a la regin especfica de unin del ADN, y la regin carboxi-terminal, por la que se une a su ligando, 1,25-OH2-vitamina D. Tras la unin con su ligando, VDR sufre un cambio conformacional que favorece su unin con el receptor del cido retinoico (retinoid X receptor, RXR), formando un heterodmero. Esto produce el reclutamiento de otros factores coactivadores, que se unirn a VDR-RXR, formando un complejo que es el que viaja hacia el ADN. Se
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une a l a travs de regiones promotoras de genes diana (vitamin D response elements, VDREs), favoreciendo o inhibiendo su transcripcin.
FUNCIONES La distribucin de VDR es a nivel de todo el cuerpo humano, y muchas de sus clulas y tejidos cuentan con la maquinaria necesaria para transformar 25-OH-vitamina D en 1,25OH2-vitamina D (Holick, 2007). Esto lleva a pensar que las acciones de la vitamina D no slo se producen a escala sistmica a nivel del metabolismo fosfoclcico (aumento de la absorcin de calcio y fsforo en intestino y de calcio en rin, estimulacin de la proliferacin y activacin de los osteoclastos y osteoblastos y disminucin de la secrecin de paratirina por las glndulas paratiroides), sino a nivel paracrino en todo el organismo.
Esta situacin se da, por ejemplo, en clulas de pulmn, colon, prstata, mama, donde se produce como consecuencia la inhibicin de la angiognesis y activacin de la apoptosis. Tambin se produce en monocitos y macrfagos, pero dar como resultado la inmunomodulacin para favorecer la defensa contra agentes infecciosos.
CAUSAS DE DEFICIT DE VITAMINA D Son muy diversas y, a grandes rasgos, se puede clasificar (Holick, 2007) segn se produzcan por disminucin de su sntesis cutnea (longevidad, uso de fotoprotectores, latitud y estacin del ao, raza), de su biodisponibilidad (malabsorcin, obesidad), aumento de su catabolismo, lactancia materna, disminucin de la sntesis de 25-OH2vitamina D (hepatopatas) y de 1,25-OH2-vitamina D (nefropatas), enfermedades hereditarias (raquitismo vitamina D dependiente tipos 1, 2 y 3) y enfermedades adquiridas (granulomatosis, sarcoidosis, algunos linfomas, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo primario).
VALORACION DEL ESTADO DE VITAMINA D La prueba por excelencia para valorar el estado de vitamina D de nuestros pacientes es la determinacin de 25-OH-vitamina D (Thacher, 2011). El hecho de que su vida media sea de 3 semanas frente a las 4 horas de 1,25-OH2-vitamina D y las 24 horas de vitamina D, hace que sea el metabolito ms estable. La primera hidroxilacin en hgado es dependiente de disponibilidad de sustrato, y se produce rpidamente. Ambos factores la convierten en el metabolito mayoritario. Adems, sus niveles en sangre se correlacionan con distintos
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estados de enfermedad. Por lo tanto refleja disponibilidad sistmica y asegura las reservas corporales para la sntesis de 1,25-OH2-vitamina D. En estados de dficit de vitamina D, el aumento de la expresin de PTH fuerza la sntesis de 1,25-OH2-vitamina D, por lo que el dficit puede ser ms difcil de detectar.
No obstante, la determinacin de 1,25-OH2-vitamina D est indicada en algunas situaciones muy concretas, como en los errores congnitos en 1-hidroxilasa renal, que da lugar al raquitismo vitamina D-dependiente o tipo 1, o en VDR, que produce raquitismo vitamina D-resistente o tipo 2. Tambin est indicado en el aumento de la 1-hidroxilacin extrarrenal, como sucede en la enfermedad granulomatosa, la sarcoidosis o la tuberculosis (Holick, 2007).
Para definir el estado de los niveles de vitamina D se han propuesto unos valores de corte que se fundamentan en ensayos funcionales realizados a nivel de investigacin. Estos ensayos consideran tres aspectos de la accin de la vitamina D para determinar si su accin se est produciendo correctamente o no (Thacher, 2011). El primero de ellos es determinar qu nivel de 25-OH-vitamina D suprime de manera ms potente la secrecin de paratirina.
Se utiliza tambin el nivel de 25-OH-vitamina D que garantiza la mayor absorcin de calcio a nivel gastrointestinal. Y por ltimo, el nivel de 25-OH-vitamina D a partir del cual no se produce aumento de la 1,25-OH2-vitamina D. A este respecto, no hay resultados concluyentes. La mayora de estudios coinciden en los valores que ocasionan intoxicacin por vitamina D (superiores a 150 ng/mL), pero no en los valores que estratifican el riesgo de dficit de vitamina D (Thacher, 2011; Holick, 2007). En una revisin de la clnica Mayo (Thacher, 2011), se estima que los valores que producen dficit de vitamina D son inferiores a 10 ng/mL, mientras que valores entre 1020 ng/mL son considerados como insuficientes. A partir de 20 ng/mL, se considera que los valores son ptimos.
Las indicaciones para la determinacin de la 25-OH2-vitamina D en la poblacin son muy concretas (Thacher, 2011): personas que presentan sntomas clnicos de raquitismo, osteomalacia u osteoporosis, datos bioqumicos o radiolgicos que sugieren insuficiencia, y dolor seo. A pesar de que la prevalencia del dficit de 25-OH2-vitamina D es muy alta
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VITAMINA D
en la actualidad (Holick, 2007), no se aconseja su determinacin como mtodo de cribado en la poblacin general asintomtica (Thacher, 2011).
METODOS DE LABORATORIO Para la determinacin de la 25-OH2-vitamina D en los laboratorios clnicos se utilizan los inmunoensayos competitivos (radioinmunoensayos, RIA; no radioinmunoensayoselectroquimioluminiscencia, ELISA) y los mtodos de deteccin directa: cromatografa (HPLC-UV, LC-MS/MS). Este ltimo se considera en la actualidad el mtodo de referencia por la comunidad cientfica. Presenta una serie de ventajas con respecto a los dems mtodos, como son su mayor sensibilidad y la buena recuperacin de las vitaminas D2 y D3. Por el contrario, presenta una serie de desventajas, como las interferencias que causan los epmeros de la vitamina D y sus diferentes metabolitos (disminuye su especificidad), el alto coste en tiempo, equipos y recursos humanos. Asimismo, es un mtodo cuya estandarizacin ha sido hasta no hace mucho, un desafo para los organismos reguladores. El National Institute of Standards and Technology (NIST) desarroll en 2010 un material de calibracin (Standard Reference Material, SRM 972) para la vitamina D y sus metabolitos, para estandarizar la calibracin del mtodo de LC-MS/MS, y con el que se pretende que los resultados en diferentes estudios sean comparables.
CONCLUSIONES En la actualidad, se observa una elevada prevalencia de dficit de vitamina D a nivel mundial. Es necesario conocer el estado de los niveles de vitamina D en personas en las que se sospeche dficit de esta vitamina. Como marcador se ha definido el nivel en suero de 25-OH-vitamina D, cuyo valor deseable se encuentra sobre los 20 ng/mL. El mtodo considerado de referencia ha adoptado un nuevo sistema de calibracin que facilitar la obtencin de resultados reproducibles.
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VITAMINA D
BIBLIOGRAFIA
1. De la Hunty A et al. UK Food Standards Agency Workshop Consensus Report: the choice of method for measuring 25-hydroxyvitamin D to estimate vitamin D status for the UK National Diet and Nutrition Survey. British Journal of Nutrition (2010), 104, 612 619. 2. Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr 2004;79:36271. 3. Holick MF. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81. 4. Kamao M, Okano T. Novel metabolic pathways of vitamin D3- Identification of C-3 epimerization and C-25 dehydratation pathways and biological activity of novel metabolites. Journal of Health Science, 49 (4): 260-266 (2003). 5. Malloy PJ, Feldman D. Vitamin D Resistance. Am J Med. 1999;106:355370 6. Shah I et al. Misleading measures in Vitamin D analysis: A novel LC-MS/MS assay to account for epimers and isobars. Nutrition Journal 2011, 10:46. 7. Takeyama K, Kato S. The vitamin D3 1alpha-hydroxilase gene and its regulation by active vitamin D3. Biosci. Biotechnol. Biochem. 75 (2), 208-213, 2011. 8. Thacher TD et al. Vitamin D Insufficiency. Mayo Clin Proc. 2011;86(1):50-60.
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MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Y MEDICINA HUMANA

Nicasio Marn Gmez
En las tres ltimas dcadas dos paradigmas han pugnado por dominar en la medicina occidental: la llamada medicina basada en la evidencia (MBE), que surge en los 80 y la medicina humana, de tradicin milenaria. Ambas aspiran a mejorar la asistencia del paciente pero la primera tiene como orientacin el control de costes y la segunda llevar una respuesta sensible y de un modo esencialmente humano a las personas que piden ayuda mdica. PACO frente a COPA: La MBE no tiene su prioridad en el Paciente concreto sino en la Comunidad. El enfermo es un caso ms de una muestra, y pretende la uniformidad, la igualdad, la homogenizacin. La medicina humana tiene al paciente individual como prioridad, y slo secundariamente, la comunidad alcanza rango de sujeto En la Medicina Humana un elemento esencial es el profesionalismo que est en la base de la excepcional relacin de confianza otorgada por el enfermo a su mdico. Por eso el mdico debe de alinear sus intereses con los de la persona enferma y quedar libre de cualquier motivacin que sea en su propio beneficio o puede quebrar, de otro modo, la preciosa confianza dada. Sin embargo es la MBE el modelo que ha terminado dominando ampliamente, tanto en la educacin mdica como en los programas de residentes, en la academia o en la propia biopoltica, tanto ms cuanto ms a la izquierda gira un gobierno. Una herramienta clave para la MBE es lo que se ha dado en llamar Lneas Gua: algo as como un itinerario u hoja de ruta a seguir en cada proceso de enfermar no en cada paciente singular. Estas lneas gua son elaboradas por autodenominados paneles de expertos, que se conforman desde la sociedades profesionales, y que estn destinados a controlar la variacin. Expertos bien remunerados, muchas veces de forma opaca, por la gran empresa biomdica, o por el gobierno de turno, ya sea mediante pagos en metlico, incentivos indirectos, regulatorios o simples privilegios.
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Naturalmente, hay muchos grupos de enfermos que no estn contenidos en estas lneas gua: los ancianos cargados de enfermedades, los ms pobres, una gran mayora de jvenes, los inmigrantes de primera generacin, las minoras tnicas o no, simplemente, y pese a nuestro derecho de acceso universal, escapan al Sistema, y la atencin de estos colectivos se realiza, a travs de los puntos de Urgencias. (ref. 1. viejos, pobres, solitarios, y marginados.. Marn-Kessel). Lograr la recuperacin de estos grupos humanos claramente alejados del modelo MBE slo es posible mediante la aplicacin de competencias especficas como las culturales, y por tanto del Humanismo, capaz de comprender VALORES, PREFERENCIAS PERSONALES Y
NECESIDADES singulares, persona a persona. La asistencia al final de la vida escapa tambin al todopoderoso modelo MBE para el cual la cuestin se centra en la llamada futilidad de los procedimientos, actuaciones e ingresos hospitalarios que los mdicos determinan en el ltimo ao de vida. Y dado que el 75% de los gastos acontecen en los 6 ltimos meses, la MBE est interesada en recortarlos por ftilespero para muchos de nosotros no basta el argumento de la futilidad, pensamos que es necesario incorporar valores culturales, religiosos o espirituales, pero siempre estrictamente personales, en cada decisin individualizada, o el efecto ser inevitablemente violento. Respeto es un valor de la medicina humana. Luego estn los pacientes con mltiples enfermedades concurrentes, a menudos ancianos, siempre vulnerables, frgiles quienes sencillamente no estn representados en los ensayos clnicos de los que se nutre el modelo MBE, que han sido sistemticamente excluidos debido al elevado riesgo de muerte que comportan- y que han sido remitidos a un gueto que en cada zona tiene su propio nombre: pluripatolgicos en el entorno pblico andaluz; crnicos, que tiene connotaciones tan negativasen fin, stos enfermos terminan siempre en el patio de atrs que nadie quiere ensear pero que existe, o en el limbo sociosanitario, sa tierra de nadie. El paradigma de la MBE ha aportado algunos beneficios indudables: menor variacin en las prcticas mdicas, cierto control de costes, y ha favorecido algunas cuestiones de seguridad chequeos sistemticos de riesgos, infecciones hospitalarias. Pero nada es gratis. A cambio se ha olvidado literal y realmente del paciente individual, estandarizando la asistencia a travs del llamado proceso que no atiende a detalles,
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que uniformiza los cuidados a travs de un recorrido o periplo, que segmenta y parcela a las personas, que olvida que sin los detalles incluso la mejor hoja de ruta estar llena de imprevistos. En realidad, cuando en los aos 80 D. Sackett y Sir A. Cochrane (+) acuaron la MBE, nunca aspiraron a ordenar o imponer lneas gua o tratamientos uniformes a los enfermos, sencillamente formulaban recomendaciones. Por otra parte son notables los errores que se han cometido por los autodenominados paneles de expertos en los campos de algunos medicamentos seleccionados que luego resultaron perjudiciales desde la famosa Grasa del pescado azul a la terapia hormonal sustitutiva extendida en la mujer menopusica, o estatinas y toxicidad,, los Coxib e infartos, EPO en los enfermos con cncer, el ambicioso e intensivo control en diabticosy consecuencias lamentables contra la seguridad y para la vida individual. Algunos expertos han actuado, en realidad, como simples extensiones del marketing farmacutico, econmicamente motivados por suculentos pagos directos e indirectos por la industria biofarmacutica, con la misma sensibilidad compasiva que el fro hierro: no han respetado, a mi juicio, a sus pacientes y hasta hace muy poco solan ocultar sus conflictos de intereses; la mayora lo siguen haciendo con sorprendente soltura. Se han comportado como verdaderos Brahamanes sin humanismo que al mismo tiempo que determinaban qu haba que hacer y evangelizaban a colegas en congresos, cursos, talleres y otras happening o perfomances, ocultaban a los pacientes y a la sociedad que estaban en asimetra, en claro conflicto de intereses, cuando no que actuaban como dobles agentes. Por supuesto, los clnicos expertos que no aceptamos este estado de cosas fuimos sistemticamente excluidos de cualquier panel o lnea gua, y nuestra opinin experta convenientemente silenciada. Nosotros, los que apoyamos la Medicina Humana, no menospreciamos lo que de bueno tuvo el paradigma de la MBE pero afirmamos claramente que la nica decisin posible reside en la relacin con el PACIENTE INDIVIDUAL,
jams en la violenta imposicin de unas lneas guas; y que los premios, bonus, incentivos y privilegios que caracterizan a la estrategia que subyace del o juegas o pagas (versin reciente del palo y la zanahoria) no nos altera ni contamina nuestro
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compromiso profesional prioritario: el paciente, sus valores y preferencias, el profundo respeto al ser humano necesitado de nuestra valiosa ayuda. El sistema de bonus ha penetrado en la MBE de un modo similar a como lo hizo en el de las finanzas: para orientar las prcticas te pagamos un bonus, o te penalizamos si discrepas del modelo que se ha decidido como el nico. El pago por desempeo (pago por objetivos) tiene consecuencias no deseables cuando los objetivos no estn alineados con el mejor inters de los pacientes. Se est sirviendo a una organizacin, no a la persona que ha dado su confianza porque espera que el mdico acte en el mejor inters de sta. Adems, raramente los objetivos son a medio o largo plazo, acostumbran a incluir indicadores intermedios, y se alejan de los resultados realmente valorados por los enfermos; suelen ser, por el contrario, cortoplazistas, y ya sabemos que pasa cuando hay que cumplirlos para ganar el bonus de final de ao recurdese la crisis financiera y la relacin directa con el espinoso asunto de los bonus de los banqueros que vendieron prstamos basura y otros activos txicos como de gran calidad, generando un
descrdito sistmico, paro, pobreza, cuando no miseria y tristeza social. Aceptar una estrategia determinada impuesta por la organizacin con independencia de los valores y preferencias de cada paciente ya sea adherirse a los objetivos financieros con el ahorro a expensas de la seguridad, ya sea seleccionar cerezas o picking cherry sto es eludir a los ms enfermos y costosos pacientes-, es simplemente defraudar nuestro Ethos, y permitidme que diga, no es propiamente un trato humano. El nuevo modelo, el de LA MEDICINA HUMANA aporta SENTIDO a la misin y SENSIBILIDAD al esfuerzo agregado de tantos profesionales decepcionados. Pone el nfasis en valores claves: La dignidad de la vida humana, la compasin; su centro es la persona concreta; su mtodo: Las decisiones compartidas, y tiene un procedimiento que pasa por integrar valores personales y preferencias Sin duda que el control del gasto es un noble objetivo pero al Csar lo que es del Csar y al enfermo, todo lo dems, lo que le corresponda por derecho. Nuestra ratio clave no es riesgo/beneficio, sino eficacia/seguridad, a un determinado coste sostenible, naturalmente.
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En resumen: Un Sistema Sanitario profundamente humano ha de saber RESPONDER SENSIBILIDAD- ante las exigencias de CALIDAD y GASTO RAZONABLE, si aspira a sostenerse en el tiempo, pero necesariamente habr de centrarse en las PERSONAS, las familias, el hogar tener siempre en cuenta los detalles: las preferencias, los valores y las necesidades objetivas; apoyndose en las tecnologas del siglo XXI (las TICs) pero no slo para evitar costes superfluos sino para lograr un Cuidado eficiente de la vida del ser humano, y desde luego, para hacer que la vida de las personas sea lo ms amable posible.
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ENFERMEDAD GRANULOMATOSA. BIOPSIA HEPTICA

Emilia Medina Estvez, Francisco Pulido Fernndez
INTRODUCCIN
El hgado se afecta en la mayora de las enfermedades granulomatosas. Unas son intrnsecas y otras sistmicas. La prevalencia de granulomas en biopsia y en piezas de reseccin se encuentra entre el 2-15%.
CASO CLNICO
Varn de 74 aos que ingresa por fiebre prolongada de 3-4 sem con focalidad infectiva urinaria. Antecedentes personales: tumor vesical de bajo grado recidivante, HBP, HTA, DM tipo 2, FA paroxstica. Se inicia tratamiento con ceftriaxona y tobramicina y a las 48h se sustituyen por meropenem y amikacina por no ceder la fiebre. Finalmente con BAAR positivo en orina, se sospecha de enfermedad heptica granulomatosa y se hace biopsia heptica. Esta se informa como hepatitis crnica granulomatosa epitelioide no caseificante/compatible con BCG-itis.
BCG-ITIS
La insercin directa de agentes quimioterpicos seleccionados dentro de la vejiga (terapia intravesical), es un procedimiento que se utiliza como adyuvante de la reseccin transuretral, para mejorar los resultados clnicos en la enfermedad superficial en cuanto a la reduccin de la recurrencia del tumor. Entre estos agentes se encuentra el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG), un estimulante inmune no especfico que provoca una respuesta inmune local del husped contra las clulas tumorales. Pueden ocurrir efectos secundarios locales y sistmicos con el uso del BCG intravesical, siendo severos el 5. La infeccin diseminada por BCG con neumonitis o hepatitis granulomatosa es rara (0,7% en el mayor estudio retrospectivo).
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ENFERMEDAD GRANULOMATOSA. BIOPSIA HEPATICA
Definicin
La inflamacin granulomatosa es una inflamacin crnica que se encuentra en procesos infecciosos y no infecciosos. La reaccin inmunitaria est implicada en el desarrollo de granulomas, como intento celular de contener a un agente lesivo. Un granuloma es una agregacin microscpica de macrfagos transformados en clulas epitelioides, rodeadas de linfocitos y clulas plasmticas. Evolucionan a fibrosis y las clulas epitelioides se fusionan para formar clulas gigantes.
Etiologa
Aunque las causas varan en frecuencia de un pas a otro y puede no llegar a conocerse en el 10-36% de los casos, entre las ms frecuentes se incluyen: - Infecciosas: bacterianas (tuberculosis y otras infecciones por micobacterias, brucelosis, tularemia, actinomicosis, fiebre por araazo de gato); fngicas (histoplasmosis, criptococosis, blastomicosis); parasitarias (esquistosomiasis, toxoplasmosis, larva
migratoria visceral); vricas (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus); rickettsiales (fiebre Q); y otras (sfilis). - Enfermedades inmunolgicas no infecciosas: sarcoidosis en la que la afectacin heptica se produce en unos 2/3 de los pacientes que la padecen, cirrosis biliar primaria que es una causa muy comn de granulomas hepticos en el mundo desarrollado, hepatitis autoinmune. - Otras causas no infecciosas: Enfermedad de Crohn que causa granulomas en el tracto gastrointestinal y ocasionalmente en el hgado; vasculitis como la granulomatosis de Wegener; postrasplante heptico - Frmacos: quinidina, sulfonamidas, alopurinol, fenilbutazona, aspirina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), carbamacepina, procainamida, diazepam, clorpromacina, clofibrato, ranitidina, anticonceptivos orales, etanercept etc. - De cuerpo extrao: talco en usuarios de drogas por va parenteral, material de sutura tras ciruga. - Tumorales: Enfermedad de Hodgkin, leucemias, adenocarcinomas del tracto gastrointestinal, carcinoma hepatocelular - Idiopticas
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Clasificacin
Las biopsias hepticas con granulomas se clasifican en 4 grupos: I. La causa del granuloma se ve al microscopio (Se ve la causa). II. La causa del granuloma no se ve, pero otros hallazgos histolgicos y clnicos llevan al diagnstico cierto (Se conoce la causa). III. La causa del granuloma es desconocida, pero su apariencia apunta a una lnea particular de investigacin (Se sospecha la causa). IV. La causa del granuloma no puede ser determinada por los hallazgos histolgicos (Se desconoce la causa).
Tipos
- Granulomas de cuerpo extrao que son inducidos por cuerpos relativamente inertes como el talco asociado al consumo de drogas intravenosas, sutura y otras fibras. Las clulas epitelioides y las clulas gigantes rodean la superficie del cuerpo extrao. - Granuloma epitelioide (con o sin necrosis): son lesiones con bordes bien definidos. Los granulomas necrotizantes se suelen deber a una enfermedad - Lipogranulomas: contienen lpidos y se asocian al uso de aceites minerales en los alimentos. - Microgranulomas: constituidos por 3-7 clulas epitelioides con otras clulas inflamatorias y hepatocitos apoptticos. - Granulomas con anillo de fibrina: es un granuloma epitelioide con una vacuola lipdica central rodeada por un anillo de fibrina. - Inflamacin granulomatosa con agregados de macrfagos espumosos, con o sin inflamacin supurativa o con abscesos estrellados.
FACTORES A VALORAR
- Anamnesis exhaustiva donde se investigue una posible exposicin a agentes infecciosos (incluyendo residencia previa, viajes a pases tropicales), prcticas sexuales de riesgo,
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ingesta de frmacos, drogas, historia ocupacional, antecedentes de ciruga abdominal previa. - Cultivo para bacterias, micobacterias, hongos y virus, test cutneos, serologas para enfermedades infecciosas y tcnicas de diagnstico molecular. - Estudios de imagen como RX de trax, ecografa, TAC de hgado y va biliar. - Biopsia heptica percutnea para el estudio morfolgico, inmunohistoqumico, histoqumico y molecular.
Valoracin de la biopsia heptica - Conservacin de la arquitectura heptica - Morfologa del granuloma - Localizacin del granuloma - Necrosis o no y tipo de sta - Caractersticas del infiltrado que acompaa al granuloma - Identificacin del contenido (cuerpo extrao, microorganismos) - Otros procesos crnicos asociados - Orientacin diagnstica y peticin de tcnicas histoqumicas, inmunohistoqumicas o de biologa molecular.
Manejo de la biopsia heptica
Se trata pues de un estudio multidisciplinar, dada la inespecificidad de la lesin y la multicausalidad. Es conveniente reflejar en las peticiones de las biopsias hepticas con sospecha de una enfermedad granulomatosa, datos clnicos, datos analticos y de imagen para anticiparnos a la bsqueda del granuloma, seriando muestras que inicialmente pueden ser negativas y conseguir una mejor rentabilidad diagnstica
Los granulomas se encuentran en ms del 10% de las biopsias hepticas. Estos pueden ser escasos, por lo que la sospecha de una enfermedad granulomatosa es una indicacin para hacer el examen de secciones a distintos niveles en un bloque de parafina si no se ven las lesiones inicialmente. Los granulomas identificables son generalmente mayores de 50m de dimetro, por lo que se pueden hacer secciones seriadas de 5m para el estudio
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completo de uno de ellos (por ejemplo para demostrar granuloma con anillo de fibrina o doughnut).
la morfologa tpica en un
Otras tcnicas de ayuda al diagnstico son: - Tcnicas histolgicas como el reticulina, PAS y PAS D. - Inmunohistoqumica: se usan los mtodos directo e indirecto para detectar antgenos en las biopsias hepticas. - Microscopa electrnica para el estudio ultraestructural. - Tcnicas moleculares. tricrmico de Masson , tincin de hierro PERLS,
CONCLUSIONES El granuloma es una lesin en muchos casos inespecfica, pero que sirve para orientar el diagnstico de una enfermedad granulomatosa. Para mejorar la rentabilidad diagnstica de las biopsias hepticas, es recomendable reflejar la sospecha de una enfermedad granulomatosa, antecedentes de inters y pruebas complementarias, anticipndonos en su bsqueda y en la preparacin de las muestras.
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BIBLIOGRAFA
1. Laura W, Lamps MD. Hepatic granulomas, with an emphasis on infectiosus causes. Adv Anat Pathol 2008;15(6):309-318. 2. Laura W, Lamps MD. Hepatic cat scratch disease. Case report and review of the differential diagnosis of necrotizing granulomatous inflammation in the liver. Pathol Case Rev 2010;15(3):83-90. 3. Lagana SM, Moreira RK, Lefkowitch JH. Hepatic granulomas: pathogenesis and differential diagnosis. Clin Liver Dis 2010; 14:605-617. 4. Scheuer PJ, Lefkowitch JH. Liver biopsy Interpretation. Elsevier Saunders. Seventh edition. 2006 .pp 317-350. 5. Hinotsu, S, Akaza H, Naito S, Ozono S, Sumiyoshi Y. Maintenance therapy with bacillus CalmetteGurin Connaught strain clearly prolongs recurrence-free survival following transurethral resection of bladder tumour for non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int 2011;108:187195. 6. Dourakis S, Saramadou R, Alexopoulou A, Kafiri G, Deutsch M. Hepatic granulomas: a 6-year experience in a single center in Greece. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;12:101-104. 7. Turhan N, Kurt M, Ozin Y, Kar O. Hepatic granulomas: a clinicopathologic analysis of 86 cases. Pathol Res Pract 2011;359-365. 8. Drebber U, Kasper H, Ratering J, Wedemeyer I, Schirmacher P. Hepatic granulomas: histological and molecular pathological approach to differential diagnosis-a study of 442 cases. Liv Intl 2008;828-834. 9. Kaklamanos M, Hardavella G, Trigidou R, Dionellis G, Paissios N. Multi-organ failure with atypical liver granulomas following intravesical Bacillus Calmette-Guerin instillation. World J Hepatol 2011;3(3):79-82. 10. Gao C, Mithani R, Leya J, Dawravoo L, Bhatia A. Granulomatous hepatitis, choroiditis and aortoduodenal fistula complicating intravesical Bacillus Calmette-Gurin therapy: Case report. BMC Infect Dis 2011;11:260. 11. Shelley MD, Court JB, Kynaston H, Wilt TJ, Fish RG, Mason M. Bacilo de Calmette-Guerin intravesical en cncer de vejiga en estadio Ta y T1. Biblioteca Cochrane Plus 2008;Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: JohnWiley & Sons, Ltd.).
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SNDROME DE DISTRS RESPIRATORIO AGUDO SECUNDARIO A NEUMONITIS QUMICA: A PROPSITO DE UN CASO.

Ana Caldern Rodrguez, Josefina Moreno Lpez, Jos ngel Ramos Cuadra.
INTRODUCCIN
El sndrome de distrs respiratorio agudo (SDRA) es una patologa frecuente de la prctica clnica diaria en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Describimos la fisiopatologa y el tratamiento de dicha enfermedad, a propsito de un caso clnico, as como la experiencia en nuestro servicio.
SNDROME
DE
DISTRS
RESPIRATORIO
AGUDO
SECUNDARIO
NEUMONITIS QUMICA
Varn de 56 aos, sin antecedentes de inters, que en Febrero de 2011 comenz con un cuadro de tos, escasa expectoracin y fiebre, siendo tratado con amoxicilina-clavulnico y mucolticos, sin mejora. Ingres en UCI de otro hospital por disnea de reposo, con mala evolucin a pesar de altas concentraciones de oxgeno, CPAP, esteroides, antibiticos de amplio espectro y finalmente intubacin orotraqueal y ventilacin mecnica. TAC torcico con el que se diagnostic de bronquiolitis obliterante y neumona organizada. Una semana despus, tras mala evolucin, se traslad a nuestro hospital e ingres en UCI.
Rehistoriando a los familiares se descubri que varios das antes a su ingreso sufri un accidente laboral por inhalacin de gases txicos e irritantes, a elevada temperatura, de un disolvente/detergente industrial altamente alcalino (metasilicato de sodio pentahidratado; pH=12,5) que utiliz sin una adecuada proteccin. En el BAL/Citologa pulmonar se evidenci frotis con aislada celularidad cilndrica y fondo inflamatorio con 90% de histiocitos, 7% de neutrfilos y <1% de eosinfilos. Evolucion con radiografa de trax de pulmn blanco bilateral, distrs respiratorio con relacin PaO2/FiO2=116. TAC torcico mostr intenso infiltrado en vidrio deslustrado bilateral y reas de consolidacin parcheadas posteriores. Recibi tratamiento con metilprednisolona, ventilacin mecnica
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SNDROME DE DISTRS RESPIRATORIO AGUDO
protectora, y a las tres semanas de ventilacin mecnica se realiz una traqueostoma programada.
Durante su estancia present como complicaciones: varios neumotrax bilaterales que requirieron drenajes torcicos. Sobreinfeccin respiratoria por Pseudomona aeruginosa y Klebsiella pneumoniae BLEE+. Hemotrax por lesiones secundarias a hemorragias pulmonares, que requiri ciruga urgente y suturas para hemostasia, durante la cual se realiz biopsia pulmonar a cielo abierto. En el estudio anatomopatolgico se evidenci un parnquima pulmonar desestructurado, engrosamiento de septos que compriman alvolos y mltiples reas fibrticas con infiltrado inflamatorio crnico, y fue informado de neumonitis intersticial evolucionada con fibrosis. Tras 109 das de ingreso en nuestra UCI fue dado de alta a planta y 38 das despus a casa, con oxigeno domiciliario 24 horas/da.
Introduccin histrica al SDRA
En 1821, Laennec describi una patologa que consista en insuficiencia respiratoria aguda y auscultacin compatible con edema pulmonar. La defini como anasarca pulmonar idioptica. Al no disponer de pruebas de imagen complementarias, no pudo saber si la etiologa de dicho cuadro era pulmonar o cardiaca. Posteriormente, se inventaron las primeras mquinas de ventilacin mecnica (el llamado pulmn de acero) y aparecieron los rayos X, lo que ayud a mantener ms tiempo vivos a los pacientes permitiendo la evolucin del SDRA y a facilitar su diagnstico.
No fue hasta la segunda guerra mundial, en los hospitales de Vietnam, donde se dispona de rayos X, cuando se empezaron a describir los casos de los soldados que, secundario al politraumatismo, desarrollaban cuadros de insuficiencia respiratoria aguda y en la rx pulmonar aparecan infiltrados pulmonares difusos. Recibi el nombre de pulmn de shock o pulmn de Da Nang, este ltimo haciendo referencia a la ciudad vietnami ta donde se encontraba el hospital de campaa.
En 1967, Ashbaugh et al pusieron nombre a esta enfermedad llamndolo Sndrome de Distrs respiratorio del Adulto. En 1971 hicieron una modifcacin, ya que el cuadro tambin se presentaba en nios, por lo que pas a llamarse Sndrome de Distrs respiratorio agudo (SDRA). En 1994 se celebr la conferencia de consenso Europeo120
Americana en la que se establecieron los criterios clnicos y diagnsticos del SDRA y de la lesin pulmonar aguda (LPA). 1
Definicin de sdra/lpa
Requiere el cumplimiento de los siguientes cuatro criterios en un paciente con factores de riesgo para el desarrollo de SDRA y sin historia de enfermedad pulmonar crnica: - Inicio agudo. - Infiltrados bilaterales (Rx similar a la del edema pulmonar). -Ausencia de aumento de presin en aurcula izquierda (Si se dispone de Swan-Ganz: PCP 18mmHg). -Relacin PO2/FIO2 < 300 (LPA) o <200 (SDRA).
Estos criterios tienen una sensibilidad del 75% y una especificidad del 84%. Algunos autores se muestran en desacuerdo con esta definicin porque la consideran incompleta al no incluirse las relaciones anatomopatolgicas ni las causas o factores de riesgo predisponentes.
Incidencia y mortalidad
Ocurre en 80 de cada 100.000 personas al ao y en un 20% de los pacientes ingresados en UCI conectados a ventilacin mecnica. Tiene una mortalidad en torno al 40-60%, aunque en los ltimos aos, debido a los avances mdicos y a la mejora en el manejo de la ventilacin mecnica, podra estar disminuyendo, llegando a un 30-40% segn los ltimos estudios. Las causas de mortalidad pueden ser: precoz (<3 das) generalmente debido a la enfermedad causante del SDRA/LPA, o tarda (>3 das) generalmente secundaria a sepsis y fallo multiorgnico.
Etiologa
Se clasifican en dos grupos: lesin pulmonar directa, en la cual destacan por su frecuencia la neumona y la broncoaspiracin, y lesin pulmonar indirecta, en la que destacan la sepsis, el traumatismo no torcico (quemaduras, fracturas mltiples, lesin neurolgica) y el shock, independientemente de su etiologa. Otras causas de lesin pulmonar directa
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seran la contusin pulmonar, lesin por inhalacin, embolia (grasa, aire, lquido amnitico), casi-ahogamiento y obstruccin de va area superior. Otras causas de lesin pulmonar indirecta: by-pass cardio-pulmonar, pancreatitis aguda, lesin pulmonar aguda por transfusin (TRALI), CID, PTT, sobredosis de drogas (paraquat, aspirina, opiceos, tiacidas, antidepresivos tricclicos) lesin post-reperfusin (trasplante).
En la etiologa es importante tener en cuenta el tipo de paciente que presenta el SDRA. Si se trata de individuos sanos fuera del hospital, pensaremos en infecciones vricas, consumo de drogas, inhalacin de gases txicos o broncoaspiracin. Si por el contrario estamos ante un paciente VIH, el Pneumocystis jiroveci ser el germen ms probable. Por ltimo, en el caso de individuos hospitalizados, hay que pensar en el sndrome sptico o en broncoaspiracin como los desencadenantes del cuadro.
Patognesis
La caracterstica ms tpica de este cuadro es la lesin de la unidad alveolo-capilar, que da lugar al dao alveolar difuso. Algunos autores afirman que el SDRA es la manifestacin pulmonar del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, dado que el dao endotelial es de fisiopatologa similar al que ocurre en la sepsis. En el SDRA se produce una entrada en el alveolo de edema rico en protenas por alteracin de la permeabilidad de la barrera alveolo-capilar. Todava se desconoce el mecanismo exacto de la lesin del epitelio y del endotelio alveolar.
Los neumocitos tipo I constituyen menos del 10% de las clulas del parnquima pulmonar, sin embargo, suponen el 95% del rea de superficie de intercambio gaseoso. Son las clulas ms vulnerables a la lesin en la LPA/SDRA. Estn unidos a los neumocitos tipo II de una forma estrecha y relativamente impermeable. En el SDRA, se produce la ruptura de estas uniones, producindose la inundacin del alveolo de lquido y protenas intravasculares.
Otros factores que se piensa que intervienen en el dao alveolar son: macrfagos alveolares que liberan citoquinas inflamatorias (TNF, IL-1,6 y 8), el reclutamiento de neutrfilos al pulmn, activacin de neutrfilos-liberacin de mediadores (proteasas, radicales oxgeno), el dao del endotelio capilar y del epitelio alveolar, el edema
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proteinceo y detritus en el espacio alveolar y por ltimo la prdida de surfactante y como consecuencia, el colapso alveolar.
Fases del SDRA
- Fase exudativa (0-4 das): En esta fase se produce el dao alveolar difuso y la lesin del los neumocitos tipo I con la consiguiente prdida del epitelio alveolar. Se produce la lesin de los neumocitos tipo II, responsables de reabsorber el edema y producir surfactante, lo que da lugar al colapso alveolar. Se produce paso de edema rico en protenas al espacio alveolar. - Fase proliferativa (4-8 das): En esta fase tiene lugar la resolucin del edema pulmonar porque comienzan a proliferar los neumocitos tipo II. Se produce metaplasia escamosa e infiltrado de miofibroblastos. - Fase de fibrosis (a partir del 8 da): Depsito de colgeno, obliteracin de la arquitectura pulmonar, fibrosis difusa y formacin de quistes. - Fase de resolucin: Finalmente, se produce apoptosis de los neutrfilos. Los neumocitos tipo II se diferencian a neumocitos tipo I epitelizando el alveolo (responsables de repoblar la superficie de intercambio gaseoso tras la lesin).
En todas las fases existe un estado procoagulante y una predisposicin a la trombosis.
Fisiopatologa
El trastorno fisiopatolgico ms frecuente es el edema pulmonar por aumento de la permeabilidad. Existe un shunt derecha-izquierda (los alveolos estn bien perfundidos pero mal ventilados porque estn llenos de edema). El signo inicial es una taquipnea e hipoxemia refractaria a oxgeno. En el SDRA, hasta un 90% del volumen corriente no participa en el intercambio.
Hay una disminucin de la compliance pulmonar, lo que hace que el volumen de pulmn aireable est disminuido (los alveolos estn llenos de edema y de atelectasias por alteracin del surfactante). Esto produce un aumento de la presin de inflado, por lo que la presin mxima de la va area estar aumentada.
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El trabajo respiratorio estar aumentado por todos los cambios de las propiedades mecnicas y se multiplica por la taquipnea. Supone entre el 25 y el 50% del consumo total de energa. No existe un patrn hemodinmico caracterstico. Hay una presin capilar pulmonar baja (PCP <18mmHg) y un edema pulmonar no cardiognico.
Clnica
La clnica ocurre horas-das tras la lesin (habitualmente entre 12-48 horas). El 80% de los pacientes que desarrollan SDRA, lo hacen las primeras 24 horas tras el episodio desencadenante. La evolucin es rpida y severa, caracterizndose por disnea, taquipnea e hipoxemia refractaria que requiere altas concentraciones de oxgeno. Los sntomas respiratorios suelen preceder al desarrollo completo de los infiltrados en la radiografa de trax. Puede haber tos seca, dolor pleurtico y sibilancias audibles, aunque son infrecuentes. Los hallazgos clnicos ms importantes son: taquipnea, aumento del trabajo respiratorio y cianosis (esta ltima ocasional). La auscultacin pulmonar puede mostrar crepitantes secos y roncus diseminados pero no es infrecuente que sea normal.
Diagnstico
El diagnstico del SDRA se hace por inferencia: - Que exista una enfermedad asociada identificable. - Disnea grave con hipoxemia refractaria a oxgeno suplementario. - Existencia de infiltrados radiolgicos bilaterales. - Reduccin de la distensibilidad pulmonar (<80 ml/cmH2O). - Ausencia de factores cardacos, que podemos demostrar mediante un Swan-Ganz. Es caracterstico el edema pulmonar, aumento del gasto cardaco y disminucin en la presin de llenado del ventrculo.
Otras pruebas complementarias que nos ayudaran al diagnstico seran un broncoaspirado para demostrar un edema pulmonar rico en protenas y un lavado broncoalveolar para descartar infecciones oportunistas. Ninguna de las pruebas anteriormente descritas son especficas de SDRA. A veces la biopsia pulmonar demuestra el dao alveolar difuso, pero la indicacin de realizarla suele ser para descartar otros procesos. Las pruebas de laboratorio tampoco muestran hallazgos patognomnicos.
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La radiografa de trax se presenta alterada entre las 4 y las 24 horas del inicio del cuadro. Inicialmente se objetiva una sombra hiliar bilateral con opacidades lineales que se extienden desde el hilio (edema intersticial). Posteriormente, las opacidades lineales convergen produciendo relleno alveolar. Las sombras radiolgicas son similares a las de la insuficiencia cardiaca congestiva, aunque son ms perifricas y menos orientadas por gravedad. Por ltimo, se ve el parnquima pulmonar cada vez ms afectado, dando lugar a un patrn radiolgico caracterstico denominado en tormenta de nieve que ocupa completamente ambos pulmones.
En el TAC torcico vemos ocupacin alveolar, anormalidades parcheadas y atelectasias ms intensas en zonas dependientes. Cuando la enfermedad avanza aparecen opacidades intersticiales difusas y bullas.
Tratamiento
No existe un tratamiento especfico para el SDRA, es fundamentalmente de soporte. Lo ms importante es tratar la causa subyacente, mantener una adecuada oxigenacin y perfusin, minimizar las complicaciones, prevenir la disfuncin multiorgnica y atenuar la respuesta inflamatoria.
- Tratamiento de soporte: la sedacin y analgesia del paciente disminuye el consumo de oxgeno y facilita la adaptacin a la ventilacin mecnica. Los relajantes musculares en las primeras 48 horas mejoran la adaptacin a la ventilacin mecnica. 2
- Nutricin: preferiblemente enteral. Es importante controlar la hiperglucemia. Se ha demostrado que una dieta rica en cido eicosapentanoico, cido gammalinolnico y antioxidantes mejora la oxigenacin, disminuye los das de ventilacin mecnica y de estancia en UCI. 3
- Profilaxis de la neumona nosocomial: ocurre hasta en un 60% de los pacientes, aumentando significativamente la morbilidad. Se recomienda medidas como mantener al paciente semi-incorporado, la aspiracin subgltica de secreciones, la descontaminacin selectiva, controlar la presin del neumotaponamiento del tubo traqueal...
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- Ventilacin mecnica: el aspecto ms importante del tratamiento. El objetivo es dar tiempo para que los pulmones curen y se resuelva la causa precipitante, mantener un intercambio gaseoso aceptable y minimizar la aparicin de efectos adversos. El modo de ventilacin es lo que se conoce como ventilacin protectora que consiste en ventilar con bajos volmenes tidal (6ml/kg +PEEP).
4, 5
-PEEP (presin positiva al final de la
espiracin): Mejora la oxigenacin y permite disminuir la FiO2. Evita la lesin pulmonar por apertura y cierre alveolar. Algunos autores afirman que disminuye los das de fallo multiorgnico. 6 Otras formas de ventilacin mecnica: Ventilacin mecnica en posicin de prono7, ventilacin mecnica de alta frecuencia, ventilacin lquida parcial y la membrana de oxigenacin extracorprea (ECMO).
Manejo de lquidos: se recomienda una estrategia protectora mediante la restriccin de lquidos, diurticos y albmina que aunque no mejora la mortalidad, disminuye la duracin de la ventilacin mecnica y mejora la funcin pulmonar. 5 An as, es necesario administrar el volumen suficiente para el mantenimiento de la perfusin y aporte de oxgeno.
- Otros tratamientos: Surfactante exgeno, beta-agosnistas, xido ntrico inhalado, prostaciclina inhalada, corticoides, estatinas, prostaglandinas y antioxidantes.
Pronstico a largo plazo
Las secuelas de los pacientes que han padecido un SDRA son variables. La mayora tienen una funcin pulmonar normal al ao, pero un 25-30% tiene moderadas alteraciones prolongadas, durante al menos 2 aos, o permanentes en la funcin pulmonar: patrn obstructivo, alteracin en la difusin de DLCO y patrn restrictivo. Muchos desarrollan problemas psicosociales como deterioro de la memoria, problemas afectivos, ansiedad y depresin, as como disminucin en la calidad de vida.
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NUESTRA EXPERIENCIA EN EL SNDROME DE DISTRS RESPIRATORIO AGUDO EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS
Realizamos un anlisis epidemiolgico de los pacientes ingresados en nuestra UCI con SDRA. Seleccionamos a todos los pacientes ingresados en UCI durante los ltimos 5 aos, empleando para ello la base de datos de nuestra unidad, que tuvieran en el informe de alta el diagnstico de SDRA. Las variables cualitativas fueron expresadas mediante porcentajes, y las cuantitativas mediante media SD. Considerando significativa una p<0,05.
Analizando los resultados encontramos que durante los ltimos 5 aos 68 pacientes fueron diagnosticados de SDRA. La distribucin por sexo fue predominante hombres (60,3%) frente a mujeres (39,7%). La edad media fue de 5117 aos. La gravedad medida mediante la escala de APACHE-II fue de 1911 puntos; y la estancia en UCI de 2020 das, con un rango entre 0 y 109 das. El 50% de los pacientes con SDRA (34 pacientes) presentaron Sndrome de Disfuncin Multiorgnica (SDMO). Murieron 39 pacientes en UCI (mortalidad = 57,4%).
Comparamos los 34 pacientes que presentaron SDMO con el grupo de 34 pacientes que no presentaron SDMO. No hubo diferencias significativas en la edad de los pacientes con SDMO (5416) y sin SDMO (4817 aos). Los pacientes con SDMO presentaron de forma significativa (p<0,005) mayor gravedad al ingreso (APACHE-II 2411 puntos) que los pacientes sin SDMO (158 puntos). La estancia media fue ligeramente inferior en los pacientes con SDMO frente a los pacientes sin SDMO (1717 das, rango 0-58 das, vs. 2222 das, rango 0-109 das, respectivamente) aunque sin significacin estadstica. La mortalidad fue significativamente mayor en el grupo con SDMO (85% vs. 29%; p<0,001).
Los pacientes que murieron en UCI eran de mayor edad (5616 vs. 4515 aos, p<0,01) y con una mayor gravedad al ingreso (APACHE-II 2311 vs. 159 puntos; p<0,05) que los sobrevivientes. Por el contrario, aunque sin alcanzar significacin estadstica, fue menor la estancia media en los pacientes que murieron que en los que sobrevivieron a su paso por la UCI (1616 (0-58) vs. 2523 das (1-109); N.S.).
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En cuanto a la etiologa del SDRA en nuestra UCI fue ms frecuente el SDRA pulmonar primario (40 pacientes; 58,8%) que el SDRA pulmonar secundario (28 pacientes; 41,2%). La distribucin para el SDRA pulmonar primario fue: neumona (18 pacientes), gripe A (9 pacientes), trauma de trax (5), casi-ahogamiento (3), broncoaspiracin (2), neumontis qumica (1), embolia grasa (1) y neumectoma (1 paciente). Y para el SDRA pulmonar secundario: sepsis (5 pacientes), enfermedad hematolgica (5), enfermedad neurolgica (4), politraumatismo (2), ingesta de custicos (2), pancreatitis (2), FMO (2), ingesta de paraquat (1), hemorragia digestiva alta (1), hipertermia (1), postoperatorio (1), tumor de crvix (1) y sndrome coronario agudo (1 paciente). Aunque sin alcanzar significacin estadstica, los pacientes con SDRA primario tenan menor edad (4815 vs. 5618 aos) y mayor estancia media (2221 vs. 1617 aos). Los pacientes con SDRA secundario presentaron una mayor gravedad (APACHE-II = 2411 vs. 1610 puntos; p<0,05), mayor incidencia de SDMO (71% vs 35%; p<0,005) y mortalidad (71% vs. 47%; p=0,05).
En conclusin, el SDRA es una patologa frecuente en la UCI y conlleva un aumento considerable en las estancias, una mayor disfuncin multiorgnica y morbimortalidad. El SDRA secundario se asocia a mayor gravedad, disfuncin multiorgnica y mortalidad que el pulmonar primario. Cuando la disfuncin multiorgnica se asocia a SDRA triplica la mortalidad.
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BIBLIOGRAFA
1. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L et al. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818-24. 2. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, Perrin G, Loundou A et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010;363:1007-16. 3. Pontes-Arruda A, Aragao AM, Albuquerque JD. Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2006;34:2325-33. 4. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP, Lorenzi-Filho G et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338:347-54. 5. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000;342:1301-8. 6. Mercat A, Richard JCM, Vielle B, Jaber S, Osman D, Diehl JL et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. JAMA 2008;299:646-55. 7. Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, Taccone P, Mascheroni D, Labarta V et al. Effect of prone positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 2001;345:568-73. 8. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Hayden D et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354:2564-75. 9. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:334-49. 10. Leaver SK, Evans TW. Acute respiratory distress syndrome. BMJ 2007;335:389-94.
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PREMIOS NOBEL DE MEDICINA: INMUNOLOGA ELEVADA AL CUBO

Francisco Javier Muoz Vico, Francisca Garca Caballero
INTRODUCCIN Los descubrimientos de los tres galardonados con el Nobel han puesto de manifiesto cmo son activadas las fases de la respuesta inmune innata y adaptativa y tambin han aportado novedosas ideas en los mecanismos de la enfermedad. Su trabajo ha abierto nuevas vas para el desarrollo de la prevencin y tratamiento contra las infecciones, cncer y enfermedades inflamatorias.
El premio se dividi en dos partes. Una mitad para Bruce A. Beutler y Jules A. Hoffmann por sus descubrimientos acerca de las protenas receptoras que puedan reconocer a los microorganismos y activar la inmunidad innata, y la otra mitad a Ralph M. Steinman por su descubrimiento de las clulas dendrticas y su papel en la activacin y regulacin de la inmunidad adaptativa. DOS LNEAS DE DEFENSA EN EL SISTEMA INMUNOLGICO Los microorganismos (bacterias, virus, hongos y parsitos) nos amenazan
continuamente pero estamos equipados con potentes mecanismos de defensa. La primera lnea de defensa, la inmunidad innata, puede destruir los microorganismos invasores y desencadenar una reaccin inflamatoria que contribuye a bloquear su paso. Si los microorganismos atraviesan esta lnea de defensa, se activa la segunda lnea de accin, la denominada inmunidad adaptativa: se activan las clulas T, B (que producen anticuerpos) y clulas NK, que destruyen las clulas infectadas y mantiene una memoria inmunolgica que permite una movilizacin ms rpida y poderosa de los elementos defensivos la prxima vez que el mismo microorganismo ataque. Estas dos lneas de defensa protegen contra las infecciones, pero tambin suponen un riesgo: si el umbral de activacin es demasiado bajo, o si molculas endgenas activan el sistema, puede desencadenarse una enfermedad inflamatoria.
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NOBEL DE MEDICINA 2011
Se han ido identificado los componentes del sistema inmunolgico a lo largo del siglo XX, que hicieron merecedores de Premio Nobel en ediciones anteriores. Sin embargo, hasta los trabajos de Beutler, Hoffmann y Steinman, los mecanismos de la activacin de la inmunidad innata y las vas de comunicacin entre inmunidad innata y adaptativa eran considerados un enigma.
DESCUBRIR LOS SENSORES DE LA INMUNIDAD INNATA En 1985, el grupo liderado por Christiane Nsslein-Volhard identific un gen que participa en la diferenciacin dorsoventral de la mosca Drosophila melanogaster y al que denominaron Toll por la expresin Das ist ja toll (que en alemn significa esto s que es increble!, por el extrao fenotipo de las moscas que sufren una mutacin deletrea en ese gen)(Anderson KV, 1985).
A raz de ello, se sucedieron una serie de hallazgos importantes: se observ que el receptor para la interleucina 1 (IL-1) es homlogo a Toll en su porcin citoplsmica (Gay NJ, 1991); como la IL-1 participa en procesos inflamatorios, pareca posible que Toll tambin juegue un papel en los mismos. En lnea con este descubrimiento, en 1994 se describe el primer receptor similar a Toll (TLR-Toll-like receptor) en humanos (Nomura N, 1994). En 1996, Hoffmann observ que las moscas mutantes en Toll murieron por una infeccin fngica devastadora porque no pudieron desarrollar una defensa eficaz frente a ella, y concluy que el gen Toll estaba involucrado en la deteccin de microorganismos patgenos y que su activacin era necesaria para defenderse frente a ellos (Lematre B 1996). La funcin inmunolgica de estas
molculas se confirm en 1997: un TLR (conocido ahora como TLR4) induce la activacin de genes necesarios para iniciar una respuesta inmune adaptativa al ligarlo artificialmente con anticuerpos (Medzhitov R, 1997).
El LPS (lipopolisacrido) es un producto de las bacterias gramnegativas, capaz de provocar un shock sptico, una condicin patolgica caracterizada por una sobreestimulacin del sistema inmune que puede producir la muerte. En 1998, Beutler y sus colegas, que estaban buscando el receptor para el LPS (o endotoxina) descubrieron mediante clonacin posicional, que ratones resistentes a LPS tenan una mutacin en un gen muy similar a los genes de Toll de la mosca de la fruta (TLR4)(Poltorak A, 1998).
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Este gen result ser uno de los componentes del receptor de LPS tanto tiempo buscado por los cientficos. Cuando TLR4 se une a LPS, se activan seales que producen una reaccin inflamatoria y, cuando la dosis de LPS es excesiva, da lugar a un shock sptico. Los resultados de Hoffmann y Beutler mostraron que los mamferos y las moscas de la fruta utilizan molculas similares para activar la inmunidad innata cuando se enfrentan a microorganismos patgenos. Los sensores de la inmunidad innata finalmente haban sido descubiertos.
Se han descubierto hasta el momento 10 tipos diferentes de TLR. Posteriormente se han descubierto otras familias de receptores del sistema inmune innato con funcin similar a TLR, como los NLR (NOD-like receptors), receptores RIG-like, etc. A todos ellos se les denomina colectivamente PRR (pattern recognizing receptors) y actan como sensores que detectan patrones moleculares ajenos a la composicin bioqumica del husped, llamados PAMPs/DAMPs (pathogen/danger/damage-associated-molecular patterns) con las siguientes caractersticas:
Estn asociados de forma constante a agentes que suponen una amenaza
(patgenos o stress celular) Son muy especficos de dichos agentes (no pueden confundirse con molculas
propias) Las molculas en las que se encuentran son crticas para la supervivencia del
patgeno y no pueden cambiarse o eliminarse mediante mutacin (muy conservadas estructuralmente)
Por ejemplo TLR5 se une a la protena bacteriana flagelina, TLR7 y TLR8 a RNA monocatenario (ssRNA), o DNA endgeno a TLR9. Los ligandos de TLR provocan una importante respuesta inmune en el contexto de una respuesta inflamatoria, ya sea infecciosa o no.
Se han descrito individuos con mutaciones en estos receptores, o en sus cascadas de sealizacin, que tienen mayor predisposicin a infecciones. Otras variantes genticas de TLR se asocian con un mayor riesgo de enfermedades inflamatorias crnicas. Por otra parte agonistas de TLR3 (imiquimod) se viene utilizando como activador inflamatorio en el tratamiento de tumores cutneos.
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Por todo ello, se puede concluir que el brazo innato del sistema inmune ha adquirido un status similar al que tiene la inmunidad adaptativa. Los PRR actan como eslabn entre ambos brazos del sistema inmune, ya que se expresan en las clulas presentadoras de antgeno, en las que activan la expresin de receptores que inducirn la activacin de las clulas T UN NUEVO TIPO DE CLULA QUE CONTROLA LA INMUNIDAD ADAPTATIVA Por su parte, Steinmann descubri en los aos 70 que, para dar lugar a una respuesta de anticuerpos, haca falta, adems de los linfocitos T y B, un tipo celular especial, llamada clula accesoria (Steinman RM, 1973). Observaron que estas clulas correspondan a un nuevo tipo celular que exhiba proyecciones ramificadas que cambiaban rpidamente, y por ello las llamaron clulas dendrticas; tambin comprobaron que podan inducir la divisin de las clulas T e iniciar las respuestas T citotxicas frente a antgenos (Steinman, 1978). Estos hallazgos se encontraron inicialmente con escepticismo pero trabajos posteriores de Steinman demostraron la importancia de las DCs como elementos de la inmunidad innata que desencadenan una respuesta inmune adaptativa al activar a los linfocitos T.
Se ha observado que el estado de maduracin de la DC influye en su capacidad de activacin del linfocito T. Las DCs en los tejidos estn constantemente capturando antgenos de su entorno y migran en pequeas cantidades a los ganglios linfticos. All, en ausencia de inflamacin, la DC permanece en un estado inmaduro y presenta antgenos a las clulas T sin coestimulacin, dando lugar a la delecin de las mismas o bien produciendo TGF que induce en ellas un fenotipo regulador. Por tanto, las DCs inmaduras inducen tolerancia
En cambio, las DCs maduras inducen inmunidad. La inflamacin del tejido hace madurar a las DCs, que migran a los ganglios linfticos. Esto permite la activacin de linfocitos T CD4+ colaboradores y la iniciacin de una respuesta inmune adaptativa. Para controlar la respuesta inmune, tambin se expanden clulas T reguladoras CD4+ CD25+ (Treg).
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En la activacin del linfocito T cooperador, se han identificado tres seales proporcionadas por las DC: en la primera se produce la interaccin entre la molcula MHC de clase II, cargada con el pptido, y el receptor de clulas T especfico. En la segunda interactan CD40 y CD80/86 expresadas en la superficie de la DC madura, respectivamente con CD40L y CD28 del linfocito T. Por ltimo, la DC libera factores solubles que polarizan funcionalmente al linfocito T, hacia un fenotipo Th1 (si los factores son IL-12 y 18), Th2 (IL-4 y 10) o Th17, (IL-21 y 23). Cada una de estas subpoblaciones T cooperadoras est especializada funcionalmente.
Se han descubierto varios tipos de DC, con funciones especializadas y expresin diferencial de molculas TLR: el tipo mieloide (clulas de Langerhans de la piel Schuler G, 1985- y DC intersticiales tisulares) expresa TLR2 y TLR4 y produce IL-12 que activa las clulas T nave; por el contrario el tipo plasmocitoide expresa TLR7 y TLR9, y produce IFN que tiene un efecto antiviral.
En aos recientes, Steinmann investig el uso teraputico de las DC: se generan DC inmaduras a partir de monocitos de sangre perifrica del paciente, que maduran al cargarse con un lisado celular preparado a partir de clulas tumorales del mismo paciente, y se reinyectan en el paciente. El propio Steinmann recibi un tratamiento con clulas dendrticas diseado por el mismo frente al tumor pancretico que padeca. CONCLUSIN Ciertos componentes de los microorganismos se unen a los TLR (toll-like receptors), receptores del sistema inmune innato que se localizan en muchas clulas del cuerpo. Esto activa la inmunidad innata que lleva a la inflamacin y destruccin de microorganismos invasores. En las clulas dendrticas, los TLR inducen su activacin, y expresin de correceptores que activan las clulas T, lo que inicia la inmunidad adaptativa. Se desencadena una cascada de reacciones inmunes, dando lugar a anticuerpos y clulas citotxicas
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BIBLIOGRAFA
1. Pgina oficial de los Premios Nobel de Medicina 2011
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/
2. Anderson KV, Bokla L, Nsslein-Volhard C. Establishment of dorsal-ventral polarity in the Drosophila embryo: the induction of polarity by the Toll gene product. Cell. 1985 42:791-8. 3. Gay NJ, Keith FJ. Drosophila Toll and IL-1 receptor. Nature 1991; 351 (6325): 3556. 4. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, et al. The Dorsoventral Regulatory Gene Cassette sptzle/Toll/cactus Controls the Potent Antifungal Response in Drosophila Adults.Cell 1996; 86:973-983. 5. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997; 388 (6640): 3947. 6. Nomura N, Miyajima N, Sazuka T, et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. I. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0001-KIAA0040) deduced by analysis of randomly sampled cDNA clones from human immature myeloid cell line KG-1. DNA Res 1994; 1 (1): 2735 7. Poltorak A, He X, Smirnova I, et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: Mutations in Tlr4 gene. Science 1998; 282:2085-2088. 8. Schuler G, Steinman RM. Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro. J Exp Med 1985; 161:526-546. 9. Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in perpheral lymphoid organs of mice. J Exp Med 1973; 137:1142-1162. Steinman RM, Witmer MD. Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primay mixed leukocyte reaction in mice. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75:5132-5136.
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DE LA GALNICA A LA CLNICA: PAPEL DEL FARMACUTICO EN EL MANEJO FARMACOLGICO DEL PACIENTE TRASPLANTADO
Hctor Mateo Carrasco
INTRODUCCIN
En el presente captulo se realiza una actualizacin de la farmacologa de los inmunosupresores ms utilizados en la prctica clnica, con particular nfasis en sus efectos adversos, interacciones y caractersticas cinticas, prestando una especial atencin a la aportacin del farmacutico en el manejo farmacolgico de dichos pacientes. Muchas de las consideraciones aqu tratadas, sin embargo, son extrapolables a otros grupos de pacientes.
FARMACOLOGA DEL TRASPLANTE
Los inmunosupresores minimizan o suprimen en el tiempo la respuesta inmune especfica frente al aloinjerto, lo cual, unido a su alto potencial para ocasionar interacciones y eventos adversos obliga a una monitorizacin exhaustiva, especialmente durante los primeros meses post-trasplante. En el conocido como modelo de las 3 seales aparecen representadas las distintas molculas implicadas en las cascadas de transduccin de seales que conducen a la activacin y proliferacin de los linfocitos T, principales mediadores de la respuesta inmune (Halloran PF, 2004). El primer punto de actuacin lo constituyen los inhibidores de calcineurina (ICN) (ciclosporina y tacrolimus), desde hace dcadas piedra angular de la inmunosupresin y cuyo mecanismo de accin se basa en su unin a la calcineurina, que interviene en la activacin linfocitaria a nivel de la primera seal de estimulacin. El segundo grupo de frmacos, los inhibidores de mTOR (sirlimus, everlimus), evitan la activacin actuando sobre la llamada seal coestimuladora. En tercer lugar, los antimetabolitos (micofenolato y azatioprina) actan mediante un mecanismo ms inespecfico sobre la sntesis de nucletidos. Finalmente, pautas decrecientes de corticoides durante los primeros meses post-trasplante forman parte de los protocolos de inmunosupresin y son asimismo particularmente eficaces en la prevencin y tratamiento de episodios de rechazo agudo. Existen otros muchos frmacos
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MANEJO FARMACOLGICO DEL PACIENTE TRASPLANTADO
de reciente introduccin y otros tantos en fases de investigacin, entre los cuales cada vez tienen mayor importancia los anticuerpos monoclonales, aunque su uso en el tratamiento a largo plazo aun esconde no pocos interrogantes.
PARTICIPACIN
DEL
FARMACUTICO
DE
HOSPITAL
EN
LA
OPTIMIZACIN DE LA FARMACOTERAPIA
Herramientas de deteccin de problemas relacionados con los medicamentos
Merced a aplicaciones informticas de consulta como el programa de gestin de unidosis, el programa de consulta de anlisis de laboratorio y la historia digital de salud, desde el Servicio de Farmacia se detectan y comunican problemas relacionados con la medicacin en pacientes ingresados. La prescripcin electrnica integrada con el sistema de distribucin unitaria permite realizar un seguimiento individualizado y un control diario de las modificaciones, informando al prescriptor de posibles interacciones, duplicidades, alertas por infra o sobredosificacin, nmero de das mximos, etc. De acuerdo con esto, en el periodo 2008-2011 (tabla 1), se han realizado un total de 1524 intervenciones, siendo las de seguridad las ms numerosas.
Tabla 1. 2008 2009 2010 2011 Total Adherencia 0 Efectividad 9 Indicacin Seguridad 10 9 0 70 66 85 1 147 175 325 5 190 174 258 6 416 425 677
Papel del farmacutico en el ajuste de la posologa.
Los inmunosupresores son frmacos de muy estrecho margen teraputico, en los que el riesgo de infra o sobredosificacin conlleva un elevado riesgo de rechazo o de efectos adversos, respectivamente. La inmunosupresin adecuada se alcanza cuando logramos mantener prolongadamente los niveles de frmacos dentro del rango de concentracin establecido. De manera general, se acepta que para la mayora de los casos, las
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concentraciones valle de tacrlimus se encuentran entre 5 y 20 ng/mL, mientras que para ciclosporina se sitan entre 50 y 150, aunque actualmente se considera ms adecuada la medicin de niveles pico, por reflejar mejor la mxima exposicin al frmaco. Por su parte, los niveles de sirlimus y everlimus se encuentran entre 8-12 y entre 3-8 ng/mL, respectivamente. Micofenolato, por su parte, no suele requerir ajuste de dosis, y se dosifica inicialmente a pauta fija de (1g/12h que pasa a 500mg/12h si el ICN est en rango) y se reduce si aparecen fenmenos de toxicidad gastrointestinal.
Papel del farmacutico en la deteccin y manejo de interacciones farmacolgicas
Los anticalcineurnicos (ICN) y los inhibidores de mTOR son frmacos que se metabolizan mayoritariamente por va heptica a travs de la isoforma CYP3A4, estando sujetos a inhibicin o incrementos de su metabolismo tras su administracin conjunta con inhibidores o inductores del citado citocromo. Entre los inhibidores clsicos destacamos los antifngicos de tipo azol, los macrlidos (fundamentalmente claritromicina), las dihidropiridinas antagonistas del calcio (verapamilo y diltiazem), el inhibidor de la proteasa ritonavir, ciprofloxacino e incluso los IBP (sobre todo omeprazol y pantoprazol). En cuanto a los inductores, cabe destacar rifampicina, fenitoina, hiprico, fenobarbital, el inhibidor de la transcriptasa inversa efavirenz y los cortidoides. En cambio, micofenolato presenta un mejor perfil de interacciones, siendo probablemente la de mayor relevancia la disminucin de su absorcin cuando se administra conjuntamente con ciclosporina. Adems, se ha constatado un efecto nefrotxico aditivo tras su administracin concomitante con otros frmacos con toxicidad renal, tales como aminoglucsidos, anfotericina B, ganciclovir o cotrimoxazol.
Papel del farmacutico en el manejo de los efectos adversos.
El tratamiento inmunosupresor a largo plazo presenta efectos adversos debidos a la disminucin de la capacidad de respuesta del sistema inmune frente a agentes endgenos y exgenos, lo que hace al organismo ms vulnerable a infecciones vricas (a destacar las causadas por CMV y virus BK), bacterianas y fngicas, y tambin a ciertas neoplasias, entre las que destacamos el cncer cutneo, el sarcoma de Kaposi, la enfermedad linfoproliferativa post-trasplante y el cncer renal. Por otro lado, los efectos adversos a la accin inespecfica de los frmacos sobre clulas no inmunes pueden originar toxicidad a
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varios niveles. En los pacientes trasplantados, y particularmente en los trasplantados renales, los principales efectos adversos redundan en un incremento del riesgo cardiovascular (hipertensin arterial, dislipemias, diabetes mellitus y nefrotoxicidad), que afectan de manera conjunta a hasta un 90% de los pacientes y en menor medida, toxicidad hematolgica, heptica, alteraciones GI, problemas estticos (hiperplasia gingival e hipertricosis), aumento de la resorcin sea, reacciones alrgicas, alteraciones cardiacas o toxicidad neurolgica, entre otras muchas. Comparativamente, el riesgo cardiovascular es menor con tacrlimus frente a ciclosporina si evaluamos la hipertensin y la hiperlipemia, pero mayor con respecto al riesgo de hiperglucemia. El perfil cardiovascular de los inhibidores de mTOR no se conoce tanto como con los ICN, si bien se ha observado que sirlimus tambin incrementa el riesgo de hiperlipemia.
La hipertensin arterial (HTA) afecta en torno al 50-75% de los pacientes con trasplante renal, pudiendo estar implicados en su etiologa adems de causas iatrognicas otros factores, como la disfuncin del rgano y el compromiso del flujo o factores relacionados con los riones nativos. Los objetivos de la monitorizacin a medio y largo plazo pasan por abordar los factores cardiovasculares que puedan afectar a la hipertensin y mantener una adecuada inmunosupresin, lo cual idealmente redundar en una adecuada funcin del injerto y una mejor regulacin de la tensin arterial al estabilizar la funcin renal. Son agentes antihipertensivos de eleccin los inhibidores del enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de receptores de angiotensina (ARA-2), cuya accin se ejerce a diferentes puntos de la va de conversin de angiotensina, ocasionando una disminucin de las cifras tensionales no slo a nivel sistmico, sino a nivel glomerular. Adems, presentan otros mecanismos renoprotectores, como la inhibicin de la glomerulosclerosis y la proteinuria, y efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad isqumica, insuficiencia cardaca o cetoacidosis. Como contrapartida, pueden presentar efectos deletreos para el funcionamiento del injerto, como la hiperpotasemia, la anemia, la disminucin de la presin intraglomerular (aditiva con los ICN, por lo que se deben evitar en estenosis o cuando exista baja presin intrarenal), adems de otros menos importantes desde el punto de vista inmunolgico, como el angioedema o la tos seca, que es causa de suspensin del tratamiento en un 2% de los pacientes. Los antagonistas del calcio son frmacos de primera eleccin en pacientes trasplantados en rango de hipertensin, ya que parecen atenuar la toxicidad renal de los ICN, promoviendo asimismo una mejora de la funcin renal. Sin embargo, verapamilo y diltiazem se comportan como
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inhibidores potentes del CYP3A4, pudiendo dar lugar a episodios de toxicidad aguda con tacrolimus y ciclosporina. Adems, en comparacin con los IECA y los ARA, poseen un riesgo mayor de producir enfermedad isqumica. Los betabloqueantes y los diurticos son especialmente beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardaca o enfermedad isqumica. Como efectos adversos, los primeros presentan un incremento del riesgo de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia y el riesgo, mayor que con otros antihipertensores, de episodios de hipotensin de rebote. Por su parte los diurticos favorecen la eliminacin renal de lquidos y por ello son efectivos en el manejo de estados hipervolmicos asociados al uso de ICN. Se prefieren los diurticos del asa o de techo alto, mientras que los diurticos tiazdicos pueden ocasionar alteraciones electrolticas (fundamentalmente hipokalemia e hipocalcemia) y los ahorradores de potasio estaran en principio contraindicados dado el riesgo de hiperpotasemia.
La hiperglucemia mantenida es causante de aproximadamente la cuarta parte de las IR que requieren tratamiento renal sustitutivo (dilisis y trasplante). Adems, en pacientes trasplantados, el empleo de ciertos frmacos, como corticoides y betabloqueantes puede causar per se un aumento de las concentraciones de glucosa en sangre, por lo que se recomienda la monitorizacin de estos pacientes. El control glucmico en estos casos comnmente se lleva a cabo mediante insulinoterapia, que debe ser ajustada en pacientes con un aclaramiento renal disminuido. Adems, dado que aproximadamente el 70% de los pacientes son diabticos tipo II, es muy frecuente el empleo de antidiabticos orales. Entre ellos, los ms seguros en pacientes trasplantados renales son los de vida media corta y eliminacin heptica, como repaglinida y rosiglitazona; por su parte, las sulfonilureas (gliclazida, glibenclamida y glimepirida), de eliminacin mixta, se consideran de segunda lnea. Se debe evitar el empleo de metformina dado el riesgo de acumulacin y su capacidad de inducir acidosis lctica en insuficiencia renal moderada.
La etiologa de la hiperlipemia es multifactorial, interviniendo factores relacionados con la predisposicin gentica del paciente y otros factores ambientales, como el estilo de vida, el trasplante o ciertos frmacos. Se ha descrito la implicacin de ciclosporina, tacrlimus, corticoides, diurticos y -bloqueantes en la etiologa de la hiperlipemia de origen farmacolgico. El tratamiento de primera lnea se basa en la utilizacin de estatinas, que inhiben una etapa crtica en la produccin de colesterol endgeno (la conversin del hidroximetil-glutaril-coenzima A a mevalonato). Son tambin frmacos metabolizados
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hepticamente, que presentan como principal riesgo asociado el de rabdomiolisis, especialmente en combinacin con fibratos y ciclosporina y cuyo manejo requiere el uso de dosis menores, monitorizacin de la creatinkinasa y evitar su administracin cuando los niveles de ICN en sangre sean altos, puestos que estos ltimos incrementan los niveles de estatinas. Asmismo se debe evitar su asociacin con otros frmacos que incrementen el riesgo de miopata, como los fibratos, y vigilar su dosificacin en IR.
Otro de los problemas frecuentes en los pacientes trasplantados son los trastornos electrolticos, entre los que destacamos la hiperkalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia y la acidosis metablica. Entre ellos, la hiperkalemia es el ms frecuente y el que reviste mayor importancia en los pacientes trasplantados renales, dada la nefrotoxicidad de los ICN y de algunos de los frmacos utilizados para el control de la TA.
Por otro lado, la profilaxis tromboemblica con heparina puede inducir la hipofuncin suprarrenal, especialmente en pacientes diabticos, ocasionando hiperkalemia y acidosis metablica. La hiperkalemia severa se trata con suero glucosado e insulina, mientras que para la hiperkalemia refractaria se emplea acetato de fludrocortisona.
Entre las alteraciones gastrointestinales, la ms frecuente es con mucho la diarrea, que se constata entre un 14 y un 70% de los casos; no en vano, se considera la causa ms importante de suspensin de los inmunosupresores. Est principalmente asociada al uso de micofenolato de mofetilo, aunque el efecto procintico es menor con la forma de liberacin gastrorresistente (cido micofenlico). Adems de los inmunosupresores, otras causas iatrognicas de diarrea pueden ser ciertos antibiticos (como el cido clavulnico), los hipouricemiantes alopurinol (cuya dosis con aclaramientos inferiores a 30 mL/min no debe superar los 100 mg/da) y colchicina, o los anti-H2. La diarrea no controlada tiene repercusiones importantes no slo en la deshidratacin y la mala absorcin de nutrientes, sino en que puede aumentar sensiblemente la biodisponibilidad de tacrlimus y sirlimus.
La mayora de las heparinas de bajo peso molecular se ajustan en funcin de los niveles de factor anti-Xa, excepto Enoxaparina (nica heparina de bajo peso molecular incluida en la gua farmacoterapeutica de nuestro centro), que requiere ajuste slo en insuficiencia renal severa. Las heparinas no fraccionadas tambin requieren una monitorizacin cuidadosa, no
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slo por el riesgo de sangrado, sino por la capacidad de ocasionar hiperkalemia y acidosis metablica en pacientes con insuficiencia renal severa.
CONCLUSIONES
El manejo farmacolgico de este grupo de pacientes es una tarea compleja que requiere la colaboracin de profesionales de diferentes especialidades. En este contexto, el farmacutico de hospital, como especialista en farmacoterapia, debe estar centrado en el ajuste posolgico en funcin de parmetros cinticos, la deteccin de interacciones y la prevencin de efectos adversos. Es por ello que el farmacutico hospitalario, al margen de sus tareas clsicas encaminadas a garantizar la distribucin de los medicamentos, debe incorporarse a la faceta clnica, integrndose en equipos multidisciplinares centrados en optimizar la farmacoterapia de los pacientes.
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BIBLIOGRAFA
1. Halloran PF. Immunosupressive drugs for kidney transplantation. N Eng J Med 2004, 23; 351(26): 2715-29 2. The US Multicenter Study Group. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation. N Eng J Med 1994, 331: 1110-1115 3. The European Multicenter Liver Study Group. Randomised trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in prevention of liver allograft rejection. Lancet 1994, 344: 423-428 4. Meier-Kriesche HU, Kaplan B. Cyclosporin microemulsion and tacrolimus are associated with decreased chronic allograft failure and improved long-term graft survival as compared with sandimmune. J Transplant 2002, 2: 100-104 5. Ahsan N, Johnson C, Gonwa T, et al. Randomized trial of tacrolimus plus mycophenolate mofetil or azathioprine versus cyclosporine oral solution (modified) plus mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation: results after two years. Transplantation 2001, 72: 245-50 6. Ponticelli C, Cucchiari D, Graziani G. Hypertension in kidney transplant recipients. Transplant Int 2011, 24: 523533 7. 8. 9. Prograf. Ficha tcnica de producto (https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do) Cellcept. Ficha tcnica de producto (https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do) Robles NR, Blanco J. Antidiabticos e insuficiencia renal. Nefrologa 2002, 4: XXII
10. Marinigh R, Lane DA, Lip GY. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial fibrillation: implications for thromboprophlaxis and bleeding risk. J Am Col Cardiol 2011, 57; 12: 13391348
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ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LAS CARDIOPATAS DEL ANCIANO

Rosa Lzaro Garca, Miguel Gmez Matarn, Manuel Gmez Recio
INTRODUCCIN En la ltima dcada hemos asistido a un cambio en el enfoque del tratamiento de dos de las cardiopatas ms prevalentes en el anciano, la enfermedad coronaria y la valvulopata artica. En el primer caso se debe a la generalizacin en el uso del intervencionismo coronario sin restriccin por la edad, provocado por la mejora en la tasa de xito y sobre todo por la disminucin de las complicaciones, especialmente las relacionadas con el acceso vascular, junto con la evidencia del beneficio clnico en este grupo de edad. En el caso de la valvulopata artica, ha sido la aparicin de nueva tecnologa, la implantacin valvular percutnea, la que ha conseguido dar opcin de tratamiento a los pacientes ancianos con alto riesgo o contraindicacin quirrgica.
ESTENOSIS ARTICA
La estenosis artica es la valvulopata aislada ms frecuente siendo la calcificacin degenerativa su principal causa1. Su prevalencia aumenta con la edad: 4,6% en adultos de ms de 75 aos2. Aplicado a la poblacin de Almera, existiran segn padrn municipal de 2010 ms de 1900 pacientes mayores de 75 aos con estenosis artica. El conocimiento sobre el pronstico de la enfermedad ha variado; desde los aos sesenta se pensaba que la aparicin de sntomas dejaba una ventana de supervivencia entre dos y cinco aos, sin embargo estos estudios se basaban en poblacin joven con valvulopata artica congnita3. Registros recientes centrados en pacientes ancianos muestran ndices de mortalidad superiores, con un RR anual de 6% de mortalidad en pacientes con estenosis artica severa de ms de 75 aos comparado con la poblacin general e incidencia acumulada del 40% a los treinta meses4. A pesar de que las guas clnicas recomiendan el reemplazo valvular a todo paciente sintomtico5, al menos un 30% de ellos no son tratados1. Los factores independientes que determinan la decisin de no
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TRATAMIENTO DE LAS CARDIOPATAS EN EL ANCIANO
operar son la edad, la comorbilidad y la disminucin en la fraccin de eyeccin ventricular izquierda6. El pronstico de los pacientes no operados es sombro con una mortalidad esperada de 38% al ao y 47% a los 18 meses7. La respuesta al problema mdico planteado pacientes de edad avanzada con estenosis artica severa y sin posibilidad de tratamiento quirrgico por su edad, comorbilidad y fragilidad- tuvo lugar en el ao 2002 cuando se realiza el primer implante de vlvula protsica en posicin artica por va transfemoral8. Son prtesis de pericardio bovino y porcino con soporte metlico, nitinol o una aleacin de cromo y cobalto, con dos modelos de implantacin: una premontada en baln (Edwards-Sapien) y otra auto expandible (Corevalve). En los ltimos diez aos se han desarrollado nuevas
generaciones, disminuyendo el perfil y mejorando la seguridad para disminuir el nmero de complicaciones. Las principales complicaciones tienen relacin con el acceso vascular, habindose desarrollado tcnicas de implantacin utilizando la va subclavia y la transapical para pacientes con enfermedad vascular del eje aortoiliaco. El estudio PARTNER aleatoriz a tratamiento mdico o prtesis percutnea a 356 pacientes rechazados para reemplazo quirrgico9. Se demostr una reduccin significativa de la mortalidad de cualquier causa, la combinacin de mortalidad y rehospitalizacin y la sintomatologa con mejora de la clase funcional. Los anlisis de subgrupos (edad, sexo, FEVI, hipertensin pulmonar, clase funcional, score de riesgo, insuficiencia mitral, enfermedad pulmonar, intervencin coronaria previa) mostraron neto beneficio del implante valvular en todos los casos. En una segunda fase, el estudio PARTNER compar la mortalidad de 699 pacientes de alto riesgo randomizados a sustitucin valvular quirrgica o implante percutneo, para demostrar la no inferioridad de este ltimo. Los resultados mostraron similares ndices de supervivencia al ao, aunque con importantes diferencias en el riesgo periprocedimiento a favor del implante percutneo10. Estos resultados han llevado a la difusin de este nuevo tratamiento, de forma que se han superado los 40.000 implantes. En Espaa su expansin crece, con 426 implantes en 2009, 655 en 2012 y 770 en 2011, con una tasa de xito del 92,7% y mortalidad hospitalaria del 5,3%11. Dado el alto coste del procedimiento son numerosos los anlisis publicados demostrando un coste efectividad favorable a la implantacin de la prtesis percutnea. Comparada con el tratamiento mdico, los datos del estudio PARTNER muestran un
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coste de 18.500 euros por QALY, convirtindole en un procedimiento altamente costeefectivo12. En conclusin, la implantacin percutnea de prtesis artica ha venido a dar respuesta a un problema mdico de relevancia. Ha demostrado ser eficaz y segura en pacientes de edad avanzada, tanto en comparacin con el tratamiento mdico como con el quirrgico y tanto en estudios randomizados como en hospitales de nuestro entorno.
ENFERMEDAD CORONARIA
La enfermedad cardiovascular es la primera causa de morbimortalidad en pacientes de edad avanzada, destacando el sndrome coronario agudo (SCA) como una de las principales causas de muerte13. El tratamiento coronario intervencionista (ICP) es de eleccin y ha demostrado mayor beneficio en pacientes de alto riesgo. Sin embargo numerosos estudios demuestran que los pacientes ancianos con SCA, con alto riesgo de morbilidad y muerte, a menudo son desestimados para ICP, siendo la edad slo una de las causas de esta decisin. Son conocidos los factores que incrementan el riesgo de intervencionismo coronario en ancianos: enfermedad multivaso, calcificada y tortuosa, disfuncin endotelial, cambios en la homeostasis (hiperreactividad plaquetaria, fibrinolisis exagerada), parmetros hemodinmicos (disminucin de la compliance vascular, incremento de la poscarga, hipertrofia ventricular) y las comorbilidades (insuficiencia renal, enfermedad pulmonar o cerebrovascular, fragilidad)14. Por otra parte sabemos que la edad avanzada es un factor de riesgo pronstico independiente en la cardiopata isqumica y que son los pacientes de mayor riesgo los que ms se benefician de la revascularizacin15. En el SCA, las Guas de prctica clnica ACC/AHA recomiendan que los pacientes ancianos candidatos a una intervencin sean evaluados con los mismos estndares que los empleados en pacientes ms jvenes16. Son numerosos los estudios en SCA con y sin elevacin de ST que demuestran el beneficio clnico neto en edades avanzadas, teniendo siempre especial cuidado con el riesgo incrementado de sangrado y la adecuacin del tratamiento coadyuvante17. Adems, en la angina estable, en pacientes mayores de 75 aos, a largo plazo existe una reduccin significativa de eventos adversos en aquellos sometidos a ICP, fundamentalmente a expensas de una disminucin de hospitalizaciones por SCA18. En
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la prctica clnica actual, al menos el 25% de todo el ICP realizado se lleva a cabo en pacientes mayores de 75 aos, y hasta un 12% en mayores de 80 aos19. Vamos a realizar un anlisis de la actividad de nuestro centro entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de Diciembre de 2012. De 3210 cateterismos realizados en ese periodo 787 (24,5%) lo fueron en pacientes de ms de 75 aos: 557 (70%) entre 75 y 80 aos, 183 (23%) entre 80 y 85 aos y 47(7%) de ms de 85 aos. El 35% eran mujeres, disminuyendo la diferencia por sexos segn aumentamos la edad. La indicacin del procedimiento fue en el 87% de los casos cardiopata isqumica, 8% por valvulopata y 5% por enfermedad miocrdica. De los 682 pacientes con indicacin por enfermedad coronaria, a 365 pacientes se las realiz intervencionismo coronario, 20 fueron remitidos a revascularizacin quirrgica, 53 tenan enfermedad de vasos secundarios y 118 fueron considerados no susceptibles de revascularizacin. Los 365 pacientes sometidos a ICP eran mayoritariamente varones (75%), y se realiz angioplastia en un vaso en 268, dos vasos en 77 y tres vasos en 18 pacientes. 32 casos (8%) era la segunda vez que eran sometidos a intervencin coronaria. En cuanto a los resultados, se consider xito del procedimiento en todos los casos y la mortalidad hospitalaria fue del 2% (9 pacientes). En resumen, la enfermedad coronaria provoca una elevada morbimortalidad en pacientes de edad avanzada, tanto por su alta prevalencia como su mal pronstico. Cada vez hay ms evidencia de que el tratamiento intervencionista puede mejorar el pronstico vital de estos pacientes, especialmente en el SCA. La edad no debe ser por s misma un argumento para denegar el acceso a la ICP, pero dado el riesgo incrementado de complicaciones se debe individualizar las decisiones. En nuestro hospital el porcentaje de pacientes sometidos a cateterismo cardiaco se asemeja a los estndares europeos.
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BIBLIOGRAFA
1.- Iung B, Baron G, Butchart EG, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J 2003; 24(13): 1231-1243. 2.- Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN, et al. Burden of valvular heart diseases: a population-based study. The Lancet 2006; 368: 1005-11. 3.- Ross J, Braunwald L. Aortic stenosis. Circulation 1968; 38 (suppl V): 61-67. 4.- Iivanainen AM, Lindroos M, Tilvis R, et al. Natural history of aortic valve stenosis of varying severity in the elderly. Am J Cardiol 1996; 78: 97-101. 5.- Bonow, R. O. Carabello BA, Chatterjee K, et al. 2008 Focused Update Incorporated into the ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Hearth Disease. J Am Coll Cardiol 2008; 52:e1-e142. 6.- Iung, B, Cachier A, Baroet G, et al. Decision-making in elderly patients with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery?. Eur Heart J 2005;26:2714-20. 7.- Bach, D. S., Cimino N, Deeb GM et al. Unoperated Patients With Severe Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2007; 50:2018-2019. 8.- Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous Transcatheter Implantation of an Aortic Valve Prosthesis for Calcific Aortic Stenosis: First Human Case Description. Circulation 2002;106:3006-3008. 9.- Leon MB, Smith CR, Mack M et al. Transcatheter Aortic-Valve Implantation for Aortic Stenosis in Patients Who Cannot Undergo Surgery. N Engl J Med 2010; 363(17):1597-1607. 10.- Smith CR, Leon MB, Mack M et al. Transcatheter versus Surgical Aortic-Valve Replacement in High-Risk Patients. N Engl J Med 2011; 364(23):2187-2198. 11.- Daz JF, de La Torre JM, Sabat M, et al. Registro Espaol de Hemodinmica y Cardiologa Intervencionista. Rev Esp Cardiol.2012; 65:1106-16 12.- Watt M, Mealing S, Eaton J et al. Cost-effectiveness of transcatheter aortic valve replacement in patients ineligible for conventional aortic valve replacement. Heart 2012; 98:5 370-376. 13.- Eugene Braunwald, Peter Libby, Robert O. Bonow, et al. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th edition; vol. 2 IX-75: 1923-1949. 14.- Rashidi A, Sehgal AR, Rahman M, et al. The case for chronic kidney disease, diabetes mellitus, and myocardial infarction being equivalent risk factors for cardiovascular mortality in patients older than 65 years. Am J Cardiol. 2008; 102:1668-73. 15.- Tracy Y. Wang et al. Percutaneous coronary intervention in the elderly. Nat. Rev. Cardiol. 2011; 8, 7990. 16.- Antman, E. M. et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, writing on behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008; 117, 296329.
149
17.- Bhatt DL, Roe MT, Peterson ED, et al. Utilization of early invasive management strategies for highrisk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. JAMA 2004; 292, 2096 2104. 18.- Pfisterer M. et al. Long-term outcome in elderly patients with chronic angina managed invasively versus by optimized medical therapy: four-year follow-up of the randomized Trial of Invasive versus Medical therapy in Elderly patients (TIME). Circulation 2004; 110(10):1213-8. 19.- Singh, M. et al. Trends in the association between age and in-hospital mortality after percutaneous coronary intervention: National Cardiovascular Data Registry experience. Circ. Cardiovasc. Interv. 2009; 2, 2026.
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TICA Y DIGNIDAD DE LA PERSONA EN EL PROCESO DE MUERTE. A PROPSITO DE DOS CASOS.

Luis Felipe Dez Garca, Gins Parra Garca, Purificacin Snchez Lpez INTRODUCCIN En nuestra sociedad se est planteando un importante debate sobre la muerte digna como un derecho humano que algunos califican de tercera generacin. Si bien existe unanimidad en el derecho a acceder a cuidados paliativos de alta calidad la polmica est abierta en distintos aspectos como: derecho a escoger libremente el momento y la forma de la propia muerte, deberes de los profesionales sanitarios y de los sistemas de salud sobre el reconocimiento de este derecho, implicaciones jurdicas constitucionales, penales, civiles, administrativas e incluso laborales de dicho reconocimiento. Por tanto, existe una preocupacin en torno a los mecanismos para garantizar el respeto al contenido, los lmites y el ejercicio de la muerte digna as como para evitar abusos. El objetivo de la sesin ser plantear, desde el conocimiento de los principios bioticos fundamentales, el significado del derecho al rechazo del tratamiento, as como exponer los elementos que soportan la toma de decisiones en este escenario desde la prctica real de dos casos clnicos que se presentan a continuacin.
CASO CLNICO N 1 Mujer de 50 aos, natural de Almera, que ingresa por un casi ahorcamiento. Entre sus antecedentes personales destacan: diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia, ACVA antiguo sin secuelas y un sndrome depresivo. No fumaba ni beba alcohol en exceso y reciba tratamiento con un antidepresivo y un antidiabtico oral. Fue encontrada colgada de un rbol, descolgada en situacin de apnea y a su llegada a Urgencias precisaba sedacin y ventilacin mecnica, ingresando en la UCI del hospital. Tras varios das de tratamiento se retir la sedacin comprobndose su situacin de coma con un ndice de Glasgow mximo de 7 puntos. Se realiz un EEG
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TICA Y MUERTE DIGNA
que
demostr signos de encefalopata anxica grave de mal pronstico y unos
Potenciales evocados que objetivaron ausencia de respuestas corticales. Finalmente se retir el soporte ventilatorio, se realiz una traqueostoma reglada y se traslad a la planta de Medicina Interna donde se comprob que la paciente tena las funciones troncoenceflicas conservadas (abra los ojos y parpadeaba, respiracin y ritmo cardiaco normal; tos irritativa); haca una respuesta de decorticacin; tena ausencia total de conexin con el medio, tetraplejia, ausencia de reactividad a estmulos dolorosos y respiraba espontneamente por la traqueostoma. La paciente se alimentaba a travs de una sonda nasogsrica, y portaba una sonda urinaria y una va central. En esta situacin, al llegar a la planta de Medicina Interna, su hijo nos plantea que se tenga en cuenta la Declaracin de Voluntad Vital Anticipada que haba hecho su madre un ao antes y en base a la misma que se suspendan todas las medidas y tratamientos de soporte vital.
CASO CLNICO N 2
Varn de 37 aos, natural de Almera, que ingresa tras un intento de autolisis con alcohol, insulina y otros frmacos. En urgencias se detecta hipoglucemia grave y se ingresa en la UCI, donde se intuba y se conecta a ventilacin mecnica. Entre sus antecedentes destacan: diabetes tipo 1 insulinodependiente en tratamiento con insulina y enfermedad celiaca conocida desde la adolescencia. Era fumador de unos 40 cigarrillos y bebedor de unos 60 g de alcohol diarios.
Tras la correccin de la hipoglucemia y con soporte hemodinmico se estabiliz el paciente. Se retir la sedacin y se comprob que el paciente continuaba en coma con un ndice de Glasgow de 5 puntos. En un EEG se objetivaron signos de encefalopata de grado moderado; se realiz una traqueostoma y finalmente se traslad a planta de Medicina Interna. En dicha planta se comprob que el paciente estaba en coma, tena las funciones troncoenceflicas conservadas y ausencia toral de conexin con el medio, respiraba espontneamente por la traqueostoma, reciba alimentacin enteral por una sonda nasogstica y antibioterapia parenteral por una va central.
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TICA Y MUERTE DIGNA
En esta situacin, su hermano plantea cul es el pronstico, cul va a ser nuestra actitud teraputica e indaga si es posible que se pueda morir, que quiz sera lo mejor.
PRINCIPIOS BIOTICOS
Aunque los deberes profesionales en sentido clsico se contemplan en el Juramento Hipocrtico, el nacimiento de la biotica moderna puede establecerse con la Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial en 1.964 que establece los principios ticos para las investigaciones mdicas en seres humanos, el demoledor artculo publicado en el NEJM por Beecher en 1.966 donde comunicaba los abusos de 50 investigaciones clnicas con personas y el posterior informe Belmont que plante por primera vez los principales principios bioticos, que hoy se definen como: - Principio de No maleficiencia: Evitar dao fsico, psquico o moral a las personas. - Principio de Justicia: Debe procurarse un reparto equitativo de los beneficios y las cargas, un acceso no discriminatorio y una eficiencia en la utilizacin de los recursos. - Principio de Autonoma: Debe respetarse que las personas gestionen su propia vida y tomen decisiones respecto a su salud y enfermedad. - Principio de Beneficiencia: Debe promocionarse el bienestar de las personas.
El principio de Autonoma se traduce en el derecho de la persona a la informacin clnica, al consentimiento informado y a la toma de decisiones as como en el derecho a realizar la declaracin de voluntad vital anticipada y a que sea respetada. Los fundamentos jurdicos que respaldan este principio en Espaa se expresan en la Ley 41/2002 de 14 de noviembre, Bsica, reguladora de la Autonoma del paciente y de Derechos y Obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica. Esta ley establece en su artculo 2 el respeto a la autonoma de la persona, su derecho a la informacin, y a decidir libremente tras la misma y el derecho a negarse al tratamiento, salvo en determinados casos determinados en la Ley, en su artculo 8 reconoce el derecho al consentimiento informado.
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DOCUMENTO DE VOLUNTADES ANTICIPADAS
El Documento de Voluntades Anticipadas es la declaracin de voluntad vital anticipada en el que una persona decide sobre las actuaciones sanitarias de las que pueda ser objeto en el futuro, en el supuesto de que llegado el momento carezca de capacidad para decidir por s misma y designa al representante que decida por el paciente en esa situacin. En Andaluca est regulado por la Ley 5/2.003, el Decreto 238/2004, el Estatuto de Autonoma, la Ley 2/2010 de derechos y garantas de la dignidad de las personas en el proceso de muerte y ms recientemente por el Decreto 59/2012, de 13 de marzo, por el que se regula la organizacin y funcionamiento del Registro de Voluntades Vitales Anticipadas de Andaluca. Es importante aclarar que cuando existe una incapacidad de hecho para decidir las decisiones se toman por representacin sustitucin, pero quien decide no son los profesionales, en representacin de un paciente que no puede hacerlo por s mismo, sino la persona designada a tal fin en el Documento de Voluntades Anticipadas, el cnyuge o persona vinculada por anloga relacin de afectividad los familiares de grado prximo y dentro del mismo grado el de mayor edad. Adems, la incapacidad no constituye una excepcin a la teora del consentimiento informado. De hecho se trata de un consentimiento informado por representacin sustitucin, donde otras personas diferentes de los profesionales deciden en lugar del paciente, buscando siempre el mayor beneficio del paciente y el respeto a su dignidad personal, teniendo en cuenta sus deseos expresados previamente en el Documento de Voluntades Anticipadas bien que hubiera formulado previamente cuando se encontraba en situacin de capacidad.
RECHAZO DEL TRATAMIENTO El Rechazo del tratamiento por denegacin del consentimiento se basa en el principio tico de autonoma y forma parte de la teora general del consentimiento informado, que es el modelo de toma de decisiones vigente en la biotica moderna. En el rechazo de tratamiento o denegacin de consentimiento el protagonismo total corresponde al paciente su representante en el caso de una incapacidad de hecho para decidir. Las excepciones para ejercer este derecho son: cuando exista peligro para la salud pblica,
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en el caso de una emergencia vital sbita e inesperada que no permite demoras y cuando no haya constancia previa de las preferencias del paciente. Las decisiones autnomas de los pacientes pueden ser de aceptacin o de rechazo del tratamiento y obviamente el rechazo de la propuesta de los profesionales puede implicar la posibilidad de que el paciente ponga en serio peligro su salud o su vida. El derecho al rechazo del tratamiento se recoge en los principales documentos de Consenso tico tales como la Declaracin Universal sobre Biotica y Derechos Humanos de la UNESCO (2005), el Convenio para la proteccin de los Derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la biologa y la medicina del Consejo de Europa y los Cdigos Deontolgicos de Medicina y Enfermera vigentes en Espaa. Como se coment con anterioridad, en Espaa el Marco Jurdico que contempla el derecho al rechazo del tratamiento es la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica, reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica. En Andaluca este derecho se regula en la Ley 2/2010, de 8 de abril, de Derechos y Garantas de la Dignidad de la Persona en el Proceso de la Muerte que en su artculo 9 reconoce el Derecho a realizar la declaracin de voluntad vital anticipada y en su artculo 8 el Derecho al rechazo y a la retirada de una intervencin: Toda persona tiene derecho a rechazar la intervencin propuesta por los profesionales sanitarios, tras un proceso de informacin y decisin, aunque ello pueda poner en peligro su vida. Dicho rechazo deber constar por escrito en la historia clnica. Adems esta Ley establece en el artculo 18 los deberes respecto a la toma de decisiones clnicas reflejando que los profesionales sanitarios implicados en la atencin de los pacientes tienen la obligacin de respetar los valores, creencias y preferencias de los mismos en la toma de decisiones clnicas. Finalmente cabe comentar que en el artculo 27 se dispone que los centros sanitarios o instituciones dispondrn de acceso a un Comit de tica Asistencial, de carcter consultivo, con funciones de asesoramiento en los casos de decisiones clnicas que planteen conflictos ticos. Los Comits podrn proponer alternativas o soluciones ticas a los conflictos que puedan surgir en el proceso de la muerte, aunque en ningn caso sustituyen la responsabilidad que tengan los profesionales sanitarios (toma de decisiones), las instituciones o los propios ciudadanos.
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ELECCIN DEL CURSO PTIMO DE ACCIN. Caso n 1
1. Asegurar en lo posible el diagnstico y pronstico de la paciente. Se pidi consulta a la Unidad de Neurologa quien realiz una nueva valoracin clnica y solicit distintas pruebas complementarias: EEG, PE, RM, que confirmaron que el paciente estaba en un estado vegetativo persistente.
2. Conocer las preferencias y valores de la paciente a travs del Testamento Vital y de su representante (hijo). Se revis el Testamento Vital firmado por la paciente donde reconoca su preferencia por mantener una buena calidad de vida, aunque eso supusiera un acortamiento de la misma, su preferencia por no prolongar la vida por s misma en situaciones ya irreversibles sino se daban unos mnimos y no se pronunciaba sobre la aplicacin de medidas de soporte vital, reanimacin o cualquier otra para prolongar su supervivencia. Adems designaba como representante a su hijo. Se solicit la opinin de su hijo (como representante reconocido) y de otros familiares. Todos estuvieron de acuerdo en que la paciente haba manifestado repetidas veces su deseo de no quedarse como un vegetal; que en esa situacin no quera que se le mantuviera artificialmente y que la razn de hacer el Documento de Voluntades Anticipadas fue expresar este deseo. En base a estas consideraciones el hijo y representante reiter la peticin expresa del respeto a la voluntad de la paciente y por tanto la retirada del tratamiento de soporte.
3. Solicitud de informe al Comit de tica Asistencial. Se solicit informe al Comit de tica Asistencial quien manifest que considerando el caso en toda su amplitud, se estima que la paciente es subsidiaria de la retirada de las medidas de soporte vital y que esta prctica cumple los criterios de la buena prctica clnica y las exigencias de los principios bioticos. Esta recomendacin no deber adoptar o tener carcter vinculante alguno, pudiendo ser desestimada por su mdico, aunque s tiene la suficiente fuerza moral para reforzar la actuacin mdica que se decida llevar a cabo.
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4. Toma de decisiones clnicas. Se decidi dar preeminencia al principio de Autonoma y por tanto aceptar el Rechazo del tratamiento manifestado por la paciente (Aplicacin de la Declaracin de la Voluntad anticipada), con el acuerdo de sus familiares (Denegacin del consentimiento por representacin), apoyado por el informe del Comit tico del Hospital, sustentado en la Ley 41/2002, bsica reguladora de la autonoma del paciente y en la Ley de Derechos y Garantas de la Dignidad de la Persona en el Proceso de Muerte de Andaluca. Se procedi por tanto a la retirada de las medidas de soporte y de los tratamientos que tena la paciente: retirada de la sonda urinaria, sonda nasogstrica, oxigenoterapia, frmacos no relacionados con el confort y se mantuvo la sueroterapia mnima para el tratamiento sintomtico. Se mantuvieron todos los cuidados que aseguraran la confortabilidad para la paciente y familiares: aspiracin de secreciones, antitrmicos, anticomiciales, higiene y cuidados, informacin diaria y acuerdo familiar, confort de los familiares y sedacin suave aceptada por los familiares. Se produjo el EXITUS LETALIS a los 17 das de tomada esta decisin.
Caso n 2:
1. Asegurar en lo posible el diagnstico y pronstico de la paciente. Se asumi el estado vegetativo del paciente, que por su corta duracin an no se poda calificar como persistente.
2. Preferencias y valores del paciente. La paciente no haba realizado el Documento de Voluntades Anticipadas. Tampoco se dispuso de ningn otro documento que acreditar sus valores.
3. Preferencias y valores de la paciente a travs de sus familiares. El hijo de la paciente no acredit conocimiento sobre las preferencias y valores del paciente en relacin con decisiones elaboradas sobre retirada de tratamiento en situacin de incapacidad de hecho para decidir.
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4. Toma de decisiones clnicas. Se decidi dar preeminencia al principio de beneficencia y no plantear en ese momento ninguna medida de limitacin del esfuerzo teraputico. Tampoco se solicit informe al Comit tico Asistencial por no apreciar conflicto tico. Por tanto se mantuvo la alimentacin enteral, oxgeno por traqueostoma, frmacos necesarios, se realizaron anlisis, cultivos y se trataron las infecciones nosocomiales del paciente, se mantuvieron los cuidados de enfermera y finalmente se traslad al paciente a la Unidad de Larga Estancia del Hospital de la Cruz Roja donde falleci a los 21 das del traslado por una sepsis grave por MARSA.
CONCLUSIN Al final de la vida se pueden plantear en ocasiones conflictos ticos complejos, que suponen tomas de decisiones clnicas difciles que deben guiarse por los principios de la biotica moderna. Es importante que los profesionales sanitarios adquieran competencias en biotica y conozcan la legalidad espaola y andaluza vigente que regula los derechos de los pacientes y los deberes de los profesionales sanitarios en este mbito. Los Comits de tica Asistencial son rganos de carcter consultivo, con funciones de asesoramiento en los casos de decisiones clnicas que planteen conflictos ticos, aunque en ningn caso sustituyen la responsabilidad que tienen los profesionales sanitarios en la toma de decisiones.
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BIBLIOGRAFA
1. Beecher HK. Ethics and clinical research. NEJM. 1966:24:1334-60. 2. Simn P, Barrio IM, Alarcos FJ, Barbero J, Couceirod A, Robles PH. tica y muerte digna: propuesta de consenso sobre un uso correcto de las palabras. Rev Cal Asist 2008;23:271-85. 3. Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de los derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica. BOE 2002; 274:40126-32. 4. Ley 2/2010, de 8 de abril, de derechos y garantas de la dignidad de la persona en el proceso de muerte. BOE 2010;127:45646-75. 5. Berger JT, deRenzo EG, Schwart J. Surrogate decision making: reconciling ethical theory and clinical practice. Ann Intern Med 2008;149:48-53. 6. Monzn JL, Saralegui I, Abizanda R, Campos I, Cabr L, Iribarren S et al. Recomendaciones de tratamiento al final de la vida. Med Intens 2008;32:121-33. 7. Hortelano JE, Azulay A, Castillo M. Decisiones tico-clnicas sobre la alimentacin e hidratacin artificial mediante sonda en la enfermedad terminal. Nutr Hosp 2002;17:279-83. 8. Decreto 59/2012, de 13 de marzo, por el que se regula la organizacin y funcionamiento del Registro de Voluntades Anticipadas de Andaluca. BOJA 2012;59:40-52. 9. Barrio IM, Simn P. Criterios ticos para las decisiones sanitarias al final de la vida de personas incapaces. Rev Esp Salud Publ 2006;80:303-15.
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MEDICACIN INADECUADA EN EL ANCIANO

Jos Carlos Snchez Berenguel, Emilia Mara Lpez Lirola, M del Mar Pageo Gimnez
INTRODUCCIN Cualquier sesin que aborde los problemas relacionados con la atencin del anciano cobra una enorme importancia ya que, aunque la poblacin mayor es slo el 17 % en Espaa, la carga sanitaria que representa es ms del 50% y el 73 % del gasto farmacutico1. Prcticamente todos los Servicios y Unidades, con excepciones lgicas (Pediatra, Obstetricia,.) se enfrentan diariamente con la atencin a personas mayores. Si a esto aadimos el trmino medicacin, estamos hablando del principal recurso teraputico del que disponemos los mdicos para abordar la enfermedad.
EL CONSUMO DE MEDICAMENTOS EN ESPAA
Un artculo publicado en el ao 2010 hace referencia a un estudio sobre consumo de frmacos en los diferentes pases y que sita a Espaa como el segundo pas del mundo en este ranking, tras Estados Unidos, segn un informe del gobierno britnico. Por tanto somos el primer pas europeo en esta clasificacin, seguidos de Francia, Dinamarca y Austria. Reza literalmente el informe los espaoles somos verdaderas cocteleras farmacolgicas, estimando que durante el ao 2010 habremos extendido ms de mil millones de recetas, lo que supone una media de 21 recetas por persona y ao. Tambin seala ese mismo artculo que el exceso de consumo de medicinas no implica una mayor calidad de la atencin mdica del pas, ni el defecto lo contrario2.
Lgicamente, al margen de las consideraciones sobre calidad, es evidente que este enorme uso de medicacin origina un, no menos, enorme impacto sanitario y econmico, que situado en nuestro entorno de crisis cobra an mayor importancia.
En fin, valga esto como reflexin inicial a esta sesin y es un objetivo de la exposicin aportar o recordar, segn los casos, herramientas tiles y hbitos adecuados a la hora de enfrentarse al tratamiento del paciente anciano.
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MED. INADECUADA ANCIANO
Adems de impresionar lo de mil millones de prescripciones al ao, hay que considerar que ms de un 72% de estos se hacen en recetas de pensionista, por lo que podemos concluir que es la poblacin mayor, fundamentalmente, la verdadera destinataria de este impresionante consumo.
La media diaria del consumo de medicamentos en el paciente anciano se sita entre 4,2 y 8 frmacos por persona y da, con un consumo mximo de 18 frmacos distintos al da. Estimndose que el 97% de los ancianos que viven en residencia y el 61% de los que viven en domicilio consumen un frmaco inapropiado o inadecuado3.
Adems entre un 55% y un 90% de los ancianos consumen algn frmaco siendo los frmacos ms prescritos en los mayores: cardiovasculares 55%, psicofrmacos 14%, analgsicos y antiinflamatorios 10%, laxantes, vitaminas, antibiticos 21%
Tras recopilar consultas atendidas por nuestra Unidad en los ltimos meses encontramos que en la mayora de los casos existen varios factores en comn: la edad, todos ellos mayores de 80 aos, presencia de pluripatologa, todas presentan enfermedades crnicas y con tendencia a la incapacidad, por tanto todas cumplen perfil de paciente geritrico y, por supuesto, todas declaran tomar ms de cuatro frmacos al da y, por tanto, polimedicadas, considerando como tal a aquellas personas con un consumo de ms de cuatro frmacos diarios, considerando tambin la automedicacin, las plantas medicinales y los suplementos alimenticios4. Y esta realidad afecta en nuestro pas a ms de un tercio de los mayores de la comunidad.
Podemos considerar que el nmero total de frmacos que ingiere una persona es el principal factor asociado a la aparicin de efectos adversos. Este supone el parmetro ms importante para determinar la incidencia del mal uso de los frmacos y sus repercusiones en cuanto a morbilidad y mortalidad. Los efectos adversos a los frmacos suponen entre un 7,25 y un 14% de ingresos de ancianos en los Servicios de medicina Interna y Geriatra en Espaa (3).
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Todo esto nos lleva a concluir que la polimedicacin supone4: Un factor de riesgo de mortalidad en el anciano. Mayor probabilidad de interacciones medicamentosas. Mayor probabilidad de reacciones adversas. Mayor utilizacin de medicacin inadecuada.
MEDICACIN INADECUADA EN EL ANCIANO.
Por tanto, podemos afirmar que la mera polimedicacin ya es inadecuada para el anciano y supone un factor de riesgo alto de ingreso, al margen de las sustancias que prescribamos. Pero no es menos cierto que existen determinado principios activos que por sus caractersticas debemos evitar en el paciente mayor.
Consideramos frmaco inadecuado en los ancianos aquel principio activo que no debe ser administrado o, que siendo adecuado, se ha prescrito a una dosis excesiva o durante un tiempo superior al adecuado para este grupo de pacientes5.
Tambin consideramos frmaco inadecuado a aquel que no se ajusta al perfil del paciente anciano, considerando como tal, la pluripatologa presente, la situacin fsica, la cognitiva y la social. Teniendo en cuenta estas circunstancias, las tasas de medicacin inadecuada oscilan entre el 14% en la comunidad y el 40,3% en residencias.
Todas estas esferas, junto a las intrnsecas del frmaco y los cambios fisiolgicos que supone el envejecimiento, nos van a hacer considerar a un mismo frmaco como adecuado o inadecuado para un determinado anciano.
El anciano sufre una serie de cambios fisiolgicos que afectan a la cintica y la dinmica de los frmacos en su organismo, presentan con frecuencia deterioro fsico, deterioro cognitivo y/o situacin social que tambin influye en la eleccin de los frmacos a usar de forma casi tan importante como la propia patologa que nos induce a usarlos6.
En estos cambios farmacocinticos y farmacodinmicos afectan fundamentalmente a la absorcin, distribucin, metabolizacin, excrecin y nmero y sensibilidad de receptores.
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La absorcin es el parmetro menos afectado y probablemente los cambios tienen poca relevancia clnica. Sin embargo, se han descrito descensos en la motilidad gstrica y en el tono muscular, lo que condiciona un vaciado gstrico ms lento. Algunos autores afirman que algunos sistemas de transporte activo (glucosa, calcio, vitaminas B1 y B12 y hierro) en el tracto gastrointestinal tambin estn disminuidos con el aumento de edad.
En cuanto a la distribucin, en los mayores el agua corporal total desciende del 62 al 53% y, por tanto, los frmacos hidrosolubles, como la mayora de los antibiticos, la digoxina y la fenitona, alcanzan concentraciones mayores con una cantidad determinada de frmaco. Disminuye la masa corporal magra en relacin a la grasa dando lugar a la acumulacin y prolongacin del efecto de los frmacos muy liposolubles (psicotropos, lidocana...). Generalmente se encuentra una disminucin en la concentracin de protenas totales y de la albmina (entre un 10 y un 20%) a expensas de un aumento relativo de las gammaglobulinas y -1-glicoprotenas. La albmina tiende a ser ms importante en la unin de frmacos cidos como el cido acetil saliclico, warfarina y fenitona mientras que la -1-glicoprotenas tiende a unirse a los frmacos bsicos como lidocana, propanolol y meperidina.
Los efectos del envejecimiento sobre el metabolismo de los frmacos son complejos. En el envejecimiento disminuye el flujo sanguneo heptico as como la actividad enzimtica. La disminucin del tamao heptico en relacin con la edad se cifra en un 20-30% (media 28%), mientras que la disminucin del flujo heptico es aproximadamente de un 20-40%. Los frmacos que tienen un ndice alto de extraccin heptica (calcioantagonistas, antidepresivos tricclicos, y la mayora de los tranquilizantes) deben administrarse con cautela.
En la excrecin, los efectos del envejecimiento en la funcin renal se traducen en un aclaramiento de creatinina que puede reducirse hasta el 50% a los 80 aos en relacin con el aclaramiento a los 25 aos. Esto puede resultar en un claro incremento de la vida media de los frmacos que se eliminan exclusivamente por va renal, glucsidos cardiotnicos, insulina, antidiabticos orales y/o sus metabolitos y algunos antibiticos En el anciano se observa una reduccin en los tres procesos fundamentales de la funcin renal: filtracin
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glomerular, reabsorcin tubular y secrecin tubular, y el flujo renal plasmtico disminuye aproximadamente un 1,9 % por ao desde la edad adulta.
Por ltimo la edad tambin afecta a la farmacodinamia. Los cambios farmacodinmicos se originan en cambios a nivel del receptor celular y de los mecanismos homeostticos. Ejemplos son los bajos niveles de renina que condicionan un menor efecto antihipertensivo de los agentes betabloqueantes, la disminucin del nmero de neuronas dopaminrgicas causan una mayor susceptibilidad al desarrollo de sntomas
extrapiramidales, existe una susceptibilidad aumentada a la hipotensin ortosttica en el anciano en respuesta a los agentes antihipertensivos, la sensibilidad del paciente de edad avanzada al efecto de los anticoagulantes orales y el riesgo de sangrado es mayor que en el sujeto joven, como tambin un aumento del riesgo para la hipoglucemia causada por sulfonilureas causada por la disminucin en la tolerancia a la glucosa.
CRITERIOS DE MEDICACIN INADECUADA EN EL ANCIANO.
Pero, como sealbamos antes, no solo son los cambios fisiolgicos que se presentan con la edad los que condicionan la idoneidad de una medicacin en el anciano, sino que tambin la presencia de enfermedades crnicas frecuentes hacen que determinados frmacos no sean adecuados para estos pacientes.
Por tanto, se han elaborado diversas guas y criterios que nos ayudarn en la toma de decisiones a la hora de prescribir o seleccionar la medicacin al paciente anciano y que nos permitirn detectar la medicacin inadecuada en al anciano. As tenemos la IPET (Improved Prescribing in the Ederly Tool, el MAI (Medication Appropiateness Index) y los definidos en el proyecto ACOVE (Assessing Care of Vulnerable Elders) y, muy especialmente, los criterios de Beers. Estos ltimos son los que han sido con ms frecuencia utilizados para determinar la medicacin inadecuada en el anciano, pero muchos de los frmacos que incluyen, hasta el 50%, no estn presentes en los pases europeos o su prescripcin es escasa7.
En los ltimos aos se han elaborado unos criterios ms adecuados a la prescripcin dentro de la Comunidad Europea y estn asumidos por la Sociedad Europea de Medicina
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Geritrica. Estos son los criterios STOPP-START (Screening Tools of Older Persons potentially inappropiate- Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. Appropiate indicated Treatment).
Los criterios STOPP constituyen una herramienta para la deteccin de prescripciones potencialmente inapropiadas en personas mayores.
Tabla 1.- Criterios Stopp

A. Sistema cardiovascular 1. Digoxina a dosis superiores a125 microg/da a largo plazo en presencia de insuficiencia renal (aumento del riesgo de intoxicacin) 2. Diurticos de asa para los edemas maleolares aislados, sin signos clnicos de insuficiencia cardiaca (no hay evidencia de su eficacia; las medias compresivas son normalmente ms apropiadas) 3. Diurticos de asa como monoterapia de primera lnea en la hipertensin (existen alternativas ms seguras y efectivas) 4. Diurticos tiazdicos con antecedentes de gota (pueden exacerbar la gota) 5. Bloqueadores beta no cardio-selectivos en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (riesgo de broncoespasmo) 6. Bloqueadores beta en combinacin con verapamilo (riesgo de bloqueo cardaco sintomtico) 7. Uso de diltiazem o verapamilo en la insuficiencia cardiaca grado III o IV de la NYHA (pueden empeorar la insuficiencia cardiaca) 8. Antagonistas del calcio en el estreimiento crnico (pueden agravar el estreimiento) 9. Uso de la combinacin de AAS y warfarina sin antagonistas H2 (excepto cimetidina por su interaccin con los anticoagulantes) o IBP (alto riesgo de hemorragia digestiva). 10. Dipiridamol como monoterapia para la prevencin cardiovascular secundaria (sin evidencia de eficacia) 11. AAS con antecedentes de enfermedad ulcerosa pptica sin antagonistas H2 o IBP (riesgo de hemorragia) 12. AAS a dosis superiores a150mg da (aumento del riesgo de sangrado, sin evidencia de una mayor eficacia) 13. AAS sin antecedentes de cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial perifrica o un antecedente oclusivo arterial (no indicada) 14. AAS para tratar un mareo no claramente atribuible a enfermedad cerebrovascular (no indicada) 15. Warfarina para un primer episodio de trombosis venosa profunda no complicado durante ms de 6 meses (no se ha demostrado un beneficio adicional) 16. Warfarina para una primera embolia de pulmn no complicada durante ms de 12meses (no se ha demostrado beneficio) 17. AAS, clopidogrel, dipiridamol o warfarina con una enfermedad hemorrgica concurrente (alto riesgo de sangrado) B. Sistema nervioso central y psicofrmacos 1. ATC con demencia (riesgo de empeoramiento del deterioro cognitivo) 2. ATC con glaucoma (posible exacerbacin del glaucoma) 3. ATC con trastornos de la conduccin cardiaca (efectos pro arrtmicos) 4. ATC con estreimiento (probable empeoramiento del D. Sistema respiratorio 1. Teofilina como monoterapia en la EPOC (existen alternativas ms seguras y efectivas, riesgo de efectos adversos por el estrecho ndice teraputico) 2. Corticosteroides sistmicos en lugar de corticosteroides inhalados para el tratamiento de mantenimiento en la EPOC moderada-grave (exposicin innecesaria a los efectos secundarios a largo plazo de los corticoides sistmicos) 3. Ipratropio inhalado en el glaucoma (puede agravar el glaucoma) E. Sistema musculoesqueletico 1. AINE con antecedentes de enfermedad ulcerosa pptica o hemorragia digestiva, salvo con uso simultneo de antagonistas H2, IBP o misoprostol (riesgo de reaparicin de la enfermedad ulcerosa) 2. AINE con hipertensin moderada-grave (moderada: 160/100mmHg-179/109mmHg; grave: igual o superior a 180/110mmHg) (riesgo de empeoramiento de la hipertensin) 3. AINE con insuficiencia cardiaca (riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca) 4. Uso prolongado de AINE (ms de 3 meses) para el alivio del dolor articular leve en la artrosis(los analgsicos sencillos son preferibles y normalmente son igual de eficaces para aliviar el dolor) 5. Warfarina y AINE juntos (riesgo de hemorragia digestiva) 6. AINE con insuficiencia renal crnica (riesgo de deterioro de la funcin renal) 7. Corticosteroides a largo plazo (ms de 3 meses) como monoterapia para la artritis reumatoide o la artrosis (riesgo de efectos secundarios sistmicos mayores de los corticoides) 8. AINE o colchicina a largo plazo para el tratamiento crnico de la gota cuando no existe contraindicacin para el alopurinol (el alopurinol es el frmaco profilctico de primera lnea en la gota) F. Sistema urogenital 1. Frmacos antimuscarnicos vesicales con demencia (riesgo de mayor confusin y agitacin) 2. Frmacos antimuscarnicos vesicales con glaucoma crnico (riesgo de exacerbacin aguda del glaucoma) 3. Frmacos antimuscarnicos vesicales con estreimiento crnico (riesgo de agravamiento del estreimiento) 4. Frmacos antimuscarnicos vesicales con prostatismo crnico (riesgo de retencin urinaria) 5. Bloqueadores alfa en varones con incontinencia frecuente, i. e. uno o ms episodios de incontinencia al da (riesgo de polaquiuria y de agravamiento de la incontinencia) 6. Bloqueadores alfa con sonda vesical permanente i. e. sonda durante ms de dos meses (frmaco no indicado)
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estreimiento) ATC con un opiceo o un antagonista del calcio (riesgo de estreimiento grave) 6. ATC con prostatismo o con antecedentes de retencin urinaria (riesgo de retencin urinaria) 7. Uso prolongado (i. e. mas de 1 mes) de benzodiacepinas de vida media larga (como clordiazepoxido, flurazepam, nitrazepam, clorazepato) o benzodiacepinas con metabolitos de larga accin (como diazoan) (riesgo de sedacin prolongada, confusin, trastornos del equilibrio, cadas) 8. Uso prolongado (i. e. mas de 1 mes) de neurolpticos como hipnticos a largo plazo (riesgo de confusin, hipotensin, efectos extrapiramidales, cadas) 9. Uso prolongado de neurolpticos (i. e. ms de 1 mes) en el parkinsonismo (es probable que empeoren los sntomas extrapiramidales) 10. Fenotiazinas en pacientes con epilepsia (pueden bajar el umbral convulsivo) 11. Anticolinergicos para tratar los efectos secundarios extrapiramidales de los neurolpticos (riesgo de toxicidad anticolinergica) 12. ISRS con antecedentes de hiponatremia clnicamente significativa (hiponatremia inferior a 130 mmol/l no iatrognica en los dos meses anteriores) 13. Uso prolongado (ms de 1 semana) de antihistamnicos de primera generacin, i. e. difenhidramina, clorfeniramina, ciclizina, prometazina (riesgo de sedacin y efectos secundarios Anticolinergicos). C. Sistema gastrointestinal 1. Difenoxilato, loperamida o fosfato de codena para el tratamiento de la diarrea de causa desconocida (riesgo de retraso diagnostico, pueden agravar un estreimiento con diarrea por rebosamiento, pueden precipitar un megacolon toxico en la enfermedad inflamatoria intestinal, pueden retrasar la curacin en la gastroenteritis no diagnosticada) 2. Difenoxilato, loperamida o fosfato de codena para el tratamiento de la gastroenteritis infecciosa grave i. e. con diarrea sanguinolenta, fiebre elevada o afectacin sistmica grave (riesgo de exacerbacin o prolongacin de la infeccin) 3. Proclorperazina o metoclopramida con parkinsonismo (riesgo de agravamiento del parkinsonismo) 4. IBP para la enfermedad ulcerosa pptica a dosis teraputicas plenas durante ms de 8 semanas (est indicada la suspensin o descenso de dosis ms precoz para el tratamiento de mantenimiento/profilctico de la enfermedad ulcerosa pptica, la esofagitis o la enfermedad por reflujo gastroesofagico) 5. Espasmolticos Anticolinergicos en el estreimiento crnico (riesgo de agravamiento del estreimiento) 5. G. Sistema endocrino 1. Glibenclamida o clorpropamida con diabetes mellitus tipo 2(riesgo de hipoglucemia prolongada) 2. Bloqueadores beta en la diabetes mellitus con frecuentes episodios de hipoglucemia, i. e. 1 o ms episodios al mes (riesgo de enmascaramiento de los sntomas de hipoglucemia) 3. Estrgenos con antecedentes de cncer de mama o tromboembolismo venoso (aumento del riesgo de recurrencia) 4. Estrgenos sin progestgenos en mujeres con tero intacto (riesgo de cncer de endometrio) H. Frmacos que afectan negativamente a los propensos a caerse (1 o ms cadas en los ltimos tres meses) 1. Benzodiazepinas (sedantes, pueden reducir el sensorio, deterioran el equilibrio) 2. Neurolpticos (pueden causar dispraxia de la marcha, parkinsonismo) 3. Antihistamnicos de primera generacin (sedantes, pueden reducir el sensorio) 4. Vasodilatadores de los que se sabe que pueden causar hipotensin en aquellos con hipotensin postural persistente, i. e. descenso recurrente superior a 20 mmHg de la presin sistlica (riesgo de sncopes, cadas) 5. Opiceos a largo plazo en aquellos con cadas recurrentes (riesgo de somnolencia, hipotensin postural, vrtigo) I. Analgsicos 1. Uso a largo plazo de opiceos potentes, i. e. morfina o fentanilo, como tratamiento de primera lnea en el dolor leve a moderado (inobservancia de la escalera analgsica de la OMS) 2. Opiceos regulares durante ms de dos semanas en aquellos con estreimiento crnico sin uso simultneo de laxantes (riesgo de estreimiento grave) 3. Opiceos a largo plazo en la demencia, salvo cuando estn indicados en cuidados paliativos o para el manejo de un sndrome doloroso moderado/grave (riesgo de empeoramiento del deterioro cognitivo) J. Clase de medicamento duplicada Cualquier prescripcin regular de dos frmacos de la misma clase, i. e. dos opiceos, AINE; ISRS, diurticos de asa, IECA simultneos (debe optimizarse la monoterapia dentro de una sola clase antes de considerar el cambio a otra clase de frmaco). Se excluyen las prescripciones duplicadas de frmacos que pueden precisarse a demanda; i. e. agonistasbeta-2 inhalados (de larga y corta duracin) para el EPOC o el asma, u opiceos para el manejo del dolor irruptivo.
Los Criterios START son una herramienta para llamar la atencin del mdico sobre tratamientos indicados y apropiados. Estos medicamentos deben ser considerados en personas de 65 o ms ao que tengan las enfermedades indicadas, cuando no exista contraindicacin para su uso.
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Tabla 2.- Criterios Start

A. Sistema cardiovascular 1. Warfarina en presencia de una fibrilacin auricular crnica 2. AAS en presencia de una fibrilacin auricular crnica, cuando la warfarina este contraindicada pero no lo est el AAS 3. AAS o clopidogrel con antecedentes bien documentados de enfermedad arteriosclertica coronaria, cerebral o arterial perifrica en pacientes en ritmo sinusal 4. Tratamiento antihipertensivo cuando la presin arterial sistlica sea normalmente superiora160mmHg 5. Estatinas con antecedentes bien documentados de enfermedad arteriosclertica coronaria, cerebral o arterial perifrica, cuando la situacin funcional sea de independencia para las actividades bsicas de la vida diaria y la esperanza de vida superiora 5 aos 6. IECA en la insuficiencia cardiaca crnica 7. IECA tras un infarto agudo de miocardio 8. Bloqueadores beta en la angina crnica estable B. Sistema respiratorio 1. Agonistabeta-2 o anticolinergico inhalado pautado en el asma o la EPOC leve a moderada 2. Corticosteroide inhalado pautado en el asma o la EPOC moderada a grave, cuando la FEV1es inferior al 50% 3. Oxigenoterapia domiciliaria continua en la insuficiencia respiratoria tipo1 (pO2 <80 kPa [60mmHg], pCO2<6,5 kPa [49mmHg]) o tipo2 (pO2 <8,0 kPa [60 mmHg], pCO2>46,5 kPa [49mmHg]) bien documentada C. Sistema nervioso central 1. Levodopa en la enfermedad de Parkinson idioptica con deterioro funcional evidente y consecuente discapacidad Antidepresivos en presencia de sntomas depresivos moderados a graves durante al menos tres meses D. Sistema gastrointestinal 1. Inhibidores de la bomba de protones en la enfermedad por reflujo gastroesofagico grave o la estenosis pptica que precise dilatacin. 2. Suplementos de fibra en la diverticulosis sintomtica crnica con estreimiento E. Sistema musculoesqueletico 1. Frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad en la artritis reumatoide moderada a grave activa de ms de12 semanas de duracin 2. Bifosfonatos en pacientes que reciben corticosteroides orales a dosis de mantenimiento 3. Suplementos de calcio y vitamina D en pacientes con osteoporosis conocida (evidencia radiolgica o fractura por fragilidad previa o cifosis dorsal adquirida) F. Sistema endocrino 1. Metformina en la diabetes mellitus tipo (+/-) sndrome metablico (en ausencia de insuficiencia renal) 2. IECA o (ARA-2) en la diabetes con nefropata, i. e. proteinuria franca en el sistemtico de orina o microalbuminuria (>30 mg/24h)+/-insuficiencia renal en la bioqumica 3. Antiagregantes plaquetarios en la diabetes mellitus si coexisten uno o ms factores mayores de riesgo cardiovascular (hipertensin, hipercolesterolemia, consumo de tabaco) 4. Estatinas en la diabetes mellitus si coexisten uno o ms factores mayores de riesgo cardiovascular 2.
RECOMENDACIONES FINALES
1. Realizar un diagnstico preciso y una historia farmacolgica detallada. 2. Evaluar las circunstancias que puedan: Beneficiarse de tratamiento farmacolgico. Verse afectadas por el tratamiento. Influir en la eficacia del tratamiento.
2. Reducir el nmero de frmacos al mnimo necesario. 3. Establecer pautas racionales, sencillas y cmodas. Evitar las dosis repartidas a lo largo del da. 4. Iniciar el tratamiento a dosis bajas e ir incrementando las mismas en funcin de la tolerabilidad y la respuesta. 5. Monitorizar los niveles sanguneos si es posible en frmacos de toxicidad conocida para el anciano.
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6. Revisar peridicamente el tratamiento y eliminar aquellos frmacos que no sean necesarios. Evitar la polifarmacia. 7. Evitar las posibles interacciones farmacolgicas. 8. Hacer partcipe al enfermo y al cuidador principal del proceso de prescripcin (medicamento que tiene que tomar, nmero de veces al da, forma de tomarlo...). 9. Evitar productos de combinacin. 10. Monitorizar con frecuencia la eficacia de la pauta utilizada, la toxicidad, el cumplimiento y la necesidad de continuar la prescripcin. 11. Antes de prescribir, pensar: Es el medicamento necesario? Existe alguna manera NO farmacolgica de tratar el episodio?. Estoy tratando la causa o los sntomas? Riesgo-beneficio? Ser el paciente capaz de tomar el frmaco? Estar el paciente de acuerdo?
CONCLUSIN
Tratamos personas teniendo en cuenta todas las circunstancias clnicas y personales que concurren en nuestro paciente. Nada mejor que combinar la ciencia con el arte a la hora de ejercer nuestra profesin y considerar a cada enfermo como nico e irrepetible y nunca un conjunto de sntomas, sndromes o enfermedades para los que tenemos que buscar remedio en nuestro vademcum.
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BIBLIOGRAFA
1. Mera F, Mestre D, Almeda J, Ferrer A, Formiga F, Rojas Farrera S. Paciente anciano y medicacin crnica inapropiada en la comunidad somos conscientes de ello? - Rev Esp Geriatr Gerontol. 2011;46:125-30 2. Informe, 24 de agosto de 2010. Rev. S.M el seguro medico. URL disponible en:
http://www.elseguromedico.es/medicina-salud/Espana-es-el-segundo-pais-que-mas-medicamentosconsume-en-el-mundo.htm 3. Blasco Patio F, Prez Maestu R, Martnez Lpez de Letona J, Jimnez A. I., Garca Navarro M. J. Estudio del consumo de frmacos inadecuados o no indicados en el anciano que ingresa en un Servicio de Medicina Interna. An. Med. Interna. 2008 jun v.25 n.6 4. Mendieta M, Guerrero S, Orlandis I. Atencin al paciente anciano polimedicado. 2011 Sesin Intercentros. URL disponible en: http://www.slideshare.net/viletanos/polimedicado 5. Blasco Patio F, Martnez Lpez de Letona J, Villares P, Jimnez A. I. El paciente anciano
polimedicado: efectos sobre su salud y sobre el sistema sanitario. Informacin Teraputica del Sistema Nacional de Salud 2005; 6: 152-162 6. 7. Ruz Alguer M. Manejo de medicamentos en poblacin mayor. Manual Normon 8 ed cap 28; 2006 Delgado Silveira E, Muoz Garca M, Montero Errasquin B, Snchez Castellano C, Gallagher P F, Cruz-Jentoft A J. Prescripcin inapropiada de medicamentos en los pacientes mayores: los criterios STOPP/START. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2009;44(5):273279
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CRIOPRESERVACIN: PRESENTE Y FUTURO DE LA REPRODUCCIN ASISTIDA

Miguel Angel Vilches Ferrn,
INTRODUCCIN Gracias a los beneficios que aporta la vitrificacin de ovocitos y el resto de tcnicas de preservacin de la fertilidad, se ha abierto un nuevo campo de actuacin dentro del campo de la Reproduccin Asistida. La funcin ovrica y el mantenimiento de la fertilidad son dos de los aspectos que ms preocupan a las pacientes que han superado el cncer, ya que pueden afectar a su calidad de vida y autoestima. Adems de las mujeres jvenes diagnosticadas de cncer que van a recibir quimio o radioterapia, estara indicado en aquellas pacientes con enfermedades autoinmunes (lupus, artritis reumatoide) que vayan a ser tratados con citotxicos, en mujeres jvenes con endometriosis severa y en general las mujeres que por la razn que sea (cuestiones laborales, bsqueda de una mayor estabilidad socioeconmica, mujeres sin pareja o con pareja pero sin deseo gestacional en ese momento), desean posponer su maternidad.
DEFINICIN
La vitrificacin consiste en exponer la clula a altas concentraciones del crioprotector por breves perodos, a temperatura ambiente, seguido de un enfriamiento rpido en nitrgeno lquido. Las ventajas de la vitrificacin en embriologa son considerables. Los ovocitos y preembriones son sensibles a la formacin de cristales, por lo que la eliminacin de la formacin de cristales en el interior de la clula puede aumentar las oportunidades de supervivencia. Aumentar la velocidad de conduccin trmica y disminuir la concentracin de crioprotectores es una estrategia ideal para la criopreservacin celular por mtodos de vitrificacin.
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CRIOPRESERVACIN EN REPRODUCCIN ASISTIDA
OBJETIVOS Objetivos principales se concretan en los siguientes: Comparar las tasas de supervivencia ovocitaria vitrificados y desvitrificados. Comparar las tasas de fecundacin vitrificados y desvitrificados. Objetivos especficos se enumeran a continuacin: Evaluar el desarrollo embrionario (divisin celular, % de fragmentos celulares, simetra de blastmeras) tras inseminacin de los ovocitos vitrificados. Comparar los tiempos de vitrificacin entre distintos procedimientos de vitrificacin.
FACTORES A VALORAR 1. Todos los ciclos iniciados que tras estimulacin folicular se obtengan preembriones sobrantes de calidad adecuada (criterios ASEBIR). 2. Toda paciente que tras ser informada firme el Consentimiento Informado. RECURSOS Humanos: Enfemerar/o. Auxiliar de enfermera. FEA en Obstetricia y Ginecologa con experiencia en Reproduccin Asistida. Embrilogo Clnico. TEL.
Materiales: Incubador CO2. Microscopio invertido equipado con micromanipulador. Contenedores criognicos. Material fungible de embriologa. Criopreservantes y soluciones de criobiologa. Nitrgeno lquido. Ecgrafo ginecolgico.
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Agujas de puncin folicular. Anestsicos locales. Guantes y gasas estriles. Solucin antisptica: alcohol al 70, povidona yodada al 10% o clorhexidina al 2%. Suero fisiolgico. Solucin intravenosa, sistema de perfusin y alargadera (s/p). Llave de tres pasos (s/p) para infundir medicamentos sin necesidad de pinchar con una aguja la goma del sistema de perfusin4. Soporte de suero. Protector de cama.
PROCEDIMIENTO 1. Reclutamiento de ovocitos: Tras someter a estimulacin folicular y puncin, se seleccionarn aquellas pacientes que se obtengan 12 o ms ovocitos. Una vez obtenidos los ovocitos se denudaron por dos mtodos conjuntos: mecnico, gracias al calibre cada vez menor de pipetas de cristal de 125 micras, y enzimtico, mediante la hialuronidasa que rompe los enlaces de los complejos cmulo-ovocitos. Se debe tener claridad en cuanto a la calidad de los ovocitos a tratar, para ello el grupo de investigacin definir cuales sern los criterios de inclusin y exclusin de los ovocitos a tratar. 2. Procedimiento de criopreservacin: 2.1. Vitrificacin Previa a la tcnica de vitrificacin de los ovocitos se definir claramente cuales son los criterios de inclusin y exclusin para seleccionar los de calidad adecuada para este procedimiento: Procedimiento de vitrificacin segn Medicult: 1. EM y VM deben estar equilibrados a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. 2. Sumergir la cubierta exterior del McGill Cryoleaf en el bao de LN2.
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3. Usando una pipeta adecuada, transferir 2-3 preembriones en el EM y dejar que se equilibren por 5 minutos (los preembriones se reducen en tamao inicialmente y luego vuelven a su forma anterior). 4. Transferir los preembriones al VM, donde deben quedarse durante menos de un minuto (los preembriones vuelven a reducirse en tamao). 5. Cargar rpidamente los preembriones en la punta del McGill Cryoleaf (contenedor de vitrificacin) usando la misma pipeta y la menor cantidad de VM posible. El McGill Cryoleaf debe estar seco durante el proceso. 6. Asegurarse de eliminar el exceso de VM cuidadosa y rpidamente usando la pipeta. 7. Insertar el McGill Cryoleaf con los preembriones directamente en el nitrgeno liquido (LN2). 8. Deslizar cuidadosamente la manga protectora (verde) sobre la punta con los preembriones y cerrar girando. Tener en cuenta que el McGill Cryoleaf debe estar sumergido en LN2 todo el tiempo. 9. Insertar el McGill Cryoleaf en la cubierta externa y presionar con fuerza.
2.2. Desvitrificacin: 1. Precalentar el TM a 37C mientras los otros medios se mantienen a temperatura ambiente. 2. Recoger el McGill Cryoleaf del contenedor de almacenamiento y ubicarlo en un bao de LN2. 3. Utilizando frceps, remover la cubierta exterior del McGill Cryoleaf. Tener en cuenta que el McGill Cryoleaf debe estar sumergido en LN2 todo el tiempo. 4. Abrir la parte interna con la punta y deslizarla hacia arriba, exponiendo la punta. Asegurarse que el McGill Cryoleaf se mantenga sumergido en LN2. 5. Sacar el McGill Cryoleaf del LN2 y transferir rpidamente los preembriones al TM (100 L a 37C). Los preembriones se separaran del McGill Cryoleaf y sern transferidos al TM, donde deben permanecer por un mximo de 3 minutos (en este punto preembriones siguen estando reducidos en tamao). 6. Usando la pipeta adecuada, transferir los preembriones a 100 L DM-1 por tres minutos (en este punto los preembriones han recuperado parcialmente su forma).
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7. Transferir los preembriones a 100 L DM-2 por tres minutos (en este punto los preembriones siguen recuperando su forma). 8. Transferir los preembriones a 200 L WM. Lavar por 3 minutos (en este punto los preembriones recobran completamente su forma original). 9. Transferir los preembriones a un medio de cultivo preequilibrado (Medio G2). 10. Permitir que reposen en la incubadora por 2 horas antes del prximo paso. 11. Tras 24 horas de cultivo en medio adecuado, se valora la supervivencia embrionaria. Para comprobar la supervivencia de los ovocitos tras vitrificacin/desvitrificacin, se realizarn tcnicas de fijacin y marcado inmunofluorescente de tubulina y cromatina de dichos ovocitos desvitrificados, se adaptaron de publicaciones que se haban realizado anteriormente. Se observar con un microscopio de lser confocal la estructura del huso meitico y el alineamiento cromosmico normal. Se analizaran mediante esta tcnica ovocitos en fresco (como control), ovocitos desvitrificados por procedimiento A y ovocitos desvitrificados por procedimiento B tras realizarles todo el protocolo
adecuado, se visualizaron con un microscopio de lser confocal para analizar los husos meiticos y alineaciones cromosmicas y la placa metafsica. Se consideraron como ovocitos normales solo los que presentaban los husos meiticos y alineaciones cromosmicas normales, aquellas en forma de barril y placa metafsica intacta.
RESULTADOS Cada ovocito fecundado genera un preembrin susceptible de ser transferido, luego siempre se obtienen preembriones sobrantes que no pueden ser transferidos en un solo acto de transferencia embrionaria.
Tipo de procedimiento N de procedimientos realizados en 2009 N de procedimientos realizados en 2010 N de procedimientos realizados en 2011 (hasta Junio) TOTAL
Ciclos de FIV/ICSI Ovocitos MII fecundados Preembriones transferidos Preembriones vitrificados Preembriones desvitrificados Tasa de supervivencia Transferencias realizadas con preembriones desvitrificados
255 814 390 322,1 130 30 60% (18/30)

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350 870 510 331,8 110 29 48% (14/29)
250 505 302 331,9 60 25 64% (16/25)
855 2189 1202
300 84
CONCLUSIONES 1. CRIOPRESERVACIN: PRESENTE VITRIFICACION MEJORADA, preservacin de gametos y preembriones con altas tasa de supervivencia (hasta un 98% en ovocitos y casi el 100% en espermatozoides): se puede ir pensando en Biobancos de gametos y embriones.
2. CRIOPRESERVACIN: FUTURO Procedimientos con bajas concentraciones de crioprotector y sistemas de enfriamiento ultrarrpido, permitir altsimas velocidades de enfriamiento que contrarresta la toxicidad del crioprotector: Biobancos de clulas madre. 3. CRIOPRESERVACIN: FUTURO Preservacin de biopsias y de rganos, el uso de esta nueva tecnologa (Procedimientos con bajas concentraciones de crioprotector y sistemas de enfriamiento ultrarrpido), permitir la creacin de Biobancos de rganos en un futuro.
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BIBLIOGRAFA
Aguilera Manrique, G. Cateterismo venoso perifrico. En: Granero Molina J, Prez Galdeano A. Abbeel E Van den, Van Steirteghem A. 2000. Zone pellucide damage to human embryos after cryopreservation and the consequences for their blastomere survival and in vitro viability. Hum Reprod; 15:373-8. Antinori M, Licata E, Dani G, Cerusico F, Versaci C, Antinori S. 2007. Cryotop vitrification of human oocytes results in high survival rate and healthy deliveries. Reprod Biomed Online. 2007; 14(1):72-9. Begin I, Bhatia B, Baldassarre H, Dinnyes A, Keefer CL. 2003. Cryopreservation of goat oocytes and in vivo derived 2- to 4-cell embryos using the cryoloop (CLV) and solid-surface vitrification (SSV) methods. Theriogenology 59(8):1839-1850. Chen SU, Lien YR, Chen HF, Chao KH, Ho HN, Yang YS. 2000. Open pulled straws for vitrification of mature mouse oocytes preserve patterns of meiotic spindles and chromosomes better than conventional straws. Hum Reprod 15(12):2598-2603. Chen SU, Lien YR, Cheng YU, Chen HF, Ho HN, Yang YS. 2001. Vitrification of mouse oocytes using closed pulled straws (CPS) achieves a high survival and preserves good patterns of meiotic spindles, compared with conventional straws, open pulled straws (OPS) and grids. Hum Reprod 16(11):2350-2356. Huang JYJ, Chung J, Tan SL, Chian R. 2007. High survival and hatching rates following vitrification of embryos at blastocyst stage: a bovine model study. Reprod Biomed Online; 14: 464-70. Isachenko V, Isachenko E, Weiss JM, Todorov P, Kreienberg R.2009. Cryobanking of human ovarian tissue for anti-cancer treatment: comparison of vitrification and conventional freezing. Cryo Letters;30(6):449-54. Kattera S, Chen C. 2005. A modified embryo cryopreservation method increases post-thaw survival with a concomitant increase in implantation. Fert Steril. ; 84 (5): 1498-1504. Lee HJ, Elmoazzen H, Wright D, Biggers J, Rueda BR, et al. 2010. Ultra-rapid vitrification of mouse oocytes in low cryoprotectant concentrations. Reprod Biomed Online. Feb;20(2):201-208. Epub 2009 27. Liebermann J, Nawroth F, Isachenko V, Isachenko E, Rahimi G, Tucker MJ. 2002a. Potential importance of vitrification in reproductive medicine. Biol Reprod 67(6):1671-1680. Liebermann J, Tucker MJ, Graham JR, Han T, Davis A, Levy MJ. 2002b. Blastocyst development after vitrification of multipronuclear zygotes using the Flexipet denuding pipette. Reprod Biomed Online 4(2):146-150. Liebermann J, Tucker MJ. 2006. Comparison of vitrification and conventional cryopreservation of day 5 and day 6 blastocysts during clinical application. Fert Steril. l; 86 (1): 20-26. Loutradi KE, Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, et al. 2008. Cryopreservation of human embryos by vitrification or slow freezing: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. Jul;90(1):186-93. Epub 2007. Llavn S, Arav A. 2007. Measurement of essential physical properties of vitrification solutions, Theriogenology, 67: 81- 89.
177
Matsumoto H, Jiang JY, Tanaka T, Sasada H, Sato E. 2001. Vitrification of large quantities of immature bovine oocytes using nylon mesh. Cryobiology 42(2):139-144. Mavrides A, Morroll D. 2002. Cryopreservation of bovine oocytes: is cryoloop vitrification the future to preserving the female gamete? Reprod Nutr Dev 42(1):73-80.
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RIONES POR LA VIDA: DONAR Y RECIBIR

M Dolores del Pino y Pino, M Inmaculada Poveda Garca, Mercedes Alfaro Tejeda, M Carmen Prados Soler
INTRODUCCIN Uno de los objetivos para avanzar en la Medicina es cambiar los paradigmas. Un cambio de paradigma (o ciencia revolucionaria) es, segn Thomas Kuhn en su influyente libro La estructura de las revoluciones cientficas (1962), un cambio en los supuestos bsicos, o paradigmas, dentro de la teora dominante de la ciencia. Segn Kuhn, Un paradigma es lo que los miembros de una comunidad cientfica, y slo ellos, comparten. "Histricamente la medicina no comenz como ciencia, sino cual profesin prctica, cuyo fin era curar. En un principio, al mdico le interesaba fundamentalmente el cmo, o sea, el curar, y no el por qu, es decir, el indagar las causas de la enfermedad". En Nefrologa uno de los cambios de paradigma est en buscar tu donante como primera opcin de tratamiento renal sustitutivo.
ENFERMEDAD RENAL CRNICA.
La Enfermedad Renal Crnica (ERC) es un problema de salud pblica importante. Segn los resultados preliminares del Estudio EPIRCE (Epidemiologa de la Insuficiencia Renal Crnica en Espaa) aproximadamente el 11% de la poblacin adulta sufre algn grado de ERC. Esta enfermedad se asocia una importante morbi-mortalidad cardiovascular, as como costes muy significativos. En Espaa el coste anual asociado al tratamiento de las fases ms avanzadas de la ERC se estima en ms de 800 Millones de euros. La incidencia de ERC esta alrededor de 129 pacientes pmp, donde el 20% candidatos para trasplante renal. Mientras que el nmero de pacientes incluidos en lista de espera aumenta, el nmero de donantes y rganos disponibles para trasplante no ha aumentado o lo ha hecho mucho ms lentamente, con un desequilibrio crnico entre la oferta y la demanda. seran
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Adems, el problema de la escasez relativa de rganos para trasplante y del disbalance oferta demanda parece exacerbarse a lo largo del tiempo. De hecho, en un periodo de 17 aos, en los pases de la Unin Europea, el nmero de pacientes en lista de espera de trasplante renal pmp a final de ao ha aumentado en ms de un 22%, mientras que el nmero de procedimientos de trasplante renal realizados anualmente apenas se ha
incrementado en un 5% en el mismo periodo de tiempo
El resultado final de la escasez relativa de rganos para trasplante es un mayor tiempo en lista de espera de los pacientes, que se deterioran y/o mueren en espera por recibir un rgano. Se ha calculado que 10 pacientes europeos fallecen diariamente en lista de espera para trasplante. Adems, el tiempo en lista de espera para trasplante renal es caro y ha demostrado tener un efecto negativo en la supervivencia del injerto y del paciente.
Espaa es el nico pas en el mundo que ha presentado un incremento progresivo y mantenido en el tiempo del nmero de donantes de rganos. De hecho, Espaa presenta la mayor tasa de donantes fallecidos pmp, no slo de Europa, sino de todo el mundo. Como ejemplo, mientras que Espaa slo representa el 0,7% de la poblacin mundial, en nuestro pas se genera el 5,5% de todos los donantes fallecidos de rganos del mundo. El xito espaol en materia de donacin y trasplante se ha atribuido, y as se ha reconocido internacionalmente, a un modelo organizativo nico: el Modelo Espaol de Trasplante.
Para fomentar el trasplante de rganos se han desarrollado nuevas estrategias para atender a la necesidad de los donantes.
1. Optimizar la actuacin en todos los pasos del proceso de donacin. 2. Disminuir las negativas a la donacin en no nacidos en Espaa y grupos tnicos especficos. 3. Optimizar la disponibilidad y utilizacin de los potenciales donantes de rganos en general, y de los donantes de rganos torcicos, en particular. 4. Disminuir la variabilidad entre los centros con respecto a la utilizacin de donantes con criterios expandidos y tcnicas quirrgicas especiales 5. Fomentar la actividad de donacin de vivo. 6. Activar el desarrollo de nuevos programas de donacin en asistolia con donantes de las categoras tipo I y II de Maastricht.
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TRASPLANTE RENAL DE DONANTE VIVO.
TIPOS DE DONANTE VIVO. La donacin de vivo puede dividirse en dos tipos principales: Donacin directa. Entre donante y receptor existe un vnculo afectivo y el donante sabe perfectamente a quin va dirigida su donacin. Donacin indirecta. No existe vnculo afectivo entre donante y receptor y, en la mayora de las ocasiones, no llegan a conocerse. Tambin tiene distintas categoras o tipos:
VENTAJAS E INCONVENIENTES. La donacin de vivo presenta numerosas ventajas. Entre las ms importantes cabra citar las siguientes: Ausencia de muerte cerebral y fenmenos intrnsecos. La muerte cerebral es un proceso que genera numerosos trastornos que pueden acarrear lesiones en el injerto, ya que activa citocinas que incrementan la posibilidad de rechazo agudo y aumenta las lesiones de la isquemia y reperfusin. Por otro lado, genera trastornos hipofisarios, hipotalmicos y edema cerebral, que van a desencadenar alteraciones fsicas e inmunolgicas en el injerto. El tiempo de isquemia fra es mucho menor en el donante vivo que en el donante cadver. El donante vivo puede ofrecer buena compatibilidad HLA entre donante y receptor. La inmunosupresin puede iniciarse de forma anticipada (2-3 das) en el receptor, ya que existe una fecha conocida y programada de trasplante. Posibilidad de trasplante anticipado. Dicho concepto se refiere al trasplante que se realiza sin mediar tratamiento sustitutivo previo con dilisis. El receptor que accede a un trasplante renal de donante vivo acorta su tiempo de espera hasta el trasplante y, al mismo tiempo, ejerce un beneficio indirecto para aquellos receptores que no disponen de un donante vivo. La donacin de vivo se ha relacionado clsicamente como factor que aumenta la autoestima del donante y le proporciona claras ventajas de tipo psicolgico.
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El estudio del donante detecta alteraciones que de otra forma habran podido permanecer encubiertas hasta estadios ms avanzados. Esto es especialmente importante en enfermedades neoplsicas y en la deteccin de enfermedades renales con carcter familiar. La donacin de vivo ofrece, en todas las series, mejores resultados que la de cadver, tanto en supervivencia del paciente como del injerto.
En cuanto a los inconvenientes de la donacin de vivo, las ms importantes son las siguientes: El donante presenta un riesgo de mortalidad de aproximadamente 1/3.500, hecho que debe estar claramente advertido antes de realizar la donacin. El riesgo de morbilidad grave es cercano al 2%. La principal morbilidad ser de causa respiratoria, seguida de sangrados quirrgicos e infecciones de herida quirrgica y del tracto urinario. Tambin se han descrito laceraciones esplnicas y trombosis venosas profundas que pueden ocasionar un tromboembolismo pulmonar. El donante se expone a vivir con un solo rin el resto de su vida. Aunque ello no debe ocasionarle ningn problema, el rin residual est expuesto a traumatismos, tumores, etc. El donante est expuesto a una presin familiar inadecuada hacia la donacin, y el que rehsa serlo se expone a trastornos psicolgicos derivados de su negativa. En determinados sistemas sanitarios el donante puede tener prdidas de tipo econmico durante el tiempo que dure su baja laboral. No se ha demostrado que el donante tenga ms riesgo que la poblacin general de presentar insuficiencia renal crnica terminal ni que la donacin aumente de forma significativa sus cifras de presin arterial. La donacin de vivo ofrece mejores resultados que la donacin de cadver, lo que se ha podido apreciar en todas las grandes series que han comparado ambos grupos de paciente
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TRASPLANTE RENAL CRUZADO O INTERCAMBIO DE DONANTES
El trasplante renal de donante vivo cruzado consiste en intercambiar recproca y simultneamente los donantes de distintas parejas que por motivos inmunolgicos o de otro tipo no pueden utilizarse de manera directa entre la pareja inicialmente estudiada. El motivo habitual suele ser la incompatibilidad ABO o la aparicin de una prueba cruzada positiva. Existen diferentes tipos de intercambio en trasplante renal cruzado: 1. Intercambio a dos bandas: El donante de la pareja A cede su rin al receptor de la pareja B y el donante de la pareja B cede su rin al receptor de la pareja A. 2. Intercambios a tres o ms bandas: Para su realizacin se requiere de una organizacin estatal que posea una base de datos con numerosas parejas que deseen un trasplante cruzado. El donante de una pareja cede su rin al receptor de la siguiente y as sucesivamente hasta que el donante de la ltima pareja intercambiable se utiliza para el receptor del primer donante que inici la cadena. 3. Intercambios con la lista de espera de donante cadver. Ocurren cuando una pareja donante-receptor incompatibles entre s ceden el rin del donante a un receptor de la lista de espera de cadver y obtienen como compensacin una prioridad importante en la lista de espera de cadver. Suele tener como inconveniente el que se beneficia a los receptores del grupo A de cadver y se perjudica a los receptores del grupo O de cadver. 4. Intercambios ganando edad. Se producen cuando una pareja donante-receptor, compatibles entre s pero con una importante diferencia de edad entre ambos (siendo el donante el de mayor edad), deciden intercambiar con una pareja donante-receptor ms jvenes pero incompatibles entre s. 5. Cadenas de intercambio que se inician con un donante altruista y finalizan con un receptor de la lista de espera de donante cadver. Estas cadenas que se inician con un donante altruista tambin contemplan, en ocasiones, el desplazamiento del rin en vez del desplazamiento del donante, el compromiso del donante de ceder un rin en el futuro cuando su receptor ya ha sido trasplantado en el presente, el uso de intercambios ABO incompatibles para evitar una prueba cruzada positiva, la aceptacin de amistades como donantes, etc.
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Para conseguir la mejor opcin teraputica para el paciente es imprescindible: LA EDUCACIN
Dar mucha informacin: El proceso de evaluacin y cirugas. Riesgos mdicos y psicosociales de ser donante vivo.
Identificar las ventajas de plantear abiertamente a la familia del paciente la opcin de la donacin: Ofrecer la posibilidad de aprender y preguntar. Ofrecer la posibilidad de superar cualquier barrera. Facilitar tanto al que da el paso como al que se autodescarta.
Dar al paciente la oportunidad de mantener todas las discusiones sobre el tema que considere necesarias Que en la discusin participen diversas personas. Comentar cmo paciente y familiares desean que transcurra esa discusin. Clarificar los roles de cada uno.
UN CAMBIO DE PARADIGMA EN EL TRATAMIENTO DE LA ERC. El pensamiento clsico: Para los profesionales sanitarios: Ante la ERC el primer tratamiento renal sustitutivo es la Dilisis (Hemodilisis Dilisis Peritoneal), lo cual tiene como consecuencia que el trasplante renal llegue tras dos-tres aos en programa de Dilisis. Para los pacientes, familiares: Existe una gran incertidumbre por los riesgos para el trasplante renal de donante vivo, por lo que se rechaza. El pensamiento renovador: Para los profesionales sanitarios: Ante la ERC el primer tratamiento renal sustitutivo es el trasplante renal de donante vivo anticipado. Para los pacientes, familiares: es conocida que la actuacin quirrgica presenta riesgo mnimo y sin desvantajas a largo plazo.
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Por tanto, debe existir un cambio de paradigma al razonamiento tradicional La dilisis precede al trasplante por El trasplante renal de donante vivo es la mejor opcin teraputica para el paciente con Enfermedad Renal Crnica
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BIBLIOGRAFA
L. Guirado1 , E. Vela2 , M. Clries2 , J. M. Daz1 , C. Facundo1 y R. Garca-Maset1 Por qu el trasplante renal de donante vivo da mejores resultados que el trasplante renal de donante cadver? Revista de Nefrologa 2008; 28 (2) 159-167 B Domnguez-Gil, J Pascual - El trasplante renal de donante vivo en Espaa. Una gran oportunidad Revista de Nefrologa; 28 (1) 143-147 Vergoulas G, Boura P, Efstathiadis G. Brain dead donor kidneys are immunologically active: is intervention justified?.Hippokratia2009; 13:205-210 Meier-Kriesche HU, Schold JD. The impact of pretransplant dialysis on outcomes in renal transplantation. Semin Dial 2005; 18: 499-504 Guirado L, Vela E, Cleries M, Diaz JM, Facundo C, Garcia-Maset R[Why renal transplant from living donors gives better results than cadave renal transplant?]. Nefrologia 2008; 28: 159-167 Cecka JM. Kidney transplantation in the United States. Clin Transpl 2008; 1-18 Mjoen G, Oyen O, Holdaas H, Midtvedt K, Line PD. Morbidity and mortality in 1022 consecutive living donor nephrectomies: benefits of a living donor registry. Transplantation 2009; 88: 1273-1279 Alcaraz A, Rosales A, Guirado L, Diaz JM, Musquera M, Villavicencio H. Early experience of a living donor kidney transplant program. Eur Urol 2006; 50: 542-547 . Guirado LI, Diaz JM, Facundo C et al. Results and complications of 50 laparoscopic nephrectomies for live donor renal transplantation. Transplant Proc 2005; 37:3673-3675
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REDES SOCIALES EN MEDICINA. A PROPSITO DE UN GRUPO

Garca Torrecillas JM, Ataz Lpez P, Serrano Castro PJ.
INTRODUCCIN
Redes sociales Las redes sociales pueden ser definidas como estructuras sociales compuestas de grupos de personas, las cuales estn conectadas por uno o varios tipos de relaciones, tales como amistad, parentesco, intereses comunes o que comparten conocimientos (1); no obstante, la progresin de las mismas, sus implicaciones y la velocidad de cambio o transicin hace que la revisin del concepto de red social deba ser algo casi continuo. Las redes sociales, tal como citan otros autores y es de dominio pblico (2) han tenido un uso eminentemente ldico, muy orientado a la diversin y entretenimiento y escasamente a lo profesional hasta hace bien poco; pese a lo previo bajo ellas subyace una tecnologa y un conjunto de grupos humanos que con frecuencia las vienen utilizando con fines formativos y de docencia y la medicina no es una excepcin en este caso.
Las redes sociales, desde la ptica de ser una herramienta de la Web 2.0, aplicable en Medicina y con amplias posibilidades en este campo, permiten comentar aspectos generales pero tambin particulares. Una experiencia en este Centro Hospitalario en torno a ellas, la ocurrida con el grupo de Mdicos Interesados en la Formacin (MIF), nacido en el seno de Facebook para poner en comn las inquietudes mdicas y humansticas de un amplio grupo de profesionales, es una buena muestra de ello.
Facebook naci en el contexto de una comunidad universitaria para pasar a ser, hoy da, la principal de las redes sociales de carcter generalista. Otras redes sociales de amplia difusin y tambin carcter generalista son Twitter, Tuenti, hi5, Myspace, etc. En el mbito profesional hemos de hacer una mencin muy especial a la contribucin de Twitter.
Existen redes sociales profesionales generales (como Linnked in) y otras especficas
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REDES SOCIALES Y MEDICINA
para personal bio-mdico, de uso menos conocido y algo ms complejo pero que reportan excelentes resultados. Entre estas ltimas queremos destacar tan slo algunas: a. Biomedexperts: Bsicamente es una plataforma de networking profesional que se rige por los principios de redes sociales utilizando como contactos a los co-autores de las diferentes publicaciones, permitindoles colaborar de un modo virtual. Esta plataforma es gratis y genera los perfiles a partir de PubMed una vez el usuario se da de alta en la web.
b. Hermes Cloud: Plataforma basada en la Web 2.0, con componentes compartidos con algunas de las redes sociales, dedicada a compartir conocimiento e inquietudes mdicas. Destinada a mdicos, docentes, investigadores y alumnos. Se trata de una iniciativa del Hospital Clnico San Carlos (Madrid) de muy reciente creacin.
c. Curetogether: En este caso son los usuarios quienes comparte su propia experiencia sobre la enfermedad y sus patologas, sintomatologa, etc. Actualmente engloba a ms de 3.000 personas.
El grupo MIF
El grupo MIF, cerrado y sin nimo de lucro, naci en el seno de Facebook de una doble necesidad: de un lado la de compartir y discutir casos complejos o con inters formativo con los compaeros de profesin y, de otro, hacerlo en un espacio cerrado a los contactos generales, donde pudiera garantizarse la proteccin de datos de los pacientes y el establecimiento de unas normas de funcionamiento que debieran ser acatadas por todos los miembros del mismo.
El grupo se fundament sobre una temtica cientfico-tcnica y de inters general para mdicos, al tiempo que se incluyeron contenidos humansticos en sus ms diferentes acepciones.
Parece inevitable que los profesionales de la medicina tengamos repletas las listas de contactos de nuestra red social habitual de compaeros de profesin. Ms inevitable an es resistirse a la tentacin de comentar con ellos en la propia red algn caso clnico
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interesante, un diagnstico diferencial que se nos resiste, una imagen diagnstica compleja o curiosa, etc...
Tres administradores, aficionados a las nuevas tecnologas y con una supuesta capacidad para moderar un grupo, empezamos as la andadura del MIF: 6 miembros la primera hora, 30 miembros a la maana siguiente y unos 230 al cabo de un mes. Todo ello a partir de un primer caso clnico subido al grupo, una imagen radiolgica de un sndrome de Chilaiditi visto en urgencias. Este tipo de crecimiento exponencial de los contactos en los grupos sociales fue propuesto en 1930 por el escritor hngaro Frigyes Karinth y devino en el acuamiento del concepto teora de los seis grados de separacin, segn la cual casi todo el mundo y a travs de seis contactos por persona, podra llegar a estar conectado con la casi totalidad del planeta. Es obvio que el grupo no ha alcanzado tan increbles dimensiones, pero s ha tenido un crecimiento notable durante su andadura y ha llegado a cotas de calidad en el diagnstico diferencial que creemos estimables.
El crecimiento en el nmero de miembros fue exponencial, si bien desde el principio esperbamos la fase de defervescencia y estabilizacin que ahora parece conseguida en torno a la citada cifra. El primer paso fue establecer unas normas de funcionamiento del grupo que deban ser acatadas por los miembros que quisieran pertenecer a l y al tiempo sirvieran a los administradores de amparo caso de necesitar amonestar e incluso excluir a alguien de dicho foro. Dichas normas fueron consensuadas por los tres administradores, aunque el grueso de la carga de trabajo en cuanto a redaccin y concepcin recay sobre el Dr. Serrano.
Entre los requisitos a destacar para formar parte del grupo, adems de estar dado de alta en la red social Facebook, era preciso ser personal sanitario (mdicos en su mayora, estudiantes de medicina en los ltimos aos y personal de enfermera). Se solicit el aval (a travs del sistema de mensajera inserto en la pgina) del miembro que agregaba a cada nuevo contacto, a modo de certificacin de que se trataba efectivamente de personal sanitario, tanto en cuanto el grupo se haba diseado para ellos y no para pacientes. Se insisti mediante post peridicos, adems de en la normativa citada, que todos los miembros haban de velar por una exquisita proteccin de los datos y salvaguardar la intimidad de los casos planteados.
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Posteriormente la cadena social se extendi como un reguero, aadiendo cada uno de los profesionales a aquellos mdicos de entre sus contactos que pudieran estar interesados; en otros casos algunos nos atrevimos a enviar invitaciones personalizadas por correo electrnico a personas de reconocido prestigio en el mapa de la medicina espaola: en todos los casos obtuvimos la aceptacin por respuesta y nos complaci confirmar de nuevo que personas eminentes del mundo de la medicina, cuando son abordadas de modo sincero y educado, no dejan de responder al llamamiento.
El desarrollo del grupo se bas inicialmente en la exposicin de casos clnicos que eran sometidos al diagnstico diferencial de los miembros. Auxiliados por la facilidad para subir imgenes y crear formatos tipo lbum en este tipo de red, se conformaron hilos de diagnstico diferencial con un breve resumen del caso, imgenes (radiologa convencional, neuroimagen, ecografa, etc.) y al presentador del caso como moderador del mismo. Los hilos llegaron a extenderse hasta alcanzar ms del centenar de respuestas en muchos de los casos; este fenmeno fue especialmente relevante en el caso de neurlogos y neurocirujanos, quienes migraron no sabemos si transitoria o definitivamente- de las listas de distribucin clsicas basadas en correo electrnico a esta nueva aplicacin ms gil y con una iconografa implementable y modificable de modo instantneo.
Uno de los sucesos que ms nos sorprendi fue la participacin de mdicos especialistas en reas muy distintas a las nativas. De este modo no fue raro desde el principio encontrar psiquiatras discutiendo con cardilogos un electrocardiograma, neurlogos haciendo diferenciales en cuadros abdominales y sin pudor alguno: el efecto desinhibidor de la red social se estaba aprovechando en beneficio del aprendizaje multidisciplinar y la timidez que nos aborda en el pasillo del hospital al afrontar un tema de otra especialidad se perdi para retornar en forma de educado atrevimiento.
No todos los post del foro han sido exclusivamente mdicos. Desde el inicio del mismo se cre como un grupo dedicado a la medicina y humanidades, de tal modo que fueron frecuentes los hilos sobre las patologas que podan estar recogidas en una u otra pintura o escultura, en unos prrafos de una obra literaria consagrada o en un mural. Colecciones de retratos de literatos o msicos famosos unidos por una patologa comn
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que haba que descubrir, el fresco El milagro de las cadenas de Giovanni B. Parodi como inicio de un hilo que acab concluyendo que la figura poseda presentaba la pose tpica de una crisis parcial, y tantos otros casos de humanidades confluyendo con la medicina siendo comentados sin pudor, pero con educacin y humildad por los profesionales ms variados.
Tras la primera fase de andadura del MIF sobrevinieron los primeros e inevitables problemas. En grupos humanos tan heterogneos es inevitable que alguno de sus miembros publique post no apropiados, en nuestro caso se trat de alguna cua poltica que provoc conflictos por diferencias de opinin con otros miembros del grupo. Pese a que las normas establecidas en los primeros das de la formacin del grupo indicaban claramente que los temas polticos deban evitarse y remarcaban la idea de grupo fundado con un ideario mdico-humanstico, fue difcil controlar esta situacin por la resistencia de alguno de los integrantes. El asunto se solvent finalmente, si bien los administradores iniciales y algo necesitados de relevo pasamos a ser miembros ordinarios del MIF al tiempo que otros compaeros se encargaban de la tarea de administracin-moderacin del grupo.
La moderacin y administracin de un grupo donde se publica informacin crtica y sensible exige que al menos uno de los administradores revise todos los post e iconografa en busca de datos que puedan revelar la identidad de paciente, se moderen aspectos relacionados con conductas ticas dudosas e incluso se medie cuando se producen conflictos que conciernan a varios servicios cuando los casos son, como suele ser, reales. La politizacin de determinadas entradas puede desvirtuar con extrema facilidad el ideario con que ha sido concebido el grupo y si bien puede esgrimirse el argumento, en nuestra opinin excesivamente simplista, de que la poltica forma parte de las humanidades, en nuestra opinin es un elemento disgregador y que altera el buen funcionamiento cuando los objetivos iniciales son muy distintos a ste.
En nuestra experiencia, pasamos a exponer las ventajas y desventajas de las redes sociales en medicina (tanto de grupos especficos dentro de redes generales o de redes tcnicas especializadas). Tambin citaremos los mismos factores desde la perspectiva del administrador de las mismas.
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Ventajas
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Fciles de usar y gratuitas (todos: administrador y miembros) Pueden tener ms de un administrador Integrantes de amplio espectro de edad (todos) Actualizacin permanente e inmediata (todos) Creacin de grupos especficos para la investigacin y docencia (todos) Expansin de la comunicacin a nivel nacional y mundial (todos)
Inconvenientes
1. 2.
Trabajo importante para evitar el vandalismo (administradores) Vigilancia y carga de trabajo en proteccin de datos e intimidad de casos
(administradores) 3. Filtro de entradas: precisa vigilancia casi continua y supone carga de
trabajo (administradores) 4. Mantenimiento del anonimato y proteccin de los pacientes
(administradores) 5. Repercusiones legales por el mal uso de material sensible (Ley de
Proteccin de Datos) (3). 6. Desavenencias personales cuando se exponen casos conflictivos o con
desacuerdos en diagnstico/actuacin que afectan al personal implicado si ste es miembro del grupo 7. 8. Agotamiento de los administradores Afectacin en sentido negativo de relaciones personales por
desavenencias en el foro: raro pero posible (todos) En conclusin, nuestra experiencia con las redes sociales generalistas y en concreto con el grupo de Mdicos Interesados en la Formacin, ha sido francamente positiva, enriquecindonos a todos en reas de la medicina lejanas a nuestra prctica habitual y fomentando lazos personales y profesionales nuevos. El resto del mundo 2.0 puede fcilmente vincularse a dichas redes, multiplicando su potencial original hasta lmites que casi tan slo la imaginacin viene a marcar: como dijo Cajal no existen cuestiones
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agotadas sino hombres agotados en las cuestiones (4), y explotar la vertiente formativa est, indudablemente, en el buen uso que de las nuevas tecnologas hagamos como profesionales.
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BIBLIOGRAFA
1. 2. Red social - Wikipedia, la enciclopedia libre [Internet]. [citado 2011 Nov 5]; Available REMI: REMI A131. El intensivista y las redes sociales (primera parte) [Internet]. from:http://es.wikipedia.org/wiki/Redes_sociales. [citado 2011 Nov 5]; Available from: http://www.medicina-intensiva.com/2011/08/remi-a131-elintensivista-y-las-redes.html. 3. 4. Ley de proteccin de datos - LOPD [Internet]. [citado 2011 Nov 9]; Available Ramn y Cajal S. Los tnicos de la voluntad. Reglas y consejos sobre investigacin from:http://www.leyprotecciondatoslopd.com/. cientfica. Madrid: Gadir Editorial; 2005.
Nota: Reproduccin adaptada de un texto ya publicado previamente (con cambios mayores) en REMI, revista electronica de medicina intensiva. El texto ha sido adaptado por el mismo autor y el permiso para inclusin en cuanto a copyright ha sido otorgado por el director de la revista (Dr. Palencia Herrejn).
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DONACIN DE SANGRE DE CORDN UMBILICAL

ngeles del Mar Marn Hernndez, Inmaculada Enrquez Rodrguez.
INTRODUCCIN
Los trasplantes de progenitores hematopoyticos son hoy en da una opcin teraputica establecida. Con el trmino progenitores hematopoyticos, nos referimos a los precursores de clulas de sangre humana; encontrndose entre ellos la sangre de cordn umbilical. El nmero de trasplantes realizados con sangre de cordn umbilical ha ido en aumento, ya que se trata de una sangre rica en clulas progenitoras hematopoyticas y se prev que su uso aumente en los prximos aos, de ah la importancia de analizar el tema con ms profundidad.1,2
DEFINICIN
La sangre del cordn umbilical (SCU), es la sangre que hay disponible en el cordn umbilical una vez que se da a luz al beb, es decir en el perodo de alumbramiento. Esta sangre es rica en clulas progenitoras hematopoyticas por lo que puede usarse para trasplantes en enfermedades hematolgicas malignas y no malignas y algunas enfermedades genticas.1,2
CARACTERSTICAS
Las clulas disponibles en la SCU presentan las siguientes caractersticas: Rica en clulas progenitoras hematopoyticas. Dichas clulas poseen las siguientes capacidades: o Proliferacin: aumento del nmero de clulas como debido al crecimiento y la multiplicacin celular. o Diferenciacin: proceso por el que las clulas toman una forma y funcin determinadas, se especializan.
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o Renovacin celular de los tejidos que pueblan. Criterios menos estrictos de histocompatibilidad HLA. Son clulas ms jvenes, con telmeros ms largos y una mayor actividad telomerasa, y tienen un tiempo de duplicacin celular in vitro ms corto.1
VENTAJAS Los estudios sugieren que las clulas progenitoras de la SCU ofrecen algunas ventajas: Facilidad de obtencin. Rpida disponibilidad, ya que la sangre de cordn se almacena procesada y lista para su uso. Nivel de autorrenovacin y diferenciacin celular mayor al de clulas adultas. Menor probabilidad de contagio de infecciones. La supervivencia post-trasplante se estima en un 74% frente al 54% en el caso de trasplante de mdula sea.1,3
INDICACIONES2 Cnceres de tejidos hemopoyticos: Leucemia aguda linfoblstica Leucemia aguda mieloblstica Leucemia mieloide crnica
Linfoma maligno Mieloma mltiple Enfermedades mortales no cancerosas del tejido medular: Anemia aplsica grave Mieloesclerosis Enfermedades congnitas: Anomala de Chediak-Higashi
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Sndrome de Hurler Inmunodeficiencia combinada grave.
Sndrome de Wiskott-Aldrich Osteopetrosis Talasemia mayor
Drepanocitosis
CRITERIOS DE SELECCIN DE DONANTES 2 Podrn donar SCU todas las mujeres sanas, mayores de edad, sin riesgo de transmitir enfermedades infecciosas, ni genticas, tras la firma de un consentimiento informado y siempre y cuando den a luz en un hospital autorizado para realizar extracciones de SCU.
Se considerarn motivos de exclusin, los siguientes: Inestabilidad mental o intoxicacin por drogas. Padecer o haber padecido: o Hepatitis B, Hepatitis C, VIH o SIDA, babeiosis, leismaniosis visceral o enfermedad de Chagas. Mujeres en riesgo de haber contrado una infeccin transmisible por transfusin: o Exclusin durante seis meses si se ha sometido a endoscopia, ciruga mayor, tatuajes o perforaciones de piel o mucosas y acupuntura. o Exclusin en caso de conductas sexuales de riesgo, durante 12 meses tras el cese de dicha conducta. o Enfermos con coagulopatas congnitas tratados con factores de la coagulacin. o Personas con diagnstico o antecedentes familiares de Enfermedad de Creutfledt-Jakob; excluyendo tambin, aquellas con estancia superior a 12 meses en Reino Unido entre 1980-1996. o Aquellas que padezcan enfermedades neurolgicas degenerativas. o Exclusin de 2 aos tras el restablecimiento de brucelosis, osteomielitis, fiebre Q, tuberculosis y fiebre reumtica. o Exclusin de un ao tras la curacin de sfilis. o Exclusin de 6 meses tras restablecimiento de toxoplasmosis.
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o Exclusin de 3 aos tras el cese de tratamiento por paludismo y en ausencia de sntomas. Presencia o antecedente de cncer. Mujeres sometidas a xenotrasplantes. Padecimiento de enfermedades de etiologa desconocida o aquellas de origen autoinmune. Anemia materna grave. Con respecto al neonato, no se podr donar si ste presenta un peso inferior a 2500gr, signos de aspiracin de meconio, infeccin o Test de Apgar menor a 8. Queda excluido el parto pretrmino, aquel que ocurre antes de la semana 37 de gestacin, aunque en casos concretos se podr rebajar hasta la semana 34. Exclusin del parto patolgico: o Hipertensin arterial materna. o Hemorragia. Exclusin si el embarazo se ha producido tras la donacin de ovocitos o semen, salvo que se disponga de la historia gentica de la madre o el padre biolgico. Con respecto a la vacunacin de la madre: o Exclusin de un mes tras recibir vacunas con virus o bacterias atenuadas. o No exclusin de mujeres sanas tras recibir las siguientes vacunas: vacunas de virus o bacterias inactivados, toxoides; hepatitis A o B, rabia, vacuna contra la encefalitis por garrapata, siempre y cuando no haya habido exposicin.
TCNICA DE LA EXTRACCIN
La extraccin la llevar a cabo la matrona o mdico que realice el parto, despus del nacimiento durante el perodo de alumbramiento, antes de expulsar la placenta. Material necesario2
Una bolsa especfica para la recogida de SCU. Un pao verde estril. Guantes estriles. Gasas estriles. Material para clampar el cordn.
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Antisptico para la desinfeccin del cordn, recomendando povidona yodada en solucin alcohlica o bien alcohol y yodo. Etiquetas para identificacin. Material para sellar la bolsa.
Descripcin de la tcnica
Una vez nacido el neonato y previo al alumbramiento, se clampar el cordn umbilical a unos 5cm del ombligo con 2 pinzas y se cortar entre ambas. Limpiaremos con solucin antisptica una porcin del cordn, lo ms distal posible a su insercin placentaria. Efectuaremos la puncin del vaso, preferiblemente la vena umbilical por su calibre, con la aguja que est conectada al sistema y bolsa de donacin. Permitiremos que la sangre caiga por gravedad, mientras otra persona agita la bolsa. Al cese del flujo, aadiremos el anticoagulante, que viene incluido en el sistema de extraccin en un reservorio. Se cortar un fragmento de cordn umbilical de unos dos centmetros de longitud, que colocaremos en un envase. Este tejido servir para constituir un DNA-teca fetal para estudios posteriores de tipaje HLA.
Extraccin de muestras sanguneas de la madre para control serolgico. Finalmente se procede al etiquetado, cierre y almacenamiento de la bolsa hasta su
recogida.1,2
EMPAQUETADO Y TRANSPORTE DE SCU
Una vez realizada la donacin, se proceder a la correcta identificacin de todos los elementos de la donacin con etiquetas identificativas de la donante y etiquetas con el cdigo de barras de la donacin, de esta forma garantizamos la trazabilidad de la muestra en todo momento. A continuacin se empaquetar en una bolsa todos los elementos de la donacin correctamente identificados: Unidad de SCU, muestras de sangre materna, fragmento de CU, consentimiento informado, hoja de recogida de datos de la donacin, y evaluacin mdico-social.
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Hasta su envo al banco de SCU, la unidad de SCU se conservar en un frigorfico habilitado para ello con control de temperatura a 4C. La unidad de SCU debe de estar procesada y almacenada en un plazo mximo de 48h tras su extraccin, si a este tiempo le restamos 4 horas de transporte (en el caso de nuestro hospital), y las 12 horas que dura el procesamiento y almacenaje de la unidad, nos queda poco ms de 24 h desde su extraccin hasta su envo, por lo que en el Hospital Torrecrdenas est protocolizado que la muestra sea enviada en un plazo mximo de 24 h tras su extraccin. Cuando llegue el momento del envo de la donacin, nos pondremos en contacto con el servicio de transporte. Una vez que el transportista est en paritorio, procederemos a empaquetar las unidades en un contenedor isotrmico alternando acumuladores de fro y unidades de SCU hasta un mximo de 4 unidades. Procederemos a cumplimentar la hoja de transporte que entregaremos al transportista.1, 2,4
DOCUMENTACIN ADJUNTA A LA DONACIN DE SCU
La documentacin necesaria que debe adjuntarse a toda donacin de SCU consta de: Consentimiento informado de la donacin de SCU. Se debe de entregar a la donante en el ltimo trimestre de gestacin, y deber leer y exponer sus dudas al personal sanitario para que sean resueltas previo a la donacin. La donante firmar 3 copias, de las cuales una copia se enviar al Banco de SCU, otra copia permanecer en su Historia Clnica, y la restante ser entregada a la donante. Todas las copias irn etiquetadas con el cdigo de la donacin. Hoja de recogida de datos de la donacin. En la que se recogen datos personales de la donante, datos sobre el parto y sobre la donacin de SCU. Evaluacin Medico-Social. Contiene una serie de preguntas relacionadas con su estado de salud.2
NORMATIVA Y PLAN NACIONAL DE SANGRE DE CORDN UMBILICAL
La normativa vigente en Espaa que ordena la actividad de donacin y obtencin de sangre de cordn umbilical es el Real Decreto 1301/2006, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donacin, la obtencin, la evaluacin, el procesamiento, la preservacin, el almacenamiento y la distribucin de clulas y tejidos
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humanos y se aprueban las normas de coordinacin y funcionamiento para su uso en humanos. Dicho Real Decreto, recoge la transposicin de las directivas europeas 2004/23/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa al establecimiento de normas de calidad y de seguridad para la donacin, la obtencin, la evaluacin, el procesamiento, la preservacin, el almacenamiento y la distribucin de clulas y tejidos humanos; y la directiva 2006/17/CE de la Comisin por la que se aplica la directiva 2004/23/CE en lo relativo a determinados requisitos tcnicos para la donacin, la obtencin y la evaluacin de clulas y tejidos humanos. El Plan Nacional de Sangre de Cordn Umbilical, es un documento elaborado con el fin de analizar todo el proceso de donacin, recogida, transporte, preservacin, almacenamiento y distribucin de la sangre para que se desarrolle con los mximos estndares de calidad y eficiencia. Pretende lograr el mayor grado de consenso posible respecto al procedimiento a nivel nacional y promover la participacin de profesionales, comunidades cientficas y las CCAA que participan en el proceso.2
INFORMACIN A LA DONANTE
La informacin sobre la donacin de SCU que recibe la gestante debe de ser clara, comprensible y debe de estar al alcance de cualquier embarazada. El momento idneo para informar sobre la donacin es desde Atencin Primaria de Salud, concretamente desde las clases de educacin maternal y en las consultas de control de embarazo, con el fin de que la gestante tenga tiempo suficiente para meditarlo y resolver dudas en las ltimas visitas.2,4
DONACIN DIRIGIDA
La donacin dirigida consiste en la extraccin y almacenamiento de SCU dirigida de manera especfica a un trasplante inmediato o futuro de un familiar afecto de determinada enfermedad. El receptor de la donacin deber ser familiar de primer grado de consanguinidad (padre, madre, hijo o hermano), y el mdico especialista del familiar enfermo deber indicar la extraccin y almacenamiento de la SCU mediante un informe que ser
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enviado al menos 1 mes antes de la fecha probable de parto al banco de SCU correspondiente. La paciente tendr que firmar un consentimiento informado especfico donde ponga claramente que es una donacin dirigida y el nombre del receptor. Existe un listado de enfermedades en las que est indicada la donacin dirigida, las cuales se dividen en adquiridas (neoplsicas y no neoplsicas) y enfermedades congnitas. En caso de que la enfermedad que padece el familiar receptor de la donacin no se encuentre en el listado, el mdico especialista del familiar enfermo deber emitir un nuevo informe donde exponga la necesidad y utilidad de la donacin dirigida, que ser evaluado y aprobado por un Comit especfico.2,4
BANCOS DE SANGRE DE CORDN UMBILICAL
Un Banco de SCU es un establecimiento de tejido hematopoytico y de otras lneas celulares ms inmaduras, procedente de sangre placentaria, donde se lleven a cabo actividades de procesamiento, preservacin, almacenamiento y distribucin de progenitores hematopoyticos, despus de su obtencin y hasta su utilizacin o aplicacin en humanos. Actualmente hay ms de 100 Bancos activos en todo el mundo, con ms de 500.000 unidades de SCU almacenadas, y se han realizado ms de 10.000 trasplantes con SCU.Espaa cuenta con 7 bancos de SCU situados en Barcelona, Mlaga, Madrid, Valencia, Bilbao, Santiago y Tenerife.2,5 Existe una base de datos nica y comn para todas las unidades de SCU almacenadas en Espaa, que est gestionada por REDMO (Registro de Donantes de Mdula sea). REDMO gestiona la bsqueda de unidades de SCU tanto a nivel nacional como internacional, ya que est interconectado con la red internacional y cuenta con ms de 500.000 unidades disponibles.2,5 En Espaa,se realizaron 3634 nuevos almacenajes de SCU en el ao 2012, lo que hace un total de 55.509 unidades de SCU almacenadas.5 En cuanto a los hospitales de la provincia de Almera, el Hospital Torrecrdenas realiz 261 donaciones de SCU en el ao 2012, de las cuales 1 era dirigida; el Hospital de Poniente realiz 178 donaciones, de las cuales 3 eran dirigidas; y el Hospital La Inmaculada realiz 15 donaciones de SCU.6
202
ALMACENAMIENTO PRIVADO DE SCU Se considera almacenamiento privado cuando la sangre del cordn se almacena slo para su uso personal, privado y de su familia, y las compaas que ofrecen este servicio a los consumidores cobran por ello. Para poder realizar la extraccin de la SCU es necesario que la maternidad est autorizada para extraer SCU y que tenga convenio con el banco privado. Actualmente no existe evidencia cientfica de la utilidad del almacenamiento de la SCU para uso autlogo, ya que la prctica totalidad de las indicaciones de trasplante en la infancia se deben a enfermedades que tienen una base gentica o congnita. Hay que tener en cuenta varios aspectos relacionados con el almacenamiento privado de SCU: Solo existen registrados 3 trasplantes autlogos frente a ms 10.000 realizados con donaciones de SCU en el mundo. En caso de que estos nios desarrollen leucemia o Enfermedad Congnita se recurrira al Banco Pblico a travs de REDMO. No todas las unidades extradas son viables para su uso, ya que el 20-50% no tienen una celularidad adecuada, por este motivo en los bancos pblicos se exige un volumen mnimo (Banco de Mlaga 130ml). Todas las unidades de SCU almacenadas en bancos privados y pblicos en nuestro pas quedarn a disposicin del REDMO, y podrn ser utilizadas para tratar a cualquier paciente que necesite un trasplante de SCU y sea compatible.2,7,8
203
BIBLIOGRAFA
1. 2. 3. Herrera Gmez Antonio. Procedimiento de actuacin en la donacin de sangre de cordn umbilical. NURE Inv. 2012; 9(58). Plan Nacional de Sangre de Cordn Umbilical. Organizacin Nacional de Trasplantes. Marzo 2008. Banco de sangre de cordn: Normas para la recogida de progenitores hematopoyticos de sangre de cordn umbilical para donacin voluntaria al banco pblico. Sevilla: Junta de Andaluca, Servicio Andaluz de Salud, Consejera de Salud. Junta de Andaluca; 2009. Gua de la donacin de sangre de cordn umbilical. En: http://www.fcarreras.org/files/80843 REDMO. Registro Donantes Mdula sea. Memoria actividad 2012. En: http://www.fcarreras.org/files/151931 Bases datos Hospital Torrecrdenas, Hospital de Poniente y Hospital La Inmaculada. Carreras E. Bancos de sangre de cordn umbilical: pblicos o privados?. Fundacin Josep Carreras contra la leucemia. En:http://www.fcarreras.org/files/46401 Consideraciones sobre los bancos de sangre de cordn umbilical para uso autlogo. En: http://www.fcarreras.org/files/89824
4. 5. 6. 7. 8.
204
PODEMOS MANTENER UN CEREBRO JOVEN, SALUDABLE, INCLUSO EN LA VEJEZ? ALGUNAS CLAVES PARA LOGRARLO DE FORMA EFICAZ
Pablo Quiroga-Subirana, Javier Fernndez Prez , Pedro Serrano Castro
INTRODUCCIN El Da Mundial de la Salud 2012 ha sido dedicado al envejecimiento saludable habiendo decidido utilizar el lema: La salud aade vida a los aos". Por tanto, es evidente que el tema del envejecimiento saludable ha ganando inters en los ltimos aos debido a la alarmante transicin demogrfica que se est produciendo en nuestra sociedad. Como sabemos, la evolucin de nuestro proceso vital se caracteriza por un continuo declive de las funciones orgnicas que se denomina envejecimiento. La comunidad cientfica busca soluciones sobre el proceso de envejecimiento que nos permita un declinar lento, y de una manera sana, conservando funciones cerebrales optimas hasta una edad avanzada. En el momento actual todo apunta a que s podemos mantener un cerebro saludable, incluso en la vejez, ya que el envejecimiento cerebral en gran parte est en directa relacin con nuestro estilo de vida y medio ambiente en el que vivimos1,2 como veremos en el desarrollo de este tema.
OBJETIVOS Generales: Valorar medidas para mantener un cerebro activo y saludable incluso en la vejez Especficos: Evaluar los beneficios de diversas estrategias de estilo de vida que pueden influir positivamente para mantener un cerebro activo y saludable: Dieta saludable Ejercicio fsico aerbico de forma regular Ejercicio mental de forma regular Control adecuado del estrs crnico
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PODEMOS MANTENER UN CEREBRO SALUDABLE EN LA VEJEZ?
Es evidente que la preocupacin por el envejecimiento de la poblacin, a nivel mundial, es cada vez ms alarmante, ya que de acuerdo con las previsiones demogrficas se espera que la proporcin de individuos mayores de 65 aos aumente de forma importante en los prximos aos. Este hecho supone un reto a afrontar en las sociedades occidentales. Desde el rea de la salud, debemos ser capaces de transmitir a la poblacin en general, que es posible envejecer de forma saludable, y que se puede conseguir un descenso lento, lcido con capacidad para depender de uno mismo2,3. Y ahora la pregunta del milln: De qu depende que podamos vivir con un cerebro joven y saludable incluso en la vejez? Esta pregunta que parece complicada, tiene respuesta fcil, que adems ya conocemos: Cambiar nuestro estilo de vida, fcil de decir pero complicado llevar a cabo, ya que supone romper hbitos que se desarrollan en nuestro entorno social.
La prctica de una dieta saludable La prctica de una dieta adecuada, segn las recomendaciones de la OMS, una dieta equilibrada en protenas, grasas, azcares, vitaminas y minerales, prolonga la vida sana evitando enfermedades presente en personas con sobrepeso u obesidad: sndrome metablico, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipertensin arterial, sndrome de apnea e hipopnea durante el sueo y muchas otras enfermedades cardiovasculares Por tanto, una dieta saludable logra reducir el colesterol, el exceso de glucosa en sangre, y esto se traduce en un buen control de riesgos cardiovasculares, con los beneficios que ello significa, para el organismo en general y el cerebro en particular. Adems, la prctica de una dieta saludable, no slo evita aquellos daos cardiovasculares conocidos, sino que al mismo tiempo estimula la puesta en marcha de mltiples mecanismos para activar la produccin de factores trficos, o de crecimiento nervioso, que aumentan la capacidad de reparacin cerebral y evitan las agresiones que produce el exceso de radicales libres durante el envejecimiento4. Por tanto, es evidente que una dieta sana aumenta las expectativas de tener un cerebro saludable, incluso en la vejez.
La prctica de ejercicio aerbico de forma regular El envejecimiento conlleva una disminucin de la funcin cognitiva. Sin embargo, los beneficios de la prctica del ejercicio fsico aerbico moderado y de forma regular, como el caminar o correr todos los das, de media a una hora, son innumerables y pueden
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disminuir dicho efecto. El cerebro en particular, se beneficia del ejercicio fsico aerbico, ya que actua sobre los efectos antioxidantes que conlleva a reducir los radicales libres y su efecto nocivo en la mitocondria; se beneficia de la produccin de factores trficos, o factores de crecimiento nervioso, y aumenta la capacidad de reparacin cerebral; participa como antdoto del estrs crnico que tanto dao hace al organismo en general y cerebro en particular; mantiene los vasos sanguneos cerebrales sanos, aumentando una oxigenacin cerebral adecuada que estimula funciones mentales de diversas reas cerebrales, experimentando incluso un aumento del nmero de neuronas de diversas reas, como el hipocampo, lo que repercute en procesos de memoria y aprendizaje6. Adems, tiene gran influencia en el control de riesgos cardiovasculares como el exceso de glucosa en sangre, la presin arterial y niveles de colesterol. Por tanto, es evidente que la prctica de ejercicio aerbico moderado, y de forma regular, tambin aumenta las expectativas de tener un cerebro saludable incluso en la vejez.
La prctica de ejercicio mental de forma regular Los beneficios de la prctica de ejercicio mental, de forma regular, nos ayuda a mantener un cerebro saludable incluso en la vejez. Es evidente que el envejecimiento acarrea un deterioro cognitivo, pero tambin es evidente que dicho deterioro puede disminuir. Para esto, tenemos que mantener nuestro cerebro con un nivel de trabajo activo, realizando una serie de actividades que refuercen dicha actividad. Leer libros y analizarlos; escribir y reflexionar sobre lo escrito; escuchar msica y disfrutarla; ir al cine o al teatro y hacer crtica; aprender habilidades nuevas, como aprender a tocar un instrumento musical, aprender jardinera, carpintera o incluso aprender un nuevo idioma. Todo esto realizado de forma peridica ayuda a retrasar la aparicin de deterioro cognitivo. La prctica de todas estas actividades potencia ciertas reas del cerebro y las fortalece a travs de la produccin de factores de crecimiento nervioso. Por el contrario, el sedentarismo conlleva diversas alteraciones como el sobrepeso, la obesidad, alteraciones metablicas y secundariamente enfermedades como la diabetes mellitus, hipertensin arterial, apnea e hipopnea durante el sueo que producen alteraciones cerebrovasculares que daan reas estratgicas del cerebro como el hipocampo que son especialmente vulnerable a diversos efectos neurotxicos7.
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Control adecuado del estrs crnico Un estmulo externo, prolongado en tiempo, de sobrecarga que se perciba como una amenaza resultar estresante y producir cambios significativos en las respuestas psicolgicas, fisiolgicas y conductuales que pueden producir serias repercusiones negativas, tanto en aspectos emocionales, neurovegetativas, cardiovasculares y endocrinas (liberacin constante y prolongada de glucocorticoides). Estas alteraciones, de forma prolongada, producen enfermedades relacionadas con la obesidad, la diabetes, hipertensin arterial y otras alteraciones cardiovasculares llegando a producir adems alteraciones con los patrones del sueo. Por tanto, el estrs crnico provoca respuestas no fisiolgicas que son dainas para el organismo de forma global, y el cerebro en particular, y que repercuten comprometiendo su funcin global y afectando principalmente reas relacionadas con procesos de memoria como l hipocampo 7. En consecuencia, el estrs crnico produce efectos deletreos sobre el cerebro que debemos de contrarrestar recurriendo a estrategias de afrontamiento de forma correcta. La estrategia ms efectiva, al da de hoy, es la prctica del ejercicio fsico aerbico de forma regular5,7. Por tanto, la prctica de ejercicio aerbico peridico que se inicie a una edad temprana, se practique en la edad adulta y durante la vejez, son altamente efectivos para contrarrestar los efectos nocivos del estrs crnico, y aumenta las expectativas de tener un cerebro saludable incluso en la vejez.
Conclusiones El tema de envejecimiento saludable ha ganando inters en los ltimos aos debido a la alarmante transicin demogrfica que se est produciendo en nuestra sociedad. En el momento actual, se buscan soluciones sobre el proceso del envejecimiento saludable, y todo apunta a que s podemos mantener un cerebro saludable, incluso en la vejez, ya que el envejecimiento cerebral en gran parte est en directa relacin con nuestro estilo de vida y medio ambiente en el que vivimos1,2. Al respecto existen muchos trabajos cientficos que avalan que la prctica de una dieta saludable, el ejercicio fsico aerbico y mental de forma regular, as como el control adecuado del estrs crnico nos permitir mantener un cerebro saludable incluso en la vejez3-7. Adems, no debemos de olvidar otros cuidados como el dormir de forma adecuada, evitar hbitos txicos como el fumar o la ingesta de alcohol inadecuada De esta manera, todo se resume en que debemos de cambiar nuestro estilo de vida. Sin embargo, la idea en si no vale nada y su ejecucin lo es todo. Cambiar el estilo de
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vida es fcil de decir, pero complicado llevar a cabo ya que supone romper hbitos que son substanciales y se desarrollan en nuestro entorno social como parte de nuestra vida. Ya tienes las claves, ahora depende de ti llevarlas a cabo
209
BIBLIOGRAFA
1. Roush W. Live long and prosper? Science. 1996; 273:42-6. 2. Vaillant GE, Mukamal K. Successful aging. Am J Psychiatry. 2001; 158: 839-47. 3. Mora F. Se puede retrasar el envejecimiento del cerebro? 12 claves. 1ra ed. Madrid: Alianza; 2010. 4. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science. 2009; 325 (5937): 201 204. 5. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, et al. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci. 2011; 108(7):3017-22. 6. Bal K, Berch DB, Helmers KF et al. Effects of Cognitive Training Interventions With Older Adults: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002 November 13; 288(18): 2271 2281. 7. Fotuhi M, Do D, Jack C. Modifiable factors that alter the size of the hippocampus with ageing. Nat Rev Neurol. 2012 Mar 13; 8(4):189-202.
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Rapid formation and remodeling of postsynaptic densities in developing dendrites. 4(10):1006-13.

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Tabla 1. Muestras relacionadas con el cncer de mama

Tabla 2. Caractersticas de la fijacin

ACTUACIN DEL PATLOGO EN CNCER DE MAMA

DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

mdula (azul) e hgado (verde)

DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

60 50 40 30 20 10 0 0 1000 2000 3000 4000 DOSIS (cGy) 5000 6000 7000

DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA

SON SEGUROS LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES?

sin diferencia significativa entre

ltimamente los efectos

SON SEGUROS LOS IBPs?

o favorezca un sobrecrecimiento bacteriano intestinal

SON SEGUROS LOS IBPs?

uno de los ms importantes fue el realizado en el

SON SEGUROS LOS IBPs?

SON SEGUROS LOS IBPs?

Los hallazgos de estos estudios son basados en investigaciones cuto objetivo

SON SEGUROS LOS IBPs?

riesgo de infecciones entricas59. Un meta anlisis reciente

SON SEGUROS LOS IBPs?

SON SEGUROS LOS IBPs?

SON SEGUROS LOS IBPs?

SON SEGUROS LOS IBPs?

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SON SEGUROS LOS IBPs?

SON SEGUROS LOS IBPs?

Arranz E, Inmunologa de la enfermedad celiaca.Gastroenterologa y hepatologa continuada. Jun 2010; vol 9.

CONCEPTOS BSICOS DE LA PATOLOGA DE LAS GLNDULAS SALIVALES

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