PROTEINAS DE FASE AGUDA: AMILOIDE A SERICO REVISIN BIBLIOGRFICA

La fase aguda se define como la actividad fisiopatolgica que acompaa a la inflamacin. Aquellas protenas cuyas concentraciones plasmticas cambian al menos un 25% durante los estados inflamatorios se conocen como protenas de fase aguda. Existen muchas y el cambio en sus concentraciones puede implicar bien un incremento (PCR, AAS, fibringeno, haptoglobina, ferritina) o un descenso (albmina, transferrina). Muchas de estas protenas se sintetizan en el hgado en respuesta a una infeccin, dao tisular, crecimiento neoplsico o desordenes inmunolgicos (KUSHNER et al. 1981), su funcin es ayudar a la defensa del hospedador frente a estos daos y junto a una serie de cambios neuroendocrinos (fiebre, anorexia, disminucin de tiroxina, aumento de cortisol, etc), hematopoyticos (anemia, leucocitosis, etc) y metablicos (perdida de masa muscular, aumento de la liplisis, etc) dan lugar a la respuesta de fase aguda. En medicina humana y cada vez ms en veterinaria la monitorizacin de las concentraciones plasmticas de estas protenas proporciona una valiosa informacin en diversos problemas patolgicos pudiendo ser utilizadas no slo para el diagnstico sino tambin para monitorizar la evolucin de la enfermedad y evaluar la respuesta a los tratamientos aplicados. La respuesta de fase aguda se estimula en los hepatocitos y esta mediada por la liberacin de citocinas (entre ellas la Interleuquina 1 y 6) producidas por monocitos y macrfagos en el lugar donde se sita el foco inflamatorio o infeccioso, y debido a sus acciones este aumento inicial va a provocar un incremento sistmico.

AN. VET. (MURCIA) 17: 97-114 (2001)

Las protenas de fase aguda se clasifican segn dos criterios: el tipo de respuesta cuantitativa ante un estmulo y la funcin biolgica que desempean.

A. RESPUESTA CUANTITATIVA FRENTE A UN ESTIMULO 1-Protenas de fase aguda negativas Protenas en la cuales se produce una disminucin de sus niveles normales cuando se produce una respuesta de fase aguda (HEINRICH et al. 1990). (Albumina, Prealbumina y Transferrina) 2-Protenas de fase aguda positivas Protenas en la cuales se produce un aumento de sus niveles normales cuando se produce una respuesta de fase aguda (HEINRICH et al. 1990). A su vez estas protenas se subdividen segn su grado de respuesta (KUSHNER et al. 1981): *Protenas que aumentan su nivel un 50%. (Ceruloplasmina y C3) *Proteinas que aumentan su nivel de 2 o 3 veces su concentracin normal. (Haptoglobina, Fibringeno y Antiproteasas) *Protenas que presentan aumentos rpidos de hasta 1000 veces su concentracin normal. (P.C.R., Amiloide A Srico) B. SEGN FUNCION BIOLOGICA (KUSHNER y MACKIEWICZ 1993): 1-Protenas que intervienen en la defensa y adaptacin del del hospedador. * Protena C reactiva (CRP). * Amiloide A srico (AAS). * Componentes del Complemento. * Fibringeno. 2-Protenas inhibidoras de las serinproteasas. Inhiben la accin de las enzimas liberadas por las clulas fagocticas protegiendo la integridad de los tejidos del hospedador. * 1-antitripsina. * 1-antiquimotripsina. 3-Protenas transportadoras con actividad antioxidante. * Ceruloplasmina. * Haptoglobina. * Hemopexina.

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EQUINE VET. ED. (2007) 19 (1) 38-46

De todas estas proteinas las mas interesantes para la clnica son las proteinas de fase aguda positivas con aumentos en sus niveles de hasta 1000 veces su valor basal. Kent (1992) describe con precisin las caractersticas que definen las proteinas de fase aguda con propiedades para un buen diagnstico: Sus valores basales son insignificantes o muy bajos con un estrecho rango de referencia que se mantiene sin cambios con la edad, el sexo o la gentica de los animales. Se aumenta rpidamente a valores muy altos en respuesta a la infeccin o condiciones inflamatorias. El nivel de respuesta ideal es equivalente a la cantidad de tejido daado. Sus valores disminuyen rpidamente en respuesta al tratamiento, pero no disminuirn si no hay recuperacin. Una infeccin secundaria o una recada debera traducirse en un aumento plasmtico de sus valores. Los procesos no inflamatorios, estado nutricional, ejercicio, manipulacin u otras formas de estrs menor no deben afectar sus valores". Hasta hace unos aos, y an en la actualidad, la protena de fase aguda ms utilizada en la clnica equina ha sido el Fibringeno, pero gracias a los estudios realizados en los ltimos aos se ha podido comprobar que la protena de fase aguda de eleccin en el caballo es el Amiloide A Srico (AAS). Esta protena pertenece a la familia de la apoliprotenas y forma parte de la estructura de las HDL, son sintetizadas en su mayor parte por los hepatocitos (la sntesis extraheptica ocurre en clulas epiteliales y epitelios de organos en contacto con el medio exterior como glndulas mamarias, tracto digestivo, vas areas, etc). Sus valores basales son muy bajos (en la mayora de los caballos sanos las concentraciones de AAS son insignificantes <7 mg/l) y pueden aumentar rpidamente (comienza a aumentar tras 6-8 horas del dao y presenta el pico mas alto entre las 24-48 horas) a valores muy elevados (a menudo ms de 100 o incluso 1000 mg /l) en respuesta a la infeccin y inflamacin. El aclaramiento plasmtico del AAS es muy rpido, y por lo tanto, los niveles disminuyen rpidamente en cuanto la causa de la injuria desaparece (son degradadas en el hgado entre los 30 min.-2h despus de su sntesis). Estas caractersticas hacen que el AAS sea especialmente adecuado para la supervisin en tiempo real de la actividad inflamatoria, dando una buena indicacin del estado actual de la enfermedad del caballo. Las recadas o exacerbacin de la enfermedad inflamatoria as como tratamientos ineficientes irn acompaados de nuevos aumentos en los niveles sricos de ASS y por lo tanto mediciones repetidas ayudan a la supervisin del tratamiento y la recuperacin del paciente. Otra caracterstica importante del AAS es que sus niveles reflejan el grado o gravedad de la inflamacin y, por tanto, dan una indicacin del pronstico del paciente. Estudios realizados en potros neonatos han demostrado que el AAS puede ayudar a diferenciar entre enfermedades infecciosas y no infecciosas ayudando a la deteccin temprana de enfermedades infecciosas permitiendo un tratamiento rpido y mejorando el resultado final. Tras procedimientos quirrgicos el AAS muestra un patrn con una respuesta

inicial elevada y una cada gradual de sus niveles. Aumentos sostenidos de los niveles de AAS tras una ciruga nos pueden indicar complicaciones infecciosas y pueden ayudar al tratamiento precoz de las infecciones postoperatorias. Los ltimos estudios sugieren que el AAS es an ms sensible que los marcadores de inflamacin clsicos tales como glbulos blancos y fibringeno. Otro avance significativo del AAS es que puede ser medido en lquido sinovial ya que se produce localmente en respuesta a artritis tanto spticas como aspticas. Adems no aumenta su concentracin en el lquido sinovial como consecuencia de la artrocentesis. Las principales diferencias frente al fibringeno son: 1. Capacidad de respuesta mas rpida, mientras el pico del fibringeno es a los 7-10 dias, el AAS lo presenta en 24-48h. 2. Grado de respuesta ms amplio. El fibringeno pasa de 1000-4000 mg/l hasta un mximo de 11500 mg/l como pico mximo mientras el AAS cambia sus niveles basales de 0,5-20 mg/l hasta 1000 mg/l permitiendo determinar el grado de injuria. 3. El fibringeno no sirve para monitorizar el tratamiento efectivo porque su respuesta es a largo plazo y su eliminacin del plasma tambin. 4. El fibringeno esta presente en cantidades altas en caballos sanos. 5. El fibringeno est implicado en procesos de coagulacin y por lo tanto puede variar sus niveles sin relacin a la inflamacin y enmascarar procesos inflamatorios o infecciosos.

De los estudios realizados hasta la actualidad vamos a resaltar los que han tenido ms repercusin en la clnica. Evaluation of Serum Amyloid A Protein as an Acute-Phase Reactive Protein in Horses. Yasushi, N.;Toru F.; J. Vet. Med. Sci. 55(6): 1011-1016, 1993. En este estudio se midieron niveles de AAS en caballos desde los primeros das de vida hasta los 21 aos, yeguas preadas en el ltimo tercio de la gestacin y postparto y en caballos con signos clnicos de inflamacin (inducida o natural). Los valores obtenidos en este estudio demuestran que el AAS no presenta diferencias significativas en cuanto a la edad ni el sexo del paciente y nos aporta una amplia gama de valores de referencia en las distintas poblaciones estudiadas, dando a conocer patrones determinados de fluctuacin en los niveles de AAS en cada una de ellas. Measurement of serum amyloid A in the neonatal foal using a latex agglutination immunoturbidimetric assay: determination of the normal range, variation with age and response to disease. S.J. STONEHAM, L. PALMER.
Equine Vet. J. (2001) 33 (6) 559-603

En este estudio se midieron SAA, IgG, prot sricas y hemogramas de 226 potros sanos y 133 enfermos, con signos clnicos de septicemia S (8 potros), infecciones locales FI (35 potros), fallo en la transferencia de inmunidad pasiva FPT (42 potros), enfermedades no infecciosas NI (48 potros). Los resultados obtenidos daban aumentos estadsticamente significativos de la SAA en los grupos S y FI. La conclusin fue que la SAA es un mtodo altamente efectivo para el diagnostico de enfermedades infecciosas neonatales, sugiriendo que valores de SAA superiores a 100mg/L indican con alta probabilidad infecciones en el potro. Serum amyloid A (SAA) as an aid in the management of infectious disease in the foal: comparison with total leucocyte count, neutrophil count and fibrinogen. C Hultn, S Demmers. Equine veterinary journal (Equine Vet J) Vol. 34 Issue 7 Pg. 693-8
(Nov 2002)

La diferenciacin entre enfermedades infecciosas y no infecciosas y la rpida iniciacin de un tratamiento preciso son esenciales en el manejo de las enfermedades en el potro. La identificacin de marcadores inflamatorios tiles para estos fines es, por lo tanto, de gran importancia. El objetivo de este estudio fue comparar las respuestas del AAS con las respuestas de fibringeno y nmero total de leucocitos y neutrfilos en las enfermedades infecciosas encontradas en los potros, y para evaluar si las mediciones AAS ofrecen informacin adicional til en el manejo de estas enfermedades. En el estudio se valoraron 25 potros que presentaban signos clnicos indicativos de enfermedades infecciosas en su admisin. Se tomaron muestras el mismo da de la admisin del

paciente y posteriormente cada 1 o 2 das durante su hospitalizacin. El resultado de esta investigacin sugiere que el AAS es el nico marcador que puede ser de gran ayuda en el diagnstico diferencial de los procesos infecciosos de los no infecciosos en el potro. Dynamics in serum of the inflammatory markers serum amyloid A (SAA), haptoglobin, fibrinogen and a2-globulinsduring induced noninfectious arthritis in the horse. C. HULTN, U. GRNLUND, Equine vet. J. (2002) 34 (7) 699-704 El objetivo de este estudio fue monitorizar la respuesta inflamatoria sistmica cuando se produce una inflamacin local inducida experimentalmente, en este caso una artritis no infecciosa. Para ello se midieron los cambios en los niveles de AAS, haptoglobina, fibringeno y 2-globulinas como marcadores de la respuesta inflamatoria sistmica. Los resultados demuestran que una artritis no sptica inducida experimentalmente da lugar a una respuesta aguda sistmica que puede ser monitorizada por el aumento de las concentraciones en el suero de AAS, haptoglobina, fibringeno y 2-globulinas durante las 2 primeras semanas de la inflamacin y, por lo tanto, dicho aumento no tiene por qu ser indicativo de la artritis infecciosa. De entre todos los marcadores el mas objetivo por el grado de aumento de sus niveles y la rpida respuesta a la inflamacin local fue el AAS. Concentrations of serum amyliod A and lipopolysaccharide-binding protein in horses with colic. M. L. VANDENPLAS, J.N. MOORE. Am. J. Vet. Res. 2005; 66: 1509-1516 En este estudio se midieron valores de SAA y LBP en 718 y 756 caballos respectivamente con signos de clico en el momento del alta hospitalaria y en 79 controles. Los diagnsticos de los clicos abarcaron multitud de patologas, desde impactaciones de colon ileon, vlvulos intestino delgado, torsiones de colon, desplazamientos del colon, enteritisafectando a todas las estructuras del tracto gastrointestinal. Todos ellos fueron tratados segn los criterios clnicos del hospital. El resultado fue que los niveles de SAA fueron significativamente superiores en los caballos que murieron en comparacin a los que sobrevivieron. Adems las patologas con un alto componente inflamatorio como enteritis, colitis o peritonitis tambin dieron niveles muy superiores de SAA. Use or serum amyliod A and other acute phase reactants to monitor te inflamatory alter castration in horses: a field study. S. JACBSEN, J.C. JENSEN.
Equine veterinary journal (Equine Vet J) Vol. 37 Issue 6 Pg. 552-556 (2005)

En dicho artculo se midieron SAA, fibringeno, niveles de hierro en sangre y leucocitos antes de la castracin y los das 3 y 8 postcastracion en 18 caballos. Se dividieron en 2 grupos segn los siguientes signos clnicos de inflamacin: presencia fiebre, inflamacin escrotal, temperatura escrotal y tipo y cantidad de descarga por la herida, nula, serosa, serohemorragica o purulenta. Es decir los dividieron en postoperatorios complicados y sin complicaciones. El resultado fue que los valores de SAA subieron durante los 3 primeros das en ambos grupos pero en el grupo sin complicaciones fue bajando desde el da 3 hasta ser prcticamente normal el da 8, sin embargo en el grupo con complicaciones se mantuvieron los altos niveles de SAA. Se comprob que solo los SAA y los niveles de hierro reflejaban el curso de la inflamacin y sus valores tenan una correlacin con la clnica y severidad de la inflamacin, por el contrario ni la aparicin de fiebre ni cambios en el recuento de leucocitos fueron tiles para la monitorizacin del postoperatorio. Concentrations of serum amyloid A in serum and synovial fluid from healthy horses and horses with joint disease. S. JACOBSEN, M. HALLING.
Am. J. Vet. Res. 2006; 6: 1738-1742

En este artculo se midieron valores de SAA en suero y lquido sinovial en 4 grupos de caballos, g1 sanos a los se hicieron 9 artrocentesis, g2 caballos con artritis producidas por heridas o fracturas, g3 caballos con artritis y tenosinivitis spticas, g4 caballos con osteoartritis y osteocondrosis. En el artculo se determin que la medicin de SAA tanto en suero como en lquido sinovial no se ve aumentado por la extraccin del lquido sinovial mediante repetidas artrocentesis. Adems los valores de SAA en lquido sinovial fueron significativamente ms altos en los grupos 2 y 3, mientras que los valores de SAA en suero fueron significativamente mayores en aquellos en los que el problema inflamatorio tuviera un origen infeccioso. Los valores de SAA tanto en suero como en

lquido sinovial no fueron significativamente diferentes entre el grupo 4 y el de caballos sanos. Adems se comprob que los valores de SAA en lquido sinovial descendan drsticamente en aquellas articulaciones que estaban recibiendo un tratamiento antibitico desde las primeras horas.

La conclusin de todos los estudios clnicos es que la SAA es un buen marcador del estado inflamatorio del paciente, tanto en potros como en adultos, y es especialmente sensible a esos cambios inflamatorios como reflejo de infecciones. Es decir que seria una buena herramienta para diagnosticar desde potros con septicemia, caballos con clicos cuya patognesis tenga algn componente inflamatorio o caballos con artritis y tenosinovitis spticas, hasta para monitorizar, ver la evolucin y la severidad de estos procesos y evaluar el resultado de los tratamientos.

EQUINE VET. ED. (2007) 19 (1) 38-46