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INSULINA Y DIABETES MELLITUS

El control y la regulacin de la glucosa en el organismo dependen sustancialmente de la interaccin entre las hormonas pancreticas glucagn e insulina secretadas por las clulas y , respectivamente; sus acciones son

antagnicas a nivel del metabolismo energtico y son claves para mantener un equilibrio de oferta Figura 1: Ciclo de la glucosa y y demanda, en especial de la glucosa. El regulacin glucagn aumenta sus niveles sanguneos y la insulina los disminuye al ayudar a ingresar esta molcula al interior de las clulas. La insulina tiene como tejidos efectores principales al msculo estriado, el hgado y el tejido graso, ejerciendo acciones anabolizantes de almacenamiento de glucosa en forma de glucgeno o utilizacin de la misma en la fosforilacin oxidativa. El glucagn, por el contrario, acta activando principalmente la glucogenlisis y la gluconeognesis en asocio con el cortisol, una alteracin en la produccin de estas dos hormonas (exceso de glucagn y dficit de insulina) puede generar diabetes mellitus.

La

porcin

endocrina

del

pncreas

est

constituida por los islotes de Langerhans. Los islotes de Langerhans fueron descritos por primera vez en 1869 por Paul Langerhans, sin embargo, no se les asign una funcin endocrina hasta 1889, cuando los clsicos experimentos de Minkowsky y Von Mering establecieron la

relacin entre stos y el metabolismo de los hidratos de carbono y la diabetes. En el pncreas existen alrededor de un milln de islotes que Figura 2: Pncreas e islotes de Langerhans

representan slo el 2% de la masa de clulas pancreticas. Dentro de los islotes se distinguen cuatro tipos celulares: clulas A o , clulas B o , clulas D o y clulas PP o F, que presentan una organizacin tridimensional con un ncleo central de clulas rodeado por el resto de las clulas endocrinas. En ellos hay alrededor de 1.000 a 3.000 clulas, siendo las alrededor del 60%, las un 20 25% y menos de 10 % restante corresponden a clulas generadoras de somatostatina y polipptido pancretico (delta y PP); hay contacto directo entre clulas y las dems clulas de los islotes, generndose una interaccin autocrina entre ellas. Cada una de las hormonas insulares es capaz de influir en la secrecin de las restantes. As, la somatostatina (SS) suprime la secrecin de las otras tres. La insulina suprime la secrecin de glucagn. El glucagn estimula la secrecin de insulina y SS y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia secrecin (accin autocrina). La actividad celular se controla y regula por la accin de nutrientes, otros pptidos y seales paracrinas, igualmente una inervacin simptica y parasimptica tambin ejerce acciones sobre el islote

Secrecin de insulina: La insulina es una hormona polipeptdica que es secretada por las clulas de los islotes pancreticos. Se sintetiza como una sola cadena polipeptdica en el retculo endoplsmico rugoso: la preproinsulina.

Esta protena se encierra en microvesculas en las cisternas del retculo endoplsmico, donde sufre algunas odificaciones en su estructura, con el plegamiento de la cadena y la formacin de puentes disulfuro. Se forma as la molcula de proinsulina que se transporta al aparato de Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin.

Durante la maduracin de estos grnulos, la proinsulina es atacada por enzimas proteolticas que liberan la molcula de insulina y el pptido C. Estos grnulos que contienen cantidades equimolares de insulina y pptido C, adems de una pequea proporcin de proinsulina sin

modificar, son expulsados por un complejo sistema de microtbulos y microfilamentos hacia la periferia de las clulas . Cuando se fusiona la membrana Figura 3: Sntesis de la insulina membrana del grnulo se con la

celular

disuelven

ambas en el punto de contacto y se produce la exocitosis del contenido del grnulo. Las clulas de los islotes pancreticos funcionan como un sensor energtico en general y de la glucemia en particular, lo que les permite integrar simultneamente seales de nutrientes y moduladores. La llegada del alimento al tubo digestivo y su posterior absorcin se acompaa de numerosas seales que son: aumento de los niveles de glucosa y de otros metabolitos en plasma, secrecin de algunas hormonas gastrointestinales, activacin de nervios parasimpticos, etc. Todas estas seales controlan la secrecin de insulina

Figura 4. Modelo espacial de la insulina y su representacin de superficie La clula beta est capacitada para liberar en forma pulstil la insulina. Esto es debido a que acontecen

oscilaciones cada 8 y 15 minutos y se superponen a otras ms lentas que ocurren con una regularidad de entre 80 y 150 minutos. (Scarone, 2013) Frente a los agentes que pueden estimular a la clula beta para que se libere insulina, como lo es la glucosa, esta hormona presenta una respuesta de secrecin, que tiene 2 fases, es decir que la respuesta es bifsica.

Figura 5. Clulas beta en los islotes de Langerhans 1 fase de respuesta de secrecin de la Insulina La 1 respuesta es una secrecin de base, constante debido a que:

de insulina se

desencadena

La secrecin basal ocurre debido a la interaccin inicial entre la molcula de glucosa y algunos componentes de la membrana de la clula que captan en forma precoz el estmulo.

Esta 1 fase, tiene una respuesta rpida, que comienza 20 a 30 segundos despus de la llegada del estmulo, se mantiene por 4 a 6 minutos, y luego finaliza. No esta relacionada con la sntesis de la hormona, por esta razn la insulina preformada, tiene esa capacidad de secretarse rpidamente. Cada minuto, el pncreas libera a la circulacin portal, 60 mili Unidades de insulina.

Tras la 1 fase, la secrecin disminuye pero a niveles ligeramente superiores a los basales. La insulina se sintetiza o se forma en el ncleo de las clulas beta, en una 1 instancia con una sola cadena polipeptdica, la cual precede a la molcula de insulina, es la llamada pre proinsulina, se encuentra contenida en pequeas vesculas, a nivel del retculo endoplsmico. Es en esta estructura citoplasmtica sufre alteraciones en su composicin, como la formacin de puentes disulfuro, esta molcula es la proinsulina que se

transporta en el aparato de Golgi donde se empaqueta en grnulos que en un futuro a medida que maduren se van a secretar. Durante la maduracin de estos grnulos, la proinsulina es dividida en:

insulina, el pptido C. La insulina se libera posteriormente a la circulacin en concentraciones iguales o equimolares con el pptido C o de conexin,es por ello que decimos que el pptido C, es un marcador de la produccin de insulina que el organismo produce.

Figura 6: Secrecin de insulina en las clulas Beta 2 fase de secrecin de Insulina. Es ms prolongada que la 1 etapa deliberacin de insulina, esta relacionada con la sntesis de insulina. El gen responsable de la sntesis est en el brazo corto del cromosoma 11. El motivo por el cual la insulina se secreta de esta manera, en 2 fases se explica porque existen 2 tipos de grnulos:

1. Los grnulos responsables de la 1 secrecin de insulina son sensibles especficamente a la glucosa, los mismos estn ordenados, de una manera tal que son vaciados, tan pronto el estmulo llega. Por ello, la respuesta es tan rpida. 2. En cambio los grnulos, de la 2 fase, se encuentran repartidos en todo el citoplasma. Los islotes responden de forma aislada o coordinada. Existe una gran gama de respuesta, entre ellos inclusive entre las clulas beta de un mismo islote. Factores fisiolgicos que regulan la secrecin de insulina.

Sustancia fisiolgica de estmulo: glucosa, estimulando la secrecin y sntesis de insulina.

El efecto de la glucosa en las clulas beta es dosis-dependiente, lo que significa que a mayor o menor concentracin de glucosa, la respuesta ser ms o menos intensa, respectivamente.

Las protenas, estn compuestas de aminocidos, estos estimulan la secrecin de insulina en ausencia de glucosa, siendo los ms importantes los denominados aminocidos esenciales leucina, arginina y lisina, los cuales en presencia de glucosa se ven fortalecidos.

Aunque las comidas grasas, ricas en Hidratos de Carbono (HC), incitan la secrecin de insulina, se ha observados que los alimentos grasos sin HC, tienen mnimas consecuencias sobre la funcin de la clula beta.

Electrlitos: el potasio es un electrlito, que influye en la secrecin de insulina, es el que posee mayor inters desde el punto de vista clnico.

Receptores de Insulina: La accin biolgica de la insulina se realiza a travs de su interaccin con receptores especficos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del reconocimiento de la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicacin al interior de la membrana, con la funcin de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares. Los receptores son degradados y resintetizados continuamente. El nmero de

receptores est contrarregulado en forma negativa por la concentracin de la insulina (Down regulation) y su afinidad se reduce por la accin de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagn, hormona de crecimiento, corticoides, estrgenos, progesterona y lactgeno placentario. Se ha podido establecer que el bioefecto mximo de la insulina se puede mantener an con una concentracin del 10% de receptores.

Efecto Post-receptor de la Insulina: La unin de la insulina al receptor genera la autofosforilacin de las unidades beta (en posicin tirosina) lo que activa factores de transcripcin y proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripcin gentica y la accin de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocacin de protenas, aumentan la sntesis de protenas y el transporte de glucosa, de aminocidos y de iones. As por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a travs de la membrana de las clulas del tejido adiposo y muscular aumentando la sntesis y traslocacin del tranportador GLUT4. La insulina incrementa la accin de la glucokinasa heptica estimulando la transcripcin gentica de la enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirvica, la acetil Co A carboxilasa y la glicgeno sintetasa. Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a las fosforilasas, responsables de la movilizacin de sustratos endgenos (cidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el hgado).

Circulacin y Metabolizacin de la Insulina: La concentracin de insulina determinada por RIA en ayunas, es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el perodo postprandial y el pptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y postprandial de 4 a 6 ng/ml. Lanmedicin de las concentraciones de pptido C en ayunas o post estmulo de glucagn, es una buena expresin de la sntesis y secrecin de insulina, lo que se puede medir an en los pacientes que reciben insulina exgena, ya que esta ltima no tiene reaccin cruzada con el pptido C.

La degradacin de la insulina se realiza en hgado y algo en el rin y la del pptido C y proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es captada en su primer paso por el hgado, no as el pptido C. El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la accin de la glutation insulintransferasa, para luego iniciarse la proteolisis, liberando pptidos inactivos. La actividad biolgica de la proinsulina es del 10% de la insulina y el pptido C es totalmente inactivo.

Efecto Incretina Las hormonas incretinas son producidas a nivel del tracto gastrointestinal, las clulas que la secretan son denominadas clulas K, a nivel del duodeno y yeyuno proximal y las clulas L, las cuales se ubican en el leon y colon, se liberan con la llegada de los alimentos cuando alcanzan el intestino, tienen una accin insulinotrpica es decir son capaces de estimular la secrecin de insulina.

La respuesta secretora de la insulina es mayor luego que la suministramos, por va oral, en comparacin de su administracin intravenosa, (por ejemplo cuando se administra un suero que contenga glucosa). La razn de esta diferencia es que cuando recibimos glucosa, por medio de la va gastrointestinal (es decir cuando ingerimos un alimento con glucosa), su absorcin estimula la liberacin de hormonas denominadas incretinas las cuales ponen en marcha mecanismos, que incrementan la sensibilidad de las clulas beta a la glucosa. La hormona incretina predominante es la llamada GLP-1 (en ingls glucagon like peptin), pptido similar al glucagn, producidas por las clulas L luego de la ingesta de nutrientes y el polipptido inhibidor gstrico, secretadas por las clulas K (GIP). Las Propiedades del GLP-1 (principal incretina) son:

Estimular la secrecin de insulina. Suprime la liberacin de glucagn (hormona que se secreta en el pncreas por la clulas alfa, y tiene la propiedad de elevar a la glucemia).

Reduce el vaciamiento gstrico.

Mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina. En modelos animales se vio que disminuye la muerte celular programada de la clula beta, promueve la regeneracin y la masa de la clula beta.

Si bien la glucosa es un potente estmulo para los islotes pancreticos, hay que resaltar que cuando los mismos, se exponen a altas concentraciones durante perodos prolongados, se ve una disminucin de la secrecin de insulina, porque existe un fenmeno txico sobre la clula beta denominado, GLUCOTOXICIDAD. Otras hormonas peptdicas instestinales que influyen en la respuesta secretora de la insulina luego de la comida (posprandial):

Pptido intestinal Vaso activo Secretina Gastrina

Otras hormonas estimulantes de la secrecin de insulina:


Hormona de crecimiento (GH), Glucocorticoides (GC), Lactgeno Placentario (hormona producida en la placenta) Esteroides Sexuales.

Factores neurales Los islotes pancreticos estn inervados tanto por races nerviosas, del sistema neurovegetativo, denominadas, colinrgicas y adrenrgicos. Esto significa que la secrecin de insulina, tiene su inervacin por medio fibras de los nervios vagales, las cuales tienen la funcin de estimularlas y de fibras nerviosas simpticas, que su funcin es de inhibirlas. Como es la secrecin de la insulina en un da? En un perodo de 24 horas, las ingestas son las responsables del 50% del total de la insulina segregada por el pncreas. La cantidad, estimada de secrecin de insulina basal, fluctan entre 18 a 32 Unidades en 24 horas (0.7 a 1.3 mg). Despus de la ingesta, la secrecin de

insulina es rpida y se incrementa alrededor de 5 veces con respecto a los valores basales para alcanzar un pico en 60 minutos.

Accin de la insulina: La insulina tiene un destacado rol en la regulacin metablica. Se le define como una hormona anbolica (promueve el depsito de sustratos energticos y la sntesis de protenas) y anticatablica (frena la movilizacin de sustratos). El aumento de secrecin luego de una comida, induce una vasodilatacin (por su efecto de sntesis de xido ntrico al estimular la oxido ntrico sintasa endotelial) que facilita la distribucin de sustratos hacia los tejidos. Si bien sus efectos son ms evidentes en la regulacin de la homeostasis de la glucosa, tiene un papel fundamental en la metabolizacin de aminocidos, cidos, grasos, cetocidos y lipoprotenas. Sus efectos fisiolgicos in vivo deben considerarse en el contexto de su relacin con las hormonas llamadas catablicas (glucagn, catecolaminas, glucocorticoides y hormona de crecimiento).

Efectos en el metabolismo de los hidratos de carbono:

Favorece la utilizacin de la glucosa (oxidacin y depsito) y frena su produccin endgena. En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de glucosa a travs de la membrana y aumenta la oxidacin de la glucosa al activar la pirvico dehidrogenasa. En el hgado, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, activa la glucokinasa y la glicgeno sintetasa, favoreciendo su oxidacin y el depsito como glicgeno.

Deprime la glicogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia, la produccin heptica de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glicogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hgado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirvico a glucosa.

Efectos en el metabolismo de los lpidos:

Favorece la sntesis de triglicridos, y frena su hidrlisis. Disminuye la concentracin de cidos grasos libres en el plasma y su entrega al hgado. Inhibe la cetognesis heptica y facilita la utilizacin perifrica de los cetocidos.

La sntesis de triglicridos est estimulada por una mayor concentracin de glicerofosfato y de acetil CoA derivados de la glicolisis y tambin por mayor formacin de NADPH, derivado del metabolismo de la glucosa por la va de las pentosas. La insulina inhibe la lipasa hormona-sensible intracelular y por ello reduce la hidrlisis de los triglicridos y el flujo de cidos grasos libres hacia el hgado. Incrementa la concentracin de malonil CoA, inhibidor de la acyl carnitin transferasa, con lo que se reduce la penetracin de cidos grasos a la mitocondria, su beta-oxidacin y ulterior transformacin en cetocidos. Adems, estimula la utilizacin de estos ltimos en la periferia. La insulina se define como una hormona anticetognica, ya que reduce la movilizacin de cidos grasos hacia el hgado, reduce su penetracin a la mitocondria y favorece su incorporacin hacia el ciclo de Krebs y la sntesis de triglicridos.

Efectos en el metabolismo de las protenas:

Aumenta la captacin de aminocidos a nivel muscular, favorece la sntesis proteica e inhibe la proteolisis. Reduce la concentracin de aminocidos ramificados en la sangre, la degradacin de protenas a aminocidos y su oxidacin.

Efectos en el metabolismo de las lipoprotenas:

La insulina estimula la lipasa lipoproteica, favoreciendo el catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos (VLDL y quilomicrones). Adems, reduce el catabolismo de las HDL.

Cuadro n 1. Efectos metablicos de la insulina.

Regulacin de la secrecin de insulina: La secrecin de insulina est regulada por la interaccin de sustratos, del sistema nervioso autnomo, de hormonas y de seales intercelulares (paracrinas). La glucosa, aminocidos (arginina y leucina), cetocidos y cidos grasos constituyen los estmulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la

concentracin de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se une a una protena - la calmomodulina - la que interacta con otras protenas como la protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la sntesis de miosina para formar los cilios contrctiles. Los agentes potenciadores como el glucagn, el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina, el pptido inhibidor gstrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y as incrementan la concentracin de AMP cclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes. Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activacin de las

proteinkinasas. El sistema nervioso autnomo es un importante modulador de la secrecin insulnica. El parasimptico la estimula y el simptico la inhibe.

El efecto adrenrgico es complejo, pues la estimulacin de los 2 receptores inhibe la secrecin, mientras la estimulacin crnica de los receptores la incrementa. Las enterohormonas llamadas incretinas entre las que destaca el GLP-1 y el GIP secretados en las clulas L del ileon y K del yeyuno respectivamente, luego de la ingestin de alimentos, estimulan la secrecin de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial.

Cuadro n. 2: Regulacin de las hormonas pancreticas

Las celulas alfa y el glucagon Sntesis de Glucagn: El glucagn es una hormona peptdica, sintetizada y secretada por las clulas alfa del pncreas. El cerebro, glndulas salivares e intestino sintetizan y secretan pptidos inmunolgicamente relacionados con el glucagn.

La prohormona, proglucagn, es capaz de liberar otros pptidos a travs de un proceso de post-traduccin tejido especfico. El pncreas sintetiza

predominantemente glucagn. El intestino no sintetiza glucagn, en cambio genera oxytomodulina glicentina, GLP-1 y GLP-2. El glucagn acta en el metabolismo de sustratos energticos y el GLP-1 es la seal intestinal ms importante para inducir sntesis y secrecin de insulina en el pncreas.

Regulacin de la Secrecin de Glucagn: La secrecin de glucagn tambin est interregulada por sustratos, por el sistema nervioso autnomo, por hormonas y seales intercelulares. La concentracin de la glucosa es la seal fisiolgica fundamental: niveles bajos la estimulan, mientras que la elevacin de la glucosa, la inhibe. Los aminocidos estimulan la secrecin de glucagn. Tanto el sistema vagal como el simptico y el pptido inhibidor gstrico en concentraciones fisiolgicos, tambin son estimuladores. Por posibles

mecanismos paracrinos, la insulina y la somatostatina ejercen un efecto inhibidor. La falta de inhibicin de la secrecin de glucagn en condiciones de hiperglicemia secundarias a insuficiencia insulnica, se debe a una reduccin de efecto inhibitorio de lainsulina, que en condiciones normales se efecta a travs del sistema venoso tipo portal y por accin paracrina.

Metabolizacin del Glucagn: El glucagn pancretico parece ser degradado fundamentalmente en el rin.

Receptores de Glucagn: Se han identificado receptores especficos y es probable que gran parte de sus efectos biolgicos se deben a la interaccin hormona-receptor, estimulando la adenilciclasa, AMP cclico e induccin de proteinkinasas.

Las celulas delta y la somatostatina Sntesis de Somatostatina: La somatostatina aislada originalmente del hipotlamo, est ampliamente distribuida en la neuronas del sistema nervioso central y del intestino y en las clulas delta de la mucosa gstrica, intestinal, del colon y de los islotes de Langerhans. La prohormona, la pro-somatostatina es sometida a un proceso de post-traduccin diferencial y tejido especfico que condiciona su expresin. La localizacin de la somatostatina en rganos cuya funcin es la digestin, absorcin y utilizacin de los nutrientes recibidos a travs de la alimentacin, ha sugerido que esta hormona juegue un rol en la homeostasis de nutrientes.

Regulacin de la Secrecin de Somatostatina: La glucosa estimula su secrecin con una relacin dosis-respuesta. Igualmente lo hacen los aminocidos y cuerpos cetnicos. Las enterohormonas (gastrina, colecistokinina, GIP y secretina) estimulan la secrecin de somatostatina, mientras el glucagn la inhibe posiblemente por un mecanismo paracrino. Los agentes colinrgicos y adrenrgicos la estimulan y los 2 adrenrgicos, la inhiben. http://tuendocrinologo.com/site/endocrinologia/diabetes/secrecion-normal-deinsulina.html http://www.endocrino.org.co/files/Fisiologia_de_la_Secrecion_de_Insulina_AJ_Fort ich.pdf Texto de bioqumica Dm Vasudevan sexta edicin

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