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Estimulación ovárica con CC

Estimulación ovárica con CC

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Este trabajo lo hice basandome por libros y articulos, y casi nada de internet, por tal razon, creo que esta bien y es un tema interesante.

Ojala les sirva como base de investigación del tema y lo amplien ustedes, así aclararemos las dudas mutuamente. Gracias
Este trabajo lo hice basandome por libros y articulos, y casi nada de internet, por tal razon, creo que esta bien y es un tema interesante.

Ojala les sirva como base de investigación del tema y lo amplien ustedes, así aclararemos las dudas mutuamente. Gracias

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Facultad de Ciencias de la Salud

Licenciatura en Médico Cirujano y Partero

―Estimulación ovárica con Citrato de clomifeno‖

Presentan: *. *. *. *. L. D. G. G.

Guadalajara, Jalisco

Mayo de 2009

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Sustentantes:

*. *. *. *. L. D. G. G.

Asesor:

Dr. *. *. *. *.

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Este trabajo fue realizado para conocer la realidad de los problemas de concepción relacionados con la insuficiencia ovárica en México.

Este problema va en aumento y en la actualidad el médico general debe saber lo básico para poder diagnosticar y tratar adecuadamente su padecimiento, citando el Juramento de Hipocrates “Llevaré adelante ese régimen, el cual de acuerdo con mi poder y discernimiento será en beneficio de los enfermos y les apartará del perjuicio y el terror”.

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Índice
  Introducción Antecedentes o Etiología o Epidemiología o Diagnostico o Tratamiento   Justificación Citrato de Clomifeno (CC) o Historia o Estructura química o Metabolismo o Efectos farmacológicos o Cambios hormonales o Indicaciones o Contraindicaciones o Administración o Esquemas de administración o Combinación con otros medicamentos o Comparación con otros inductores de la ovulación o Vigilancia o Efectos colaterales o Complicaciones o Errores en el manejo o Resultados o Duración del tratamiento o Conclusión    Terminología Información para prescribir Referencias bibliográficas 10 10 11 11 12 12 13 14 15 16 18 20 20 21 23 23 24 24 25 26 30 1 2 2 3 3 7 9

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Introducción Es claro que la insuficiencia ovárica en México constituye un problema de salud sexual, reproductiva y psicosocial. ―De acuerdo en estadísticas recientes, la infertilidad se ha incrementado notablemente; en la actualidad 1 de cada 6 parejas son diagnosticadas con problemas de concepción, esto tan sólo en México‖. Se calcula que en México el 80% de las parejas identifican sus problemas de concepción después de 4 años. Existen muchas causas de insuficiencia ovárica en la mujer. Una de las principales es que las mujeres mexicanas están retrasando su maternidad, el síndrome de ovario poliquístico (PCOS), amenorrea hereditaria o adquirida, entre otras. Más de 90% de los problemas relacionados con problemas de concepción tiene solución mediante tratamiento de Reproducción Asistida y en el cual la estimulación ovárica es esencial, para lograr un mayor éxito de ovulación y embarazo.

La estimulación ovárica consiste en inducir una ovulación múltiple mediante medicaciones hormonales, algunos autores prefieren el término ―inducción de la ovulación‖. El objetivo de esta estimulación es que se desarrollen hasta la madurez completa varios folículos, y no uno lo cual sería lo normal.

Para esto, se han desarrollado diversos protocolos farmacológicos para inducir la ovulación, estos fármacos son los sensibilizadores a la insulina, gonadotropinas, inhibidores de la aromatasa, el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (CC), el cual es el tratamiento inicial en la mayoría de las mujeres estériles, y del cual se desarrollara el tema por completo.

El tratamiento de la disfunción ovárica depende de la causa, así como de los resultados de otros tratamientos previos.

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Antecedentes La insuficiencia ovárica, o también llamada disfunción ovárica, representa un problema de salud sexual y reproductiva y psicosocial en México, con un diagnostico de 1 de cada 6 parejas, y se podría disminuir si se diagnosticara en los primeros años de vida reproductiva, pues más del 90% tiene solución mediante el tratamiento de reproducción asistida adecuado.

La insuficiencia ovárica es la incapacidad para la producción de ovocitos, esteroides y péptidos hormonales adecuada, produce que no se logre la ovulación y por consiguiente que no exista fertilización e implantación del ovulo en el endometrio, con una clínica que afecta con mayor frecuencia a mujeres en edad fértil y diferentes grupos poblacionales. Es causada por una falla en el eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario (gónada femenina) [H-H-O], Esquema 1.

Esquema 1. Esquema que muestra las asas de retroalimentación positiva y negativa del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. La liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) provoca la liberación de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en la hipófisis anterior. Los efectos de la LH y FSH tienen como resultado la maduración del folículo, ovulación y producción de esteroides sexuales (estrógenos, progesterona y testosterona) La concentración ascendente de estas hormonas ejerce un efecto de retroalimentación negativa que inhibe la liberación de GnRH y de gonadotropinas. Los efectos de los esteroides sexuales varían en el texto. La inhibina, producida en el ovario, tiene un efecto negativo sobre la liberación de gonadotropinas.

Etiología Las causas de la insuficiencia ovárica pueden ser heredadas, adquiridas o endocrinas (Tabla 1 y 2).
Tabla 1. Causas de insuficiencia ovárica Hereditarias Adquiridas Hormonales / Endocrinas Autoinmunitarias. Prolactinoma. Insuficiencia ovárica prematura (POF). Sindrome de ovario poliquístico (PCOS). Microadenoma. Hipotiroidismo Enfermedad de la tiroides.

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Epidemiologia La insuficiencia ovárica es común y responsable del 10% al 15% de las consultas al ginecólogo, con más de 1 millón de visitas médicas al año en México, según las estadísticas más recientes 1 de cada 6 parejas padecen algún problema para concebir. Estos problemas de concepción ocurren en un 10% al 15% de mujeres en edad fértil e incrementan su incidencia a partir de los 30 años de edad. La mayoría de la insuficiencia ovárica afecta a mujeres jóvenes, y conforme al envejecimiento femenino la esterilidad aumenta (Tabla 3).
Tabla 2. Causas de esterilidad Ovulatoria 27% Tubaria / uterina 22% Otras 9% Inexplicable 17%

Tabla 3. Envejecimiento femenino y esterilidad Edad de la mujer en años 20-29 30-34 35-39 40-44 Esterilidad 8% 14.6% 21.9% 28.7%

Diagnostico Confirmar el diagnostico clínico de insuficiencia ovárica puede presentar desafíos para el médico, tanto en la población de mujeres jóvenes, como en la de adultos. La detección oportuna es especialmente importante en mujeres jóvenes y en edad fértil, ya que un tratamiento inadecuado o retardado puede concluir a no desarrollar su maternidad y vida reproductiva. En la mayoría de las mujeres, la evaluación diagnóstica requerirá únicamente de tres pasos: +Historia clínica. +Examen físico orientado. +Estudios de laboratorio e imagen.

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Historia Clínica Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica detallada u una exploración física minuciosa y orientada (Tabla 4). En la mujer el interrogatorio debe incluir preguntas acerca de la duración de la infertilidad, la salud general, los antecedentes médicos y quirúrgicos, y preguntas específicas en relación con los antecedentes menstruales.
Tabla 4. Historia clínica de mujer infértil Información general Duración de la infertilidad Infertilidad primaria / secundaria Médicos Enfermedades de transmisión sexual Enfermedad crónica Medicación a largo plazo Toxicomanías Infecciones de vías urinarias Cirugía Ocupacionales Exposición a toxinas Sexuales Disminución de la libido Frecuencia y duración del coito dispareunia Fertilidad Fertilidad en relaciones previas Tiempo de concepciones previas Estudios de fertilidad previos o tratamientos Duración y tipo del uso previo de anticonceptivos Antecedentes menstruales Ciclicidad Amenorrea Dismenorrea Sangrado menstrual abundante Sangrado intermenstrual Antecedentes obstétricos Embarazos previos Abortos Embarazo ectópico Antecedentes médicos Enfermedades crónicas Trastornos endocrinos Enfermedades de transmisión sexual Endometriosis Galactorrea Antecedentes de secreción cervical Complemento de folato Antecedentes quirúrgicos Cirugía tubaria con inclusión de salpingectomía y salpingostomía Cirugía ovárica Cirugía pélvica para endometriosis Laparoscopia previa Apendicectomía

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Antecedentes Ginecológicos Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica detallada y una exploración física minuciosa (American Society for Reproductive Medicine, 2000). En la mujer se interroga sobre la menstruación (frecuencia, duración, cambios recientes en el intervalo o la duración, bochornos y dismenorrea), uso previo de anticonceptivos, frecuencia del coito y duración de la esterilidad. También es importante interrogar sobre antecedentes de quistes ováricos recurrentes, endometriosis,

leiomiomas, enfermedades de transmisión sexual o enfermedad pélvica inflamatoria. También se investigan antecedentes sobre embarazos previos y complicaciones del embarazo como abortos, parto pretérmino, placenta retenida, corioamnionitis o anomalías fetales. Antecedentes Médicos Entre los antecedentes médicos se buscan síntomas de hiperprolactinemia y

enfermedades tiroideas. Los síntomas de andrógenos excesivos como acné o hirsutismo indican la presencia de un síndrome de ovarios poliquísticos o, con mucho menos frecuencia, de hiperplasia suprarrenal congénita. La quimioterapia o radioterapia pélvica previa sugiere la presencia de insuficiencia ovárica. Exploración física La exploración física ofrece una serie de datos clave sobre la causas de la esterilidad (Tabla 5). En primer lugar se anotan los signos vitales, talla y peso. La presencia de hirsurismo, alopecia o acné indica la necesidad de medir las concentraciones de andrógenos. La acantosis nigricans se acompaña de resistencia a la insulina con síndrome de ovario

poliquístico y síndrome de Cushing, que es poco frecuente. También se deben buscar anomalías tiroideas. La exploración pélvica proporciona muchos datos. Ante la imposibilidad de introducir el espejo a través del introito, surgen dudas sobre la frecuencia del coito. La vagina debe ser húmeda y corrugada y en el cuello uterino se debe observar suficiente moco. Estas dos que la producción de estrógenos es adecuada.

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Las mujeres deben tener un resultado normal de la última citología vaginal. La exploración mamaria debe ser normal y, cuando está indicada según la edad y antecedentes heredofamiliares; se realiza una mamografía antes de iniciar el tratamiento hormonal.

Tabla 5. Exploración física de la mujer infértil Exploración Talla, peso, índice de masa corporal General Presión sanguínea Distribución de grasa y vello Acné y galactorrea Exploración Exploración abdominal local Cicatrices Masas Pelvis Inspección de genitales externos Exploración con espéculo Palpación bimanual del útero Presencia de masas anexiales y dolor

Estudios Laboratorio La confirmación de la ovulación generalmente se obtiene mediante la concentración sérica de progesterona, mayor de 30 nmol/L, siete días antes del inicio de la menstruación. En caso de no ovular, se solicita la evaluación sistemática de FSH, LH, prolactina y función tiroidea (Tabla 6). Imagen Inicialmente se solicita una ecografía ovárica, para descartar PCOS; en caso de presentar hiperprolactinemia se solicita una resonancia magnética o tomografía computarizada de cráneo, para descartar algún tumor (Tabla 6).
Tabla 6. Estudios Laboratorio Imagen Prolactina sérica Ecografía ovárica Concentración de FSH y LH Tomografía computarizada Concentración de estradiol Resonancia magnética Perfil tiroideo Concentración de estrógeno

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Tratamiento El tratamiento para la insuficiencia ovárica es reproducción asistida, en los múltiples campos que abarca, en el cual un paso esencial es la estimulación ovárica, para lograr con más éxito la ovulación adecuada, y para lo cual se han desarrollado múltiples protocolos de estimulación ovárica, o bien como algunos autores los llaman protocolos para inducción de la ovulación, estos protocolos incluyen medicamentos como, sensibilizadores de la insulina,

gonadotropinas, análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas, inhibidores de la aromatasa, el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (Tabla 7).

Fármaco Citrato de Clomifeno (CC)

Tamoxifeno

Gonadotropinas

Tabla 7. Tratamiento farmacológico para la insuficiencia ovárica Mecanismo de acción Ventajas Desventaja Tiene efecto estrogénico; a nivel de Administración V.O. Menor número de central, vagina, cuello y endometrio. y menor Costo folículos estimulados, embarazo múltiple. Tiene efecto estrogénico; a nivel de Respuesta similar a No está aprobada central, vagina, cuello y endometrio. la del CC por la FDA para esta aplicación. Aumento del reclutamiento y desarrollo Mayor desarrollo Mayor probabilidad folicular. Por aumento de FSH folicular, de desarrollar independiente del eje Sindrome de H-H-O y de niveles Hiperestimilacion de estrógenos Ovarica, reacciones alérgicas, Embarazo múltiple.

Análogos de GnRH Agonistas Bloqueo reversible de la hipófisis. Reduce aparición de picos de LH, disminución de cancelaciones. Mayor probabilidad de desarrollar Sindrome de Hiperestimilacion Ovarica, mayor frecuencia de embarazo múltiple, insuficiencia del cuerpo lúteo, Costoso Embarazo múltiple.

Gonadotopinas coriónica humana (hCG) Inhibidores de la aromatasa

Estructura y actividad biológica similar a LH, produce ovulación 36-38 hrs. postinyección. Inhiben en forma eficaz la aromatasa, hemoproteína del citocromo P-450 que cataliza el paso limita la velocidad en la producción de estrógenos.

Sensibilizadores

Actúan al incrememar la respuesta de los

Permite programar momento de ovulación Se administran por vía oral, son fáciles de usar y relativamente baratos con muy pocos efectos colaterales. Tiene beneficios en

La experiencia para inducir la ovulación es muy limitada. No se conocen las dosis ideales.

Se vincula con

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de la insulina

tejidos efectores de la insulina, con lo que se reduce de esta manera la hiperinsulinemia compensadora.

la insulina en ayuno, presión arterial y colesterol de lipoproteína de baja densidad.

nausea, vomito y otros trastornos gastrointestinales.

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Justificación La estimulación ovárica con citrato de clomifeno (CC) es el tratamiento de primera línea para el grupo II de anovulación (OMS), que comprende ovarios poliquísticos,

hiperandrogenismo, hiperprolactinemia, deficiencia de la fase lútea; de ahí la importancia de conocer el CC, así como sus indicaciones, esquemas de administración, los beneficios atribuibles, las desventajas y sus complicaciones.

El CC se utiliza desde hace más de 40 años, y en los cuales ha demostrado su potencial en la estimulación ovárica, en diversos estudios; por lo tanto es relevante reconocer la importancia médica de este fármaco en la insuficiencia ovárica, ya que permite que se logre la ovulación y, a su vez, el embarazo. Este problema esta presente en mujeres en edad reproductiva que no ovulan o tienen problemas de concepción, y por lo tanto no llevan a cabo su vida reproductiva. Además, aparte de la aspecto medico tiene una importancia psicosocial importante en la mujer, ya que no pueden desarrollar por completo la maternidad.

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Citrato de clomifeno (CC) Historia Desde su aparición en el mercado el citrato de clomifeno es el agente más utilizado para estimular la ovulación por su facilidad de empleo, alta eficacia, bajo costo y complicaciones poco frecuentes y leves.

El citrato de clomifeno fue sintetizado por primera vez en 1956 por el químico Frank P. Palopoli, en 1959 se patentó, desde Grennblatt et al. (1961) surgió el primer reporte del CC como antiestrogeno, y fue aprobado para su uso para estimulación ovárica en 1967. Los primeros estudios clínicos se realizaron con MER-25, un análogo estructural parecido al CC. Luego se experimento con el MRL-41 o CC, con el cual se obtuvieron mejores tasas de ovulación y embarazos, algo corroborado por múltiples autores. Estructura química El CC es un derivado del trifeniletileno. Las preparaciones comerciales existentes son en forma de una sal deshidrogenada de citrato (C6H8O7). La estructura del CC es parecida al clorotrianiseno y al dietilestilbestrol (Figura 1). El compuesto tiene dos formas isoméricas: cis y trans, que en la nomenclatura actual se conocen como zuclomifeno y enclomifeno.

Figura 1. Estructura química del CC

El zuclomifeno (cis) tiene una acción predominantemente antiestrogénica (Figura 2), mientras que en el enclomifeno (trans) predomina la acción estrogénica (Figura 2).

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Figura 2. Formas esteroisoméricas del citrato de clomifeno

Metabolismo El CC es soluble en agua por lo que se absorbe pronto después de la administración oral.

Se metaboliza primordialmente en el hígado y se excreta en las heces y una pequeña cantidad en orina. En promedio se excreta en cinco días; sin embargo, se han detectado cantidades pequeñas de CC en el organismo hasta seis semanas después de su administración. Efectos farmacológicos El citrato de clomifeno constituye el tratamiento inicial de la mayoría de las mujeres estériles. Desde el punto de vista químico es similar al tamoxifeno y es un compuesto activo por vía oral, sintético, con propiedades tanto agonistas como antagonistas de los estrógenos. Sus propiedades antagonistas predominan con excepción de los casos en los que los estrógenos son muy reducidos. Por lo tanto esta sustancia desplaza el estrógeno, la retroalimentación negativa normalmente producida por los estrógenos en el hipotálamo se reduce. La secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) mejora y estimula la liberación de gonadotropina hipofisaria. A su vez, la elevación de hormona foliculoestimulante (FSH) estimula la actividad folicular ovárica (Figura 3).

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Figura 3. Efecto del citrato de clomifeno (CC) Su administración provoca agotamiento de los receptores estrogénicos (ER) a nivel de la hipófisis y la porción media basal del hipotálamo. Como resultado, se interrumpe la retroalimentación estrogénica central y la secreción de hormona foliculoestimulante (FSH) aumenta en la hipófisis anterior, lo que provoca la maduración de folículos múltiples. Al final de la fase folicular, por la retención prolongada del CC en los tejidos, el agotamiento de los ER continúa de manera central. Como resultado, la hipersecreción de estradiol (E2) en el ovario no basta para contrarrestar la retroalimentación negativa necesaria para la liberación de FSH. De esta manera crecen múltiples folículos dominantes y se producen varias ovulaciones.

La acción sobre cérvix y endometrio es principalmente antiestrogénica. A este efecto lo sobrepasan las altas concentraciones de estrógenos desencadenadas por la liberación de FSH, al igual que lo que sucede con el hipotálamo.

De acuerdo con todo lo anterior,

el CC interactúa a través de receptores

estrogénicos para terminar por desencadenar la ovulación en pacientes con anovulación y buen nivel endógeno de estrógenos. Cambios hormonales El CC desencadena la descarga pulsátil de gonadotropinas, las que se empiezan a elevar de dos a tres días después de iniciar el tratamiento y se mantienen elevadas hasta uno o dos días después de concluir el mismo. Luego las gonadotropinas empiezan a declinar, pero los niveles estrogénicos determinados por los folículos estimulados desencadenan una elevación preovulatoria de LH mediante un mecanismo de retroalimentación positiva. Esta elevación se presenta de siete a diez días después de terminada la administración de CC. Es decir, los cambios producidos son similares a los que se presentan de manera normal durante un ciclo ovulatorio, sobre todo si se toma como primer día del ciclo el primer día de la administración del medicamento. Indicaciones La principal indicación es pacientes con insuficiencia ovárica causada por disfunción hipotalámica-hipofisaria con buenos niveles endógenos de estrógenos, o del grupo II de la OMS de la clasificación de anovulación según el nivel de gonadotropinas. 12

Grupo I

II

III

IV V VI VII

Tabla 8. Clasificación de la OMS de la anovulación Características Fallo hipotálamo-hipofisario: o Hipogonadismo hipogonadotropo  Estrés  Anorexia Disfunción hipotálamo-hipofisiario: o Anovulación normogonadotropa  Ovarios poliquísticos  Hiperandrogenismo  Hiperprolactinemia  Deficiencia de la fase lútea Insuficiencia ovárica: o Hipogonadismo hipergonadotropo  Fallo ovárico precoz  Resistencia ovárica  Disgenesia gonadal Alteraciones congénitas o adquiridas del tracto genital Hiperprolactinemia con o sin lesión ocupante de espacio Lesión ocupante de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria OMS= Organización Mundial de la Salud

Los trastornos más frecuentes con estas características son: PCOS, amenorre a secundaria con valores normales o bajos de FSH y LH y prolactina normal, amenorrea psicógena yatrógena o posanticoncepción hormonal, oligoovulación y anovulación de muy diferentes etiologías.

Además de la inducción de la ovulación, el CC se utiliza para tratar una fase lútea corta, programar ovulación en inseminación terapéutica, diagnostico del estado del eje hipotálamo-hipófisis-ovario e infertilidad masculina. Contraindicaciones  Pacientes ovulatorias, en las que puede causar alteraciones que dismin uyan la fertilidad. Son excepciones pacientes con ciclos irregulares u oligo ovulatorias, en donde es imperativo la programación exacta de la ovulación.  Quistes ováricos preexistentes o residuales por el riesgo de que aumenten de tamaño con consecuencias potencialmente peligrosas.

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 Embarazo, por la posibilidad de provocar anomalías congénitas, aunque esto no se ha demostrado en forma definitiva. El CC debe administrarse después de un sangrado menstrual espontáneo o inducido.  Enfermedades hepáticas; el CC se elimina fundamentalmente por el hígado y podría alcanzar concentraciones muy altas en padecimientos hepáticos.  Falta de indicaciones o presencia de otros factores anormales causales de infertilidad.  Trastornos visuales. Aunque la visión

borrosa y los escotomas durante o

después del CC son muy raros y reversibles, si se presentan, se recomienda suspender el medicamento, sin que exista evidencia científica de ello. Administración El citrato de clomifeno se administra por vía oral, a partir del tercer al quinto días después iniciada la menstruación espontánea o inducida con algún progestágeno. Los índices de ovulación, concepción y embarazo son similares ya sea que el tratamiento se inicie los días 2, 3, 4 o 5. Antes del tratamiento se recomienda realizar una ecografía para excluir los signos de una maduración folicular espontánea significativa o de quistes foculares residuales. También está indicado realizar una prueba de embarazo después de la menstruación espontánea. Aunque no es un teratógeno comprobado, la FDA considera al clomifeno dentro de la categoría X, por lo que está contraindicado cuando se sospecha o comprueba un embarazo.

La dosis necesaria para lograr la ovulación es directamente proporcional al peso corporal, aunque no existe una manera confiable para pronosticar con precisión la dosis necesaria para cada mujer (Lobo, 1982). Por lo tanto, el citrato de clomifeno se administra de manera empírica hasta lograr la menor dosis efectiva para cada paciente. Casi siempre se empieza con una tableta diaria de 50 mg durante cinco días consecutivos. Se incrementan dosis 50 mg en los ciclos subsiguientes hasta inducir la ovulación. Esta dosis no se debe aumentar cuando se confirma una ovulación normal, y la ausencia de embarazo por sí misma no justifica incrementar la dosis. 14

La dosis efectiva de citrato de clomifeno varía de 50 a 250 mg diarios, aunque la FDA no aprueba una dosis mayor de 100 mg diarios. Algunos estudios indican que el tratamiento simultáneo con glucocorticoides tiene efectos beneficiosos en ciertas pacientes que no responden al citrato de clomifeno solo.

En general, las mujeres que no ovulan con 100 mg diarios o que no conciben en los tres a seis meses siguientes a la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno son elegibles para otros tratamientos. En un estudio retrospectivo de 428 mujeres que recibieron citrato de clomifeno para inducir la ovulación, 84.5% de los embarazos logrados fueron con el tratamiento ocurrió durante los primeros tres ciclos (Gysler, 1982).

El citrato de clomifeno es fácil de utilizar y produce ovulación en la gran mayoría de los casos, pero los índices de embarazos son desalentadores (50% o menos) (Hammond, 1983; Raj, 1977; Zarate, 1971). Estos índices reducidos de embarazos con citrato de clomifeno se atribuyen a su vida media prolongada y a sus efectos antiestrogénicos periféricos, principalmente sobre el endometrio y el moco cervicouterino. En estas mujeres, que suelen clasificarse como "resistentes al clomifeno", el siguiente paso es administrar gonadotropinas exógenas por medio de inyecciones. Esquemas de administración En todos los esquemas (Tabla 9) se requiere una vigilancia más cuidadosa para evaluar el desarrollo folicular y decidir el momento más conveniente para administrar la HcG, sin olvidar que la mayor parte de los embarazos se logra con dosis menores de 100 mg en lapsos no mayores de seis meses, por lo que no se debe persistir con CC por lapsos prolongados, en especial en pacientes de edad avanzada o con otros factores que disminuyan la fertilidad.

Tabla 9. Clasificación de la ovulación con orientación terapéutica Datos clínicos y de Tratamiento de Tratamiento alternativo laboratorio elección AgD + CC Hiperprolactinemia Trastornos menstruales Agonistas AgD + CC + Corticoides Sin tumor hipofisiario Galactorrea, Prl altas, dopaminérgicos evidencia de tumor (AgD) AgD + HMG + HcG Tx tiroidea + CC Hipotiroidismo Trastornos menstruales Terapia tiroidea Tx Tir + CC + AgD Galactorrea, Prl altas, sustitutiva hipotiroidismo subclínico o Diagnóstico

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Disfunción hipotálamo hipofisaria

leve Amenorrea u oligomenorrea con o sin hiperandrogenismo. Galactorrea ocasional. Buen estado estrogénico

Citrato de clomifeno (CC)

CC ( altas dosis, alta duración) CC + HcG CC + Corticoides CC + AgD FSH + HMG + HcG AgGnRH + GSH + HMG + HcG

Perez P. E., Atención integral de la infertilidad

Combinación con otros medicamentos La combinación con otros medicamentos se utiliza cuando los parámetros clínicos, de laboratorio y de gabinete señalan que de inicio está indicado su empleo o cuando la administración única de CC con los esquemas habituales o con incremento de dosis y duración no induce ovulación, hay falta de desarrollo folicular o persiste la anovulación.

Entre los agentes más ampliamente utilizados con este fin están: 1. HcG. Para pacientes que persisten anovulatorias a pesar de un buen desarrollo folicular con producción estrogénica adecuada y en donde el mecanismo de retroalimentación positiva esta alterado.

La tasa de embarazos que se logra con este esquema es baja. La combinación de CC y HcG también se indica en fase lútea deficiente.

2. Corticoesteroides. Las pacientes anovulatorias, hirsutas no responden bien al CC, puesto que se bloquea la acción de GnRH una vez que los andrógenos se convierten en estrógenos.

El uso de dexametazona en el tratamiento de PCOS resistente a CC ha sido mayor el porcentaje de ovulación y embarazo significativamente, que solo el CC (Aboubakr, Emad, Mahmod, Magdy, 2006).

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Se ha propuesto que la administración conjunta de prednisona a lo largo del ciclo y CC en días fijos, mejoran las tasas de respuesta con pocos efectos colaterales (Vital, Tellez, Hinojosa, Reyes, 2000).

Con el fin de probar su eficacia clínica utilizamos CC + prednisona en una muestra de pacientes con esterilidad y anovulación crónica y falla previa al CC comparándolas con un grupo de pacientes con las mismas características que recibieron sólo CC en ciclos adicionales (Vital et al., 2000).

Encontramos que en el grupo en el que se adicionó prednisona las tasas de ovulación se incrementaron hasta en 38% y las de embarazo en 20%, en contraste con el grupo control en el que la tasa de ovulación fue de 8% y la de embarazo de 0% (Vital et al., 2000).

La combinación terapéutica de CC y corticoides da tasas de embarazos de 61%, mejores que cuando se utiliza cualquiera de estos medicamentos solos.

3. Agonistas dopaminérgicos. Son los medicamentos de lección para anovulación vinculada a hiperprolactinemia, pero cuando aun así la ovulación no se restaura se combinan con CC.

4. Hormonas tiroideas. Sólo están indicadas en hipotiroidismo. Debe sospecharse clínicamente y corroborarse con exámenes de laboratorio. La TSH elevada señala hipotiroidismo El primario, tratamiento que con frecuencia la se y asocia si a hay

hiperprolactinemia.

restaura

ovulación

hiperprolactinemia la normaliza.

5. Gonadotropinas hipofisiarias. Las gonadotropinas es la terapia usual cuando existe resistencia al CC (Homburg et al. 2003). Cuando no hay respuesta al CC pero se logra un moderado desarrollo estrogénico y de producción de FSH y LH, en lugar de cambiar a gonadotropinas solas, se administran en forma

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secuencial CC y gonadotropinas (HMG). Las tasas de embarazos varían entre el 28 y el 49%.

Tabla 10. Resultado de embarazos por Dankert T., et al.; 2007. CC protocolo (n = 71) Embarazos Nacidos vivos Aborto espontáneo Nacidos vivos a termino Prematuros nacidos vivos embarazos múltiples Aborto espontáneo Mortinatalidad
CC, el citrato de clomifeno; rFSH, la FSH recombinante. a Riesgo Relativo 1,11 [intervalo de confianza 95% 0.71-1.73]. b Riesgo Relativo de 1,05 (intervalo de confianza 95% 0.61-1.80).

rFSH protocolo (n = 67) 23/67 (34,3%) a 18/67 (26,9%) b 5 / 67 (7,5%) 17/23 (73,9%) 1 / 23 (4,3%) 1 / 23 (4,3%) 5 / 23 (21,7%) 0 / 23 (0%)

27/71 (38%) a 20/71 (28,2%) b 7 / 71 (9,9%) 19/27 (70,4%) 1 / 27 (3,7%) 2 / 27 (7,4%) 7 / 27 (26%) 0 / 27 (0%)

La mayor complicación que existe es desarrollar el OHSS y la alta frecuencia de embarazos múltiples (Homburg, 2003).

Todos los esquemas en donde el CC se combina con rFSH o HMG requieren una vigilancia cuidadosa puesto que la sobrestimulación ovárica es frecuente y puede llegar a ser seria.

6. Progesterona. Está indicada después del CC, cuando éste ocasiona una fase lútea deficiente. Debe emplearse progesterona pura, ya que los progestágenos sintéticos son luteolíticos.

El CC también puede combinarse con otros medicamentos en esquemas menos efectivos pero que logran ovulaciones y embarazos muy ocasionales, entre ellos están: estrógenos a dosis bajas o altas, estrógenos y progestágenos, GnRH o antiandrógenos.

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Comparación del CC con otros inductores de la ovulación La combinación o el uso de otros inductores de la ovulación se utilizan de acuerdo a la estimulación producida con el CC, parámetros clínicos y de gabinete. Entre los agentes utilizados con este fin están:  Inhibidores de la aromatasa.

Estos fármacos han sido sugeridos como

alternativa para la discrepancia de la ovulación y embarazo con CC, se les atribuye que no tienen actividad antiestrogénica (Homburg, 2003). Se ha concluido que el CC necesitaba una dosis mayor que los inhibidores de

aromatasa; que la tasa de embarazo aumenta con los inhibidores de aromatasa, al igual que las gestas múltiples (Homburg et al., 2008). Por la acción antiestrogénica, se ve la posibilidad de reemplazar al CC como primera línea de tratamiento del grupo II de anovulación de la OMS.

Veinte (62.5%) pacientes del grupo de letrozol y 12 (37.50%) pacientes del grupo de CC ovularon durante el período de observación. Trece pacientes del grupo de letrozol (40,63%) y seis pacientes del grupo de CC (18,75%) quedó embarazada (Mosammat, Jannatul, Anowara, Ehsan, 2008).

Letrozole es mejor en la estimulación de la ovulación, en comparación del CC en pacientes con PCOS (Mosammat et al., 2008).

Aunque hay estudios que demuestran que los inhibidores de la aromatasa son mejores que el CC, en la actualidad no existen suficientes estudios, son caros y la FDA no los ha aprobado para esta indicación; por tal razón el CC sigue como primera línea de tratamiento.  Sensibilizadores de la insulina. El PCOS es un desorden endocrino común y afecta al 5% al 10% de las mujeres en edad reproductiva.las mujeres con PCOS presentan irregularidades menstruales, anovulación crónica, infertilidad,

19

obesidad, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia (Shang-Gwo H., Tzu-Hao W., Hsin-Shing W., 2008).

Estos fármacos no causan hipoglucemia sino que la normalizan. La asociación de hiperinsulinemia y anovulación sugieren que la reducción de la insulina es de gran importancia (Homburg, 2003).

Entre los cuales destaca su importancia clínica la metformina, de la cual Homburg, 2003; Shang-Gwo H., Tzu-Hao W., Hsin-Shing W., 2008, entre otros ha desarrollado estudios de este fármaco.

En pacientes con PCOS anovulatorios, infertilidad y no tratados previamente, la administración de metformina más CC no es mejor que la monoterapia (metformina sola o solo CC), mientras que hasta la fecha ninguna recomendación puede darse en relación con el uso de la CC o metformina como tratamiento de primera etapa de drogas (Stefano, Renato, Francesco, Nestler, 2009). Vigilancia Durante el tratamiento con CC, más que prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS), los objetivos de la vigilancia son evaluar el desarrollo folicular, determinar si se produjo o no ovulación y si la fase lútea es adecuada. Esto se logra con el registro del ritmo menstrual determinaciones hormonales, estudio del moco cervical y ultrasonografía vaginal. Efectos colaterales Los efectos colaterales se deben a la acción propia del medicamento. En su mayoría son menores y, aunque molestos, no ponen en peligro la vida.

Entre los propios del medicamento están:

Su acción antiestrogénica en moco endocervical, 15% al 50%.

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 La fase lútea deficiente.  Bochornos, 10%. Rara vez:           Náuseas Depresión Cambios en el carácter Urticaria Dermatitis alérgica Pérdida de pelo Fatiga Poliuria Trastornos visuales Complicaciones psiquiátricas       Complicaciones  Síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS) El OHSS es un complejo sintomático clínico que se acompaña de hipertrofia ovárica por el tratamiento gonadotropinas exógenas, en 14% de los casos, que habitualmente es asintomático y con regresión espontánea. Los síntomas comprenden dolor y distensión abdominal, ascitis, trastornos digestivos, problemas respiratorios, oliguria, hemoconcentración y tromboembolias. Estos síntomas aparecen durante la inducción de la ovulación o al principio de los embarazos que fueron concebidos por medio de estimulación ovárica exógena. Fisiopatología La causa del OHSS es compleja, que uno de los primeros factores que contribuye es la hCG, ya sea exógena o endógena. El OHSS requiere mayor permeabilidad vascular con pérdida de 21 Insomnio Ansiedad Irritabilidad Cambios de humor Psicosis Delirio maniático

líquidos,

proteínas

y

electrólitos

hacia

la

cavidad

peritoneal,

lo

que

genera

hemoconcentración. Algunos factores predisponentes de OHSS son el PCOS, la juventud, la concentración elevada de estradiol y el embarazo. Diagnóstico En estas pacientes el dolor abdominal es intenso y es provocado por la hipertrofia ovárica combinada con la acumulación de líquido peritoneal. La exploración ecográfica de las mujeres con OHSS revela hipertrofia ovárica con numerosos quistes foliculares y ascitis, pero en realidad es un diagnostico clínico.
Tabla 11. Clasificación y estadificación del síndrome de hiperestimulación ovárica Distensión/ dolor abdominal Grado 1 más náuseas y vómito o diarrea Ovarios hipertróficos de 5 a 12 cm Datos ecográficos de ascitis Evidencia clínica de ascitis e hidrotórax o dificultad para respirar Todas las anteriores más hipovolemia, hemoconcentración, hipoperfusión e hipofunción renal y anomalías de coagulación. De Whelan, 2000.

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

Tratamiento El tratamiento del OHSS es básicamente de sostén. Por lo general se realiza una paracentesis por vía transvaginal en forma ambulatoria o colocar un catéter percutáneo, conservar el equilibrio hídrico, vigilar los electrólitos, y muchas mujeres padecen hipercoagulación, de manera que en estos casos se administra profilaxis contra tromboembolias. Prevención. Algunas de las estrategias utilizadas para evitar el OHSS durante la inducción exógena de la ovulación son reducir el estimulo folicular, reduciendo la dosis de FSH; la inhibición de gonadotropinas, suspendiendo la administración de FSH durante uno o más días antes de inyectar la HcG); mediante la sustitución de HcG por FSH durante los últimos días del estímulo ovárico, y por medio del tratamiento profiláctico con expansores de volumen. Cuando durante la inducción surge preocupación por la posibilidad de OHSS, entonces se cancela el ciclo. Otra opción es utilizar en lugar de HcG una sola dosis de algún agonista 22

de GnRH como acetato de leuprolida. La prevención del embarazo no elimina por completo el riesgo de OHSS, pero ciertamente limita la duración de los síntomas.  Gestación múltiple La gestación múltiple constituye un efecto adverso del tratamiento de la esterilidad y, en general, entre mayor es el número de fetos, mayor es el riesgo de morbilidad y mortalidad tanto perinatal como materna. En estos casos, la mayor parte de los eventos adversos es secundaria a premadurez, pero otros factores son restricción del crecimiento fetal y discordancia.

Los embarazos múltiples se presentan en el 8 al 13% (Schenker et al., 1981; Scialli, 1986; Kousta et al., 1997; Eijkemans etal., 2003), en su mayoría gemelares, con 0.5% de triples, 0.3% de cuádruples, 0.1% de quíntuples. El Dr. Efraín Pérez Peña ha tenido ocasión de observar en pacientes con PCOS dos embarazos triples y un quíntuple atribuibles a la administración de CC a dosis de 50 mg diarios por cinco días en el primer ciclo de tratamiento probablemente debidos a hiperreacción al medicamento.  Teratogenicidad La prevalencia de anomalías congénitas siguientes CC tratamiento no es diferente a los observados en embarazos concebidos espontáneamente (Correy et al. 1982).

Un nuevo estudio anuló estas dudas infundadas de presentación de informes por una menor incidencia de menores y mayores anomalías congénitas en un gran grupo de mujeres que concibieron mediante letrozol en comparación con aquellos que utilizan CC (Tulandi et al., 2006).

Errores en el manejo Los errores más frecuentes en el manejo del medicamento son: 1. Administración sin una evaluación mínima de la pareja. 2. Falta de vigilancia durante el tratamiento. 3. Insuficiente número de ciclos. 23

4. Utilización en pacientes ovulatorias o en infertilidad de causa desconocida. 5. Administración sin evaluación previa de andrógenos suprarrenales. 6. Utilización de HcG sin vigilar el desarrollo folicular. 7. Falta de evaluación de moco cervical, crecimiento endometrial o prueba poscoital durante el tratamiento. 8. Utilización en fase lútea deficiente de duración normal. Resultados De las pacientes tratadas con CC, el 80% al 90% ovulan y la mitad de ellas logra un embarazo. En la mayor parte de los casos, la discrepancia se debe a la presencia de otros factores causales de infertilidad o falta de exposición a relaciones sexuales durante ciclos ovulatorios puesto que las tasas de fecundidad mensual en ciclos ovulatorios con CC son similares a las de los ciclos ovulatorios espontáneos. La tasa de abortos y malformaciones congénitas no difiere de la que presenta la población general.
Tabla 12. Resultado de tratamiento No. de pacientes MacGregor et al. (1968) 4098 Garcia et al. (1977) 159 Gysler et al. (1982) 428 Harnmond" (1984) 159 Kousta et al. (1997) 128 Messinis & Melingos 55 (1998) Imani et al. (2002) 259 Total (% of pacientes) 5268 (100) con citrato de clomifeno: Colección de datos publicados. Ovulación 2869 130 364 137 113 51 194 3858 (73) Embarazo 1393 64 184 67 55 35 111 1909 (36) Abortos 279 16 24 10 13 4 11 357 Nacido vivo 1114 48 160 57 42 31 98 1550 (29)

Homburg R., 2008.

Tabla 13. Resultados de embarazo después de tratamiento con citrato de clomifeno. Los resultados de otras cuatro publicaciones relacionadas con el desenlace del embarazo, se añadirán a los datos de la tabla anterior Embarazos Abortos Nacido vivo Total de los datos de la tabla anterior 1909 357 1550 Ahlgren et al. (1976) 159 18 141 Adashi et al. (1979) 86 23 62

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Correy et al. (1982) Dickey et al. (1996) Total (%) of embarazos

156 1744 4054 (100)
Homburg R., 2008.

16 413 827 (20.4)

140 1331 3224 (79.5)

Duración del tratamiento

El CC logra una ovulación del 85% y un éxito de embarazo de entre el 25% al 50%, en términos generales menos del 50%. De acuerdo con diferentes factores, las tasas de fecundidad mensual con CC varían entre el 12% y el 25%, por lo que el 60% al 85% de las pacientes logran un embarazo en seis meses; si esto no se logra en ese lapso se requiere una evaluación más completa que incluya laparoscopia para descartar factores patológicos asociados y en ausencia de algún otro trastorno cambiar a medicamentos más efectivos como la rFSH. La tasa de fecundidad se mantiene constante por alrededor de 12 meses, después de lo cual es más difícil lograr un embarazo. Falla de la ovulación La incapacidad del CC para inducir la ovulación es más probable en pacientes que son obesos, resistente a la insulina e hiperandrogenismo en comparación con los que responden (Imani et al., 1998). Este cuidadoso estudio prospectivo identificado un alto índice de andrógeno libre como el mejor predictor de la falta de respuesta a la CC. Mujeres con sobrepeso responden menos (Polson et al., 1989; Imani et al., 2002), y la dosis de CC necesaria para inducir la ovulación se correlaciona con el peso corporal (Lobo et al. 1982).

Conclusión El citrato de clomifeno sigue siendo la primera línea de tratamiento para la insuficiencia ovárica, aun existiendo otros fármacos, como los inhibidores de la aromatasa, sensibilizadores de la insulina y gonadotropinas. Cabe resaltar que el tratamiento no tiene una dosis estándar, sino que es de acuerdo a la paciente, causa y la respuesta de esta.

Se ha comprobado que la combinación de ciertos fármacos, como la metformina, prednisona y dexametozona, con el CC ayuda a tener más respuesta al tratamiento, lo cual se interpreta

25

con una mayor tasa de embarazo. Además, se conocen todos los beneficios como las desventajas, lo cual ayuda a manejar adecuadamente a cada paciente individualmente.

En resumen, el tratamiento con CC se debe realizar personalizado por cada paciente, causa, beneficios y sus complicaciones.

26

Terminología Estimulación ovárica Consiste en inducir una ovulación múltiple mediante medicaciones hormonales, intentando que se desarrollen hasta la madurez completa varios folículos.

Insuficiencia ovárica. Incapacidad para realizar la producción de ovocitos, esteroides y péptidos hormonales normalmente para la fertilización e implantación del ovulo en el endometrio.

Inducción de la ovulación. Se define como el tratamiento con medicamentos con el fin de estimular la ovulación normal en las mujeres con disfunción ovárica.

Ovulación Expulsión de un óvulo desde el ovario por la rotura espontánea de un folículo maduro como resultado de las funciones cíclica endocrina del ovario y de la hipófisis. Habitualmente se produce en el decimocuarto día después del primer día del último período menstrual y a menudo causa dolor abdominal bajo (dismenorrea), breve e intenso en el lado del ovario que está ovulando.

Reproducción asistida Se define como el empleo de tecnología especializada que sustituye o complementa el contacto sexual para que ocurra la fertilización.

Folículo Es el lugar del ovario donde se desarrolla el ovocito, la célula reproductora femenina (ovulo).

27

Información para prescribir reducida

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Denominación Genérica Clomifeno, Citrato de Forma Farmacéutica y Formulación Tabletas Cada TABLETA contiene: Citrato de clomifeno..................... 50 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta. Indicaciones Terapéuticas Tratamiento de insuficiencia ovulatoria. Contraindicaciones     Uso en el embarazo. Enfermedad hepática o antecedentes de disfunción hepática. Tumores dependientes de hormonas o sangrado uterino anormal. Quistes ováricos: excepto síndrome ovario poliquístico.

Precauciones generales Síndrome de hiperestimulación ovárica: El síndrome de hiperestimulación ovárica se ha reportado en pacientes en tratamiento con citrato de clomifeno solo o en combinación con gonadotropinas. Si resulta la concepción, puede presentarse una rápida progresión a la forma severa del síndrome. Síntomas visuales: Las pacientes deben ser informadas de que puede presentarse ocasionalmente visión borrosa u otros síntomas visuales, durante o poco después de la terapia con citrato de clomifeno. Si tiene algún síntoma visual, deberá suspenderse el tratamiento y realizarse evaluación oftalmológica completa. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia Véase Contraindicaciones. Embarazos ectópicos y pérdida de embarazos. Lactancia: Se desconoce si el citrato de clomifeno es excretado en la leche de humanos, pero puede reducir la lactancia. Reacciones Secundarias y Adversas Los efectos adversos comúnmente reportados durante los estudios de investigación incluyeron: agrandamiento ovárico (13.6%), rubor vasomotor (10.4%), malestar pélvicoabdominal (distensión, hinchazón) (5.5%), náusea y vómito (2.2%), malestar mamario (2.1%), síntomas visuales (1.5%), cefalalgia (1.3%), y menorragia o manchado intermenstrual (1.3%). 29

Síntomas visuales: Son descritos generalmente como visión borrosa o manchas o destellos (escotomas centelleantes). Genitourinarias: Hay reportes de nuevos casos de endometriosis y de exacerbación de endometriosis preexistente durante la terapia con citrato de clomifeno. Se han reportado embarazos múltiples, incluso embarazos extrauterinos e intrauterinos simultáneos. Hay un mayor riesgo de embarazos ectópicos. Dermatosis: Se ha reportado dermatitis/eritema y alopecia. Sistema nervioso central: Rara vez se ha informado de crisis epilépticas. Interacciones Medicamentosas y De Otro Género No se cuenta con datos disponibles a este respecto. Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad Carcinogenicidad: El uso prolongado de clomifeno puede aumentar el riesgo de desarrollo de un tumor de ovario invasor o limítrofe. Los estudios de toxicidad a largo plazo llevados a cabo en animales, no han sido realizados para evaluar el potencial carcinogénico de citrato de clomifeno. Mutagenicidad: No se ha evaluado el potencial mutagénico de citrato de clomifeno. Efectos teratogénicos/no teratogénicos: La incidencia global de anomalías de nacimiento reportadas de embarazos asociados con la ingestión materna de citrato de clomifeno durante los estudios clínicos, estuvo dentro del rango de la reportada para la población en general. Efectos sobre la fertilidad: Embarazos múltiples. Dosis y vía de administración La dosis recomendada para el primer ciclo de tratamiento con citrato de clomifeno es 50 mg (1 tableta) diarios durante 5 días. Las pacientes que no han tenido sangrado uterino reciente pueden iniciar el tratamiento cualquier día del ciclo menstrual. Si se planea el sangrado menstrual inducido por progestina, o si se presenta sangrado uterino espontáneo antes de la terapia, el régimen de 50 mg diarios durante 5 días deberá iniciarse el quinto día del ciclo. Si la ovulación no parece haber ocurrido después del primer ciclo de tratamiento, deberá administrarse un segundo ciclo de 100 mg diarios (dos tabletas de 50 mg, administradas en una sola dosis diaria) durante 5 días. Este ciclo puede ser iniciado tan pronto como 30 días después del previo. No debe aumentarse la dosis, ni la duración del tratamiento, más allá de 30

100 mg/día durante 5 días. Poblaciones especiales: Si hay sospecha de sensibilidad poco común a gonadotropinas hipofisarias, se recomienda administrar dosis o duración del ciclo de tratamiento inferiores, como por ejemplo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental Experiencia en humanos: No se han reportado efectos tóxicos por sobredosis aguda de citrato de clomifeno, siendo pequeño el número registrado de casos de sobredosis. Manejo: En caso de sobredosis, deben emplearse las medidas de soporte apropiadas. Presentaciones Caja con 30 tabletas. Recomendaciones sobre almacenamiento Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz. Leyendas de protección Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Nombre del laboratorio AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V. Número de registro Reg. Núm. 65748, S. S. A. IV JEAR-03361201546/RM2003

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