HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR

Tipos de diseño en estudios epidemiológicos
Epidemiologic study design types
* Médico especialista en Ginecología y Obstetricia. CEMIC. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno”** Licenciado en Genética. CEMIC. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno”Correspondencia: hkrupitzki@cemic.edu.ar || Recibido: 14 de mayo de 2007, aceptado el 24 de mayo de 2007.

Krupitzki Hugo*, Poletta Fernando**

Resumen
Una etapa esencial en el diseño de un estudio epidemiológico es el plan desarrollado para evaluar una hipótesis de relación causal entre una o más exposiciones y un resultado en salud. El propósito del diseño de un estudio es transformar una hipótesis teórica en una hipótesis operativa que pueda ser empíricamente testeada. Dado que todos diseños tienen potenciales debilidades, es importante comprender las fortalezas y limitaciones de cada diseño. Los estudios pueden ser clasificados en experimentales y observacionales. La diferencia fundamental es que en los estudios experimentales el investigador puede controlar las condiciones del mismo, asignando a los participantes a un grupo con intervención o a un grupo de comparación (conocido como control) y determinar las condiciones de la intervención. En los estudios observacionales la asignación de los participantes a uno u otro grupo se basa en condiciones preexistentes y características de los participantes. Palabras Claves: Epidemiología, Métodos Epidemiológicos, Características de los Estudios Epidemiológicos, Ensayos Clínicos, Ensayos Clínicos Randomizados. Diaeta (B.Aires) 2007:25 (119):25-32. ISSN 0328-1310

Abstract
A key stage in the design of an epidemiologic study is the plan developed to assess a hypothesis about the cause relationship between one or more exposures and a health outcome. The purpose of a study design is to transform a theoretical hypothesis into an operational hypothesis that can be empirically tested. Since all study designs have potential weaknesses, it is important to understand the specific strengths and limitations of each design. Studies can be classified as either experimental or observational. The key difference between these two types is that experimental epidemiologists can control the conditions of the study by assigning the participants to either an experimental group or a comparison (also known as control) group, and determine the conditions of the intervention. In observational studies, the assignment of participants to either of the groups is based on preexisting conditions and characteristics of the participants.

Key words: epidemiology, epidemiologic methods, epidemiologic study characteristics, clinical trials, randomized controlled trial.

La epidemiología es el estudio de la distribución de las enfermedades y de sus factores determinantes. El término epidemiología se deriva de las palabras griegas “epi” que significa “sobre” y “demos” que es “pueblo”, y se refiere al estudio de la salud y la enfermedad de las poblaciones humanas, específicamente de los modelos de salud y enfermedad y de los factores que influyen en estos patrones(1). La epidemiología difiere de la medicina clínica en dos aspectos principales: 1) los epidemiólogos estudian grupos de personas, no individuos; 2) los epidemiólogos estudian personas sanas, además de enfermas y tratan de encontrar las diferencias entre los

¿Qué es la epidemiología?

afectados y los no afectados y la relación entre estas diferencias y la etiopatogénesis de la enfermedad. Una vez obtenido el conocimiento epidemiológico de una enfermedad, se lo utiliza para tratar de entender las causas que la determinan, para programar políticas de salud pública y encauzar el tratamiento(2). La aplicación de esta información obtenida de poblaciones en la toma de decisiones sobre pacientes individuales es lo que se conoce como epidemiología clínica o su denominación más reciente: medicina basada en la evidencia. El desarrollo de un estudio de investigación implica varias etapas: la identificación del problema a investigar y la revisión del estado actual del conociDIAETA (B.Aires) 2007 • Vol. 25 • Nº 119

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la definición clara de un objetivo del estudio con el propósito de formular la hipótesis de trabajo. Estos estudios describen generalmente la frecuencia y las características más importantes de un problema de salud. Constituyen una aproximación inicial a la investigación científica sobre las circunstancias relacionadas con una enfermedad u evento. Así por ejemplo.(4) Los estudios observacionales pueden ser descriptivos (no prueban hipótesis causa-efecto). La utilización de diferentes abordajes (diseños de investigación) para responder a estas eventuales hipótesis de trabajo obedece al tipo de problema o variable que intentará ser explicada. Kleinbaum. entre los que se encuentran los reportes de serie de casos. c. Se ha adoptado aquí el que clasifica en aquellos estudios en que sólo se observa a los sujetos y se registran sus características. Existen numerosos esquemas para clasificar los diseños de investigación. Tipos de diseños de investigación 24 | DIAETA (B. Los datos proporcionados por estos estudios son utilizados por los administradores de salud así como para los epidemiólogos y los clínicos con el fin de identificar grupos de población vulnerables y distribuir los recursos o bien son el primer paso en la investigación de los determinantes de enfermedad y la identificación de los factores de riesgo(5). Explicar la etiología de las enfermedades. llamados experimentales (figura 1). Burrows y colaboradores(6). de ahí la impor- tancia de definir adecuadamente el problema o circunstancia a investigar(1). Describir el estado de salud de las poblaciones.HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR miento. frecuencia y características más importantes (persona. también llamados estudios observacionales y en los que existe algún tipo de intervención por parte del investigador (administración de un fármaco. Controlar la distribución de la enfermedad en la población.Aires) 2007 • Vol. estudiaron en una muestra de niños chilenos que con- Figura 1. los estudios de corte transversal y los estudios ecológicos. Diseño de estudios en investigación epidemiológica Tipos de estudios en epidemiología El diseño de un estudio de investigación epidemiológica constituye una aproximación teórica para poder abordar el problema o situación a investigar. Kupper y Mörgenstren señalan como objetivos de la investigación epidemiológica los siguientes: a. los procedimientos y el análisis a utilizar en la investigación. b. la recolección y análisis de los datos y finalmente la comunicación de los resultados(3). ya que en este ejercicio teórico el investigador define y condiciona la forma. d. lugar y tiempo). Constituye la parte más importante de toda investigación. Predecir el número de casos de enfermedad y la distribución del estado de salud dentro de las poblaciones. Proporcionan información sobre su magnitud. un procedimiento o un tratamiento). 25 • Nº 119 . el diseño del mismo.

respecto de los concurrentes a escuelas públicas. por utilizar datos agregados de la población. por ejemplo. correlaciono la mortalidad por dicho cáncer en múltiples países y datos de diferentes consumos dietarios obtenidos de la FAO. Estos factores de riesgo fueron mas frecuentes en alumnos de escuelas privadas. Estudios ecológicos: Estos estudios se caracterizan fundamentalmente. un estudio que analice obesidad y sedentarismo no podrá determinar. Son entonces. Estudios de casos y controles: Estos estudios representan una estrategia muestral. Estudios transversales: También conocidos como estudios de prevalencia analizan las características de un grupo de personas en un momento determinado (más que en un período dado). el 53% tenía hábitos alimentarios inapropiados. Están diseñados para determinar “¿Qué está pasando? “y analizan simultáneamente la exposición y la enfermedad en una población bien definida en un momento determinado. estudios habitualmente retrospectivos (“¿Qué pasó?”) porque partiendo de la presencia o ausencia DIAETA (B. puesto que no incluyen sujetos control. especialmente en sujetos con enfermedades o tratamientos que comprometen la inmunidad(7). Un ejemplo es la correlación entre la mortalidad por una determinada enfermedad con el consumo per cápita de sal en diferentes poblaciones. De este modo. Es decir que la unidad de análisis son poblaciones o grupos de personas y no individuos. El estudio simultaneo de exposición y enfermedad no permite conocer la secuencia temporal de los hechos y por lo tanto no posible evaluar si uno precede al otro.HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR sultaron en una clínica de obesidad con el objeto de conocer la frecuencia de síndrome metabólica Los estudios observacionales analíticos (prueban hipótesis causales) como los estudios de casos y controles y los estudios de cohorte permiten probar hipótesis de causalidad. vistos en un período de tiempo. con el objetivo de identificar determinantes de la dieta y ambientales para la prevención del cáncer de próstata. los estudios transversales se utilizan fundamentalmente para conocer la prevalencia de una enfermedad o de un factor de riesgo y son de utilidad para conocer aspectos de salud de una comunidad y determinar sus necesidades así como para generar hipótesis etiológicas. advirtiendo. el 62% ingería alcohol y el 23% fumaba. los estudios experimentales son siempre analíticos y prospectivos. Nobre y colaboradores describieron la frecuencia de factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares asociados al sobrepeso y estilos de vida en escolares brasileños de San Pablo. Así. Mediante un cuestionario administrado a los alumnos y Estudios observacionales descriptivos la medición del Índice de masa Corporal observaron que de los 2125 casos. si uno es consecuencia del otro. como por ejemplo. recursos de salud. Estos estudios aunque son muy útiles para formular hipótesis. que si bien es infrecuente. el 24% tenía sobrepeso o eran obesos. 25 • Nº 119 Estudios observacionales analiticos | 25 . esta bacteria puede asociarse a una sepsis. el 15% eran sedentarios. etc. es decir una relación de causa efecto. y si participan pacientes humanos son conocidos clásicamente como ensayos clínicos. entre 5º y 8 º grado. en la que de manera particular. bajo este tipo de diseño. y por lo tanto las inferencias generadas a partir de las conclusiones de estos estudios. Por otro lado. El incremento de la mortalidad se asocio a un aumento en el consumo per capita de productos animales y disminuyo con el consumo de cebollas(9). El estudio entonces.Aires) 2007 • Vol. se selecciona a la población en estudio con base en la presencia (caso) o ausencia (control o referente) del evento de interés. consumo de alimentos. Como ejemplo Grant. deberán efectuarse sobre las poblaciones y no sobre personas. sugiere que la detección temprana de estos factores de riesgo en la escuela apoya la implementación de prácticas educacionales preventivas en los escolares(8). Reporte de serie de casos: Son simples recuentos descriptivos de aspectos interesantes y novedosos observados en un grupo de pacientes o individuos que comparten una enfermedad o característica. y no datos individuales. Cukovic-Cavka y colaboradores reporta como novedoso un caso clínico de absceso hepático por Lactobacillus acidophilus en un paciente con enfermedad de Crohn. es decir personas sin la enfermedad o problema que se describe. Generalmente describen la frecuencia de una enfermedad en la población en relación a variables como ingreso per capita. no sirven para evaluar o testar la presencia de una asociación.

en el grupo de casos. suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios de seguimiento y permiten analizar simultáneamente los efectos de múltiples factores de riesgo del trastorno de salud en estudio(10). Los controles deben ser representativos de la población de donde provienen los casos. Uno de los pasos claves en el diseño de un estudio de casos y controles. Enfermos (casos) a c Sanos (controles) b d Expuestos No Expuestos Figura 2. La selección del grupo control más apropiado corresponde a la sub-población de individuos que está en riesgo de desarrollar el evento en estudio y de los cuales se puede asegurar. Tanto en casos como controles. después de establecer de forma clara y explícita la definición de caso (o enfermedad) y los criterios de inclusión.Aires) 2007 • Vol. 229 de endometrio y 166 de ovario y como controles 12425 mujeres sin cáncer. Estudios de cohorte: Este tipo de estudios son llamados también prospectivos (“¿Qué pasará?”) debido a que el resultado de interés aparece después de comenzado el estudio. que en el caso teórico de que desarrollaran el evento o enfermedad en estudio. dentro de la población en estudio. La medida de asociación que permite cuantificar esta asociación se llama “odds ratio” (razón de productos cruzados) . Además. Estos estudios son útiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes o enfermedades con un largo periodo de latencia. haber tenido la misma probabilidad en el tiempo. Tablas de contingencia para medidas de riesgo en estudios de caso control. En los estudios de casos y controles (tabla 1) pueden identificarse casos expuestos (a). se estudio el consumo diario de café. con relativa certeza. es la selección de los controles y las fuentes de información sobre la exposición y la enfermedad. de haber estado expuestos y ser seleccionados independientemente de su condición de expuestos o no expuestos para garantizar que representen adecuadamente a la población base. 25 • Nº 119 . quedarían incluidos.HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR de un resultado o enfermedad buscan analizar antecedentes para detectar posibles causas o factores de riesgo (figura 2). Para ello identificaron como casos 2122 mujeres con cáncer de mama. Los estudios de cohorte se basan Tabla 1. En este estudio la frecuencia de exposición entre los casos (a/c) se compara con la frecuencia de exposición entre los controles(11). casos no expuestos (c). Estudio de Casos y Controles 26 | DIAETA (B. Los autores observaron que el consumo de 2 o mas copas de café diario reducía el riesgo de cáncer de endometrio(12). controles expuestos (b) y controles no expuestos (d). y su cálculo se estima: Hirose y col estudiaron el consumo de café y el riesgo de desarrollar cáncer hormona dependiente en mujeres japonesas.

la incidencia en la cohorte no expuesta y para ambos grupos en conjunto. y su cálculo se estima como el cociente entre la tasa de incidencia en un grupo que presenta el factor y la incidencia en el grupo que no lo presenta.Aires) 2007 • Vol. La prevalencia en cambio. la medida de asociación que permite cuantificar esta relación se denomina “riesgo relativo”. Por lo tanto. entre los diseños observacionales. en donde no hay intervención y permiten la comprobación de hipótesis de trabajo. Por lo tanto. Expuestos Total No Expuestos a+c b+d Como se menciono. Enfermos (casos) a c Sanos (controles) d b Total a+b a+b+c+d c+d Tabla 2. la aparición de casos de enfermedad según posean o no la variable de exposición. Incidencia = Nº de casos nuevos en un tiempo dado/Población con riesgo de desarrollar la enfermedad Prevalencia = Total de casos en un tiempo dado/ Población Total La incidencia mide la aparición de la enfermedad y en cambio la prevalencia mide la existencia de la enfermedad en la población.HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR en un seguimiento en el tiempo de uno o más grupos humanos que difieren entre sí por la presencia de uno o más factores de exposición y en quienes se mide la aparición de la enfermedad o condición en estudio. mide el número de personas en una población que tienen la enfermedad en un momento dado. La característica primordial de estos estudios es que los individuos están libres del daño en estudio al inicio de la observación y se determina. los estudios de cohortes permiten la cuantificación del riesgo de forma tal que la relación entre la incidencia en sujetos expuestos con relación a la de los no expuestos da origen al llamado riego relativo (RR) que permite establecer la magnitud de riesgo asociado a la exposición analizada. Estudio de Cohortes DIAETA (B. o bien diferentes grados de exposición (figura 3). De este modo. los que proveen la más rigurosa información en favor de la causalidad y del riesgo. 25 • Nº 119 | 27 . Estos estudios permiten probar hipótesis de causalidad y de riesgo: los estudios de cohorte son. Es un estudio observacional y prospectivo. a medida que pasa el tiempo. de modo tal que: Figura 3. una de las principales ventajas de un estudio de cohorte es la obtención de tasas de incidencia de la enfermedad o condición en estudio. Los índices o tasas de incidencia (frecuencia) y también de prevalencia son las principales medidas de una enfermedad. La incidencia mide el número de casos nuevos de un padecimiento en una población en un período de tiempo determinado. El RR indica al clínico en qué medida está aumentando el riesgo del paciente expuesto de sufrir la enfermedad en comparación con el no expuesto (tabla 2). Tablas de contingencia para medidas de riesgo en estudios de cohorte. un estudio de cohortes medir tres tipos de incidencia: La incidencia de la enfermedad para la cohorte expuesta al factor de riesgo.

Estudios experimentales La característica fundamental de los estudios experimentales es que el investigador manipula las condiciones de la investigación. el tiempo en que el sujeto es sometido a una determinada intervención. Este es el tipo de diseño más adecuado para probar hipótesis de intervención. Thun MJ. Los diseños experimentales en epidemiología son de 3 tipos dependiendo de sobre quienes se realiza el estudio: Prueba de Campo Ensayo Quasiexperimental o Comunitario o de Intervención • Ensayo Clínico Controlado Aleatorio Las pruebas de campo (Field Trial) involucran sujetos en la comunidad que aún no han desarrollado la enfermedad o con aquéllos que estén en riesgo de adquirirla y estudian factores preventivos de patologías como pueden ser la administración de vacunas o el seguimiento de dietas. del tiempo de latencia que exista entre la exposición y la enfermedad y de la factibilidad de ejecutar el proyecto. A diferencia de los estudios de caso y controles que estudian el fenómeno cuando la enfermedad ya ocurrió. La tasa de incidencia de cancer fue del 1. Bain EB.08% y 1. Los autores concluyeron que el uso a largo plazo de aspirina en adultos tiene un modesto efecto en la reducción del riesgo global de cáncer(13). Por lo tanto la decisión del tipo de diseño mas adecuado.16% respectivamente. La fortaleza de estos estudios en la comprobación de causa efecto por sobre los estudios observacionales. 25 • Nº 119 . La recolección de la información se realiza en la comunidad misma. los individuos usuarios de la medicación estarán mas motivados y harán una actividad físico o una dieta mas intensa respecto • • 28 | DIAETA (B. Ello implica. mayores dificultades en la ejecución y costos generalmente mas elevados. y también para evaluar gestión y organización de la atención médica. estudiando a los individuos en su ambiente epidemiológico natural. Este tipo de estudios se utilizan para evaluar la eficacia de diferentes terapias. efectuaron un estudio de cohorte con seguimiento a largo plazo para examinar la asociación entre el uso de aspirina diario y la incidencia de cáncer. Solo observa y analiza. el estudio experimental es el que permite acercarse a la noción de causalidad de manera más directa. y colaboradores. Los estudios quasiexperimentos o ensayos comunitarios o de intervención son estudios que se caracterizan porque el grupo de intervención y control no son individuos elegidos por azar sino comunidades completas. el de cohortes debe esperar a que este ocurra. Un ensayo clínico controlado y aleatorizado representa es el tipo de estudio experimental que con mayor fuerza de evidencia permite probar la eficacia de intervenciones terapéuticas. mediante la manipulación de ellas. radica en que en estos últimos.2% en hombres que no utilizaban aspirina. el investigador no decide quien estará expuesto a una determinada intervención. puede buscar la evidencia que apoye su hipótesis(14). Un estudio experimental permite al investigador elegir sus variables. En mujeres la frecuencia fue de 1. De todos los diseños en investigación. preventivas o diagnósticas(15). Resulta difícil comprobar bajo este tipo de diseños. de aspirina por día. Por ejemplo. Sujetos enrolados en el proyecto “Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort” fueron seguidos en el tiempo y analizados según consumieran o no 325 o mas mg. por ejemplo un medicamento. si la reducción del peso se debe exclusivamente al uso del medicamento o a otros factores que puedan confundir el resultado(16).8% en hombres que consumían aspirina y del 2.Aires) 2007 • Vol. En este tipo de estudios prospectivos es el investigador quien manipula las condiciones de la exposición. y. la dosis. en un ambiente controlado. Es decir que el investigador controla. en el que se demuestra que el uso de determinado medicamento reduce el peso en comparación con quienes no lo utilizan.HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR Jacobs EJ. de actividades preventivas o para la evaluación de actividades de planificación y programación sanitarias. Suponga un estudio observacional efectuado en sujetos con obesidad. Una de las debilidades más importantes de los estudios de cohortes es que el paso del tiempo puede generar perdidas en el seguimiento o cambios en los métodos y criterios diagnósticos. y las condiciones de uso. dependerá de cuan frecuente es la enfermedad. que generalmente son de tipo educativo.

En ensayos clínicos que evalúan la eficacia de productos farmacológicos. De esta manera. el ensayo clínico aleatorio es un estudio prospectivo y analítico en el que el investigador compara una intervención. se conoce como ensayo clínico abierto.Aires) 2007 • Vol. etc. de quien la administra y de quien analiza o procesa la información resultante de la intervención. de un modo fijado y controlado. creando un control. diagnóstica. la identidad de las intervenciones. la cual no tiene un efecto específico para la condición que está siendo aplicada(18). que difiere del grupo en estudio solo por la intervención. se distribuirán idealmente en forma balanceada en ambos grupos. es decir una cápsula de iguales características a la droga en estudio pero sin acción farmacológica y la tomará de igual modo que el grupo tratado. es decir la asignación por azar del factor de estudio a los distintos grupos. es útil para lograr y mantener el desconocimiento de los pacientes y clínicos sobre la intervención asignada. En los ensayos doble ciego. el tratado y el control. técnica denominada simple ciego. tabaco. De este modo es posible estimar el efecto real de la intervención estudiada. asignando los sujetos del estudio de forma aleatoria a cada posibilidad de intervención. La forma de controlar estos errores (sesgos) producto de la subjetividad de los individuos involucrados en la investigación es la técnica de enmascaramiento17. cumplimiento de una dieta. investigadores y quienes adjudican los resultados desconocen esta información. así como cuando se pretende investigar la relación coste-eficacia de un tratamiento determinado. El grupo control. otros factores como estilos de vida. o factor de estudio. el uso de placebos con técnicas de enmascaramiento. De este modo. Un estudio simple ciego es aquel donde los participantes desconocen la intervención asignada a los grupos en estudio. ni los pacientes sabrán si están recibiendo la droga o el placebo. La ventaja fundamental es que permite la distribución equilibrada de las variables pronosticas conocidas y no conocidas entre los grupos De este modo y retornando al ejemplo anterior. Los pacientes que cumplan dichos criterios podrán ser invitados a participar del estudio y su inclusión se someterá y será posterior a la aprobación del sujeto a las condiciones del estudio previa firma del consentimiento informado. La intervención estudiada puede ser profiláctica. excluyéndo- lo del efecto logrado por el placebo en la misma situación clínica. Retornando al ejemplo anterior. farmacológica. Un ensayo que no utiliza ciego. al conocimiento del sujeto de estudio. los sujetos con obesidad que participen en un estudio aleatorizado para determinar si un medicamento es eficaz para la reducción del peso serán asignados al grupo tratado y al no tratado según el azar. tanto el grupo tratado y el grupo control se diferenciaran únicamente por las droga en estudio y los resultados obtenidos reflejaran solamente el efecto farmacológico de la medicación y no estarán sesgados por características diferenciales entre los sujetos de ambos grupos o por la subjetividad del investigador en evaluar uno u otro grupo. es la subjetividad de los individuos comprometidos en la investigación. El conocimiento de la intervención a realizar puede influir las actitudes del sujeto que recibe la intervención o medicación. Otra importante fuente de error en la aplicación del protocolo experimental. Ni el investigador. mediante técnicas de randomización prefijadas. Un placebo puede ser entonces definido como una intervención diseñada para simular una terapia médica. dietética o educativa. tanto los pacientes. Los individuos serán entonces asignados a un grupo tratado y un grupo control en forma aleatoria. ya sea en su dosis y periodicidad. antecedentes familiares. Resumiendo.HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR de quienes no utilizan la droga? Serán entonces las diferencias debidas exclusivamente al medicamento o a estos u otros factores confundirán el real efecto de la terapéutica? La clave de los ensayos clínicos es la aleatorización. Este tipo de estudio es el que se acepta como más riguroso cuando se pretende establecer una relación de causalidad entre un tratamiento y la respuesta a éste. frente a otra intervención o control. Para ello el estudio deberá estar aprobado por un Comité de Ética Independiente. recibirá un placebo. Este procedimiento consiste en ocultar. La estructura general de este diseño se expone en las figuras 2 y 3 DIAETA (B. El grupo tratado recibirá la droga en estudio. si el investigador desea conocer la eficacia de una medicación para reducir el peso en pacientes obesos deberá: Definir claramente que entiende por obesidad y generar criterios de inclusión y exclusión. 25 • Nº 119 | 29 .

52(2):118-24 Grant WB. Francetic I. Massachusetts. Furberg CD.. Bain EB. Henley SJ. Epidemiologic Research. Rev Assoc Med Bras. Guyatt GH. Rustemovic N. Methods in Observational Epidemiology.J Natl Cancer Inst. Lifetime Learning Publ. Taddei JA. Thompson WD. Chesnut Hill: Epidemiology Resources Inc. Haenszel W.45(3):271-9. Statistical aspects of the analisis of data from retrospective studies of disease. 1998:93-114. 17 Day S.135(2):174-81. Modern epidemiology. 1987. Weistaub G. Altman D. Likic R. Barcelona. Littleton. 2a. Niwa Y. Lera M L. 1998. Gattas Z V. Ensayo clínico controlado y aleatorizado 10 Rothman KJ. 13 Jacobs EJ. 18 Schulz K. 16 Rothman KJ. Fundamentals of clinical trials. Colugnati FA. Thun MJ. BMJ. Matsuo K.. . 2007 Apr 18. 1994.. edición. 2000:26.A multicountry ecologic study of risk and risk reduction factors for prostate cancer mortality. Principles and quantitative methods. Epidemiology in Medicine Boston: Litte. Brown and Company. Rothman KJ. Mörgenstern H. 30 | DIAETA (B. Second Edition. Burrows A R. 11 Mantel N. J Natl Cancer Inst 1959. Jiménez Villa J.. Ciencia básica para la medicina clínica. Opacic M. Wakai K. 2007 Feb. Calle EE A large cohort study of long-term daily use of adult-strength aspirin and cancer incidence... Tugwell P clínica. PSG Publishing Co. Chalmers I. Greenland S. Tajima K. Métodos de investigación aplicados a la atención primaria de salud.Aires) 2007 • Vol. 25 • Nº 119 . Statistics notes: blinding in clinical trials and other studies. 1982. Filadelfia: Lippincott-Raven Publishers. Kelsey JL. Modern epidemiology. Ediciones Doyma SA. California. 2006 Mar-Apr. Eur Urol. Ann Intern Med. Rodriguez C. 12 Hirose K. (ed). Lactobacillus acidophilus as a cause of liver abscess in a NOD2/CARD15-positive patient with Crohn’s disease.22(4):719-748. Leiva B L. DeMets DL..99(8):608-15. Rev Med Chil. Prevalence of overweight.. 1985.321(7259):504. Epidemiología 15 Sackett DL.Digestion. Causal Inference.HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR 1 2 3 4 5 6 Referencias bibliográficas : : : : : : : : : : : : : : : : : Kleinbaum D. Madrid: Editorial Médica Panamericana. Prevalence of metabolic syndrome in a sample of Chilean children consulting in an obesity clinic. Domingues RZ. Argimón Pallás JM. Ceballos S X.Coffee consumption and the risk of endometrial cancer: Evidence from a case-control study of female hormone-related cancers in Japan Cancer Sci.73(2-3):107-10 14 Friedman LM. The landscape and lexicon of blinding in randomized trials.Lippincott-Raven Publishers. da Silva AR. 2ª ed. obesity and life style associated with cardiovascular risk among middle school students. 7 8 Cukovic-Cavka S. 2002 Feb 5. Evans AS.98(3):411-5. Second edition. 2004 Mar. 9 Nobre MR. Nakanishi T. Altman D.136(3):254-9. Albala B C. 1986. 1988. Hennekens CH. Buring JE. Vucelic B. Inc. Kupper L. Figura 4. 1991. Greenland S. Philadelphia. New York: Oxford University Press. Haynes RB. 2006. 2007 Mar.