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31 Nervensystem
Astrid Scheschonka, Heinrich Betz, Cord-Michael Becker

31.1 Stoffwechsel des Gehirns – 1024


31.1.1 Energiestoffwechsel des Gehirns – 1024
31.1.2 Blut-Hirn-Schranke und Liquor cerebrospinalis – 1025

31.2 Neuronale Zellen – 1029


31.2.1 Struktur von Nervenzellen – 1029
31.2.2 Membranpotential und Erregungsleitung – 1030
32.2.3 Synapsen: Aufbau und Funktion – 1034

31.3 Chemische Signalübertragung zwischen Neuronen – 1036


31.3.1 Allgemeine Prinzipien – 1036
31.3.2 Glutamat – 1038
31.3.3 Acetylcholin – 1039
31.3.4 Glycin und γ-Aminobutyrat (GABA) – 1040
31.3.5 Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin – 1041
31.3.6 Serotonin – 1042
31.3.7 ATP/Adenosin – 1044
31.3.8 Peptiderge Neurotransmitter – 1044

31.4 Nicht-neuronale Zellen – 1045


31.4.1 Gliazellen und Myelin – 1045
31.4.2 Demyelinisierungen und erbliche periphere Neuropathien – 1047
31.4.3 Besonderheiten des peripheren Nervensystems – 1047

31.5 Neurodegenerative Krankheiten – 1048


31.5.1 Morbus Alzheimer – 1048
31.5.2 Polyglutamin-Krankheiten – 1049
31.5.3 Morbus Parkinson – 1049
31.5.4 Prionkrankheiten – 1050

31.6 Neuronale Stammzellen und neurotrophe Faktoren – 1051

Literatur – 1051
1024 Kapitel 31 · Nervensystem

> > Einleitung

Das Nervensystem verarbeitet die von den Sinnesorganen aufgenommenen äußeren Reize, steuert die Motorik und koordiniert
viele Vitalfunktionen des Organismus. Die komplexen Leistungen des Gehirns führen zu einem hohen Energiebedarf, der haupt-
sächlich durch Glucose gedeckt wird. Das zentrale Nervensystem (ZNS) ist vom Liquor cerebrospinalis umgeben, der durch
Abfiltration von Blutplasma gebildet wird. Vor Schwankungen des Stoffwechsels und Schadstoffen wird das Gehirn durch die
Blut-Hirn-Schranke geschützt. Vom Gehirn benötigte Substrate passieren die Endothelzellen des Schrankensystems durch
Transzytose. Die Erregungsleitung im Nervensystem beruht auf den Funktionen der membranständigen Na+/K+-ATPase und
spannungsregulierter Kanäle für Natrium-, Kalium-, Calcium- und Chloridionen. Die neuronale Erregungsleitung wird durch
lipidhaltige Myelinscheiden beschleunigt. Neurone kommunizieren vorwiegend über chemische Synapsen, an denen ein Neu-
rotransmitter aus der präsynaptischen Nervenendigung freigesetzt wird. Die Bindung des Transmitters an postsynaptische
Rezeptoren führt zur Erregung oder Hemmung der nachgeschalteten Nervenzelle oder Muskelfaser. Nach seiner Freisetzung
wird der Transmitter wieder in die präsynaptische Nervenendigung und umliegende Gliazellen aufgenommen oder durch
enzymatischen Abbau inaktiviert. Die große molekulare Vielfalt der Ionenkanäle und Rezeptoren des Nervensystems trägt zur
hohen Spezifität der neuronalen Informationsverarbeitung bei. Störungen von Reizleitung und synaptischer Erregungsüber-
tragung können zu Lähmungen, Epilepsie, Depression und Demenz führen. Von besonderer Bedeutung für die Ontogenese
des Nervensystems sind Wachstumsfaktoren und Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche von Neuronen und Gliazellen, welche
die Verschaltung und das Wachstum von Nervenzellen regulieren.

31.1 Stoffwechsel des Gehirns hervorgeht, liegt der respiratorische Quotient, das Verhält-
nis von abgegebenem Kohlendioxid zu aufgenommenem
31.1.1 Energiestoffwechsel des Gehirns Sauerstoff, unter Normalbedingungen bei 1.0. Dieser Wert
besagt, dass das Gehirn hauptsächlich Kohlenhydrate ver-
! Das Gehirn benötigt eine ständige Glucosezufuhr, ver- stoffwechselt (7 Kap. 21.1.4). Weil das zentrale Nerven-
wertet aber nach längerem Fasten und bei Säuglingen system (ZNS) jedoch kaum Glycogen speichert, hängt es
auch Ketonkörper. von einer kontinuierlichen Glucosezufuhr ab.
Infolge der Abhängigkeit des Gehirns von ständiger
31 Das Gehirn beansprucht einen hohen Anteil am Energie- Glucosezufuhr führt ein Abfall des Blutglucosespiegels
stoffwechsel des Körpers. Obwohl das Gehirn beim Er- (Hypoglykämie) rasch zu Bewusstlosigkeit, irreversiblen
wachsenen mit 1,4 kg nur einen Anteil von 2% am Körper- Funktionsausfällen und schließlich zum Tod. Etwa 20% der
gewicht besitzt, entspricht seine Durchblutung von 750 ml/ ATP-Bildung werden für den Erhalt der Ionengradienten
min mit 15% einem wesentlich größeren Anteil am 5 l um- an den Membranen benötigt. Daher beeinflussen Änderun-
fassenden Minutenvolumens des Herzens. Rückschlüsse gen der neuronalen Aktivität wiederum den ATP-Gehalt
auf den Stoffwechsel des Gehirns gewinnt man durch Be- und somit Glucose- und Sauerstoffverbrauch des Gehirns.
stimmung des arteriovenösen Konzentrationsunterschieds Die Stoffwechselaktivität des gesamten Gehirns schwankt
der Metaboliten im Blut der Hirngefäße. Um die Substrat- bei gesunden Menschen trotz regionaler Unterschiede nur
extraktion bei einer Hirnpassage zu ermitteln, wird arteriel- wenig und bleibt auch im Schlaf hoch. Im Koma nimmt der
les Blut aus einer Arterie des Arms und venöses Blut der Stoffwechsel demgegenüber deutlich ab, während die Glu-
V. jugularis interna entnommen. Wie aus . Tabelle 31.1 coseaufnahme bei einem epileptischen Anfall infolge der
erhöhten neuronalen Aktivität massiv gesteigert ist. Die
Glucoseaufnahme einzelner Hirnregionen lässt sich in der
. Tabelle 31.1. Arteriovenöse Differenzen verschiedener Subs- Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit dem nu-
trate nach Hirnpassage (Durchschnittswerte bei 50 ruhenden
klearmedizinischen Marker 18F-Desoxyglucose (FDG) in
Probranden im Alter von 18–29 Jahren)
Schnittbildern (Tomographien) erfassen.
Substrat Blutkonzentration Arterivenöse
Bei längerem Fasten stellt sich der Energiestoffwechsel
[mmol/l] Differenz
des Gehirns um: Im Hungerzustand können die Ketonkör-
Arteriell Venös [mmol/l]
per Acetacetat und β-Hydroxybutyrat vom ZNS oxidiert
Sauerstoff 8,75 5,75 –3 werden und Glucose als Energielieferant weitgehend, aber
Kohlendioxyd 21,5 24,4 +2,9 nicht vollständig ersetzen. Nach 120-stündigem Fasten
Glucose 5,1 4,6 –0,5 steigt die Ketonkörperverwertung auf das 20-fache (. Abb.
Lactat 1,1 1,27 +0,17
31.1). Gleichzeitig sinkt die Glucoseaufnahme um die Hälf-
te, wobei die aufgenommene Glucose überwiegend als
Pyruvat 0,1 0,12 +0,02
Lactat abgegeben und wieder für die Gluconeogenese ver-
31.1 · Stoffwechsel des Gehirns
1025 31

D-Aminosäuren des ZNS aus. Im Glutamat-Glutamin-


Zyklus wird von Gliazellen freigesetztes Glutamin erneut
von Neuronen aufgenommen und durch mitochondriale
Glutaminase (7 Kap. 13.5.2) der aktive Neurotransmitter
Glutamat regeneriert. Alternativ kann das Kohlenstoffske-
lett von Glutamat aus Glucose synthetisiert werden: Pyru-
vat liefert durch Carboxylierung zu Oxalacetat oder dehy-
drierende Decarboxylierung zu Acetyl-CoA die Produkte,
aus denen im Citratzyklus D-Ketoglutarat gebildet wird.
Transaminierung von D-Ketoglutarat führt schließlich zu
Glutamat. Auch das an der Synapse freigesetzte GABA un-
terliegt einem Stoffwechselzyklus, indem es in den GABA-
Shunt (engl. GABA-Nebenweg) eingeht (7 Kap. 31.3.4).
Tyrosin ist der Vorläufer für die Biosynthese der Neu-
rotransmitter Dopamin und Noradrenalin sowie des Hor-
mons Adrenalin (7 Kap. 26.3.2, 31.3.5), während die Bio-
synthese von Serotonin und Melatonin von Tryptophan
(7 Kap. 13.6.6, 31.2.6) ausgeht.
. Abb. 31.1. Substratverwertung des menschlichen Gehirns
bei längerem Hungern. Aus arteriovenösen Differenzen sowie der
Durchblutung wurden Glucose- und Ketonkörperaufnahme sowie
31.1.2 Blut-Hirn-Schranke und Liquor
Lactatabgabe ermittelt cerebrospinalis

! Die Blut-Hirn-Schranke beruht auf der besonderen


fügbar wird. Damit verhält sich das Gehirn im Hungerzu- Architektur der Kapillaren des Gehirns und des Plexus
stand ähnlich wie die Muskulatur (7 Kap. 16.2.3). Während choroideus, in dem der Liquor cerebrospinalis als pro-
der Stillzeit verwendet das Säuglingsgehirn Ketonkörper teinarmes Filtrat des Blutplasmas gebildet wird.
viel effizienter als das Hirn eines Erwachsenen. Nach der
Geburt steigen die Aktivitäten der Ketonkörper verwerten- Die Blut-Hirn-Schranke isoliert das ZNS und den umge-
den Enzyme β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase und Suc- benden Liquor cerebrospinalis (engl.: cerebrospinal fluid,
cinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Transferase deutlich an und CSF) von den übrigen Organen des Körpers. Dadurch trägt
ermöglichen damit eine optimale Ausnutzung des hohen sie dazu bei, dass das extrazelluläre Milieu des Gehirns kon-
Fettanteils der Muttermilch. Infolgedessen tolerieren Säug- stant gehalten wird. Der proteinarme Liquor füllt Gehirn-
linge wesentlich geringere Blutglucosekonzentrationen ventrikel und Subarachnoidalraum aus. Seine Zusammen-
(20–30 mg/dl, entspricht 1,2–1,8 mmol/l) ohne neurologi- setzung ähnelt derjenigen der interstitiellen Flüssigkeit
sche Ausfälle als Erwachsene. Glucose kann jedoch auch es Gehirns (. Abb. 31.2). Das Liquorvolumen entspricht
beim Säugling nicht vollständig durch Ketonkörper ersetzt mit ca. 150 ml etwa einem Zehntel des Hirnvolumens. Die
werden. Nach dem Abstillen und der Umstellung des Blut-Hirn-Schranke stellt keine einheitliche Grenzfläche
Kleinkindes auf kohlenhydratreiche Nahrung fallen die zwischen Blutplasma und ZNS dar, sondern umfasst zwei
Ketonkörper metabolisierenden Enzymaktivitäten ab. Da- unterschiedliche Schrankenfunktionen, die den Stoffaus-
nach ist das Gehirn wieder überwiegend von Glucose ab- tausch zwischen Körper, Gehirn und Liquor regulieren
hängig. (. Abb. 31.2):
4 Der Liquor wird im Plexus choroideus der Hirnventri-
! Aminosäuren sind wichtige Substrate des Gehirnstoff-
kel aus Blutplasma abfiltriert. Diese Grenzfläche beruht
wechsels. Sie spielen im Nervensystem eine bedeuten-
auf der besonderen Architektur des Plexus choroideus
de Rolle als Neurotransmitter oder deren Vorläufer.
und wird als Blut-Liquor-Schranke bezeichnet. Die
Glutamat ist nicht nur der wichtigste erregende Neuro- Liquorsekretion erreicht mit ca. 0,4 ml/min ein Drittel
transmitter im ZNS, sondern dient auch als Vorläufer des der Urinbildung und erlaubt einen dreifachen Umsatz
hemmenden Neurotransmitters γ-Aminobutyrat (GABA). des Liquorvolumens pro Tag. Mit der interstitiellen
Beide Transmitter werden in den präsynaptischen Vesikeln Flüssigkeit des Gehirns tauscht sich der Liquor durch
der Neurone in hohen Konzentrationen (bis zu 100 mmol/l) Diffusion aus
gespeichert. An Synapsen freigesetztes Glutamat wird gro- 4 Der direkte Stoffaustausch zwischen Blutplasma und
ßenteils von Gliazellen aufgenommen und durch Übertra- Hirnparenchym erfolgt über die Hirnkapillaren, die
gung von Ammoniak in Glutamin überführt. Glutamat ebenfalls eine charakteristische Architektur aufweisen
und Glutamin machen zusammen bis zu 60% der freien und die Blut-Hirn-Schranke im engeren Sinne bilden
1026 Kapitel 31 · Nervensystem

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. Abb. 31.2. Kompartimente der Blut-Hirn-Schranke. Schema- Gehirn und Rückenmark dagegen durch die Pia mater. Oben links:
tische Darstellung der Flüssigkeitskompartimente im Gehirn und ihrer Blut-Hirn-Schranke mit Querschnitt durch eine Hirnkapillare. Die
wechselseitigen Beziehungen. Die Neubildung von Liquor erfolgt Endothelzellen bilden eine geschlossene Begrenzung der Kapillare;
durch Filtration am Plexus choroideus, ein weiterer Stoffaustausch zwischen Endothelzellen und Perizyten bzw. Astrozyten liegt eine
erfolgt an den Hirnkapillaren. Über die Pacchioni-Granulationen wird kontinuierliche Basalmembran. Oben rechts: Querschnitt durch die
der Liquor in die Sinus und damit ins venöse Blut drainiert. Unten: An mehrschichtige Blut-Liquor-Schranke mit Endothel der Plexuskapil-
der Bildung der Blut-Hirn- und der Blut-Liquor-Schranke beteiligte laren, Basalmembran und über Zonulae occludentes verbundenen
Strukturen. Innerhalb der Ventrikel wird der Extrazellulärraum durch Plexusepithelien. Das Endothel vermittelt einen regen Stofftransport
das Ependym vom Liquorraum getrennt, an der Oberfläche von durch Transzytose

Bei der Neubildung im Plexus choroideus wird Liquor als Plexusepithelien dar. Diese Zonulae occludentes bilden an
proteinarmes Filtrat durch eine mehrschichtige Barriere den Kontaktstellen der Zellen gelegene Poren aus und wir-
(. Abb. 31.2) aus Blutplasma abgepresst. Der Übertritt von ken als Mikrofilter, die größere Serumproteine wie Immun-
Plasmabestandteilen in den Liquor wird durch ihren hydro- globuline (z.B. IgG, IgM) zurückhalten, kleinere Moleküle
dynamischen Molekülradius und ihre Fettlöslichkeit be- aber eher passieren lassen. An der Blut-Liquor-Schranke
stimmt. Die erste Schicht des Filters wird durch Plexus- korreliert die Permeabilität von wasserlöslichen Molekülen
kapillaren gebildet, die ein stark fenestriertes Endothel daher mit dem hydrodynamischen Radius. Lipophile Subs-
besitzen. Während hier korpuskuläre Blutbestandteile zu- tanzen diffundieren dagegen durch die Zellmembranen des
rückgehalten werden, können große Proteine und sogar Endothels. Außerhalb des Plexus choroideus wird die Ven-
kleine Viren diese erste Barriere noch passieren. Zusätzlich trikeloberfläche durch Ependymzellen ausgekleidet. Über
vermitteln die Endothelzellen durch Transzytose in Vesi- das Ependym hinweg besteht zwischen Liquorraum und
keln einen regen Stofftransport aus dem Blut in das Liquor- Interstitialflüssigkeit des Hirnparenchyms keine definierte
filtrat. Eine dichte Basalmembran aus Proteoglykanen und Permeabilitätsbarriere, sondern ein Diffusionsgradient.
Kollagenfasern, die das Endothel umgibt, wirkt als Pro- Der direkte Stoffaustausch zwischen Plasmaraum und
teinfilter. Eine erheblich dichtere Barriere stellen jedoch Hirnparenchym erfolgt an der Blut-Hirn-Schranke (im
die über Zonulae occludentes miteinander verbundenen engeren Sinne) über die Hirnkapillaren. Deren Aufbau
31.1 · Stoffwechsel des Gehirns
1027 31

unterscheidet sich vom Plexusendothel am Ort der Liquor- lium, Chlorid, 7 Kap. 28.4.3, 28.5.2), geschützt. So kann die
filtration. Die über Schlussleisten (tight junctions) fest mit- Kaliumkonzentration von Liquor cerebrospinalis und in-
einander verbundenen Endothelzellen der Hirnkapillaren terstitieller Flüssigkeit des Gehirns auch bei Veränderungen
werden von einer kontinuierlichen Basalmembran umge- des Plasmakaliums weitgehend konstant gehalten werden.
ben, auf der in dichter Anordnung Perizyten und Ausläufer Nur bei niedrigen extrazellulären Kaliumkonzentrationen
von Astrozyten sitzen (. Abb. 31.2). Durch diesen Aufbau ist die Funktion von Neuronen und Gliazellen gewährleis-
ist die Permeabilität der Kapillaren des Gehirns im Ver- tet, da der Kaliumgradient an der Plasmamembran das neu-
gleich zu anderen Geweben relativ gering. ronale Transmembranpotential bestimmt. Dennoch kann
Im Gegensatz zur Liquorfiltration am Plexus choro- sich die geringe Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke
ideus wird der Stoffaustausch an den Hirnkapillaren durch für Elektrolyte auch nachteilig auswirken, wenn die Plas-
membranständige Transporter bestimmt. Aminosäuren maosmolarität (7 Kap. 1.2.3) z.B. infolge einer Hyperhydra-
und Glucose, die entscheidenden Energiequellen des Ge- tation (7 Kap. 28.3.3) abfällt. Bei Hyperhydratation bildet
hirns, passieren die Blut-Hirn-Schranke durch erleichter- sich ein osmotischer Gradient zwischen Blut und Gehirn
ten Transport über Aminosäuretransporter bzw. den Glu- aus. Da die osmotisch aktiven Substanzen durch die Blut-
cosetransporter GLUT-1. Ionen und andere Stoffe werden Hirn-Schranke nur langsam ins Blut übertreten, strömt
durch Diffusion oder aktiven Transport aufgenommen, zum osmotischen Ausgleich Wasser aus dem Extrazellulär-
während die Transzytose hier keine Rolle spielt. Zahlreiche raum in Liquorraum und Gehirn ein. Dadurch entwickelt
lipophile Substanzen, darunter das am GABAA-Rezeptor sich ein Hirnödem mit ansteigendem intrakraniellen
angreifende Beruhigungsmittel Diazepam (Valium ), kön-®
nen die Blut-Hirn-Schranke leicht überwinden. Andere li-
Druck, der zum Absinken der Hirndurchblutung und zur
Einklemmung lebenswichtiger Strukturen des Stammhirns
pophile Verbindungen werden jedoch durch Transport- führen kann.
systeme wie das P-Glycoprotein (7 Kap. 6.1.5) wieder in das
! Der Hydrogencarbonatpuffer bestimmt den pH-Wert
Kapillarlumen zurücktransportiert und dadurch an der
des Liquors.
Passage gehindert.
Beim Erwachsenen verhindert die Blut-Hirn-Schranke Die Säure-Basen-Pufferung des Liquor cerebrospinalis er-
bei Erhöhung des Plasmaspiegels einen Bilirubindurchtritt. folgt vorwiegend durch das Kohlendioxid-Hydrogencar-
Da die Blut-Hirn-Schranke nach der Geburt noch nicht voll bonat-System (7 Kap. 1.2.6), da Liquor nur wenig Protein
ausgebildet ist, kann bei der persistierenden Hyperbiliru- und kein Hämoglobin enthält. Aufgrund einer anderen
binämie der Säuglinge Bilirubin in den Kerngebieten des Elektrolytzusammensetzung (. Tabelle 31.2) ist der pKc-
Stammhirns abgelagert werden und zu Hirnschäden führen Wert des Kohlendioxid-Hydrogencarbonat-Systems gegen-
(Kernikterus, 7 Kap. 20.4.1). über Blut leicht erhöht. Als apolares Gas passiert CO2 die
Von seinem Bildungsort in den Hirnventrikeln strömt Blut-Hirn-Schranke leichter als Hydrogencarbonationen.
der im Plexus choroideus abfiltrierte Liquor über den Daher teilen sich Änderungen der extrazellulären CO2-
Aquaeduct in den Subarachnoidalraum, der den äußeren Konzentration dem Liquorraum rasch mit, während die
Liquorraum darstellt. Durch die über dem Großhirn gele- Hydrogencarbonatkonzentration im Liquor der Blutkon-
genen Pacchioni-Granulationen wird der Liquor in die zentration nur verzögert und unvollständig folgt. So findet
venösen Sinus, entlang des Rückenmarks an den Abgängen man bei chronischen nichtrespiratorischen Azidosen und
der Spinalnerven in venöse Plexus oder Lymphgefäße drai- Alkalosen, bei denen zunächst der Hydrogencarbonat-
niert. Entlang seiner ventrikulolumbalen Strömungsrich- spiegel betroffen ist, einen nahezu unveränderten pH-Wert
tung ändert sich die Zusammensetzung des Liquors, wobei des Liquor. Bei respiratorischen Azidosen und Alkalosen
insbesondere der Proteingehalt zunimmt. verschiebt sich dagegen das Liquor-pH gleichsinnig zum
arteriellen Wert.
! Blut-Hirn-Schranke und Liquor dienen der Konstant-
haltung des extrazellulären Milieus im Zentralnerven- ! Die Konzentrationen von Aminosäuren sind bis auf
system. Glutamin im Liquor cerebrospinalis gering.

In ihrer Gesamtheit ist die Blut-Hirn-Schranke:


. Tabelle 31.2. Konzentrationsvergleich (mmol/l) der Ionenkon-
4 für Gase wie CO2, O2 und NH3 permeabel
zentrationen in Liquor cerebrospinalis und Blutplasma
4 für hydrophile, niedermolekulare Substanzen sowie
Substanz Liquor Plasma
4 für Elektrolyte wie HCO3– oder NH4+ und Aminosäu-
+
ren jedoch kaum durchlässig Na 150 145
K+ 21,5 24,4
Das Gehirn wird durch die Blut-Hirn-Schranke vor Belas- Ca 2+
5,1 4,6
tungen des Organismus, wie z.B. nichtrespiratorischen Stö- Cl– 1,1 1,27
rungen des Säure-Basen-Gleichgewichts (7 Kap. 28.8.6) –
HCO3 0,1 0,12
oder Störungen des Elektrolytstoffwechsels (Natrium, Ka-
1028 Kapitel 31 · Nervensystem

Mit Ausnahme von Glutamin, das den gleichen Gehalt wie


im Plasma aufweist, erreichen die meisten Aminosäuren
im Liquor nur geringe Konzentrationen. So betragen die
Liquorkonzentrationen der als Neurotransmitter wir-
kenden Aminosäuren Glutamat und Glycin nur 3–10%
ihrer Plasmakonzentration. Ein Schlaganfall oder ein
Schädel-Hirn-Trauma können zu einer freien Perme-
abilität von Aminosäuren in die interstitielle Flüssigkeit
des Gehirns führen und die synaptische Signalübertra-
. Abb. 31.3. Oligoklonale Immunglobulin-Banden in Liquor
gung durch Überaktivierung der Neurotransmitter-Re-
cerebrospinalis. Bei der Liquoruntersuchung durch isoelektrische
zeptoren erheblich beeinträchtigen (Exzitotoxizität; Fokussierung werden zusätzlich oligoklonale Banden sichtbar, wäh-
7 Kap. 31.3.2). rend im Serum nur polyklonale Banden gefunden werden. Dieser
Befund weist auf eine lokale Synthese von Immunglobulinen im
! Änderungen der Liquorzusammensetzung haben Liquorraum hin und ist für Entzündungen des ZNS typisch. (Aus:
diagnostische Bedeutung. Poeck/Hacke, Neurologie)

Erkrankungen des Nervensystems gehen häufig mit


Liquor veränderungen einher. So kommen Schranken- 4 Immunglobulin G: Einerseits gelangen Immunglobu-
störungen, d.h. Veränderungen der Permeabilität der line mit dem Plasmafiltrat in den Liquor, andererseits
Blut-Hirn-Schranke, häufig bei Entzündungen des ZNS werden sie bei chronischen Entzündungen des Nerven-
vor. Zur Labordiagnostik wird Liquor durch Lumbal- systems intrathekal, d.h. im Liquorraum, gebildet. Das
punktion gewonnen und auf folgende Parameter unter- Ausmaß der intrathekalen Immunglobulin G-Synthese
sucht: wird erfasst, indem deren Liquor/Serum-Quotient
4 Zellzahl: Während normaler Liquor fast zellfrei ist (QIgG) mit dem Quotienten für Albumin (Qalb) in Be-
(1–4 Zellen/ml), führt z.B. eine bakterielle Meningitis ziehung gesetzt wird. Aus dem Verhältnis von QIgG und
zu Zellvermehrungen auf >1000 Zellen/ml. In der aku- Qalb wird die Größe der lokal synthetisierten Immun-
ten Phase handelt es sich überwiegend um Granulo- globulin-G-Fraktion ersichtlich, die z.B. bei Neurobor-
zyten reliose (Lyme Disease) ein Drittel des Immunglobulin-
4 Glucose: Der Glucosegehalt von Liquor cerebrospinalis G-Gehalts von Liquor erreichen kann. Da bei Entzün-
liegt bei 60% des Blutglucosespiegels und ist daher nur dungen eine begrenzte Zahl von Plasmazellklonen
31 im Vergleich mit dem Blutwert aussagekräftig. Abnah- gegen spezifische Antigene selektioniert werden, stellen
men der Liquorglucose sind für bakterielle oder durch sich in der elektrophoretischen Analyse (isoelektrische
Tumoraussaat bedingte Entzündungen der Meningen Fokussierung) von Immunglobulinen G oligoklonale
charakteristisch Banden dar, die jeweils einem spezifischen Antikörper
4 Lactat: Zusammen mit einem Abfall des Liquorglucose- entsprechen. Der Nachweis eines vom Serum abwei-
spiegels weist ein erhöhter Lactatgehalt (>2,1 mmol/l) chenden oligoklonalen Bandenmusters im Liquor
auf eine bakterielle oder neoplastische Erkrankung hin, (. Abb. 31.3) bestätigt eine intrathekale Immunreak-
z.B. eine tuberkulöse Meningitis tion, wie sie bei z.B. Multipler Sklerose fast regelmäßig
4 Gesamtprotein: Liquor cerebrospinalis ist ein pro- nachgewiesen wird
teinarmes Plasmafiltrat, dessen Gesamtproteingehalt
(<45 mg/dl) weniger als 1% des Proteingehalts von Pathobiochemie: Das Auftreten von Proteinen, die norma-
Plasma beträgt. Da die Blut-Hirn-Schranke größere lerweise in Liquor cerebrospinalis nur in geringer Konzen-
Proteine zurückhält und Albumin die Hauptprotein- tration vorkommen, weist auf eine Schädigung des Gehirns
fraktion im Plasma darstellt, lassen sich Störungen der oder seiner Hüllen durch Entzündungen, Tumoren oder
Blut-Hirn-Schranke an erhöhten Albumingehalten im degenerative Erkrankungen hin. Zu den differentialdiag-
Liquor erkennen. Charakteristisch für Schrankenstö- nostisch verwertbaren Markern gehören das karzinoem-
rungen sind Erhöhungen des Liquor/Serum-Quotien- bryonale Antigen (CEA) bei Karzinomen und E2-Mikro-
ten für Albumin (Qalb >8 × 103) globulin bei Lymphomen.
31.2 · Neuronale Zellen
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In Kürze
Das Gehirn deckt seinen Energiebedarf überwiegend mit die ausgeschieden werden sollen, durch Transportsysteme
Glucose. Ein plötzlicher Abfall des Blutglucosespiegels der Endothelzellen bewegt werden.
(Hypoglykämie) kann zu schweren Störungen der Gehirn- Der einer ständigen Neubildung unterliegende Liquor
funktion führen. Im Säuglingsalter und nach langsamer cerebrospinalis wird in den Kapillaren des Plexus choroideus
Adaptation bei Nahrungskarenz kann das Gehirn Keton- als proteinarmes Filtrat des Blutplasmas abgepresst. Er
körper verwerten. ähnelt in seiner Zusammensetzung der interstitiellen Flüssig-
Die Blut-Hirn-Schranke trennt durch ihren besonde- keit des Gehirns. Änderungen der Liquorzusammensetzung
ren Aufbau Gehirn und Blutkreislauf. Deshalb müssen sind von erheblicher Bedeutung für die Diagnostik von Ent-
sowohl vom Gehirn benötigte Substanzen als auch Stoffe, zündungen und von Tumoren des Zentralnervensystems.

31.2 Neuronale Zellen generationsvermögen reicht jedoch nicht aus, um durch


Schlaganfall oder Trauma zerstörte Hirnareale zu ersetzen.
31.2.1 Struktur von Nervenzellen Aufgrund ihrer besonderen Morphologie besitzen Neu-
rone ein hochspezialisiertes Cytoskelett. Neben neuronen-
Das menschliche Gehirn besitzt etwa 1011 Neurone, deren spezifischen Intermediärfilamenten, den Neurofilamenten
Verbund die zelluläre Basis für alle Gehirnleistungen (. Tab. 6.6 in Kap. 6.3), finden sich zahlreiche Aktinfila-
schafft. Ein Neuron besteht aus (. Abb. 31.4): mente, welche für das Neuritenwachstum essentiell sind.
4 einem Zellkörper (Soma) mit einer Vielzahl weit ver- Axone sind besonders reich an Mikrotubuli (7 Kap. 6.3.1),
ästelter Fortsätze (Neuriten) an denen der anterograde Transport von vesikulär verpack-
4 Dendriten, die dem Erregungsempfang dienen. Sie ten Proteinen aus dem Zellkörper zur Nervenendigung und
leiten ihre Impulse als Potentialschwankungen über- der retrograde Transport von dort durch Endozytose auf-
wiegend elektrotonisch, ohne Aktionspotentiale aus- genommenen Molekülen (z.B. Wachstumsfaktoren, Viren)
zulösen, zum Soma weiter zum Zellkörper erfolgt.
4 myelinisierten und nichtmyelinisierten Axonen. Diese
leiten Erregungssignale in Form von Aktionspoten-
tialen weiter bis zu den Nervenendigungen, wo sie die In Kürze
Freisetzung von Neurotransmittern auslösen Neurone besitzen spezialisierte Zellfortsätze: Dendriten
leiten eingehende Impulse in Form von elektrotoni-
Neurone sind terminal differenzierte, nicht mehr zur Zell- schen Potentialschwankungen zum Soma, von wo aus
teilung fähige Zellen. Inzwischen steht aber fest, dass auch das Axon die Erregungen als Aktionspotentiale weiter-
im erwachsenen Gehirn Vorläuferzellen existieren, aus leitet.
denen neue Neurone gebildet werden können. Deren Re-

. Abb. 31.4. Erregungsfortleitung im Neuron. Das Axon leitet hemmende Signale von anderen Neuronen empfangen (afferent),
Aktionspotentiale (Pfeile) vom Zellkörper zu den präsynaptischen welche im Zellkörper aufsummiert werden
Nervenendigungen (efferent), während Dendriten erregende und
1030 Kapitel 31 · Nervensystem

31.2.2 Membranpotential und Erregungs- risieren und damit das Ruhepotential wieder herstellen.
leitung Der Zusammenbruch des Ionengradienten wird durch die
Na+/K+-ATPase verhindert.
! Ionengradienten werden durch energieabhängige Eine Besonderheit der Nervenzellmembran ist ihre
Transport-ATPasen und Ionenkanäle aufrechterhalten. Fähigkeit, Aktionspotentiale rasch (1–120 m/s) und uni-
direktional über Axone fortzuleiten. Diese gerichtete Fort-
Wie alle Körperzellen besitzen auch Nervenzellen ein ne- leitung basiert auf der Inaktivierung der spannungsregu-
gatives Membranpotential, das im Ruhezustand bei etwa lierten Ionenkanäle, welche nach der Öffnung kurzfristig
– 70 mV liegt. Dieses kommt durch das Zusammenwirken refraktär gegenüber einer erneuten Membrandepolarisa-
der Aktivität der Na+/K+-ATPase (7 Kap. 6.1.5) mit in der tion sind. Die hohe Leitgeschwindigkeit myelinisierter
Plasmamembran der Nervenzellen lokalisierten sog. »pas- Nervenfasern beruht auf einem saltatorischen Fortleitungs-
siven« Ionenkanälen zustande. Letztere bilden eine die mechanismus, bei dem das Aktionspotential von einem
Membran durchspannende Kanalpore, durch die Ionen Ranvier’schen Schnürring zum nächsten springt. Ionen-
ihrem Konzentrationsgefälle entsprechend fließen. kanäle sind Transmembranproteine, welche einen selekti-
Zunächst entsteht durch die Aktivität der Na+/K+- ven Ionenfluss durch Lipidmembranen vermitteln und in
ATPase ein Konzentrationsgradient von Natrium- und Ka- Neuronen das Ruhemembranpotential sowie die Entste-
liumionen, der dazu führt, dass die Kaliumkonzentration in hung und Form von Aktionspotentialen kontrollieren.
der Zelle wesentlich höher als außerhalb ist. Umgekehrt Ionenkanäle besitzen eine zentrale Kanalpore, durch die
sind Natriumionen extrazellulär höher konzentriert. Die Ionen definierter Größe und Ladung mit ihrer Hydrathülle
Aufrechterhaltung dieser Ionengradienten verbraucht bis sehr rasch hindurchfließen können. Die ionenselektiven Ka-
zu zwei Drittel der gesamten metabolischen Energie eines näle werden nach dem hindurchfließenden Ion benannt:
Neurons. Die neuronale Plasmamembran enthält Kalium- 4 Natrium-
kanäle, die im Ruhezustand für Kaliumionen durchlässig 4 Kalium-
sind und einen Leckstrom vermitteln (leak channels). Daher 4 Calcium- und
diffundieren Kaliumionen von innen nach außen. Dagegen 4 Chloridkanäle
werden die nicht diffusiblen negativ geladenen Ionen (Pro-
teine, Phosphatester) im Zellinneren zurückgehalten, wo- Kanalproteine von weniger ausgeprägter Ionenselektivität
durch es zu einer negativen Aufladung des Zellinneren ge- unterteilt man in:
genüber der Außenseite kommt. Diese Ladungsdifferenz 4 Kationen- und
31 neutralisiert den Kaliumausstrom, sodass sich ein Gleich- 4 Anionenkanäle
gewichtspotential einstellt, das dem Ruhepotential ent-
spricht. Am Ruhepotential gleichen sich also der Kalium- Viele Ionenkanäle sind in der Lage, die Kanalpore für Ionen
ausstrom, die Pumpaktivität der Na+/K+-ATPase und die reguliert zu öffnen und zu schließen; diesen Vorgang be-
Ladungsenergie der intrazellulären Anionen aus. zeichnet man als »gating« (. Abb. 31.5). Bei spannungs-
regulierten Ionenkanälen wird die Öffnung (oder Schlie-
In Kürze ßung) von Änderungen des Membranpotentials gesteuert.
Das Ruhemembranpotential wird durch die Na+/K+- Ligandengesteuerte Ionenkanäle werden dagegen durch
ATPase und Ionenkanäle aufrechterhalten. Neurotransmitter oder andere extra- oder intrazelluläre
Die Kaliumkonzentration ist intrazellulär hoch, Moleküle geöffnet (7 Kapitel 31.3.1).
extrazellulär niedrig. Die Natriumkonzentration ist
! Die verschiedenen Ionenkanäle weisen gemeinsame
intrazellulär niedrig, extrazellulär hoch.
Architekturmerkmale auf.

Die spannungsregulierten Ionenkanäle, welche die Fortlei-


! Die Öffnung von Natrium-Kanälen führt zur Depolarisa-
tung von Aktionspotentialen in Neuronen und anderen erreg-
tion und Weiterleitung von Aktionspotentialen.
baren Zellen vermitteln, sind Glycoproteine mit Molekülmas-
Jedes Aktionspotential von Nervenzellen beginnt mit einer sen von 250–300 kD. Sie sind aus vier Untereinheiten bzw.
Abnahme des Membranpotentials (Depolarisation). So- Proteindomänen aufgebaut, die je sechs Transmembranseg-
bald das Schwellenpotential für die Aktivierung von span- mente (S1–S6) besitzen (. Abb. 31.6). Zusätzlich können ak-
nungsregulierten Natriumkanälen in der Plasmamembran zessorische Untereinheiten, die nicht an der Ausbildung der
erreicht wird, kommt es zu einer schnellen Öffnung dieser Kanalpore beteiligt sind, vorkommen. Charakteristisch für
Kanäle. Der resultierende Natriumeinstrom in die Zelle diese Kanalproteine ist ein viermal wiederholtes Motiv mit
führt zur weiteren Positivierung des Membranpotentials. 6 Transmembransegmenten (6-TM). In jedem dieser Motive
Infolge dieser Depolarisation werden mit leichter Verzöge- liegt zwischen den Segmenten S5 und S6 eine P-Schleife, wel-
rung spannungsregulierte Kaliumkanäle geöffnet, welche che die Ionenselektivität der Kanalpore bestimmt (. Abb.
die Zellmembran durch gesteigerten K+-Ausstrom repola- 31.6). Die wichtigsten Mitglieder dieser Familie sind:
31.2 · Neuronale Zellen
1031 31

. Abb. 31.5. Schematisches Modell eines spannungsregulierten


Ionenkanals. Der in der Lipidmembran liegende Spannungssensor
aus positiv geladenen Aminosäuren induziert das Öffnen und Schlie-
ßen eines den Ionenfluss regulierenden »Tores« (gate). Ein in der
Porenregion liegender Selektivitätsfilter ist für die Unterscheidung
einzelner Ionen verantwortlich

Spannungsregulierte Kaliumkanäle bestehen aus vier


Untereinheiten mit jeweils einem 6-TM-Motiv, die durch
nicht-covalente Wechselwirkungen zusammengehalten
werden (. Abb. 31.6). Kaliumkanäle kommen als Homo-
tetramere mit gleichen oder als Heterotetramere mit unter-
schiedlichen Untereinheiten vor. Die einzelnen Unter-
einheiten werden von mehr als 10 Genen codiert, die wie-
derum durch alternatives Spleißen in verschiedenen
Varianten auftreten können. Durch vielfältige Kombinatio-
nen dieser Genprodukte entsteht eine Vielzahl von Kalium-
kanal-Isoformen.
Im Gegensatz zu den tetrameren Kaliumkanälen beste-
hen spannungsregulierte Natrium- und Calciumkanäle
aus einer Polypeptidkette mit etwa 2000 Aminosäuren, die
sich auf 4 homologe Domänen (D1, D2, D3, D4) mit je ei-
nem 6-TM-Motiv verteilen (. Abb. 31.6). Zu dieser Gruppe
gehört auch der Spannungssensor des Skelettmuskels, der
ein Calciumkanal vom L-Typ ist (7 Kap. 25.4.5).
! Unterschiedliche Segmente der Kanalproteindomänen
bilden die Pore und den Spannungssensor.

Verschiedenen strukturellen Elementen der o.g. Motive


können besondere Funktionen zugeordnet werden:
4 Die Helices S5 und S6 der vier 6-TM-Motive bilden mit
den sie verbindenden Peptidschleifen die Pore des . Abb. 31.6. Schematische Darstellung der Membrantopologie
von spannungsregulierten Ionenkanälen. Oben: Spannungsregu-
Ionenkanals. Die Peptidschleifen bestehen aus etwa 21
lierte Kaliumkanäle sind aus vier gleichen oder auch unterschiedli-
Aminosäuren, die eine beta-Haarnadelstruktur bilden chen Untereinheiten D1–D4 aufgebaut, die sechs Transmembranseg-
(7 Kap. 3.3.3). Zusammen bilden die vier Haarnadel- mente (S1–S6) besitzen. Zwischen den Transmembranhelices S5 und
strukturen ein beta-Fass (die Pore umgebenden TIM- S6 befindet sich eine in die Membran schleifenförmig eingelagerte
Barrel, benannt nach dem Enzym Triosephosphat-Iso- Porensequenz (P-Schleife, rot), die den Ionenkanal auskleidet. Natrium-
und Calciumkanalproteine bestehen jeweils aus einer sehr langen
merase), durch das nach Aktivierung des Kanals Ionen
Polypeptidkette, die vier zu Kaliumkanaluntereinheiten homologe
permeieren können (. Abb. 31.7) Domänen (D1–D4) umfasst. Unten: Durch Assoziation der vier
4 Das Segment S4 enthält eine hohe Anzahl positiv ge- P-Schleifenregionen wird die zentrale Pore des Ionenkanals gebildet.
ladener Aminosäureseitenketten (Lys, Arg) und dient Aus Gründen der Übersichtlichkeit ist nur eine Schleife gezeigt
1032 Kapitel 31 · Nervensystem

31 . Abb. 31.8. Modell der Öffnung und Schließung des Natrium-


kanals. Oben: Die Transmembranhelix S4 wirkt als Spannungssensor,
da sie in jeder dritten Position positiv geladene Aminosäuren enthält
(Arginin R und Lysin K), zwischen denen hydrophobe Aminosäuren
. Abb. 31.7. Der Selektivitätsfilter des K+ Kanals. Die Abbildung liegen. Unter dem Einfluss elektrostatischer Kräfte, d.h. bei Membran-
zeigt die zentrale Kristallstruktur eines bakteriellen Kaliumkanalpro- depolarisation, ändert Helix S4 deshalb zusammen mit den Helices
teins, das seine Organisation mit neuronalen Kaliumkanälen teilt. S1–S3 ihre Position in der Membran. Unten: Die gleichzeitige Positions-
Unten: Die P-Schleifen bilden die Engstelle in der Kanalpore zwischen änderung aller vier Spannungsfühler öffnet den Kanal. Diese Konfor-
den S5 und S6 entsprechenden Transmembranhelices. Oben: Vergrö- mationsänderung leitet die nachfolgende Schließung ein, bei der die
ßerung der P-Schleifenregion mit gebundenen K+ Ionen. Interaktionen intrazelluläre Peptidschleife zwischen den Domänen D3 und D4 mit
mit Carbonylgruppen des Polypeptidgerüsts vermitteln die Ionense- einem kritischen Phenylalaninrest (F) die Pore okkludiert
lektivität und Entfernung der Hydrathülle für durchtretende K+ Ionen

zusammen mit den Helices S1–S3 als Spannungssen- Torschlusses geringfügig, da diese Kanäle aufgrund
sor, der seine Lage bei Änderungen des Membran- ihrer Tetramerstruktur eine andere Architektur besit-
potentials wie ein Magnet in einem elektrischen Feld zen. Hier wirken die cytoplasmatischen N-Termini als
wechselt (. Abb. 31.8). Diese Konformationsänderung Kanalverschluss (sog. ball-and-chain Mechanismus)
führt zur Öffnung des Kanals, wenn die Membran de-
! Das S4-Segment von spannungsregulierten Ionenkanä-
polarisiert wird
len ist ein Spannungsmessfühler, dessen Positionsände-
4 Bei Natrium- und Calciumkanälen dient die cytoso-
rung die von der S5–S6-Schleife gebildete Kanalpore
lische Schleife, die das Segment S6 der Domäne 3 mit
öffnet. Bewegliche intrazelluläre Domänen können den
dem Segment S1 der Domäne 4 verbindet, der Kanal-
Ionenkanal inaktivieren.
inaktivierung. Durch Lagewechsel bei Membrande-
polarisation wirken die geladenen Aminosäuren dieser Die Inaktivierung eines Ionenkanals ist kein direktes Rück-
Schleife als Tor und schließen den Kanal durch Blo- versetzen der S4-Domänen in den Ruhezustand, sondern
ckade der inneren Öffnung der Pore (. Abb. 31.8). Beim erfolgt über einen inaktivierten, geschlossenen Zustand des
Kaliumkanal unterscheidet sich der Mechanismus des Kanalproteins. Dies verhindert seine sofortige Reaktivie-
31.2 · Neuronale Zellen
1033 31

. Tabelle 31.3. Ionenkanalerkrankungen


Ionenkanal Mutiertes Gen Betroffene Untereinheit Krankheit
Na+ SCN1A D1 Epilepsie mit Fieberkrämpfen, Myoklonusepilepsie
Na+ SCN1B E1 Epilepsie mit Fieberkrämpfen
K+ KCNA1 D (Kv1.1) Episodische Ataxie
+
K KCNQ1 D (Kv7.1) Herzrhythmusstörungen (long QT-Syndrom)
2+
Ca CACNA1A D1A familiäre hemiplegische Migräne, Ataxie (SCA6)
Ca2+ CACNA1S D1S hypokaliämische periodische Paralyse, maligne Hyperthermie

Cl CLCN1 α Myotonia congenita
Mutationen in den die Untereinheiten von Ionenkanälen kodierenden Genen führen abhängig von deren hauptsächlichen Expressionsorten
zu Krankheiten mit unterschiedlichen Symptomen. So können Mutationen der im ZNS exprimierten D1A-Untereinheit des spannungsregu-
lierten Calciumkanals eine mit Lähmungen einhergehenden Form der Migräne oder Ataxie auslösen, während Mutationen der im Skelett-
muskel vorkommenden Calciumkanaluntereinheit D1S Muskellähmungen hervorrufen. Vergleichbares gilt für Kaliumkanäle: Ist das im ZNS
exprimierte Gen KCNA1 mutiert, resultiert eine Ataxie, während Mutationen des im Herzen exprimierte Gens KCNQ1 zu tödlichen Herzrhyth-
musstörungen führen können.

rung, was für die gerichtete Ausbreitung von Aktions-


potentialen von entscheidender Bedeutung ist.
Eine wichtige Eigenschaft von Ionenkanälen ist ihre
Ionenselektivität. Diese wird durch von geladenen Amino-
säureseitenketten gebildeten Ionenbindungsstellen in der
Kanalpore erzeugt, welche spezifische Ionen von Bindungs-
stelle zu Bindungsstelle weitergeben und so einen elektro-
statisch unterstützten Ionenfluss erlauben. Geringfügige
Unterschiede in der Position, Größe und Ladung der diese
Bindungsstellen bildenden Aminosäuren sind für die Selek-
tivität und Richtung des Ionenflusses verantwortlich. So
sind bei spannungsregulierten Calcium- und Natriumka-
nälen geladene Aminosäurereste in der P-Schleife am Ein-
gangsbereich der Kanalpore für die Unterscheidung der . Abb. 31.9. Regulation von Ionenkanälen durch Phosphorylie-
rung. Die Proteinkinasen A und C (ss. Kap. 25) regulieren den Ionen-
fast gleich großen Ca2+ und Na+ Ionen entscheidend. In
fluss durch die covalente Modifikation von Serin- und Threoninresten,
Kaliumkanälen sind Wechselwirkungen mit den Carbonyl- während Phosphoproteinphosphatasen kovalent gebundenes Phos-
gruppen des Peptidgerüstes für das Abstreifen der Hydrat- phat entfernen. H = Hormon; R = Rezeptor; G = G-Protein; PKA = Pro-
hülle vom K+ Ion und damit die Selektivität der Pore ver- teinkinase A; PKC = Proteinkinase C; PLC-J = Phospholipase C J
antwortlich (. Abb. 31.7).
Spannungsregulierte Chloridkanäle besitzen 12 Trans-
membrandomänen (S1–S12) und weichen damit von die- logischen Ionenkanalkrankheiten gehören erbliche Formen
sem Architekturprinzip ab. Der epitheliale Chloridkanal der Epilepsie, Ataxien oder die mit Halbseitenlähmung ein-
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ist bei hergehende familiäre hemiplegische Migräne.
cystischer Fibrose mutiert (7 Kap. 9.2.5).
Die Aktivität von Kanalproteinen wird von Protein- In Kürze
kinasen und -phosphatasen moduliert. Fast alle Ionenka- Die Entstehung des Aktionspotentials wird durch die
nalproteine enthalten intrazelluläre Serin-, Threonin- und Aktivierung spannungsregulierter Ionenkanäle gesteu-
Tyrosinreste, die phosphoryliert und dephosphoryliert ert, die ein gemeinsames Bauprinzip teilen. Spannungs-
werden können. Dadurch wird die Aktivität von Ionen- regulierte Natriumkanäle leiten die Membrandepolarisa-
kanälen durch Hormone (z.B. über den Insulinrezeptor), tion ein, während Kaliumkanäle die Repolarisation ver-
Adenylatcyclasen oder Rezeptoren, die ihre Wirkung über mitteln. Ionenkanäle können sich in drei verschiedenen
G-Proteine entfalten, regulierbar (. Abb. 31.9). Zuständen befinden: geschlossen, geöffnet und inak-
Pathobiochemie: Als Ionenkanalkrankheiten (chan- tiviert. Die schnelle Inaktivierung ist für die gerichtete
nelopathies) werden angeborene neurologische Störungen Weiterleitung des Aktionspotentials von Bedeutung.
und Krankheiten des Herzens, der endokrinen Drüsen und Mutationen von Ionenkanälen führen zu Ionen-
der Niere bezeichnet, die durch Mutationen von Ionenkan- kanalkrankheiten.
algenen verursacht werden (. Tabelle 31.3). Zu den neuro-
1034 Kapitel 31 · Nervensystem

31.2.3 Synapsen: Aufbau und Funktion

Synapsen sind für die schnelle Erregungsübertragung spe-


zialisierte Kontaktstellen zwischen Nervenzellen. Änderun-
gen in der Effizienz der synaptischen Erregungsübertra-
gung werden als ursächlich für höhere Hirnfunktionen wie
z.B. die Gedächtnisbildung angesehen.
Nervenzellen kommunizieren über elektrische Synap-
sen, bei denen die Zellen direkt elektrisch gekoppelt sind,
oder über chemische Synapsen miteinander. Bei letzteren
vermittelt ein chemischer Überträgerstoff (Neurotransmit-
ter) die Signalübertragung.
! Elektrische Synapsen sind bidirektional und meistens
exzitatorisch.

Elektrische Synapsen werden von gap junctions gebildet,


die aus sechs Untereinheiten, den sog. Connexinen beste-
hen (7 Kap. 6.1.4). Wichtig sind sie für die rasche Synchro-
nisierung von Gruppen von Nervenzellen in Hirnarealen
wie den Oliven- und Kleinhirnkernen. Durch die Poren
der gap junctions können nicht nur Ionenströme, sondern
auch second messenger wie Calcium, cAMP oder Inositol-
phosphate sowie Metabolite fließen. Im Gegensatz zu che-
mischen Synapsen wirken elektrische Synapsen meist ex- . Abb. 31.10. Schematischer Schnitt durch eine chemische
Synapse. In der präsynaptischen Nervenendigung finden sich neben
zitatorisch und ohne Richtungsselektivität – sie können
Mitochondrien in großer Zahl synaptische Vesikel, die mit einem oder
Signale in beiden Richtungen von einer Zelle auf die andere verschiedenen Transmittern gefüllt sind. Einige dieser Vesikel sind an
übertragen. Die Öffnung von gap junctions wird u.a. vom der präsynaptischen Plasmamembran angedockt. Die Depolarisierung
Spannungsunterschied zwischen zwei Neuronen reguliert. der präsynaptischen Nervenendigung führt zur Öffnung spannungs-
Ist der Spannungsunterschied hoch, sinkt die Durchlässig- regulierter Calciumkanäle und löst so die Exozytose der Transmitter
aus synaptischen Vesikeln aus. Im synaptischen Spalt werden dadurch
31 keit des Kanals.
schnell hohe Konzentrationen des Transmitters erreicht, der Trans-
! Chemische Synapsen benötigen Neurotransmitter zur mitter wird von entsprechenden Rezeptoren in der postsynaptischen
Membran gebunden, wodurch die Erregung fortgeleitet wird. An-
Erregungsübertragung.
schließend wird die Vesikelmembran durch Clathrin-vermittelte Endo-
Chemische Synapsen vermitteln die Erregungsübertra- zytose (7 Kap. 6.2.4) der Wiederverwendung zugeführt
gung durch spezielle Botenstoffe, die Neurotransmitter.
Diese werden aus der Nervenendigung durch ankom-
! Neurotransmitter werden von Neuronen synthetisiert,
mende Aktionspotentiale freigesetzt. Dort sind sie in spe-
gespeichert und sezerniert.
ziellen Speicherorganellen, den synaptischen Vesikeln,
angereichert (. Abb. 31.10). Die in den synaptischen Neben Acetylcholin wirken als Neurotransmitter:
Spalt freigesetzten Neurotransmitter diffundieren rasch 4 Aminosäuren (Glutamat, Glycin),
zur postsynaptischen Membran der nachgeschalteten 4 Derivate von Aminosäuren (biogene Amine) oder
Nervenzelle und binden dort an spezifische Rezeptoren. 4 Peptide bzw. Polypeptide
Dies führt zu einer Änderung des Membranpotentials
und kann so einen neuen elektrischen Nervenimpuls aus- Nach ihrer Biosynthese im Cytosol werden Neurotrans-
lösen. mitter mittels spezifischer Transportsysteme in die synap-
Anatomisch sind chemische Synapsen durch das prä- tischen Vesikel aufgenommen. Die . Abbildung 31.11 zeigt
synaptische Axonende und die darunter liegende speziali- den Aufbau eines derartigen Vesikels und die Topologie
sierte postsynaptische Membran (. Abb. 31.10) der Ziel- wichtiger in diesen Vesikeln identifizierter Membranpro-
zelle (ein zweites Neuron oder auch eine Muskel- oder teine. Die vesikulären Neurotransmittertransporter kata-
Drüsenzelle) charakterisiert. Zwischen beiden liegt der lysieren einen sekundär aktiven Transmitter-Protonen-
schmale, etwa 20 nm breite synaptische Spalt. Jedes Neu- Antiport. Für die Herstellung des benötigten Protonen-
ron im ZNS ist mit durchschnittlich ca. 104 anderen Neu- gradienten wird eine V-Typ-ATPase (7 Kap. 6.1.5) benötigt.
ronen über chemische Synapsen verbunden, sodass im er- Meist sind in den synaptischen Vesikeln mehrere Trans-
wachsenen Gehirn ein Netzwerk mit über hunderttausend mitter lokalisiert, wie z.B. Acetylcholin oder Noradrenalin
Milliarden (1014) Synapsen vorliegt. zusammen mit Peptidtransmittern (7 Kap. 31.3.8). Auch
31.2 · Neuronale Zellen
1035 31

. Abb. 31.11. Aufbau synaptischer Vesikel. Die Membran synapti-


scher Vesikel enthält Proteine für die Aufnahme von Transmittern, eine
Protonen-ATPase sowie Calcium- und ATP-Transporter. Synapsin fixiert
die Vesikel am Cytoskelett. Synaptobrevin und die GTPase Rab 3 sind
für das Andocken an der Plasmamembran notwendig. Synaptotagmin
dient als Calciumsensor. Synaptophysin ist ein sehr häufiges Vesikel-
membranprotein ungeklärter Funktion

ATP wird, häufig in stöchiometrischem Verhältnis zu den


. Abb. 31.12. Der synaptische Vesikel-Andockungskomplex.
Transmittern, durch ein spezifisches Transportsystem in
Oben: Das v-SNARE Synaptobrevin (blau) und die t-SNARE-Proteine
die synaptischen Vesikel aufgenommen. Es moduliert die Syntaxin (rot) und SNAP-25 (grün) bilden einen sehr stabilen Komplex
Transmitterwirkung über spezifische Purinrezeptoren. aus vier α-Helices (sog. tetrahelicales Bündel), der die Vesikelmembran
Pharmakologisch wichtig ist, dass die für die Transmitter- dicht an die Plasmamembran anlagert. Tetanustoxin (TeTX) und ver-
aufnahme benötigten Antiporter durch Medikamente schiedene Botulinumtoxine (BoTX-B) hemmen die Neurotransmitter-
freisetzung, indem sie die SNARE-Proteine an den angezeigten Posi-
beeinflusst werden können. So sind Phesamicol bzw. Re-
tionen spalten. Unten: Der »gedockte« SNARE-Komplex wird durch
serpin Hemmstoffe der Acetylcholin- bzw. katecholamin- Synaptotagmin stabilisiert. Bei Erregung der Nervenendigung ein-
Aufnahme in synaptische Vesikel. strömendes Calcium bindet an Synaptotagmin und löst dadurch eine
Neben diesen Transportsystemen enthält die Membran Konformationsänderung aus, welche die exozytotische Membran-
synaptischer Vesikel weitere Proteine, die für Wechselwir- fusion einleitet
kungen mit dem Cytoskelett und für die Neurotransmitter-
freisetzung wichtig sind. Synapsin immobilisiert Vesikel maleimide sensitive fusion protein attachment protein re-
am Cytoskelett, vor allem durch Bindung an Aktinfilamen- ceptors)-Proteinen vermittelt. SNARE-Proteine sind in al-
te. Diese Bindung wird durch Calcium-aktivierte Phos- len eukaryotischen Zellen an Membranfusionen beteiligt
phorylierung von Synapsin aufgehoben und so die Vesikel (7 Kap. 6.2.4). Die synaptischen SNARE-Proteine bilden
zur Fusion und Exozytose freigegeben. Mehrere andere einen sehr stabilen Andockungskomplex (. Abb. 31.12).
Proteine sind für den eigentlichen Sekretionsvorgang ver- Auf der Vesikelseite ist das Protein Synaptobrevin (syn.
antwortlich. VAMP) beteiligt, welches die Funktion eines v (vesicular)-
SNARE-Proteins (7 Kap. 6.2.4) übernimmt, indem es mit
! Die Neurotransmitterfreisetzung aus synaptischen
den t (target)-SNARE-Proteinen Syntaxin und SNAP-25
Vesikeln erfolgt an spezialisierten Bereichen der Plas-
in der präsynaptischen Plasmamembran einen aus vier
mamembran, den sog. aktiven Zonen, und erfordert
D-Helices bestehenden Komplex bildet (. Abb. 31.12).
eine Vielzahl interagierender Proteine.
Dieser ternäre SNARE-Komplex ist mit regulatorischen
Das Andocken von synaptischen Vesikeln an der präsynap- Proteinen wie dem kleinen G-Protein Rab3 (ras-related
tischen Plasmamembran wird von SNARE (soluble N-ethyl- in brain) und dem Calcium-bindenden Vesikelprotein
1036 Kapitel 31 · Nervensystem

Synaptotagmin assoziiert, welches bei der Vesikelfusion men und die so entstehenden Vesikel erneut der Wieder-
mit der präsynaptischen Membran als Calciumschalter beladung mit Neurotransmittern und der Exozytose unter-
wirkt. Bei Erregung der Nervenendigung durch ankom- worfen. Die synaptischen Vesikel durchlaufen also an der
mende Aktionspotentiale werden spannungsregulierte Synapse einen Lebenszyklus (Dauer ca. 30–45 sec; . Abb.
Calciumkanäle geöffnet, sodass es zum Einstrom von 31.10), welcher durch lokale Regulationsmechanismen ihr
extrazellulärem Calcium in die Nervenendigung kommt. kontinuierliches recycling erlaubt.
Der resultierende Anstieg des intrazellulären Calciums führt Pathobiochemie: Die Toxine der Sporen bildenden
zu einer Konformationsänderung des mit dem SNARE- Bakterien Clostridium tetani und Clostridium botuli-
Komplex assoziierten Synaptotagmin, die wiederum die num lösen schwere, häufig tödlich verlaufende Erkrankun-
Fusion der gedockten Vesikel mit der Plasmamembran ein- gen (Wundstarrkrampf bzw. Botulismus nach Fleischver-
leitet (. Abb. 31.12). Zusammenfassend handelt es sich also giftungen) aus, die auf einer irreversiblen Blockade der
bei der Neurotransmitterfreisetzung um einen Spezialfall Neurotransmitterfreisetzung aus hemmenden bzw. erre-
der SNARE-vermittelten Membranfusion, welcher sich genden Synapsen beruhen. Dementsprechend kommt es
durch eine strikte örtliche und zeitliche Kontrolle des zu einer spastischen bzw. schlaffen Lähmung der Musku-
Fusionsereignisses durch Proteine der aktiven Zone und latur. Die Toxine dieser Bakterien sind Zinkproteasen,
Calcium auszeichnet. die synaptische SNARE-Proteine hochspezifisch spalten
Nach der Fusion der synaptischen Vesikel mit der Plas- (. Abb. 31.12) und so die Funktion des SNARE-Komplexes
mamembran und der dadurch bewirkten Transmitterfrei- blockieren. Heute wird Botulinustoxin rekombinant her-
setzung wird die synaptische Vesikelmembran mit ihren gestellt und zur lokalen Behandlung fokaler Dystonien
Membranproteinen durch Clathrin-vermittelte Endozy- (Blepharospasmus, Torticollis spasmodicus) und zur kos-
tose (7 Kap. 6.2.4) rasch wieder ins Cytoplasma aufgenom- metischen Glättung von Hautfalten eingesetzt.

In Kürze
Nervenzellen kommunizieren miteinander über elektri- Antiport in die Vesikel aufgenommen werden. Das An-
sche Synapsen, die von gap junctions gebildet werden, docken von Vesikeln an die präsynaptische Membran und
oder über chemische Synapsen. Unter dem Einfluss die Fusion werden durch SNARE-Proteine vermittelt, wo-
eines Aktionspotentials setzen letztere aus präsynapti- bei das Vesikelprotein Synaptotagmin als Calciumschalter
schen Vesikeln einen Neurotransmitter frei. Als Neuro- wirkt. Die Neurotransmitterfreisetzung wird durch Bakte-
transmitter wirken Acetylcholin, biogene Amine (z.B. rientoxine gehemmt, welche als Zinkproteasen wirken und
31 Serotonin, Histamin, Tryptamin), Aminosäuren und Pep- die synaptischen SNARE-Proteine spalten.
tide, die zunächst über einen Transmitter-Protonen-

31.3 Chemische Signalübertragung 4 Pentamere Rezeptoren der sog. nikotinischen Acetyl-


zwischen Neuronen cholin-Rezeptor Superfamilie
4 Tetramere ionotrope Glutamat-Rezeptoren
31.3.1 Allgemeine Prinzipien 4 Trimere ATP-Rezeptoren der P2X-Familie

! Neurotransmitter lösen sehr schnelle Effekte an Ionen- Die verschiedenen Rezeptorfamilien unterscheiden sich
kanalrezeptoren und langsamere Effekte an metabotro- nicht nur in der Zahl ihrer Untereinheiten, sondern auch in
pen Rezeptoren aus. deren Membrantopologie und der Anordnung funktionel-
ler Domänen wie der Ligandenbindungstaschen und der
Die postsynaptische Membran ist mit Rezeptoren für den Kanalporen (. Abb. 31.13). So wird z.B. der Ionenkanal
sezernierten Transmitter dicht bestückt. Diese Rezeptoren der pentameren Rezeptoren von den D-Helices bildenden
besitzen entweder Ionenkanalfunktion, welche durch die Bin- zweiten Transmembransegmenten der fünf Untereinheiten
dung des Transmitters reguliert wird (»ionotrope« Rezep- gebildet (7 Kap. 25.3.2). In den Glutamatrezeptoren dage-
toren), oder sie aktivieren intrazelluläre Signalkaskaden oder gen stellt das zweite Transmembransegment ähnlich wie in
Ionenkanäle über G-Proteine (»metabotrope« Rezeptoren). spannungsregulierten Kanälen eine intramembranäre
Schleife dar, welche im Tetramer das Kanalinnere ausklei-
! Ionotrope Rezeptoren sind aus homologen Unterein-
det und den Selektivitätsfilter bildet. Bei den einfacher
heiten aufgebaute oligomere Membranproteine.
aufgebauten P2X-Rezeptoren wird der Ionenkanal mög-
Ionotrope Rezeptoren (syn. liganden-gesteuerte Ionen- licherweise von allen sechs Transmembransegmenten des
kanäle) sind aus 3–5 Untereinheiten aufgebaut. Sie werden drei Untereinheiten enthaltenden Rezeptorkomplexes auf-
in drei große Familien eingeteilt: gebaut.
31.3 · Chemische Signalübertragung zwischen Neuronen
1037 31

. Abb. 31.13. Schematische Darstellung der Quaternärstruktur wie bei den spannungsregulierten Ionenkanälen von der schleifen-
Neurotransmitter-gesteuerter Ionenkanäle und der Membranto- förmig in die postsynaptische Membran eintretenden Domäne M2
pologien der zugehörigen Rezeptoruntereinheiten. Oben: Ionen- (orange) gebildet. Bei den P2X-Rezeptoren ist die Kanalregion noch
kanalrezeptoren vom Typ des nikotinischen Acetylcholinrezeptors nicht genau bekannt; wahrscheinlich tragen beide Transmembran-
sind pentamere Membranproteine, die bis zu vier verschiedene Unter- regionen der Untereinheiten (teilweise orange) zur Pore bei. Die Neuro-
einheiten enthalten können. Glutamatrezeptoren vom AMPA-, Kainat- transmitter-Bindungsstellen (L) werden bei Rezeptoren der Acetyl-
und NMDA-Subtyp bestehen aus vier identischen oder unterschied- cholinrezeptorfamilie (und wahrscheinlich auch P2X-Rezeptoren) von
lichen Untereinheiten. ATP-gesteuerte Ionenkanäle des P2X-Typs sind den extrazellulären Domänen zweier benachbarter Untereinheiten
trimere Transmembranproteine. Unten: Die Untereinheiten von Re- gebildet, während bei Glutamatrezeptoren die extrazellulären Domä-
zeptoren der nikotinischen Acetylcholinrezeptorfamilie besitzen vier nen S1 und S2 einer einzelnen Untereinheit das Glutamatmolekül wie
Transmembransegmente; das zweite Transmembransegment (orange) Muschelschalen umschließen. Die cytoplasmatischen Domänen der
kleidet den Ionenkanal aus. Glutamatrezeptoruntereinheiten besitzen Rezeptoruntereinheiten sind u.a. für den intrazellulären Transport und
ebenfalls vier Membrandomänen; hier wird der Kationenkanal ähnlich die synaptische Verankerung der Rezeptoren wichtig

Die »metabotropen« Neurotransmitter-Rezeptoren häufig zu hoher Rezeptorheterogenität führt. So sind für


sind über heterotrimere G-Proteine an intrazelluläre Si- den ionotropen GABAA-Rezeptor 17 Untereinheitengene
gnaltransduktionskaskaden wie den cAMP-Weg oder das bekannt, welche in unterschiedlichen Kombinationen zu
InsP3/DAG-System gekoppelt. Diese stimulieren z.B. die funktionellen Kanälen zusammengesetzt werden können.
Proteinkinase A (7 Kap. 25.6.2) bzw. CaM-Kinasen (7 Kap.
! Neurotransmitter werden nach Bindung an den Rezep-
25.4.5) und modulieren auf diese Weise die Aktivität von
tor inaktiviert.
Ionenkanälen der postsynaptischen Membran. Häufig re-
gulieren metabotrope Rezeptoren nachgeschaltete Ionen- Nach der Freisetzung und Aktivierung postsynaptischer
kanäle auch direkt, meist über G-Protein EJ-Unterein- Rezeptoren wird die Neurotransmitterwirkung entweder
heiten. Wichtig ist, dass die Neurotransmitter Glutamat, durch enzymatischen Abbau wie im Falle des Acetylcho-
GABA, Acetylcholin, Serotonin und der Cotransmitter lins oder, häufiger, durch Wiederaufnahme in die prä-
ATP sowohl Ionenkanalrezeptoren als auch metabotrope synaptische Nervenendigung oder umliegende Gliazellen
Rezeptoren aktivieren. Dagegen wirken Katecholamine, beendet. Diese Wiederaufnahme wird von Neurotrans-
Endorphine (7 Kap. 31.3.8) und andere Neuropeptide aus- mitter-Transportern vermittelt, welche als Symporter
schließlich über G-Protein gekoppelte Rezeptoren. (7 Kap. 6.1.3) die Transmitter Natrium-abhängig durch die
Die meisten Neurotransmitter-Rezeptoren kommen präsynaptische Membran ins Cytosol transportieren. Auch
in Isoformen vor, die sich vielfach in Expressionsmuster die Neurotransmitter-Transporter bilden Großfamilien, die
und funktionellen Eigenschaften unterscheiden. Diese Iso- gemeinsame Strukturprinzipien aufweisen. So teilen die
formen werden von unterschiedlichen Genen codiert, was Katecholamin-, Serotonin-, GABA- und Glycintransporter
1038 Kapitel 31 · Nervensystem

. Tabelle 31.4. Neurotransmitter


Transmitter Vorstufen Vorkommen Inaktivierung Hemmstoffe
Bezeichnung der entspre-
chenden Neuronen
Acetylcholin Acetyl-CoA Motorische Endplatte, autono- Enzymatische Curare (kompetitiv
cholinerge Neuronen (aus Citratzyklus) me Ganglien, Nucleus caudatus Hydrolyse am nikotischen Re-
und Cholin zeptor)
Atropin (kompeti-
tiv am muskarini-
schen Rezeptor)
Dopamin (D), Noradrenalin (N) Tyrosin D: Corpus striatum, Putamen, Vorwiegend durch Reserpin (hemmt
und Adrenalin (A) dopaminerge Nucleus caudatus Wiederaufnahme Noradrenalin-
bzw. adrenerge Neuronen N: Hypothalamus, (Desaminierung, aufnahme in die
Substantia nigra O-Methylierung) Vesikel)
A: Nebennierenmark
γ-Aminobutyrat Glutamat (aus Purkinje-Zellen des Rücken- Wiederaufnahme Pikrotoxin
gabaerge Neuronen D-Ketoglutarat) marks, Cortex
Glycin Serin Rückenmark, Wiederaufnahme Strychnin
glycinerge Neuronen (aus Glucose) Stammhirn
Serotonin Tryptophan Hypothalamus, Wiederaufnahme Ondansetron
serotoninerge Neuronen Nucleus caudatus, Epiphyse und enzymatische
Methylierung oder
Desaminierung
Glutamat D-Ketoglutarat Ubiquitär Wiederaufnahme
(aus Citratzyklus)
Endorphine und Enkephaline 1. Proopiomelano- Pars intermedia der Hypophyse Enzymatische Naloxon
peptiderge Neuronen cortin Nebennieren Hydrolyse
2. Enkephalin-
vorläufer
3. Dynorphinvor-
läufer
31
eine gemeinsame Transmembrantopologie mit 12 Trans- 31.3.2 Glutamat
membrandomänen, welche sich auch bei anderen Meta-
bolitentransportern findet. ! Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotrans-
mitter im ZNS. Er wirkt über verschiedene Glutamat-
! Die Wirkung von Transmittern kann durch Hemmstoffe
rezeptoren, welche in ionotrope (Ionenkanalproteine)
selektiv blockiert werden.
und metabotrope (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren
Eine Reihe von Hemmstoffen kann über verschiedene Me- eingeteilt werden.
chanismen die Wirkung von Neurotransmittern inhibieren
(. Tabelle 31.4). So blockiert z.B. Reserpin die Aufnahme Ionotrope Glutamatrezeptoren werden aufgrund ihrer
von Noradrenalin in synaptische Vesikel und wird klinisch Aktivierbarkeit durch synthetische Agonisten, die Gluta-
zur Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt. Synthe- mat oder Aspartat ähneln, in drei Gruppen eingeteilt:
tische Antagonisten von Neurotransmitterrezeptoren be- 4 AMPA-(D-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpro-
sitzen zunehmend klinische Bedeutung. So wird z.B. ein pionat)
Antagonist des Subtyps 3 des Serotoninrezeptors (5-HT3) 4 Kainat-, und
gegen das Cytostatika-induzierte Erbrechen angewendet. 4 NMDA- (für N-Methyl-D-Aspartat) Rezeptoren
Die Hemmung des Plasmamembran-ständigen Serotonin-
transporters durch spezifische Wiederaufnahmehemmer Die Bindung von Glutamat an diese Rezeptoren erhöht die
(Imipramin, Fluoxetin) stellt eine klinisch wichtigste The- Membranpermeabilität für Natrium- und Calciumionen
rapie zur Behandlung von depressiven Erkrankungen dar. und führt damit zur Erregung der Nervenzellmembran. Iono-
Im Folgenden sind die einzelnen Transmitter, ihre Syn- trope Glutamatrezeptoren sind tetramere Proteine, die aus
these, Rezeptoren und deren Effekte dargestellt. vier gleichen oder unterschiedlichen Untereinheiten aufge-
baut sind. Agonisten und Antagonisten werden zwischen
den extrazellulären Domänen einer Untereinheit gebunden
(. Abb. 31.13). Agonistenbindung bewirkt eine konforma-
31.3 · Chemische Signalübertragung zwischen Neuronen
1039 31

tionelle Umlagerung, welche den von der Schleifenregion des


zweiten Membransegments gebildeten Ionenkanal öffnet.
Ionotrope Glutamatrezeptoren, insbesondere vom
NMDA-Subtyp, sind an der Gehirnentwicklung, synapti-
schen Plastizität und Gedächtnisbildung entscheidend be-
teiligt. Während AMPA- (und Kainat-) Rezeptoren allein
durch Bindung von Glutamat aktiviert werden, erfordert die
Öffnung von NMDA-Rezeptoren zusätzlich eine Depolari-
sation der postsynaptischen Plasmamembran sowie die
gleichzeitige Bindung von Glycin. NMDA-Rezeptoren wir-
ken dadurch als Koinzidenz-Detektoren für Glutamataus-
schüttung und Nervenzellaktivität, was zusammen mit dem
von ihnen vermittelten Einstrom von Calciumionen die
Langzeitpotenzierung exzitatorischer Synapsen ermöglicht.
Metabotrope Glutamatrezeptoren stimulieren über
G-Proteine die Phospholipase C oder inhibieren die Ade-
nylatcyclase. Da sie prä- und/oder postsynaptisch lokali-
siert sind, können sie unterschiedliche Effekte auf die syn-
aptische Erregungsübertragung ausüben. So bewirken z.B.
hohe Glutamatkonzentrationen im synaptischen Spalt eine
Aktivierung von präsynaptischen Glutamatrezeptoren, die
über einen G-Protein-vermittelten Mechanismus den Ein-
strom von Calcium durch Calciumkanäle vermindert und
so die Ausschüttung von Glutamat unterdrückt. Dagegen
verstärkt die Aktivierung postsynaptischer metabotroper
Glutamatrezeptoren die ionotrope Glutamatrezeptorant-
wort über eine erhöhte InsP3-Synthese, welche zur Frei-
setzung von Calcium aus intrazellulären Speichern führt.
Pathobiochemie: Normalerweise ist die Glutamat-
konzentration in Liquor cerebrospinalis und im Extrazellu-
lärraum des Gehirns niedrig. Bei Schlaganfall oder Schädel-
Hirn-Trauma kann es jedoch zu einer ungeregelten Glut- . Abb. 31.14. Molekülstruktur des nikotinischen Acetylcholin-
amatfreisetzung und einem Einstrom von Glutamat aus rezeptors an der neuromuskulären Endplatte. a Die fünf Unterein-
heiten (2α,β,γ,δ) sind pseudosymmetrisch um den zentralen Kationen-
dem Blutplasma kommen, der durch die Transportsysteme
kanal angeordnet. Jede Untereinheit besitzt eine lange extrazelluläre
nicht mehr kompensiert werden kann. Die exzessive Sti- Domäne und vier Transmembransegmente M1–M4. Der Ionenkanal
mulation von ionotropen Glutamatrezeptoren führt in den entsteht durch Assoziation der fünf M2-Helices (rot). Die α-Unterein-
betroffenen Neuronen zu einem massiven Calciumein- heiten sind für die Bindung von Acetylcholin besonders wichtig.
strom und schließlich zum apoptotischen Zelluntergang. b Abfolge der molekularen Vorgänge zwischen der Depolarisation
der präsynaptischen Membran und der postsynaptischen Erregung
Dieser als Exzitotoxizität bezeichnete Pathomechanismus
soll auch zum Nervenzelluntergang bei Epilepsien und
neurodegenerativen Krankheiten beitragen. gungen gebildet und anschließend in synaptische Vesikel auf-
genommen (. Abb. 31.14). An der neuromuskulären Synapse
führt die Freisetzung von Acetylcholin in den synaptischen
31.3.3 Acetylcholin Spalt (ca. 107 Moleküle pro Impuls) zur Aktivierung des niko-
tinischen Acetylcholin-Rezeptors, des am besten erforschten
! Acetylcholin ist der einzige Neurotransmitter, der nicht Mitglieds der Familie der pentameren Neurotransmitterrezep-
aus Aminosäuren oder deren Derivaten besteht. toren. Die im Muskel exprimierte Variante dieses Glycopro-
teins besteht aus 4 homologen Untereinheiten mit der Stöchio-
Acetylcholin, der Essigsäureester des Aminoalkohols Cho-
metrie D2EJG (. Abb. 31.14). Neuronale nikotinische Acetyl-
lin, wirkt als Neurotransmitter
cholin-Rezeptoren sind dagegen entweder nur aus D-Unter-
4 an der motorischen Endplatte
einheiten aufgebaut oder Heteropentamere aus D- und E-Un-
4 in Ganglien des autonomen Nervensystems und
tereinheiten. Jede Untereinheit umfasst eine große N-terminale
4 an cholinergen Synapsen in Gehirn und Rückenmark
Region sowie vier Transmembrandomänen (M1–M4). Die Bin-
Acetylcholin wird aus Cholin und Acetyl-CoA durch das En- dungsstelle für Acetylcholin liegt an der Kontaktfläche zwi-
zym Cholinacetyltransferase im Cytosol der Nervenendi- schen den D-Untereinheiten und ihren jeweiligen Nachbarn.
1040 Kapitel 31 · Nervensystem

! Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind unselektive


Kationenkanäle.

Ebenso wie bei den ionotropen Glutamatrezeptoren befin-


det sich der Ionenkanal im Zentrum des Rezeptorproteins
(. Abb. 31.14). Die Bindung von Acetylcholin verursacht
über einen allosterischen Effekt eine Konformationsände-
rung und damit die Öffnung des Kationenkanals. Dieser
wird durch Assoziation der fünf M2-Segmente gebildet und
erlaubt im geöffneten Zustand den Einstrom einwertiger
Kationen ins Cytosol. Aufgrund der Potentialverhältnisse
an der postsynaptischen Membran fließen Natriumströme
ins Zellinnere, die zu einer Depolarisation, dem exzitato-
rischen postsynaptischen Potential, führen.
Im Gehirn und anderen Geweben kommen auch G-
Protein-gekoppelte Acetylcholinrezeptoren vor. Da sich
diese metabotropen Rezeptoren im Gegensatz zu den ligan-
denregulierten Ionenkanälen durch das Fliegenpilzgift
Muskarin aktivieren lassen, bezeichnet man sie als mus-
karinische Acetylcholinrezeptoren. Sie vermitteln auch
die Wirkungen des parasympathischen Nervensystems auf
Drüsen und glatte Muskulatur.
Nach der Rezeptorbindung wird Acetylcholin von
Acetylcholinesterase rasch zu Cholin und Acetat hydro- . Abb. 31.15. Abbau und Wiederaufnahme von Acetylcholin. Die
lysiert, sodass der Übertragungsvorgang in Millisekunden für den Acetylcholinabbau benötigten Acetylcholinesterasen sind
membrangebundene, meist oligomere Enzyme. Sie sind je nach Typ
beendet ist (. Abb. 31.15). Cholin wird erneut in die Ner- der Synapse über eine Kollagentripelhelix oder einen GPI-Anker in der
venendigungen aufgenommen und steht damit wieder für Membran verankert. Cholin wird durch entsprechende Transporter in
die Acetylcholinbiosynthese zur Verfügung. die präsynaptische Nervenendigung transportiert, durch das Enzym
Acetylcholinesterase ist ein oligomeres Enzym, dessen Cholinacetyltransferase mit Acetyl-CoA verestert und dann in synapti-
sche Vesikel aufgenommen aus denen Acetylcholin wieder freigesetzt
31 Isoformen hochkonzentriert im synaptischen Spalt vorlie-
werden kann. Der katalytische Serinrest im Zentrum der Acetylcholin-
gen. An der motorischen Endplatte ist das Enzym über eine esterase ist eingezeichnet
Kollagentripelhelix an die Basalmembran gebunden, wäh-
rend es an zentralnervösen Synapsen über einen lipophi-
len Glycosylphosphatidylinositol(GPI)-Anker in die post-
synaptische Membran insertiert ist. Ein katalytischer Serin- 31.3.4 Glycin und γ-Aminobutyrat (GABA)
rest im aktiven Zentrum der Acetylcholinesterase stellt den
Angriffspunkt von reversiblen Acetylcholinesterasehem- Glycin ist der wesentliche inhibitorische Transmitter im
mern wie Physostigmin dar. Diese Medikamente werden Rückenmark und Stammhirn, während GABA auf fast alle
bei Myasthenia gravis und Demenzen eingesetzt, um die Neurone des Gehirns hemmend wirkt.
Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt zu er- GABA (J-Aminobutyrat) wird in einer Pyridoxal-
höhen und die Übertragungseffizienz zu verbessern. Den phosphat-abhängigen Reaktion durch Decarboxylierung
katalytischen Serinrest covalent modifizierende Organo- von Glutamat gebildet. In Nerven- und Gliazellen wird
phosphate haben als hochtoxische Insektizide und Kampf- diese Reaktion durch Glutamatdecarboxylase I, in ande-
gase Verwendung gefunden. ren Geweben durch Glutamatdecarboxylase II katalysiert
Pathobiochemie: Myasthenia gravis ist eine Autoim- (. Abb. 31.16).
munkrankheit, bei der sich Antikörper gegen den nikotini-
! Glycin- und GABAA/C-Rezeptoren sind Neurotransmitter-
schen Acetylcholinrezeptor der neuromuskulären Synapse
gesteuerte Chloridkanäle.
bilden. Die motorische Endplatte wird durch diese Immun-
reaktion geschädigt und die neuromuskuläre Signalüber- GABAA-, GABAC- und Glycinrezeptoren sind Liganden-
tragung gestört. Dadurch kommt es zu einer belastungsab- gesteuerte Anionenkanäle, die zur pentameren Actylcho-
hängigen Schwäche der Skelettmuskulatur. Häufig sind die linrezeptorfamilie gehören, während der metabotrope
Lidheber des Auges so stark betroffen, dass sich die Lider GABAB-Rezeptor mit Adenylatcyclase und dem Phospho-
über das Auge senken und den Blick des Patienten stören. inositolstoffwechsel verbunden ist. In adulten Nerven-
Acetylcholin wird durch Esterasen in der postsynaptischen zellen bewirkt die Aktivierung von Glycin- und GABAA/C-
Membran abgebaut. Rezeptoren den Einstrom von Chloridionen ins Cytosol
31.3 · Chemische Signalübertragung zwischen Neuronen
1041 31

. Abb. 31.16. GABA-Shunt. Links: Bildung von J-Aminobutyrat aus Umwandlung von Glutamat über D-Ketoglutarat zu Succinat über die
L-Glutamat durch Decarboxylierung und Abbau zu Succinat. Rechts: Reaktionen des Citratzyklus

und damit eine Hyperpolarisation der Zellmembran, wel- prägten Schreckreaktion auf sensorische Reize (Startle-
che die Auslösung eines Aktionspotentials erschwert und Syndrom; Hyperekplexie), einem erhöhtem Muskeltonus
die neuronale Aktivität hemmt. Auch diese Rezeptoren exis- und in schweren Fällen zu Atemstörungen führen. Dagegen
tieren in mehreren Isoformen, die in verschiedenen Ge- sind Mutationen in GABAA-Rezeptoren für unterschied-
hirnregionen exprimiert werden und sich pharmakologisch liche Formen von Epilepsie verantwortlich. Autoantikörper
unterscheiden. So kommt die sedierende und angstlösende gegen Glutamatdecarboxylase I haben das stiff-person-Syn-
Wirkung von Benzodiazepinen durch eine selektive Bin- drom zur Folge, eine neurologische Krankheit mit stark
dung an solche GABAA-Rezeptoren zustande, deren J-Un- erhöhtem Muskeltonus infolge einer verminderten GABA-
tereinheit eine passende Bindungsstelle aufweist. Auch Al- ergen Hemmung.
kohol, Anästhetika und Barbiturate greifen an GABAA-
Rezeptoren an und verstärken deren hemmende Wirkung.
Nach der Rezeptorbindung werden Glycin und GABA 31.3.5 Dopamin, Noradrenalin
durch Transporter wieder in die Nervenendigungen aufge- und Adrenalin
nommen und erneut in synaptischen Vesikeln gespeichert.
Ein Teil des aufgenommenen GABA wird durch Trans- ! Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin werden aus
aminierung zu Succinatsemialdehyd, welcher zur Dicar- Tyrosin synthetisiert.
bonsäure dehydriert wird, enzymatisch inaktiviert (. Abb.
31.16). Dadurch wird die intramitochondriale D-Ketoglu- Diese Transmitter sind Zwischenprodukte eines gemein-
taratdehydrogenase-Reaktion (dehydrierende Decarboxy- samen Biosynthesewegs, der von der aromatischen Amino-
lierung von D-Keto-glutarat zu Succinyl-CoA) umgangen. säure Tyrosin ausgeht. Je nach Enzymausstattung der
Dieser sog. GABA-Shunt (Nebenweg) findet sich auch in Nervenendigung findet sich entweder Dopamin als End-
der Nierenrinde. produkt oder, bei zusätzlicher Gegenwart der Dopamin-E-
Pathobiochemie: Mutationen in Untereinheiten des Hydroxylase, Noradrenalin. Bilden die Neurone außerdem
inhibitorischen Glycin-Rezeptors können zu einer ausge- das Enzym Phenylethanolamin-N-methyltransferase, so
1042 Kapitel 31 · Nervensystem

entsteht Adrenalin (7 Kap. 26.3.2). Diese Neurotransmitter


wirken auf metabotrope G-Protein-gekoppelte Rezep-
toren, welche ebenso wie andere Neurotransmitterrezep-
toren eine ausgeprägte Heterogenität aufweisen und sowohl
auf Neuronen als auch auf Effektorzellen vorkommen. Für
Dopaminrezeptoren sind mindestens 5 verschiedene Sub-
typen (D1–D5) bekannt; adrenerge Rezeptoren werden in
7 Kap. 26.3.4 diskutiert.
In den Nervenendigungen werden die Katecholamin-
transmitter in speziellen elektronendichten Vesikeln
(dense core vesicles) gespeichert. Diese Vesikel enthalten
auch die Neuropeptide (7 Kap. 31.3.8), während die Amino-
säuretransmitter Glutamat, Glycin und GABA oder Acetyl-
cholin in kleinen klaren synaptischen Vesikeln vorliegen.
Nach ihrer Freisetzung werden Dopamin, Adrenalin und
Noradrenalin durch Transporter wieder in die Nervenen-
digung aufgenommen. Diese Transporter stellen nicht nur
Pharmakawirkorte, sondern auch Zielstrukturen von Sucht-
giften wie Cocain dar. Ein Teil der wieder aufgenommenen
Katecholamine wird in den Mitochondrien durch Mono-
aminoxidasen (MAO Typ A und B) und Catechol-O-
methyltransferase (COMT) abgebaut (7 Kap. 26.3.5). Ob-
wohl diese enzymatische Inaktivierung nur einen Bruchteil
ausmacht, reicht die Menge der freigesetzten Metaboliten
aus, um Störungen im Stoffwechsel dieser Transmitter zu
erkennen (7 Kap. 26.3.4).
! Pathobiochemie: Dopaminmangel infolge eines Ver-
lusts von melaninhaltigen Neuronen der Substantia
nigra führt zu Morbus Parkinson.
31
Bei Schüttellähmung, dem Morbus Parkinson, kommt es zu
einem Untergang von dopaminergen Neuronen der Subs-
tantia nigra. Dadurch ist der Dopamingehalt in den Ziel-
gebieten dieser Neurone, dem Putamen und dem Nucleus
caudatus, deutlich verringert. Dadurch wird ein für die ex-
trapyramidale Motorik wichtiges Gleichgewicht zwischen
cholinergen und dopaminergen Neuronen gestört, was als
Bewegungsstörung mit Steifigkeit (Rigor) und Zittern (Tre-
mor) der Extremitäten und Bewegungsarmut (Akinese)
sichtbar wird. Diese Symptomatik lässt sich durch Gabe . Abb. 31.17. Biosynthese und Abbau von Serotonin
von Acetylcholinantagonisten oder durch Substitution des
fehlenden Transmitters Dopamin mildern. Da aber Dopa- phalon, insbesondere Hypophyse und Mesencephalon)
min die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, verab- und in den enterochromaffinen Zellen des Magen-Darm-
reicht man die Vorstufe 3,4-Dihydroxy-L-Phenylalanin Trakts (zu 90%) synthetisiert. Im Blut wird es in Thrombo-
(L-Dopa), welche aktiv ins ZNS aufgenommen wird. zyten gespeichert und aus diesen freigesetzt (7 Kap. 29.4).
Serotoninbiosynthese: Tryptophan wird über Trans-
porter ins Gehirn aufgenommen, die es mit den verzweigt-
31.3.6 Serotonin kettigen Aminosäuren (Valin, Leucin und Isoleucin), Phe-
nylalanin und Tyrosin teilt. Anschließend erfolgt wie bei
! Serotonin entsteht durch Decarboxylierung von Trypto- der Dopaminsynthese aus Tyrosin (7 Kap. 26.3.2) zunächst
phan. eine Hydroxylierung am Indolring, wodurch 5-Hydroxy-
tryptophan entsteht (. Abb. 31.17). Das beteiligte Enzym,
Serotonin ist das hydroxylierte biogene Amin der essen- die Tryptophanhydroxylase, besitzt eine ungewöhnlich
tiellen Aminosäure Tryptophan (5-Hydroxytryptamin). Es hohe Michaelis-Konstante (7 Kap. 4.4.1), sodass das Trypto-
wird im Zentralnervensystem (Bulbus olfactorius, Dience- phanangebot die Geschwindigkeit der Serotoninbiosyn-
31.3 · Chemische Signalübertragung zwischen Neuronen
1043 31

these bestimmt. Anschließend erfolgt eine Pyridoxalphos-


phat-abhängige Decarboxylierung zu 5-Hydroxytryptamin.
Serotonin wird wie andere Neurotransmitter auch in Vesi-
keln in der Nervenendigung gespeichert und nach Stimula-
tion in den synaptischen Spalt freigesetzt.
! Serotonin wirkt über metabotrope und ionotrope
Rezeptoren.

Serotoninrezeptoren finden sich auf Neuronen, Gliazel-


len, glatter Muskulatur, Endothel- und Epithelzellen und
Thrombozyten. Überwiegend werden G-Protein-gekop-
pelte Antworten ausgelöst, die zur Hemmung oder Stimu-
lierung der Adenylatcyclase oder zur Stimulierung der
Phospholipase C führen (7 Kap. 25.6.3). Pharmakologisch
lassen sich diese Rezeptoren in verschiedene Subtyp-
Klassen (5HT1, 5HT2, 5HT4) einteilen. Der 5HT3-Rezeptor
ist dagegen ein pentamerer Liganden-regulierter Ionen-
kanal, welcher eine Depolarisation der Nervenzellmembran
verursacht und aus homologen Untereinheiten mit 4 Trans-
membransegmenten besteht.
Durch die verschiedenen Rezeptoren werden unter-
schiedliche biologische Effekte vermittelt:
4 5HT1-Rezeptoren verursachen eine Relaxation der
glatten Muskulatur in Gefäßen und im Gastrointestinal-
trakt und eine Kontraktion kranialer Blutgefäße
4 5HT2-Rezeptoren bedingen eine Kontraktion der glat-
ten Muskulatur und Plättchenaggregation
4 5HT3-Rezeptoren sind an der Entstehung von Übel-
keit, Erbrechen, Schmerzen und Angst beteiligt. 5HT3-
Rezeptorantagonisten besitzen deshalb eine wichtige
Bedeutung bei der Behandlung von Übelkeit und Er-
brechen

Der Abbau von 5-Hydroxytryptamin erfolgt durch die mi-


tochondriale Monoaminoxidase-Typ A. Dabei entsteht
5-Hydroxyindolacetaldehyd, dessen Dehydrierung zu
5-Hydroxyindolacetat führt (. Abb. 31.17), das in den Urin
ausgeschieden wird (täglich 10–40 mmol).
! Pathobiochemie: Tumoren enterochromaffiner Zellen
bilden vermehrt Serotonin.

Carcinoide sind Tumoren der enterochromaffinen Zellen,


die meist im Dünndarm auftreten und Serotonin bilden. Die
Serotoninkonzentration im Blut ist erhöht und 5-Hydro-
xyindolacetat, das Abbauprodukt von 5-Hydroxytrypta-
min, wird vermehrt im Urin ausgeschieden. Die Leberme- . Abb. 31.18. Biosynthese und Abbau von Melatonin
tastasen dieser Tumoren bilden im Gegensatz zur gesunden
Leber große Mengen an Kallikrein. Dieses Enzym setzt aus Urinsammlung stark Serotonin-haltige Früchte (Bananen,
dem Kininogen des Blutplasmas Kinine (Kallidin und Brady- Walnüsse und Ananas) gemieden werden.
kinin) frei. Die erhöhten Serotonin- und Bradykininkon-
! Melatonin wird aus Serotonin gebildet und ist ein Hor-
zentrationen im Blut lösen die Symptomatik des Carcinoids
mon des Gehirns.
(Anfälle mit purpurroter Verfärbung der Haut, Koliken, Diar-
rhö und Asthma) aus. Bei Diagnosestellung durch quantita- Melatonin wird in der Epiphyse (Glandula pinealis), einem
tive Bestimmung der 5-Hydroxyindolacetat-Konzentration endokrinen Organ des Zentralnervensystems, sowie in der
im 24-Stunden-Urin ist darauf zu achten, dass während der Retina synthetisiert. Ausgangspunkt der Biosynthese ist
1044 Kapitel 31 · Nervensystem

Serotonin, das N-acetyliert und anschließend an der 5-Hy- 31.3.8 Peptiderge Neurotransmitter
droxygruppe O-methyliert wird (. Abb. 31.18).
Die Melatoninsynthese und -sekretion unterliegt einem ! Endorphine sind Peptide und körpereigene Liganden
ausgeprägten 24-Stunden-Rhythmus. Dieser wird über die für Opiatrezeptoren.
Lichtwahrnehmung der Retina gesteuert und über supra-
chiasmatische Kerne im Hypothalamus und die Formatio Das Schmerzmittel Morphin und andere Opiate wirken auf
reticularis auf die Epiphyse weitergeleitet. Daraus ergibt hochaffine Rezeptoren im Nervensystem. Ausgehend von
sich, dass die Plasma-Melatonin-Konzentration tagsüber der Überlegung, dass für diese Opiatrezeptoren auch kör-
niedrig ist, am frühen Abend vor dem Einschlafen ansteigt pereigene Liganden existieren müssen, konnten endogene
und ein Maximum gegen Mitternacht erreicht. Bei Reisen Morphine, die sog. Endorphine, identifiziert werden. Sie
durch Zeitzonen wird dieser Rhythmus gestört, sodass die besitzen ebenfalls eine analgetische Wirkung und können
vorübergehende Desynchronisierung der Melatoninsekre- die Körpertemperatur erhöhen oder senken. Sie finden sich
tion am Jetlag beteiligt sein könnte. Aus diesem Grund wird neben anderen Hirnarealen insbesondere in der Pars inter-
Melatonin häufig zur Vorbeugung des Jetlags verwendet. media der Hypophyse.
Außer dieser Funktion im Rahmen der Aufrechterhaltung Endorphine entstehen durch proteolytische Spaltung
einer circadianen Rhythmik beeinflusst Melatonin neuro- aus dem aus 91 Aminosäuren bestehenden lipotropen
endokrine Funktionen. Hormon (E-LPH oder E-Lipotropin), das seinerseits Teil
eines Vorläuferproteins für diverse Hormone, des Proopio-
melanocortins (POMC), ist (. Abb. 31.19). Alle Endor-
31.3.7 ATP/Adenosin phine (DEJG beginnen mit Position 104 des E-LPH/
ACTH Proproteins, unterscheiden sich aber in ihrer Länge
! ATP ist nicht nur das wichtigste Energiespeichermole- (10–30 Aminosäuren). Durch weitere Spaltung entstehen
kül in der Zelle, sondern dient zusammen mit seinen Pentapeptide mit opioider Wirkung, die sog. Enkephaline
Metaboliten auch als extrazellulärer Botenstoff insbe- (griech. im Kopf); ähnlich wirken die Dynorphine und
sondere zwischen Neuronen und Gliazellen. Neoendorphine. Alle Peptide mit Opiatwirkung entstehen
aus drei verschiedenen, grundsätzlich ähnlich aufgebauten
Das energiereiche Nucleotid ATP wird im ZNS zusammen Vorstufenproteinen von jeweils etwa 28 kDa (Proopio-
mit den klassischen Neurotransmittern in synaptischen melanocortin, Proenkephalin, Prodynorphin). Die pro-
Vesikeln gespeichert und durch Aktionspotentiale als teolytische Prozessierung erfolgt meist an zwei aufeinander
31 Cotransmitter an der Nervenendigung freigesetzt. Auch folgenden basischen Aminosäureresten (Lysin/Arginin),
Gliazellen können ATP nach Stimulation sezernieren. An wobei die Art der gebildeten Peptide durch den spezifischen
Nervenzellen aktiviert ATP entweder ligandengesteuerte Proteasenbesatz der Zelle bestimmt wird, in der das Vor-
Ionenkanäle der sog. P2X-Rezeptorfamilie (. Abb. 31.13), stufen-Gen exprimiert wird.
die eine rasche synaptische Erregungsübertragung z. B. Die verschiedenen opioiden Peptide aktivieren spe-
bei der Schmerzwahrnehmung vermitteln, oder metabo- zifische Opiatrezeptor-Isoformen, welche die Adenylat-
trope P2Y-Rezeptoren. Letztere gehören ebenso wie die cyclase hemmen:
weit verbreiteten P1-Adenosinrezeptoren zu der Groß- 4 Dynorphin und die am C-Terminus verlängerten Leu-
familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Adenosin Enkephaline den sog. N-Rezeptor
entsteht extrazellulär durch den von Ektonucleotidasen ka- 4 E-Endorphin und die Enkephaline den P-Rezeptor und
talysierten Abbau von ATP über ADP und AMP, welche 4 die Enkephaline den G-Rezeptor
teilweise auch als P2Y-Agonisten wirken. Je nach P2Y-Re-
zeptorsubtyp können unterschiedliche G-Proteine und Nach der Freisetzung in den synaptischen Spalt und Bin-
damit verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden aktiviert dung an Rezeptoren werden die opioiden Peptide ebenso
werden. wie andere Neuropeptide durch extrazelluläre membran-
P2X- und P2Y-Rezeptoren sind außer für synaptische ständige Peptidasen inaktiviert.
Übertragungsvorgänge vor allem für die Aktivierung und
! Neurotransmitter und Neuropeptide können im glei-
Kommunikation zwischen Gliazellen wichtig. So regulieren
chen Neuron coexistieren.
sie Apoptose und Proliferation der Glia sowie Regenera-
tionsvorgänge. In sehr vielen Neuronen kommen klassische Neurotrans-
mitter zusammen mit Neuropeptiden (in unterschiedlichen
Vesikeln) vor und werden zusammen mit diesen freigesetzt.
Dies erlaubt die gleichzeitige Auslösung sehr schneller (im
Millisekundenbereich, klassische Neurotransmitter) und
langsamerer (im Sekundenbereich, Neuropeptide) Über-
tragungsvorgänge.
31.4 · Nicht-neuronale Zellen
1045 31

. Abb. 31.19. Entstehung von Endorphinen. Endorphine entste- und MET-Enkephalin erzeugt. ACTH = adrenocorticotropes Hormon;
hen durch limitierte Proteolyse von Proopiomelanocortin, welche MSH = Melanozyten-stimulierendes Hormon; CLIP = corticotropin-like
ausser ACTH und β-LPH kleine Peptidhormone inklusive β-Endorphin peptide; LP = Lipotropin

Neben den opioiden Peptiden wurden eine Reihe an- 31.4 Nicht-neuronale Zellen
derer Peptide, v.a. des Gastrointestinaltrakts, wie Substanz
P, Neuropeptid Y, Neurotensin oder Cholecystokinin, im 31.4.1 Gliazellen und Myelin
Nervensystem nachgewiesen. Die genauen physiologischen
Funktionen dieser Peptidneurotransmitter sind erst ansatz- ! Gliazellen dienen der elektrischen Isolierung und tro-
weise bekannt. phischen Unterstützung von Neuronen, wobei myelin-
bildende von nicht-myelinisierenden Gliazellen unter-
In Kürze schieden werden.
Die Signalübertragung von Neuron zu Neuron kann
über elektrische oder chemische Synapsen erfolgen. Neben Neuronen kommen im Nervensystem Zellen mit
Die chemische Kommunikation wird über Neurotrans- Stütz- und Ernährungsfunktion vor, die als Gliazellen oder
mitter vermittelt, deren Rezeptoren Ionenkanäle oder Neuroglia bezeichnet werden. Diese Zellen sind etwa zehn-
G-Protein gekoppelte Rezeptoren sind. mal häufiger als Neurone und lassen sich in mehrere Sub-
Neurotransmitter, die zu den verschiedensten Stoff- gruppen klassifizieren: Oligodendroglia-Zellen bilden im
gruppen gehören können, werden nach Bindung an ZNS und Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem
diese Rezeptoren über unterschiedliche Mechanismen die Myelinscheide der Axone. Schwann-Zellen synthetisie-
inaktiviert. ren außerdem neurotrophe Faktoren, die das Überleben
Für Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin wur- von Neuronen sichern. Astrogliazellen bilden Fortsätze zu
den bisher noch keine ionotropen Rezeptoren identi- den Blutgefäßen aus und tragen zur Versorgung der Neu-
fiziert und für Glycin kein metabotroper Rezeptor. rone bei. Als Makrophagen des ZNS dienen die Zellen der
Alle anderen Neurotransmitter können sowohl iono- Mikroglia der immunologischen Abwehr und wirken an
trope als auch metabotrope Wirkungen haben. Neuro- der Beseitigung von Zelltrümmern mit.
peptide wirken stets über G-Protein gekoppelte Rezep-
! Myelinscheiden sind spezialisierte Membranstrukturen
toren.
von Gliazellen.

Die Axone von markhaltigen Nerven sind von Myelin-


scheiden umgeben, die von den Plasmamembranen der
1046 Kapitel 31 · Nervensystem

9 . Abb. 31.20. Bildung und Aufbau von Myelinscheiden. Oben:


Bildung der Myelinscheiden um das Axon durch Oligodendrozyten im
Zentralnervensystem oder Schwann-Zellen im peripheren Nervensys-
tem. Mitte: Längsschnitt durch ein Axon mit Ranvier’schen Schnür-
ringen. Unten: Organisation des Myelins durch Aneinanderlagerung
der extra- und intrazellulären Schichten der Gliaausläufer. Diese wer-
den durch Wechselwirkungen zwischen den intra- und extrazellulären
Domänen der verschiedenen Myelinproteine dicht gepackt

Oligodendrozyten oder Schwann-Zellen gebildet werden


(. Abb. 31.20). Im ZNS wickeln sich die Ausläufer eines
Oligodendrozyten spiralförmig um bis zu 50 verschiedene
Axone. Dabei sind die einzelnen Lagen der Plasmamem-
bran so eng gepackt, dass kaum Cytosol in den Fortsätzen
verbleibt. Die intrazellulären Oberflächen der Membran-
fortsätze verschmelzen deshalb in der Elektronenmikro-
skopie zu einer dichten Linie. Auch die extrazellulären
Oberflächen der Plasmamembranen treten in engen Kon-
takt und bilden die Zwischenraumlinien aus. Die Plas-
mamembranen der Myelinscheiden unterscheiden sich von
denen anderer Zellen durch ein besonderes Protein-
muster.
Die für die Markscheiden des ZNS charakteristischen
Proteine werden von Oligodendrozyten synthetisiert:
4 Proteolipidprotein (PLP) und seine Spleißvariante
DM20 bestehen überwiegend aus hydrophoben Amino-
säuren und weisen 4 Transmembranregionen auf. PLP
trägt zur kompakten Axonumwicklung durch Mark-
scheiden bei
31 4 Myelin-assoziiertes und Myelin-Oligodendrozyten-
assoziiertes Glycoprotein (MAG und MOG) vermit-
teln den Kontakt zwischen Axon und den Blättern der
Myelinscheide

Die von Schwann-Zellen produzierte Myelinscheide peri-


pherer Nerven unterscheidet sich von der des ZNS durch:
4 Protein Null (P0) trägt eine Immunglobulin-ähnliche
extrazelluläre Domäne und macht > 50% des peripheren
Myelinproteins aus. P0 wirkt als Adhäsionsmolekül, das
die Blätter der Myelinscheide zusammen hält
4 Das periphere Myelinprotein (PMP-22) besitzt 4 Trans-
membranregionen und eine Molekülmasse von 22 kD

Mehrere Proteine kommen – wenn auch in unterschied-


lichem Ausmaß – sowohl in zentralem als auch in periphe-
rem Myelin vor:
4 Das basische Myelin-Protein (MBP) macht 30–40%
der Myelinproteine aus und ist auf der cytoplasma-
tischen Seite innerhalb der dichten Linie lokalisiert.
Immunisierung von Versuchstieren mit MBP führt zur
experimentellen allergischen Enzephalomyelitis, einem
Tiermodell der multiplen Sklerose
4 Obwohl die 2c,3c-Cyclonucleotidphosphodiesterase
(CNP) der Markscheiden des ZNS und der peripheren
Schwann-Zellen eine hohe enzymatische Aktivität be-
31.4 · Nicht-neuronale Zellen
1047 31

. Tabelle 31.5. Gendefekte bei erblichen Neuropathien des peripheren Nervensystems

Neuropathie Gen Protein Mutation


CMT1A PMP22 Peripheres Myelinprotein (22 kD) Genduplikation
CMT1B P0 Protein Null (30 kD) Punktmutationen
CMTX Cx32 Connexin 32 Punktmutationen
HNPP PMP22 Peripheres Myelinprotein (22 kD) Deletion des Gens

sitzt, ist ihre Funktion nicht genau bekannt. CNP ist für rung der Myelinisierung durch Mutationen von Myelin-
den Erhalt der Struktur der Ranvierschen Schnürringe proteinen.
erforderlich Den HMSN, zu denen die Charcot-Marie-Tooth-
Krankheit gehört, liegen verschiedene Mutationen zugrun-
Mit Ausnahme des basischen Myelin-Proteins und der de. Für die Krankheitsvariante CMT-1A ist das periphere
2c,3c-Cyclonucleotidphosphodiesterase besitzen diese Mye- Myelinprotein PMP-22 verantwortlich, für das sowohl
linproteine eine oder mehrere Transmembrandomänen. chromosomale Genduplikationen als auch Punktmutatio-
nen beschrieben worden sind. Unklar bleibt, wie eine ver-
mehrte Bildung von PMP-22 ebenso wie die Reduktion
31.4.2 Demyelinisierungen und erbliche seiner Biosynthese zu ein und demselben Krankheitsbild
periphere Neuropathien führen können. Der Variante CMT-1B liegen Mutationen
des P0-Gens zugrunde. Bei der selteneren Form CMT-X der
! Störungen der Myelinbildung führen zu schweren Krankheit handelt es sich um eine zum Funktionsverlust
neurologischen Krankheiten. führende Mutation von Connexin 32 (7 Kap. 6.1.6), dem
einzigen in Schwann-Zellen exprimierten Connexin. Es
Immunologische und genetische Störungen der Myelinisie- kommt zum Verlust der für die Ernährung der lamellären
rung führen zu neurologischen Erkrankungen. Bei Mul- Myelinscheiden wichtigen gap-junctions.
tipler Sklerose tritt im ZNS eine progrediente Demyelinisie-
rung auf, die schwere Funktionsstörungen der betroffenen In Kürze
Hirnregionen verursacht. Es wird vermutet, dass es sich Gliazellen nehmen im Nervensystem Stütz- und Er-
dabei um eine Autoimmunreaktion gegen Proteine der nährungsfunktionen wahr, bilden das Myelin der Axone
Myelinscheide handelt. Diese richtet sich wahrscheinlich und sind ein wichtiger Bestandteil der Blut-Hirn-
gegen ein immundominantes Epitop des basischen Myelin- Schranke.
Proteins MBP (Aminosäuren 85–99). Die innerhalb des Oligodendroglia- und Schwann-Zellen sind für
ZNS ablaufende Antikörperbildung wird durch oligoklo- die Biosynthese und den Strukturerhalt der Myelin-
nale Banden im Liquor ersichtlich (vgl. . Abb. 31.3). scheiden verantwortlich. Störungen der Myelinisierung
führen zu schweren neurologischen Krankheiten.
! Mutationen in Genen für Myelinproteine verursachen
periphere Neuropathien.

Im Jahr 1886 beschrieben die Ärzte Jean-Martin Charcot


und Pierre Marie in Frankreich und Howard Tooth in Eng- 31.4.3 Besonderheiten des peripheren
land eine Erbkrankheit, die im 1.–3. Lebensjahrzehnt mani- Nervensystems
fest wird und durch zunehmende Muskelschwäche bei ab-
nehmender Nervenleitgeschwindigkeit charakterisiert ist. ! Bei der Regeneration eines peripheren Nerven, z.B.
Die Muskelschwäche ist in den Beinen stärker ausgebildet nach Durchschneidung, wirken Neuronen, Schwann-
als in den Armen. Heute wissen wir, dass die Charcot- Zellen und Makrophagen zusammen.
Marie-Tooth-Krankheit zu den hereditären motorischen
und sensiblen Neuropathien (HMSN) gehört, die auf Periphere Nerven können im Gegensatz zu den zentralen
Mutationen unterschiedlicher Gene (. Tabelle 31.5) zurück- Nervenbahnen nach einer Verletzung wieder regenerieren.
zuführen sind. Der Schweregrad der angeborenen peri- Nach Durchtrennung eines peripheren Nerven (Axotomie)
pheren Neuropathien ist recht unterschiedlich. Im elektro- wird ein Genexpressionsprogramm aktiviert, das zu einer
nenoptischen Bild weisen die Axone von Patienten mit vollständigen Regeneration führen kann. Die Regeneration
Charcot-Marie-Tooth-Krankheit sehr dünne Myelinschei- kommt durch die konzertierte Aktion des verletzten Neu-
den und duplizierte Schwann-Zellfortsätze auf, die wie rons, aus dem neue Axone aussprossen, und benachbarter
Zwiebelschalen aussehen. Dieses Bild spricht für eine Stö- Schwann-Zellen, die dieses Wachstum unterstützen, zu-
1048 Kapitel 31 · Nervensystem

stande. Nach einer Axotomie proliferieren Schwann-Zellen Im Gehirn der Patienten treten zwischen den Neuronen
und stellen ihr Syntheseprogramm von Myelinproteinen Plaques (. Abb. 31.21) auf, die weitgehend aus einem Pep-
auf Proteine der extrazellulären Matrix (Laminin, Fibron- tid mit 39–43 Aminosäuren bestehen, das als E-Amyloid
ektin) und auf Adhäsionsmoleküle (Integrine) um. Ein- bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um ein proteoly-
wandernde Monozyten räumen Myelinreste und Zelltrüm- tisches Fragment eines integralen Membranproteins unbe-
mer durch Phagozytose ab. Zugleich werden neurotrophe kannter Funktion, das als E-Amyloidproteinvorläufer
Faktoren wie Nervenwachstumsfaktor (NGF, nerve growth (E-amyloid protein precursor, E-APP) bezeichnet wird. Das
factor) und die Neurotrophine (7 Kap. 31.6) exprimiert. mit einer Transmembrandomäne in der Plasmamembran
verankerte Membranprotein E-APP gehört zu einer Protein-
In Kürze familie, die im Nervensystem in verschiedenen Isoformen
Im Gegensatz zu zentralen Neuronen gelingt periphe- vorkommt. E-APP wird durch überwiegend membran-
ren Nervenzellen nach Verletzung des Axons eine funk- gebundene Proteasen, den in mehreren Varianten existie-
tionelle Regeneration. Die Regeneration hängt von renden Sekretasen, proteolytisch prozessiert (. Abb. 31.22).
einer Aktivierung von Schwann-Zellen und Makropha- Dabei wird APP entweder von D- und J- oder E- und J-Se-
gen sowie der lokalen Produktion neurotropher Fakto- kretasen gespalten. Eine Spaltung durch D- und J-Sekreta-
ren ab. sen führt zu Bruchstücken, die keine Amyloidplaques bil-
den, während die E- und J-Sekretase-spaltung pathologische
AE-Peptide produziert. Diese aggregieren zu den neuropa-
thologisch typischen Plaques, die sich zwischen Synapsen
31.5 Neurodegenerative Krankheiten schieben und entzündliche Gewebereaktionen induzieren.
Durch Mutationen im Bereich der proteolytischen
! Neurodegenerative Krankheiten werden nach den Schnittstellen des E-APP-Gens kann es zu einer besonders
ursächlichen pathobiochemischen Mechanismen und früh einsetzenden erblichen Form des Morbus Alzheimer
ihrem neuropathologischen Erscheinungsbild klassi- kommen. Auch Patienten mit Trisomie 21 (Down-Syndrom)
fiziert. entwickeln meist um das 40. Lebensjahr eine Alzheimersche
Krankheit. Da das Gen für E-APP auf Chromosom 21 liegt,
wird vermutet, dass eine Überproduktion des E-APP zum
31.5.1 Morbus Alzheimer Untergang von Neuronen führt. Mutationen von Presenilin,
das Teil der J-Sekretase ist, führen zu einer autosomal domi-
31 Amyloid und Neurofibrillen: Im Jahr 1906 beschrieb der nanten Form der Alzheimerschen Krankheit. Innovative
Neuropathologe Alois Alzheimer erstmals die nach ihm Therapieansätze zielen auf die Stimulation des DJ-Sekre-
benannte, in der Regel nach dem 60. Lebensjahr auftretende tase- oder die Inhibition des E-/J-Sekretase-Wegs ab.
Alzheimersche Krankheit. Diese beginnt schleichend mit Die zweite Auffälligkeit, die sich neuropathologisch
kleinen Vergesslichkeiten und schreitet über Jahre hinweg bei der Demenz vom Alzheimer-Typ nachweisen lässt, ist
zu einer ausgeprägten räumlichen und zeitlichen Desorien- die Bildung von pathologischen Neurofibrillen-Bündeln,
tierung bis zum Tode fort. In Deutschland sollen etwa 25% (neurofibrillary tangles), die hauptsächlich aus dem Protein
der über 85-Jährigen von dieser Krankheit betroffen sein. Tau bestehen.

. Abb. 31.21. Lichtmikroskopische


Aufnahme von Alzheimer-Plaques.
Die Immundarstellung zeigt Plaques,
die aus kompakten kugelförmigen
Amyloidablagerungen bestehen (Auf-
nahme von I. Blümcke, Institut für
Neuropathologie, Universität Erlangen-
Nürnberg)
31.5 · Neurodegenerative Krankheiten
1049 31

. Abb. 31.22. Proteolytische Prozessierung des β-Amyloidvor- E-Sekretasen extrazellulär schneiden, liegt die J-Sekretase-Schnitt-
läufer-Proteins (APP). APP ist ein integrales Membranprotein, dessen stelle im Transmembransegment von APP. Nur die kombinierte Spal-
Funktion nicht bekannt ist. Durch eine als D-Sekretase bezeichnete tung durch E- und J-Sekretase führt zur Entstehung der krankheits-
Protease wird APP in eine lösliche Form überführt, die im Plasma erzeugenden AE-Peptide, die sich zu extrazellulären Amyloid-Plaques
nachgewiesen werden kann. APP kann durch zwei weitere Enzyme, zusammenlagern. (Mit freundlicher Erlaubnis nach O. Haass, LMU
die E- und J-Sekretasen, gespalten werden. Während die D- und München)

Tauopathien: Als Bestandteil des Cytoskeletts (7 Kap. hören Chorea Huntington, spinobulbäre Muskelatrophie,
6.3) ist das intrazelluläre Strukturprotein Tau für die Sta- dentato-rubro-pallido-luysianische Atrophie (DRPLA)
bilisierung von Mikrotubuli in Neuronen verantwortlich. und spinocerebelläre Ataxien (Typ 1-3, 6, 7, 17). Charakte-
Hyperphosphoryliertes Tau lagert sich in Fibrillenform zu ristisch sind intraneuronale Einschlüsse, die durch eine
intraneuronalen Aggregaten (sog. tangles oder neurofibril- Ubiquitin-Färbung darstellbar sind. Das Auftreten von
lären Bündeln) zusammen, die intrazelluläre Transport- Ubiquitin in diesen Ablagerungen wird als Versuch des
prozesse behindern. Unter dem Begriff ›Tauopathien‹ Neurons gedeutet, die pathologischen Proteine über den
versteht man Erkrankungen des Gehirns, bei denen Muta- Ubiquitin-Proteasom-Weg (7 Kap. 9.3.5) abzubauen. Das
tionen des Tau-Proteins nachweisbar sind (z.B. fronto- bei der Huntington-Krankheit veränderte Protein wurde
temporale Demenz mit Parkinsonismus). Umgekehrt wird Huntingtin genannt; seine physiologische Funktion ist
auch vermutet, dass weitere neurologische Krankheiten, bei bisher unbekannt.
denen ebenfalls Tau-Ablagerungen auftreten, auf einen
ähnlichen Mechanismus zurückzuführen sind. Zu diesen
gehören die Demenz vom Alzheimer Typ, Morbus Pick, 31.5.3 Morbus Parkinson
corticobasale Degeneration und die progressive supra-
nukleäre Blickparese. Die Einteilung nach pathobiochemi- Die Ursache des Untergangs der dopaminergen Neurone
schen Mechanismen bringt mit sich, dass die Alzheimer- der Substantia nigra bei Morbus Parkinson, der in den Ziel-
sche Krankheit sowohl als Amyloid/Neurofibrillen- als gebieten des Putamens und des Nucleus caudatus zu einer
auch als Tau-Störung eingeordnet werden kann. Dopaminverarmung führt, ist bisher nicht geklärt. Charak-
teristisch für die degenerierenden Neurone sind die durch
Ubiquitin-Färbung darstellbaren Lewy-Körperchen. Diese
31.5.2 Polyglutamin-Krankheiten intrazellulären Einschlüsse, die sich nicht nur bei der Par-
kinsonschen Krankheit, sondern auch bei der Lewy-Kör-
Das Trinucleotid CAG codiert für die Aminosäure Glu- perchen-Krankheit finden, deuten auf einen gemeinsamen
tamin; Wiederholungen dieses Motivs aus den für Glutamin pathobiochemischen Mechanismus hin. Beim Morbus Par-
codierenden Basen CAG werden als Trinucleotid-repeats kinson konnte das ubiquitinierte Protein als α-Synuclein
bezeichnet. Erbliche Verlängerungen von Trinucleotid-re- identifiziert werden. Familiäre Formen des M. Parkinson
peats führen zu Polyglutamin-Krankheiten, wobei das mu- sind durch Mutationen in Parkin, einer Ubiquitin-Ligase,
tierte Protein intrazelluläre Ablagerungen bildet. Diese und weiteren Genloci verursacht.
stören die Funktion von Nervenzellpopulationen, in denen Seltenere neurologische Krankheiten wie die Myo-
das betroffene Gen stark exprimiert wird. Dabei korreliert klonus-Epilepsie zeichnen sich durch intraneuronale Ein-
die Länge der Trinucleotid-Repeats mit dem Schweregrad schlüsse aus Polyglucosanen aus, die als Lafora-Körper-
der Erkrankung. Zu den Polyglutamin-Krankheiten ge- chen bezeichnet werden. Intra- und extrazelluläre Ablage-
1050 Kapitel 31 · Nervensystem

rungen bei Speicherkrankheiten oder Enzymdefekten


werden in den einzelnen Kapiteln besprochen.

31.5.4 Prionkrankheiten

Prion-Proteine können sich in eine krankheitserzeugende


Konformation umformen, die extrazelluläre Aggregate bil-
det und wichtige Zellfunktionen stört (7 Kap. 3.4.2). Dieser
Vorgang führt schließlich zum apoptotischen Zelltod. In
gesunden Geweben kommen Prion-Proteine in mono-
merer, nicht pathogener Form (PrPc, Prion Protein cellu-
lar = zelluläres Prion-Protein) in überwiegend D-helicaler
Konformation vor. Die Konversion in die krankheitserzeu-
gende Konformation PrPSc (Prion Protein Scrapie; patho-
gene Form, die zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren ge-
funden wurde) ist mit einer Änderung der Sekundärstruk-
tur verbunden: PrPSc ist ein oligomeres Protein mit einem
hohen Anteil an E-Faltblatt-Strukturen, das eine sehr hohe
Resistenz gegenüber Proteasen aufweist. PrPSc-Partikel
. Abb. 31.23. Entstehungsmechanismus von Prion-Aggregaten
sind infektiös. Diese Infektiösität wird von der protein only- bei spongiformen Enzephalopathien. a Normales Prion-Protein PrPc
Hypothese dadurch erklärt, dass PrPSc die Fehlfaltung von wird durch Konformationsänderung zu PrPSc umgewandelt, das un-
bisher normalem PrPc in die pathologische Konformation lösliche Proteinaggregate bildet. Das fehlgefaltete PrPSc stößt wieder-
PrPSc induziert (. Abb. 31.23). um die Fehlfaltung des normalen PrPc zu PrPSc an und induziert damit
neurodegenerative Veränderungen (protein-only-Hypothese). Diese
Prionkrankheiten treten als sporadische, erbliche oder
Kaskade kann durch spontane Konformationsänderung, eine Konfor-
infektiöse Formen auf. Die Kuru-Krankheit in Neuguinea mationsänderungen begünstigende Mutation oder externe Zufuhr
wurde auf rituelle Handlungen zurückgeführt, bei denen von PrPSc ausgelöst werden. b Monomeres PrPc besitzt eine über-
menschliches Gehirn verzehrt wurde. Zu den in der westli- wiegend D-helicale Struktur, die sich durch Konformationsänderung
chen Welt auftretenden sporadischen oder als autosomal-do- in das E-Faltblatt-reiche Protein PrPSc wandelt. Wahrscheinlich bil-
det PrPSc Trimere, die sich zu sehr stabilen Aggregaten aufschichten
31 minante Mutationen des Priongens auftretenden Prion-Er-
(Modellierung von Heike Meisenbach und Heinrich Sticht, Institut
krankungen gehören die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das für Biochemie, Universität Erlangen-Nürnberg nach Daten von
Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom und die tödliche Govaerts C et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 8342-8347)
familiäre Insomnie. Diese Krankheiten führen unweigerlich
zum Tode. Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beginnt meist
mit Schreckhaftigkeit, Muskelzuckungen und Verwirrtheit (Dura mater, Hormonextrakte aus der Hirnanhangsdrüse).
und mündet in einen dementiellen Abbau. Neuropatholo- Bei Tieren treten spongiöse Enzephalopathien als
gisch findet sich eine schwammartige Veränderung des Hirn- Scrapie bei Schafen und als bovine spongiforme Enzepha-
gewebes, die zu dem Namen »spongiöse Enzephalopathie« lopathie (BSE, Rinderwahnsinn) bei Rindern auf. Durch
geführt hat. Da das fehlgefaltete Prionprotein sehr stabil ist, eine große Zahl von erkrankten Rindern wurde die öffent-
besteht nach Kontakt mit ZNS-Gewebe von erkrankten Per- liche Aufmerksamkeit in den 90er Jahren auf BSE gelenkt,
sonen die Gefahr der Übertragung durch chirurgische dessen Übertragbarkeit auf den menschlichen Organismus
Instrumente, EEG-Tiefenelektroden und Gewebespenden befürchtet wurde.

In Kürze
Viele neurodegenerative Krankheiten weisen extra- Bei der Alzheimerschen Krankheit finden sich
oder intrazelluläre Ablagerungen dysfunktioneller Pro- 5 extrazellulär Plaques und
teine auf. Diese bilden Aggregate und formen 5 intrazellulär Neurofibrillen-Bündel
5 Amyloid-Plaques
5 neurofibrilläre Bündel aus hyperphosphoryliertem Prion-Krankheiten sind auf unterschiedliche Entstehungs-
Tau-Protein mechanismen zurückzuführen. Gelangen fehlgefaltete
5 Polyglutamin-Protein-Aggregate Prionproteine durch Infektion in einen Fremdorganismus,
5 Lewy-Körperchen aus ubiquitinierten Proteinen können sie dort die Fehlfaltung der endogenen Proteine
5 Lafora-Körperchen aus Polyglucosanen induzieren. Außerdem werden humane Prionen-Krankheiten
durch Mutationen des Gens für das Prionproteins verursacht.
Literatur
1051 31
31.6 Neuronale Stammzellen und moleküle (z. B. des Myelin-assoziierten Glycoproteins
neurotrophe Faktoren MAG) auf zentralnervösen Gliazellen, insbesondere Oligo-
dendrozyten, zurückzuführen. Derzeit wird deshalb ver-
Während der Ontogenese entwickeln sich Nervenzellen sucht, die neuronale Regeneration bei Querschnittsläh-
und nicht-neuronale Zellen des Nervensystems aus ge- mung durch Hemmung dieser »Regenerationsinhibitoren«
meinsamen Stammzellen. Die Ausdifferenzierung dieser zu verbessern.
pluripotenten Vorläuferzellen in Neurone und Gliazellen
wird durch Differenzierungsfaktoren und ortsständige In Kürze
Oberflächenmoleküle gesteuert. Vorläuferzellen persistie- Wachstum und Erhalt von Nervenzellen werden durch
ren auch im adulten ZNS. Therapieversuche bei Schlag- lösliche neurotrophe Faktoren gesteuert. Die Ausbil-
anfall, neurodegenerativen Krankheiten oder multipler dung und Regeneration von Nervenzellfortsätzen wird
Sklerose zielen auf eine verbesserte Regenerationsfähigkeit durch lösliche und membrangebundene Proteine
des ZNS durch Aktivierung dieser Vorläuferzellen oder reguliert, die entweder anziehende (Chemoattraktion)
durch Transplantation von Stammzellen ab. oder abstoßende (Chemorepulsion) Wirkungen haben.
Entwicklung, Erhaltung und Regeneration von Nerven- Die adulten Gliazellen des ZNS besitzen repulsive Zello-
zellen und Nervenzellfortsätzen werden von Neurotrophi- berflächenmoleküle, welche die Regeneration von
nen gefördert. Der Nervenwachstumsfaktor NGF (nerve Nervenzellfortsätzen im ZNS verhindern
growth factor) ist ein Protein aus der Familie der Cytokine,
das von Viktor Hamburger, Rita Levi-Montalcini und
Stanley Cohen aufgrund seiner Bedeutung für das Über-
leben von sympathischen Neuronen entdeckt wurde. An- Literatur
schließend wurden weitere Neurotrophine mit unterschied-
Monographien und Lehrbücher
licher Zellspezifität identifiziert: BDNF (brain-derived
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA (2006) Neuroscience. Lippincott
neurotrophic factor), NT-3 (Neurotrophin-3) und NT-4 Williams & Wilkins, Baltimore
(Neurotrophin-4). Neurotrophine aktivieren Rezeptor- Felgenhauer K, Beuche W (1999) Labordiagnostik neurologischer Er-
Tyrosinkinasen. krankungen. Thieme, Stuttgart
Weitere das Überleben von Neuronen fördernde Fakto- Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (Hrsg) (2000) Priciples of Neural
Science. McGraw-Hill/Appleton & Lange
ren mit unterschiedlichen Wirkmechanismen sind der mit
Kettenmann H, Ransom BR (eds) (2004) Neuroglia. University Press,
TGFE verwandte gliale Faktor GDNF (glial-cell line-derived Oxford
neurotrophic factor), das Cytokin CNTF (ciliary neurotro- Nicholls JG, Martin AR, Wallace BG (Hrsg) (2002) Vom Neuron zum
phic factor) und möglicherweise VEGF (vascular endothelial Gehirn. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg
growth factor). Poeck K, Hacke W (2006) Neurologie. Für Studium, Klinik und Praxis.
Springer, Berlin
NGF induziert das Auswachsen eines Wachstumkegels
Siegel GJ, Albers RW, Brady ST, Price DL (eds) (2006) Basic Neuro-
an der Spitze eines Axons. Dieser wird durch lösliche chemistry. Elsevier, Amsterdam
(Netrine) und ortsständige (Cadherine) Signale in sein
Zielgebiet geleitet (Chemoattraktion). Umgekehrt stoßen Original- und Übersichtsarbeiten
außerhalb der Zielregionen sezernierte lösliche Proteine Aguzzi A, Polymenidou M. (2004) Mammalian Prion Biology: One Cen-
tury of Evolving Concepts. Cell 116:313–327
(Semaphorine) und Oberflächenmoleküle (Ephrine) den
Frisen J (1997) Determinants of axonal regeneration. Histol Histopathol
Wachstumskegel ab (Chemorepulsion). Ähnliche chemo- 12:857–868
trope Prozesse steuern die Wanderung von Vorläuferzellen Rautenstrauss B, Liehr T, Fuchs C et al. (1997) Molekulargenetische Diag-
während der Gehirnentwicklung. Zusätzlich sind Plasma- nostik der Charcot-Marie-Tooth’schen Erkrankung (CMT) sowie der
membranproteine wie das neurale Zelladhäsionsmolekül tomakulösen Neuropathie (HNPP). Med Genetik 9:501–504
Wolf S et al. (1996) Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cere-
N-CAM (neural cell adhesion molecule) oder die auch in
bralen Mikrozirkulationssystems. Naturwissenschaften 83:302–
anderen Geweben vorkommenden Integrine (7 Kap. 24.5.3) 311
entscheidend an der Bildung von Nervenbündeln bzw. dem
Auswachsen von Neuronen beteiligt. Links im Netz
Die mangelnde Regenerationsfähigkeit zentralnervöser 7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie
Neurone ist auf die Existenz repulsiver Zelloberflächen-