Nuevos antibiticos

Dr. Rodrigo Blamey Daz Unidad de Infectologa - Hospital del Salvador Clnica Las Condes Mayo 2009

Nuevas molculas en investigacin por las 15 compaas farmacuticas ms grandes del mundo

Clinical Infectious Diseases 2004; 38:127986

Agentes anti infecciosos en desarrollo por las 15 compaas farmacuticas ms grandes del mundo

Clinical Infectious Diseases 2004; 38:127986

Nuevas molculas en investigacin por las 7 compaas de biotecnologa ms grandes del mundo

Clinical Infectious Diseases 2004; 38:127986

Nuevos antibiticos

se necesitan?

En algn lugar de nuestros hospitales

Epidemiologa de la sepsis

N Eng J Med 2002;347(13):966-7

Epidemiologa de la sepsis

N Engl J Med 2003;348:1546-54

Comparacin de tasas de mortalidad segn terapia inicial en infecciones graves

Cleveland Clinic Journal of Medicine 2007;74(Suppl 4):S12-S20

Antimicrobianos aprobados por FDA Perodo 1983 - 2007

Clinical Infectious Diseases 2009;48:1-12

Antibiticos aprobados por la FDA ltimos aos

Cleveland Clinic Journal of Medicine 2007;74(Suppl 4):S12-S20

Razones para la falta de investigacin en antimicrobianos

La mayora de las bacterias permanece susceptible a molculas antiguas Nuevas molculas reservadas para situaciones especiales (mercado reducido) Los antimicrobianos no son las molculas ms lucrativas (cursos cortos) Descubrir nuevos target es difcil y muy caro La mayora de los mecanismos de resistencia son inespecficos y de rpida aparicin Uso de antimicrobianos en infecciones comunes est cuestionado (sinusitis, bronquitis) Nuevos marcos regulatorios (FDA) encarecen el desarrollo

Antimicrobianos nuevos de inters

Ertapenem Doripenem Tigeciclina Daptomicina Dalbavancina Telavancina Oritavancina

Linezolid Ceftobiprole Ceftaroline Iclaprim

Estructura de carbapenmicos
Imipenem

Meropenem

Ertapenem

OH H 3C O

CH H H N O

3 O S H OH N H NH H S O NH 2

Doripenem

Ertapenem

Es un 1- metil carbapenem, por lo que no necesita cilastatina. Unin a protenas plasmticas 94% Vida media 4 h. Dosis nica de 1 g. al da

Ertapenem: Administracin
Administracin endovenosa e intramuscular (biodisponibilidad 92%). Reconstitucin en solucin NaCl 0,9 % para administracin endovenosa Infusin en 30 minutos Estable hasta 6 h. a temperatura ambiente, o hasta 24 h. refrigerado No usar soluciones con glucosa.

Ertapenem: Farmacocintica

J Antimicrob Chemother 2004;53(Suppl 2)ii23-ii28

Ertapenem

Mecanismo de accin Unin a PBP 1a, 1b, 2, 3. Inhibicin de sntesis pared bacteriana. Espectro microbiolgico Gram positivos aerbicos (excepto Enterococci y SAMR) Gram negativos aerbicos, excepto no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, S. maltophilia, B. cepacia) Anaerobios

Estudios de uso clnico con Ertapenem

1. Infeccin intrabdominal complicada
Ceftriaxona metronidazol, piperacilina/tazobactam Piperacilina/tazobactam Ceftriaxona Piperacilina/tazobactam Ceftriaxona Piperacilina/tazobactam

2. Infeccin de partes blandas complicadas 3. Neumona adquirida en la comunidad 4. Infeccin pelviana 5. Infeccin urinaria complicada 6. Pie diabtico

Ertapenem: Resumen estudios

Potente actividad in vitro frente a un amplio espectro bacteriano
ESBL y AmpC

Eficacia clnica y microbiolgica en patologa comunitaria grave en estudios clnicos prospectivos, randomizados. Eficacia clnica como monoterapia en infecciones polimicrobianas Farmacocintica ventajosa
1 dosis diaria Administracin iv. o im.

Ertapenem: Resumen estudios

Actividad limitada frente a bacilos gram negativos no fermentadores No debe utilizarse como terapia emprica frente a infecciones nosocomiales Ej. VAP

J Antimicrob Chemother 2003;52:538-42

Efficacy of ertapenem in the treatment of early ventilator-associated pneumonia caused by extended-spectrum -lactamase-producing organisms in an intensive care unit
Matteo Bassetti1,*, Elda Righi1, Roberta Fasce2, Maria Pia Molinari3, Raffaella Rosso1, Antonio Di Biagio1, Michele Mussap3, Franco Bobbio Pallavicini2 and Claudio Viscoli1

Hospital Universidad San Martino, Gnova, 2005-2006 20 pacientes con VAP, APACHE II 23.2 Aislamiento de cepas BGN ESBL+ (K. pneumoniae (14), E. clocae (2), P. mirabilis (2), C. freundii (2) Exito clnico en 80% (16/20) 3 muertes por sepsis en primeros 4 das. 1 paciente con falla clnica por cepa de K. pneumoniae resistente a ertapenem

J Antimicrobial Chemother 2007;60:433-5

Ertapenem for the treatment of extended spectrum -lactamaseproducing gram negative bacterial infections
Teng CP, Chen HH, Chan J, Lye DCV

Tang Tock Seng Hospital, Singapur, 2005-2006 Estudio retrospectivo de 47 pacientes (50 tratamientos) 44 tratamientos con microbiologa disponible 39 episodios con BGN y ESBL+ (E. coli 12, K. pneumoniae 26, otros 7) 13 episodios de bacteriemias (12 ITU) 94% fueron dados de alta, incluyendo 92% de bacteriemia (13/14) y 100% de pacientes con infeccin de otros sitios 6 casos del total tuvieron recada de ITU
2 casos catalogados como colonizacin, no se trataron 1 cepa de E. coli fue resistente a ertapenem

Int J Antimicrobial Agents 2007;30:356-9

Efficacy of Ertapenem for Consolidation Therapy of Extended-Spectrum lactamase-Producing Gram-Negative Infections: A Case Series Report Rush university Medical Center, Chicago, 2003 2005 22 pacientes con infecciones por cepas productoras de ESBL, principalmente ITU y osteomielitis
E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis.

Tratamiento como consolidacin en 16/22 pacientes Exito clnico en 20/22 pacientes Un paciente con falla clnica y microbiolgica, desarroll cepa de E. coli resistente a ertapenem

Ann Pharmacother, 2008;42(2):207-12.

Ertapenem
Existe evidencia clnica de su eficacia en infecciones por bacterias productoras de ESBL y Amp-C

Doripenem
Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post antibitico
Unin a PBP 1a, 1b, 2 y 3

Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusin en 1 h. No tiene efecto inculo Eliminacin renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en falla renal No requiere cilastatina

Doripenem
Amplio espectro, in vitro, incluyendo gram positivos, gram negativos (ESBL, Amp C) y anaerobios No activo frente a Enterococci, MRSA ni S. maltophilia No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI), KPC, clase B metalo enzimas (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA) Mayor potencia in vitro que meropenem frente a Pseudomonas aeruginosa Actividad limitada frente a A. baumanii
Clin Ther 2009;31(1):42-63

Infusin prolongada blanco en grmenes ms resistentes

Buena seguridad y tolerabilidad Bajo potencial de convulsiones
32 16 Doripenem (mg/L) 8 4 2 1 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo desde el inicio de la infusin (h)
500 mg 1 h 500 mg 4 h 1500 mg 24 h

Tiempos de infusin prolongados

Mayor estabilidad
31% 49% Cuando la CIM = 4mg/L (pto de corte)

Dosis

Data on File, Johnson & Johnson.

Doripenem
Aprobado por FDA para infecciones intra abdominales complicadas e infecciones urinarias complicadas En europa aprobado adems para neumona nosocomial incluyendo VAP En Japn aprobado para infecciones intraabdominales, neumona nosocomial, ITU complicada, infeccin de partes blandas complicada, infecciones obsttricas, ORL, oftalmolgicas y maxilofaciales.

Drugs 2008;68(14):2021-57

Estudios de Doripenem en neumona

Drugs 2008;68(14):2021-57

Doripenem en neumona grave y nosocomial

Cura microbiolgica

Drugs 2008;68(14):2021-57

Doripenem
Infecciones intraabdominales complicadas
No inferior a meropenem

Drugs 2008;68(14):2021-57

Doripenem
Infeccion urinaria complicada
No inferior a meropenem ni levofloxacino

Drugs 2008;68(14):2021-57

Doripenem
Efectos adversos
Cefalea, nauseas y diarrea Rash Se observ convulsiones en un 0 a 1.3% en estudios randomizados comparativos. Otros efectos adversos observados en post marketing
Anafilaxia, neumonia intersticial, stevens johnson, necrolisis epidrmica toxica

Interaccin: Disminuye niveles de cido valproico

Tigeciclina
Es una glycilciclina, derivado de la minociclina

Tigeciclina
Bacteriosttico Inhibe la sntesis proteica Dosis de 100 mg carga, luego 50 mg. cada 12 h. ev. Gran volumen de distribucin Cmax 0.63, Cmin 0.13 Vida media 42 h. Eliminacin
Biliar 59% Renal 33%

Tigeciclina
No requiere ajuste en falla renal ni en falla heptica leve a moderada. En falla heptica grave (Child Pugh C) se recomienda reducir dosis a 25 mg cada 12 h.

Tigeciclina
Amplio espectro antimicrobiano Gram positivos, incluye MRSA, VRE, PRSP, Listeria Gram negativos, incluye A. baumanii panresistente Anaerobios Mycoplasma, Chlamydia, M. abscesus, M. chelonae, M. fortuitum

No eficaz en P. aeruginosa, P. mirabilis Menos eficaz en Providencia, P. vulgaris, Morganella

Clin Ther 2006;28(8):1079-106

Tigeciclina
Indicaciones aprobadas
Infecciones de piel y partes blandas
Comparador vancomicina+aztreonam

Infecciones intraabdominales
Comparador Imipenem

Tigeciclina
Tigeciclina Vancomicina/ Aztreonam Imipenem-Cilastatina

Tasa de Cura (%)

Infecciones de piel y partes blandas complicadas (IPPBc)

Infecciones intraabdominales complicadas (IIAc)

Ellis-Grosse EJ, et al. Clin Infect Dis. 2005;41 (suppl 5):S341-S353. Babinchak T, et al. Clin Infect Dis. 2005;41 (suppl 5):S354-S367.

Tigeciclina

Tasa de Cura (%)

N=

N=

83

85

29

28

23

24

CE = clnicamente evaluable. Estudio de Registro de Tigeciclina

Ellis-Grosse EJ et al. Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 5):S341-S353.

Tigeciclina
Efectos adversos
Nauseas Vmitos Diarrea Dispepsia

Linezolid
Nueva clase teraputica: Oxazolidinonas Activo en gram positivos, incluyendo MRSA, VRE, PRSP Bacteriosttico, inhibe sntesis proteica Dosis 600 mg cada 12 h. Administracin oral o endovenosa
Excelente biodisponibilidad

Linezolid
Indicaciones Infecciones producidas por VRE Neumona nosocomial causada por MRSA o PRSP Infecciones de piel y partes blandas complicadas y no complicadas Neumona adquirida en la comunidad (S. pneumoniae susceptible a penicilina y S. aureus susceptible a meticilina) Intolerancia o fracaso a glicopptidos

Daptomicina
Nuevo lipopptido cclico, descubierto hace 25 aos Mecanismo de accin: Disrupcin de membrana celular dependiente de calcio, provocando eflujo de potasio con inhibicin en la sntesis de RNA, DNA y protenas. Es bactericida, requiere calcio para actuar. Activo en cocceas gram positivas, incluyendo VRE, MRSA y PRSP Su accin es dependiente de la concentracin y posee buen efecto post antibitico.
Clin Infect Dis 2004;38:994-1000 Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:3-15

Daptomicina
Administracin una vez al da Dosis de 4 mg/kg en infecciones de piel y partes blandas Dosis de 6 mg/kg en bacteriemias y endocarditis Ajuste dosis con clearance de creatinina menor a 30 ml/min No aprobada en Neumona

Efectos adversos:
Miopata
Mialgias, Debilidad muscular, Aumento de CK

Interacciones farmacolgicas
Estatinas

Telavancina
Lipoglicopptido Mecanismo de accin: inhibicin de cadena peptidoglicano y efecto directo en membrana (altera el potencial transmembrana y la permeabilidad) Rapidamente bactericida, accin dependiente del tiempo. Espectro: Gram positivos, incluyendo MRSA, VISA, PRSP Administracin ev. Desarrollo: Aprobada para infecciones de partes blandas 2007, en fase III completa para Neumona nosocomial Efectos adversos: disgeusia, vmitos, cefalea, microalbuminemia y trombocitopenia.

Dalbavancina
Glicopptido de segunda generacin. Espectro: Gram positivos, incluyendo MRSA, PRSP, VSE Administracin ev., vida media prolongada permite dosificar una vez semanal. Desarrollo: Fase II, evaluado en bacteriemia asociado a CVC e infecciones de piel y partes blandas
En infecciones de piel, MRSA respuesta 80 % vs comparador 50 %

No activo frente a VRE

Oritavancina
Glicopptido, estructura similar a vancomicina Espectro: Gram positivos, similar a vancomicina, pero MIC consistentemente ms bajas (menor a 1 mg/ml) Administracin ev. Actividad bactericida, dependiente de la concentracin, y tiene buen efecto postantibitico Desarrollo: Fase II, en infecciones de partes blandas equivalente a vancomicina.

Ceftobiprole
Cefalosporina Espectro: Gram negativos y gram positivos, incluyendo MRSA, E. faecalis resistente a vancomicina, PRSP, Enterobacteriacea y P. aeruginosa No activo en ESBL, E. faecium, Administracin ev. Desarrollo: Fase III
Comparacin con vancomicina en infecciones de piel y partes blandas Tasa curacin en infeccin por MRSA 91.8 vs 90.0%

Ceftaroline
Clase: Cefalosporina Espectro: Gram positivos incluyendo MRSA, VISA, E. faecalis resistente a vancomicina y PRSP, y enterobacterias. Administracin ev. Desarrollo: Fase III
Enfocada a neumona por S. pneumoniae resistente a cefalosporinas

Iclaprim
Clase: Diaminopiridina (Inhibidor de DHFR) Espectro: Gram positivos incluyendo MRSA Administracin: vo, ev. Desarrollo: Fase II/III (Neumona nosocomial, infeccin de partes blandas)

Otros carbapenemes
Faropenem
Carbapenem oral Fase III Desarrollo terminado

PZ-601
Carbapenem con actividad anti MRSA, no para P. aeruginosa ni A. baumanii Administracin ev. Fase II (infeccin de partes blandas)

Tomopenem
Carbapenem con actividad anti MRSA Administracin ev. Desarrollo: Fase II (Neumona nosocomial, infecciones partes blandas)

Otras molculas en desarrollo

Cethromycin
Macrlido, oral. Fase III (Neumona comunitaria)

EDP-420
Macrlido, oral. Fase II (neumona comunitaria)

PTK-0796
Aminometilciclina, oral y ev. Fase II (infeccin partes blandas)

NXL-103
Estreptogramina, oral. Fase II (infecciones respiratorias)

RX-3341
Quinolona anti MRSA, ev. Fase II (infeccin partes blandas)

Otros anti gram positivos

TD-1792
Cefalosporina multivalente, combina actividad de betalactmico y glicopptido. Fase II

RX-1741
Oxazolidinona Administracin oral Fase II (infeccin partes blandas y neumona)

Desafos actuales
E. faecium S. aureus K. pneumoniae A. baumanii P. aeruginosa E nterobacter spp.

Desafos actuales
K. pneumoniae
ESBL (hidrolizan cefalosporinas de tercera generacin, generalmente hiperexpresin anula actividad de inhibidores) KPC (hidroliza todos los beta lactmicos, frecuentemente fluorquinolonas y aminoglucsidos)

P. aeruginosa
Mltiples mecanismos de resistencia (porinas, bombas de eflujo RND, cefalosporinasas, metalobetalactamasas, enzimas modificantes de AMG, etc)

A. baumanii
Mltiples mecanismos de resistencia, semejante a P. aeruginosa

 Clinical Infectious Diseases 2009;48:1-12