Objetivos de conocimiento de esta leccin FARMACOCINETICA. Paso de frmacos a travs de membranas biolgicas. Absorcin de frmacos.

. Conocer el inters conceptual y clnico de la farmacocintica en general en cuanto al manejo de medicamentos. Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorcin de medicamentos Conocer los factores de los que depende el paso de frmacos a travs de membranas biolgicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e ionizacin de frmacos. Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos corporales y atrapamiento inico. Conocer las diferentes vas de administracin de medicamentos.

Dr. Jess Fras Iniesta

Conocer los factores que influyen el las diferentes vas de administracin de medicamentos.

Para qu administramos medicamentos?

Los mdicos prescriben medicamentos para alcanzar efectos teraputicos que sean beneficiosos para los pacientes. Pero la prescripcin no es suficiente, hace falta que
haya un buen cumplimiento los medicamentos accedan a su lugar de accin de forma y en cantidad adecuada que los tejidos respondan, lo que implica una capacidad de respuesta suficiente adems de otras circunstancias (interacciones..)

Porqu la farmacocintica de un medicamento es importante

La accin de cualquier frmaco requiere que haya una concentracin adecuada de ste en el medio que baa el rgano diana, para la mayora de los frmacos la intensidad y duracin del efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el tejido diana.

Farmacocintica: definicin
FARMACOCINTICA
DOSIS

MODELO DE UNIN PK/PD

ABSORCIN

Distribucin

CONCENTRACIN PLASMTICA

Eliminacin

En trminos muy simplistas es lo que el organismo hace sobre el frmaco, (Dosis-Concentracin). En contraposicin con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el organismo (Concentracin-Efecto). Es el estudio especializado en las relaciones matemticas entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones plasmticas alcanzadas.

E CONCENTRACIN EN BIOFASE

FARMACODINAMIA

Los procesos farmacocinticos

Farmacocintica
Lugar de accin receptores Reservorios tisulares
Unido Libre

Liberacin. Absorcin. Distribucin. Metabolismo. Eliminacin.

Absorcin

Unido

Libre

Circulacin Sistemica

Frmaco Libre

Eliminacin

Frmaco Unido

Metabolitos

Biotransformacin

El Curso temporal de los niveles plasmticos de un frmaco

La Farmacocintica , un proceso integral y dinmico.

Procesos farmacocinticos. Definiciones.

Los procesos farmacocinticos. Esquema LADME

Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea. Distribucin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Metabolismo: Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar. Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Marco de la farmacocintica como una disciplina.

Farmacocintica descriptiva: Se estudian aqu los procesos que determinan los movimientos del frmaco en el organismo. Sus aspectos fisiopatolgicos y aquellos aspectos de relevancia clnica. Farmacocintica cuantitativa: Se estudian y cuantifican las variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que nos permite definir caractersticas individuales de los medicamentos que resultan en caractersticas de uso clnico, es decir, las pautas de utilizacin teraputica (dosis, va de administracin, intervalo de dosificacin...)

Absorcin. Definicin.

Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.

Absorcin. Paso de frmacos a travs de membranas

Importante

Difusin Pasiva no ionica

Mediada por transportadores

endocitosis

Poros acuosos

La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos ocurre siempre atravesando membranas celulares. Los frmacos generalmente pasan a traves de las celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera que la membrana celular es la barrera.

ATP ADP-Pi

Paso de frmacos a travs de membranas. Transporte mediado por un transportador

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica

Factores determinantes: energa

difusin facilitada- a favor de gradiente transporte activo (selectivo, competitivo, saturable) Transportador neutro de aminocidos (LNAA) levodopa, baclofen, alfametildopa... Transportador de oligopeptidos (Pept-1) captopril, otros IECAs y amino betalctamicos Transportador de cidos monocarboxlicos pravastatina, cido aminosaliclico

Factores determinantes
tamao (peso molecular) rea de absorcin liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin lpido/agua ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de Henderson- Hasselbalch concepto de pH y pK. Concepto de atrapamiento inico

Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)

50

Ionizacin
580
La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y de carcter cido o bsico dbil. Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada. Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)

40

52
30

20

10 Siendo iguales el pm y pka las diferencias en la absorcin se deben a la liposolubilidad

Asi que

ionizada = polar = soluble en agua no-ionizada = menos polar = ms liposoluble

0
barbital (pKa 7.8) secobarbital (pKa 7.9) tiopental (pKa 7.6)

La fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de disolucin

HA

acid
cromolyn sodium (2.0)

pH 2 4 6 7.4

base
diazepam (3.3)

HB+

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica

Ecuacin de Henderson y Hasselbalch

furosemide (3.9)

chlordiazepaxide (4.8)
Frmaco No ionizado AH ACIDOS Pka = pH + log -------------APka = pH + log --------------------------------------Frmaco ionizado

sulfamethoxazole (6.0) phenobarbital (7.4)

triamterene (6.1) cimetidine (6.8)

Frmaco ionizado

BH+ BASES Pka = pH + log ---------------B

phenytoin (8.3)

8 10

morphine (8.0)

Pka = pH + log -------------------------------------Frmaco no ionizado

A-

chlorthalidone (9.4)

amantadine (10.1)

AH

A - + H+

BH

B + H+

Acido dbil
H+ HA ApH extracelular

Base debil
H+ B BH+

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica. Concepto de atrapamiento inico.

HA H+

A-

B
pH intracelular

BH+ H+

* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Absorcin de frmacos por va gastrointestinal

Variables de carcter qumico
acido o base Grado de ionizacin Peso molecular Liposolubilidad
Variables fisiologicas Motilidad gastrica pH rea Flujo esplacnico Presencia de comida interacciones frmacomedicamentosas Fenmeno de primer paso Flora bacteriana

El efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos

Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad). Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para absorberse bien,
griseofulvina, saquinavir, ....

Factores galnicos: preparaciones, micronizacin, tamao partcula....

El efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos

Disminuye
AAS Amoxicilina Ciprofloxacino* Eritromicina Isoniazida* Ketoconazol Levodopa Rifampicina Teofilina Tetraciclina*

Factores galnicos en la absorcin de frmacos.

Retrasa
Amoxicilina AAS Cimetidina Digoxina Eritromicina Furosemida Paracetamol Potasio Teofilina Valproato

No cambia

Aumenta

Clorpropamida Carbamazepina Diazepam Clorotiazida Digoxina Dicumarol Glibenclamida Fenitona Metronidazol Griseofulvina Prednisona Hidralazina Sulfamidas Litio Bendroflumetiazida Nitrofurantoina Tiouracilo Propoxifeno Tolbutamida Propranolol

Vas de administracin de frmacos.

Oral Sublingual Rectal Tpica Inhalacin Inyeccin
subcutnea intramuscular intravenosa intratecal, intraarticular...

Administracin de frmacos por inyeccion

Factores determinantes
Flujo regional velocidad de administracin (iv) Factores galnicos (im) Factores qumicos Factores individuales: estados patolgicos

Administracin de frmacos por va tpica

Absorcin de frmacos. Farmacocintica cuantitativa

Cutnea Transcutnea Aerosol nasal Colirio Vaginal

Parmetros farmacocinticos

Ka- Constante de absorcin Biodisponibilidad absoluta relativa

Biodisponibilidad. Definicin.

Biodisponibilidad: clculo de los parmetros

Perfil concentracin-tiempo 140

Cmax

mg/L

Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un frmaco, administrado en un producto farmacutico, alcanza sin cambios la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto. Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin. Tres ndices definen biodisponibilidad
Cmax Tmax ABC

120 100 80 60 40 20 0 0 4 8 12 16 Tiempo (h) 20 24 28 32

ABC0-t

ABCextrap.

Tmax

ABC0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el ltimo punto cuantificable. ABCextrap.: Ct / z. ABCinf : ABC0-t + ABCextrap. Cmax y Tmax: datos crudos.

AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva

AUC oral

concentracion plasmatica

Biodisponibilidad = AUC injeccin i.v.

X 100

AUC I.v.

AUC oral

tiempo