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NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

La neumonitis por hipersensibilidad (hypersensitivity pneumonitis, HP) o alveolitis alrgica extrnseca es un trastorno inflamatorio del pulmn que abarca las paredes alveolares y las vas respiratorias terminales; es inducida por inhalacin repetida de diversos elementos orgnicos en un hospedador susceptible. La expresin de la HP depende de factores tanto del hospedador (susceptibilidad) como del elemento incitante.

Las causas de HP se designan de manera caracterstica con trminos llamativos que indican el riesgo laboral o de otro tipo que acompaa a la enfermedad: "pulmn de granjero" es el trmino ms utilizado para referirse a la HP por inhalacin de los antgenos del heno mohoso, como actinomicetos termfilos, Micropolyspora faeni y especies de Aspergillus. La frecuencia de la HP vara segn la exposicin ambiental y el antgeno participante.

ETIOLOGA

En Estados Unidos las variedades ms frecuentes de HP son el pulmn de granjero, el pulmn del criador de pjaros y el pulmn del trabajador en la industria qumica. En el pulmn de granjero la inhalacin de protenas, como las bacterias termfilas y las esporas de los hongos presentes en el heno y el forraje mohosos, es la causa ms frecuente de la HP.

Estos antgenos probablemente son tambin la causa de la enfermedad del cultivador de setas (el origen de las protenas es el medio de cultivo con moho) y de la bagazosis (el origen es la caa de azcar mohosa). El pulmn del criador de pjaros (y otros rastornos afines como fiebre de los patos, pulmn del cuidador de pavos y pulmn de la almohada de plumas de paloma) es causado por la inhalacin de protenas de los pjaros procedentes de las deyecciones y plumas. El pulmn del trabajador en la

industria qumica es un ejemplo de cmo un compuesto sencillo, como los isocianatos, tambin pueden provocar respuestas inmunitarias.

PATOGENIA Al descubrir anticuerpos precipitantes contra los extractos de heno mohoso en la mayora de los pacientes con pulmn de granjero se concluy por primera vez que la HP era una reaccin mediada por inmunocomplejos. Las investigaciones posteriores de la HP en seres humanos y modelos animales pusieron de manifiesto la importancia de la hipersensibilidad mediada por clulas. La reaccin ms precoz (aguda) se caracteriza por aumento de leucocitos polimorfonucleares en los alvolos y las pequeas vas respiratorias. Posteriormente llegan clulas mononucleares al pulmn y se forman granulomas aparentemente como resultado de una reaccin clsica de hipersensibilidad tarda mediada por clulas T) a la inhalacin repetida del antgeno y los materiales acompaantes. Los estudios con modelos animales sugieren que la enfermedad es una reaccin inmunitaria mediada por T H 1 al antgeno donde tambin contribuyen a la expresin del trastorno el interfern gamma, la interleucina 12 (IL-12) y posiblemente IL-18. Lo ms probable es que exista una accin recproca entre mltiples citocinas (entre ellas IL-1(3, factor transformador del crecimiento [transforminggrowth factor, TGF] beta, factor de necrosis tumoral [tumor necrosis factor, TNF] alfa y otros) para inducir la HP; se originan tanto de los macrfagos alveolares como de los linfocitos T pulmonares. Datos recientes apoyan una predisposicin gentica al desarrollo de HP; se ha informado que ciertos polimorfismos de la regin promotora del TNF-a confieren una mayor predisposicin a padecer la enfermedad del criador de palomas. La atraccin y acumulacin de clulas inflamatorias en los pulmones sigue uno o ms de los mecanismos siguientes: induccin de las molculas de adherencia L-selectina y E-selectina; elaboracin de quimiocina 1 CC por clulas dendrticas {[dendritic ce//, DC]-[chemokine, CK]-1/CCL18) y una mayor expresin de CXCR3/CXCL10 por parte de linfocitos CD4+ y CD8+. Los mayores niveles de protena Fas y FasL en los pulmones (que segn se esperara suprimiran la inflamacin por la induccin de apoptosis de linfocitos T) es "antagonizada" por una mayor expresin del gen antiapopttico

inducible BclxL con lo cual, en forma global, habra un menor nivel de apoptosis de linfocitos pulmonares en sujetos con neumonitis por hipersensibilidad. El lavado broncoalveolar (bronchoalveolar lavage, BAL) en sujetos con HP demuestra siempre un incremento en el nmero de linfocitos T en el lquido obtenido (signo observado tambin en individuos con otras neumopatas granulomatosas). Las personas con exposicin reciente o continua al antgeno pueden tener un mayor nmero de leucocitos polimorfonucleares en el lquido de lavado; tal dato ha sido vinculado con la fibrosis pulmonar. En HP se ha planteado la participacin de una lesin por oxidantes. Segn sealamientos, aumentan algunos marcadores de la "sobrecarga" oxidativa durante la exacerbacin de HP, anomala que disminuye con la administracin de glucocorticoides.

Cuadro clnico

El cuadro clnico es el de una neumonitis intersticial, aunque vara de unos pacientes a otros y est en relacin con la frecuencia e intensidad de la exposicin al antgeno causal y quiz con otros factores del hospedador. La presentacin puede ser aguda, subaguda o crnica. En la forma aguda pueden aparecer, 6 a 8h despus de la exposicin al antgeno, sntomas como tos, fiebre, escalofros, malestar general y disnea, que generalmente desaparecen en unos das si no se produce otra exposicin al antgeno. La forma subaguda suele presentarse de manera gradual a lo largo de un periodo de semanas caracterizado por tos y disnea, y puede progresar a cianosis y disnea intensa que requiera la hospitalizacin. En algunos pacientes, la forma subaguda puede persistir tras una presentacin aguda, sobre todo cuando contina la exposicin al antgeno. En la mayora de los pacientes con las formas aguda o subaguda, los sntomas, los signos y otras manifestaciones de HP desaparecen en unos das, semanas o meses, si no se repite la inhalacin. En los pacientes con exposicin continuada puede aparecer la forma crnica de la enfermedad, pero no se conoce bien la frecuencia con que ocurre esta progresin. La forma crnica de la HP puede ser clnicamente indistinguible de la fibrosis pulmonar producida por mltiples causas. La exploracin fsica puede revelar la presencia de dedos en palillo de tambor. Esta etapa puede empeorar progresivamente, acabando

en la dependencia de oxgeno, hipertensin pulmonar y muerte por insuficiencia respiratoria. La fibrosis pulmonar es la manifestacin clnica de HP con el mayor valor predictivo de mortalidad. Una forma indolente de la enfermedad de avance gradual puede cursar con tos y disnea de esfuerzo, sin antecedentes de manifestaciones agudas ni subagudas. Esta instauracin gradual se suele producir tras la exposicin a dosis bajas del antgeno.

Todas las formas de la enfermedad pueden asociarse a elevaciones de la velocidad de sedimentacin eritrocitaria, la protena C reactiva, el factor reumatoide y las inmunoglobulinas sricas. Despus de la exposicin "aguda" al antgeno suelen observarse neutrofilia y linfopenia. Una parte importante del estudio diagnstico es la determinacin de las precipitinas sricas frente a los antgenos sospechosos indicados en el cuadro 249-1, y debe realizarse en cualquier paciente con enfermedad pulmonar intersticial, especialmente si se obtienen unos antecedentes que sugieran exposicin. Si se detectan, las precipitinas indican una exposicin suficiente al elemento causal para generar una respuesta inmunitaria. El diagnstico de HP, sin embargo, no se establece slo por la presencia de precipitinas, ya que stas se pueden detectar en muchos pacientes expuestos a antgenos adecuados, que no presentan otros signos de HP. Puede haber resultados falsamente negativos debido a la mala calidad de los

antgenos o a la eleccin inadecuada de los mismos. A veces puede ser til la extraccin de los antgenos del ambiente del paciente. En la HP no hay datos caractersticos ni especficos en la radiografa de trax. Puede ser normal incluso en los pacientes sintomticos. La fase aguda o subaguda puede asociarse a infiltrados mal definidos, focales o difusos, o a infiltrados nodulares. En la fase crnica, la radiografa de trax suele mostrar un infiltrado reticulonodular difuso. A medida que avanza la enfermedad puede aparecer una imagen en panal de abejas. Es frecuente que los vrtices estn respetados, lo que sugiere que la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la cantidad de antgeno inhalado, aunque no existe una distribucin especfica o patrn clsico para la HP. Entre las alteraciones que rara vez se presentan en la HP cabe citar el derrame o el engrosamiento de la pleura y las

linfadenopatas hiliares. La tomografa computadorizada (computed tomography, CT) del trax de alta resolucin se ha convertido en el procedimiento preferido para obtener imgenes de la HP, y se est desarrollando un consenso sobre el aspecto tpico de la enfermedad. Aunque nose han identificado sus aspectos patognomnicos, la HP suele presentarse con opacificacin alveolar confluente. En la enfermedad subaguda predominan los nodulos centrilobulares y los cambios "en vidrio esmerilado" en los lbulos inferiores, y es posible que las vistas en espiracin demuestren aire atrapado; este patrn es ms frecuente en los individuos en los que persiste la exposicin al antgeno que en los que han dejado de estarlo. En la HP crnica se observa enfisema "de distribucin irregular" con mayor frecuencia que en la fibrosis intersticial; es frecuente observar imgenes de opacidades lineales o pleurales y "entramado reticular", cambios que aparecen en todo el pulmn. En el caso de HP, no aparecen adenopata hiliar ni mediastnic Las pruebas de funcin pulmonar muestran en todas las formas de HP un patrn restrictivo u obstructivo, con disminucin de los volmenes pulmonares, alteracin de la capacidad de difusin, disminucin de la distensibilidad e hipoxemia inducida por el ejercicio. Tambin puede haber hipoxemia en reposo. Algunas veces se encuentra en la HP aguda broncoespasmo e hiperreactividad bronquial. Con la evitacin del antgeno las alteraciones de las pruebas de funcin pulmonar suelen ser reversibles, aunque pueden agravarse gradualmente o empeorar de inmediato despus de la exposicin aguda o subaguda al antgeno. El lavado broncoalveolar se utiliza en algunos centros como parte de la evaluacin diagnstica. La intensa alveolitis linfocitaria en el lavado broncoalveolar es casi universal, aunque no patognomnica. Los linfocitos tienen, caractersticamente, una relacin colaborador/supresor baja, y estn activados. La neutrofilia alveolar tambin es prominente en la fase aguda, aunque tiende a desaparecer si no se produce una exposicin recurrente. La mastocitosis broncoalveolar puede relacionarse con la actividad de la enfermedad. La biopsia pulmonar, obtenida a travs del broncoscopio flexible, los procedimientos a pulmn abierto o la toracoscopia pueden dar el diagnstico.

Cuando la biopsia se realiza durante la fase activa de la enfermedad, los hallazgos caractersticos consisten en infiltrados alveolares e intersticiales formados por clulas plasmticas, linfocitos y algunos eosinfilos y neutrfilos, generalmente acompaados de granulomas. Puede haber fibrosis intersticial, aunque en los estadios iniciales de la enfermedad suele ser ligera. Aproximadamente en la mitad de los casos existe cierto grado de bronquiolitis. En casos raros se observa bronquiolitis obliterante con neumona organizativa bronchiolitis obliterans with organizingpneumona, BOOP). La trada constituida por bronquiolitis mononuclear, infiltrados intersticiales de linfocitos y clulas plasmticas y granulomas parenquimatosos individuales no necrosantes y distribuidos al azar sin afeccin vascular mural es compatible con HP, pero no especfica del trastorno. El International HP Study Group ha creado una regla predictiva para el diagnstico clnico de HP. Se escogieron en forma retrospectiva seis elementos de prediccin significativos de la enfermedad (exposicin a un antgeno identificado; anticuerpos predictivos "positivos" contra el antgeno; episodios recidivantes de sntomas, estertores crepitantes en la inspiracin, sntomas que surgen 4 a 8 h despus de la exposicin, y enflaquecimiento) y que despus fueron validados en una cohorte separada. El paradigma mencionado posee un elevado valor predictivo en el diagnstico de HP sin necesidad de mtodos invasores. En casos en que se cumpla slo un subgrupo de los criterios no se corrobora tan fcilmente el diagnstico. Sin embargo, se advierte que el diagnstico de HP se confirma gracias a: 1) constancia de los sntomas, signos fsicos, y datos de estudios de funcin pulmonar y mtodos radiogrficos; 2) antecedente de exposicin a un antgeno reconocido, y 3) en circunstancias ptimas, identificacin de un anticuerpo contra tal antgeno. En algunas circunstancias se necesitan BAL, biopsia de pulmn o ambas tcnicas.