ARTCULO ESPECIAL

Nuevos enfoques teraputicos en la diabetes tipo 2

Bernardo Costa
Grup per a LEstudi de la Diabetis a Tarragona. Direccin de Atencin Primaria Tarragona-Reus. Institut Catal de la Salut. Unidad de Diabetes. Hospital de Mra dEbre (Grupo Sagessa). Tarragona.

Durante los prximos aos las opciones y expectativas de tratamiento para la diabetes tipo 2 se ampliarn considerablemente. Una de las metas teraputicas primordiales continuar siendo reducir el impacto de sus manifestaciones tardas para incidir en una mejora significativa de la calidad de vida del diabtico pero, al mismo tiempo, en un ahorro para el sistema pblico de salud. Aunque las modificaciones en la dieta y el estilo de vida seguirn recomendndose como primer tratamiento, es previsible en Espaa un prximo y notable aumento del repertorio farmacolgico autorizado para la diabetes tipo 2. Sin duda, se diversificarn las opciones disponibles pero, probablemente, tambin se dispersarn algunas decisiones mdicas hasta la fecha en apariencia claras. Ante tal evidencia es preciso un nuevo enfoque sobre la oportunidad y el uso racional del medicamento en el rea de la diabetes, uno de los problemas de salud que mayor presin y consumo de recursos genera en atencin primaria1. Este artculo propone una breve reflexin sobre las diferentes lneas de actuacin y opciones teraputicas disponibles o inminentemente disponibles, en contraste con las recomendaciones de los expertos y la evidencia cientfica acumulada. Opcin de la terapia farmacolgica en la diabetes tipo 2 Si el objetivo fundamental del tratamiento de la diabetes tipo 2 es evitar o, al menos, atenuar sus manifestaciones tardas, se ha de tener muy presente que la primera causa de morbimortalidad es la enfermedad cardiovascular, y que sta se inicia temprano, en estadios prediabticos2,3. Pese a que la arteriosclerosis no es una complicacin especfica de la diabetes, en su caso adquiere la mxima dimensin. De hecho, el pronstico vital, cuantitativo y cualitativo, est mucho ms ligado a la incidencia de episodios cardiovasculares graves que a la presencia de problemas microvasculares ms especficos de la diabetes (retinianos, renales y neuropticos). El impacto de la enfermedad cardiovascular sobre la mortalidad prematura es, en la prctica, cuatro veces superior en los pacientes con diabetes tipo 2 que en los de tipo 12. En este sentido, el mal control glucmico es un factor agravante de primer orden, pero no el nico y, ni siquiera, el ms importante. El estudio multicntrico britnico UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) recalc que una

Palabras clave: Diabetes mellitus. Tratamiento. Hiperglucemia basal. Hiperglucemia posprandial. Tiazolidindionas. Meglitinidas. Derivados de la Dfenilalanina. Key words: Diabetes mellitus. Treatment. Fasting hyperglucemia.Postprandial hyperglycaemia. Thiazolidinediones. Moglitinides. D-phenylalanine derivatives. Correspondencia: Dr. B. Costa. Consulta de Diabetes Salou. Va Roma, 32, 1-B. 43840 Salou (Tarragona). Correo electrnico: bcosta@tinet.fut.es Recibido el 24-1-2001; aceptado para su publicacin el 28-2-2001 Med Clin (Barc) 2001; 117: 137-141

accin global sobre factores de riesgo como la dislipemia (colesterol-LDL, especialmente) o la hipertensin sistlica sera mucho ms eficaz para reducir la mortalidad que la sola intervencin contra la hiperglucemia, expresada en trminos de reduccin de la glucohemoglobina A1c (HbA1c)4. Aunque este monopolio asesor del control glucmico a cargo de la HbA1c admite crticas bien fundamentadas5, la filosofa general del UKPDS concuerda con las bases de la atencin primaria, donde es mucho ms factible un abordaje conjunto y continuado a lo largo de la biografa sanitaria del diabtico. Por descontado, los responsables del estudio UKPDS tambin puntualizaron el beneficio de aproximar la glucemia a lmites normales durante el mayor tiempo posible dentro de la historia, natural o teraputica, de la diabetes tipo 2, siempre con permiso de la hipoglucemia. La inevitable referencia al riesgo de hipoglucemia es lgica, porque el sentido comn aconseja que el mdico no sea ms agresivo que la propia diabetes. La evidencia cientfica que supuso este estudio seguramente influy en los grupos de expertos de la EASD (European Association for the Study of Diabetes), porque en 1999 esta sociedad supranacional redujo al 6,5% el valor de la HbA1c a partir del cual recomienda el inicio de una terapia farmacolgica6. Aunque se hace hincapi en la necesidad de una mayor inversin en educacin teraputica aplicada a la diabetes, tambin se promueve una mayor agresividad en el uso de frmacos, no slo de los normoglucemiantes o hipoglucemiantes (orales e insulina), sino de cualquiera que mejore el riesgo aterognico de los procesos habitualmente asociados a la diabetes. Si bien es cierto que una lectura reflexiva de los resultados del UKPDS permite entrever el fracaso a largo plazo de todas las frmulas teraputicas ensayadas, en monoterapia o asociacin, no es menos cierto que por razones histricas este estudio no evalu ningn frmaco especfico de nueva generacin. Actualmente al mdico de atencin primaria se le plantean serios dilemas en cuanto al tratamiento farmacolgico de la diabetes tipo 2. Por un lado, la opcin de utilizar nuevos frmacos (a buen seguro oportunos y tecnolgicamente ms avanzados, pero a la vez ms caros). En contrapartida, los excelentes resultados de un frmaco tan clsico y econmico como la metformina7. Por ltimo, disponer de la opcin no significa necesariamente tener la oportunidad de aplicarla, bien sea por argumentos razonables de coste-efectividad, de coherencia con la disciplina de prescripcin institucional o incluso por imposicin velada, dada la aprobacin restringida del empleo de ciertos frmacos en entornos ms especializados. Probablemente, todos tienen su indicacin, y la diabetes es una fisiopatologa tan compleja que podra explicar, y a veces justificar, el empleo de cualquiera de ellos en monoterapia o, an ms difcil de entender para el gestor de recursos, en terapia combinada. Hiperglucemia basal e hiperglucemia posprandial La necesidad del uso de frmacos en la diabetes tipo 2 se suele evidenciar en un plazo ms breve de lo que cree la mayora de profesionales. La disyuntiva sobre introducirlos o

137

MEDICINA CLNICA. VOL. 117. NM. 4. 2001

no en el esquema teraputico se ve precedida por una reflexin sobre el fracaso de la propia infraestructura educativa en atencin primaria de salud. Sin embargo, en realidad tambin influye la historia natural del proceso, aunque se contemple desde el intervencionismo. Si al final conviene prescribir un frmaco, su xito o fracaso depender de mltiples condicionantes. Los referidos al propio medicamento incluyen su eficacia a la hora de reducir la hiperglucemia, contrastada con un buen perfil de seguridad sobre acontecimientos adversos como la hipoglucemia. En la prctica, la eleccin del ms apropiado no es fcil, pero tampoco se habra de fundamentar en protocolos o normas estereotipadas, poco flexibles o exentas de una puesta al da peridica. La HbA1c acostumbra ser una referencia en la toma de decisiones porque testimonia el pasado glucmico ms reciente. Es un hecho conocido que sobre la HbA1c influye la glucemia basal, pero tambin la glucemia posprandial, consecutiva a las ingestiones diarias de alimentos8. Aunque los caminos que conducen a la hiperglucemia se entrecruzan, ambas expresiones, basal y posprandial, se diferencian desde el punto de vista fisiopatolgico. El mecanismo inductor ms frecuente de hiperglucemia basal es la menor supresin en la produccin nocturna de glucosa heptica, hasta cierto punto menos relacionada con la funcin betacelular pancretica. Por el contrario, la hiperglucemia posprandial se explica por una disfuncin betacelular con menoscabo o prdida de la primera fase de la secrecin de insulina (fase de respuesta aguda) frente a estmulos habituales como la propia hiperglucemia9. Mientras que la glucemia a las 2 h de una sobrecarga oral se eleva ya en la intolerancia a la glucosa y fases tempranas de la diabetes tipo 2, la hiperglucemia basal suele ser una alteracin metablica ms tarda10. La resistencia o disminucin de la sensibilidad hstica a la insulina sera un pivote comn para ambas situaciones de hiperglucemia. Como la elevacin nocturna de cidos grasos libres puede influir en una cierta insensibilidad heptica a la accin de la insulina, es posible que el fenmeno de resistencia a la insulina incida ms en la hiperglucemia basal que en la posprandial11, 12. Se ha demostrado que los picos de hiperglucemia posprandial influyen negativamente sobre la HbA1c, de modo que su relevancia clnica no debera menospreciarse. Una de las primeras evidencias proviene de la diabetes gestacional. En esta forma de diabetes, y considerando el peculiar metabolismo de la gestante, la hiperglucemia basal no suele ser la fuente principal de problemas. La elevacin de protenas glucosiladas como la fructosamina o la HbA1c y el incremento de la antropometra fetal se relacionan estrechamente con la hiperglucemia posprandial, cuya reduccin mejora todos los parmetros mencionados13. Por otra parte, ya en la diabetes tipo 2 existen argumentos a favor de que la regulacin de la glucemia basal puede no ser suficiente para frenar las complicaciones. La ausencia de compensacin de estos picos posprandiales contribuye a la formacin de productos de glucosilacin avanzada y, con ello, a la progresin y un peor pronstico de la enfermedad, por lo que deberan tenerse en cuenta14. Relevancia de la hiperglucemia posprandial en las manifestaciones tardas La implantacin en las ltimas dcadas de las tcnicas de anlisis de la glucemia capilar ha ampliado el conocimiento del riesgo imputable a la hiperglucemia posprandial. Con anterioridad se asuma que la hiperglucemia basal era un buen indicador evolutivo de la diabetes tipo 2. Sin embargo, los profesionales mnimamente introducidos en este campo

saben bien que ciertos pacientes presentan valores aceptables de glucemia basal y un importante deterioro en los valores de HbA1c. Por el contrario, otros tienen cifras aceptables de HbA1c con franca hiperglucemia basal. La combinacin de ambos parmetros analticos es necesaria, pero no suficiente para asesorar el control glucmico, ya que apenas informa sobre los picos hiperglucmicos posprandiales y su riesgo asociado15-17. Diversas contribuciones cientficas han vinculado la hiperglucemia posprandial con la incidencia de manifestaciones tardas de la diabetes15. Aunque inicialmente este vnculo se circunscribi a las complicaciones microvasculares (retinopata, nefropata y tal vez neuropata)18, estudios ms recientes han asociado hiperglucemia posprandial y mortalidad cardiovascular19-23. Entre todos ellos, el estudio multinacional europeo DECODE20 es una referencia obligada para su consideracin en nuestro pas. Sus responsables han publicado que la hiperglucemia tras una sobrecarga oral con glucosa constituye un factor de riesgo progresivo e independiente que predice la mortalidad cardiovascular con mayor fiabilidad que la hiperglucemia basal. Todos estos estudios llaman la atencin sobre la mayor dificultad para identificar este relevante riesgo posprandial e insisten en tomar las medidas oportunas para reducirlo. Lo cierto es que todava existen dudas razonables sobre la similitud del trmino posprandial aplicado a una sobrecarga oral no fisiolgica con glucosa o a la ingestin habitual de alimentos. Los cambios metablicos posprandiales incluyen hiperglucemia, hipertrigliceridemia, aumento de cidos grasos libres, modificaciones hemodinmicas y estrs oxidativo, entre otros. En el paciente con diabetes tipo 2 se aade un aumento patolgico de la lipemia posprandial por defectos metablicos de los triglicridos que, de forma paralela, repercuten sobre el colesterol y sus fracciones24,25. La influencia conjunta de esta constelacin mrbida sobre el riesgo cardiovascular es incierta pero ms que probable y, por tanto, no despreciable. Aun as, la mayora de autores cree que los resultados del grupo DECODE no habran de pasar inadvertidos, y menos en Europa. Precisamente el inters por el riesgo posprandial fue el punto de partida de la investigacin de nuevos recursos teraputicos. Perfil farmacolgico actual del tratamiento oral de la diabetes En estadios prediabticos o fases tempranas de la diabetes tipo 2, es evidente una prdida de la respuesta aguda insulinosecretora asociada a una menor sensibilidad hstica a la accin de la hormona (resistencia a la insulina). Ambos fenmenos causan hiperglucemia, pero tambin hiperinsulinemia, elementos clave en la gnesis de futuras complicaciones. La experimentacin bsica ya demostr que actuar sobre ambos aspectos es conveniente y eficaz en la reduccin de la glucotoxicidad26,27. Un frmaco ideal sera aquel que restituyera la disfuncin betacelular y aumentase la sensibilidad a la insulina reduciendo la resistencia hstica a la accin hormonal. Por otro lado, ese frmaco habra de corregir la hiperglucemia evitando la hiperinsulinemia tarda no fisiolgica facilitadora de crisis hipoglucmicas. Por desgracia, es muy improbable que algn frmaco oral restituya por completo la pulsatilidad circadiana de la secrecin de insulina, habitualmente alterada en la diabetes tipo 228. Aunque se han realizado progresos considerables en la investigacin, todava no existe dicho frmaco, y las opciones disponibles tienen ventajas, pero tambin inconvenientes. En ausencia de un nico medicamento ideal, se justifica la terapia combinada, aun-

138

B. COSTA. NUEVOS ENFOQUES TERAPUTICOS EN LA DIABETES TIPO 2

que no a cualquier precio. En tal caso, lo ms coherente sera usar preparados de administracin preprandial con rpida biodisponibilidad y otros de liberacin prolongada que remedasen la secrecin pulstil fisiolgica, redujesen la resistencia a la insulina o tuviesen ambas acciones a la vez. Hasta la fecha se han desarrollado 5 familias de frmacos normo o hipoglucemiantes orales, que se pueden agrupar por su mecanismo de accin en secretagogos (sulfonilureas y meglitinidas), estimuladores de la respuesta a la insulina (biguanidas y tiazolidindionas) e inhibidores de la absorcin hidrocarbonada intestinal (inhibidores de las -glucosidasas)29. En cuanto a su efecto sobre la hiperglucemia, las sulfonilureas (gliclacida, glipicida, glibenclamida, glimepirida y otras), biguanidas (metformina y otras) y las tiazolidindionas (troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) tienen un efecto primordial sobre la hiperglucemia basal. Por su parte, las meglitinidas (repaglinida, nateglinida y mitiglinida) y los inhibidores de las -glucosidasas (acarbosa, miglitol y voglibosa) tienen un efecto predominante sobre la hiperglucemia posprandial30. En Espaa todava no se han aprobado todos estos preparados. Dejando a un lado frmacos consolidados como las sulfonilureas, la metformina y la acarbosa, slo se ha comercializado una meglitinida (repaglinida) y no lo har la primera glitazona (troglitazona) por su toxicidad heptica. La aprobacin de la rosiglitazona, la nateglinida y quizs la pioglitazona est prevista para el ao 2001, aunque en el momento de esta redaccin no se ha definido el rgimen de dispensacin (general o restringido). Dentro de los clsicos, las sulfonilureas son los frmacos ms consumidos. Su principal accin es la estimulacin global de la insulinosecrecin. La metformina tiene un efecto predominante como inhibidor de la produccin heptica de glucosa. Su consumo se relanz en Espaa y muchos otros pases a raz de los resultados favorables en el estudio UKPDS. En la actualidad, contina recomendndose por ser el frmaco ms coste-efectivo para la diabetes tipo 2 con obesidad franca, en monoterapia o asociacin, salvo contraindicacin especfica31. Las tiazolidindionas (glitazonas) mejoran la sensibilidad a la insulina en los tejidos perifricos (adiposo, msculo e hgado) estimulando la captacin celular de glucosa32. Aunque todos estos frmacos no tienen una accin significativa sobre la hiperglucemia posprandial, pueden asociarse con otros ms efectivos sobre este particular, a la bsqueda de un efecto sinrgico. Los inhibidores de las -glucosidasas y las meglitinidas tienen diferentes mecanismos de accin, pero ambos grupos regulan la glucemia posprandial si se administran correctamente, es decir, con las comidas. La ingestin de inhibidores de las -glucosidasas reduce y enlentece el metabolismo intestinal de hidratos de carbono complejos y la transferencia de glucosa a la circulacin general. Su empleo da lugar a un incremento ms suave y escalonado de la glucemia posprandial que permite un mejor acoplamiento de la absorcin, con una respuesta betacelular lentificada. La repaglinida se comercializ en Estados Unidos y la Unin Europea en 1998, y es la primera molcula incluida en el grupo de las meglitinidas. A diferencia de los inhibidores de las -glucosidasas, estimula la primera fase de la secrecin de insulina y este perfil teraputico se traduce en un tiempo de accin ms corto y menos sostenido que el de las sulfonilureas33. Oportunidad para las nuevas opciones farmacolgicas Las tiazolidindionas actan en las principales clulas diana de la accin insulnica a travs de un mecanismo ciertamente complejo. En el ncleo de estas clulas existen re-

ceptores para un conjunto de factores de transcripcin estimulados por la insulina. Las glitazonas son ligandos exgenos (agonistas) de estos receptores, concretamente de los llamados PPAR (receptores activados por el proliferador de peroxisomas). Al formarse un complejo triple que incluye la tiazolidindiona, el PPAR y el receptor del cido retinoico, las acciones de la insulina se potencian incrementndose el transporte celular de glucosa32. Este entramado de la insulinosensibilizacin le resulta bastante crptico al mdico clnico que, seguramente, slo retiene la idea de una reduccin en la resistencia a la insulina con su uso. En este sentido, la aportacin de las glitazonas es ciertamente novedosa, y tienen un futuro muy esperanzador. La afinidad por el receptor y la selectividad por una clula diana son variables para cada componente de este grupo farmacolgico, pero el beneficio teraputico ms patente es la reduccin de la hiperglucemia basal. El principal inconveniente clnico es el aumento de peso, posiblemente menos acentuado con su empleo prolongado. Quizs una accin heptica predominante de la troglitazona caus acontecimientos adversos graves sobre este rgano en pacientes estadounidenses. Aunque probablemente puntuales, estos casos centinela frenaron su expansin de forma prematura. Los estudios con rosiglitazona y pioglitazona han demostrado un perfil de seguridad ms favorable tanto en monoterapia como en asociacin, pero en Espaa slo se autorizarn en terapia combinada. La asociacin ms lgica sera con los secretagogos o, en general, con cualquier frmaco que mejore la hiperglucemia posprandial (sulfonilureas, meglitinidas y acarbosa). Tambin se han notificado resultados favorables en combinacin con metformina34. Los recursos actualmente disponibles para mejorar la hiperglucemia posprandial son mucho ms modestos, limitndose a los inhibidores de las -glucosidasas y las meglitinidas. La monoterapia con inhibidores de las -glucosidasas disminuye por trmino medio la glucemia posprandial en 2,2-2,8 mmol/l (40-50 mg/dl), la basal en 1,1-1,7 mmol/l (20-30 mg/dl) y la HbA1c en un 0,7 a un 1,0%35. Esta reduccin media es inferior a la obtenida con algunas sulfonilureas o la metformina y depende del contenido hidrocarbonado de la dieta. En contrapartida, el riesgo de hipoglucemia es prcticamente nulo en monoterapia. Un cierto monopolio de la esfera intestinal y su bajo riesgo les han convertido hasta la fecha en frmacos complementarios por excelencia, incluso ante el fracaso inminente de las sulfonilureas36. Sin embargo, la dosis ms recomendada de acarbosa (300 mg/da) se asocia a trastornos gastrointestinales (flatulencia, distensin abdominal y diarrea), por lo comn leves y transitorios pero frecuentes. Aunque en buena medida se evitan con una dosificacin progresiva, el paciente o su equipo sanitario suelen perder la paciencia, por lo que la discontinuidad del tratamiento es notoria. Seguramente la acarbosa se relanzar si demuestra su utilidad en la prevencin primaria de la diabetes a partir de la intolerancia a la glucosa, pues su perfil de seguridad parece idneo para este cometido37. Mencin especial merecen los secretagogos denominados genricamente meglitinidas por su accin betacelular selectiva sobre la primera fase de la insulinosecrecin. La traduccin clnica es una accin ms corta y enrgica que las sulfonilureas, lo que propicia una menor elevacin de la glucemia posprandial. A diferencia de ellas, la accin hipoglucemiante de las meglitinidas es menos sostenida en el tiempo. Pese a la influencia del tiempo de espera entre su toma y la comida, aminoran el riesgo de hipoglucemia tarda38. Esta aportacin no slo es novedosa, sino que hace que este grupo farmacolgico constituya una importante opcin,

139

MEDICINA CLNICA. VOL. 117. NM. 4. 2001

tanto en monoterapia como en terapia combinada. Por ahora, en Espaa la nica comercializada es la repaglinida, y no existen todava datos autctonos a medio y largo plazo. En cualquier caso, el uso del frmaco ya ha sido aceptado por los comits de expertos y figura en las recomendaciones de la Sociedad Espaola de Medicina de Familia y Comunitaria31. Con toda seguridad, la gran inversin industrial en investigacin, desarrollo y promocin tendr tarde o temprano cierto impacto en el prescriptor potencial, por lo que es importante matizar algunos conceptos. En relacin con la repaglinida, los estudios en fases 3 y 4 efectuados en otros pases permiten extraer informacin til, siempre con una cierta cautela al aplicarla sobre la poblacin espaola. Su absorcin es rpida y alcanza una concentracin mxima plasmtica aproximadamente 1 h despus de la administracin. Produce una respuesta insulinosecretora veloz, que reduce la glucemia posprandial con diferencias muy significativas respecto al placebo y claramente significativas en relacin con las sulfonilureas y la metformina39-42. A corto plazo, el efecto de la monoterapia con repaglinida sobre la HbA1c es parecido al de las sulfonilureas ms corrientes42, la propia metformina (segn el grado de obesidad), y suele superar el efecto de los inhibidores de las -glucosidasas. En terapia combinada con metformina, la repaglinida acenta notablemente su efecto reductor de la HbA1c43. En contraposicin, la estimulacin betacelular inducida por repaglinida, aunque inferior a la lograda con sulfonilureas, sigue siendo relativamente persistente, de modo que la insulinemia no retorna al valor basal hasta 4 a 6 h despus de su toma42-44. Tal vez por esta razn la incidencia de hipoglucemia es inferior, pero el paciente no est exento de riesgo, en especial cuando prolonga el tiempo de espera preprandial tras su toma. La dosis teraputica oscila entre 0,5 y 16 mg/da, habindose comunicado una relacin entre dosis e hipoglucemia41. Un segundo inconveniente, no especfico de la repaglinida sino comn al resto de secretagogos o a la insulina, es el aumento de peso probablemente de causa multifactorial40. En conjunto, se ha informado que de un 10 a un 13% de los casos ha de suspender el tratamiento por acontecimientos adversos29, 39-42. Se recomienda vigilar el eje hepatorrenal, sobre todo en ancianos, manteniendo las lgicas reservas en pacientes polimedicados, porque todava no se dispone de datos suficientes sobre farmacovigilancia33. Posiblemente uno de los reguladores de la glucosa posprandial ms prometedores es la nateglinida, frmaco autorizado en diciembre del ao 2000 por la agencia americana Food and Drug Administration (FDA). La nateglinida figura a la cabeza de una nueva clase de hipoglucemiantes orales derivados del aminocido D-fenilalanina y, si bien se clasifica habitualmente en el grupo de las meglitinidas, rene ciertas diferencias bioqumicas estructurales44-48. Se ha observado que la primera fase de la insulinosecrecin se pierde en respuesta a la glucosa, pero no necesariamente en respuesta a ciertos aminocidos como la fenilalanina. En este sentido, la nateglinida actuara como un estimulador betacelular directo. Los estudios comparativos con repaglinida en el animal de experimentacin y en voluntarios sanos demuestran un efecto de aparicin y desaparicin, es decir, rpido inicio de accin y corta duracin de efecto (fast-on fast-off), ms enrgico de la nateglinida sobre la clula beta44-46. Este hecho probablemente comporte una accin ms intensa sobre la hiperglucemia posprandial, menor dependencia del tiempo de espera preprandial y menor incidencia de crisis hipoglucmicas45. Aunque se estn llevando a cabo este mismo tipo de estudios farmacocinticos en pacientes diabticos, su publicacin todava no est disponible.

Seguramente el mayor desafo para frmacos de prxima introduccin como la nateglinida y la mitiglinida es mejorar el perfil de seguridad de la repaglinida, as como su eficacia sobre la hiperglucemia posprandial. En general, los estudios efectuados con ambos frmacos apuntan hacia una mayor seguridad, y buena prueba de ello es que los estudios se amplan hacia la prevencin farmacolgica de la diabetes tipo 2 a partir de estados prediabticos. Con nateglinida, y en ms de 1.400 usuarios, slo se confirm la hipoglucemia en un 2,4% de los casos, sin comportar la suspensin del tratamiento47. Se conjetura que esta baja incidencia podra atribuirse a una mayor glucosensibilidad del frmaco, cuyo efecto sera modulado por la propia glucemia48. Su asociacin con la metformina tambin parece favorable, al igual que ocurre con sus predecesores49. En general, todos estos frmacos de nueva generacin han ampliado las posibles combinaciones teraputicas sinrgicas50. Por desgracia, la combinacin de la insulina NPH administrada al acostarse para ajustar la glucemia basal con la administracin preprandial de alguna meglitinida se ha investigado poco y, desde la perspectiva clnica, parecera idnea para no pocos pacientes. Conclusiones El tratamiento farmacolgico de la diabetes tipo 2 requiere un nuevo enfoque, un reajuste peridico, no slo por el ritmo creciente de conocimientos sobre la enfermedad y sus complicaciones, sino por la inexistencia obvia de un nico frmaco ideal. La hiperglucemia basal expresa la diabetes, pero no es su nico rasgo fenotpico, ni siquiera el ms temprano. En la actualidad es un hallazgo suficiente y relevante para establecer el diagnstico e indicar un tratamiento. Sin embargo, durante los ltimos aos se han acumulado evidencias sobre el riesgo de la hiperglucemia tras una sobrecarga oral, que en la prctica se traduce en la hiperglucemia posprandial. La situacin o estado posprandial supone la mitad de la vida de un paciente con diabetes tipo 2 y no sorprende que su tratamiento adecuado pueda reducir la mortalidad de origen cardiovascular. Adems de actuar sobre los sospechosos habituales (dieta y estilo de vida), las sociedades cientficas ms acreditadas recomiendan el uso temprano de frmacos, en monoterapia o en asociacin. Estudios tan importantes como el UKPDS han establecido las ventajas pero tambin las limitaciones de la farmacoterapia clsica. Precisamente por ello, toda una nueva generacin farmacolgica no debera pasarse por alto en protocolos locales no actualizados o excesivamente polarizados no ya hacia la economa, sino hacia el economicismo. Las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) mejoran por s solas la resistencia a la insulina y la hiperglucemia basal, pero parece que en Espaa habrn de contar con la complicidad de la metformina u otro frmaco en asociacin. Por su parte, meglitinidas como la repaglinida y derivados de la D-fenilalanina como la nateglinida pueden significar otro paso adelante hacia una secrecin de insulina ms fisiolgica y, por tanto, hacia un tratamiento ms eficaz y seguro de la hiperglucemia posprandial en la diabetes tipo 2.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Starfield B, Powe NR, Weiner JR, Stuart M, Steinwachs D, Scholle SH et al. Cost vs quality in different types of primary care settings. JAMA 1994; 272: 1903-1908. 2. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Hearth Association. Circulation 1999; 100: 1134-1146.

140

B. COSTA. NUEVOS ENFOQUES TERAPUTICOS EN LA DIABETES TIPO 2

3. Yamasaki Y, Kawamori R, Matsushima H, Nishizawa H, Kodama M, Kubota M et al. Asymptomatic hyperglycemia is associated with increased intimal plus medial thickness of the carotid artery. Diabetologia 1995; 38: 585-591. 4. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulfonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-852. 5. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E, Leonhardt W, Fuecker K, Hanefeld M. Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c level. Diabetes Care 2000; 23: 1830-1834. 6. European Diabetes Policy Group 1999. A desktop guide for the management of type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 716-730. 7. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-864. 8. Schmitz O, Juhl CB, Lund S, Djurhuus CB, Nyholm B, Porksen N et al. HbA1c does not reflect prandial plasma glucose excursions in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1859-1860. 9. Davies MJ, Rayman G, Grenfell A, Gray IP, Day JL, Hales CN. Loss of the first phase insulin response to intravenous glucose in subjects with persistent impaired glucose tolereance. Diabetic Med 1994; 11: 432-436. 10. Vaccaro O, Ruffa G, Imperatore G, Iovino V, Rivellese AA, Ricardi G. Risk of diabetes in the new diagnostic category of Impaired Fasting Glucose: a prospective analysis. Diabetes 1999; 22: 1490-1493. 11. Uchino H, Niwa M, Shimizu T, Nishiyama K, Kawamori R. Impairment of early insulin response after glucose load, rather than insulin resistance, is responsible for postprandial hyperglycemia seen in obese type 2 diabetes: assessment using nateglinide, a new insulin secretagogue. Endocrine J 2000; 47: 639-641. 12. Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care 1990; 13: 676-686. 13. De Veciana, Major CA, Morgan MA, Asrat T, Toohey JS, Lien JM et al. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333: 1237-1241. 14. Rahbar S, Yerneni KK, Scott S, Gonzales N, Lalezari I. Novel inhibitors of advanced glycation endproducts. Mol Cell Biol Res Commun 2000; 3: 360-366. 15. Del Prato S. Metabolic control in type 2 diabetes: the impact of prandial glucose. Curr Opin Endocrinol Diabetes 1999; 6: S1-S6. 16. Ceriello A. The post-prandial state and cardiovascular disease: relevance to diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 125-132. 17. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. A 6-year, randomised, controlled trial comparing sulphonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy (UKPDS 24). Ann Int Med 1998; 128: 165-175. 18. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). Design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial cohort. Diabetes Care 1999; 22: 99-111. 19. Ceriello A. The emerging role of post-prandial hyperglycemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications. Diabet Med 1998; 15: 188-193. 20. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-621. 21. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycaemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998; 21: 1236-1239. 22. Rodrguez BL, Lau NL, Burchfiel CM, Abbott RD, Sharp DS, Yano K et al. Glucose intolerance and 23-year risk of coronary heart disease and total mortality: the Honolulu Heart Program. Diabetes Care 1999; 22: 1262-1265. 23. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920-924. 24. Mooy JM, Grootenhuis PA, De Vries H, Valkenburg HA, Bouter LM, Kostense PJ et al. Prevalence and determinants of glucose intolerance in a Dutch caucasian population. The Hoorn Study. Diabetes Care 1995; 18: 1270-1273. 25. Bakker SJ, IJzerman RG, Teerlink T, Westerhoff HV, Gans RO, Heine RJ. Cytosolic triglycerides and oxidative stress in central obesity: the missing

26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36.

37.

38. 39. 40. 41.

42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.

49.

50.

link between excessive atherosclerosis, endothelial dysfunction, and beta-cell failure? Atherosclerosis 2000; 148: 17-21. Bruce DG, Chisholm DJ, Storlein LH, Kraegen EW. Physiological importance of deficiency in early prandial insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 1988; 37: 736-744. Bruttomesso D, Pianta A, Mari A, Valerio A, Marescotti MC, Avogaro A et al. Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of type 2 diabetic patients. Diabetes 1999; 48: 99-105. Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, Tillil H, Shapiro ET, Beebe C et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988; 318: 1231-1239. De Fronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992; 15: 318-368. De Fronzo RA. Pharmacological therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 182-188. Sociedad Espaola de Medicina de Familia y Comunitaria. Diabetes Mellitus tipo 2. Protocolo 2000/3. FMC 2000; 7 (Supl 6). Saltiel AR. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetes 1996; 45: 1661-1669. Guay DRP. Repaglinide, a novel short-acting hypoglycemic agent for type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 1998; 18: 1195-1204. Goldstein BJ. Rosiglitazone. Int J Clin Pract 2000; 54: 333-337. Lebovitz HE. Alpha-glucosidase inhibitors. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: 539-551. Costa B, Piol C, Diabetes and Acarbose Research Group. Acarbose in ambulatory treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus associated to imminent sulfonylurea failure. A randomised-multicentric trial in primary heath-care. Diab Res Clin Prac 1997; 38: 33-40. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M. The STOP-NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alphaglucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with impaired glucose tolerance: rationale, design, and preliminary screening data. Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998; 21: 1720-1725. Malaisse WJ. Stimulation of insulin release by non-sulphonylurea hypoglycaemic agents: the meglitinide family. Horm Metab Res 1995; 27: 263-266. Lydick E, Gaskin M, Preston S. Discontinuation after start of oral hypoglycemic agents (OHA) in first year. Diabetes 1998; 47 (Supl 1): 387. Van Gaal LF, Van Acker KL, Damsbo P, DeLeeuw IH. Metabolic effects of repaglinide, a new oral hypoglycemic agent in therapy-nave type 2 diabetics. Diabetologia 1995; 38 (Supl 1): 43. Berger S, Strange P, and the Repaglinide Study Group. Repaglinide: a novel oral hypoglycemic agent in type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled, double-blind, fixed-dose study. Diabetes 1998; 47 (Supl 1): 18. Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H. Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43: 155-166. Massi-Benedetti M, Damsbo P. Pharmacology and clinical experience with repaglinide. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 885-898. Leclercq-Meyer V, Ladriere L, Fuhlendorff J, Malaisse WJ. Stimulation of insulin and somatostatin release by two meglitinide analogs. Endocrinology 1997; 7: 311-317. Walter YH, Brookman L, Ma P, Gerich JE, McLeod JF. Reduced risk of delayed hypoglycemia with nateglinide compared to repaglinide. Diabetes 2000; 49 (Supl 1): 128. Kalbag J, Hirschberg Y, McLeod JF. Comparison of mealtime glucose regulation by nateglinide and repaglinide in healthy subjects. Diabetes 1999; 48 (Supl 1): 456. Hanefeld M, Bouter KP, Dickinson S, Guitard C. Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia. Diabetes Care 2000; 23: 202-207. Keilson L, Mather S, Walter YH, Subramanian S, McLeod JF. Synergistic effects of nateglinide and meal administration on insulin secretion in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1081-1086. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, Foley J, Mallows S, Shen S. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-1665. Fuchtenbusch M, Standl E, Schatz H. Clinical efficacy of new thiazolidinediones and glinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163.

141