Gua de manejo antirretroviral de las personas con VIH

RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN ADULTOS VERSION DE BOLSILLO

Mxico 2011
Autores
COORDINADOR DEL GRUPO DE TRABAJO DE ELABORACION DE LA GUIA DR. LUIS ENRIQUE SOTO RAMREZ Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin, Salvador Zubirn(INCMNSZ), SS Centro Nacional para la Prevencin y el Control del VIH/SIDA (CENSIDA)

SECRETARIADO TCNICO DEL COMIT DE ATENCIN INTEGRAL DR. EMILIO HERRERA BASTOS

MDICOS DEL GRUPO DE TRATAMIENTO EN ADULTOS DR. JAIME ANDRADE VILANUEVA DR. JUAN JOS CALVA MERCADO DR. JESUS GAYTAN MARTINEZ DR. MARIO JUREGUI CHIU DR. EDDIE ANTONIO LEN JUREZ DRA. LETICIA PREZ SALEME DR. FERNANDO SILVA SANCHEZ DRA. SANDRA TREVIO DRA. CARMEN VARELA TREJO DRA. YETLANEZI VARGAS INFANTE Hospital Civil de Guadalajara. SS INCMNSZ, SS Centro Mdico Nacional la Raza/ IMSS ISSSTE CENSIDA Centro Mdico Nacional Siglo XXI / IMSS Hospital de la Mujer/ SS HGZ 1 Gabriel Mancera, IMSS CENSIDA INCMNSZ, SS

MDICOS DEL GRUPO DE TRATAMIENTO EN NIOS DRA. ROCIO MUOZ HERNANDEZ DRA. NORIS PAVIA RUZ DRA. NOHEMI PLAZOLA CAMACHO DRA. DULCE MORALES PEREZ DR. LUIS XOCHIHUA DAZ Universidad Nacional Autnoma de Mxico Universidad Nacional Autnoma de Mxico Instituto Nacional de Perinatologa / SS Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez /SS Instituto Nacional de Pediatra / SS SOCIEDAD CIVIL PROF. LUIS ADRIAN QUIROZ DVVIMSS

INDICE
Presentacin...2 1. Evaluacin Inicial en personas con infeccin por VIH ..4 2. Tratatamiento antiretroviral en Adultos5 3. Recomendaciones generales del inicio de Tratamiento ARV..9 4. Criterios de cambio de tratamiento por falla virolgica..11 5. Esquema de tratamiento ARVl despus de falla a primer esquema..12 6. Esquemas de rescate por falla teraputica a mltiples ARVs...14 7. Indicaciones de ensayos de Resistencia..16 8. Complicaciones del Tratamiento antirretroviral16 9. Frmacos contraindicados con los ARV22 10. Referencias24

Presentacin
Los conocimientos de la estructura molecular, la etiopatogenia y el tratamiento de la infeccin por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) han evolucionado marcadamente en los ltimos 10 aos razn por la cual las recomendaciones de tratamiento se han hecho cada vez mas extensas y difciles de consultar. La Gua de manejo antirretroviral de las personas con VIH en Mxico en 2011 no es la excepcin, razn por la cual se ha decidido la creacin de esta versin corta para una consulta rpida en casos de decisiones que no permitan una valoracin prolongado. La presente Gua fue elaborada por un grupo de trabajo de tratamiento antirretroviral que incluye expertos en la atencin de nios y adultos. Este grupo pertenece al Comit de Atencin Integral del Consejo Nacional para la Prevencin y el Control del VIH/Sida (CONASIDA), que tiene la representacin oficial de todas las instituciones del Sector Salud. Por acuerdo del Consejo General de Salud, la aplicacin de esta Gua es obligatoria para todas las instituciones del Sector Salud. Su obligatoriedad es relevante en el mejor inters de los pacientes

Criterios Tcnicos y Recomendaciones Basadas en Evidencia para la Elaboracin y Revisin de la Gua de Manejo Antirretroviral
Niveles de evidencia de la informacin Fuerza de la Recomendacin
A: Recomendacin fuerte para el enunciado B: Recomendacin moderada para el enunciado C: Recomendacin opcional para el enunciado

Calidad de la Evidencia para la recomendacin

I: Uno o mas ensayos clnicos aleatorizados con resultados clnicos y/o de laboratorio adecuadamente validados II: Uno o mas ensayos clnicos no aleatorizados, con diseo adecuado o estudios de cohorte observacionales con desenlaces clnicos a largo plazo III: Opinin de expertos

1. EVALUACIN INICIAL DE LA PERSONA CON INFECCIN POR VIH

Una vez diagnosticado el individuo, como portador de la infeccin por VIH de acuerdo a la NOM-010-SSA2-1993, se proceder a la evaluacin inicial, la cual debe adaptarse a las necesidades especficas de cada individuo1. Es prioritario identificar sntomas, signos y definir intervenciones inmediatas en caso necesario; identificando problemas mdicos concretos, relacionados o no a la infeccin por el VIH. Durante la primera valoracin comienza la integracin del expediente mdico que debe llevarse a cabo de acuerdo a la NOM-168-SSA1-1998 del expediente clnico2. La obtencin de informacin clnica completa facilita la descripcin de la enfermedad por VIH, en trminos de transmisin, historia natural, riesgo de infecciones oportunistas (IO), tratamiento, evolucin y complicaciones potenciales. Es un momento idneo para detectar si la infeccin por VIH se encuentra en etapa aguda, asesorar al individuo acerca de la enfermedad y la transmisin de la misma, identificar problemticas psico-sociales o prcticas de alto riesgo, estimar la capacidad de apego a los ARV e iniciar maniobras preventivas. Promover un ambiente de inters, respeto y confianza durante la historia clnica y primeras entrevistas con la persona afectada, favorece el establecimiento de una relacin mdico-paciente exitosa. Un resumen de las recomendaciones generales para el abordaje clnico de las personas que viven con VIH/SIDA se presenta en la Tabla 1.

Tabla 1. Recomendaciones generales para el abordaje clnico inicial de personas que viven con VIH/SIDA.

Historia clnica Interrogatorio Informacin especfica de la infeccin por VIH/SIDA Antecedentes Medicamentos Identificacin de va de transmisin Abuso de sustancias Identificacin de prcticas sexuales Historia social

Estudios de laboratorio basales Serologas estndar para el

Comentarios Asegrese de confirmar el diagnstico con copia de resultados previos o

diagnstico de infeccin por VIH. completa.

nuevos estudios.

Biometra hemtica Conteo de CD4+. Carga viral RNA de VIH. Electrolitos, creatinina,

Basal y en intervalos de 4-6 meses durante el seguimiento. Aumente la

frecuencia si espera trastornos por el uso de drogas especficas o IO.

Repita cada 4-6 meses Repita cada 4-6 meses o ms frecuentemente para confirmar la eficacia del

tratamiento despus de iniciar el TARAA.

Signos vitales, peso, talla Piel Examen de retina Orofaringe Cardiopulmonar Ndulos linfticos y abdomen Neurolgica Genital y rectal

Exploracin fsica

BUN, ALT, AST, bilirrubinas, albmina, fosfatasa alcalina, EGO. de lpidos completo.

Repita anualmente o ms frecuentemente con anormalidades.

Glucosa en ayuno y perfil Citologa cervicouterina PPD Ag. sVHB, Ag e VHB, Ac. VDRL o RPR IgG anti Toxoplasma Tele de trax

Repita a los 6 meses de iniciar TARAA y luego anualmente con resultados

normales.

Repita a los 6 meses de iniciar TARAA y luego anualmente con resultados Positivo >5 mm induracin. Repita a los 6 meses de iniciar TARAA si el

normales sin factores de riesgo para cncer cervicouterino.

anticoreVHB, Ac. antiVHC

estudio inicial fue negativo, o si el conteo de CD4+ aumenta a >200 cel/mm3. Identifique candidatos para la vacuna anti VHB, repita la serologa anti-VHB y anti-VHC anualmente en sujetos con prcticas de alto riesgo.
Repita anualmente en individuos sexualmente activos con resultado previo Repita en caso de resultados negativos y datos clnicos sugestivos.

negativo, o cada 6 meses en sujetos con prcticas de alto riesgo.

4 intencionada de ndulos pulmonares y alteraciones pleurales. Bsqueda

2. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN ADULTOS

El tratamiento antirretroviral actual consiste en la combinacin de al menos 3 medicamentos de los que se encuentran disponibles en nuestro pas, cuyas presentaciones para la poblacin adulta se describen en la tabla 2, misma en la que se mencionan las dosis y su categora de seguridad para el uso durante el embarazo. Tabla 2. ARV disponibles en Mxico
NOMBRE GENRICO INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA ANLOGOS A NUCLESIDOS (ITRAN) PRESENTACION

POSOLOGA

NMERO DE TABLETAS/DIA

Categora durante el embarazo**

Abacavir (ABC) Didanosina EC (ddI EC) (capa entrica) Didanosina Tabletas (ddI) Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Estavudina* (d4T) Tenofovir (TDF) Zidovudina (ZDV)* ZDV + 3TC (CBV) ABC + 3TC (KIV) TDF + FTC (TVD) ZDV+3TC+ABC (TRI) TDF + FTC+ EFV (ATR)
&

Tab 300 mg Tabs 250 y 400 mg Tabletas masticables 100 mg Cap 200 mg Tab 150 mg Cap 15 y 40 mg Tab 300 mg Cap 100 y 250 mg Tabs Tabs Tabs Tabs Tabs combinadas combinadas combinadas combinadas combinadas

300 mg c/12 hr VO >60 kg 400 mg c/24 hr VO <60 kg 250 mg c/24 hr VO >60 kg 200 mg c/12 hr VO <60 kg 125 mg c/12 hr VO 200 mg c/24 hr VO 150 mg c/12 hr VO >60 kg 40 mg c/12 hr VO <60 kg 30 mg c/12 hr VO 300 mg VO c/24 hs 200 mg c/ 8 hr VO 250-300 mg c/12 hr VO
Combinaciones en tableta nica

2 1 1 4 2.5 1 2 2 4 1 2-6 2 1 1 2 1

C B B C C B C C C B C D

300 mg/150 mg c/12 hr VO 600/300 mg c/24 hr VO 300/200 mg c/24 hr VO 300/150/300 mg c/12 hr VO 300/200/600 mg c/24 hr VO

*Disponibles como genrico intercambiable u otra marca. ** Categora de uso de drogas durante el embarazo: A. Estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un incremento en el riesgo de anormalidades fetales; B. Estudios en animales no han revelado evidencia de dao fetal, sin embargo, no existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas, los estudios en animales han demostrado algn afecto adverso, pero estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas han fracasado en demostrar dicho riesgo; C. Estudios en animales han demostrado algn efectos adverso y no existen estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas, no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas ni en animales; D. Existe evidencia de estudios bien controlados u observaciones en mujeres embarazadas de riesgo fetal. Sin embargo, los beneficios de la terapia pudieran superar al riesgo potencial; y X. Existe evidencia de estudios bien controlados u observaciones en animales mujeres embarazadas de anormalidades fetales. El uso del producto se encuentra CONTRAINDICADO en mujeres que estn o pudieran estar embarazadas. & Anlogo nucletido (Tenofovir).

INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLESIDOS (ITRNN)

NOMBRE GENRICO Efavirenz (EFV) Nevirapina (NVP) Etravirina (ETV)

NOMBRE COMERCIAL/ PRESENTACION Tab 600 mg Tab 200 mg Tab 100 mg

POSOLOGA 600 mg c/24 hr VO 200 mg c/12 hr VO* 200 mg c 12 hr VO

NMERO DE TABLETAS/DA 1 2 4

Categora durante el embarazo **** D B B

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

NOMBRE GENRICO

NOMBRE COMERCIAL/ PRESENTACION Cap 300 mg Tab 300 mg Tab 700 mg

POSOLOGA

NMERO DE TABLETAS** 1 6 4 6 4 1-4 6 8

Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV)

300 mg + 100 mg de ritonavir c/24 hr VO 600 mg + 100 mg de ritonavir c/12 hr VO 700 mg + 100 mg ritonavir c/12 hr VO 800 mg + 100 m g ritonavir c/12 hr VO 400 mg + 100 mg c/12 hr VO Solo usado como reforzamiento de otros IP a razn de 100-400 mg VO (dosis dependiente del IP) 1,000 mg + 100 mg ritonavir c/12 hr VO 500 mg + 200 mg ritonavir c/12 hr VO

Categora durante el embarazo **** B B C C C B B C

Indinavir (IDV) Cap 400 mg Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) Tab 200/50 mg Ritonavir (RTV) r Cap 100 mg Saquinavir*** (SQV) Tipranavir (TPV) Tab 500 mg Cap 250 mg

*Requiere posologa de inicio de 200 mg/d 15 das, posteriormente dosis citada. ** El nmero de tabletas hace referencia al total incluyendo Ritonavir. *** Saquinavir 1,200 mg + 100 mg Ritonavir c/24 hr VO (9 tabletas/d) slo en situaciones en que la administracin de una vez al da sea una prioridad considerando la posibilidad de generacin de resistencias ms tempranamente que la posologa convencional. **** Categora de uso de drogas durante el embarazo: A. Estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un incremento en el riesgo de anormalidades fetales; B. Estudios en animales no han revelado evidencia de dao fetal, sin embargo, no existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas, los estudios en animales han demostrado algn afecto adverso, pero estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas han fracasado en demostrar dicho riesgo; C. Estudios en animales han demostrado algn efectos adverso y no existen estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas, no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas ni en animales; D. Existe evidencia de estudios bien controlados u observaciones en mujeres embarazadas de riesgo fetal. Sin embargo, los beneficios de la terapia pudieran superar al riesgo potencial; y X. Existe evidencia de estudios bien controlados u observaciones en animales mujeres embarazadas de anormalidades fetales. El uso del producto se encuentra CONTRAINDICADO en mujeres que estn o pudieran estar embarazadas.

INHIBIDORES DE LA ENTRADA (IE)

NOMBRE GENRICO T-20 Enfuvirtida Maraviroc (MRV)

NOMBRE COMERCIAL /PRESENTACION Amp 90 mg/ml Tab 150 y 300 mg

POSOLOGA 90 mg SC c/12 hr 300 mg VO c/12 h coadministrado con INTR, tipranavir/ritonavir, enfuvirtida o nevirapina; 150 mg VO c/12 h coadministrado con inhibidores de proteasa (excepto tipranavir/ritonavir), ketoconazol, itraconazol, nefazadona, claritromicina y telitromicina. 600 mg VO c/12 h en coadministracin con efavirenz, etravirina, rifampicina, carbamacepina, fenitona y fenobarbital.
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (II)

NMERO DE APLICACIONES* 2 De acuerdo a dosis recomendada

Categora durante el embarazo* B B

NOMBRE GENRICO Raltegravir (RAL)

NOMBRE COMERCIAL/PRESENTACION Tab 400 mg

POSOLOGA 1 c/ 12 hr VO

NMERO DE APLICACIONES* 2

Categora durante el embarazo* C

* Categora de uso de drogas durante el embarazo: A. Estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un incremento en el riesgo de anormalidades fetales; B. Estudios en animales no han revelado evidencia de dao fetal, sin embargo, no existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas, los estudios en animales han demostrado algn afecto adverso, pero estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas han fracasado en demostrar dicho riesgo; C. Estudios en animales han demostrado algn efectos adverso y no existen estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas, no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas ni en animales; D. Existe evidencia de estudios bien controlados u observaciones en mujeres embarazadas de riesgo fetal. Sin embargo, los beneficios de la terapia pudieran superar al riesgo potencial; y X. Existe evidencia de estudios bien controlados u observaciones en animales mujeres embarazadas de anormalidades fetales. El uso del producto se encuentra CONTRAINDICADO en mujeres que estn o pudieran estar embarazadas

3. RECOMENDACIONES TRATAMIENTO ARV

GENERALES

PARA

EL

INICIO

DEL

3.1 Recomendaciones para decidir el momento ptimo de inicio de tratamiento: Idealmente, la terapia antirretroviral debe iniciarse antes de que el riesgo de IO o progresin de la enfermedad sean inminentes, y se recomienda su inicio a la brevedad posible en todos los casos con enfermedad crnica sintomtica (AI). An es materia de discusin el momento ideal para comenzar el tratamiento en pacientes asintomticos. El reporte de una menor morbi- mortalidad secundaria a infecciones oportunistas, enfermedad cardiovascular, enfermedad heptica, renal y neoplasias en individuos que inician la terapia antirretroviral combinada con conteos de CD4+ mayores a 350 cel/mm3, en comparacin con aquellos sin tratamiento sustenta la recomendacin de comenzar el tratamiento tan pronto como sea posible en esta poblacin (AII). La tabla 3 establece las recomendaciones para inicio de tratamiento ARV, incluyendo las condiciones mdicas que deben de considerarse para un inicio mas temprano del mismo. Tabla 3. Recomendaciones para el inicio de tratamiento antirretroviral en adultos y adolescentes sin historia de terapia previa.
Datos clnicos Infeccin retroviral aguda con sntomas moderados-graves o con <6 meses de seroconversin. Asintomticos Conteo celular de CD4+ (cel/mm3) Independiente de las cifras Recomendacin Referencia a tercer nivel de atencin para evaluar manejo protocolizado. Diferir tratamiento, vigilar cada 4 meses el conteo celular de CD4. Considerar tratamiento en sujetos con edad >55 aos, reduccin del conteo celular de CD4 >50-100 cel/mm3/ao, coinfeccin con VHC, riesgo cardiovascular alto, neoplasia definitoria de SIDA Recomendar inicio de tratamiento. Inicie tratamiento antirretroviral lo antes posible. Inicie tratamiento antirretroviral. Nivel de evidencia* BIII

>500* 350-500

BII

Infeccin crnica sintomtica o presencia de enfermedades definitorias Mujer embarazada

200-350 <200 Independiente de las cifras

AII AI AI

Independiente de las cifras

En mujeres asintomticas (refirase captulo 4).

AI

Co-infeccin con VHB

Independiente de las cifras

Nefropata asociada a VIH

Independiente de las cifras

Inicie tratamiento totalmente supresor para VIH y VHB en pacientes con hepatitis viral crnica activa (refirase captulo 5.2). Inicie tratamiento antirretroviral lo antes posible.

BIII

AI

* Actualmente existe la tendencia a considerar el inicio de tratamiento en sujetos con conteos CD4+ entre 350 y 500 cel/mm3 cuando la CV>100,000 cop/mL o existe una reduccin de conteos celulares CD4+ >50-100 cel/mm3/ao (AII), y en riesgo alto de transmisin secundaria del VIH, como en las parejas serodiscordantes; para mayor detalle refirase al texto del captulo. Modificado de: 1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Jan 10, 2011 1-166. 2. Panel of the European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV adults in Europe. European AIDS Clinical Society. Nov 2009.

3.2 Esquemas para personas con infeccin crnica por el VIH sin tratamiento previo En la tabla 4, se especifican en orden de importancia los esquemas recomendados para inicio de tratamiento. Siempre que sea posible el tratamiento debe ser iniciado con combinaciones fijas de medicamentos que facilitan la adherencia. Para la eleccin del esquema mas adecuado para cada individuo en particular es necesario tomar en cuenta, el estadio de la infeccin por VIH asi como los efectos colaterales de cada esquema, con referencia a la o las patologas de base del afectado. Esta decisin se facilita mediante una serie de decisiones que son detalladas en el diagrama del inciso 3.3 de este captulo. Tabla 4 Esquemas Recomendados para inicio de ARV en personas sin tratamiento previo Preferido TDF+FTC+EFV co-formulado en una tableta nica* (AI) Eje de nuclesidos Preferido TDF+FTC co-formulado*, qd (AI) Alternativo ABC+3TC co-formulado*, qd (BI) Aceptable ZDV+3TC co-formulado*, bid (CI) Tercer componente Preferido EFV, qd (AI)

Alternativo ATV+ritonavir, qd (AI) Aceptables LPV con ritonavir, bid (BI) fAMP con ritonavir, bid (BII) SQV con ritonavir, bid (BII)

*Si no existe la presentacin co-formulada al iniciar el tratamiento, indique los componentes por separado y cambie a la presentacin co-formulada cuando exista la disponibilidad. En el caso de la tableta co-formulada de TDF+FTC+EFV de no existir esta presentacin se debe preferir TDF+FTC co-formulado ms EFV. TDF: Tenofovir, FTC: Emtricitabina, EFV: Efavirenz, ABC: Abacabir, 3TC: Lamivudina, ZDV: Zidovudina, ATV: Atazanavir LPV: Lopinavir, Famp: Fosamprenavir, SQV: Saquinavir. qd: Administracin y dosificacin una vez al da, bid: Administracin y dosificacin 2 veces al da

3.3 Diagrama de decisiones para el inicio de tratamiento ARV

10

4.

CRITERIOS DE VIROLGICA

CAMBIO

DE

TRATAMIENTO

POR

FALLA

a) Cuando, bajo tratamiento con TARAA continuo durante al menos seis meses del inicio del esquema, no se logra carga viral (CV) menor a 400 copias/ml, o menor a 50 copias/ml a los 12 meses de tratamiento (AI). b) Cuando despus de haber alcanzado supresin viral completa bajo tratamiento con TARAA, se presentan nuevamente cifras detectables y persistentes de la CV (rebote). Es decir, CV mayor de 50 copias/ml confirmada en una segunda determinacin, idealmente realizada en un lapso menor a 8 semanas y cuando no existan condiciones que expliquen la elevacin transitoria (blip), como es el caso de infecciones agudas, inmunizaciones, problemas de adherencia, etc. (AI). 4.1 Recomendaciones: a) Confirmar la presencia de falla virolgica mediante la determinacin de una nueva CV, con un intervalo mximo de 8 semanas (AI). Si no es posible realizar el ensayo de confirmacin, podr considerarse falla virolgica si la CV es mayor a 5,000 copias/ml en una sola determinacin para pacientes con tratamiento ARV ininterrumpido durante 6 meses o ms (CIII). b) Detectar y en su caso corregir problemas de adherencia, absorcin, o interacciones farmacolgicas independientemente de si existen o no mutaciones de resistencia (AII). c) Toda vez que se confirma la falla, realizar el cambio lo antes posible para evitar acumulacin de resistencia (AI). d) Realizar pruebas de resistencia previas al cambio de esquema (AII). e) Si no se dispone de pruebas de resistencia, modificar todos los elementos del esquema acorde a la historia del paciente (AII). En este contexto debe mencionarse que la eficacia del nuevo esquema ser mayor si la persona no ha sido expuesta a una clase especfica de ARV, as como a frmacos ante los que es poco factible que exista resistencia cruzada. f) Evitar agregar un solo frmaco activo a un esquema en falla virolgica monoterapia secuencial (AII). En caso de pacientes multitratados seleccionar esquemas con por lo menos dos frmacos activos. 5. ESQUEMA DE TRATAMIENTO ARV TERAPUTICA AL PRIMER ESQUEMA DESPUS DE FALLA

Despus de falla al primer esquema con los esquemas recomendados es en general predecible la resistencia generada de tal manera que en la mayora de los casos una prueba de resistencia no proporciona mas informacin. Basados 11

en los resultados obtenidos en la practica diaria la tabla 5 recomienda los esquemas a secuenciar despus de primera falla en cuanto a los nuclesidos y la tabla 6 en relacin al tercer componente del esquema. Tabla 5 Secuenciacin de nuclesidos ante falla al primer esquema de tratamiento ARV(CIII)
ESQUEMA ACTUAL
(EN FALLA)

1 OPCIN ZDV+ABC* TDF+ZDV& TDF+ABC&

2 OPCION ddI+ABC*/** ZDV&+ddI ABC&+ddI

TDF+FTC 3TC ABC+FTC 3TC ZDV+FTC 3TC

En los usuarios con falla que estn recibiendo una combinacin de ITRAN, no recomendadas actualmente, se sugiere rescate con las siguientes alternativas: ddI+FTC 3TC TDF&+ZDV TDF&+ABC ZDV+ddI TDF+FTC ABC+FTC 3TC ZDV+ABC TDF+FTC ddI+FTC 3TC ZDV+ddC TDF+FTC 3TC ABC+FTC 3TC d4T+ABC TDF+FTC 3TC ddI+FTC 3TC d4T+FTC 3TC TDF+ABC ABC+ddI d4T+ddI TDF+FTC 3TC ABC+FTC 3TC
* En caso de intolerancia a ABC sustituir por ZDV o ddI. & En caso de anemia por ZDV, dao renal o hipersensibilidad a abacavir, se recomienda consultar con CORESAR o grupo de expertos institucional. ** La eficia de estas combinaciones no ha sido comprobada ampliamente en ensayos clnicos.

12

Tabla 6 Secuenciacin del tercer componente ante falla al primer esquema de tratamiento antirretroviral ESQUEMA INICIAL
2 ITRAN + EFV o NVP 2 2 2 2 ITRAN ITRAN ITRAN ITRAN + APV/r o f-APV/r# + ATZ/r# + IDV/r SQV/r# LPV/r# 1 Opcin 2 nuevos ITRAN* + LPV/r^ 2 nuevos ITRAN* + 2 nuevos ITRAN* + 2 nuevos ITRAN* + 2 nuevos ITRAN* (CORESAR/GERA) 2 Opcin ATZ/r+, fAPV/r

LPV/r CORESAR/GERA LPV/r^ fAPV/r LPV/r^ fAPV/r o con DRV/r o TPV/r

ESQUEMA INICIAL
ZDV 3TC ABC#

1 Opcin

2 Opcin

TDF + ATZ/r o f-APV/r o LPV/r o SQV/r +/- EFV& Consultar CORESAR/GERA Otras combinaciones de 3 2 nuevos ITRAN* + ATZ/r o fAPV/r o LPV/r o SQV/r +/- EFV& ITRAN#
Cuando hay ms de una opcin por casilla, sta se encuentra colocada en orden alfabtico, NO en orden de preferencia. * Seleccionados de acuerdo con la tabla 12

^ Se recomienda usar LPV/r en casos de falla tarda (tiempo prolongado en tratamiento con carga viral detectable), presencia de efectos colaterales que contraindiquen el uso de la primera opcin, o cuentas de CD4 <100 clulas/mm3 + ATZ/r por su menor barrera gentica en relacin a LP/r y fAMP/r solo debe ser recomendado cuando haya evidencia de una falla temprana y genotipo que corrobore la ausencia de resistencia cruzada entre nuclesidos. & El uso de EFV aadido al esquema de nuclesidos e inhibidores de la proteasa se recomienda cuando el esquema de triple nuclesido ha fallado por tiempo prolongado (ms de 6 meses) y, de ser posible, con el uso de ensayos de resistencia. # No se recomienda utilizar en estas situaciones un esquema subsecuente con no nuclesidos nicamente. La combinacin de un inhibidor de la proteasa y un no nuclesido en esta situacin es solo recomendable en casos de falla prolongada al esquema inicial y que se sospeche o se demuestre alta resistencia a los inhibidores de la transcriptasa anlogos nuclesidos

6. ESQUEMAS DE TRATAMIENTO DE RESCATE POR FALLA TERAPUTICA A MLTIPLES ANTIRRETROVIRALES Dada la complejidad del manejo es recomendable que en falla mltiple a ARVs, el paciente sea evaluado por expertos en centros de referencia o por alguno de los comits nacionales/institucionales de resistencia a antirretrovirales (CORESAR, de la Secretara de Salud o GERA, del IMSS). Es necesaria la realizacin de un ensayo de resistencia para elegir el esquema de rescate y en ocasiones, ensayos de tropismo viral. 13

El objetivo actual de un esquema de rescate es lograr la completa supresin viral por el mayor tiempo posible. Para lograr sto es importante incluir en la combinacin seleccionada, por lo menos dos pero preferiblemente tres medicamentos ARVs activos, tratando de evitar las monoterapias secuenciales que ofrecen solamente soluciones temporales. 6.1 Elementos necesarios para seleccionar la Terapia de Rescate a) Disponer de una historia completa de tratamiento incluyendo los factores que hayan influido en el fracaso (como es la falla al apego y factores de riesgo para pobre adherencia, toxicidad, interacciones medicamentosas, coinfecciones, etc.). b) Realizar siempre un ensayo genotpico de resistencia cuando el paciente se encuentre recibiendo el tratamiento en falla y de preferencia interpretado por un mdico con entrenamiento especfico. c) Usar al menos 2 o de preferencia 3 agentes ARV activos, vigilando estrechamente sus efectos indeseables. d) Si el conteo de CD4 es mayor de 200 cel/mL, no hay progresin clnica, y solo existe un ARV activo como opcin teraputica, se recomienda reservar esta opcin para asociarlo en un futuro a medicamentos activos (no disponibles o en proceso de aprobacin) e incluir al paciente en un esquema de contencin. e) Cuando la supresin viral no es completa con las opciones disponibles se recomienda agregar medicamentos como lamivudina o emtricitabina, aunque ya hayan demostrado resistencia, debido a que favorecen una capacidad de replicacin viral baja que limita la destruccin de CD4s. f) No olvidar reforzar la adherencia, en especial cuando se va a iniciar un esquema de rescate que en muchos casos es la ltima opcin del paciente y especficamente con medicamentos de difcil apego como enfuvirtida, por su administracin subcutnea. 7. Indicaciones de los ensayos de resistencia Los ensayos de resistencia son de gran utilidad para elegir los tratamientos de rescate as como para determinar en el caso de resistencia transmitida el esquema a ser usado. El uso de los ensayos de resistencia se recomienda en los escenarios especificados en la tabla 7. Es importante aclarar que en caso de falla a un esquema de tratamiento los ensayos de resistencia se recomiendan cuando han fallado al menos dos esquemas de tratamiento ARV.

14

Tabla 7. Recomendaciones para el uso de los ensayos de resistencia a ARV SITUACION

Infeccin Aguda Infeccin Crnica Embarazo Falla virolgica en tratamiento Supresin virolgica subptima despus de inicio TARV Despus de suspender tratamiento Con cargas virales menores de 1,000 copias/ml.

RECOMENDACION
REALIZAR(AII) EVALUAR(BII) REALIZAR(AI) REALIZAR(AI) EVALUAR(AII) NO REALIZAR(BI) NO REALIZAR(AI)

UTILIDAD
Para determinar transmisin de cepas resistentes. Para determinar transmisin de cepas resistentes, en especial en situaciones de alta probabilidad Para guiar decisiones teraputicas, de preferencia antes de inicio del tratamiento Para guiar decisiones teraputicas Para guiar decisiones teraputicas ante la posibilidad de mal apego, resistencia transmitida,etc Subestimacin de la presencia de mutaciones Insuficiente material gentico para amplificar

8.- COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

Tabla 8. Efectos colaterales/txicos relevantes de los ARV

Inhibidores de la transcriptasa reversa, anlogos de nucles(t)idos (ITRAN)

EFECTOS DE LA CLASE: NAUSEA, VMITO, HEPATITIS, ACIDOSIS LCTICA CON ESTEATOSIS HEPTICA, LIPOATROFIA, MIOPATA Y NEUROPATA PERIFRICA

ARV Abacavir (ABC) + -

CATEGORA DE EFECTO ADVERSO

HEMATOLOGICO HEPTICO PANCRETICO PIEL

COMENTARIOS +++ Reaccin de hipersensibilidad (con haplotipo HLAB5701), primeras 6 semanas, potencialmente fatal en 2-5%. No retratar. De los de mayor riesgo a pancreatitis, AL, esteatosis heptica, neuropata perifrica, lipoatrofia (mayor riesgo combinado con d4T) Pigmentacin retiniana y neuritis

+++

Didanosina (ddI )

+++

+++ ++++

+++

15

Estavudina (d4T)

++++

++++ ++++

++++

Lamivudina (3TC)

++ + -

+++

Zidovudina (ZDV)

+++ +++

++ + -

++

Tenofovir

ptica Mayor riesgo de AL en embarazada con d4T-ddI Reducir dosis a 250 mg EC cada 24 h si se combina con TDF. El de mayor riesgo de lipoatrofia, dislipidemia, AL, esteatosis heptica y neuropata perifrica de todos los de la clase (mayor riesgo combinado con ddI) Ms riesgo de AL en embarazada con d4T-ddI Buena tolerancia Cefalea e intolerancia GI Pancreatitis comn en nios con enfermedad avanzada. Exacerbacin de hepatitis por virus B, al suspenderla. Mielosupresin: anemia, neutropenia Macrocitosis en casi 100%. Intolerancia GI, cefalea, insomnio, astenia, miopata (cardiomiopata, rara). Lipoatrofia Coloracin oscura de piel y uas Disfuncin renal (nefritis tbulo interticial) con baja incidencia. Evaluar funcin renal antes de prescribirlo y ajustar dosis si la DepCreat menor a 50 ml/min. Evitar otros nefrotxicos. Atazanavir y lopinavir/r aumentan niveles sricos de TDF (vigilar toxicidad, posible mayor riesgo de dao renal). Intolerancia GI.

16

Reducir dosis de ddI. Exacerbacin de hepatitis por virus B, al suspenderlo. Emtricitabina + + Buena tolerancia. + Cefalea e intolerancia GI Exacerbacin de hepatitis por virus B, al suspenderla. Coloracin oscura de piel y uas Inhibidores de la transcriptasa reversa, no nuclesidos (NN)
EFECTOS DE LA CLASE: RASH Y HEPATITIS

ARV Efavirenz (EFV)

SNC

CATEGORA DE EFECTO ADVERSO

HEPTICO PIEL METABLICO

COMENTARIOS Efectos diversos en SNC (frecuentes pero pasajeros): mareos, insomnio, somnolencia, sueos vvidos, confusin agitacin, depresin aguda; se resuelven en 2-4 semanas Rash (10%; grave en menos del 2%) Teratognico: evitarlo en embarazadas y en mujeres con potencial reproductivo. Elevacin de ALT/AST.La coinfeccin con hepatitis B o C incrementa riesgo de toxicidad heptica. Dislipidemia. Rash : 7% grave (Stevens-Johnson), potencialmente fatal en 2%. Hepatitis aguda (a veces fatal). En mayor riesgo: coinfeccin con hepatitis B o C, mujeres con CD4 mayor a 250 cel/mm3; embarazadas; hombres con CD4 mayor a 400 cel/mm3. Contraindicado en

++++

++

++

Nevirapina (NVP)

+++

+++

17

Etravirina (ETV)

enfermedad heptica Child-Pugh B o C. - Rash : comun pero raramente grave. Mltiples interacciones farmacolgicas: no usar con ATV/r, TPV/r, FPV/r ni con otros NN

Inhibidores de la proteasa (IP)

EFECTOS DE CLASE: INTOLERANCIA GASTROINTESTINAL, RESISTENCIA A INSULINA, HIPERGLICEMIA, DM DE RECIENTE INICIO, DISLIPIDEMIA, LIPODISTROFIA, AUMENTO DE RIESGO DE SANGRADO EN HEMOFLICOS, HEPATITIS, OSTEONECROSIS, OSTEOPENIA/OSTEOPOROSIS. MLTIPLES INTERACCIONES FARMACOLGICAS.

ARV Fosamprenavir ++ (FPV) ++

CATEGORA DE EFECTO ADVERSO

HEPTICO PANCRETICO PIEL METABLICO

COMENTARIOS ++ Rash (a veces Stevens-Johnson): mayor riesgo con antecedente de alergia a sulfas. Hiperbilirrubinemia indirecta (a veces ictericia) sin consecuencias clnicas. Menor potencial de dislpidemia, no resistencia a insulina. Nefrolitiasis (raro). Alargamiento de QTc. No usar inhibidores de la bomba de protones. Nefrolitiasis (procurar suficiente hidratacin) Cefalea, astenia, visin borrosa, mareos, sabor metlico, hemlisis, alopecia, distrofia ungueal. Hiperbilirrubinemia indirecta (a veces ictericia) sin consecuencias clnicas. Con mayor intolerancia GI: nusea, vmito y diarrea. Cefalea y astenia. Sol. oral con 42% alcohol

++

Atazanavir (ATV)

++ ++

--

Indinavir (IDV)

++ ++

--

++

Lopinavir/ Ritonavir (LPV/r)

++ ++

--

++

18

Ritonavir (RTV)

+++ ++++

--

++++

Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV)

? ++ ++++ +++

Con mayor intolerancia GI: nusea, vmito y diarrea. Parestesias, alteraciones del gusto. Alargamiento de QTc. El de mayor inhibicin del citocromo P-450. Efectos adversos comunes de la clase de ARV. Reportes de hemorragia intracraneana y de hepatitis fatal. Usar con cautela en hepatpatas. Reduce los niveles de ETV (NO darlos juntos). Requiere refuerzo con mayor dosis de RTV (mayor toxicidad e interacciones). Rash: mayor riesgo con antecedente de alergia a sulfas. Usar con cautela en hepatpatas. Reaccin local en sitio de inyeccin (muy frecuente) Reportes de reacciones de hipersensibilidad (no re-iniciar). Neuropata perifrica, insomnio, anorexia, mialgias, linfadenopata, eosinofilia. Mayor riesgo de neumona

++++

Darunavir (DRV)

+++ ++

++

Enfuvirtida T20

Inhibidores de la fusin (IF) +++ -

Inhibidor del correceptor CCR5 Maraviroc (MVC) ? ++ Hepatotoxicidad (puede ser precedida de rash y eosinofilia); aunque no vista en los

19

ensayos clnicos. Dolor abdominal. Infecciones de la va area superior. Sustrato de la glicoprotena P y del citocromo P-450 3A4, por lo que cautela en ajustar dosis al usarlo con otros ARV y inhibidor de integrasa con otros medicamentos Inhibidor de Integrasa Raltegravir (RAL) Buena tolerancia Nausea, diarrea. Cefalea. Aumento de CPK (asociacin con RAL, incierta)

AL: Acidosis lctica, SNC: Sistema Nervioso Central, GI= Gastrointestinal

20

9.Frmacos Contraindicados Las interacciones de los ARVs deben ser adecuadamente estudiadas y analizadas de acuerdo a los otros tratamientos que los individuos a ser tratados estn utilizando de acuerdo a su o sus patologas de base. En especial, la tabla 9 enumera aquellos medicamentos que NO deben ser usados concomitantemente con algunos ARVs.

Tabla 9. Frmacos contraindicados con el uso de ARV

Categor a de droga Blo que ado res de los can ales de calc io
Bepridil

Medica mento s de activid ad cardac a

Hipolipe miantes *

Antimi cobact eriales

Antihis tamni cos

Medica mento s de activid ad gastroi ntestin al

Medicam entos de activida d en SNC**

Psico trpi cos* **

Vasoconst rictores

Hie rba s

Otras

Atazanavir

Ninguno

Lovastatina, rosuvastatina, simvastatina

Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina

Esomeprazol, lanzoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, cisaprida Cisaprida

Pimozida

Midazolam, triazolam

Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina

Raiz de San Juan

Darunavir/ ritonavir

Bepridil

Ninguno

Lovastatina, simvastatina

Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina

Carbamazepina, fenobarbital, fenitona, pimozida Pimozida

Midazolam, triazolam

Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina

Raiz de San Juan Raiz de San Juan Raiz de San Juan

Fosamprenavir

Bepidril

Ninguno

Atorvastatina, lovastatina, simvastatina Cerivastatina, lovastatina, simvastatina

Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina

Cisaprida

Midazolam, triazolam

Indinavir

Ninguno

Amiodarona

Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina

Cisaprida

Pimozida, carbamacepina, fenobarbital, fenitona,

Midazolam, triazolam

Etravirina, fluticasona, indinavir, irinotecan, saquinavir, tipranavir, voriconazol nevirapina Anticonceptivos orales, fluticasona, lopinavir/rit, saquinavir, voriconazol Anticonceptivos orales, etravirina, fluticasona, nevirapina, lopinavir/rit Atazanavir, efavirenz, emivirina, etravirina

21

Lopinavir/ ritonavir

Ninguno

Flecainida, propafenona

Atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, rosuvastatina, simvastatina

Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina

Cisaprida

Carbamazepina, fenobarbital, fenitona, pimozida

Midazolam, triazolam

Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina

Raiz de San Juan

Anticonceptivos orales, darunavir, disulfiram, fluticasona, fosamprenavir, metronidazol, tadalafil, tinidazol, tipranavir, voriconazol

Categor a de droga

Blo que ado res de los can ales de calc io

Bepridil

Medica mento s de activid ad cardac a

Hipolipe miantes *

Antimi cobact eriales

Antihis tamni cos

Medica mento s de activid ad gastroi ntestin al

Medicam entos de activida d en SNC**

Psico trpi cos* **

Vasoconst rictores

Hie rba s

Otras

Ritonavir

Amiodarona, flecainida, propafenona, quinidina

Simvastatina, lovastatina

Rifapentina

Astemizol, terfenadina

Cisaprida

Carbamacepina , Fenitona, meperidina, pimozida

Alprazolam , diacepam, midazolam , triazolam

Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina

Raiz de San Juan

Saquinavir

Ninguno

Ninguno

Atorvastina, Lovastatina, simvastatina

Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina

Cisaprida

Carbamacepina , fenobarbital, fenotona, pimozida Pimozida

Midazolam, triazolam

Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina

Raiz de San Juan

Anticonceptivos orales, alfuzocina, disulfiram, fluticasona, metronidazol, tinidazol, voriconazol con RTV 400 mg BID Ajo, atazanavir, darunavir, fluticasona, tipranavir Amprenavir, atazanavir, etravirina, lopinavir/rit, fluticasona, saquinavir

Tipranavir

Bepridil

Amiodarona, flecainida, propafenona, quinidina

Lovastatina simvastatina, rosuvastatina

Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina

Cisaprida

Midazolam, triazolam

Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina

Raiz de San Juan

22

Efavirenz Etravirina

Ninguno Ninguno

Ninguno Ninguno

Ninguno Ninguno

Nevirapina Maraviroc

Ninguno -

Ninguno -

Ninguno -

Rifampicina, rifapentina, rifabutina Rifampicina, rifapentina, Rifabutina, si es usada con un IP reforzado Rifampicina, rifapentina Rifampicina, rifapentina

Astemizol, terfenadina Ninguno

Cisaprida Ninguno

Carbamacepina , fenobarbital, fenotona Carbamacepina , fenobarbital, fenotona.

Midazolam, triazolam Ninguno

Dehidroergotamin a, ergonovina, metilergonovina Ninguno

Raiz de San Juan Raiz de San Juan

Ninguno -

Ninguno -

Ninguno -

Ninguno -

Ninguno -

Raiz de San Juan Raiz de San Juan

Etravirina, indinavir, voriconazol Atazanavir/r, claritromicina, fosamprenavir/r, tipranavir/r IPs no reforzados y otros INNTR Atazanavir +/-RTV Otros INNTR -

* Atorvastatina puede utilizarse si el beneficio supera al riesgo, iniciando dosis bajas conseguimiento estrecho por potenciales efectos adversos (ej. rabdomiolisis). **Los frmacos anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital y fenitona) tienen contraindicacin relativa, si el beneficio supera al riesgo puede administrarse con precaucin. ** Una dosis nica del frmaco ansioltico es aceptable, el empleo crnico se encuentra contraindicado.

23

Referencias 1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. January 10, 2011; 1-166. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. 2. Thompson M, Aberg J, Cahn P, et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection: 2010 Recommendations of the International AIDS Society USA Panel. JAMA 2010; 304 (3): 321-333. 3. Antiretroviral Therapy for HIV infection in adults and adolescents. Recommendations for a health public approach. World Health Organization 2010 revision. http://www.who.int/hiv/pub/arv/adult2010/en/index.html 4. Severe P, Pape J, Fitzgerald DW. A randomized clinical trial of early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected patients with a CD4 T cell count of 200-350 cells/ml (CIPRAHT001). Paper presented at: 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Sep 12-15, 2009; San Francisco, CA. Abstract H1230c. 5. Lodwick R, Porter K, Sabin C, Ledergerber B, Cozzi-Lepri A, Khaykin P, Mocroft A, Jacobson L, de Wit S, Phillips A, and Study Group on Death Rates at High CD4 Count in Antiretroviral Nave Patients. Age- and Sex-specific Death Rates in ART-nave Patients with CD4 Count above 350 cells/mm3 Compared with the General Population. Program and abstracts of the 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 3-6, 2008; Boston, Mass. Abstract 141. 6. Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al; NAACCORD Investigators. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med. 2009;360(18):1815-1826. 7. HIV-CAUSAL Collaboration. The effect of combined antiretroviral therapy on the overall mortality of HIVinfected individuals. AIDS. 2010;24(1):123-137 8. Panel of the European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV adults in Europe. European AIDS Clinical Society. 2008; 6. 9. Villacorta P, Ruano R, Gallego C, et al. Quality of the antiretrovirals drug interactions database. Med Clin 2010; 134 (15): 678-83. 10. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006;354(3):251-160. 11. Gallant J, Pozniak A, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) compared to fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV through 96 weeks in antiretroviral treatment-nave patients. In: XVI International AIDS Conference. Toronto, Canada; 2006. 12. Worm SW, Sabin C, Weber R, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. J Infect Dis. 2010;201:318-330. 13. Walmsley S, Ruxrungtham K, Slim J. Saquinavir/r (SQV/r) BiD versus lopinavir/r (LPV/r) BiD, plus emtricitabine/tenofovir (FTC/TDF) QD as initial therapy in HIV-1 infected patients: the GEMINI study. In: 11th European AIDS Conference. Madrid, Spain; 2007. 14. Cozzi-Lepri A, Phillips AN, Ruiz L, Clotet B, Loveday C, Kjaer J et al. Evolution of drug resistance in HIV infected patients remaining on a virologically failing combination antiretroviral therapy regimen. AIDS. 2007;21(6):721-732. 15. Cingolani A, Antinori A, Rizzo MG, Murri R, Ammassari A, Baldini F et al. Usefulness of monitoring HIV drug resistance and adherence in individuals failing highly active antiretroviral therapy: a randomized study (ARGENTA). AIDS. 2002;16(3):369-379. 16. European HIV Drug Resistance Guidelines, 2009 update The European HIV Drug Resistance Guidelines Panelhttp://regaweb.med.kuleuven.be/sites/default/files/publications/guidelines/2009Guidelines 17. Montessori V, Press N, Harris M, et al. Adverse effects of antiretroviral therapy for HIV infection. 2004 Canadian Medical Association Journal. 2004; 170(2):229-38.

24

18. Swlkowsky MS, Thomas DL, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral theraphy in adults infected with human inmmunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA. 2000;283(1):74-80. 19. Fleischer R, Boxwell D, Sherman KE. Nucleoside analogues and mitochondrial toxicity. Clin Infect Dis. 2004;38(8):e79-80 20. Haubrich RH, Riddler SA, DiRienzo AG, et al. Metabolic outcomes in a randomized trial of nucleoside, nonnucleoside and protease inhibitorsparing regiments for initial HIV treatment. AIDS. 2009;23(9):1109-18. 21. Szczech L. Renal Dysfunction and Tenofovir Toxicity in HIV-infected Patients. . Top HIV Med.2008;16 4):122-6. 22. Rodriguez-Novoa S, Alvafez E, Labarga P, et al. Renal toxicity associated with tenofovir use 2010 Exp Opin Drug Saf; 9 (4): 5545-59 23. Cazanave C, Dupon M, Lavignolle-Aurillac V, et al. Reduce bone mineral density in HIV-infected patients: prevalence and associated factors. AIDS. 2008;22(3):395-402. 24. Brown TT, McComsey GA, King MS, et al. Loss of bone mineral density after antirretroviral therapy initiation, independent of antiretroviral regimen. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;51(5):554-61. 25. The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combination Antiretroviral Therapy and the Risk of Myocardial Infarction. N Engl J Med.2003;349(21):1993-2003. 26. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multicohort collaboration. The Lancet. 2008;371:1417-26. 27. Harrigan PR, Hogg RS, Dong WW, Yip B, Wynhoven B, Woodward J, Brumme CJ, Mo T, Alexander CS, Montaner JS. Predictors of HIV drugresistance mutations in a large antiretroviral-naive cohort initiating triple antiretroviral therapy. J InfectDis 2005;191:339347. 28. Parienti JJ, Massari V, Descamps D, Vabret A, Bouvet E, Larouz B, Verdon R. Predictors of virologic failure and resistance in HIV-infected patients treated with nevirapine- or efavirenz-based antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:13111316.

25