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Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
T. Español, T. Marco, M. Hernández

Introducción
Las inmunodeficiencias congénitas(1, 2) ó primarias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Son enfermedades que requieren exploraciones complementarias complejas para el diagnóstico definitivo, pero la sospecha clínica y las exploraciones complementarias iniciales dependen del pediatra de atención primaria. A excepción del déficit selectivo de IgA, que se da en 1/700 de la población, constituyen una patología poco frecuente. La incidencia global es de 1/ 10.000 RN vivos(3) y un gran numero de casos se diagnostican en la edad pediátrica(4-6). Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas en función del defecto inmunológico. La sospecha clínica se establece por la elevada susceptibilidad a las infecciones, con repercusión en el desarrollo pondoestatural del niño, especialmente en las formas graves. Otras manifestaciones clínicas pueden ser dermatosis (eccemas, exantemas, telangiectasias), citopenias, diarrea crónica, abscesos u osteomielitis recurrentes. Otros datos a recoger en la anamnesis ante la sospecha de una inmunodeficiencia es en primer lugar la historia familiar de procesos similares o fallecidos a temprana edad por infecciones graves, y también la tolerancia a las inmunizaciones, ya que pueden presentar reacciones adversas frente a vacunas de virus vivos atenuados.

Algunas inmunodeficiencias primarias presentan manifestaciones clínicas específicas: ataxia, telangiectasias (ataxia-telangiectasia), albinismo parcial (síndrome de Chediak Higashi), trombocitopenia (síndrome de Wiskott Aldrich), eccema (síndrome de Wiskott Aldrich y otros), tetania (sindrome de DiGeorge) o endocrinopatías idiopáticas (candidiasis mucocutánea crónica), pero en la mayoría de casos no hay un fenotipo especial. Cuando un paciente presenta infecciones de repetición, con mayor frecuencia de lo habitual, mayor gravedad, con escasa respuesta a los tratamientos o por gérmenes poco frecuentes y oportunistas (Pneumocistis carinii, micobacterias atípicas,...) han de realizarse los estudios inmunológicos adecuados para definir el posible defecto inmunológico. Los estudios deben iniciarse con la determinación de parámetros generales, muy informativos en ocasiones, y la secuencia del estudio vendrá determinada, en parte, por los síntomas y la sospecha clínica (presencia de determinados microorganismos, momento de inicio de la clínica infecciosa, etc.). El inicio de las infecciones desde el nacimiento es propio de las inmunodeficiencias celulares o combinadas, ya que no existe paso apreciable de células maternas y las infecciones suelen ser más graves. En los déficits de la producción de anticuerpos, la clínica se inicia a partir de los 5-6 meses de vida y habitualmente antes del año de vida, porque hasta ese momento el lactante tiene IgG transferidas por la madre a través

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adenoides y la ausencia de hepatosplenomegalia (tabla II). anticuerpos Déficits cel. fagocíticas A partir de 5-6 meses Inmunodeficiencias combinadas (T y B) Desde el nacimiento +++ +++ +++ ++ +/– Disminuidos o ausentes Aumentados en los defectos de cel. los paciente afectos de i n m u n odeficiencias pueden desarrollar otras patologías como reacciones alérgicas. A largo plazo. Síntomas sugestivos de inmunodeficiencia Síntomas constantes Infecciones crónicas recurrentes Gérmenes no habituales Poca respuesta terapéutica Persistencia de una misma localización Síntomas frecuentes Retraso pomdoestatural Infecciones por gérmenes oportunistas Diarrea y/o malabsorción Dermatosis Abscesos Enfermedades alérgicas autoinmunes Síntomas ocasionales Fiebre mantenida Caída retardada del cordón umbilical Artritis / artralgias Periodontitis / estomatitis Adenopatías / hepatosplenomegalia Neoplasias de origen linfático de la placenta. determinar la presencia de amígdalas. enfermedades autoinmunes y neoplasias linfoides con mayor frecuencia que el resto de la población (tabla I). TABLA II. fagocíticas +++ Amígdalas y ganglios Ausentes Hígado y bazo Normal 78 .Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA I. En la exploración clínica de los niños con sospecha de padecer una inmunodeficiencia hay que hacer especial hincapié en la palpación de las cadenas ganglionares. fagocíticas Normal Hepatomegalia en los defectos de cel. Signos y síntomas clínicos Inicio de la clínica Aumento de patología sinopulmonar Aumento de infecciones por gérmenes capsulados Aumento de infecciones por microorganismos oportunistas Déficits prod. Las infecciones son bacterianas en la mayoría de casos.

Expresión de Zap-70 (IDSC con pocas CD8) y WASp en sospecha de WA (ambas por W. Expresión de Btk (por W. Estudios para definir el defecto molecular: a) En la hipogammaglobulinemia con IgM alta y varones → CD154 (CD40L). realizar subpoblaciones T (CD4CD8. c) Defectos de las células fagocíticas. CD19+ y NK. a) Ante una cifra de IgG baja. c) Ante una leucocitosis con Igs normales o altas. Estudios especiales en algunas IDP: α-fetoproteina (A-T) anomalías cromosómicas. Valor absoluto y porcentaje de linfocitos CD3+. Estudio de ADA y PNP. d) Defectos de la actividad micobactericida. Un esquema de la secuencia a seguir según la patología. de DiGeorge). se detalla un posible algoritmo de estudio según se sospeche uno u otro de los siguientes grupos propuestos en la clasificación internacional(7): a) Defectos predominantemente de la síntesis de anticuerpos. 6. c) Moléculas de adhesión (CD18). realizar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos.blot). realizar todos los estudios en un enfermo. Estudio de los receptores de las celulas T (TCR α/β. Discusión La interpretación de los datos de laboratorio obtenidos debe hacerse siempre tenien- 79 . 3. b) Defectos combinados de células T y B. γ/δ ) y marcadores de activación (CD25. e) Estudios funcionales de los diferentes componentes de la vía clásica y alternativa del complemento. isohemaglutininas) y respuesta a la vacunación (valoración según edad y antecedentes de vacunación conocidos). HLA-DR). la facilidad del estudio y la información que aporta podría ser el siguiente: 1. 2. Estudio mutacional en las IDP con defecto molecular conocido. etc. 4. ni en una primera fase.) y función linfocitaria T (respuesta a mitógenos y antígenos). b) Ante alguna alteración de la cifra de CD3. realizar subclases de la IgG. anticuerpos naturales (ASTO. CD45RO. En la figura 1 se presenta un posible algoritmo de trabajo para obtener un diagnóstico en pacientes con sospecha de IDP. con o sin células B. (S. d) Estudio de los niveles de las proteínas del complemento y la actividad hemolítica (CH50). d) Descartado un defecto de células T y capacidad oxidativa de los neutrofilos → estudio de los receptores del IFNγ (CD119) y IL-12 y la síntesis de IFNγ y IL-12.. Hemograma completo y concentración de Igs. e) Defectos del sistema del complemento.blot).Inmunología clínica y alergología Métodos Secuencia de los estudios inmunológicos ante la sospecha clínica de una IDP Dado que no se pueden.blot) ausente en XLA. ni deben. 5. b) Expresión de la cadena γ del receptor de la IL-2 (CD132). Detección de anomalías en las distintas proteínas de la cadena oxidativa (mediante W.

.. C) • CD132 • CD18 • CD95 Inmunofenotipo células B • Igs de membrana • Antígenos de diferenciación: CD34. CD154 • Producción de mediadores: citoninas • Citotoxicidad T CD8+ • Citotoxicidad NK Estudios especiales • Niveles enzimáticos de ADA (adenosindeaminasa) • Niveles enzimáticos de PNP (purín nucleósido fosforilasa) • α-fetoproteína • Estudios cromosómicos • Proteínas (western-blot): ZAP-70. CD22 • Antígenos de activación: CD23 Función B • Dosificación de IgG (subclases). CD69.). plaquetas. CD71. SEA. CD25 Función T • Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (in vivo) • Estudios funcionales in vitro: respuesta a distintos estímulos: lectinas (PHA.. CD57 • Antígenos activación: HLA-DR. PWM. TAP-2. candidina.).. alogénica. CD8 • Células NK: CD56. fármacos (ionomicina. B. linfocitos. CD20 • Linfocitos T: CD3. HLA-DR. IgM. superantígenos (SEB. ASTO Inducidos: proteicos (toxoide tetánico) Polisacáridos (Hib) ΦX174 • Producción de Igs in vitro Hemograma Número total de hematíes. WASP...Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría Poblaciones linfocitarias • Linfocitos B: CD19. IgE • Productos anticuerpos in vivo: Naturales: isohemaglutininas.. Jak3. CD3ε. CD24. TCR γ/δ • CD7. anticuerpos monoclonales (antiCD3.). ubicuos. anti-CD28. CD4. CD16 Antígenos panleucocitarios • HLA CLASE I (A.). ésteres de forbol. CD10.. CD5. antígenos (toxoide tetánico. Algoritmo diagnóstico. • Respuesta linfoproliferativa • Ags de activación: CD25. CD2. IgA.. 80 .. ags. CD45RO. Figura 1... CD28. CD45RA. CD3γ.). monocitos y granulocitos Inmunofenotipo células T • Receptor célula T: TCR α/β.

New York. 3. 6. Smith ECI. Y en un futuro próximo se podrá obtener una reconstitución definitiva mediante terapia génica (13). Ochs HD. J Clin Immunol 1997. 15:939. Ann Rev Immunol 1997. Saunders.). Schiff R. Es esencial entonces conocer. En muchas ocasiones no se pueden realizar todos los estudios en un mismo centro ya que algunas técnicas son raramente utilizadas. Smith ECI. 17:79-83.). Nakamura RM (eds. Oxford Univ Press.Inmunología clínica y alergología do en cuenta los valores de los controles conocidos para la edad(8. El diagnóstico precoz del tipo de IDP es esencial para iniciar un tratamiento adecuado: gammaglobulina i. Philadelphia. Rose NR. Fischer A. Folds. 97 (Suppl. Zerella A y cols. Human severe combined immunodeficiency: genetic. Cavazzana-Calvo M. Los estudios de las IDP son una importante contribución al mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos involucrados(16) en estas y otras enfermedades inmunológicas. A molecular and genetic approach. 7. Clin Exp Immunol 1999. 2. Diagnóstico de la inmunodeficiencia común variable en niños. Naturally occurring primary deficiencies of the immune system.). Español T. Report of an IUIS Scientific Group.15) de algunas de las IDP y que con la difusión de estudios moleculares se han diagnosticado variantes antes no descritas y posiblemente se describan todavía muchos procesos no catalogados en la actualidad.124. Espanol T y cols.(11) . 17: 333-339. Chapel HCh. 9. T cell subpopulations in pediatric healthy children: age nomal values. 1996. etc. Hernández M. Mila J. Press. Washington DC. 419-431. New York. (eds). Conley ME.. Manual of Clinical laboratory Immunology. Matamoros N. J Clin Lab Immunol 1992. J Pediatr 1997. Immunodeficiency disorders: general considerations. En Ochs HS. Melarancy C. Assesment of the immune system.B. Clin Exp Immunol 1994. 5. JD. Puck JM. Puck JM (eds. 11. Bibliografía 1. Debemos recordar finalmente que hay una gran variabilidad en las formas y edad de presentación(14. 118: 1-28. ASM Press. Schiff S y cols. evitando secuelas graves y mortales de las infecciones. Immunologic disorders in infants and children. 201-252. De Saint Basile y cols. Buckley R. pero quizá no la "etiqueta" del tipo de IDSC y los estudios genéticos posteriores). Genetically determined Immunodeficiency diseases: a prespective. phenotypic and functional diversity in one hundred eight infants. 1999. 130: 376-387. Oxford Univ. 3-11. Inmunología 1998. Haeney M. 1): 11-15. Primary Immunodeficiency diseases. En Stiehm ER (ed. aislamiento y transplante de progenitores hematopoyético(12). Primary Immunodeficiency diseases. Intravenous immune globulin in primary immunodeficiency. lo más pronto posible.9. 8. 38: 143-149. 10. 1999. Stiehm ER. Smith ECI. Webster AD. 81 . W. Primary Immunodeficiency Syndrome in Spain: First report of the National registry in children and adults. el diagnóstico clinicoinmunológico orientativo y remitir la muestra o el paciente a un centro de referencia (el diagnóstico de IDSC se puede realizar en la mayoría de laboratorios con técnicas de fenotipaje. A molecular and genetic approach.v. 1997. Ciaffi P. 4. de Macario EC. En: Ochs HS. Caragol I y cols. Primary Immunodeficiency diseases. Puck JM.10) y muy especialmente en RN y lactantes en los que las variaciones en las cifras de Igs y el número absoluto de CD4 son tan notables. Lane HC.

Primary immunodeficiencies: an experimental model for molecular Medicine Lancet 2001. 14. Aker M y cols. Fischer. N Engl. J Med. Fischer A. Science 2002. Kornfield SJ y cols. Salvin S. 13. Español T.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría 12. Development of a Common Variable Immunodeficiency in a IgA-Deficient pacient. 367:1863-69. Thirty years of Bone marrow transplantation for severe combined Immunodeficiency. Hernández M y cols. 16. NOTAS 82 . 80: 333-335. 15. Correction of ADA-SCID by Stem cell Gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. 296: 2410-2413. A. 100: 702-706. Aiuti A. 340: 559-561. Extreme variation in X-linked Agammaglobulinemia phenotype in a three generation family. J Allergy Clin Immunol 1997. Catalá M. Clin Immunol and Immunopathol 1996. 1999.

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