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Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
T. Español, T. Marco, M. Hernández

Introducción
Las inmunodeficiencias congénitas(1, 2) ó primarias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Son enfermedades que requieren exploraciones complementarias complejas para el diagnóstico definitivo, pero la sospecha clínica y las exploraciones complementarias iniciales dependen del pediatra de atención primaria. A excepción del déficit selectivo de IgA, que se da en 1/700 de la población, constituyen una patología poco frecuente. La incidencia global es de 1/ 10.000 RN vivos(3) y un gran numero de casos se diagnostican en la edad pediátrica(4-6). Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas en función del defecto inmunológico. La sospecha clínica se establece por la elevada susceptibilidad a las infecciones, con repercusión en el desarrollo pondoestatural del niño, especialmente en las formas graves. Otras manifestaciones clínicas pueden ser dermatosis (eccemas, exantemas, telangiectasias), citopenias, diarrea crónica, abscesos u osteomielitis recurrentes. Otros datos a recoger en la anamnesis ante la sospecha de una inmunodeficiencia es en primer lugar la historia familiar de procesos similares o fallecidos a temprana edad por infecciones graves, y también la tolerancia a las inmunizaciones, ya que pueden presentar reacciones adversas frente a vacunas de virus vivos atenuados.

Algunas inmunodeficiencias primarias presentan manifestaciones clínicas específicas: ataxia, telangiectasias (ataxia-telangiectasia), albinismo parcial (síndrome de Chediak Higashi), trombocitopenia (síndrome de Wiskott Aldrich), eccema (síndrome de Wiskott Aldrich y otros), tetania (sindrome de DiGeorge) o endocrinopatías idiopáticas (candidiasis mucocutánea crónica), pero en la mayoría de casos no hay un fenotipo especial. Cuando un paciente presenta infecciones de repetición, con mayor frecuencia de lo habitual, mayor gravedad, con escasa respuesta a los tratamientos o por gérmenes poco frecuentes y oportunistas (Pneumocistis carinii, micobacterias atípicas,...) han de realizarse los estudios inmunológicos adecuados para definir el posible defecto inmunológico. Los estudios deben iniciarse con la determinación de parámetros generales, muy informativos en ocasiones, y la secuencia del estudio vendrá determinada, en parte, por los síntomas y la sospecha clínica (presencia de determinados microorganismos, momento de inicio de la clínica infecciosa, etc.). El inicio de las infecciones desde el nacimiento es propio de las inmunodeficiencias celulares o combinadas, ya que no existe paso apreciable de células maternas y las infecciones suelen ser más graves. En los déficits de la producción de anticuerpos, la clínica se inicia a partir de los 5-6 meses de vida y habitualmente antes del año de vida, porque hasta ese momento el lactante tiene IgG transferidas por la madre a través

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A largo plazo. anticuerpos Déficits cel. Síntomas sugestivos de inmunodeficiencia Síntomas constantes Infecciones crónicas recurrentes Gérmenes no habituales Poca respuesta terapéutica Persistencia de una misma localización Síntomas frecuentes Retraso pomdoestatural Infecciones por gérmenes oportunistas Diarrea y/o malabsorción Dermatosis Abscesos Enfermedades alérgicas autoinmunes Síntomas ocasionales Fiebre mantenida Caída retardada del cordón umbilical Artritis / artralgias Periodontitis / estomatitis Adenopatías / hepatosplenomegalia Neoplasias de origen linfático de la placenta. En la exploración clínica de los niños con sospecha de padecer una inmunodeficiencia hay que hacer especial hincapié en la palpación de las cadenas ganglionares. Signos y síntomas clínicos Inicio de la clínica Aumento de patología sinopulmonar Aumento de infecciones por gérmenes capsulados Aumento de infecciones por microorganismos oportunistas Déficits prod.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA I. enfermedades autoinmunes y neoplasias linfoides con mayor frecuencia que el resto de la población (tabla I). fagocíticas Normal Hepatomegalia en los defectos de cel. fagocíticas A partir de 5-6 meses Inmunodeficiencias combinadas (T y B) Desde el nacimiento +++ +++ +++ ++ +/– Disminuidos o ausentes Aumentados en los defectos de cel. determinar la presencia de amígdalas. adenoides y la ausencia de hepatosplenomegalia (tabla II). los paciente afectos de i n m u n odeficiencias pueden desarrollar otras patologías como reacciones alérgicas. Las infecciones son bacterianas en la mayoría de casos. fagocíticas +++ Amígdalas y ganglios Ausentes Hígado y bazo Normal 78 . TABLA II.

realizar subpoblaciones T (CD4CD8. c) Ante una leucocitosis con Igs normales o altas. con o sin células B.) y función linfocitaria T (respuesta a mitógenos y antígenos). e) Defectos del sistema del complemento. a) Ante una cifra de IgG baja. ni deben. la facilidad del estudio y la información que aporta podría ser el siguiente: 1. HLA-DR). c) Defectos de las células fagocíticas. Expresión de Btk (por W. CD19+ y NK. Expresión de Zap-70 (IDSC con pocas CD8) y WASp en sospecha de WA (ambas por W.blot). d) Defectos de la actividad micobactericida. anticuerpos naturales (ASTO. Un esquema de la secuencia a seguir según la patología.blot) ausente en XLA. b) Defectos combinados de células T y B. de DiGeorge). etc. Hemograma completo y concentración de Igs.. se detalla un posible algoritmo de estudio según se sospeche uno u otro de los siguientes grupos propuestos en la clasificación internacional(7): a) Defectos predominantemente de la síntesis de anticuerpos. γ/δ ) y marcadores de activación (CD25. 6. Discusión La interpretación de los datos de laboratorio obtenidos debe hacerse siempre tenien- 79 . ni en una primera fase. d) Descartado un defecto de células T y capacidad oxidativa de los neutrofilos → estudio de los receptores del IFNγ (CD119) y IL-12 y la síntesis de IFNγ y IL-12. realizar todos los estudios en un enfermo. (S. 2. realizar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos. Estudio de los receptores de las celulas T (TCR α/β. CD45RO. isohemaglutininas) y respuesta a la vacunación (valoración según edad y antecedentes de vacunación conocidos). c) Moléculas de adhesión (CD18).blot). realizar subclases de la IgG.Inmunología clínica y alergología Métodos Secuencia de los estudios inmunológicos ante la sospecha clínica de una IDP Dado que no se pueden. e) Estudios funcionales de los diferentes componentes de la vía clásica y alternativa del complemento. b) Ante alguna alteración de la cifra de CD3. En la figura 1 se presenta un posible algoritmo de trabajo para obtener un diagnóstico en pacientes con sospecha de IDP. Estudios para definir el defecto molecular: a) En la hipogammaglobulinemia con IgM alta y varones → CD154 (CD40L). 4. Valor absoluto y porcentaje de linfocitos CD3+. b) Expresión de la cadena γ del receptor de la IL-2 (CD132). Detección de anomalías en las distintas proteínas de la cadena oxidativa (mediante W. Estudio mutacional en las IDP con defecto molecular conocido. d) Estudio de los niveles de las proteínas del complemento y la actividad hemolítica (CH50). Estudio de ADA y PNP. 3. 5. Estudios especiales en algunas IDP: α-fetoproteina (A-T) anomalías cromosómicas.

CD8 • Células NK: CD56. C) • CD132 • CD18 • CD95 Inmunofenotipo células B • Igs de membrana • Antígenos de diferenciación: CD34. PWM. CD22 • Antígenos de activación: CD23 Función B • Dosificación de IgG (subclases). CD154 • Producción de mediadores: citoninas • Citotoxicidad T CD8+ • Citotoxicidad NK Estudios especiales • Niveles enzimáticos de ADA (adenosindeaminasa) • Niveles enzimáticos de PNP (purín nucleósido fosforilasa) • α-fetoproteína • Estudios cromosómicos • Proteínas (western-blot): ZAP-70. anti-CD28. antígenos (toxoide tetánico. ubicuos. CD45RA.. ésteres de forbol. TCR γ/δ • CD7. CD57 • Antígenos activación: HLA-DR. WASP. linfocitos. IgA. ags. B. CD25 Función T • Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (in vivo) • Estudios funcionales in vitro: respuesta a distintos estímulos: lectinas (PHA. Algoritmo diagnóstico. candidina. Jak3.. plaquetas. superantígenos (SEB. CD10. CD3ε.. CD3γ. monocitos y granulocitos Inmunofenotipo células T • Receptor célula T: TCR α/β. TAP-2. CD69... CD45RO.). CD16 Antígenos panleucocitarios • HLA CLASE I (A. anticuerpos monoclonales (antiCD3.)... fármacos (ionomicina. ASTO Inducidos: proteicos (toxoide tetánico) Polisacáridos (Hib) ΦX174 • Producción de Igs in vitro Hemograma Número total de hematíes. alogénica. Figura 1.). IgM...). CD24. CD71. IgE • Productos anticuerpos in vivo: Naturales: isohemaglutininas. CD5. CD2. CD20 • Linfocitos T: CD3. CD4.. • Respuesta linfoproliferativa • Ags de activación: CD25. HLA-DR.. CD28. SEA.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría Poblaciones linfocitarias • Linfocitos B: CD19. 80 .)..

Schiff R. 3-11. T cell subpopulations in pediatric healthy children: age nomal values. Lane HC. Ann Rev Immunol 1997. A molecular and genetic approach. 2.). Schiff S y cols. ASM Press. Y en un futuro próximo se podrá obtener una reconstitución definitiva mediante terapia génica (13). 7. W. 15:939. Immunodeficiency disorders: general considerations.. Cavazzana-Calvo M. Report of an IUIS Scientific Group. Los estudios de las IDP son una importante contribución al mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos involucrados(16) en estas y otras enfermedades inmunológicas.10) y muy especialmente en RN y lactantes en los que las variaciones en las cifras de Igs y el número absoluto de CD4 son tan notables. 9. En: Ochs HS. Mila J. Primary Immunodeficiency diseases. Oxford Univ Press. Primary Immunodeficiency diseases. Diagnóstico de la inmunodeficiencia común variable en niños. 6. Human severe combined immunodeficiency: genetic. Es esencial entonces conocer. pero quizá no la "etiqueta" del tipo de IDSC y los estudios genéticos posteriores). Bibliografía 1. Puck JM. 4. Caragol I y cols. Chapel HCh. J Pediatr 1997. New York. Español T. Fischer A.124. 17:79-83. 81 . 1997. Espanol T y cols. Debemos recordar finalmente que hay una gran variabilidad en las formas y edad de presentación(14. Puck JM. Philadelphia. Oxford Univ. El diagnóstico precoz del tipo de IDP es esencial para iniciar un tratamiento adecuado: gammaglobulina i. Ciaffi P. Zerella A y cols.). Rose NR. En Ochs HS. Hernández M. Manual of Clinical laboratory Immunology. 419-431. Press. (eds). Assesment of the immune system. de Macario EC.Inmunología clínica y alergología do en cuenta los valores de los controles conocidos para la edad(8. De Saint Basile y cols.15) de algunas de las IDP y que con la difusión de estudios moleculares se han diagnosticado variantes antes no descritas y posiblemente se describan todavía muchos procesos no catalogados en la actualidad. 11. 5. Haeney M. J Clin Immunol 1997. Clin Exp Immunol 1994. Saunders. phenotypic and functional diversity in one hundred eight infants. Naturally occurring primary deficiencies of the immune system. Primary Immunodeficiency Syndrome in Spain: First report of the National registry in children and adults. 1): 11-15. 118: 1-28. Smith ECI. En Stiehm ER (ed. Ochs HD. Immunologic disorders in infants and children. Conley ME. etc. 3. evitando secuelas graves y mortales de las infecciones. Buckley R. el diagnóstico clinicoinmunológico orientativo y remitir la muestra o el paciente a un centro de referencia (el diagnóstico de IDSC se puede realizar en la mayoría de laboratorios con técnicas de fenotipaje. 1996. Smith ECI. Smith ECI.(11) . 10. 201-252. Matamoros N. 1999. JD.v. Nakamura RM (eds. Washington DC. 38: 143-149. Inmunología 1998.). Primary Immunodeficiency diseases. Genetically determined Immunodeficiency diseases: a prespective. A molecular and genetic approach. Clin Exp Immunol 1999. Puck JM (eds. Intravenous immune globulin in primary immunodeficiency. aislamiento y transplante de progenitores hematopoyético(12). Melarancy C. 17: 333-339. New York. 97 (Suppl. 130: 376-387. 8. Stiehm ER. Folds.9. En muchas ocasiones no se pueden realizar todos los estudios en un mismo centro ya que algunas técnicas son raramente utilizadas. J Clin Lab Immunol 1992. lo más pronto posible. 1999.B. Webster AD.

J Allergy Clin Immunol 1997. J Med. N Engl. Aiuti A. 1999. Catalá M. 15. Clin Immunol and Immunopathol 1996. Primary immunodeficiencies: an experimental model for molecular Medicine Lancet 2001. 340: 559-561. A. 80: 333-335. Development of a Common Variable Immunodeficiency in a IgA-Deficient pacient. Correction of ADA-SCID by Stem cell Gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science 2002. Kornfield SJ y cols.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría 12. 13. NOTAS 82 . Fischer A. Extreme variation in X-linked Agammaglobulinemia phenotype in a three generation family. 367:1863-69. Thirty years of Bone marrow transplantation for severe combined Immunodeficiency. Hernández M y cols. Fischer. 100: 702-706. 296: 2410-2413. 14. 16. Español T. Aker M y cols. Salvin S.

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