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Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
T. Español, T. Marco, M. Hernández

Introducción
Las inmunodeficiencias congénitas(1, 2) ó primarias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Son enfermedades que requieren exploraciones complementarias complejas para el diagnóstico definitivo, pero la sospecha clínica y las exploraciones complementarias iniciales dependen del pediatra de atención primaria. A excepción del déficit selectivo de IgA, que se da en 1/700 de la población, constituyen una patología poco frecuente. La incidencia global es de 1/ 10.000 RN vivos(3) y un gran numero de casos se diagnostican en la edad pediátrica(4-6). Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas en función del defecto inmunológico. La sospecha clínica se establece por la elevada susceptibilidad a las infecciones, con repercusión en el desarrollo pondoestatural del niño, especialmente en las formas graves. Otras manifestaciones clínicas pueden ser dermatosis (eccemas, exantemas, telangiectasias), citopenias, diarrea crónica, abscesos u osteomielitis recurrentes. Otros datos a recoger en la anamnesis ante la sospecha de una inmunodeficiencia es en primer lugar la historia familiar de procesos similares o fallecidos a temprana edad por infecciones graves, y también la tolerancia a las inmunizaciones, ya que pueden presentar reacciones adversas frente a vacunas de virus vivos atenuados.

Algunas inmunodeficiencias primarias presentan manifestaciones clínicas específicas: ataxia, telangiectasias (ataxia-telangiectasia), albinismo parcial (síndrome de Chediak Higashi), trombocitopenia (síndrome de Wiskott Aldrich), eccema (síndrome de Wiskott Aldrich y otros), tetania (sindrome de DiGeorge) o endocrinopatías idiopáticas (candidiasis mucocutánea crónica), pero en la mayoría de casos no hay un fenotipo especial. Cuando un paciente presenta infecciones de repetición, con mayor frecuencia de lo habitual, mayor gravedad, con escasa respuesta a los tratamientos o por gérmenes poco frecuentes y oportunistas (Pneumocistis carinii, micobacterias atípicas,...) han de realizarse los estudios inmunológicos adecuados para definir el posible defecto inmunológico. Los estudios deben iniciarse con la determinación de parámetros generales, muy informativos en ocasiones, y la secuencia del estudio vendrá determinada, en parte, por los síntomas y la sospecha clínica (presencia de determinados microorganismos, momento de inicio de la clínica infecciosa, etc.). El inicio de las infecciones desde el nacimiento es propio de las inmunodeficiencias celulares o combinadas, ya que no existe paso apreciable de células maternas y las infecciones suelen ser más graves. En los déficits de la producción de anticuerpos, la clínica se inicia a partir de los 5-6 meses de vida y habitualmente antes del año de vida, porque hasta ese momento el lactante tiene IgG transferidas por la madre a través

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fagocíticas +++ Amígdalas y ganglios Ausentes Hígado y bazo Normal 78 . fagocíticas Normal Hepatomegalia en los defectos de cel. fagocíticas A partir de 5-6 meses Inmunodeficiencias combinadas (T y B) Desde el nacimiento +++ +++ +++ ++ +/– Disminuidos o ausentes Aumentados en los defectos de cel. Las infecciones son bacterianas en la mayoría de casos. TABLA II. enfermedades autoinmunes y neoplasias linfoides con mayor frecuencia que el resto de la población (tabla I). En la exploración clínica de los niños con sospecha de padecer una inmunodeficiencia hay que hacer especial hincapié en la palpación de las cadenas ganglionares. determinar la presencia de amígdalas. los paciente afectos de i n m u n odeficiencias pueden desarrollar otras patologías como reacciones alérgicas. adenoides y la ausencia de hepatosplenomegalia (tabla II). Síntomas sugestivos de inmunodeficiencia Síntomas constantes Infecciones crónicas recurrentes Gérmenes no habituales Poca respuesta terapéutica Persistencia de una misma localización Síntomas frecuentes Retraso pomdoestatural Infecciones por gérmenes oportunistas Diarrea y/o malabsorción Dermatosis Abscesos Enfermedades alérgicas autoinmunes Síntomas ocasionales Fiebre mantenida Caída retardada del cordón umbilical Artritis / artralgias Periodontitis / estomatitis Adenopatías / hepatosplenomegalia Neoplasias de origen linfático de la placenta. Signos y síntomas clínicos Inicio de la clínica Aumento de patología sinopulmonar Aumento de infecciones por gérmenes capsulados Aumento de infecciones por microorganismos oportunistas Déficits prod. A largo plazo.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA I. anticuerpos Déficits cel.

la facilidad del estudio y la información que aporta podría ser el siguiente: 1. a) Ante una cifra de IgG baja. En la figura 1 se presenta un posible algoritmo de trabajo para obtener un diagnóstico en pacientes con sospecha de IDP. Un esquema de la secuencia a seguir según la patología.blot). 5. e) Defectos del sistema del complemento. ni en una primera fase. realizar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos. realizar todos los estudios en un enfermo. 3.Inmunología clínica y alergología Métodos Secuencia de los estudios inmunológicos ante la sospecha clínica de una IDP Dado que no se pueden. b) Defectos combinados de células T y B. e) Estudios funcionales de los diferentes componentes de la vía clásica y alternativa del complemento. d) Descartado un defecto de células T y capacidad oxidativa de los neutrofilos → estudio de los receptores del IFNγ (CD119) y IL-12 y la síntesis de IFNγ y IL-12. CD19+ y NK.blot). Discusión La interpretación de los datos de laboratorio obtenidos debe hacerse siempre tenien- 79 . realizar subclases de la IgG. Estudio de ADA y PNP. 2. b) Expresión de la cadena γ del receptor de la IL-2 (CD132). Hemograma completo y concentración de Igs. de DiGeorge). c) Moléculas de adhesión (CD18).. b) Ante alguna alteración de la cifra de CD3. realizar subpoblaciones T (CD4CD8.) y función linfocitaria T (respuesta a mitógenos y antígenos). Expresión de Zap-70 (IDSC con pocas CD8) y WASp en sospecha de WA (ambas por W. se detalla un posible algoritmo de estudio según se sospeche uno u otro de los siguientes grupos propuestos en la clasificación internacional(7): a) Defectos predominantemente de la síntesis de anticuerpos. con o sin células B. Detección de anomalías en las distintas proteínas de la cadena oxidativa (mediante W. Estudio de los receptores de las celulas T (TCR α/β. CD45RO. γ/δ ) y marcadores de activación (CD25. 6. Estudios para definir el defecto molecular: a) En la hipogammaglobulinemia con IgM alta y varones → CD154 (CD40L). ni deben. d) Defectos de la actividad micobactericida. Estudios especiales en algunas IDP: α-fetoproteina (A-T) anomalías cromosómicas. HLA-DR). Estudio mutacional en las IDP con defecto molecular conocido. (S. isohemaglutininas) y respuesta a la vacunación (valoración según edad y antecedentes de vacunación conocidos). Valor absoluto y porcentaje de linfocitos CD3+. 4. d) Estudio de los niveles de las proteínas del complemento y la actividad hemolítica (CH50). etc. c) Ante una leucocitosis con Igs normales o altas.blot) ausente en XLA. anticuerpos naturales (ASTO. Expresión de Btk (por W. c) Defectos de las células fagocíticas.

• Respuesta linfoproliferativa • Ags de activación: CD25.).. TCR γ/δ • CD7. ags. CD45RO. Algoritmo diagnóstico.. CD69. CD24. 80 . B. CD5.. monocitos y granulocitos Inmunofenotipo células T • Receptor célula T: TCR α/β. C) • CD132 • CD18 • CD95 Inmunofenotipo células B • Igs de membrana • Antígenos de diferenciación: CD34.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría Poblaciones linfocitarias • Linfocitos B: CD19.. CD3ε. Jak3. anti-CD28.. CD3γ.). IgM. candidina. ASTO Inducidos: proteicos (toxoide tetánico) Polisacáridos (Hib) ΦX174 • Producción de Igs in vitro Hemograma Número total de hematíes.. CD25 Función T • Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (in vivo) • Estudios funcionales in vitro: respuesta a distintos estímulos: lectinas (PHA. linfocitos. IgA. CD8 • Células NK: CD56.. superantígenos (SEB. HLA-DR. CD45RA. CD16 Antígenos panleucocitarios • HLA CLASE I (A. CD20 • Linfocitos T: CD3.). plaquetas. SEA. CD22 • Antígenos de activación: CD23 Función B • Dosificación de IgG (subclases).). anticuerpos monoclonales (antiCD3. Figura 1. CD154 • Producción de mediadores: citoninas • Citotoxicidad T CD8+ • Citotoxicidad NK Estudios especiales • Niveles enzimáticos de ADA (adenosindeaminasa) • Niveles enzimáticos de PNP (purín nucleósido fosforilasa) • α-fetoproteína • Estudios cromosómicos • Proteínas (western-blot): ZAP-70.. CD28. WASP. ésteres de forbol. ubicuos. TAP-2. PWM. alogénica.. CD10.). CD2. fármacos (ionomicina. CD71.. antígenos (toxoide tetánico. CD57 • Antígenos activación: HLA-DR.. CD4.. IgE • Productos anticuerpos in vivo: Naturales: isohemaglutininas.

J Clin Lab Immunol 1992. Los estudios de las IDP son una importante contribución al mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos involucrados(16) en estas y otras enfermedades inmunológicas. Genetically determined Immunodeficiency diseases: a prespective. Schiff S y cols. El diagnóstico precoz del tipo de IDP es esencial para iniciar un tratamiento adecuado: gammaglobulina i.B. En muchas ocasiones no se pueden realizar todos los estudios en un mismo centro ya que algunas técnicas son raramente utilizadas.124. En Ochs HS. A molecular and genetic approach. Nakamura RM (eds. Y en un futuro próximo se podrá obtener una reconstitución definitiva mediante terapia génica (13). Lane HC. Mila J. A molecular and genetic approach. Debemos recordar finalmente que hay una gran variabilidad en las formas y edad de presentación(14. Intravenous immune globulin in primary immunodeficiency. 1997. Puck JM. de Macario EC. Human severe combined immunodeficiency: genetic. Smith ECI.). etc. 5. Assesment of the immune system. J Pediatr 1997. Schiff R. Saunders. Espanol T y cols. Ann Rev Immunol 1997. pero quizá no la "etiqueta" del tipo de IDSC y los estudios genéticos posteriores). New York. 8. 17: 333-339. 118: 1-28. 201-252. (eds). Es esencial entonces conocer. En: Ochs HS.). 1999. 7. 1996. Zerella A y cols. 97 (Suppl.).9. Press. 15:939. Buckley R. Ochs HD. En Stiehm ER (ed. Oxford Univ Press. 1999. Conley ME. Primary Immunodeficiency diseases. Stiehm ER. Melarancy C. Bibliografía 1. 10. Español T. Oxford Univ. 419-431. Primary Immunodeficiency diseases. Webster AD. 9. 3-11. Immunodeficiency disorders: general considerations. Clin Exp Immunol 1999. Diagnóstico de la inmunodeficiencia común variable en niños. Ciaffi P. aislamiento y transplante de progenitores hematopoyético(12). New York. lo más pronto posible.Inmunología clínica y alergología do en cuenta los valores de los controles conocidos para la edad(8. Fischer A. Caragol I y cols. J Clin Immunol 1997. Haeney M. Naturally occurring primary deficiencies of the immune system.(11) . Puck JM (eds. 1): 11-15. Cavazzana-Calvo M. Smith ECI. 38: 143-149. Philadelphia. 3. 130: 376-387. Puck JM. Report of an IUIS Scientific Group. 2. De Saint Basile y cols.10) y muy especialmente en RN y lactantes en los que las variaciones en las cifras de Igs y el número absoluto de CD4 son tan notables. T cell subpopulations in pediatric healthy children: age nomal values. Chapel HCh. Hernández M. Folds. 4. 81 . Manual of Clinical laboratory Immunology. 6. Immunologic disorders in infants and children. Smith ECI. Inmunología 1998.v. 11. ASM Press. 17:79-83. evitando secuelas graves y mortales de las infecciones. W..15) de algunas de las IDP y que con la difusión de estudios moleculares se han diagnosticado variantes antes no descritas y posiblemente se describan todavía muchos procesos no catalogados en la actualidad. phenotypic and functional diversity in one hundred eight infants. JD. Washington DC. Matamoros N. Primary Immunodeficiency Syndrome in Spain: First report of the National registry in children and adults. Rose NR. Clin Exp Immunol 1994. Primary Immunodeficiency diseases. el diagnóstico clinicoinmunológico orientativo y remitir la muestra o el paciente a un centro de referencia (el diagnóstico de IDSC se puede realizar en la mayoría de laboratorios con técnicas de fenotipaje.

1999. J Allergy Clin Immunol 1997. Salvin S. Clin Immunol and Immunopathol 1996. Hernández M y cols. Aker M y cols.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría 12. Aiuti A. A. 340: 559-561. Science 2002. 80: 333-335. N Engl. Extreme variation in X-linked Agammaglobulinemia phenotype in a three generation family. 13. J Med. 14. Español T. Fischer A. 15. 100: 702-706. Development of a Common Variable Immunodeficiency in a IgA-Deficient pacient. Correction of ADA-SCID by Stem cell Gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. NOTAS 82 . Catalá M. 16. 296: 2410-2413. Primary immunodeficiencies: an experimental model for molecular Medicine Lancet 2001. 367:1863-69. Kornfield SJ y cols. Fischer. Thirty years of Bone marrow transplantation for severe combined Immunodeficiency.