7

Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
T. Español, T. Marco, M. Hernández

Introducción
Las inmunodeficiencias congénitas(1, 2) ó primarias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Son enfermedades que requieren exploraciones complementarias complejas para el diagnóstico definitivo, pero la sospecha clínica y las exploraciones complementarias iniciales dependen del pediatra de atención primaria. A excepción del déficit selectivo de IgA, que se da en 1/700 de la población, constituyen una patología poco frecuente. La incidencia global es de 1/ 10.000 RN vivos(3) y un gran numero de casos se diagnostican en la edad pediátrica(4-6). Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas en función del defecto inmunológico. La sospecha clínica se establece por la elevada susceptibilidad a las infecciones, con repercusión en el desarrollo pondoestatural del niño, especialmente en las formas graves. Otras manifestaciones clínicas pueden ser dermatosis (eccemas, exantemas, telangiectasias), citopenias, diarrea crónica, abscesos u osteomielitis recurrentes. Otros datos a recoger en la anamnesis ante la sospecha de una inmunodeficiencia es en primer lugar la historia familiar de procesos similares o fallecidos a temprana edad por infecciones graves, y también la tolerancia a las inmunizaciones, ya que pueden presentar reacciones adversas frente a vacunas de virus vivos atenuados.

Algunas inmunodeficiencias primarias presentan manifestaciones clínicas específicas: ataxia, telangiectasias (ataxia-telangiectasia), albinismo parcial (síndrome de Chediak Higashi), trombocitopenia (síndrome de Wiskott Aldrich), eccema (síndrome de Wiskott Aldrich y otros), tetania (sindrome de DiGeorge) o endocrinopatías idiopáticas (candidiasis mucocutánea crónica), pero en la mayoría de casos no hay un fenotipo especial. Cuando un paciente presenta infecciones de repetición, con mayor frecuencia de lo habitual, mayor gravedad, con escasa respuesta a los tratamientos o por gérmenes poco frecuentes y oportunistas (Pneumocistis carinii, micobacterias atípicas,...) han de realizarse los estudios inmunológicos adecuados para definir el posible defecto inmunológico. Los estudios deben iniciarse con la determinación de parámetros generales, muy informativos en ocasiones, y la secuencia del estudio vendrá determinada, en parte, por los síntomas y la sospecha clínica (presencia de determinados microorganismos, momento de inicio de la clínica infecciosa, etc.). El inicio de las infecciones desde el nacimiento es propio de las inmunodeficiencias celulares o combinadas, ya que no existe paso apreciable de células maternas y las infecciones suelen ser más graves. En los déficits de la producción de anticuerpos, la clínica se inicia a partir de los 5-6 meses de vida y habitualmente antes del año de vida, porque hasta ese momento el lactante tiene IgG transferidas por la madre a través

77

adenoides y la ausencia de hepatosplenomegalia (tabla II). fagocíticas Normal Hepatomegalia en los defectos de cel. determinar la presencia de amígdalas. Síntomas sugestivos de inmunodeficiencia Síntomas constantes Infecciones crónicas recurrentes Gérmenes no habituales Poca respuesta terapéutica Persistencia de una misma localización Síntomas frecuentes Retraso pomdoestatural Infecciones por gérmenes oportunistas Diarrea y/o malabsorción Dermatosis Abscesos Enfermedades alérgicas autoinmunes Síntomas ocasionales Fiebre mantenida Caída retardada del cordón umbilical Artritis / artralgias Periodontitis / estomatitis Adenopatías / hepatosplenomegalia Neoplasias de origen linfático de la placenta. TABLA II. Las infecciones son bacterianas en la mayoría de casos.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA I. fagocíticas A partir de 5-6 meses Inmunodeficiencias combinadas (T y B) Desde el nacimiento +++ +++ +++ ++ +/– Disminuidos o ausentes Aumentados en los defectos de cel. En la exploración clínica de los niños con sospecha de padecer una inmunodeficiencia hay que hacer especial hincapié en la palpación de las cadenas ganglionares. los paciente afectos de i n m u n odeficiencias pueden desarrollar otras patologías como reacciones alérgicas. anticuerpos Déficits cel. Signos y síntomas clínicos Inicio de la clínica Aumento de patología sinopulmonar Aumento de infecciones por gérmenes capsulados Aumento de infecciones por microorganismos oportunistas Déficits prod. enfermedades autoinmunes y neoplasias linfoides con mayor frecuencia que el resto de la población (tabla I). fagocíticas +++ Amígdalas y ganglios Ausentes Hígado y bazo Normal 78 . A largo plazo.

la facilidad del estudio y la información que aporta podría ser el siguiente: 1.) y función linfocitaria T (respuesta a mitógenos y antígenos). HLA-DR). 4.blot). etc. realizar subclases de la IgG.. Discusión La interpretación de los datos de laboratorio obtenidos debe hacerse siempre tenien- 79 . Estudio de los receptores de las celulas T (TCR α/β.Inmunología clínica y alergología Métodos Secuencia de los estudios inmunológicos ante la sospecha clínica de una IDP Dado que no se pueden. 2. Estudios especiales en algunas IDP: α-fetoproteina (A-T) anomalías cromosómicas. ni en una primera fase. 5. b) Ante alguna alteración de la cifra de CD3. isohemaglutininas) y respuesta a la vacunación (valoración según edad y antecedentes de vacunación conocidos).blot). anticuerpos naturales (ASTO. Expresión de Zap-70 (IDSC con pocas CD8) y WASp en sospecha de WA (ambas por W. realizar todos los estudios en un enfermo. Estudio mutacional en las IDP con defecto molecular conocido. CD19+ y NK. c) Ante una leucocitosis con Igs normales o altas. Estudios para definir el defecto molecular: a) En la hipogammaglobulinemia con IgM alta y varones → CD154 (CD40L). γ/δ ) y marcadores de activación (CD25. ni deben. En la figura 1 se presenta un posible algoritmo de trabajo para obtener un diagnóstico en pacientes con sospecha de IDP. e) Defectos del sistema del complemento. Expresión de Btk (por W.blot) ausente en XLA. de DiGeorge). d) Estudio de los niveles de las proteínas del complemento y la actividad hemolítica (CH50). Valor absoluto y porcentaje de linfocitos CD3+. 3. realizar subpoblaciones T (CD4CD8. Estudio de ADA y PNP. d) Defectos de la actividad micobactericida. a) Ante una cifra de IgG baja. Detección de anomalías en las distintas proteínas de la cadena oxidativa (mediante W. Hemograma completo y concentración de Igs. realizar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos. c) Moléculas de adhesión (CD18). c) Defectos de las células fagocíticas. con o sin células B. Un esquema de la secuencia a seguir según la patología. (S. CD45RO. 6. se detalla un posible algoritmo de estudio según se sospeche uno u otro de los siguientes grupos propuestos en la clasificación internacional(7): a) Defectos predominantemente de la síntesis de anticuerpos. b) Expresión de la cadena γ del receptor de la IL-2 (CD132). b) Defectos combinados de células T y B. d) Descartado un defecto de células T y capacidad oxidativa de los neutrofilos → estudio de los receptores del IFNγ (CD119) y IL-12 y la síntesis de IFNγ y IL-12. e) Estudios funcionales de los diferentes componentes de la vía clásica y alternativa del complemento.

Figura 1. CD8 • Células NK: CD56.. HLA-DR. TCR γ/δ • CD7.). ags. CD71. superantígenos (SEB. anti-CD28..). IgE • Productos anticuerpos in vivo: Naturales: isohemaglutininas. SEA. CD5. IgA. alogénica. CD3γ. CD25 Función T • Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (in vivo) • Estudios funcionales in vitro: respuesta a distintos estímulos: lectinas (PHA.. linfocitos. CD20 • Linfocitos T: CD3. CD4..). ésteres de forbol. CD3ε.. CD22 • Antígenos de activación: CD23 Función B • Dosificación de IgG (subclases). PWM. CD57 • Antígenos activación: HLA-DR. WASP.. CD69. IgM. fármacos (ionomicina. TAP-2.. ASTO Inducidos: proteicos (toxoide tetánico) Polisacáridos (Hib) ΦX174 • Producción de Igs in vitro Hemograma Número total de hematíes. CD2. CD10.. monocitos y granulocitos Inmunofenotipo células T • Receptor célula T: TCR α/β.).. ubicuos. candidina. • Respuesta linfoproliferativa • Ags de activación: CD25. CD24. 80 .). CD28.. CD16 Antígenos panleucocitarios • HLA CLASE I (A. Algoritmo diagnóstico. CD45RA. CD154 • Producción de mediadores: citoninas • Citotoxicidad T CD8+ • Citotoxicidad NK Estudios especiales • Niveles enzimáticos de ADA (adenosindeaminasa) • Niveles enzimáticos de PNP (purín nucleósido fosforilasa) • α-fetoproteína • Estudios cromosómicos • Proteínas (western-blot): ZAP-70.. CD45RO. Jak3.. plaquetas.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría Poblaciones linfocitarias • Linfocitos B: CD19. antígenos (toxoide tetánico. anticuerpos monoclonales (antiCD3. B. C) • CD132 • CD18 • CD95 Inmunofenotipo células B • Igs de membrana • Antígenos de diferenciación: CD34.

Ann Rev Immunol 1997. ASM Press. el diagnóstico clinicoinmunológico orientativo y remitir la muestra o el paciente a un centro de referencia (el diagnóstico de IDSC se puede realizar en la mayoría de laboratorios con técnicas de fenotipaje. En Ochs HS. 1999.). Genetically determined Immunodeficiency diseases: a prespective. New York. Es esencial entonces conocer. phenotypic and functional diversity in one hundred eight infants. Smith ECI. 15:939. A molecular and genetic approach. 118: 1-28. Philadelphia. 3. Human severe combined immunodeficiency: genetic. Haeney M. Folds. 130: 376-387. Lane HC. Clin Exp Immunol 1994. Buckley R. 2. Espanol T y cols. 1996. etc. De Saint Basile y cols.. 1999. J Clin Immunol 1997. J Clin Lab Immunol 1992. Rose NR. Oxford Univ. Report of an IUIS Scientific Group. Assesment of the immune system. 10. (eds). En Stiehm ER (ed. En: Ochs HS. Immunodeficiency disorders: general considerations. New York. Debemos recordar finalmente que hay una gran variabilidad en las formas y edad de presentación(14. Saunders.v.9. Nakamura RM (eds. Español T. 17:79-83. evitando secuelas graves y mortales de las infecciones. Primary Immunodeficiency diseases. Immunologic disorders in infants and children. Puck JM. Clin Exp Immunol 1999. 6.). Puck JM. Mila J. 419-431. 1997. 81 . Intravenous immune globulin in primary immunodeficiency.10) y muy especialmente en RN y lactantes en los que las variaciones en las cifras de Igs y el número absoluto de CD4 son tan notables. T cell subpopulations in pediatric healthy children: age nomal values. lo más pronto posible. Bibliografía 1. Chapel HCh. J Pediatr 1997. Primary Immunodeficiency diseases. Cavazzana-Calvo M.124. 3-11. Naturally occurring primary deficiencies of the immune system. Inmunología 1998. Puck JM (eds. Melarancy C. Oxford Univ Press.B. Zerella A y cols. 5.(11) . 17: 333-339. Press. Los estudios de las IDP son una importante contribución al mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos involucrados(16) en estas y otras enfermedades inmunológicas. Ciaffi P.15) de algunas de las IDP y que con la difusión de estudios moleculares se han diagnosticado variantes antes no descritas y posiblemente se describan todavía muchos procesos no catalogados en la actualidad. aislamiento y transplante de progenitores hematopoyético(12). Caragol I y cols. Stiehm ER. 7. 4. 201-252. Schiff S y cols. Y en un futuro próximo se podrá obtener una reconstitución definitiva mediante terapia génica (13). En muchas ocasiones no se pueden realizar todos los estudios en un mismo centro ya que algunas técnicas son raramente utilizadas. W. 97 (Suppl. 11. Hernández M. Ochs HD.). Matamoros N. 8. de Macario EC. JD. A molecular and genetic approach. Conley ME. 1): 11-15. Webster AD. Schiff R. Fischer A. 9. Manual of Clinical laboratory Immunology. Primary Immunodeficiency Syndrome in Spain: First report of the National registry in children and adults. Primary Immunodeficiency diseases. pero quizá no la "etiqueta" del tipo de IDSC y los estudios genéticos posteriores). Smith ECI.Inmunología clínica y alergología do en cuenta los valores de los controles conocidos para la edad(8. Smith ECI. Washington DC. El diagnóstico precoz del tipo de IDP es esencial para iniciar un tratamiento adecuado: gammaglobulina i. Diagnóstico de la inmunodeficiencia común variable en niños. 38: 143-149.

15. N Engl. Extreme variation in X-linked Agammaglobulinemia phenotype in a three generation family. Fischer. Aiuti A. Salvin S. 16. Correction of ADA-SCID by Stem cell Gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Español T. J Allergy Clin Immunol 1997. Aker M y cols.Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría 12. Fischer A. NOTAS 82 . 367:1863-69. 100: 702-706. Catalá M. Primary immunodeficiencies: an experimental model for molecular Medicine Lancet 2001. Development of a Common Variable Immunodeficiency in a IgA-Deficient pacient. Hernández M y cols. 13. 14. 296: 2410-2413. 80: 333-335. 340: 559-561. Kornfield SJ y cols. 1999. Science 2002. J Med. Thirty years of Bone marrow transplantation for severe combined Immunodeficiency. A. Clin Immunol and Immunopathol 1996.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful