Actualizacin

Mecanismo de accin de los antibiticos

J.A. Martneza y F. Snchezb
aServicio bAgencia

de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. de Salud Pblica. Barcelona. Espaa.

Puntos clave

na, incluidos los que presumiblemente formarn parte de los recursos teraputicos en un futuro no muy lejano (tabla I).

La mayora de los antibiticos comercializados o en

fase avanzada de desarrollo clnico actan inhibiendo procesos metablicos vitales para las bacterias, relacionados con la sntesis de la pared, las protenas y los cidos nucleicos, o determinan la desestructuracin de las membranas lipdicas que las separan del entorno.

Inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana

Con la excepcin de Chlamydiae (gneros Chlamydia y Chlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2 capas de una estructura glucoproteica denominada peptidoglucano, que les da forma y confiere resistencia osmtica. En la sntesis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejercen su funcin en compartimientos celulares distintos (fig. 1).

El conocimiento del mecanismo de accin de los

antibiticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta medida, los efectos txicos eventuales.

Mecanismo de accin
La unidad bsica, sintetizada en el citoplasma celular y en la superficie interna de la membrana citoplasmtica, est constituida por un disacrido de N-acetil-glucosamina y cido Nacetil-murmico, en cuyo residuo de cido murmico va enlazado un pentapptido cuyos aminocidos terminales son Dala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molcula se transporta hasta la superficie externa de la membrana citoplasmtica tras la unin a un lpido conductor denominado fosfato de undecaprenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas alargan las cadenas glucdicas y enlazan el residuo de NacMur del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano ya formado. Finalmente, las cadenas polisacridas se unen entre s mediante una reaccin de transpeptidacin que crea un enlace peptdico entre el cuarto residuo de D-alanina de los pentapptidos de una cadena y un grupo amino libre del tercer aminocido de los pentapptidos de otra1. Los centros catalticos de estas 2 ltimas actividades residen a menudo en lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se encuentran ancladas en la superficie externa de la membrana citoplasmtica. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibilitan reacciones auxiliares de carboxipeptidacin, se conocen con el nombre de protenas fijadoras de penicilina (PBP, siglas en ingls de penicillin-binding proteins). La denominacin hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en el centro cataltico de las transpeptidasas y las carboxipeptidasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactmico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos y monobactmicos. Esta unin impide que el sustrato natural D-ala se fije a esa serina y determina la inhibicin irreversible de la enzima. La resistencia a los betalactmicos es a menudo mediada por enzimas que abren el anillo betalactmico (betalactamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad

La erradicacin microbiolgica se correlaciona con

parmetros farmacodinmicos precisos y, segn el tipo de antibitico, depende del tiempo que la concentracin srica del frmaco excede la concentracin mnima inhibitoria (CMI) o bien del cociente entre la concentracin srica mxima y la CMI (actividad dependiente de la concentracin).

Ciertos antibiticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia, por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes.

La mayora de los antibiticos de reciente introduccin o que se encuentran en fase de desarrollo avanzado amplan, con independencia de su mecanismo de accin, las opciones teraputicas frente a organismos grampositivos. Sin embargo, no hay planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de antibiticos activos contra organismos gramnegativos problemticos, como Pseudomonas aeruginosa multiresistente.

Los antibiticos actan inhibiendo diversos procesos metablicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de accin depende de que el frmaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las clulas eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el presente artculo se describen los mecanismos de accin de las principales familias de frmacos con actividad antibacteria28
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Tabla I.
Diana murA

Principales dianas y mecanismos de accin de los antibiticos

Inhibicin enzimtica Fosfomicina Fijacin a sustrato Otros mecanismos Efecto inhibitorio o lesivo Sntesis peptidoglucano

alr (racemasa), ddl (ligasa) murG Transglucosilasas Transpeptidasas Fosfatasa del difosfato de undecaprenilo ARNr 16s (centro de decodificacin) ARNr 23s Peptidil-transferasa Aminoglucsidos, tetraciclinas Cloranfenicol, linezolida, clindamicina, estreptograminas, (retapamulina) Macrlidos, cetlidos, estreptograminas cetlidos Acido fusdico Nitrofurantona Mupirocina Quinolonas Rifamicinas (tiacumicina B) Sulfamidas Trimetoprima Nitrofurantona Betalactmicos Cicloserina (Ramoplanina) Glucopptidos, (ramoplanina) Glucopptidos Bacitracina Sntesis peptidoglucano Sntesis peptidoglucano Sntesis peptidoglucano Sntesis peptidoglucano Sntesis peptidoglucano Sntesis proteica

Sntesis proteica

Tnel Dominio II ARNr Protenas ribosmicas Sintetasa de isoleucil-ARNt Girasa, topoisomerasa IV ARN-polimerasa ADN-dependiente Sintetasa de dihidropteroato Reductasa de dihidrofolato ADN cidos nucleicos y protenas Membrana externa de gramnegativos Membrana citoplasmtica

Sntesis proteica Sntesis proteica Sntesis proteica Sntesis ADN y ARNm Sntesis ARNm Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos Lesin directa del ADN

Metronidazol y anlogos Lesin directa de cidos nucleicos y protenas Colistina Daptomicina, posiblemente nuevos glucopptidos (dalbavancina) Desestructuracin de la membrana externa Permeabilizacin de la membrana citoplasmtica

ADN: cido desoxirribonucleico; ARN: cido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosmico. Los antibiticos entre parntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clnico. La ramoplanina (lipopptido) y la tiacumicina B (macrlido de 18 carbonos) estn siendo ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes est pendiente de aprobacin como antibitico tpico.

por estos antibiticos o la incorporacin de PBP supernumerarias sin afinidad por los betalactmicos, pero capaces de llevar a cabo las reacciones de transpeptidacin (PBP2a de Staphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2.

partato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere una neurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibitico de escaso inters clnico porque slo puede utilizarse por va tpica, es un dodecapptido que forma complejos con el difosfato de undecaprenilo y bloquea la defosforilacin de ste. Betalactmicos Todos los betalactmicos actan en el ltimo paso de la sntesis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpeptidacin catalizadas por varias PBP. La investigacin de nuevos derivados se ha centrado en la bsqueda de productos que soslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en este sentido, la aportacin ms reciente ha sido el hallazgo de cefalosporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados, el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clnico de fase III y el producto ha demostrado tener pocos efectos adversos y no es menos eficaz que la vancomicina3. Glucopptidos Los glucopptidos clsicos (vancomicina, teicoplanina) y los nuevos derivados en investigacin (oritavancina, telavancina y
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Antibiticos que actan inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana

Varias clases de antibiticos actan inhibiendo la sntesis del peptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar cataltico de alguna enzima, o mediante la formacin de complejos con determinados sustratos. Fosfomicina La fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta el primer paso en la sntesis del peptidoglucano. La cicloserina, un anlogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivo de la racemasa y las ligasas que conducen a la sntesis del dipptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza slo como frmaco de segunda lnea en el tratamiento de la tuberculosis, debido a que es un agonista de los receptores del as-

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dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una gran afinidad y especificidad al dipptido terminal D-ala-D-ala de los precursores del peptidoglucano expuestos en la superficie externa de la membrana citoplasmtica y, por tanto, impiden el acceso a ste de las transglucosilasas y transpeptidasas. La transglucosilacin es, sin embargo, la principal reaccin bloqueada por los glucopptidos. Los nuevos compuestos muestran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capacidad para formar dmeros y anclarse en la membrana citoplasmtica (gracias a la cola lipdica que poseen todos los derivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente a organismos grampositivos. Es probable que algunos derivados tengan accin inhibitoria directa sobre las transglucosilasas y causen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmtica. El producto de comercializacin ms prxima, la dalbavancina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentan resistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media prolongada posibilita la administracin semanal4.

Actividad bactericida de los inhibidores de la pared bacteriana

Los betalactmicos tienen una actividad bactericida dependiente del tiempo que el microbio es expuesto a concentracio-

nes superiores a la concentracin mnima inhibitoria (CMI). En trminos generales, la erradicacin microbiolgica y el xito clnico se correlacionan bien con el hecho de que las concentraciones plasmticas superen la CMI del patgeno durante al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucopptidos clsicos poseen una actividad bactericida relativamente lenta y dependiente del tiempo de exposicin. Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con neumona por S. aureus, una dosificacin de vancomicina que produzca valores plasmticos de 10-14 veces superiores a la CMI, durante todo el intervalo de dosificacin, puede asociarse a mejores resultados teraputicos5. Sin embargo, esta observacin debe confirmarse, ya que la obtencin de estos valores plasmticos puede asociarse con una mayor incidencia de nefrotoxicidad6. Por el contrario, los nuevos glucopptidos muestran una actividad bactericida rpida y dependiente de la concentracin, por lo que los cocientes entre la concentracin srica mxima y la CMI (Cmx/CMI) o entre el rea bajo la curva y la CMI (ABC/CMI) son los parmetros que mejor se correlacionan con su eficacia in vivo7. La fosfomicina parece ejercer una accin bactericida dependiente de la concentracin, pero nunca debe usarse sola (excepto en dosis nica para el tratamiento de la cistitis), debido

Figura 1. Representacin esquemtica de las reacciones principales involucradas en la sntesis del peptidoglucano. Los precursores citoplasmticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo ( en la superficie interna de la membrana citoplasmtica.

Citoplasma

Membraba citoplasmtica
NacGlu NacMur-5pep

UDP-NacGlu Transglucosiliasas murA NacGlu UDP-NacGlu-enolpiruvato murB UDP-NacMur murC murG UDP-NacMur-1pep murD UDP-NacMur-2pep mraY murE UDP-NacMur-3pep murE Fosfatasa NacMur-p-p-p-ala-D-ala L-ala air (racemasa) D-ala ddl (ligasa) Upps D-ala-ala NacGlu NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacGlu NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala UDP-NacMur-5pep NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacGlu NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacGlu NacGlu 5pep-NacMur NacGlu 5pep-NacMur NacMur-3p-D-ala-D-ala NacGlu NacMur-3p-D-ala-D-ala Transpeptidasas NacGlu NacMur-3p-D-ala-D-ala NacGlu

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a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La administracin combinada de fosfomicina con betalactmicos puede ser sinrgica, especialmente frente a S. aureus (incluidos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.

Inhibidores de la sntesis proteica

Varios antibiticos inhiben la sntesis proteica y la mayora lo hacen unindose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribosmico (ARNr) que forman parte del centro de decodificacin, del centro de formacin de enlaces peptdicos (peptidiltransferasa) o de la regin prxima de la entrada al tnel de salida del pptido recin sintetizado8,9.

Mecanismo de accin
En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificacin se halla en una pequea regin del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras que el lugar de formacin de pptidos y la entrada al tnel de salida de la protena recin formada estn constituidos por nucletidos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la subunidad 50S. El cido fusdico acta por un mecanismo distinto, se une al factor de elongacin G y estabiliza el complejo formado entre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificacin al centro de formacin de enlaces peptdicos. Constituye otra excepcin la mupirocina, un antibitico de uso exclusivamente tpico que inhibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la formacin de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupirocina impide la incorporacin de isoleucina a los pptidos en formacin y determina el bloqueo de la sntesis proteica.

Antibiticos que inhiben la sntesis proteica

Aminoglucsidos Los aminoglucsidos se unen a un lugar prximo al sitio cataltico del centro de decodificacin, y originan un cambio de conformacin de ste en virtud del cual aumenta su afinidad por molculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apropiadas de los codones del ARNm. El resultado es una traduccin errnea que posibilita la incorporacin de aminocidos equivocados. Aunque el efecto final es anlogo, el lugar de unin de la estreptomicina difiere del ocupado por los aminoglucsicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina (gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hecho explica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicina y amicacina en organismos como Mycobacterium tuberculosis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones que afectan los lugares especficos de unin al ribosoma. Tetraciclinas Las tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigeciclina (una glucilciclina derivada de la minociclina), actan tambin unindose al centro de decodificacin en un lugar distinto al de los aminoglucsidos, e impiden la incorporacin del ARNt o promueven su expulsin tras haberse fijado. La actividad de la tigeciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas se debe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la accin de varias protenas protectoras de ste, y a no ser un sustrato de las bombas de expulsin activa capaces de extraer a los dems derivados10.

Macrlidos y cetlidos Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las dianas del cloranfenicol, los macrlidos (incluidos los derivados cetlidos como la telitromicina), las lincosaminas (clindamicina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) y las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los macrlidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada del tnel de salida del pptido, cuyo bloqueo determina el desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las estreptograminas se unen tanto al centro de formacin de enlaces peptdicos como a las mismas bases de adenina de la entrada del tnel a las que se fijan los macrlidos. Un mecanismo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrlidos consiste en la metilacin de las bases de adenina crticas y, en estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clindamicina y se pierde la actividad bactericida de las estreptograminas. Los cetlidos poseen un punto de anclaje adicional a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les permite seguir bloqueando el tnel de salida, a pesar de que las adeninas del dominio V se hayan modificado. La actividad antibacteriana de los distintos antibiticos que inhiben la sntesis proteica es variable. Los aminoglucsidos ejercen una actividad bactericida rpida dependiente de la concentracin y el parmetro farmacodinmico que mejor se correlaciona con la eficacia clnica es un cociente Cmx/CMI 8. Este valor slo puede alcanzarse en plasma con la administracin en una nica dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentamicina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina. Si bien los cetlidos, la quinopristina/dalfopristina y posiblemente la azitromicina manifiestan tambin una actividad de concentracin dependiente, el resto de los inhibidores de la sntesis proteica suelen tener una actividad ms bien bacteriosttica dependiente del tiempo, por lo que se debe mantener concentraciones plasmticas superiores a la CMI durante el 60-85% del intervalo de dosificacin para lograr una eficacia ptima. Los antibiticos mencionados muestran poca afinidad por los ribosomas citoplasmticos de las clulas humanas, pero pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial, ms parecido al bacteriano. La mielodepresin caracterstica del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucsidos y la anemia, la acidosis lctica y la neuropata perifrica u ptica asociadas a la administracin prolongada de linezolida pueden deberse especficamente a este hecho.

Antibiticos que inhiben la sntesis de los cidos nucleicos

Dos familias de antibiticos clnicamente relevantes, las quinolonas y las rifamicinas (rifampicina y anlogos) tienen como dianas especficas varias enzimas involucradas en la sntesis de cidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las topoisomerasas de tipo 2 bacterianas despus de que stas se han unido al ADN. La mayora de bacterias contienen 2 clases de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV. Ambas son tetrmeros constituidos por 2 tipos de subunidades. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de la clula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre s mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse y transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas
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que relajen su estructura superhelicoidal y separen las molculas hijas que, de otra manera, quedaran encadenadas. La girasa se encarga del desenrollado y la topoisomerasa IV de la separacin de las molculas hijas. El proceso incluye la ruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior. Quinolonas Las quinolonas impiden la reparacin del ADN una vez cortado, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la degradacin del genoma. El resultado es la muerte rpida de la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas depende del derivado en cuestin y del tipo de bacteria. Por lo general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrnseca de los distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias. Los esfuerzos en la investigacin de nuevas quinolonas, centrados en la bsqueda de derivados ms activos que el ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo, culminaron con la introduccin del levofloxacino y, ms recientemente, de derivados 8-metoxi, como el moxifloxacino11. Rifamicinas Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongacin de ARNm cuando sta alcanza 2 o 3 nucletidos. Todos los derivados comparten el mismo mecanismo de accin y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es ms activa que la rifampicina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, porque penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez por semana, durante la fase de consolidacin del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12. El ltimo anlogo introducido, la rifaximina, es un derivado no absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por grmenes no enteroinvasivos, la encefalopata heptica, los sndromes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13. La ARN polimerasa de las clulas humanas no es sensible a las rifamicinas, pero todos los anlogos comparten el hecho de ser potentes inductores del citocromo heptico CYP34A. Cualquier frmaco que se metabolice por esta va puede ver deteriorado su efecto teraputico si se administra junto con rifampicina u otros derivados de uso sistmico. Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una accin bactericida tanto ms rpida y extensa cuanto mayor es la concentracin del frmaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de la concentracin, los cocientes Cmx/CMI (> 8) y ABC/CMI (> 100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los parmetros ms claramente relacionados con la eficacia clnica y microbiolgica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta un perfil farmacodinmico particularmente favorable frente a neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este ltimo, algunos modelos animales indican que la sustitucin de la isoniacida por moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado podra acortar la duracin total de ste a menos de 6 meses, una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clnica14. Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo del antibitico y el patgeno concretos), son activas
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contra bacterias que no se encuentran en fase de replicacin activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demostrado tener una eficacia notable en las infecciones caracterizadas por la formacin de biopelculas, como las que asientan sobre biomateriales15. Sin embargo, la rifampicina debe combinarse siempre con otro antibitico activo, dado que administrada en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes. Sulfamidas y trimetoprima Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la sntesis de los cidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacterias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de obtener cido flico del entorno y han de sintetizarlo. Las sulfamidas y la trimetoprima inhiben esta sntesis, lo cual interfiere en ltima instancia con la produccin de nucletidos, particularmente de timina. El producto ms utilizado contina siendo la asociacin fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol). Las sulfamidas son anlogos del cido paraaminobenzoico y actan como un falso sustrato de la sintetasa de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en cido dihidroflico y ste, a su vez, en el principio activo, el cido tetrahidroflico (cido folnico), por la accin de la reductasa de dihidrofolato, que es la enzima especficamente inhibida por la trimetoprima. La accin conjunta de sulfamidas y trimetoprima en las bacterias sensibles es sinrgica y resulta en una actividad bactericida. Las clulas humanas obtienen el cido flico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato es mucho menos sensible a estos antibiticos que la de las bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhibidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblstica, una alteracin que puede prevenirse con la administracin de cido polnico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.

Antibiticos que actan en la membrana externa de bacterias gramnegativas o en la membrana citoplasmtica

Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglucano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmtica. Los microbios gramnegativos poseen tambin una capa de peptidoglucano, ms fina que la de los grampositivos, pero disponen adems de una membrana exterior de composicin asimtrica. La lmina interna de esta membrana est constituida por fosfolpidos, mientras que la externa contiene un lpido glucosilado especial denominado lipopolisacrido o endotoxina. Varios derivados de naturaleza lipopeptdica tienen la capacidad de insertarse en las membranas lipdicas. Este mecanismo de accin es completamente distinto al de otros antibiticos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinas actan especficamente en la cubierta externa de las bacterias gramnegativas. El inters por stas ha resurgido ya que a menudo son la nica opcin teraputica contra las cada vez ms frecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. aeruginosa o Acinetobacter baumannii. Colistina La nica polimixina disponible en Espaa para uso parenteral o en nebulizacin es el colistimetato sdico, denominado tambin metanosulfonato sdico de colistina o sulfometato sdico de colistina. El colistimetato no es ms que colistina (un anillo de 7 pptidos unido a un tripptido, que a su vez est ligado a

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un cido graso de 8 tomos de carbono), en la que 5 hidrgenos de los grupos amino de otros tantos aminocidos se han sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hidroliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta ltima constituye alrededor de un tercio del frmaco total circulante tras la perfusin intravenosa del primero. La colistina tiene una actividad antibacteriana significativamente superior a la del colistimetato, el cual podra considerarse como una profrmaco. Las polimixinas, en su estado policatinico, determinan la destruccin de la membrana externa de las bacterias gramnegativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y Mg++ que estabilizan las molculas de lipopolisacrido. La insercin del frmaco en la membrana exterior est facilitada por la interaccin entre el lpido del lipopolisacrido y el cido graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la permeabilidad de la membrana externa y la muerte rpida de la bacteria, con independencia del estado metablico en que se encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberacin de lipopolisacrido, son a la vez potentes quelantes de ste, una propiedad de incierta significacin clnica16,17. Daptomicina Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopptido aninico, activo slo frente a bacterias grampositivas, incluidos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopptidos y los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de accin pasa por la insercin del antibitico en la membrana citoplasmtica gracias al establecimiento de puentes de Ca++ con los fosfolpidos, la probable oligomerizacin del frmaco mediada tambin por el Ca++ y la formacin de brechas por las cuales la clula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte celular rpida, con independencia del estado metablico de la bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particularidad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente prdida de su actividad antimicrobiana. En la prctica, la daptomicina ha resultado menos eficaz que los antibiticos con los que se compar en el tratamiento de la neumona y, por tanto, no est indicada en esta entidad19. El colistimetato tampoco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes con neumona debida a P. aeruginosa o A. baumanii. Los lipopptidos ejercen una accin bactericida dependiente de la concentracin y, por tanto, los cocientes Cmx/CMI o ABC/CMI son los parmetros farmacodinmicos que mejor se relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la administracin en una dosis nica diaria se asocia, adems, con menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis mxima recomendada (6 mg/kg/da) puede ser algo menos eficaz que otros frmacos antiestafiloccicos en pacientes con bacteriemia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facilidad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificacin ptima del colistimetato sdico est an por determinar, aunque suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/da, repartidos en 2 o 3 administraciones.

nas ribosmicas y bloquear la traduccin, mientras que en su forma no reducida pueden daar el ADN bacteriano. Los nitroimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son activos nicamente frente a bacterias anaerobias, algunas bacterias microaeroflicas (Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, espiroquetas orales, Campylobacter fetus) y protozoos desprovistos de mitocondrias (Giardia, Entamoeba, Trichomonas). En condiciones de metabolismo anaerobio, el grupo NO2 de los nitroimidazoles es reducido, y acepta electrones de protenas transportadoras de bajo potencial de xido-reduccin, como la ferrodoxina. El intermediario reducido es inestable, pero altamente reactivo, y determina la ruptura de cidos nucleicos y protenas. Los nitroimidazoles despliegan una actividad bactericida rpida contra los organismos sensibles. Algunos derivados nitroimidazlicos se estn investigando como frmacos antituberculosos, aunque el mecanismo de accin causante de su actividad contra M. tuberculosis posiblemente sea distinto.J

Bibliografa
1. Silver LL. Does the cell wall of bacteria remain a viable source of targets for novel antibiotics? Biochem Pharmacol. 2006;71:9961005. 2. Page MGP. Anti-MRSA -lactam antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:480-5. 3. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med. 2006;119:S3-10. 4. Malabarba A, Goldstein BP. Origin, structure, and activity in vitro and in vivo of dalbavancin. J Antimicrob Chemother. 2005;55 Suppl S2:15-20. 5. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterial with clinical applications to the use of -lactams, glycopeptides, and linezolid. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-502. 6. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong-Beringer A. Highdose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Efficacy and toxicity. Arch Intern Med. 2006;166:2138-44. 7. Van Bambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmocological profile and clinical perspectives. Curr Opi Pharmacol. 2004;4:471-8. 8. Hermann T. Drug targeting the ribosome. Curr Opi Str Biol. 2005;15:355-66. 9. Tenson T, Mankin A. Antibiotics and the ribosome. Mol Microbiol. 2006;59:1664-77. 10. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006;43:518-24. 11. Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, Walkty A, Gin AS, Embil J, et al. A critical review of the fluoroquinolones. Focus on respiratory tract infections. Drugs. 2002;62:13-59. 12. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al; American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:603-62. 13. Scarpgnato C, Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: pharmacology and clinical potential. Chemotherapy. 2005;51 Suppl 1:33-66. 14. Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, Williams K, Rosenthal I, OBrien RJ, et al. Moxifloxacin-containing regimens of reduced duration produce a stable cure in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:1131-4. 15. Soriano A, Garca S, Bori G, Almela M, Gallart X, Macule F, et al. Treatment of acute post-surgical infection of joint arthroplasty. Clin Microbiol Infect. 2006;12:930-3.
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Otros antibiticos
La nitrofurantona y la furazolidona son derivados del nitrofurano que parecen actuar tanto en la sntesis proteica como en los mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez reducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a prote-

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Actualizacin

Mecanismo de accin de los antibiticos J.A. Martnez y F. Snchez

16. Evans ME, Feola DJ, Rapp RP. Polymyxin B sulfate and colistin: old antibiotics for emerging multiresistant gram-negative bacteria. Ann Pharmacol. 1999;33:960-7. 17. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589601. 18. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18. 19. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis. 2005;191:2149-52. 20. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, et al; S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006;355:653-65.

Bibliografa comentada
Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18. Excelente revisin de los mecanismos de accin de los antibiticos introducidos ms recientemente, y de algunos an no comercializados, con actividad frente a organismos grampositivos. Abarca desde los cetlidos y estreptograminas, pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopptidos, la daptomicina y la tigeciclina. El artculo revisa adems los mecanismos de resistencia a estos antibiticos. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589-601. Interesante revisin en la que los autores clarifican numerosos aspectos de las caractersticas farmacolgicas, farmacocinticas y toxicolgicas de casi el nico antibitico activo frente a bacilos gramnegativos problemticos, como Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece adems una revisin actualizada de la informacin concerniente a la eficacia clnica del producto en sus distintas formas de administracin (intravenosa, nebulizada e intratecal). Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med. 2006;119:S3-10. Revisin sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia. Se hace un nfasis especial en 3 aspectos candentes de la resistencia: la presencia de betalactamasas de espectro extendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus y la multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa.

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