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Artculo de revisin Estatinas y sepsis: de las bases moleculares a los estudios clnicos
Ral Carrillo Esper,* Jorge Ral Carrillo Crdova,** Luis Daniel Carrillo Crdova *** RESUMEN
Las estatinas son frmacos que se prescriben para el control de la hiperlipidemia y se las considera tiles en la prevencin de eventos cardiovasculares. Cada vez hay ms pruebas acerca de sus ventajas en la prevencin y tratamiento de la sepsis. Se les atribuyen efectos pleiotrpicos antiinflamatorios e inmunomoduladores, inhiben la sntesis de productos de la va del mevalonato, como isoprenoides y geranilgeranilada. Adems, modifican las interacciones intercelulares y la quimiotaxis celular del sistema inmunolgico. Las estatinas reducen la liberacin de citocinas y protenas de fase aguda y han demostrado tener propiedades antioxidantes. Con todas estas propiedades, las estatinas se consideran coadyuvantes en el tratamiento de pacientes con sepsis. La gran evidencia existente apoya esta hiptesis en diferentes modelos experimentales y en estudios clnicos. Se requieren ms estudios prospectivos y ensayos controlados con asignacin al azar que permitan concluir que las estatinas son tiles en el tratamiento de infecciones y sepsis. Palabras clave: estatinas, sepsis, respuesta inflamatoria sistmica, infeccin.

ABSTRACT
Statins are currently used for hyperlipidaemia control and considered useful for protection from cardiovascular events. In addition, there is increasing evidence for the potential use of statins in preventing and treating sepsis. Statins have been attributed anti-inflammatory and immunomodulatory pleiotropic effects. They inhibit the synthesis of products of mevalonate pathway such as isoprenoids and geranylgeranylpyrophosphate. In addition, they modify the intercellular interactions and the cellular chemotaxis of the immune system. Furthermore, statins reduce the release of cytokines and acute-phase proteins and demonstrate antioxidant properties. Having all these properties, statins have been suggested as an adjunct in the treatment of patients with sepsis. The majority of the existing evidence seems to support this hypothesis in different experimental models and clinic studies. There is a need for prospective studies and randomized controlled trials in order to draw a safe conclusion regarding the consideration of statins as useful complementary agents in the treatment of sepsis and infection. Key words: Statins, sepsis, systemic inflammatory response, infection.

a sepsis y el choque sptico son frecuentes. En Estados Unidos su prevalencia es de 2.3 casos por cada 100 altas hospitalarias, lo que representa cerca de 750,000 casos anuales, de los que 68% requiere tratamiento en una unidad de terapia intensiva. La prevalencia de sepsis grave en unidades de
* Academia Nacional de Medicina, Academia Mexicana de Ciruga. Jefe de la Unidad de Terapia Intensiva de la Fundacin Clnica Mdica Sur. ** Interno de pregrado. Facultad de Medicina. Grupo NUCE, UNAM *** Pregrado. Facultad de Medicina. Grupo NUCE, UNAM Correspondencia: Dr. Ral Carrillo Esper. Servicio de Terapia Intensiva. Fundacin Clnica Mdica Sur. Puente de Piedra 150 colonia Toriello Guerra. Mxico 14050, DF. Correo electrnico: seconcapcma@mail.medinet.net.mx Recibido: marzo, 2009 Aceptado: julio, 2009 Este artculo debe citarse como: Carrillo ER, Carrillo CJR, Carrillo CLD. Estatinas y sepsis: de las bases moleculares a los estudios clnicos. Med Int Mex 2009;25(5):372-8. La versin completa de este artculo est disponible en: www.nietoeditores.com.mx

terapia intensiva de Inglaterra, Gales e Irlanda es de 27.1%. Diferentes encuestas epidemiolgicas han determinado que la sepsis grave tiene una elevada mortalidad que va de 30 a 50%, lo que representa 500,000 muertes por ao o 1,400 por da en el mundo, con una tasa de crecimiento de 1.5% por ao.1,2,3 La sepsis es la respuesta inflamatoria sistmica a la infeccin, que se inicia con la activacin de receptores Toll, y se traduce en un estado proinflamatorio e hipercoagulable que, de no controlarse, lleva a la disfuncin orgnica mltiple. La sepsis es uno de los principales motivos de ingreso a unidadees de terapia intensiva, a pesar de los avances en el conocimiento de su fisiopatologa y las estrategias teraputicas desarrolladas. La campaa para incrementar la supervivencia en sepsis se dise con la finalidad de hacer paquetes para el manejo de la sepsis que se clasifican de acuerdo con su implantacin en los que se inician en las primeras seis horas del diagnstico y los de las siguientes 18 horas para, posteriormente, hacer un seguimiento estrecho y un abordaje teraputico dinmico de cuerdo con la evo-

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lucin del enfermo. A pesar de que se ha demostrado que su implantacin y buena aplicacin reduce hasta en 25% la mortalidad, an no se ha aceptado de manera universal y no hay apego a todas las recomendaciones.4-7 Por la complejidad fisiopatolgica y molecular de la sepsis, el bloqueo de una sola va es insuficiente para modular y revertir el proceso proinflamatorio y procoagulante, por lo que el abordaje multimodal que bloquea diferentes vas de sealizacin es una estrategia promisoria. El agente ideal sera el que tuviera efectos pleiotrpicos sobre la cascada molecular proinflamatoria-procoagulante, fuera barato, de fcil acceso, con buen perfil costo-efectividad y riesgo-beneficio. En este sentido, las estatinas son una prometedora opcin en el tratamiento de los enfermos con sepsis y pudieran ser la bala mgica que buscamos todos los interesados en la sepsis. El objetivo de este trabajo es revisar los conceptos actuales relacionados con las indicaciones de las estatinas como parte de la atencin integral de pacientes con sepsis grave y choque sptico.
ANTECEDENTES

ESTATINAS COMO INMUNOMODULADORAS

De acuerdo con la fisiopatologa y las bases moleculares de la sepsis, las estatinas son una nueva opcin teraputica por sus funciones pleiotrpicas sobre la inflamacin, coagulacin, endotelio y vas de sealizacin intra e intercelular. La sepsis y las disfunciones orgnicas asociadas son resultado de un estado proinflamatorio e hipercoagulable agudo, cuya modulacin biolgica por medio de estatinas repercute en la fisiopatologa y evolucin clnica por diversos mecanismos, entre los que destacan la regulacin a la baja en la sntesis de citocinas, preferentemente de las interleucinas 1, 6 y 8 y factor de necrosis tumoral, concentraciones sricas de protena C-reactiva, quimiocinas, como la protena monoctica quimioatrayente-1 y RANTES (regulated upon activation normal T cells expressed and secreted), activacin de clulas T mediada por superantgenos, molculas de adhesin (CD11a, CD11b,CD18 y VLA4), proliferacin y diferenciacin linfocitaria, sintetasa inducible de xido ntrico, xido ntrico, produccin de especies reactivas de oxgeno por los polimorfonucleares, lo que da como resultado un efecto antiinflamatorio, activacin directa del sistema hemoxigenasa (antioxidante), interferencia en la interaccin de los leucocitos con el endotelio e inhibicin directa del complejo mayor de histocompatibilidad.8,9,10 (Figura 1)

Las estatinas son una clase de medicamentos hipolipemiantes que inhiben a la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa. Esta enzima cataliza la conversin del hidroximetilglutaril CoA a mevalonato, un paso metablico limitante del metabolismo del colesterol, que se traduce en disminucin de las concentraciones de colesterol, lipoprotenas de baja densidad, apolipoprotena B y triglicridos. Las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de las estatinas son la base para su implantacin en la atencin del paciente con sepsis grave. El farnesilpirofosfato y el geranilgenarilpirofosfato, entre los que destacan en sepsis las subfamilias farnesilada Ras y geranilgeranilada Rho, Rac y Cdc42, son productos metablicos no esteroides del mevalonato que modifican la sealizacin intracelular a travs de la isoprenilacin de diferentes protenas de membrana, como la protena G heterodimrica, lamininas nucleares, protenas de unin GTP y el sistema de proteincinasa activador del factor nuclear B, el que al traslocar al interior del ncleo induce la activacin de genes que median la sntesis de citocinas, quimiocinas, molculas de adhesin, protenas de reconocimiento inmunitario y apoptosis. Por su funcin moduladora sobre la respuesta inmunitaria y la inflamacin, el mevalonato es finamente regulado por numerosos mecanismos pre y postranscripcionales, con balance enzimtico secuencial por la 3-hidroxi3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) sintetasa y la HMG-CoA reductasa. Al inhibir a la HMG-CoA reductasa, las estatinas disminuyen la disponibilidad del farnesilpirofosfato y del geranilgeranilpirofosfato y, por tanto, reducen la isoprenilacin proteica y los mecanismos de sealizacin intracelular que conducen a la modulacin de la inflamacin, activacin endotelial, funcin leucocitaria y sistema de coagulacin. Tambin activan el sistema de proteincinasa B (Akt), que deriva en mejor microcirculacin al inducir a la sintetasa constitutiva de xido ntrico e inhibir la apoptosis de clulas endoteliales y regular el metabolismo celular.11-14 Los efectos de las estatinas en la inflamacin, coagulacin y funcin endotelial relevantes a la sepsis son los siguientes: a) Inflamacin: disminuyen significativamente la adhesin, rolamiento y transmigracin de los leucocitos

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Figura 1. Fisiopatologa de la sepsis

en la microcirculacin. Inhiben la expresin de las molculas de adhesin P-selectina, CD18 y C11b. Atenan la expresin de los receptores Toll 2 y 4 en la superficie de monocitos estimulados con lipopolisacrido. Su efecto antiinflamatorio se potencia por su capacidad para disminuir la sntesis de IL-6, IL-8, FNT alfa y de protena C reactiva

por hepatocitos estimulados con IL-6. Otro mecanismo propuesto como modulador del proceso proinflamatorio en sepsis es el incremento en el nmero de receptores de lipoprotenas de baja densidad, lo que promueve la internalizacin de lipopolisacrido unido a lipoprotenas, lo que reduce las concentraciones de lipopolisacridos y la

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activacin del factor nuclear KB. Otra funcin importante de las estatinas es su efecto antioxidante relacionado con la inhibicin de radicales superxido por los monocitos y la inactivacin del NADH (Nicotinamin-Adenin-Dinucletico-Fosfato).15-19 b) Coagulacin: mejoran la funcin plaquetaria y disminuyen la accin procoagulante en sepsis debido a que reducen la agregacin plaquetaria, la conversin de protrombina a trombina y las concentraciones de fibringeno, estimulando la fibrinolisis por activacin del activador tisular del fibringeno e inhibiendo la expresin del factor tisular.20,21,22 c) Endotelio: incrementan la expresin de la sintetasa endotelial de xido ntrico, que se ha asociado con efecto antiinflamatorio local y reduccin en la expresin de molculas de adhesin. Reducen la expresin de factores de transcripcin citoslico, en especial del factor nuclear KB e incrementan el nmero de clulas endoteliales progenitoras. 23,24,25
Efectos moleculares de las estatinas en sepsis

Cuadro 1. Efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de las estatinas en sepsis Seal inflamatoria celular y expresin gentica Aumento de la actividad del inhibidor del factor nuclear-B Disminucin del factor nuclear-B, protena activadora-1 Activacin del receptor activador de peroxisoma Disminucin de la expresin gentica mediada por lipopolisacridos Interaccin leucocito-endotelio Disminucin de la protena quimiotctica del monocito, regulacin de la sobreactivacin en la expresin y secrecin de clulas T, interleucina-8 Disminucin del reclutamiento inducido por exotoxina Disminucin de la selectina P Disminucin del receptor CD11a, CD18, integrina alfa-beta Bloqueo directo del antgeno de funcin leucocitaria-1 Citocinas inflamatorias y protenas de fase aguda Disminucin de la interleucina 1, FNT-, interleucina-6 Disminucin de la PCR Actividad de clulas T Inhibicin directa del complejo mayor de histocompatibilidad clase II Coagulacin y fibrinlisis Disminucin de la expresin del factor tisular Disminucin del factor de von Willebrand Incremento de la actividad de la trombomodulina Disminucin del inhibidor del plasmingeno tisular (PT) e incremento de la actividad del activador del PT Funcin enzimtica Incremento de la ON sintetasa constitutiva y disminucin de la ON sintetasa inducible Incremento de la ciclooxigenasa-2 Efecto antioxidante Incremento de la superxido dismutasa constitutiva endotelial Incremento de la hemoxigenasa-1 ON = xido ntrico.

Los efectos moleculares de las estatinas en sepsis se caracterizan por: a) Disminuir la intensidad de la respuesta inflamatoria al inhibir a integrinas leucocitarias involucradas en la recirculacin de linfocitos, trasmigracin de leucocitos y activacin de clulas T. b) Inhibir los isoprenoides, precursores no esteroles del colesterol, que tienen accin en las vas de traduccin de seales que regulan la migracin y proliferacin celular. c) Inhibir la sntesis de protena C reactiva y otros reactantes de fase aguda, lo que repercute en la expresin de la respuesta inflamatoria. d) Bloquear el proceso inflamatorio inducido por la endotoxina de Escherichia coli y por la toxina alfa de Staphylococcus aureus. e) Reducir la actividad del complemento in vitro y en modelos animales y humanos. f) Sus propiedades antioxidantes que inhiben la expresin del complejo mayor de histocompatibilidad clase II inducido por interfern gamma. Estudios in vitro han demostrado que las estatinas disminuyen la activacin del FNB al aumentar la expresin de su inhibidor. 26-31 (Cuadro 1)

Estudios que evalan el efecto de las estatinas en sepsis

Los efectos moleculares de las estatinas en mltiples vas de sealizacin en sepsis son las bases cientficas en las que se fundamentan los estudios de intervencin con estatinas en modelos experimentales en animales y clnicos en humanos. a) Estudios en animales: en diversos modelos de sepsis murina, como el de ligadura-puncin del ciego y el de sepsis inducida por infusin de lipopolisacrido se ha desmostrado que las estatinas reducen significativamente

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la mortalidad, la sntesis y concentraciones de citocinas y xido ntrico y preservan la microcirculacin. Estos eventos se asocian con mayor estabilidad hemodinmica y mejor funcin cardiaca.32-34 b) Estudios en humanos: las estatinas son efectivas y seguras para reducir significativamente la respuesta inflamatoria sistmica asociada con sndromes coronarios agudos y ciruga de revascularizacin coronaria. En este sentido, la atorvastatina es ms potente y efectiva que la fluvastatina, lovastatina y pravastatina. En un estudio doble ciego, con asignacin al azar y controlado con placebo la atorvastatina a dosis de 20 mg/da tres semanas antes de la ciruga cardiovascular redujo de manera significativa la sntesis y concentraciones de IL-6, IL-8 y la adhesin de polimorfonucleares al endotelio vascular.34,35 Este efecto antiinflamatorio y protector tambin se ha demostrado en enfermos con insuficiencia renal aguda, en los que tendrn una ciruga mayor y en neumona.36,37 Se han efectuado diferentes estudios que demuestran que las estatinas reducen el riesgo de infeccin, sepsis y la mortalidad asociada. Entre estos destaca el de Almog,38 estudio prospectivo y observacional que incluy a 11,490 enfermos con aterosclerosis y en el que se evalu el riesgo de infeccin. El 50% de los enfermos reciba tratamiento con estatinas. Se encontr que los enfermos tratados con estatinas tenan menor riesgo de infeccin y el riesgo relativo de muerte en ese grupo fue de 0.22 (95% IC 0.17-0.28). El grupo con estatinas tuvo mortalidad de 0.9%, a diferencia del grupo que no tomaba estatinas, en el que fue de 4.1%. Frost39 demostr que los enfermos con neumopata obstructiva crnica que recibieron estatinas tuvieron menor incidencia de infecciones por influenza y disminucin significativa de la mortalidad, con razn de momios de 0.49 (95% IC 0.26-0.76). Steiner40 demostr que el pretratamiento con simvastatina reduce la respuesta inflamatoria inducida por lipopolisacridos en voluntarios sanos. En un estudio observacional, en el que se incluyeron 141,487 enfermos, Hackman41 y colaboradores demostraron que las estatinas reducen de manera significativa el riesgo de sepsis (riesgo relativo 0.81; 95% IC 0.72-0.90), sepsis grave 0.83; 0.70-0.97) y choque sptico (0.75; 0.61-0.93). Un estudio de cohorte retrospectivo analiz 438 pacientes que requirieron hospitalizacin por un episodio de bacteriemia entre 2000 y 2003. La mortalidad fue significativamente menor en el grupo de pacientes que recibieron

estatinas (simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y pravastatina) durante su hospitalizacin (10.6% vs 23.1%, p = 0.022), ms evidente en los pacientes que continuaron con estatinas despus del diagnstico de bacteriemia (1.8% vs 23.1%, p = 0.002).42 Un anlisis retrospectivo evalu 388 pacientes que ingresaron con diagnstico de infeccin por bacilos aerobios gramnegativos o Staphylococcus aureus. Se observ reduccin significativa en la mortalidad total (6 vs 28%, p = 0.002) y mortalidad atribuible (3 vs 20%, p = 0.010) entre el grupo que recibi estatinas (simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y pravastatina) desde su admisin hospitalaria vs el grupo que no las reciba.43 Hace poco, Thomsen44 realiz un estudio poblacional con 29,900 enfermos adultos hospitalizados con neumona. Dividi en dos grandes grupos a los enfermos, en uno a los que reciban desde antes de su ingreso estatinas y en el otro a los que no. De los enfermos con neumona 1,371 (4.6%) eran consumidores crnicos de estatinas. La mortalidad en este grupo fue de 10.3% mientras que en el grupo que no las reciba de 15.7% a los 30 das y de 16.8 vs 22.4% a los 90 das. Esta diferencia se mantuvo posterior a varios subanlisis, por sus resultados los autores concluyen que las estatinas disminuyen la mortalidad atribuible a neumona. Este mismo grupo analiza la mortalidad en una gran cohorte de enfermos con bacteremia durante su hospitalizacin e ingestin de estatinas. En el anlisis de mortalidad a 180 das, los enfermos que reciban estatinas antes de su internamiento tuvieron una mortalidad de 8.4 vs 17.5% de los que no las tomaban.45 En un modelo in vivo y ex vivo de disfuncin cardiaca inducido por toxina alfa de Staphylococcus aureus Buerke46 y colaboradores demostraron que la simvastatina disminuye la apoptosis y necrosis de miocitos inducida por la endotoxina, adems de mejorar el estado hemodinmico, la perfusin coronaria y la eficiencia miocrdica.
CONCLUSIN

Con base en la evidencia cientfica actual se ha establecido que existe relacin entre estatinas y disminucin del riesgo de infeccin, sepsis y mortalidad atribuible a stas, pero hay que tomar en cuenta que de acuerdo con los resultados publicados por Falagas,47 veinte trabajos publicados en relacin con este tema 13 eran retrospectivos, 9 evaluaron estatinas en enfermos con sepsis, bacteremia o disfuncin orgnica mltiple, 4 en neumona adquirida en la

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comunidad, uno en infecciones adquiridas en la unidad de terapia intensiva, 2 en otras infecciones bacterianas y 4 en infecciones virales. La metodologa seguida en cada estudio es diferente y las poblaciones son heterogneas. Por este motivo es importante evaluar la evidencia con un riguroso criterio cientfico y analtico y, de esta manera, dar una correcta interpretacin a los resultados, punto de vista apoyado por Chua48 y Gao.49 Para esclarecer la incertidumbre cientfica prevaleciente en este interesante y trascendental tema, se estn desarrollando diferentes protocolos prospectivos, controlados y con asignacin al azar en los que se est investigando la repercusin de las estatinas en la disminucin del riesgo de sepsis y en su mortalidad. Los resultados de estos trabajos sern fundamentales para corroborar o descartar la evidencia acumulada y, de esta manera, tener los bases necesarias para incluir a las estatinas en la atencin de los enfermos con infecciones graves y sepsis.
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