Virus del Papiloma Humano

Publicado por admin en Martes, Julio 27, 2010 64 Comentarios CONSIDERACIONES GENERALES DE LA INFECCION POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO El virus del papiloma humano (VPH) es el agente responsables de una de las enfermedades de la piel y membranas mucosas: las verrugas. Las distintas verrugas plantares, comunes y genitales (condilomas acuminados) son causados por diferentes tipos de VPH. El condiloma acuminado se distingue por ser una de las infecciones de transmisin sexual ms comn en el mundo, y es considerado como responsable etiolgico de neoplasias del tracto genital, tanto en el hombre como en la mujer. El VPH que pertenece a la familia papovaviridae, es epiteliotropo y hasta la fecha se han identificado alrededor de 200 tipos, de los cuales, cerca de 90 se aslan en el ser humano y cerca de 30 de estos se asocian a enfermedad ano-genital y 15 son de alto poder oncognico.

Los VPH asociados con lesiones del tracto genital estn clasificados en aquellos que producen lesiones de bajo y alto grado, de acuerdo con su asociacin genotpica. CLASIFICACION DEL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO Los virus del papiloma humano se dividen en dos grandes grupos dependiendo del riesgo oncognico particularmente de cada uno de ellos: alto y bajo riesgo. Los Genotipos de VPH de Alto Riesgo son los que se encuentran con mayor frecuencia asociados a cncer cervicouterino y cncer de pene en caso del varn e incluyen el VPH 16,18,26,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68 y 73. De estos tipos el VPH 16 y 18 son, sin duda, los mas importantes dado que se encuentran con mas frecuencia vinculados con el cncer cervicouterino. Los genotipos de VPH de Bajo Riesgo son aquellos cuyo riesgo de provocar una lesin precancerosa o cncer es bajo y son el VPH 6, 11, 40,42.43, 53,54 y 57. La mayora de los condilomas genitales se deben a los tipos 6 y 11, los cuales son de bajo riesgo, pues su episoma rara vez se incorpora al ADN del hospedero. Por el contrario los tipos 16 y 18 se pueden recuperar en alrededor de 70% de los cnceres cervicouterinos, de igual manera, es bien conocida la relacin que tiene el VPH con la neoplasia intraepitelial de pene (NIP), el cncer de pene y cncer en ano en los hombre, con altas tasas de mortalidad en nuestro pas principalmente en la poblacin femenina, y hoy por hoy se considera el factor causal mas importante en el 99.7% de los CACU (CNCER CERVICO UTERINO), en donde es la segunda causa de muerte en pases en vas de desarrollo, en Mxico es la primera causa de muerte y se considera un grave problema de salud publica. La infeccin por VPH se considera necesaria para la gnesis de lesiones premalignas o malignas pero no lo suficiente, ya que se consideran otras series de cofactores tales como nmero de parejas sexuales, inicio de la vida sexual activa antes de los 16 aos, desnutricin, tabaquismo, nivel socioeconmico bajo, anticonceptivos orales, Infecciones de Transmisin Sexual, etc. Aspectos Moleculares del Ciclo de Vida Viral y Patogenia Los papilomavirus (PV) son microorganismos ubicuos que causan infecciones productivas, latentes o de ambos tipos en una variedad de especies y tejidos. A la fecha se han catalogado ms de 200 tipos de papiloma humano (HPV), incluidos aquellos que infectan preferentemente epitelios escamosos estratificados

cutneos o mucosos. Los PV animales infectan tambin mltiples especies e incluyen los bien conocidos papilomavirus del conejo cola de algodn comn (CRPV) y el papilomavirus bovino de tejido (BPV1). Todos los PV infectan tejidos epiteliales en una forma especfica de especies e inducen proliferacin epitelial. Todos los PV, tanto de animal como de humano, tienen una estructura organizacional en comn, pero la similitud de secuencia entre los tipos de HPV y los PV de animales vara en grado importante. Debido a que BPV1 infecta y transforma hbilmente cultivos celulares de monocapa, suele utilizarse como el prototipo para investigacin del ciclo de vida de los papilomavirus. Sin embargo, existen diferencias entre los ciclos de vida y los productos del gen de BPV1 y HPV. GENERALIDADES DEL CICLO DE VIDA DEL PAPILOMAVIRUS El papilomavirus humano puede unirse a una amplia variedad de clulas de tejidos humanos; sin embargo, se une mucho ms a clulas epiteliales y mesenquimatosas. Alrededor de 50% de los HPV identificados a la fecha infectan superficies epiteliales, en tanto que el resto se dirige preferentemente al epitelio mucoso del tubo anogenital. El ciclo de vida de PV est vinculado rigurosamente a la diferenciacin del queratinocito, la clula husped de la infeccin. Las investigaciones sobre el ciclo de vida de VP productivos se han visto obstaculizadas por el requisito de la diferencia aunado a la falta de diferenciacin completa del queratinocito en cultivo celular cuando no se efecta manipulacin especial. Por fortuna, hoy en da se cuenta con sistemas in vivo e in Vitro que facilitan la investigacin del ciclo de vida del virus en su totalidad. El conocimiento actual sugiere que se diseminan viriones de PV de superficie epiteliales infectadas dentro de los ncleos de escama muy queratinizadas, metablicamente inertes. La infeccin por PV se har efectiva solamente si hay acceso a clulas epiteliales basales en divisin activa y es probable que la faciliten microabrasiones. La fibrinlisis, que ocurre de manera ordinaria durante la cicatrizacin, puede facilitar la disolucin de la escama infectada, con el depsito subsecuente de virus libres en la capa de clulas basales. Se desconoce en gran parte el mecanismo por el cual penetran los PV en las clulas blanco o de destino. Varios estudios proporcionaron pruebas de la presencia de uno o ms receptores de PV en la superficie celular. Dos molculas de superficie celular que pueden facilitar la unin de PV a clulas husped son la subunidad de integridad y el sulfato de heparn. La replicacin de los papilomavirus ocurre en su totalidad dentro del ncleo de la clula husped. Durante la penetracin viral a queratinocitos basales, se inicia la expresin viral temprana. A continuacin, la maquina de replicacin del DNA de la clula husped, aunada a las protenas virales E1 y E2, facilita la replicacin de genoma viral epismico a una cifra baja de copias ( 20 a 100 por clula ). Durante la divisin mittica de la clula basal infectada, se reparte cerca de 50% de los episomas de DNA viral a la clula hija, que subsecuentemente se desplaza hacia la capa espinosa y comienza a diferenciarse. Los genomas restantes permanecen dentro de la clula madre basal infectada. Al continuar la diferenciacin, el genoma epismico da copias (200 a 1000 por clula), en preparacin para la produccin de viriones de progenie. La transcripcin tarda de genes virales se inicia en las capas epiteliales suprabasales, mas diferenciadas. A continuacin se producen las protenas de la cpside viral L1y L2 y facilitan el empacamiento de genomas virales. Por ultimo, se forman escamas cornificadas que contienen el virus. Diferenciacin epitelial * Unin transversal de queratina * Escamas metablicamente inertes *Formacin de grnulo de queratohialina *Metabolismo celular Reducido

Capa Cornificada

Capa Granulosa

*Ensamble de viriones en el ncleo *Liberacin de escamas infectadas *Expresin de protenas de cpside *Amplificacin del DNA de PV

Capa Espinosa

*Destruccin nuclear *Inicio de la diferenciacin *Sntesis de queratohialina de alto peso molecular * Mayor tamao celular *Divisin y proliferacin Celulares *Replicacin activa de DNA celular

*Conservacin del DNA de PV *Produccin de protenas tempranas *Replicacin baja de copias de DNA de PV *Expresin temprana de genes

Capa basal

Las infecciones por PV no siempre dan por resultado la produccin de viriones de progenie. En algunos casos es posible detectar DNA de HPV, pero no RNA de HPV, que representa un estado de aparente latencia clnica. Es comn, en especial en tejidos de algunos tipos, como el epitelio genital, encontrar DNA de HPV en ausencia de virus infeccioso o en muestras de histopatologa. Es posible que ocurra reactivacin de estas infecciones, con la produccin subsecuente de virus. No se comprenden debidamente los mecanismos de latencia y reactivacin de HPV. Las lesiones benignas inducidas por HPV pueden avanzar a carcinoma, que con frecuencia coincide con la integracin del genoma del papilomavirus dentro del DNA husped ESTRUCTURA DEL VIRIN Los papilomavirus son virus de DNA icosahdricos pequeos, sin envoltura. Cada virin tiene entre 52 y 55 mm de dimetro y contiene solo una copia de DNA viral circular, de doble filamento, cerrado de manera covalente. El genoma de PV tiene un tamao de 7 200 a 8 000 pares de bases (bp) y est encapsulado en una cpside proteincea esfrica gruesa, de 2nm de espesor. La cpside de PV esta compuesta de L1 y L2, las protenas estructurales mayor y menor, respectivamente que son codificadas por los genes virales tardos. Debido a que L2 se encuentra en cantidades pequeas, se piensa que la mayor parte de los capsmeros pequeos de la cpside de PV contiene cinco molculas de L1. Aun no se aclara el sitio exacto de L2 de la cpside viral, al parecer, para el ensamble (montaje) del virus no se requiere la expresin de L2, porque los monmeros L1 expresados sintticamente se ensamblan de manera espontnea dentro de la partcula semejante a virus (virus like particles, VLP) que son morfolgicamente similares a viriones autnticos en la microscopa electrnica. No obstante, la expresin concurrente de L2 incrementa la productividad y estabilidad del VLP y se requiere para el empacamiento eficiente de DNA. Debido a que la cpside no esta envuelta, los viriones de PV son resistentes a la desecacin. La estabilidad de los PV tambin puede aumentar por la proteccin de viriones dentro de los ncleos de escamas desprendidas. Todos los genomas de PV tiene un patrn de organizacin en comn. Un filamento de DNA de PV contiene todos los marcos de lectura abiertos (open reading frames, ORF) o segmentos de codificacin del gen (8 para HPV 16,9 para HPV 11 y 10 para BPV). A travs de padrones complejos de empalme del gen, estos ORF codifican todas las protenas virales. La regin temprana (early, E) del genoma se transcribe antes y tambin durante la sntesis de DNA viral. Esta regin se identific originalmente como el fragmento especfico del genoma de PBV1 suficiente para la transformacin celular, y la regin anloga en todos los genomas de PV se denomin subsecuentemente regin temprana. Es posible detectar productos tempranos del gen dentro de zonas proliferativas de la mayor parte de lesiones por papilomavirus humano. La regin tarda (L, del ingls late) del genoma contiene los ORF L1 y L2 que, a diferencia de los genes tempranos, solo se expresan en infecciones virales productivas en las cuales los productos gnicos se restringen a clulas epiteliales suprabasales en diferenciacin. En conjunto, entre los PV se conservan el tamao y la localizacin de la mayor parte de los ORF y tambin las funciones de las protenas virales.

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA CARCINOGENESIS DEL VPH Despus de la expresin inicial de E1 y E2 dentro de los queratinocitos basales infectados, el genoma epismico es replicado a una cifra baja de copias por la maquinaria celular de replicacin no vegetativa de DNA viral epismico lo que ocurre en dos fases: una de establecimiento, durante el cual se amplifica el genoma viral de una cifra de copias baja hasta una moderada y una fase de conservacin, que se caracteriza por una cifra constante de copias de episomas. An se desconoce el mecanismo por el cual se regula el nmero de copias de genoma viral. En un principio se pens que los episomas replicados del virus estaban marcados de tal manera que quedara impedido su reingreso hacia el fondo comn de replicacin. Las pruebas indican que no ocurre tal tipo de mercado, pero que la replicacin se lleva acabo una vez por genoma por ciclo celular, algunos episomas virales pueden replicarse ms de una vez, pero en conjunto el nmero total de genomas por clula permanece relativamente constante. Una segunda fase de replicacin del genoma ms firme, denominada amplificacin vegetativa, ocurre en el estrato superior de epitelios diferenciados y da por resultado una cifra alta de genomas epismicos por clula. Aun no se aclara el mecanismo exacto por el cual se impulsa a la clula husped infectada a cambiar de la conservacin del plsmido a la amplificacin vegetativa del DNA debido a que esta ltima solo ocurre en clulas diferenciadas terminalmente, es posible que la induccin de la amplificacin vegetativa dependa de la expresin controlada y dependiente de la diferenciacin de factores celulares. Aunque se tiene la certeza de que la replicacin del DNA de PV ocurre en el ncleo, se sabe poco del mecanismo y el orden de ensamble o montaje de los factores virales celulares necesarios. La replicacin del DNA viral depende de la unin especificada de la E1 y la E2 a secuencia de DNA viral dentro de la regin reguladora corriente arriba (URR). La replicacin eficiente del DNA de PV tambin requiere una mirada de factores de la clula husped, que incluyen polimerasas de DNA a / primasa y, protenas de replicacin A, topoisomerasas I y II, factor de replicacin C y antgeno nuclear de clula proliferantes. No se entiende bien la seal para la transicin de la fase latente a la fase de infeccin por papilomavirus. Sin embargo, son cruciales las seales dependientes de la diferenciacin para la expresin mayor de los productos tardos del gen L1 y L2. Los transcritos policistrnicos que codifican L1 y L2 se limitan a las capas epiteliales diferenciadas terminalmente en cultivos en balsa organotpicos positivos a HPV 31. La L1, la L2 ambas, y asimismo E1^ E4 Y la E5 se expresan de los transcritos bicistrnicos E1^ E4, L1 y E1^ E4 policistrnico, E5, L2 y L1. Estos RNA mensajeros tardos se transcriben a partir de un promotor dependiente de la diferenciacin ubicado del ORF E7. la trascripcin tarda del gen es regulada por posibles estimuladores transcripcionales especficos de diferenciacin, secuencias inhibidoras de DNA del gen tardas y protenas represoras transcripcionales. Sin embargo, la presencia de transcrito que contienen L1/L2 en ausencia de la protena L1, L2 o ambas, sugiere que los mecanismos postranscripciones tambin ejercen una influencia crucial en restringir espacialmente la expresin tarda de protena. PERODO DE INCUBACIN DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Es muy variable, por lo general de dos a tres meses, aunque puede ser de 7 aos. La mayora de las infecciones ocurre sin lesiones aparentes y desaparecen sin dejar evidencia de la infeccin. Un porcentaje pequeo de las infecciones persisten al cabo del tiempo (5-10%) provocando lesiones que podran evolucionar a lesiones precancerosas (neoplasia intraepitelial escamosa de alto grado NIC III) o cncer cervicouterino al paso de los aos ( 10 a 12 aos).

INFECCIN POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y FACTORES RELACIONADOS CON LA ACTIVIDAD SEXUAL EN LA GNESIS DEL CNCER DE CUELLO UTERINO El cncer de cuello uterino es el resultado de la progresin de leves anomalas epiteliales llamadas displasias o neoplasias intraepiteliales (NIC), diagnstico frecuente en mujeres entre los 20 y 30 aos de edad, pasando

por carcinoma in situ, entre los 25 y 35 aos, a carcinoma invasivo en mujeres mayores de 40 aos. Los tumores malignos del cuello uterino en estadios tempranos son claramente identificables por la confirmacin histoanatomopatolgica, sin embargo, las cifras de incidencia de esta enfermedad continan alarmando. Aproximadamente la mitad del total de las mujeres que desarrollan cncer de cuello uterino invasivo mueren despus de los 5 aos de diagnosticadas. En los ltimos aos se han logrado importantes progresos en el estudio de la (s) causa (s) de la aparicin del cncer de cuello uterino. Actualmente es aceptado como principal causa la infeccin por VPH de alto riesgo y sus precursores, sin embargo, estudios epidemiolgicos han mostrado que slo una pequea fraccin de mujeres infestadas con VPH eventualmente progresan a lesiones intraepiteliales de alto riesgo y carcinoma in situ, por lo que se ha asumido que otros factores actan en conjunto con el VPH, influenciando el riesgo de transicin de la infeccin VPH cervical a malignidades. La promiscuidad, sin ser sinnimo de cncer de crvix, constituye un importante factor de riesgo. Numerosos mecanismos han sido sugeridos para explicar la relacin entre el riesgo de padecer la enfermedad y los diversos elementos asociados con las relaciones sexuales, entre ellos la edad del comienzo de las relaciones sexuales y la transmisin de agentes infecciosos (Trichomonas, Gardnerella, Herpesvirus tipo II (HSV-2). Se denomina factor de riesgo aquel factor asociado con el riesgo de desarrollo de una enfermedad pero no suficiente para causarla. Es necesaria la presencia de otros factores asociados para causar la enfermedad ( en el caso de VPH otros factores son: conducta sexual, tabaquismo, desnutricin, edad de inicio de la vida sexual activa, etc.) Los virus oncognicos desempean un papel etiolgico de extrema importancia en varios de los tumores malignos que afectan al hombre.Como fue anteriormente mencionado, el VPH ha sido identificado como el factor etiolgico fundamental en el desarrollo del cncer de cuello uterino. En el 90-100 % de los casos diagnosticados con cncer cervicouterino se ha identificado el ADN transcrito y los productos proteicos de este virus, con una prevalencia del 5-20 %. Han sido aislados, secuenciados y clonados al menos 100 tipos, y de ellos, 50 estn asociados con el tracto genital femenino. Este virus ha sido clasificado segn el grado de transformacin maligna que ocasiona en la clula infectada en VPH de alto riesgo y/o de bajo riesgo Los VPH comprenden un grupo de virus no envueltos, de ADN pequeo, con simetra icosahdrica, que inducen verrugas o papilomas en una gran variedad de vertebrados superiores, incluyendo al hombre. Cada tipo es asociado preferentemente con una lesin clnica especifica y con un sitio anatmico preferencial por cada epitelio escamoso, mucoso o cutneo. Entre los ms comunes que representan al grupo de bajo riesgo se incluyen los tipos 6 y 11 que usualmente causan verrugas benignas y que ocasionalmente, se asocian con lesiones no invasivas; mientras que los tipos VPH-16 y VPH-18, corresponden a los de alto riesgo por su gran potencial carcinognico. El VPH-16 es el tipo que aparece, fundamentalmente en los tumores invasivos y en los de alto grado de malignidad; el VPH-18 se relaciona con el carcinoma pobremente diferenciado y con un mayor compromiso de los ganglios linfticos. Tanto el genoma del VPH-18 como el del VPH-16 pueden encontrarse como viriones, integrados en el ADN celular o de forma episomal. La infeccin por VPH es inicialmente asintomtica y la transmisin puede ocurrir antes de que la expresin del virus se manifieste. El epitelio diferenciado es necesario para el completo desarrollo y crecimiento del virus, fenmeno conocido como tropismo celular que es evidenciado por la restriccin de funciones de replicacin viral. La severidad de traumas o erosiones epiteliales y la induccin de hiperplasias epidrmicas antes de la infeccin, son factores locales importantes que favorecen el crecimiento viral. El proceso de infeccin ocurre fundamentalmente, a travs de receptores de integrinas presentes en las clulas basales. Sin embargo, la lesin puede ser iniciada por lesiones epiteliales pequeas, siendo poco el acceso a las clulas bsales, donde produce un amplio espectro de cambios morfolgicos una vez infestadas. En el ncleo de la clula hospedera el virus se replica en una relacin 25-50 genomas /clulas, mediado por la actividad de 4 protenas multifuncionales: E1/E2, E6 y E7. E1/E2: regin que generalmente se rompe cuando el genoma viral se integra en el genoma hospedero. La disrupcin de E2 libera los promotores virales de las oncoprotenas E6 y E7 e incrementa la expresin de estos genes transformantes.

 E6: oncoprotena que se une al producto gnico del gen supresor de tumor: p53 (protena activada por la fosforilacin de protenas sensibles al dao del ADN), formando un complejo E6-p53 que es blanco posterior para la degradacin, y provoca fallos en los mecanismos de proliferacin y apoptosis. La E6 sintetizada por los VPH-6 y VPH-11 muestran una significativa disminucin en la capacidad de unin a la p53, lo que podra explicar la asociacin menos transformante de estos para la clula. E7: esta oncoprotena promueve la trascripcin viral por 2 vas. 1. Se une al producto gnico del gen del retinoblastoma (Rb), liberndose el factor de transcripcin E2F, fundamental en la promocin de la sntesis del ADN, tanto del virus como de la clula. 2. Se une y activan determinados complejos de ciclinas, como la p33-dependiente de quinasa 2, la cual controla la progresin del ciclo celular. La respuesta de las clulas infestadas ante este fenmeno es la produccin de un inhibidor de ciclina quinasa: la protena p21cip1, que es transcrita a partir de un ARNm secuestrado que existe en las clulas basales y parabasales. La protena p21cip1 es tpicamente producida por transcritos estimulados por p53, por lo que, si p53 es inactivada, p21cip1 no puede transcribirse. Interesantemente, gran cantidad de E7 puede unirse y bloquear la actividad del inhibidor. Las cantidades relativas de E7 y p21cip1 determinan cundo la clula entra en fase S del ciclo celular y replica el ADN viral o cundo bloquea la produccin del virus. La clula donde E7 se une a p21cip1 se convierte en coilocito y produce partculas virales. Normalmente la protena p53 activada es requerida para detener el ciclo celular en la fase G1 como resultado de la estimulacin directa a p21cip1. Una ausencia o inhibicin de esta propiedad conduce a inestabilidad genmica. Alternativamente, cuando los daos en el ADN son ms severos o cuando hay una gran replicacin viral, p53 puede activar la va apopttica. En las lesiones persistentes, el genoma viral contina estimulando a las clulas basales a ignorar el dao en el ADN, que por consiguiente, se van acumulando. La estimulacin por E6 y E7 de los VPH de alto riesgo produce clones con una larga vida media, pasando al punto conocido como de mortalidad 1 o M1, donde an las clulas no son inmortales. Un importante paso en la inmortalizacin lo constituye la liberacin de los telmeros. Normalmente los telmeros se acortan tras cada generacin celular. Cuando alcanzan un tamao determinado se produce una seal de muerte para las clulas. El largo y la estabilidad de los telmeros es mantenido por las telomerasas. La oncoprotena E6 puede activar las telomerasas y mutaciones adicionales pueden estabilizar los telmeros, promoviendo el paso de la clula a la fase de mortalidad 2 o M2. No se conocen en detalles cmo mutaciones adicionales e independientes promueven la transicin de las clulas inmortalizadas a clulas malignas. La integracin del genoma viral implica, tanto la destruccin del genoma de la clula hospedera como la del propio virus. Las alteraciones genticas resultantes de la interaccin clula-virus estn relacionados, directa o indirectamente con la inmortalizacin de la clula. Despus de la infeccin slo un pequeo nmero de genes virales persisten en la membrana basal. Se acumula el ADN del virus en la superficie epitelial con aumento de su replicacin y son expresados diferentes mensajeros. Las protenas virales son sintetizadas y el ADN replicado es empacado en las protenas de la cpside viral, liberndose as las partculas de infeccin a la superficie de la epidermis. Todo esto constituye el perodo de incubacin viral, que tiene una duracin de 3 a 4 meses. Muchas mujeres infestadas no desarrollan signos o sntomas clnicos pero son reservorios del virus por perodos variables de tiempo. Estudios genticos-moleculares han sugerido 3 mecanismos diferentes para la induccin del cncer de crvix: 1. Mecanismo relacionado con el VPH: los efectos de E6 y E7 en las protenas de regulacin del ciclo celular de la clula hospedera. 2. Consecuencias de la integracin viral: impacto especfico en los sitios de integracin. 3. Acumulacin de daos genticos necesarios para el desarrollo del fenotipo que puede o no estar relacionado con el virus. La existencia de este mecanismo se sustenta en hallazgos de prdida de heterogocidad. Los 2 primeros mecanismos han sido explicados, el tercero se basa en la existencia de un pequeo porcentaje de casos donde el diagnstico de carcinoma de crvix no est relacionado con la infeccin por

VPH. Se han comparado los factores etiolgicos descritos para el desarrollo de la afeccin, tanto en los casos VPH negativos como en los positivos, y existe similitud en edad pico de incidencia, nmero de patrones sexuales, edad de comienzo de las relaciones sexuales, tiempo de consumo de anticonceptivos orales, paridad, etc., por lo que la explicacin a esta hiptesis slo se sustenta en el hecho de que: 1) las clulas epiteliales son capaces de desarrollar cncer y que el cncer crece en todos los tejidos humanos por causa viral o no, as las clulas del tero tambin tienen esta capacidad; 2) y/o los genes celulares que estn envueltos en la carcinognesis relacionada con VPH podan ser capaces de generar o inducir espontneamente mutaciones que dieran lugar al cncer en ausencia de VPH. Estos casos son considerados como una verdadera entidad biolgica. Conducta sexual La infeccin por VPH de las clulas del epitelio cervicouterino es considerada, en trminos biolgicos, como una enfermedad de transmisin sexual a travs del contacto con el epitelio anogenital infestado, poco despus de iniciada la relacin sexual (Protocol IARC, 1997). El nmero de parejas sexuales, no es ms que el reflejo de la probabilidad de exposicin al VPH y dems agentes infecciosos, as la vida sexual incrementa la frecuencia del padecimiento de forma importante, sobre todo en aquellas mujeres que la inician antes de los 16 aos de edad. En la adolescencia y durante los primeros embarazos se produce la migracin fisiolgica de la unin escamocolumnar hacia el endocrvix. En este proceso el epitelio cilndrico es reemplazado por el epitelio plano estratificado originando la llamada zona de transicin, donde la susceptibilidad al riesgo de transformacin maligna/clula blanco es probablemente mayor que en cualquier otro tejido sujeto al cncer. Estos cambios son ms activos precisamente en etapas tempranas de la vida, donde tambin la vida sexual es ms activa, pero declinan despus de la menopausia. Agentes de transmisin sexual Las enfermedades ginecolgicas pueden afectar el crecimiento de la flora bacterial vaginal. Existe una fuerte asociacin entre Trichomonas vaginalis y el riesgo de padecer cncer de cuello uterino (se incrementa en 3 veces). Por otra parte, la Gardnerella vaginalis es detectada en el 50 % de las pacientes con tumores malignos del crvix,lo que sugiere que puede estar fuertemente asociada con el cncer de cuello uterino. El complejo Ncadherina/catenina es un componente estructural importante en la adhesin de las clulas epiteliales. Bajo determinadas condiciones, la catenina puede ser liberada de este complejo, luego de lo cual se une a determinados factores de transcripcin en el ncleo de las clulas. Este mecanismo estimula la expresin de genes que regulan la apoptosis y el ciclo celular. En estudios in vitro se ha demostrado que la clamidia rompe el complejo provocando el secuestro de la Ncadherina con la inclusin de la clamidia. Este puede ser el mecanismo por el cual esta ltima altera la funcin de las clulas epiteliales y contribuye a la transformacin maligna de la clula. Paridad y edad del primer embarazo Mujeres portadoras del ADN del VPH, con 7 o ms embarazos a trmino, tienen un riesgo de padecer la enfermedad de 4 veces ms que mujeres nuliparas o con menor nmero de hijos. Como se mencion anteriormente la puerta de entrada del VPH es el epitelio erosionado, lo cual es muy frecuente tras los partos. Sin embargo, slo en aquellas mujeres con menos de 16 aos, donde el epitelio est en fase de transicin este es ms susceptible a las lesiones. En los embarazos a trmino y partos naturales la probabilidad de traumas en la zona de transicin en el cuello uterino no es frecuente, por lo que la influencia de este factor es cuestionable. Los estudios relacionados con la etiologa de cncer de cuello uterino han experimentado importantes progresos. Se ha demostrado que la presencia del ADN del VPH y sus precursores es la causa fundamental para el desarrollo, mantenimiento y progresin de las neoplasias malignas del cuello uterino y del cncer de crvix, adems, que la transmisin sexual es la principal va de adquisicin de este virus. El cncer de cuello uterino contina siendo la segunda causa de muerte por tumores malignos en la mujer, por lo que el seguimiento de la poblacin femenina mediante el programa de prevencin precoz con la realizacin de las citologas vaginales y el testaje del VPH para la clasificacin en grupos de riesgos de las mujeres infestadas, debe ser considerado y evaluado como una alternativa de deteccin primaria.

Incidencia y prevalencia La infeccin por VPH es una de las infecciones de transmisin sexual mas frecuentes de nuestro tiempo. Entre 500.000 y un milln se diagnostican cada ao en los EEUU. Su incidencia ha aumentado claramente en los ltimos 35 aos. Prevalencia Estimada del Virus del Papiloma Humano El VPH puede infectar diferentes sitios, incluyendo laringe, piel, mucosa bucal, esfago y tracto anogenital. Existen entre 30 a 40 tipos diferentes de VPH que pueden infectar al tracto anogenital. Las infecciones en este sitio aparecen como verrugas Papilares de tipo condilomatoso. Este tipo de lesiones se transmiten sexualmente. Aproximadamente 2/3 partes de las personas que tuvieron contacto sexual con una persona infectada desarrollan verrugas genitales. El periodo exacto de incubacin es desconocido, pero se estima en 3 meses y segn algunos autores hasta 8 meses y 7 aos. La incidencia y la prevalencia son diferentes en todo el mundo. En lugares como Colombia y Brasil, donde existe una incidencia alta de CACU, la prevalencia de VPH en hombres es elevada, sobre todo los tipos de alto riesgo. A pesar de la elevada prevalencia en hombres, la aparicin de lesiones asociadas al VPH es menor a 5% y la presencia de cncer de pene es mucho menor de 1%. La Academia Mexicana de Ciencias (AMC) seala que, debido a esas cifras, no se ha dado la importancia que merece a la infeccin de VPH en la poblacin masculina. No existe predileccin racial, la prevalencia entre hombres y mujeres es la misma. Los estudios que demuestran una incidencia ms alta en las mujeres pueden hacerlo porque se registran ms citologas mediante deteccin oportuna de CACU (DOC), lo cual aumenta esta cifra. El pico ms alto de frecuencia de esta enfermedad se encuentra en las mujeres de 25 aos con vida sexual activa, aunque su incidencia es igual en ambos sexos entre los 17 y los 30 aos. Las variantes preneoplsicas del VPH pueden permanecer en etapa latente sin llegar nunca a manifestarse y mantienen al varn como portador y transmisor asintomtico de la enfermedad. A diferencia de lo que ocurre en la mujer, en el varn se desconocen muchos aspectos de las caractersticas de la infeccin por VPH, que hacen referencia, entre otros, a los tiempos de latencia y de manifestacin de la enfermedad. Existen informes de casos VPH en los nios que se adquieren durante el paso por el canal de parto, con un perodo de latencia de aproximadamente tres meses. Cuando un nio presenta enfermedad por VPH y no esta en el rango de un periodo razonable de incubacin, debe de sospecharse de abuso sexual. Actualmente se estn llevando a cabo estudios epidemiolgicos, para determinar la importancia de diversos factores del hombre con respecto al riesgo de transmisin de la infeccin del VPH en las mujeres. Con la informacin actual, cuando se detecta una infeccin por VPH en la mujer, el hombre debe de ser valorado, se debe buscar intencionadamente las lesiones que permitan determinar la participacin de un VPH de alto riesgo en el varn. Anticonceptivos Orales Ha sido reportado que el uso de anticonceptivos orales por ms de 5 aos es un cofactor que incrementa 4 veces el riesgo de padecer cncer de crvix en mujeres portadoras de VPH. Otro hallazgo de las investigaciones epidemiolgicas expone que tras un diagnstico de displasia, en aquellas mujeres que consumen anticonceptivos orales, la progresin a carcinoma in situ es ms rpida. As mismo, al comparar el uso de anticonceptivos contra los mtodos de barreras, se ha observado que este

ltimo brinda cierta proteccin contra el cncer de crvix por reducir la exposicin a agentes infecciosos, especficamente la combinacin de diafragma y crema espermicida, esta ltima constituida por agentes con accin antiviral. Existen varios mecanismos por los cuales las hormonas sexuales (estrgeno y progesterona) pueden catalogarse como factores que favorecen los efectos celulares de la persistente infeccin por el VPH. Uno de ellos es que en ausencia de hormonas, el receptor para estas es inactivo y se localiza en el ncleo de la clula blanco como un gran complejo molecular asociado a muchas protenas de shock trmico. Cuando la hormona se une a su receptor, se produce un cambio conformacional que provoca la dimerizacin del receptor, adquiriendo capacidad de unin a secuencias especficas de ADN. Existen regiones de regulacin de la transcripcin del ADN viral que contienen elementos de reconocimiento a hormonas y que aumentan el nivel de expresin de 2 genes virales el E6 y el E7. Otro mecanismo descrito es su accin sobre determinados genes asociados a la regulacin del ciclo celular y al programa de muerte celular. Estas hormonas inhiben la transactivacin transcripcional mediada por p53 de genes involucrados en el arresto del ciclo celular y la apoptosis. Tambin los esteroides inhiben la efectiva respuesta inmunolgica contra las lesiones inducidas por VPH, particularmente a travs de la inhibicin de la expresin del MHC I y II, molculas encargadas del reconocimiento y presentacin de pptidos virales. Liquido Seminal El diagnstico de neoplasia cervical no es sinnimo de promiscuidad femenina porque muchas mujeres que slo han tenido una pareja sexual desarrollan la enfermedad, por lo que es interesante considerar la influencia del hombre en la gnesis del cncer uterino. La probabilidad de que las mujeres sean portadoras del VPH y el riesgo de padecer de cncer de crvix se ha relacionado con la presencia de ADN viral en el pene o la uretra de su pareja sexual Adems las mujeres tienen un riesgo 3 veces superior de padecer la enfermedad si su compaero ha tenido previas esposas que han desarrollado la enfermedad. Seguido al contacto sexual, los espermatozoides penetran rpidamente a travs del canal endocervical. Gran nmero de ellos se depositan en los pliegues mucosos de las criptas cervicales, y es alta la concentracin de stos cerca de la unin escamocolumnar, donde precisamente se desarrollan el mayor nmero de neoplasias. En este sentido, se han realizado estudios sobre la constitucin del plasma seminal. El plasma seminal constituye el 90 % del lquido eyaculable y contiene, dentro de sus componentes inmunosupresores que afectan las funciones de diferentes clulas del sistema inmune (SI), y que incluyen linfocitos T, linfocitos B, clulas asesinas naturales (NK), macrfagos, anticuerpos del sistema de complemento. Experimentalmente se ha comprobado que existe una fraccin de alto peso molecular responsable de la inhibicin de linfocitos T entre las que se encuentran la protena plasmtica asociada a la gestacin y la protena placentaria 5, ambas con propiedades inmunosupresoras, an a bajas concentraciones segn informa Turner MJ. Entonces, vale la pena cuestionarse, por qu pocas mujeres que son sexualmente activas desarrollan cncer cervical? Como ya se ha analizado, el plasma seminal desempea un importante papel fisiolgico inmunosupresor que es determinante para la fertilizacin. El tracto crvico-uterino normalmente produce leucocitosis en respuesta a los espermatozoides pero el plasma seminal los protege de la destruccin poscoital por parte de las clulas del SI. Sin embargo, slo en presencia de carcingenos este efecto puede constituir un cofactor que acelera o contribuye al desarrollo de neoplasias. Es por ello que se considera importante en la gnesis del cncer de cuello. Tabaquismo El tabaquismo se ha asociado con la presencia de carcinomas de clulas escamosas, predominante en el cncer crvico uterino, el de pulmn y el de laringe. Se ha propuesto la hiptesis de que los carcingenos procedentes del consumo del tabaco (nicotina y cotina), al ser trasportados por el sistema circulatorio y llegar al epitelio cervical, puedan iniciar o actuar como cocarcingenos en las clulas ya afectadas por agentes transformantes posiblemente por transmisin venrea como el VPH y el herpes virus tipo II. Otro mecanismo atribuido a este factor para explicar su efecto en el cncer de crvix, es la induccin indirecta de inmunosupresin y la reduccin de antioxidantes provenientes de la dieta. Sin embargo, actualmente se le da una importancia moderada a este factor pero se acepta que, junto a otros,

aumenta 3 veces el riesgo de padecer la enfermedad comparado con las mujeres no fumadoras y se ha reportado que existe una fuerte relacin dosis-respuesta. Dieta y Factores Nutricionales El estado nutricional puede influir en la progresin de la infeccin por VPH. El patrn de metilacin del ADN VPH in Vitro se ha asociado con la actividad transcripcional viral pues la RNA polimerasa, enzima encargada de la transcripcin, se une con menos afinidad al ADN metilado segn ha informado Rawn DJ. Se conoce que los genes metilados (imprimiting genmico) son inactivos, mientras que los metilados o hipometilados pueden ser transcritos para generar un producto proteico. La prdida del impriminting en los fenmenos de carcinognesis podran vincularse con factores fisiolgicos, ambientales y dietticos, que poseen la capacidad de metilar al ADN, as el folato, la vitamina B6, la vitamina B12 y la metionina pueden tener su mecanismo de accin en la prevencin del cncer de cuello uterino a travs de su papel en la metilacin. Se ha comprobado que durante el embarazo ocurre una cierta depresin de los niveles de folato lo cual se ha relacionado con el aumento de riesgo de aparicin de la enfermedad en multparas. La ingestin de comidas ricas en vitamina A y, particularmente, en retinol fue asociado con la reduccin del riesgo de padecer traumas de desgarro del epitelio que pueden producirse durante el parto, y por sus propiedades antioxidantes est asociado con la afeccin en anlisis. Factor Gentico Aunque el VPH es el principal factor de riesgo para el desarrollo de cncer de crvix, slo pocas mujeres infectadas desarrollan la enfermedad. La susceptibilidad gentica a la infeccin por el VPH parece ser importante en determinar el riesgo individual de desarrollo viral del cncer. La habilidad de ciertos haplotipos de HLA son predisponentes a aumentar la susceptibilidad a la iniciacin y persistencia de la infeccin por VPH y, por consiguiente, al desarrollo de tumores malignos en el cuello uterino. Inmunosupresin La respuesta inmune est considerada como un potente mecanismo de resistencia al desarrollo de tumores, desde la fase de iniciacin hasta el crecimiento y progresin de los mismos. La infeccin viral es comn en pacientes con supresin/defecto en el SI demostrado por linfopenia, con la relacin linfocitos B/ linfocitos T, migracin espontnea y quimiotaxis de neutrofilos disminuida. Un ejemplo evidente ha sido demostrado en pacientes infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana las cuales muestran un incremento en la incidencia de lesiones intraepiteliales escamosas, debido al deterioro de las clulas y de los mecanismos de la respuesta inmune contra la progresin de la enfermedad. Adems, el comportamiento de los mecanismos efectores de la respuesta inmune en enfermedad. Y el de los mecanismos efectores de la respuesta inmune en pacientes con lesiones del cuello uterino, varan segn el estadio y el tipo de VPH que infecta. La regresin de las lesiones inducidas por VPH estn acompaadas de una reaccin caracterstica de hipersensibilidad retardada dependiente de linfocitos T auxiliares (Th) de acuerdo con lo publicado por la Agencia Internacional para investigaciones sobre el cncer, 1997. Se ha informado la existencia de un desbalance en el patrn de interleucinas producidas por las clulas T donde se afecta el patrn Th1 y se detecta disminucin en los niveles de interfern gamma y un aumento de la interleucina 10 (IL-10), que se corresponde con el patrn Th2. Estas alteraciones inducen trastornos en la secuencia de eventos necesarios para que la respuesta inmune, tanto humoral como celular, sea efectiva. Perspectivas La asociacin entre el VPH y el cncer de cuello uterino ha constituido el punto de partida tanto, para implementar los programas de pesquisaje como para el desarrollo de vacunas. La ciencia de las vacunas se nutre de la inmunologa y la microbiologa, en estrecha relacin con la biologa molecular. Actualmente las vacunas basan su principio en el uso de antgenos estructurales del VPH, en las oncoprotenas E6 y E7, la transferencia de linfocitos T citotxicos, de clulas dendrticas y de ADN. Muchos de estos estudios se encuentran en investigaciones preclnicas en animales y no est lejos la

creacin de una vacuna con accin preventiva y teraputica. Finalmente se puede concluir que la biologa del cncer de cuello uterino, en su relacin con el VPH, se ha convertido en un paradigma de la oncognesis mediada por virus. Esencialmente todos los tipos de infeccin por VPH producen verrugas, pero slo los de alto riesgo promueven el desarrollo de lesiones, malignas y pre-malignas. Si se confirma la influencia de otros factores en la gnesis de esta afeccin, esta conclusin implicara que multpara, fumadoras y mujeres que han utilizado anticonceptivos orales por largo tiempo podran considerarse como un grupo de riesgo aumentado, susceptible de necesitar una conducta de seguimiento ms estricta y una estrategia personalizada de terapia. Las partculas del VPH tambin conocidas como viriones, son estructuras ecosadricas sin envoltura, de 54nm de dimetro. La capa externa de la partcula est constituida por dos pptidos diferentes codificados en los genes tardos de los virus del papiloma, L1 y L2. La informacin gentica del virus o genoma viral es un crculo cerrado de ADN de doble hebra de casi 8000 nucletidos. El ADN viral est empaquetado dentro de las protenas del ncleo celular, histonas y pptinos, vinculados en una estructura que simula la cromatina celular. Los virus del papiloma constituyen ms de 120 tipos de virus humanos y animales clasificados por la relacin de sus genomas; esto es, la secuencia de nucletidos en el ADN. Todos los virus de papiloma humano se vinculan con lesiones confinadas a las capas epiteliales de la piel, mucosa oral, farngea, respiratoria y anogenital; algunos tipos especficos como el 6 y el 11 a menudo producen lesiones benignas de mucosas, en tanto los VPH 16 y 18 se encuentran predominantes en lesiones intraepiteliales cervicales de alto grado y cncer.