ANTIBACTERIANOS

Dr. Vides Ricra Hinostroza 1) CLASIFICACIN A) SEGN SU EFECTO: Bacteriosttico Bactericida B) SEGN SU ESPECTRO ANTIBACTERIANO: De Espectro Reducido De Espectro Ampliado De Amplio Espectro C) SEGN SU MECANISMO DE ACCIN: Agentes que inhiben la Sntesis de la Pared Celular Agentes que alteran la funcin de la Membrana celular Agentes que inhiben la Sntesis proteica Agentes que inhiben la Sntesis o funcin de los Acidos Nucleicos 2) DIANAS PARA LA ACCIN ANTIBACTERIANA a) Sntesis de la Pared Bacteriana Betalactmicos Glucopptidos : - Vancomicina - Teicoplanina Cicloserina Bacitracina b) Funcin de la Membrana Celular Polimixina c) Sntesis Proteica Bacteriana Aminoglucsidos Lincosamidas Tetraciclinas Macrlidos Cloranfenicol d) Sntesis de cidos Nucleicos Sulfamidados Quinolonas Trimetoprim Rifampicina

BETALACTMICOS
Poseen el anillo betalactmico, que es un anillo cuadrangular, que da nacimiento y tipifica a esta gran superfamilia de antibiticos MECANISMO DE ACCIN

1) Inhibicin de la Sntesis de la Pared Bacteriana El componente principal de la pared bacteriana es un petidoglucano que le da rigidez a la pared de la bacteria. Si la pared bacteriana pierde rigidez, al presin osmtica interna que posee no puede ser contenida por una pared dbil y entonces la bacteria estalla. 2) Activacin del sistema autoltico endgeno bacteriano (mecanismo secundario) Los beta-lactmicos al parecer disminuyen la disponibilidad de algn inhibidor endgeno de autolisinas en la bacteria, por lo que activan las autolisinas. CLASIFICACIN Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemos Monobactmicos

I.

PENICILINAS

Hace casi 70 aos, Alexander Fleming comunic su descubrimiento de la penicilina (1929). Chain, Florey y sus asociados le sucedieron en producir cantidades significativas de las primeras penicilinas de cultivos de Penicillium notatum en 1940. Diez aos ms tarde, cantidades vitualmente ilimitadas de penicilina G estuvieron disponibles para el uso clnico. Las limitaciones clnicas principales de la penicilina G fueron su inestabilidad en pH cido, la susceptibilidad a su destruccin por beta lactamasa (penicilinasa) y su relativa inactividad contra bacilos gramnegativos. El aislamiento del ncleo, el cido 6aminopenicilnico, permiti el desarrollo de numerosas penicilinas semisintticas estables a pH cido, resistentes a beta lactamasa y activas contra bacterias grampositivas como gramnegativas. 1) QUMICA Ncleo Qumico: Estructura comn es el Ac. 6-amino-penicilnico(6-APA ncleo PENAM).Tiene tres componentes: Anillo de Tiazolidina (ncleo pentagonal); anillo betalactmico (importante para la actividad bactericida); una cadena lateral (los diferentes sustituyentes van a dar origen a los diversos tipos de penicilina, cambiando as su espectro antibacteriano, resistencia a la Beta-lactamasa y sus propiedades farmacolgicas) 2) CLASIFICACIN A) PENICILINAS NATURALES (1ra. Generacin) a) Penicilinas cido-Sensibles ( Uso parenteral) - Accin rpida : * Penicilina G Sdica * Penicilina Potsica - Accin lenta : * Penicilina G Procanica * Penicilina G Clemizol

* Penicilina G Benzatnica b) Penicilinas cido-Resistentes (Uso oral) Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) Fenoxietilpenicilina (Feneticilina) B) PENICILINAS RESISTENTES A LA PENICILINASA (2da. Generacin) Meticilina Nafcilina Isoxasolil Penicilinas: - Cloxacilina - Diclocxacilina - Oxacilina - Flucoxacilina C) PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO a) AMINOPENICLINAS (3ra. Generacin) Ampicilina Amoxicilina b) PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS (4ta.Generacin) Carbenicilina Indanilcarbenicilina Ticarcilina Temocilina : CARBOXIPENICILINAS

c) UREIDOPENICILINAS (5ta. Generacin) Mezlocilina Piperacilina d) AMINOPENICILINAS (6ta. Generacin) Aminocilina Pirandinocilina D) PENICILINAS MS INHIBIDORES DE LAS BETA-LACTAMASA Los inhibidores al actuar sobre las beta-lactamasas van a permitir que las penicilinas puedan actuar libremente. Ampicilina + Sulbactam Amoxicilina + Acido Clavulnico Ticarcilina + Acido Clavulnico Piperacilina + Tazobactam

3) REACCIONES ADVERSAS - Hipersensibilidad Prurito Urticaria Fiebre Anemia Hemoltica Shock Anafilctico Nuseas Vmitos - Colitis Pseudomembranosa

II. CEFALOSPORINAS
1) ESTRUCTURA QUMICA Deriva del Acido 7-aminocerfalosporina (7-ACA ncleo CEFEM), contiene: - Un anillo beta-lactmico - Un anillo de Dihidrotiazina (Hexagonal) - Una cadena lateral 2) CLASIFICACIN De acuerdo a su actividad antibacteriana: A) 1ra. GENERACIN.- La mayora acta sobre los cocos Gram (+): Cefradoxil, Cefalexina, Cefazolina, Cefalotina, Cefapirina, Cefradina B) 2da. GENERACIN.- Son mucho ms activas contra grmenes anaerbicos : Cefaclor, Cefamandol, Ceforinada, Cefoxima, Cefuroxima, Cefoxitina C) 3ra. GENERACIN.- Su actividad es mucho mayor contra bacilos Gram (-) y con actividad menor contra los Gram (+), pero no tanto como la 1ra. generacin. Tenemos: Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima, Ceftenamet. Tambin son activas contra Pseudomonas: Ceftazidima y Cefoperazona D) 4ta. GENERACIN.- Con actividad contra Gram (+) y Gram (-): Cefpirome, Cefepima

BETA-LACTMICOS DE NUEVA GENERACIN

A) CARBAPENEMOS: - IMIPENEM.- Posee la ms amplia actividad de los beta-lactmicos de uso sistmico. Slo tienen un inconveniente que es hidrolizado a nivel renal, siendo metabolizada por la enzima dihidropeptidasa I que se encuentra en la luz del tbulo renal, por eso se le asocia con la cilastatina sodica para inhibir a la dehidropetidasa

MEROPENEM .- Con actividad similar al Imipenem, con la ventaja que resiste la hidrlisis de la dehidropeptidasa renal

B) MONOBACTMICOS: - AZTREONAM.- Es el nico beta-lactmico que tiene cadena abierta y su nico anillo es el beta-lactmico. No es nefrotxico ni ototxico.

ANTIBITICOS INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTICA

Diversas categoras de antibiticos actan fundamentalmente inhibiendo la sntesis de protenas bacterianas. Estos frmacos poseen una actividad selectiva, ya que inhiben la sntesis de protenas bacterianas, en mucho mayor proporcin que las protenas del husped, como resultado de la unin a unas dianas bacterianas especficas. La mayor parte de estos frmacos son predominantemente bacteriostticos, excepto en el caso de los aminoglicsidos, que son bactericidas. La mayor parte de los inhibidores de la sntesis proteica reaccionan con el complejo ribosoma-mRNA. Aunque las clulas humanas tambin tienen ribosomas, los ribosomas de los eucariotas son diferentes en tamao y estructura de los ribosomas de los procariotas (80S y 70S) por lo que estos antimicrobianos tienen una accin selectiva frente a bacterias. Antibiticos que inhiben la sntesis proteica: Aminoglicsidos. Actan unindose especficamente y de forma irreversible a un receptor proteico de la subunidad 30S de los ribosomas (en el caso de la estreptomicina, la protena P10). Esta unin causa, por un lado, el bloqueo de la actividad normal del complejo de iniciacin, con lo que se detiene la sntesis proteica y, por otro, distorsiona el codon del locus A, provocando la incorporacin de un aminocido distinto al codificado. De esta manera se forman protenas anmalas. Tetraciclinas. Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas bloqueando la fijacin del aminoacil-tRNA al locus A parando la sntesis de protenas. Cloranfenicol. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas impidiendo la transferencia al inhibir la peptidiltransferasa y, por ello, la transpeptidacin. Macrlidos. Tambin actan sobre la subunidad 50S de los ribosomas, impidiendo la translocacin, es decir, el paso del peptidil-tRNA del locus A al locus P, previa liberacin del tRNA. ANTIBITICOS INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA: Farmacocintica y farmacodinmica.

Los antibiticos que interfieren en las sntesis de protenas son muy variados y abundantes, y la mayora de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, sobre todo los que se unen a protenas ribosmicas y/o algunos de los ARN ribosmicos. Nosotros vamos a detenernos principalmente en aquellos antibiticos que afectan a la elongacin de la cadena naciente del polipptido. Obviamente, los ms tiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70S procariticos, pero no sobre 80S eucariticos. Dentro de ellos, y siguiendo el orden natural del funcionamiento de la elongacin de la cadena polipeptdica, podemos agruparlos segn la fase concreta de la elongacin sobre la que actan: 1. Inhibicin del reconocimiento de un aminoacil-ARN(aa-ARNt) hacia el sitio A del ribosoma ; 2. Introduccin de errores en la lectura de los ARNm; 3. Inhibicin de la reaccin de formacin del enlace peptdico; 4. Inhibicin de la tras locacin del peptidil ARNt (pp-ARNt) desde el sitio A al sitio P. 5. Bloqueo de los factores de elongacin. INHIBIDORES DE LA FASE INIICIAL DE LA ELONGACIN (del reconocimiento y entrada del aa-ARNt al sitio a del ribosoma) TETRACICLINAS: Son antibiticos de muy amplio espectro (frente a Gram positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Actan como bacteriostticos, siempre y cuando las bacterias estn en crecimiento activo. Como se puede ver por su espectro, son tiles incluso contra bacterias que viven como parsitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carcter hidrofbico facilita su difusin a travs de membranas. Mecanismo de accin: Son introducidas en la clula por un sistema de transporte activo formando un complejo con iones Mg2+. Dentro de la clula, el complejo Tetraciclina-Mg2+ se une a residuos fosfatos de la subunidad 30S, bloquean la unin de los ARNt-aminocido al sitio aminoacil del ribosoma e impiden el alargamiento de la cadena peptdica en formacin. Adems interfieren en la formacin del complejo de iniciacin 30S. Provocan que la unin del aa-ARNt al sitio A de ribosoma sea inestable y est distorsionada, con lo cual se evita la elongacin de la cadena. In vitro actan tanto frente a ribosomas 70S como frente a los 80S. Entonces, por qu in vivo slo inhiben a las bacterias? La explicacin est en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina- Mg de forma suicida, cosa que no ocurre en eucariotas. Al llegar la tetraciclina a la subunidad 30S, se une a las protenas S4 y S18 del ribosoma 70S intacto, ejerciendo el efecto que hemos descrito en el prrafo anterior. En general, las Tetraciclinas se absorben bien en el tracto gastrointestinal aunque en forma incompleta. El porcentaje de absorcin depende del tipo de Tetraciclina, siendo mnimo con la Clortetraciclina (30%) y mximo con la Minociclina (100%). La Tetraciclina alcanza una concentracin plasmtica mxima de 2-2.5 g/ml (dosis oral 250 mg). Estos

antimicrobianos se distribuyen muy bien por todo el organismo, penetrando en LCR y otros lquidos como lgrimas y saliva. Son concentrados en el hgado, y se excretan principalmente por la orina y por la bilis. Las tetraciclinas actan sobre cocos Gram positivos y Gram negativos, enterobacterias y se utilizan para el tratamiento de infecciones producidas por Brucella, Mycoplasma, Rickettsia y Chlamydia. Efectos secundarios Las tetraciclinas naturales se absorben mal por el intestino, y pueden destruir la flora autctona, favoreciendo infecciones secundarias. Las semisintticas evitan este problema . Se depositan en tejidos clasificados, ocasionando daos a huesos y dientes, y tiendo los dientes de amarillo en los nios. Resistencia a las Tetraciclinas Existen al menos dos mecanismos de resistencia a las Tetraciclinas. El mecanismo ms importante se debe a la disminucin en la acumulacin celular de la droga. Esto se produce por una alteracin en el sistema de transporte que limita la captacin de Tetraciclina o a una va de eliminacin por bombeo del antimicrobiano, dependiente de energa, hacia el exterior de la clula. La alteracin en el sistema de transporte es producida por protenas inducibles que estn codificadas en plsmidos y transposones. El otro mecanismo se evidencia por una disminucin de la afinidad del ribosoma por el complejo TetraciclinaMg2+ a causa de mutaciones en el cromosoma. INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm AMINOGLUCSIDOS: Es un grupo amplio y variado de antibiticos producidos por diversas especies de Streptomyces todos tienen en comn rasgos qumicos: Son muy polares, policatinicos; Presentan un anillo de aminociclitol (un ciclohexitol o inositol con grupo amino); Uno o ms azcares, incluyendo al menos un aminoazcar (aparte del aminociclitol). As, por ejemplo, la estreptomicina contiene como aminociclitol la llamada estreptidina, mientras que otros aminoglucsidos presentan la 2desoxiestreptamina)

Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas de amplio espectro. Sus propiedades farmacocinticas se deben al carcter polar del policatin: Mala absorcin va oral (hay que administrarlos va parenteral); Penetran poco e el fluido cerebroespinal Se excretan rpidamente por la orina.

Por otro lado, en algunos individuos pueden ocasionar reacciones adversas como: parlisis neuromuscular, ototoxicidad (pueden llegar a provocar sorderas) y nefrotoxicidad. Su margen de dosis teraputica es estrecho, por lo que su uso debe limitarse frente a infecciones ocasionadas por bacterias resistentes a otros antibiticos. Mecanismo de accin: Tiene efectos pleiotrpicos (mltiples), que se influyen entre s. El mecanismo lo podemos desglosar en varias fases: 1. La entrada de estos antimicrobianos a la clula procariontes es dependiente de energa oxgeno-dependiente, por lo que las bacterias anaerobias estrictas son naturalmente resistentes mientras que las anaerobias facultativas son mucho ms resistentes cuando crecen en anaerobiosis. Este mecanismo de entrada puede ser bloqueado o inhibido por cationes bivalentes como Ca2+ y Mg2+.. 2. Estas molculas se unen a los polisomas, es decir, los polirribosomas que estn traduciendo el ARNm (p. ej., la estreptomicina se une al ARNr 16S de la subunidad 30S). all provocan errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Concretamente, el efecto aqu es que los codones del ARNm se emparejan con ARNt cargados errneos, en los que slo 2 de las 3 bases del anticodn corresponden correctamente con las del codn. 3. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar protenas defectuosas; algunas de ellas son protenas de membrana, que al incorporarse a la bicapa lipdica, introducen imperfecciones en su funcionamiento y su estructura se van formando cada vez ms canales correspondientes a defectos de esa membrana; 4. A travs de los nuevos canales e imperfeccin de la membrana, entran cada vez ms molculas del antibitico, con lo cual todo el proceso se acelera y retroalimenta positivamente, de modo autocataltico. El efecto final es bactericida: Se detiene finalmente la sntesis de protenas. Se producen daos irreversibles a las membranas. Cada aminoglucsido se une a una zona distinta de la subunidad 30S de ribosoma, por lo que no suelen darse reacciones cruzadas de resistencia entre distintos antibiticos de este grupo. La mayora de los aminoglucsidos se une a varios sitios a la vez, dentro de la subunidad 30S, por lo que la aparicin espontnea de mutaciones de resistencia a ellos suele ser baja. Una excepcin a esto es el caso de la estreptomicina. Son mal absorbidos por va oral, y sus concentraciones en lquidos y tejidos corporales son bajas y penetran poco en el lquido cefalorraqudeo. Slo se encuentran altas concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolinfa y perilinfa del odo interno. Son rpidamente excretados por el rin y alcanzan una importante

concentracin urinaria (50-200 g/ml). Las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan con estos antimicrobianos difieren con el tipo de aminoglucsido. Con Gentamicina se alcanzan concentraciones mximas de 2-3 g/ml (dosis intramuscular 1 mg/kg), mientras que para Estreptomicina, Tobramicina, Amikacina y Netilmicina se obtienen 25-30, 5-8, 20 y 5 g/ml (dosis intramusculares 1 g, 1, 7.5 y 2 mg/kg), respectivamente. La concentracin de aminoglucsidos en el plasma luego de una dosis inicial depende del volumen de distribucin de estos frmacos que es diferente entre los distintos aminoglucsidos. Mientras que la concentracin plasmtica luego de las dosis de mantenimiento est relacionada con el estado renal del paciente, ya que en pacientes con insuficiencia renal la vida media de estos antimicrobianos est aumentada debido a que stos son eliminados casi completamente por el rin. Los aminoglucsidos se utilizan en el tratamiento de diversas infecciones producidas por microorganismos Gram positivos y negativos. No se utilizan con microorganismos anaerobios. Estos agentes antimicrobianos presentan una importante nefro y ototoxicidad. Resistencia a aminoglucsidos

Inactivacin enzimtica: El mecanismo ms importante de resistencia a aminoglucsidos es su inactivacin por medio de enzimas especficas que modifican la estructura del agente antimicrobiano, impidiendo su entrada en la clula. Estas enzimas se encuentran en la membrana citoplasmtica. Los genes que codifican a estas enzimas modificadoras de aminoglucsidos son transportadas en factores R y transposones. Inactivan las drogas por acetilacin de los grupos amino (Acetiltransferasas-AAC), adenilacin de los grupos oxhidrilo (Adeniltransferasa-AAD) o fosforilacin de los grupos oxhidrilo (fosfotransferasas-APH). Estas enzimas se sintetizan en forma constitutiva y se ubican cerca de la superficie celular. Modificacin del sitio blanco: Otro mecanismo de resistencia importante es la modificacin del sitio blanco donde actan los aminoglucsidos. Estas modificaciones del sitio receptor de la droga se deben a mutaciones en el DNA cromosomal. En el caso de la estreptomicina la resistencia se debe a una mutacin en el gen str A que codifica la protena S12 de la unidad 30S. INHIBIDORES DE LA FORMACIN DEL ENLACE

ANTIBIOTICOS PEPTDICO

Se trata de un grupo variado y heterogneo de agentes antibacterianos que interfieren con el centro peptidil-transferasa de la subunidad grande del ribosoma. CLORANFENICOL Antiguamente la industria lo obtena a partir de Streptomyces venezuelae, pero actualmente es ms barato fabricarlo por sntesis qumica.

Es un antimicrobiano bacteriosttico que inhibe la sntesis proteica. Mecanismo de accin: Se une a varios lugares de la subunidad 50S, entre los cuales el ms importante es la protena L16, que forma parte del centro peptidil-transferasa, cerca del sitio del ribosoma donde encaja el extremo aminoacil del ARNt, en el sitio A. el cloranfenicol ha sido muy til en el estudio de los ribosomas, ya que estabiliza los polisomas rpidamente. El Cloranfenicol se administra generalmente por va oral como droga activa o como prodroga que se activa por la accin de lipasas pancreticas. Alcanza concentraciones plasmticas mximas de 10-13 g/ml (dosis oral 1 g). Se distribuye muy bien en todos los lquidos corporales includo el LCR, en donde la concentracin que se alcanza es del 60% respecto a la plasmtica. Este antimicrobiano se elimina principalmente por va heptica. Se utiliza en el tratamiento de meningitis peditricas, de fiebre tifoidea e infecciones por anaerobios como Bacteroides. El Cloranfenicol presenta importante efectos adversos a nivel de la mdula sea, generalmente pancitopenia (disminucin del nmero de elementos celulares en la sangre), que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia. Otros efectos ms comunes son nuseas, vmitos y diarrea. Resistencia al cloranfenicol

Mutaciones en el cromosoma: provocan una modificacin de la subunidad ribosomal y una menor afinidad por la droga. Plsmidos: las bacterias se vuelven impermeables a la droga o adquieren la capacidad de degradarlo a travs de la enzima Cloranfenicol Acetiltransferasa. Esta enzima es intracelular y se sintetiza constitutivamente en Gram negativos.

LINCOMICINA Y CLINDAMICINA La lincomicina est producida por Streptomyces lincolniensis, y la clindamicina es un derivado clorado del anterior, mucho ms eficaz y con mejor absorcin intestinal. Son tiles para tratar infecciones donde no pueda aplicarse penicilina, y contra anaerobios como Bacteroides. Mecanismo de accin: Se une a la subunidad 50S del ribosoma procaritico, bloqueando la formacin del enlace peptdico. Parece que esto lo logra interfiriendo con la colocacin adecuada del aa-ARNt en el sitio A, y del pp-ARNt en el sitio P. Hace que se desorganicen los polisomas, disocindose en sus subunidades 30S y 50S. La Clindamicina es un derivado clorado de la Lincomicina, y se administra por va oral. Este antimicrobiano alcanza concentraciones plasmticas de 2-3 g/ml (dosis oral 150 mg) y se distribuye por muchos tejidos y lquidos del organismo pero no alcanza concentraciones teraputicas en LCR.

Se utiliza en el tratamiento de infecciones por Bacteroides y otros anaerobios. No se utiliza para el tratamiento de meningitis ni infecciones por Clostridium difficile. Entre los efectos adversos ms frecuentes se pueden mencionar diarreas y erupciones cutneas. El tratamiento con este antibitico debe suspenderse si se desarrolla colitis por Clostridium difficile. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN El representante ms tpico es el macrlido, la eritromicina (Actualmente se usan mucho en clnica dos derivados semisintticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina). Producida por Streptomyces erithraeus , es un agente bacteriosttico que se administra en infecciones de vas respiratorias ocasionadas por Micoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tos ferina). MACROLIDOS Su denominacin como macrlidos proviene de su estructura, ya que se encuentran constituidos por un anillo de lactosa macrocclico formado por muchos miembros, al que se van a unir uno o ms desoxiazcares. La diferencia entre los compuestos de esta familia precisamente va a estar dada por la cantidad de tomos que componen la molcula. Por ejemplo, la de eritromicina est constituida por 14 tomos, sin embargo la azitromicina tiene 15 y ubicados en otras posiciones, adems de que es un compuesto semisinttico. Mecanismo de accin: Se une a la protena L15, que forma parte del centro peptidiltransferasa. Bloquea el paso de translocacin interfiriendo especficamente con la liberacin del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt descargado (una vez que ha cumplido su misin al transferirse el pptido naciente al aa-ARNt del sitio A) salga del sitio P; por lo tanto el pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la sntesis de protenas. Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculizar la sntesis de protenas en la bacteria a nivel ribosmico, se fijan a la unidad 50 S del mismo, e impiden la reaccin de translocacin en la cual la cadena de pptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador, por esta particularidad se proscribe su combinacin con otras drogas que compiten con un sitio similar de fijacin en el ribosoma como seran la clindamicina y el cloranfenicol. Su efecto bactericida o bacteriosttico depende de su concentracin, del microorganismo, del inculo, su sensibilidad, y de la fase de proliferacin en que se encuentren. Farmacocintica : De forma general nos referiremos a las caractersticas de la eritromicina como compuesto tpico del grupo y al referirnos a los nuevos macrlidos particularizaremos en cada uno de ellos. La eritromicina se absorbe en la parte superior del intestino delgado, penetra y dinfunde en casi todos los tejidos, excepto en encfalo y lquido cefalorraqudeo. Penetra el lquido prosttico, atraviesa la

barrera placentaria, sin embargo, no es teratgena y alcanza, adems, bajas concentraciones urinarias. Se concentra fundamentalmente en el hgado y se excreta por la bilis; est en relacin proporcional el aumento de las concentraciones con las dosis administradas. Por este motivo en las hepatopatas o enfermedades que cursen con ictericia obstructiva no deben ser utilizadas a dosis ms bajas que las usuales. La vida media plasmtica es de una y media horas, pero las concentraciones hsticas permanecen por un tiempo mayor. La mayor parte de la droga es inactivada por desmetilacin heptica; no es eliminada por dilisis peritoneal ni por hemodilisis. Por todas las caractersticas anteriores no constituyen medicamentos de eleccin en las infecciones del sistema nervioso central, la sepsis urinaria, la endocarditis infecciosa y las infecciones estafilosccicas graves. Espectro antimicrobiano Sealaremos la actividad de los macrlidos frente a cada tipo de microorganismos, se hace referencia en el caso que constituyan la droga de eleccin. Frente a cocos grampositivos aerobios: tienen una buena actividad contra Streptococos del grupo A, B y C, neumoniae y viridans. El 50 % de los estreptococos del grupo (enterococos) son resistentes. Su actividad para estafilococos es variable. Cocos grampositivos anaerobios: cepas de peptococos y peptoestreptococos son sensibles a macrlidos. Son poco tiles contra cocos gramnegativos anaerobios y los aerobios gramnegativos. No se utilizan frente a Neisseria meningitidis, pues penetran poco el sistema nervioso central. Su efectividad es variable ante cepas de Neisseria gonorrhoeae y s son efectivas contra Bramhanella catharralis. Constituyen la droga de eleccin en las sepsis por: Bordetella pertusis, Legionella, Haemophylus ducreyi, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma neumoniae y Ureaplasma urealyticum. Son muy efectivos contra Campylobacter fetus y yeyuni. Haemophylus influenzae, ricketsias y Mycobacterium sp, tienen una resistencia variable. Por ltimo, constituyen una alternativa en el tratamiento contra Treponema pallidum y se han utilizado con buena efectividad frente a Bacillum antracis, Corinebacterium difteriae, Actinomices israeli y Clostridium tetani. NUEVOS MACRLIDOS Desde el surgimiento de la familia de los macrlidos con el descubrimiento de la eritromicina, se han venido sumando a este grupo nuevos compuestos, hasta contar en la actualidad con ms de 10 productos en el mercado. No obstante, los ms representativos por su efectividad, costos y dosis lo constituyen la claritromicina, la azitromicina y la

roxitromicina. Ellos difieren entre s por la cantidad de tomos y su sustitucin en el anillo de lactona patrn. La claritromicina y la axitromicina son semisintticos. Son macrlidos: eritromicina, oleandomicina, espiromicina, josamicina, diritromicina, fluritromicina, claritromicina y azitromicina. Caractersticas de los nuevos macrlidos Tienen como ventajas: cuentan con un espectro ms amplio, mejoran los parmetros farmacocinticos, y adems, son menos frecuentes los efectos adversos y la interaccin con otras drogas. Son ms estables frente a la accin de los cidos, tienen mayor vida media plasmtica y alcanzan mayores concentraciones intracelulares. Como otros macrlidos, se metabolizan en el hgado y se excretan por la bilis, su absorcin intestinal se reduce en el 50 % cuando se administran con alimentos. La vida media en el suero es muy superior en esta nueva generacin, lo que permite su administracin en dosis nica o con intervalos de 12 horas. VIDA MEDIA PLASMTICA Medicamento Horas Eritromicina Claritromicina Azitromicina 1,5 > 8,5 > 40

La azitromicina tiene, adems, una alta penetracin en los tejidos, y una vida media hstica de 2-4 das. Los nuevos macrlidos constituyen las drogas de eleccin en el tratamiento de las neumonas extrahospitalarias por las caractersticas anteriores, adems, su magnfica penetracin al tejido y secreciones pulmonares, y la sensibilidad de los grmenes que con mayor frecuencia originan estos procesos. Azitromicina Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDA) en noviembre de 1990. Tiene 15 tomos en su estructura y se clasifica como un azalides. Alcanza la mayor concentracin intracelular de todos los macrlidos. Es ms activa contra el H. influenzae, M. catharralis y Mycoplasma hominis. Muy eficaz en las enfermedades de trasmisin sexual provocada por N. gonorrhoeae, H. ducrey, Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum. Tiene buena actividad contra Bacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., las mycobacterias atpicas son muy sensibles, no as Mycobacterium tuberculosis. Es utilizada en la prevencin de la criptosporidiasis del inmunodeprimido. Claritromicina

Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Es la ms activa contra Chlamydia pneumoniae y Legionella, as como el Campylobacter spp. y Helycobacter pylori. Al igual que la azitromicina, es muy efectiva en las enfermedades de trasmisin sexual y contra micobacterias atpicas. Tiene actividad contra Mycobacterium leprae, la cual aumenta al asociarse con rifampicina, y frente a Mycobacterium avium, por lo que se utiliza en la sepsis por este germen en pacientes con SIDA. Asociada con la pirimetamina tiene magnficos resultados en la toxoplasmosis del sistema nervioso central y si se combina con ampicilln es muy til en el tratamiento de nocardia. Roxitromicina Es uno de los primeros nuevos macrlidos sintticos. Ha sido utilizado sobre todo en Europa desde hace varios aos. Tiene un espectro muy similar al de la eritromicina, pero con una actividad mucho mayor contra esos grmenes. Tiene menor efecto deletreo sobre la flora intestinal, su vida media alcanza hasta las 13 horas, y logra niveles elevados en los lquidos intersticiales e intracelulares. Reacciones adversas Las reacciones adversas se resumen en el cuadro 2. Debemos sealar que las reacciones ms temidas son las de hepatotoxicidad, pero en realidad son poco frecuentes, aparecen despus de 10 a 20 das de tratamiento, comienzan con nuseas, vmitos y dolores abdominales y posteriormente ictericia con alteracin de las pruebas que exploran la funcin heptica. Se produce una hepatitis colesttica caracterizada histolgicamente por estasis biliar, infiltracin periportal y necrosis heptica. De forma general todas las manifestaciones desaparecen despus de suprimir el frmaco. Las reacciones ototxicas estn en relacin con el uso endovenoso, las dosis elevadas o con el uso de macrlidos en pacientes con insuficiencia heptica o renal. Las interacciones medicamentosas se producen fundamentalmente con los siguientes frmacos:

Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante por mecanismo desconocido. Carbamazepina, metilprednisolona y ciclosporina: inhiben el metabolismo heptico de los macrlidos, por lo que deben disminuirse las dosis cuando se combine su uso con estos medicamentos. Digoxina: mejora la absorcin al inhibir las bacterias que la descomponen. Teofilina: disminuye la depuracin, por lo que deben utilizarse dosis inferiores.

REACCIONES ADVERSAS DE LOS MACRLIDOS Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, diarreas, molestias epigstricas, colitis membranosa

Hepatotoxicidad Ototoxicidad Interacciones medicamentosas Flebitis Superinfeccin Alergias: fiebre, exantema, eosinofilia, dolor articular Resistencia microbiana La resistencia de los grmenes frente a los macrlidos se produce por diferentes mecanismos. Algunos bacilos gramnegativos son resistentes por incapacidad del medicamento para penetrar en los sitios receptores. En otras oportunidades, en grmenes sensibles como algunos grampositivos, la resistencia se produce por mutacin o determinantes cromosmicos y otras veces es mediada por plsmidos por va de desmetilacin de adenina en los ribosomas 23 RNA de los microorganismos (presencia de rRNA METILASA). Pueden generarse tambin enzimas que inactivan a los macrlidos (esterasas, fosfotransferasas). INHIBIDORES DE LOS FACTORES DE ELONGACIN Tiostreptn: Es un antibitico policclico muy grande, producido por ciertas especies de Streptomyces. Se une a la subunidad 50S, concretamente a la protena L11 y a una zona concreta del ARNr 23S, impidiendo la unin de los factores de elongacin EFTu y EFG. cido fusdico Es un derivado esteroideo producido por hongos del gnero Fusarium, usado contra estafilococos resistentes a -lactmicos. Se une al factor de elongacin EFG, inhibiendo la liberacin del complejo EFG-GDP, por lo que el pp-ARNt queda fijado en el sitio P, lo cual impide que se pueda unir el complejo ternario EFTu-GTP-ARNt. Kirromicina y pulvomicina Se unen al factor EFTu. La Kirromicina bloquea la liberacin del complejo binario EFTuGDP; la pulvomicina bloquea la adicin de aa-ARNt al EFTu para formar el complejo ternario.