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Celulas de Merkel

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MCNOORAFICCJ

COMENTACOS S

La célula de Merkel

A.M. GIMENEZ ARNAU

A propósito de: Presencia, densidad y distribución de las células de Merkel en piel de embrión humano y fetal: relación con el desarrollo de las glándulas sudoríparas y de los folículos pilosos. The appearence, density, and distribution of Merkel cells in human embryonic andfetal skin: their relation to sweat gland and heir follicle development. DK. Kim and K.A. Holbrook
Departments of Biological Structure and Medicine (Dermatology), University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington, U.S.A. The Journal of Investigative Dermatology, 1995; 104: 411-416. 5 figuras, 19 fotografías y 34 citas bibliográficas.

Se estudió la densidad y la distribución de las células de Merkel en la piel humana embriónica y fetal. Se utilizó una técnica de inmunomarcaje en la epidermis y en la dermis obtenida por separación con etilendiamina del ácido tetracético. Las células de Merkel se identifican con marcadores de citoqueratinas conocidos CK20 y CK18 y muestran una inmunorreactividad CK20 a una edad gestacional estimada de 56 días en la epidermis palmar (113.11±44.27 célulaslmmz). Su densidad se incrementa rápidamente alcanzando’un máximo de más de 1400 células/mm2 a los 80-90 días de edad gestacional estimada. En este estado, las células se distribuyen a lo largo de la epidermis. En la epidermis palmar de los fetos de edad superior a los 100 días de edad gestacional estimada, la distribución de las células de Merkel muestra el mismo patrón pero la densidad disminuye gradualmente. Las células de Merkel no se observan en las porciones ductal y glandular de las glándulas sudoríparas ecrinas. En la epidermis de la piel lampiña, existen pocas células en el feto de 75 días de edad

gestacional estimada. A los 100 días de esta edad gestacional, sólo se comprueban algunas de ellas, la mayoría en el pelo. En el feto más avanzado, se observan agregados en anillo de células de Merkel en el infundíbulo y en el bulbo del folículo piloso. Las células de Merkel son globulares o dendríticas. El índice de células dendríticas respecto a las globulares se incrementa periódicamente. Todas las localizadas en la dermis son globulares. De acuerdo con los resultados obtenidos, se supone que las células de Merkel tendrían algún papel en la formación y en la proliferación de las glándulas de sudor ecrino y en los folículos pilosos en desarrollo del tegumento cutáneo.

La célula de Merkel forma parte de la epidermis normal. Tradicionalmente, se la ha considerado como la célula neuroendocrina de la piel. Sus funciones son desconocidas. Se trata de una célula que presenta gránulos de secreción en su citoplasma. Los marcadores más específicos de estas células son las citoqueratinas de tipo 8, 18 y 19, y la enolasa neuronal específica (1).

ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA - 237

Estas células tienen características de células neuroendocrinas (gránulos neurosecretores densos) siendo conocidas. muestran CK de tipo epitelio simple (8. La célula de Merkel pues tendría una naturaleza neuroendocrina. La célula de Merkel expresa citoqueratinas (CK) 8. o bien de las células epidérmicas. La génesis de la célula de Merkel a partir de células epiteliales. Derivaría de la cresta neural. queratinocitos o células multipotentes es probable. Estos datos pueden sugerir un precursor común o una diferenciación de los queratinocitos en células de Merkel. Pero también muestran caracteres de las células epiteliales (expresión de filamentos intermedios de queratina. no expresadas “in vivo”. Es muy discutida la existencia de un acoplamiento entre ellas y los nervios. Esta teoría se basa en un acoplamiento entre ella y los nervios no mielinizados de la dermis del feto y en algunos casos en la migración a través de la membrana basal. derivarían de células epiteliales y migrarían de la epidermis hacia la dermis. A las 15 semanas las células de Merkel del feto empezaron a descender hacia la dermis y a expresar receptores para el factor de crecimiento nervioso. por muchos. muestran células morfológicamente intermedias entre los queratinocitos y las células de Merkel. los desmosomas y proteínas desmosomales). queratinas epidérmicas. 19 y en menor cantidad la CK 18) y también las CK de tipo epitelio estratificado. En las larvas de anfibios. Asimismo aparecen en la epidermis del feto aunque no existan nervios en la dermis superficial. los nervios cutáne- 238 . es decir tras la inducción de una diferenciación y de una estratificación. Narisawa y cols (2) detectaron en fetos de 12 semanas las células de Merkel epidérmicas utilizando anticuerpos monoclonales frente a la queratina epitelial simple y frente al antígeno de membrana epitelial. Los queratinocitos pueden expresar “in vitre”. Las células basales de la epidermis de un embrión de 7 a 9 semanas. Las dos hipótesis acerca del origen de la célula de Merkel están ligadas a su ambivalencia. Las células de Merkel se encuentran libres (presumiblemente en migración) en la dermis del feto joven. Otros argumentos juegan a favor de la existencia de este precursor común. Existe parecido morfológico e histológico entre las distintas células conocidas derivadas de la cresta neural.ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA . La expresión de la CK8 y 18 “in vivo” refleja el mantenimiento de estas células basales en un estado indiferenciado y proliferativo. Una célula puede expresar filamentos intermedios de tipos diferentes a lo largo de su desarro110. Sin embargo. Este hecho sugería que las CM derivan de un precursor de los queratinocitos y que siguen una diferenciación neuroendocrina en la epidermis.MONOORAFICOS COMENTADOS HISTOGENESIS El origen de la célula de Merkel es aún desconocido. Otros hechos apoyan esta teoría. la expresión de las CK es muy diferente en los queratinocitos y en las células de Merkel que pueden aparecer entre la octava y la duodécima semana del desarrollo embrionario a partir de un precursor común con los queratinocitos. Tras el transplante. de forma transitoria. 18 y 19. En la piel plantar. La expresión simultanea de estos dos tipos de CK en las células basales lleva a suponer la existencia de células epidérmicas multipotentes capaces de diferenciarse en queratinocitos (mostrando CK de tipo epitelio estratificado) o células de Merkel (expresión de CK de tipo epitelio simple). Las células de Merkel se desarrollan en la epidermis antes de aparecer en la dermis. Las células de Merkel dérmicas jugarían un papel en la inducción y en la promoción del desarrollo del plexo nervioso cutáneo en la dermis superficial. pueden desarrollarse a una edad adulta a pesar de la extirpación precoz de la cresta neural. en el que las células de Merkel aún no han aparecido. La primera hipótesis considera que la célula de Merkel es un derivado de la cresta neural capaz de migrar a la epidermis siguiendo el trayecto de los nervios periféricos. características de los epitelios simples. la expresión de la CK8 y 18 desaparecía. Este hecho concuerda con los estudios mencionados acerca de las células neuroendocrinas de otros órganos epiteliales (células neuroendocrinas bronquiales e intestinales) que son conocidas como derivadas de precursores epiteliales y no de células de la cresta neural. Algunas especies de mamíferos: la rata o el opos- sum. Recientes estudios histoquímicos acerca del desarrollo de la célula de Merkel en el feto humano han sugerido que esta célula tiene un origen epidérmico. Pueden desarrollarse en una epidermis extraída en una edad fetal precoz (octava y undécima semanas) e injertada en un ratón timectomizado. como derivadas de las crestas neurales. las células neuroendocrinas de la piel equivalente a las células de Merkel humanas. Simultáneamente. ello no es suficiente para poder probar su origen epidérmico. incluso si su relación con los nervios dérmicos se interrumpe tras su extracción.

más claro que los queratinocitos debido a la pobreza de la célula en filamentos intermedios. se extendían desde el tronco subcutáneo hasta formar el plexo nervioso. La reacción citoquímica uranafina permite la localización de nucleótidos de adenina (5). ADP o ATP. De acuerdo con los resultados obtenidos. HISTOLOGIA DE LA CELULA DE MERKEL En 1875. concentrados en la región perinuclear. En la epidermis de la piel lampiña.T E M A S ~UkRPJk~LUGl’ C& MONOGRAFICOS COMENTADOS os. las células se distribuían a lo largo de la epidermis. la distribución de las células de Merkel mostraba el mismo patrón pero la densidad disminuía gradualmente. En la epidermis palmar de los fetos de edad superior a los 100 días de edad gestacional estimada.27 células/mm2). Se observa en muchos epitelios de revestimiento. las células de Merkel epidérmicas no expresaban el receptor del factor de crecimiento nervioso. El retículo endoplasmático es rugoso encontrándose también. para los gránulos pero también para los ribosomas y la cromatina nuclear. Se estudió la densidad y la distribución de las células de Merkel en la piel humana embriónica y fetal. el eje grande se orienta en el sentido de la célula y es polilobulado. observable a microscopia electrónica. El núcleo de las células es ovalado. se comprobaban agregados en anillo de células de Merkel en el infundíbulo y en el bulbo del folículo piloso. También se ha estudiado la relación entre la aparición de las células de Merkel en el feto y el desarrollo de las glándulas del sudor y del folículo piloso (4). existían muy pocas células en el feto de 75 días de edad gestacional estimada. Estos complejos servirían teóricamente de sustrato anatómico de mecanorreceptores de adaptación lenta (3). El citoplasma es. muestran siempre. la condensación mesenquimal y la proliferación epidérmica. complejos célula de Merkel-axon. habitualmente. Friedrich Merkel pusó de evidencia la célula de Merkel utilizando una coloración de azul de metileno. Las técnicas citoihistoquímicas de microscopia óptica. muchos ribosomas libres. Se presentan expansiones vellositarias entre los queratinocitos adyacentes a los que está unida por los desmosomas. ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA . las vacuolas autofagocitarias aparecen en pequeño número. En todo el proceso de desarrollo fetal. una célula ovalada. la diferenciación de las células de Merkel. Se detectan las placas de fijación de los desmosomas epidérmicos y los puentes de tonofilamentos de los queratinocitos epidérmicos. Todas las localizadas en la dermis eran globulares.11±44. Las crestas papilares. Los fetos de 23 semanas ya habían desarrollado correctamente el plexo nervioso subepidérmico empezando a desaparecer las células de Merkel inmunorreactivas. Las mitocondrias. En el feto más avanzado. Se utilizó una técnica de inmunomarcaje en la epidermis y en la dermis obtenida por separación con etilendiamina de ácido tetracético. Las células de Merkel se identificaban con marcadores de citoqueratinas conocidos CK20 y CK18 y mostraban una inmunorreactividad CK20 a una edad gestacional estimada de 56 días en la epidermis palmar (133. diferente de los queratinocitos adyacentes por su citoplasma mucho más claro. detectados con anticuerpos monoclonales frente a los neurofilamentos. Los estudios en opossum muestran que el desarrollo de’ las crestas papilares se precede por cuatro hechos: la inervación cutánea.241 . Se colorean específicamente los gránulos neurosecretores del sistema neuroendocrino. Las células de Merkel son globulares o dendríticas. A los 100 días de edad gestacional estimada. respectivamente. La membrana de los gránulos y las citoqueratinas no se marcan. se supone que las células de Merkel tendrían algún papel en la formación y en la proliferación de las glándulas de sudor ecrino y en los folículos pilosos en desarrollo en la piel. La expresión de los receptores nerviosos para los factores de crecimiento en las células de Merkel dérmicas precedía a su conexión con los pequeños nervios inmunorreactivos. El índice de células dendríticas respecto a las globulares se incrementa periódicamente. debido a las fuertes concentraciones de AMP. la mayoría de estas terminaciones nerviosas se dirigían hacia las células de Merkel dérmicas. La densidad se incrementaba rápidamente alcanzado un máximo de más de 1400 células/mm2 a los 80-90 días de edad gestacional estimada. sólo se observaban algunas células de Merkel la mayoría en el pelo. En este estado. tras fijación con glutaraldehído. Inicialmente. Las células de Merkel muestran una reacción positiva. El estudio ultraestructural de la célula de Merkel muestra una célula ovalada de eje mayor paralelo a la superficie cutánea. Los filamentos intermedios se distribuyen en el citoplasma. los lisosomas y a veces. se han sustituido por la utilización de marcadores inmunológicos. Las células de Merkel no se observaban en las porciones ductal y glandular de las glándulas sudoríparas ecrinas.

La célula de Merkel muestra proteínas desmosomales y citoqueratinas (CK). Encontrándose tras la ablación un menor número de células de Merkel operantes (12). Tras la estimulación. Utilizando estudios con anticuerpos policlonales e inmunofluorescencia se ha observado que la porción interna del ducto epitelial de las glándulas sudoríparas ecrinas tiene una inmunorreactividad similar a las células de Merkel epidérmicas (10). Su talla varía de 60 a 200 nm. o entre dos queratinocitos. Basándose en estos hallazgos. Según diferentes autores la enolasa se ha descrito como el marcador más universal dado que es expresado tanto en las células de Merkel humanas normales como en las tumorales. El antígeno de membrana epitelial se expresa en la membrana plasmática.5. MARCADORES CELULARES Se facilita la identificación de las CM por el uso de marcadores inmunológicos utilizados en inmunohistoquímica (inmunofluorescencia e inmunoenzimología). La enolasa se encuentra además a nivel de los axones. La morfogénesis del granulo acontece en el retículo endoplasmático rugoso y en el GERL. La maduración de los gránulos tiene lugar en el citoplasma. un citoplasma con un alto contenido en gránulos neurosecretores. El núcleo ovoide de las células de Merkel divide el citoplasma en dos zonas. En dos células adyacentes. Se expresa en las células de Merkel de otras especies. La expresión de ciertas CK es necesaria para que las células de Merkel epidérmicas interactúen con los queratinocitos adyacentes. donde los gránulos inmaduros se unen. La longitud de los desmosomas es distinta según se trate de una relación entre la célula de Merkel y los queratinocitos. se propone un modelo hipotético de ciclo de vida de los gránulos de la célula de Merkel. A nivel ultraestructural e inmunohistoquímico se ha observado la dependencia de los niveles de enolasa neurona1 específica en las células de Merkel de la epidermis respecto a la ablación de la “pars distalis” de la glándula pituitaria. y según la localización de las células de Merkel (epidérmicas y dérmicas). Las CK específicas de los epitelios simples y también. Narisawa et al (9) estudiaron el perfil de CK de las células de Merkel fetales y adultas de la piel. en el estudio del origen de los gránulos de las células de Merkel. de las células de Merkel son la CK números 8 (52. La microscopia electrónica ha sido útil. CK de tipo 1 ácido) y sin duda la CK número 20 (46 kD. por ejemplo. la población granular es distinta lo que puede definir distintos tipos de células de Merkel. El citoplasma superficial que contiene el aparato de Golgi y numerosas vesículas claras. los marcadores del sistema neuroendocrino difuso son la enolasa neurona1 específica. La proteína S 100 se observa en la célula de Merkel del cerdo. Esta enolasa se ha propuesto como marcador específico de las células de Merkel de la epidermis humana. La PGP 9. Otros anticuerpos tienen una especificidad diferentes según la especie. los gránulos de la célula de Merkel son liberados. de epitelio simple o de epitelio estratificado.ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA . Estas diferencias se ponen en evidencia desde el punto de vista morfométrico en la célula entera y en determinadas organelas. o para que la diferenciación de las células de Merkel dérmicas se orienten más hacia las células de tipo neural. El otro lado recuerda a un axón.5) se ha descrito como un marcador de la inervación cutánea 242 . Junto con estos marcadores propios del origen epitelial de la célula de Merkel. Nidl et al (8) afirman que las células de Merkel expresan citoqueratinas de dos tipos distintos. La enolasa neurona1 específica es liberada por las células de Merkel. Se presentan con un corazón denso rodeado de un espacio claro limitado por una membrana. CK de tipo II básica).5 kDa. según el estado de desarrollo (fetos o adulto).5 (proteína producto del gen 9. Vesículas y gránulos son dos tipos de organismos diferentes necesarios para las dos vías secretorias diferentes de la célula de Merkel. La expresión de las queratinas simples de epitelio de las células de Merkel permanecían incluso después que las células epidérmicas basales perdieran gradualmente su expresión.MONCJGRAFICOS COMENTAti& La opacidad a los electrones de los gránulos neurosecretores varía de una célula a otra. números 18 y 19 (45 y 40 kDa. la proteína S 100. CK de tipo 1 ácido) (7). La enolasa se localiza también en las células de Langerhans de la epidermis demostrándose con otras técnicas de fijación. encontrando una expresión distinta en las células de Merkel epidérmicas y dérmicas. la cromogranina A y la sinaptofisina (ll). la PGP 9. Tras la exocitosis de los gránulos se recupera su membrana. Este antígeno se ha encontrado sobre las células epidérmicas y dérmicas o en todos los estados del desarrollo. Nindl et al (6) profundizaron en el origen de los gránulos de las células de Merkel.

Se marcan también otras células como son los melanocitos y las células dendríticas. pero nunca en los complejos de los nervios con las células de Merkel. La cromogranina A es otro marcador importante del sistema neuroendocrino difuso. La inmunotinción rodeaba la totalidad de la superficie de las células de Merkel y no se restringía a las zonas de contacto entre las células de Merkel y los nervios terminales. La producción de factor de crecimiento nervioso se demuestra en las células de Merkel. pero no en las células de Merkel de piel sana. del perro y del gato. Estos resultados sugieren que el NCAM pueda ser un buen marcador de células de Merkel y de carcinomas de células de Merkel. En los mamíferos. Ello indica que las células de Merkel son un miembro del sistema neuroendocrino difuso. Se constituye en un marcador de vesículas secretorias o sinápticas en las células neuroendocrinas o las terminaciones nerviosas. Este hecho ya había sido referido en los carcinomas de células de Merkel. al menos en el cerdo (15). de la cromogranina A y de la sinaptofisina sugiere que la célula de Merkel tiene una función neuroendocrina. del conejo y del cerdo. Este hecho se confirma por la presencia de neuropéptidos. Se ha analizado la expresión de la molécula de adhesión neural (NCAM) en las células de Merkel de la piel del cerdo y humana así como de nueve carcinomas neuroendocrinos de la piel (carcinomas de Merkel) (17). Así el péptido intestinal vasoactivo y el péptido histidina isoleucina están sólo presentes en las células de Merkel de los cerdos adultos. La expresión de la cromogranina A aparece a la undécima semana de la gestación siendo siempre más fuerte en la piel embrionaria que en la piel adulta. El proceso de formación de las vesículas y su exocitosis depende de otra sustancia: la sinaptofisina (14). Las células de Merkel están marcadas con antisueros antipéptidos no opiáceos a grados variables según el estado de desarrollo y la especie: hombre o cerdo. Posteriormente se ha confirmado la presencia de péptido relacionado con el gen de la calcitonina en la célula de Merkel de la piel humana. La inmunorreactividad NCAM se expresaba en todas las células de Merkel tanto del cerdo como humana. La expresión de la enolasa. Las células provinentes de las células de Merkel en cultivo se marcan por la quinacrina y también por la enolasa. El marcaje de la quinacrina (por fluorescencia) se describió inicialmente in vivo aunque también es posible in vitro. el papel funcional de las taquiquininas como la sustancia P y la neuroquinina A o de otros polipéptidos presentes en la célula de Merkel es desconocido. así como en las fibras nerviosas. García-Caballero et al (16) estudiaron la presencia de serotonina en las células de Merkel de la epidermis del cerdo utilizando técnicas de inmunohistoquímica con peroxidasa-antiperoxidasa. Se expresa antes de su conexión con los nervios. se ha demostrado inmunohistoquímicamente la presencia de proteínas de neurofilmentos en las células de Merkel (18). NEUROMEDIADORES Los péptidos opiáceos y no-opiáceos no se han detectado entre los componentes axonales de los complejos entre la célula de Merkel y las neuronas. Se trata de uno de los elementos principales de la matriz proteica soluble de los gránulos secretores de las diversas células neuroendocrinas. A pesar de la heterogénea expresión de las proteínas de los neurofilamentos en las células de Merkel epidérmicas. La presencia de los péptidos opiáceos derivados de la proencefalina y/o de la prodimorfina no han podido ser demostrados claramente en las células de Merkel del cerdo o en las humanas. Todos los carcinomas de células fueron positivos. La presencia selectiva de inmunorreactividad para la taquiquinina en los gránulos secretorios sugiere fuertemente que la taquiquinina se sintetiza en las células de Merkel cutáneas.243 . ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA . El patrón de inmunotinción de las células tumorales fue similar al observado en las células de Merkel sanas situándose en las membranas celulares. Finalmente. Sin embargo.T E M A S DEliMATOLót3lCOS MONOGRAFICOS C O M E N T A D O S de la piel humana y de las células de Merkel. mostrándose muy débilmente a nivel de las células de Merkel humanas. Esta glicoproteína se encuentra en la célula de Merkel del hombre. las células de Merkel son cromogranina A positivas y esta reacción se localiza en los gránulos (13). El péptido genéticamente relacionado con la calcitonina y la sustancia P se ha confirmado como presente en la piel del cerdo así como en el feto adulto. El hecho que la inmunorreactividad sea muy fuerte en la localización de la célula de Merkel con más densidad de gránulos sugiere que en estas células le serotonina se localiza probablemente en los gránulos de núcleo denso. éstas estarían más relacionadas con los carcinomas. La presencia de receptores de factor de crecimiento nervioso sobre las células de Merkel dérmicas ya se observa en la piel hurnana fetal.

La morfogénesis de los gránulos se situaría como ya hemos indicado antes. las células de Merkel se localizan de forma aleatoria en la epidermis. y las células de Merkel se concentran en las identaciones de las glándulas ecrinas. las célu- 244 . Tras la estimulación.ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA . El estudio en la piel del feto de 20 días de gestación ha condicionado el proponer un modelo de ciclo de vida de los gránulos. En la duodécima semana en la piel plantar del feto. Se sitúan de modo disperso o acumuladas dando lugar a los denominados corpúsculos de Merkel. los gránulos descargan su contenido por un mecanismo de exocitosis.aparato de Golgi. Se acumulan en el citoplasma donde se produce el proceso de maduración. las células de Merkel son dos veces más numerosas que en la piel no expuesta (19). parecen disminuir el número de células de Merkel. Son mucho más numerosas sobre los labios. El significado de esta distribución no está clara pero las regiones ricas en células de Merkel están implicadas en la percepción táctil. en el retículo endoplasmático rugoso. Cuando las células de Merkel se demuestran en la dermis forman complejos con las fibras nerviosas dérmicas. fusionando su membrana con la membrana plasmática. En el embrión de dieciséis semanas. La microscopia electrónica ha permitido determinar el origen y la progresión de los gránulos neurosecretores de la célula de Merkel. DISTRIBUCION DE LA CELULA DE MERKEL La densidad de las células de Merkel epidérmicas es variable según la localización anatómica sobre el cuerpo humano. Las células de Merkel epidérmicas son la diana para el crecimiento de las terminaciones nerviosas. Se han descrito otras sustancias: la metencefalina. pancreastatina y la bombesina. Las proteínas del corazón de los gránulos se sintetizarían en el retículo endoplasmático rugoso y serían transportadas posteriormente al aparato de Golgi por medio de vesículas. las palmas y las extremidades de los dedos (más de 50 CM/mm2). Durante la semana vigésima las glándulas ecrinas ya están bien formadas y las células de Merkel se sitúan en las identaciones y en los canales. En la piel expuesta al sol. Los neuropéptidos se encuentran en los gránulos densos de la microscopia electrónica. Las células de Merkel se localizan en el estrato basal de la epidermis. en la piel de morro de cerdo. Inicialmente. La célula de Merkel posee organelas necesarias para la formación. los anejos y las mucosas epiteliales. La expresión de los receptores del factor de crecimiento neural en las células de Merkel dérmicas precede a su conexión con los pequeños nervios. de empaquetado y de almacenado se han puesto en evidencia en el aparato de Golgi o en el retículo endoplasmático. Durante la vida adulta. el paladar. y en la piel peluda de la rata y sus neuronas aferentes. Las células de Merkel empiezan a migrar en la dermis durante la semana quince mostrando los receptores para el factor de crecimiento nervioso. la maduración y la degradación de los gránulos. los nervios cutáneos se extienden a partir del tronco subcutáneo formando el plexo subepidérmico. Los gránulos están presentes en el citoplasma siendo más numerosas en la posición yuxta axonal. apoyando la hipótesis de la función sensorial receptora de la célula de Merkel. Este proceso se desarrolla en el lado trans del . Las células de Merkel aparecen en la epidermis entre la decimoquinta y la decimoctava semana del desarrollo (utilizando el antígeno CK8 de la membrana epitelial 0 la CK18). ratas y monos.T E M A S UERMATOLOGlCClS MONOGRAFICOS COMENTACSOS La serotonina se pone de evidencia en los gránulos de las células de Merkel de la epidermis del congrio (Conger conger). Simultáneamente. Esta enzima es una exopeptidasa que puede intervenir en la síntesis de un péptido tal como es la met-encefalina. A la semana decimoquinta el desarro110 de las glándulas ecrinas comienza. FUNCIONES La asociación entre los nervios y la célula de Merkel en la piel humana fetal se ha demostrado por técnica de doble marcaje utilizando anticuerpos específicos ami-queratina y Ac-antineurofilamentos. La presencia de la leucina aminopeptidasa se demuestra en las células de Merkel de los ratones. Allí se forman los gránulos inmaduros. Los procesos de concentración. Durante la semana veintitrés los plexos nerviosos subepidérmicos están bien desarrollados y las células de Merkel dérmicas comienzan a disminuir. en las células de Merkel. las terminaciones nerviosas finas se orientan hacia las células de Merkel dérmicas. los pequeños nervios de la epidermis aumentan con la edad del feto. En todos los momentos de este proceso.

PROLIFERACION Existe una incompatibilidad entre el poder de las células de Merkel de dividirse con su propiedad de formar sinápsis. una inhibición del contacto del crecimiento de las neuronas simpáticas sobre la célula de Merkel. PROCESOS PATOLOGICOS DERIVADOS DE LA CELULA DE MERKEL La implicación de la célula de Merkel en procesos patológicos es incierta incluso cuando se trata de los tumores. El complejo célula de Merkel-axón parece estar implicado en el proceso de percepción sensorial. Las células de Merkel pueden proliferar durante la vida embrionaria cuando aparecen en la epidermis y en las papilas.247 . Esta hipótesis se fundamenta en la observación de las sinapsis entre la célula de Merkel con las terminaciones nerviosas y la presencia de gránulos neurosecretores. Las células de Merkel pueden identificarse por su asociación característica con un tipo de neuronas sensoriales cutáneas de adaptación lenta conocidas como neuronas mecanosensoriales de tipo I. Se ha atribuido a la célula de Merkel distintas funciones como la posible función de asegurar el soporte metabólico. habitualmente. el transductor de una estimulación así como de una deformación mecánica de la epidermis. La inervación se debe. La célula de Merkel podría ser el mecanorreceptor. Se induciría una acción potencial tras la liberación sináptica de los neurotransmisores contenidos en los gránulos. En su ausencia. reconocida de las células de Merkel in vivo” se conserva “in vitro”. Se ha descrito una hiperplasia y una displasia de las células de Merkel en las queratosis actínicas y en la radiodermatitis crónica. Las células de Merkel se localizan en la base de las papilas epidérmicas de las lesiones psoriásicas. preferencialmente. las células de Merkel dérmicas y las células mesenquimatosas que rodean los canales de las glándulas ecrinas. La mayoría de las células no incorporan bromodeoxiuridina indicando que estas células son casi incapaces de dividirse. Se puede remarcar una variación en la expresión de los neuropéptidos en relación con la piel sana. Las células de Merkel cultivadas pueden constituirse en el sustrato trófico de las neuronas al factor de crecimiento neural de los gánglios simpáticos y sensoriales. produciendo este factor “in vitro” . El estudio de la diferenciación de la piel muestra una dependencia trófica mutua entre los nervios cutáneos y la célula de Merkel. y no se dividen tras el nacimiento. a neuronas sensoriales. probablemente. ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA . La célula de Merkel no sería entonces un transductor mecano-sensorial. Las células de Merkel serían importantes en la formación y en el mantenimiento de los plexos nerviosos colinérgicos periglandulares. acantolítica). se ha encontrado hiperplasia de las células de Merkel únicamente en las queratosis actínicas hipertróficas. como en el cultivo. Se observa. Las neuronas sensoriales se extienden desde los axones a las células de Merkel cultivadas. Las células de Merkel “in vivo ” muestran receptores para el factor de crecimiento neural. dado que se detecta también en la piel con psoriasis. La hiperplasia parece relacionada con una proliferación epidérmica. Esta hiperplasia existe también en los tejidos normales. hipertrófica. La inervación selectiva. Las células de Merkel regularían la posición de las terminaciones nerviosas informando de su posición al organismo. En un estudio sistemático de los distintos tipos de queratosis actínicas (atrofiante. Algunos experimentos realizados en Xenopus muestran que el inicio de la respuesta mecano-sensorial no precisa la presencia de células de Merkel. Las células de Merkel estarían implicadas en la situación de los nervios. Ello debiera ser una función intrínseca de la terminación nerviosa (20). La eliminación selectiva de las células de Merkel da a las terminaciones nerviosas un estatus excitable más elevado. Las células de Merkel tienen también el papel inductor del desarrollo del plexo nervioso perifolicular. los nervios no responden a estímulos más fuertes.T E M A S DERMAtOLUG1CDS MONOGRAFICOS COMENTAC3OS las de Merkel epidérmicas sólo muestran débilmente receptor de factor de crecimiento neural. bowenoide. hiperqueratósica. La presencia de las células de Merkel en las glándulas ecrinas ha sido estudiada pero su papel permanece por discernir aunque se ha mostrado la expresión de los receptores del factor de crecimiento neural en las glándulas ecrinas. un papel inductor y promotor del desarrollo de los plexos nerviosos cutáneos en la dermis superior. Las células de Merkel dérmicas juegan. como en las zonas de paraqueratosis del epitelio del labio del conejo o en el folículo piloso del ratón durante la embriogénesis. La patología no tumoral es poca.

Prog Brain Res 1988. I. 18: 720-724. García-Caballero T. Morohunfola KA. Basanta D. Eto H. 124: 260-263. Holbrook KA. Staining of neuroendocrine Merckel cell of human epidermis using uranaffin reaction. Gallego R. Roson E. Acta Histochem 1990. The origin and fate of Merkel cell granules-an ultrastructural study. Kuhn C. Neurosci Lett 1991. Hori K. 104: 910-915. Ultrastructure and neuron-specific enolase (NSE) immunohistochemistry of Merkel cells in normal toad epidermis. 282: 213-216. calcitonina. Beiras A.MONOGRAFICOS COMENTADOS Los anticuerpos circulantes dirigidos contra la célula de Merkel se han puesto en evidencia en ciertas patologías disinmunitarias como el pénfigo vulgar o la enfermedad del injerto contra el huésped. Forteza J. Anat Rec 1989. Nihei Y. Misery L. Nindl M. Weine E. pequeñas células similares a las encontradas en el cáncer de bronquios y diferenciación neuroendocrina de un tumor epitelial durante el proceso de transformación neoplásica. blando. Beiras A. 6. Hashimoto K. 248 . Wollina U. 14. 4. 15. azulado o rojo de superficie lisa y a veces teleangiectásico. 47-50. 17: 218-225. García-Caballero T. Neural cell adhesion molecule immunorreactivity in Merkel cells and Merkel cell tumours. Weihe E. 18 y 19 y el antígeno de membrana epitelial. Nakagawa H. Beiras A. Gaudillère A. 5. Zaccone G. The differentiation of the skin and its appendages. Ann Dermatol Venereol 1994. Anat Rec 1992. El tumor tiene una localización exclusivamente dérmica. Neurosci Lett 1990. Forteza J. Arch Dermatol Res 1990. Immunohistochemical investigations in epidermal Merkel cells-a common phenotype with eccrine sweat. The appearance. 12. 18. Diamond J. Beiras A. Nihei Y. More1 G. Localization of serotonin-like immunorreactivity in the Merkel cells of pig snout skin. Evidente that the Merkel céll is not the transducer in the mechanosensory Merkel cell-neurite complex. Normal development of papillaryridges. Mills LR. 11. Nakagawa H. 19. Moll I. Gallego R. Cuevas J. Las células tumorales son muy parecidas a las normales expresan las CK 8. 74: 51-56. Virchows Arch 1995. Moll R. La patología tumoral incluye el carcinoma neuroendocrino de la piel. 7. gastrina y somatostatina. Acta Derm Venereol (Stockh) 1994. 587-598. 104: 411. Cytokeratin 20 is a general marker of cutaneous Merkell cell while certain neuronal proteins are absent. En determinados carcinomas se han observado algunos neuropéptidos: péptido intestinal vasoactivo. 20. Hartschuh W. Bladt U. J Invest Dermatol 1987. Nindl M. J Invest Dermatol 1995. Immunohistochemica1 demonstration of the expression of neurofilament proteins in Merkel cells. Narisawa Y. Fraga M. Acta Histochem 1990. 40. 116: 245-249. Biological significance of dermal Merkel cells in development of cutaneous nerves in human fetal skin. Pietruk T. Presente of Merkel cells in sus-exposed and not sun-exposed skin: a quantitative study. Se ha propuesto como hipótesis del desarrollo de este tipo de tumor: una línea celular capaz de diferenciarse de forma neuroendocrina y epitelial. La clínica es inespecífica y consiste en un nódulo indoloro. Egner U. mientras que la célula de Merkel es intraepitelial. Se considera como una proliferación maligna de las células de Merkel. Fernández-Redondo V. J Invest Dermatol 1995. Hashimoto K. J Dermatol 1990. J Dermatol 1991. Beiras A. Jones TE. Electron microscopic immunogold cytochemistry reveals chromogranin A confined to secretory granules of porcine Merkel cells. 8. Moll I. Suele desarrollarse en sujetos de más de 70 años y situarse en partes descubiertas. J Histochem Cytochem 1992.ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA . 16. density and distribution of Merkel cells in human embryonic and fetal skin: Their relation to sweat gland and hair follicle development. La distribución de los carcinomas es diferente a las células de Merkel de la piel humana. Bayless T.416. Son frecuentes las recurrencias locales y las metástasis ganglionares o viscerales. Mearow KM. Hashimoto K. 98: 171-180. También se ha puesto de evidencia la cromogranina A y la sinaptofisina. Gallego R. Ishihara M. García-Caballero T. 9. Jung EB. Ishibashi Y. Roson E. corticotropina. Gallego R. Nohr D. 65-71. met-encefalina. 13. Narisawa Y. García-Caballero T. Light microscopic immunoenzyme and electron microscopic immunogold cytochemistry reveal tachykinin immunoreactivity in Merkel cells of pig skin. 10. García-Caballero T. El carcinoma neuroendocrino es un cáncer de elevada malignidad. 2. Cytokeratin polypeptide profile of Merkel cells in human fetal and adult skin: difference of expression of cytokeratins in epidermal and dermal Merkel cells. Se observa marcaje citoplasmático con la enolasa. Budtz PE. Kohda H. 225: 267-271. El diagnóstico es histológico. and following ablation of the pars distalis of the pituitary gland. Dong-Kun Kim. 74: 441-443. Roson E. 121: 909-917. BIBLIOGRAFIA 1. 3. Narisawa Y. La cellule de Merkel. Se extirpa ampliamente y es poco quimiosensible. Hartschuh W. Se asocia a otras patologías malignas. J Invest Dermatol 1987 89: 366-368. 426: 317-321. Keratin expression in Merkel cells of fetal rat skin. J Invest Dermatol 1992. Ishibashi Y. 13: 55-61. 17. Lawrence D. La célula de Merkel es aún una célula de la que se conoce muy poco desde todos los puntos de vista. Synaptophysinlike immunorreactivity in the Merkel cells of pig-snout skin. Gallego R. Ultrastruct Pathol 1989. Munger BL.88: 115-124.gland epithelium. 88: 766-768. Morphometric characterization of the human neuroendocrine Merkel cell.

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