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Cap25 - Sintesis de Glucogeno

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c a p í t u l o

25

Síntesis de glucógeno

25.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas 25.2 El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíprocaRegulated

La pasta y la pizza son buenas fuentes de energía para un gran número de competiciones deportivas. Estos alimentos ricos en carbohidratos, consumidos en los días previos a una prueba de resistencia como un maratón, garantizan la presencia del glucógeno muscular necesario para una carrera intensa. [Suzanne Dechillo/The New York Times/Redux.]

omo ya hemos visto en el caso de la glicolisis y de la gluconeogénesis, es muy raro que las rutas de degradación y de biosíntesis funcionen llevando a cabo exactamente las mismas reacciones en una dirección y en la contraria. El metabolismo del glucógeno ha sido el primer ejemplo conocido de este importante principio. Las rutas separadas permiten una flexibilidad mucho mayor, tanto en la energética como en el control. Comenzaremos estudiando el sustrato para la biosíntesis de glucógeno y las enzimas necesarias para sintetizar este polímero ramificado. Después, veremos cómo se controla la síntesis del glucógeno, prestando especial atención a la coordinación regulada de la síntesis y la degradación del glucógeno. Por último analizaremos cómo utiliza el hígado el metabolismo del glucógeno para mantener la homeostasis de la glucosa que circula por la sangre.

C

✓✓3  Describir los pasos de la síntesis de glucógeno e identificar las enzimas necesarias.
de glucógeno.

25.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas
Un aspecto común de las rutas biosintéticas que encontraremos a lo largo de nuestro estudio de la bioquímica es la necesidad de un precursor activado. Este axioma también se cumple en el caso de la síntesis de glucógeno. El glucógeno se sintetiza por medio de una ruta que utiliza la uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) en vez de la

✓✓4  Explicar la regulación de la síntesis

437

el pirofosfato se hidroliza rápidamente in vivo para formar ortofosfato. Estas unidades de glucosa forman polímeros cortos de glucosas unidas entre sí mediante enlaces a-1. Esta reacción está catalizada por la glucógeno sintasa. Por tanto. gracias a la pirofosfatasa inorgánica. En esta reacción. la enzima reguladora clave de la síntesis de glucógeno.4. Cada subunidad de la glucogenina cataliza la adición de ocho unidades de glucosa a la otra subunidad. una enzima formada por dos subunidades idénticas de 37 kDa. La glucógeno sintasa solo puede añadir residuos de glucosa a una cadena de polisacárido que ya tenga más de cuatro residuos. la síntesis de glucógeno necesita un cebador. el donador de glucosa en la biosíntesis de glucógeno.438  25  Síntesis de glucógeno CH2OH O OH HO – O O HO P O glucosa 1-fosfato como donador de la glucosa activada.4. Recordemos que la glucosa 1-fosfato también es el producto de la glucógeno fosforilasa. Sin embargo. Esta reacción libera los dos residuos fosforilos más externos del UTP en forma de pirofosfato. Llegados a este punto. Esta función de cebador la desempeña la glucogenina. Glucosa 1-fosfato + UTP m UDP @glucosa + PP i PP i + H 2O h 2 Pi Glucosa 1-fosfato + UTP + H 2O h UDP @glucosa + 2 P i La síntesis de UDP-glucosa es un ejemplo de otro de los aspectos recurrentes de la bioquímica: muchas reacciones biosintéticas están impulsadas por la hidrólisis del pirofosfato. respectivamente. CH2OH O O P O O 2– 2– HO OH Uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) CH2OH O OH HO OH O O P O O O–O P O UTP O – P O O uridina OH HO OH O P O–O O P O–O O uridina + PPi + O Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa Esta reacción es fácilmente reversible. es una forma activada de la glucosa. 284) ya nos hemos encontrado con la UDP-glucosa. Al estudiar el metabolismo de la galactosa (p. al igual que el ATP y el acetil-CoA son formas activadas del ortofosfato y el acetato. que se encuentran unidos covalentemente al grupo hidroxilo de un residuo específico de tirosina de cada una de las subunidades de la glucogenina. El UDP resulta desplazado por el grupo hidroxilo terminal de la molécula creciente de glucógeno. la glucógeno sintasa recoge el testigo . La unidad de glucosa activada de la UDP-glucosa se transfiere al grupo hidroxilo del C-4 de un residuo terminal de una cadena de glucógeno para formar un enlace glicosídico a-1. El átomo de carbono C-1 de la unidad de glucosa de la UDP-glucosa está activado porque su grupo hidroxilo se encuentra esterificado al componente difosfato del UDP. La glucógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a una cadena creciente de glucógeno Las nuevas unidades de glucosa se añaden a los residuos terminales no reductores del glucógeno. Síntesis: Glucógenon 1 UDP-glucosa h glucógenon11 1 UDP O – O P O O O N HN O Degradación: Glucógenon11 1 Pi h glucógenon 1 glucosa 1-fosfato O La UDP-glucosa es una forma activada de la glucosa La UDP-glucosa. el donador de la UDP-glucosa. La hidrólisis prácticamente irreversible del pirofosfato impulsa la síntesis de UDP-glucosa. La UDP-glucosa se sintetiza a partir de la glucosa 1-fosfato y del nucleótido uridina trifosfato (UTP) mediante una reacción catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa.

2). Mediante la ruptura de un enlace a-1. después. al menos. Un bloque de residuos.6 que hacen del glucógeno un polímero ramificado se necesita otra enzima.4. . se introducen más ramificaciones Figura 25. se transfiere a un lugar situado más hacia el interior de la molécula de glucógeno. El bloque de más o menos 7 residuos tiene que incluir el extremo no reductor y debe proceder de una cadena que tenga.1).6 NÚCLEO INTERNO La sintasa alarga ambos extremos no reductores y.6 se crea una ramificación.6 interno. La enzima ramificante que cataliza esta reacción es bastante precisa (Figura 25. De este modo. La ramificación tiene lugar después de que la glucógeno sintasa haya unido un cierto número de residuos de glucosa mediante enlaces a-1.1  Sección transversal de una molécula de glucógeno. enlace α-1. normalmente de siete. Para formar los enlaces a-1. Además.1 Síntesis 439 CH2OH O OH HO OH O P O– O O P O–O Glucógeno (n residoes) CH2OH O + O uridina HO OH OH O CH2OH O OH OR OH UDP-glucosa CH2OH 2– CH2OH O OH O O OH Glucógeno (n + 1 residuos) CH2OH O OH OR OH O O P O O P O–O UDP O O uridina + HO OH OH para hacer crecer la molécula de glucógeno. en la región más profunda de cada molécula de glucógeno hay un núcleo de glucogenina (Figura 25.4.4 y la formación de un enlace a-1. La enzima ramificante extrae un oligosacárido de aproximadamente 7 residuos del extremo no reductor y genera un enlace a-1.25.6 La glucógeno sintasa solo cataliza la síntesis de enlaces a-1.4 NÚCLEO INTERNO G Figura 25. UDP-glucosa + glucógeno sintasa NÚCLEO INTERNO Enzima ramificante enlace α-1. el nuevo punto de ramificación tiene que estar situado a una distancia mínima de 4 residuos de otro punto de ramificación ya existente. Una enzima ramificante forma enlaces alfa-1. una longitud de 11 residuos. El componente representado mediante una letra G es la glucogenina.2  Reacción ramificante.

la interconversión de las dos formas se encuentra regulada mediante modificación covalente. la síntesis de glucógeno continúa. que se convierte en glucosa 6-fosfato sin tener que consumir una molécula de ATP. Alrededor del 90% de los residuos se escinden fosforolíticamente a glucosa 1-fosfato. “carga de carbohidratos”. se hidrolizan 2 moléculas de ATP para incorporar la glucosa ingerida en la dieta al glucógeno. El rendimiento energético obtenido a partir de la descomposición del glucógeno formado a partir de la glucosa de la dieta es muy eficiente. de hecho. La difosfoquinasa utiliza el ATP para fosforilar el UDP. vulgarmente. el rendimiento del músculo se reduce a aproximadamente el 50% del máximo. La sintasa se fosforila en multitud de lugares gracias a varias proteína quinasas —sobre todo. ya que estabiliza el estado R de la enzima en vez del estado T. tras haber agotado el glucógeno. los lugares donde actúan la glucógeno fosforilasa y la sintasa (ver la Figura 25. Parece ser que la modificación covalente de la glucógeno sintasa se parece más a un mecanismo de ajuste fino.1). Después hay que utilizan una molécula de ATP para fosforilar cada una de estas moléculas de glucosa a glucosa 6-fosfato. supone una ventaja el hecho de que la fosforilación tenga efectos opuestos en la síntesis y en la degradación del glucógeno? ? PREGUNTA RÁPIDA 1  ¿Por qué El glucógeno es una eficaz forma de almacenar glucosa ¿Cuál es el coste de convertir la glucosa de la dieta en glucógeno y. la nucleósido difosfoquinasa. se puede encontrar de dos formas: una forma a activa no fosforilada y una forma b fosforilada. Si. al igual que la de la fosforilasa. El cambio que se produce en las cargas de la proteína da lugar a su desactivación. la oxidación completa de la glucosa 6-fosfato genera alrededor de 31 moléculas de ATP y el almacenamiento consume algo más de 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa 6-fosfato. las reservas de glucógeno se reponen rápidamente. El otro 10% son los residuos de las ramificaciones que se escinden hidrolíticamente. La fosforilación provoca efectos opuestos en la actividad enzimática de la glucógeno sintasa y de la glucógeno fosforilasa. La glucosa 6-fosfato es un potente activador de la enzima. por tanto. incrementando las reservas de glucógeno por encima de lo normal. en glucosa 6-fosfato? Antes de realizar este cálculo. posteriormente. tenemos que hablar de otra enzima. Por tanto. El rendimiento disminuye a pesar de disponer de amplias reservas de grasa. al igual que la fosforilasa. (1) (2) (3) (4) (5) (6) Suma: Glucosa + 2 ATP + glucógeno n + H 2O h glucógeno n + 1 + 2 ADP + 2 Pi Por tanto. se consumen alimentos ricos en carbohidratos. la glucógeno sintasa b. Esta enzima cataliza la regeneración de UTP a partir de UDP. que está sometida al control de la insulina (p. La glucógeno sintasa es la enzima reguladora clave de la síntesis de glucógeno La actividad de la glucógeno sintasa. Además. 443) y la proteína quinasa A. . la eficiencia global del almacenamiento es de casi el 94%. que normalmente es inactiva. Sin embargo. pero la glucosa procedente del glucógeno genera 31 moléculas de ATP. la glucógeno sintasa quinasa (GSK). recientes estudios sugieren que la principal forma de regular la glucógeno sintasa es mediante la regulación alostérica de la forma fosforilada de la enzima. De nuevo. por tanto. la ramificación crea un gran número de residuos terminales. La suma de las reacciones de síntesis del glucógeno es: Glucosa + ATP h glucosa 6@fosfato + ADP Glucosa 6@fosfato h glucosa 1-fosfato Glucosa 1-fosfato + UTP h UDP @glucosa + PP i PP i + H 2O h 2 Pi UDP @glucosa + glucógeno n h glucógeno n + 1 + UDP UDP + ATP h UTP + ADP Hay estudios que han demostrado que cuando se agota el glucógeno muscular. Este fenómeno se denomina “supercompensación” o. un producto que se libera cuando el glucógeno crece mediante la adición de glucosa procedente de la UDP-glucosa. solo se requieren 2 moléculas de ATP para almacenar glucosa en forma de glucógeno. lo que sugiere que las grasas sólo pueden aportar alrededor del 50% del esfuerzo aeróbico máximo.440  25  Síntesis de glucógeno La ramificación es importante porque incrementa la solubilidad del glucógeno. Como ya vimos desde el capítulo 16 al 21. la ramificación incrementa la velocidad de síntesis y degradación del glucógeno.

también desactivan la síntesis de glucógeno.3  Control coordinado del metabolismo del glucógeno. La secuencia de reacciones que da lugar a la activación de la proteína quinasa A activa. junto con la glucógeno sintasa quinasa. El glucagón y la adrenalina controlan tanto la descomposición del glucógeno como su síntesis a través de la proteína quinasa A (Figura 25. Fig. interrumpiendo la síntesis de glucógeno. Glucagón (en el hígado) o adrenalina (en el músculo y en el hígado) Adenilato ciclasa α GDP γ GTP β ATP AMP cíclico Glucógeno sintasa quinasa Fosforilasa quinasa Glucógeno sintasa a Fosforilasa a Glucógenon Glucógenon − 1 Glucógeno sintasa b Proteína quinasa A Proteína quinasa A Figura 25. pero esta fosforilación de lugar a una disminución de la actividad enzimática.25.2 El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíproca Un importante mecanismo de control evita que se sintetice glucógeno al mismo tiempo que se está descomponiendo. Fosforilasa quinasa Fosforilasa b Glucosa 1-fosfato La proteína fosfatasa 1 revierte los efectos reguladores que ejercen las quinasas sobre el metabolismo del glucógeno Tymoczko: Biochemistry: A Short el Course. Recordemos que la proteína quinasa A añade un grupo fosforilo a la fosforilasa quinasa. la proteína quinasa A. ¿Cómo se revierte la actividad enzimática de la glucógeno fosforilasa de forma que se detenga la descomposición del glucógeno y comience su síntesis? DURANTE EL EJERCICIO O EN AYUNO ✓✓5  Describir cómo se coordinan la movilización y la síntesis de glucógeno.2  Regulación recíproca 441 25. en última instancia. Las mismas cascadas de cAMP puestas en marcha por el glucagón y la adrenalina que inician la descomposición del glucógeno en el hígado y en el músculo. la degradación del glucógeno.: 25-03 degradando glucógeno a otro en el que hay que reponerlo.: 25004 New Fig.3). mediante cascadas de AMP cíclico desencadenadas por hormonas. activando esa enzima e iniciando la descomposición del glucógeno. en parte. Al mismo tiempo. la descomposición del glucógeno y su síntesis se encuentran reguladas de forma recíproca. Un primer paso de esta taPUAC: 2011-08-22 rea metabólica consiste en desactivar las proteínas fosforiladas que estimulan la des2nd Pass: 2011-08-31 composición del glucógeno. desactiva la glucógeno sintasa. respectivamente. El metabolismo del glucógeno se regula. 2E debe cambiar de un estado en el que se está Tras un periodo de ejercicio. músculo Perm. La glucógeno sintasa quinasa y la proteína quinas A añaden un grupo fosforilo a la glucógeno sintasa. De esta forma. Este paso se lleva a cabo por medio de proteína fosfatasas .

En segundo lugar.: 25005 New Fig. En estos casos. De este modo. en el músculo. más activa. la fosforilación de estos inhibidores desactiva las proteína fosfatasas. Por tanto. Primero. casi todos los tejidos contienen pequeñas proteínas que. ya que revierte los efectos de la cascada de fosforilación. manteniendo la glucógeno fosforilasa en su forma activa a y la glucógeno sintasa en su forma inactiva b. se fosforila GM. la subunidad reguladora Tymoczko: Biochemistry: A Short G Course. esta subunidad se encuentra unida a un miembro de una familia de subunidades reguladoras. al ser fosforiladas. PP1 extrae grupos fosforilo de la glucógeno sintasa b para convertirla en la forma glucógeno sintasa a. 2E más abundante se denomina M. Estas subunidades reguladoras poseen múltiples dominios First Draft: 2011-08-22 que intervienen en interacciones con el glucógeno.5). PP1 también acelera la síntesis de glucógeno y constituye otro dispositivo molecular para el control coordinado del metabolismo del glucógeno. inhiben la subunidad catalítica de PP1.4). La proteína quinasa A reduce la actividad de PP1 mediante dos mecanismos.: 25-04 ra más abundante es GL. La PP1 estimula la síntesis de glucógeno al tiempo que inhibe su descomposición. De este modo. La PP1 desactiva la fosforilasa a y la fosforilasa quinasa desfosforilándolas. en el músculo esquelético y en el corazón. Fig. la desfosforilación. la subunidad reguladoPerm. Normalmente. estas subunidades reguladoras actúan como plataformas que acercan la proteína fosfatasa a sus sustratos en el contexto de una partícula de glucógeno. TRAS UNA COMIDA O EN REPOSO Se tiene que sintetizar glucógeno Proteína fosfatasa 1 Inhibición de la descomposición del glucógeno Fosforilasa b Fosforilasa a Estimulación de la síntesis del glucógeno Fosforilasa quinasa Fosforilasa quinasa Glucógeno sintasa Glucógeno sintasa Figura 25. La actividad fosfatasa de PP1 tiene que disminuir cuando hay que descomponer el glucógeno (Figura 25. Por tanto. Se reduce así. con la subunidad catalítica de la 2nd Pass: 2011-08-31 proteína fosfata y con enzimas diana. lo que da lugar a la liberación de la subunidad catalítica. La proteína fosfatasa 1 (PP1) desempeña funciones clave en la regulación del metabolismo del glucógeno (Figura 25. la adrenalina o el glucagón han activado la cascada de AMP cíclico y la proteína quinasa A se encuentra activa.4  Regulación de la síntesis de glucógeno mediante la proteína fosfatasa 1. . en gran medida. Además. Proteína quinasa A Glucagón o adrenalina La subunidad catalítica de PP1 es una proteína con un único dominio. PP1 reduce la velocidad de descomposición del glucógeno.442  25  Síntesis de glucógeno que catalizan la hidrólisis de residuos de serina y de treonina fosforilados. mientras que en el hígado. cuando se activa la degradación del glucógeno por medio de cAMP.

El efecto neto de la insulina consiste en el restablecimiento de las reservas de glucógeno.7 mM). ¿Cómo se estimula la síntesis de glucógeno? Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados.6). La unión de la insulina estimula la actividad tirosina quinasa del receptor de manera que fosforila los sustratos del receptor de la insulina. menos activo. El hígado detecta la concentración de glucosa en sangre y capta o libera glucosa para mantener un nivel normal. otra señal es la concentración de glucosa en sangre. Cuando aporta glucosa a la sangre. en última instancia. Esta estimulación tiene dos componentes.5  En el músculo. estimulando aún más la enzima y reponiendo las reservas de glucógeno.25. una tirosina quinasa de la membrana plasmática (p. en los seres humanos. la insulina estimula la síntesis de glucógeno. la insulina provoca la desactivación de la glucógeno sintasa quinasa. provocan el movimiento de transportadores de glucosa hacia la membrana celular y la activación de proteína quinasas que fosforilan y desactivan la glucógeno sintasa quinasa. Abreviatura: IRS. La quinasa inactiva ya no puede mantener la glucógeno fosforilasa en su estado fosforilado.7). menos activa (Figura 25. La entrada de glucosa y su posterior conversión en glucosa 6-fosfato activa alostéricamente la glucógeno sintasa b. la principal forma de retirar glucosa de la sangre consiste en convertirla en glucógeno muscular. la proteína fosfatasa 1 desfosforila la glucógeno sintasa. recordemos que la insulina provoca un aumento de la Insulina concentración intracelular de glucosa incrementando el número de transportadores de glucosa (GLUT4) en la membrana celular (p. la fosforilasa a es el sensor de glucosa de las Figura 25. En primer lugar. sustrato del receptor de la insulina. con lo que activa la enzima y permite la síntesis de glucógeno. En segundo lugar. la gente suele consumir alimentos ricos en carbohidratos para reponer sus reservas de glucógeno.4-6. la regulación de la proteína fosfatasa 1 tiene lugar en dos pasos. 227). Menos activa  P GM La insulina estimula la síntesis de glucógeno desactivando la glucógeno sintasa quinasa Tras hacer ejercicio. ¿Cómo ejerce la insulina sus efectos? El primer paso de la acción de la insulina es su unión a un receptor. De hecho. 291). el metabolismo del glucógeno regula el nivel de glucosa en la sangre Tras una comida rica en carbohidratos. La fosforilación de GM por parte de la proteína quinasa A disocia la subunidad catalítica de sus sustratos en la partícula de glucógeno. La insulina pone en marcha una cascada que da lugar a la fosforilación y desactivación de la glucógeno sintasa quinasa. con lo que evita la fosforilación de la glucógeno sintasa. Aunque la insulina es la principal señal para la síntesis de glucógeno. La proteína fosfatasa 1 (PP1) extrae grupos fosforilo de la glucógeno sintasa. IRS IRS P Proteína quinasas Glucógeno sintasa quinasa Glucógeno sintasa PP1 Glucógeno sintasa quinasa Glucógeno sintasa En el hígado. Estas proteínas fosforiladas ponen en marcha rutas de transducción de señales que. La fosforilación de la subunidad inhibidora por parte de la proteína quinasa A desactiva la subunidad catalítica de PP1. Mientras tanto.6  La insulina desactiva la glucógeno sintasa quinasa. . los niveles de glucosa en sangre aumentan y se intensifica la síntesis de glucógeno en el hígado. la cantidad de fosforilasa a del hígado disminuye (Figura 25. De hecho.2  Regulación recíproca 443 DURANTE EL EJERCICIO O EN AYUNO Adrenalina o glucagón Proteína quinasa A activada ATP ADP ATP ADP Activa PP1 GM Región de unión al glucógeno  PP1 Inhibidor  Inhibidor PP1 Inactiva P Figura 25. la enzima que mantiene la glucógeno sintasa en su forma fosforilada. que normalmente oscila entre 80 y 120 mg por cada 100 ml (4.

la fosforilasa a no se une a la proteína fosfatasa 1 (PP1). En este estado. Hers. o diabetes melittus dependiente 444 . lo que da lugar a la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa que ya ha llegado al hígado. PP1 se disocia de la fosforilasa y se vuelve activa. La unión de glucosa a la fosforilasa a desplaza su equilibrio alostérico de la forma activa R a la forma inactiva T. no se une a la fosfatasa. por tanto. a diferencia de la fosforilasa a. la glucosa se une a la glucógeno fosforilasa a y la inhibe. Recordemos que la transición R m T de la fosforilasa a muscular no se ve afectada por la glucosa y. mientras que la fosforilasa del músculo no? ? PREGUNTA RÁPIDA 2  ¿Qué es células hepáticas. De hecho. La incidencia de la diabetes melittus (o.Fosforilasa a a Glucosa añadida b 0 2 4 6 Sintasa b 8 Minutos Figura 25. 1974. afecta a cientos de millones de personas. La extracción del grupo fosforilo de la glucógeno sintasa b inactiva la convierte en la forma a. la glucosa presente en la sangre regula el metabolismo del glucógeno. la mayoría de la fosforilasa a se convierte en b antes de que se libere la fosfatasa. J. Biochem. Stalmans. ¿Cómo activa la glucosa la glucógeno sintasa? La fosforilasa b. hay alrededor de 10 moléculas de fosforilasa a por cada molécula de fosfatasa. no le afecta el aumento de los niveles de glucosa en sangre (p. cuando está unida. Este extraordinario sistema sensor de la glucosa depende de tres elementos clave: (1) la comunicación entre el lugar alostérico para la glucosa y la serina fosfato. La PP1 libre desfosforila la glucógeno fosforilasa a y la glucógeno sintasa b. convirtiendo la fosforilasa a del hígado en la forma b.] lo que explica el hecho de que la fosforilasa del hígado sea un sensor de glucosa. 428). con lo que PP1 se disocia de la glucógeno fosforilasa a y se activa. Glucógeno fosforilasa a (estado R) P P P P  Región de unión a la fosforilasa PP1 GL H2O Glucógeno sintasa b PP1 GL Región de unión al glucógeno Glucosa ( ) Pi Glucógeno sintasa a  Aspecto clínico La diabetes mellitus es el resultado de una deficiencia de insulina y un exceso de glucagón La diabetes melittus es una enfermedad compleja que se caracteriza por un uso de los combustibles extremadamente fuera de lo normal: el hígado produce glucosa en exceso. Hue y H. Actividad enzimática Glucógeno fosforilasa a (estado T) H2O Pi Glucógeno fosforilasa b (estado T) Figura 25. En el hígado. -G. Este cambio conformacional convierte al grupo fosforilo de la serina 14 en un sustrato para la proteína fosfatasa 1. Tras un periodo en el que el nivel de glucógeno fosforilasa a está disminuyendo. ya que favorece la formación del estado T de la fosforilasa a. la cantidad de glucógeno sintasa a aumenta.7). [Tomada de W. Cuando la glucosa induce la transición hacia la forma T. que es infrautilizada por los demás órganos. diabetes) es de aproximadamente el 5 % de la población mundial. activa. la glucosa regula el metabolismo del glucógeno. Al principio. 41:117-134. Por consiguiente.8  En el hígado. de modo que ya puede activar la glucógeno sintasa y desactivar la glucógeno fosforilasa (Figura 25. La PP1 se une fuertemente a la fosforilasa a solo si la fosforilasa se encuentra en el estado R pero. La diabetes de tipo 1. L. sencillamente. El desfase entre la degradación y la síntesis evita que las dos rutas operen de forma simultánea. Por tanto. La liberación de glucosa en el torrente sanguíneo provoca la desactivación de la fosforilasa. desactivando la descomposición del glucógeno y activando la síntesis de glucógeno. la actividad de la glucógeno sintasa comienza a aumentar solo cuando la mayoría de la fosforilasa se encuentra desactivada (ver la Figura 25. PP1 es inactiva. Eur. la conversión de a en b va acompañada de la liberación de PP1. de Wulf. En consecuencia.8). la diabetes es la enfermedad metabólica grave más frecuente del mundo. H.7  En el hígado. (2) la utilización de PP1 para desactivar la fosforilasa y activar la glucógeno sintasa y (3) la unión de la fosfatasa a la fosforilasa a para evitar la activación prematura de la glucógeno sintasa. que va seguida de la activación de la glucógeno sintasa hepática.

La presencia de un exceso de glucosa 6-fosfato desencadena un aumento de la glicolisis en el hígado. ■ Areteo de Capadocia. definió la diabetes como “el derretimiento de la carne y de las extremidades en orina”. Desde la primera caracterización de la enfermedad de von Gierke se han caracterizado otras siete enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno . esta forma de la enfermedad. Análogamente.6-BP) en el hígado. denominada diabetes de tipo 2. a pesar de la elevada concentración de glucosa en su sangre. un diabético no tratado está hambriento y sediento.6-BP sobre la fosfofructoquinasa y la fructosa 1. se inhibe la glicolisis y se estimula la gluconeogénesis a causa de los efectos recíprocos que ejerce la F-2. En la diabetes de tipo 1. Además. II d. Este azúcar fosforilado no abandona el hígado porque no puede atravesar la membrana plasmática. los niveles de glucosa en sangre no aumentan tras la administración de adrenalina y glucagón. es decir. suele aparecer a edades más tardías que la forma dependiente de la insulina. Como ya se comentó en el capítulo 17. El hígado se atasca en un estado gluconeogénico y cetogénico. en la fase aguda de la enfermedad.  Aspecto clínico Se pueden comprender. Edgar von Gierke describió la primera enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno. El excesivo nivel de glucagón en comparación con el de insulina provoca una disminución de la cantidad de fructosa 2.6-bisfosfatasa (p. El glucógeno hepático tiene una estructura normal pero se encuentra en cantidades anormalmente elevadas. Entre comidas hay una hipoglucemia muy acusada. Por tanto. C. que viene a ser algo así como el paso del agua a través de un sifón. aparece antes de cumplir los 20 años. Observaron que el hígado de los pacientes con esta enfermedad carece de glucosa 6-fosfatasa. la persona diabética se encuentra en un estado bioquímico de inanición. Por el contrario. Cuando su concentración en sangre supera la capacidad de reabsorción de los túbulos renales. lo que da lugar a niveles elevados de lactato y piruvato en la sangre. El defecto enzimático causante de la enfermedad de von Gierke se descubrió en 1952 gracias a Carl y Gerty Cori. Un paciente con esta enfermedad tiene un abdomen enorme provocado por un agrandamiento masivo del hígado. la glucosa se excreta por la orina. en un estado en el que metaboliza grasas (capítulo 27). Recordemos que la glucosa 6-fosfato tiene que ser transportada al lumen del retículo endoplasmático para ser hidrolizada por la fosfatasa (p. a nivel bioquímico. Un niño con esta enfermedad del almacenamiento del glucógeno puede presentar convulsiones a causa del bajo nivel de glucosa en sangre. Por tanto. una circunstancia que se conoce con el nombre de resistencia a la insulina. normalmente. 305).” Con mucha perspicacia. Básicamente. en el hígado se produce una cantidad excesiva de glucosa. pero estos diabéticos apenas responden a la hormona. por consiguiente. Los pacientes con la enfermedad de von Gierke también presentan una mayor dependencia del metabolismo de las grasas. La ausencia de glucosa 6-fosfatasa en el hígado provoca hipoglucemia porque no se puede formar glucosa a partir de glucosa 6-fosfato. el glucagón está presente a niveles más altos de lo normal. La glucosa excretada va acompañada de agua y. la glucosa no puede entrar en las células adiposas y musculares. la producción de insulina es insuficiente y. Como hay insuficiencia de insulina. “Mellitus” procede del latín y significa “endulzado con miel”. Este descubrimiento fue la primera demostración de una insuficiencia hereditaria de una enzima del hígado. las mutaciones en las otras tres enzimas esenciales de este sistema pueden dar lugar a la enfermedad de von Gierke. escribió: “Se ha asignado el epíteto diabetes a la enfermedad. 306).25. La elevada proporción entre glucagón e insulina que tiene lugar en la diabetes también provoca la descomposición del glucógeno. Esta enfermedad también se puede producir por una mutación en el gen que codifica el transportador de glucosa 6-fosfato. o diabetes melittus no dependiente de la insulina (DMNDI). las enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno En 1929. que es liberada a la sangre. por tanto. La dependencia de la insulina significa que la persona afectada necesita que se le administre insulina para vivir. un médico del s. se debe a la destrucción autoinmune de las células b del páncreas que secretan la insulina y. la mayoría de los diabéticos presentan un nivel de insulina normal en su sangre o un nivel más elevado que el de las personas no afectadas.2  Regulación recíproca 445 de la insulina (DMDI).6-bisfosfato (F-2.

Soc. Trans. ejercicio intenso (rojo). [Tomada de G. El tipo VIII es un rasgo ligado al sexo. la estructura del glucógeno del hígado y del músculo no es normal y está presente en cantidades notablemente más altas. Aparte de eso. Cirrosis progresiva del hígado. Como el tipo V. Un fallo hepático provoca la muerte. Los resultados de los estudios de RMN también han demostrado que los dolorosos calambres característicos de esta enfermedad están relacionados con elevados niveles de ADP (Figura 25. En la enfermedad de tipo III.4 → a-1.: 25010 New Fig.4-Glucosidasa (lisosómica) Amilo-1. ejercicio moderado (rosa). VI Enfermedad de Hers VII VIII Fosforilasa Fosfofructoquinasa Fosforilasa quinasa Hígado Músculo Hígado En mayor cantidad En mayor cantidad.6-glucosidasa). ■  446 . 14:517–525. Código de colores: en reposo (verde). Por el contrario. Los pacientes que presentan este tipo de enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno carecen de la enzima desramificante (a-1. ramas externas cortas Cantidad normal.6) Fosforilasa Órgano afectado Hígado y riñón Todos los órganos Músculo e hígado Hígado y bazo Músculo Glucógeno en el órgano afectado En mayor cantidad. ramas externas muy largas Incremento moderado en la cantidad.6-glucosidasa (enzima desramificante) Enzima ramificante (a-1.1). solo una pequeña fracción de este glucógeno anormal es funcionalmente activo como reserva de glucosa accesible. Hipoglucemia grave. Lo más sorprendente es que las ramas externas del glucógeno son muy cortas. estructura normal Características clínicas Agrandamiento masivo del hígado. K. En la enfermedad de McArdle (de tipo V) se observa un defecto del metabolismo del glucógeno que afecta exclusivamente al músculo. Agrandamiento moderado del hígado. la utilización eficaz del glucógeno muscular no es esencial para la vida. 1986. Un fallo cardiorrespiratorio provoca la muerte. En estos pacientes no se acumula lactato porque la velocidad de la glicolisis en sus músculos es mucho menor de lo normal. aclimatación al ejercicio (rosa claro). Por lo demás. el nivel de ADP aumenta mucho más que en los controles normales pero disminuye significativamente tras una aclimatación al ejercicio. 2E con la enfermedad de McArdle.: 25-09 enfermedad relacionada con el PUAC: 2011-08-22 almacenamiento del glucógeno (B). pero con síntomas más suaves. Por tanto. tanto en 2nd Pass: 2011-08-31 en un individuo normal (A) y en un paciente reposo como haciendo ejercicio. las células musculares de los pacientes con la enfermedad de McArdle se vuelven más alcalinas durante el ejercicio a causa de la descomposición de la creatina fosfato (p. La actividad de la fosforilasa muscular no existe y la capacidad del paciente para llevar a cabo un ejercicio intenso es limitada a causa de los dolorosos calambres musculares. La espectroscopía de RMN es una valiosa técnica de espectroscopía no invasiva que permite evaluar las terapias contra esta enfermedad basadas en la dieta y en el ejercicio. que ahora lleva su nombre. estructura normal Nota: desde el tipo I al tipo VII. 254).9  Estudio de RMN de los niveles de ADP en el músculo del brazo humano. se trata de rasgos autosómicos recesivos. pero con síntomas más suaves. Capacidad limitada para realizar ejercicios intensos a causa de los dolorosos calambres musculares. el paciente es normal y está bien desarrollado. Se midieron los niveles de ADP Tymoczko: Biochemistry: A Short Course. de modo que solo se pueden utilizar eficazmente las ramas más externas del glucógeno. (A) Control normal 300 (B) Paciente con la enfermedad de McArdle [ADP]. El matrimonio Cori descubrió el defecto bioquímico de otra enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno (la enfermedad de tipo III).1 Enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno Tipo I Enfermedad de von Gierke II Enfermedad de Pompe III Enfermedad de Cori IV Enfermedad de Andersen V Enfermedad de McArdle Enzima defectuosa Glucosa 6-fosfatasa o el sistema de transporte a-1. hiperlipemia. Hipoglucemia moderada. Radda. Falta de desarrollo.] y se han desvelado las razones bioquímicas que explican los síntomas de estas enfermedades (Tabla 25. µM 200 100 0 Reposo Ejercicio Reposo Ejercicio Figura 25. normalmente antes de cumplir 2 años. estructura normal Incremento masivo en la cantidad. hiperuricemia. Biochem. una Perm. Durante el ejercicio. Como el tipo I. Fig. Por tanto. estructura normal En mayor cantidad.9). el paciente está normal y bien desarrollado Como el tipo I. su glucógeno no se puede movilizar. estructura normal En mayor cantidad. normalmente antes de cumplir 2 años. Estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) con fósforo-31 realizados en estos pacientes han resultado muy reveladores. El pH de las células del músculo esquelético de personas normales disminuye durante un ejercicio intenso debido a la producción de lactato. cetosis.Tabla 25. La aclimatación al ejercicio da lugar a un descenso de la concentración de ADP y a la desaparición de los calambres.

de este modo. 348) glucogenina (p. Los efectos de la proteína quinasa A sobre la movilización del glucógeno son revertidos por la proteína fosfatasa 1. La adrenalina y el glucagón estimulan la descomposición del glucógeno e inhiben su síntesis incrementando el nivel de AMP cíclico en el citoplasma. una de las enzimas que inhibe la glucógeno sintasa. 1. la síntesis de glucógeno disminuye por la adrenalina y aumenta por la insulina. Por tanto. La fosforilasa a del hígado es inhibida por la glucosa. La insulina.4 en enlaces a-1. mientras que la glucógeno fosforilasa es un componente clave del sistema sensor de glucosa de las células hepáticas. el intermediario activado de la síntesis de glucógeno. que desactiva la descomposición del glucógeno y estimula su síntesis. La glucógeno sintasa b se activa por la glucosa 6-fosfato.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas El glucógeno se sintetiza mediante una ruta distinta a la de su descomposición. 440) proteína fosfatasa 1 (PP1) (p. El cebador de la síntesis es la glucogenina. desencadena una cascada que fosforila y desactiva la glucógeno sintasa quinasa. Una enzima ramificante convierte algunos enlaces a-1. El metabolismo del glucógeno es un ejemplo del poder y la precisión de la fosforilación reversible a la hora de regular procesos biológicos. 441) ? Respuestas a las PREGUNTAS RÁPIDAS 2. 437) glucógeno sintasa (p. Esta transición libera la proteína fosfatasa 1.2  El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíproca La síntesis y la degradación del glucógeno están coordinadas mediante varias cascadas de reacciones de amplificación. Evita que la síntesis y la descomposición tengan lugar de forma simultánea. que facilita la transición R → T. La fosforilasa del músculo no es sensible a la glucosa. Esta proteína activa la descomposición del glucógeno añadiendo un grupo fosforilo a la fosforilasa quinasa e inhibe la síntesis de glucógeno fosforilando la glucógeno sintasa. se forma a partir de glucosa 1-fosfato y UTP. La glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa también está reguladas mediante interacciones alostéricas no covalentes. Ver el problema 9 en la sección de Problemas. 438) glucógeno sintasa quinasa (GSK) (p.Respuestas a las preguntas rápidas 447 Resumen 25. 25. lo que activa la proteína quinasa A. Términos clave uridina difosfato glucosa (UDPglucosa) (p.6. La UDP-glucosa. La glucógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa al grupo hidroxilo del C-4 de un residuo terminal de una molécula de glucógeno en crecimiento. el glucógeno se puede fabricar y descomponer con más rapidez. . una proteína que se autoglucosila y que presenta una unidad de oligosacárido unida covalentemente a un residuo específico de tirosina. con lo que aumenta el número de extremos y. por el contrario. que está regulada por medio de varias hormonas. La adrenalina inhibe esta fosfatasa bloqueando su unión a las moléculas de glucógeno y activando un inhibidor. lo que provocaría un gasto inútil de energía.

¿Cómo estimula la insulina la síntesis de glucógeno? ✓  4 12. ✓  4 7.   7. ✓ 3 (a) UDP-Glucosa   1. Sugiera otra mutación en el metabolismo de la glucosa que provoque síntomas similares a los de la enfermedad de von Gierke.  Uno de sus sustratos es la glucosa 1-fosfato. parte de la molécula original de glucógeno sencillamente se transmitía de una generación a la siguiente. (b) Mutación de la Ser14 a Ala14 en la fosforilasa del hígado. Demuestre esta afirmación mostrando las reacciones que se necesitan para convertir la glucosa 6-fosfato en una unidad de glucógeno con la consiguiente regeneración del UTP. La oxidación completa de glucosa 6-fosfato procedente de glucosa libre genera 30 moléculas de ATP mientras que la oxidación completa de la glucosa 6-fosfato procedente del glucógeno genera 31 moléculas de ATP? Explique esta diferencia. Mutantes metabólicos. En otras palabras. 16. Trabajando con distinto fin. La glucógeno sintasa necesita un cebador. Lograr la inmortalidad. (f) Pérdida del gen que codifica glucogenina. 2.  Cataliza la formación de glucógeno sintasa a. ✓  5 (a) Pérdida de la actividad GTPasa de la subunidad a de la proteína G. ✓  5 8.  5.  Sintetiza enlaces a-1. (b) UDP-Glucosa pirofosfo  2. Esta reacción es fácilmente reversible. ¿Cómo se hace que sea irreversible in vivo? ✓  3 Glucosa 1-fosfato 1 UTP m UDP-glucosa 1 PPi 5. Haz que vaya hacia adelante. Con frecuencia. (e) Pérdida del gen que codifica la subunidad de la proteína fosfatasa 1 que interacciona con el glucógeno. Escriba una reacción ajustada que muestre el efecto de la activación simultánea de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa. 10. ¿Qué enzimas se necesitan para la síntesis de una partícula de glucógeno a partir de glucosa 6-fosfato? ✓ 3 y 4 3. La siguiente reacción explica la síntesis de UDP-glucosa.  Sustrato activado para la (e) Enzima ramificante síntesis de glucógeno. En un principio se creía que el cebador procedía de gránulos de glucógeno ya existentes que se repartían entre las células hijas durante la división celular. ¿cómo se sintetizan las nuevas moléculas de glucógeno? ✓  4 11. Asigne a cada término la descripción correspondiente. (c) Glucógeno sintasa   3.  Potente activador de la rilasa glucógeno sintasa b. es el ATP el que aporta la energía que impulsa la síntesis de glucógeno.6 (i) Insulina entre moléculas de (j) Glucógeno fosforilasa a glucosa   8. Incluya las reacciones catalizadas por la fosfoglucomutasa y la UDP-glucosa pirofosforilasa.  Provoca la desactivación quinasa de la glucógeno sintetasa (h)  Proteína fosfatasa 1 quinasa. ✓  3 4. Papel dual. Sugiera una explicación para el aumento de la cantidad de glucógeno que se observa en la enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno de tipo I (la enfermedad de von Gierke).  Proporciona el cebador para la síntesis de glucógeno. Iniciar y extender. 15.   9. Las personas que padecen la enfermedad de von Gierke liberan una pequeña cantidad de glu- . Un ATP ahorrado es un ATP ganado. ✓  4 Problemas de integración de capítulos 13. (b) Pérdida de la actividad fosfodiesterasa. Reservas excesivas.  Cataliza la formación de glucógeno sintasa b. ¡El ATP está detrás de todo! La UDP-glucosa es el precursor activado de la síntesis de glucógeno pero.4 (f) Glucosa 6-fosfato entre moléculas de glucosa (g) Glucógeno sintasa   6. Describa las distintas funciones de la glucogenina y de la glucógeno sintasa durante la síntesis de glucógeno. distinta causa. Explique el papel de esta enzima en cada uno de los dos procesos. en última instancia. Comente brevemente las principales consecuencias de cada una de las siguientes mutaciones que afectan a la utilización del glucógeno. la enfermedad de von Gierke es el resultado de un defecto en la glucosa 6-fosfatasa. Otra vez von Gierke. ✓  5 (a) Pérdida del lugar de unión al AMP de la fosforilasa muscular. Pronostique la principal consecuencia de cada una de las siguientes mutaciones. Más mutantes metabólicos. (d) Glucogenina   4. (c) Sobreexpresión de la fosforilasa quinasa en el hígado. ¿Hubiera tenido éxito esta estrategia a la hora de transmitir la reserva de glucógeno de una generación a la siguiente? En base a los conocimientos actuales. La fosfoglucomutasa es esencial tanto para la descomposición del glucógeno como para su síntesis. ¿Por qué la activación de la forma b fosforilada de la glucógeno sintasa mediante concentraciones elevadas de glucosa 6-fosfato es una buen idea desde el punto de vista bioquímico? ✓  4 6. Si insistes. 14.448  25  Síntesis de glucógeno Problemas 1. ✓  5 10. (d) Pérdida del gen que codifica el inhibidor 1 de la proteína fosfatasa 1. 9. Trabajo de equipo.  Sintetiza enlaces a-1.  Sensor de glucosa en el hígado. Señal para la síntesis. Ying y Yang. Mismos síntomas.

las muestras (12 mg de proteína) fueron tratadas (1) o no (2) con a-amilasa. el glucógeno fue tratado (1) o no (2) con a-amilasa y analizado posteriormente mediante SDS-PAGE y transferencia Western utilizando anticuerpos contra la glucogenina (ver el capítulo 5). fosforilasa. Esa cara me suena. ¿Por qué se necesitaba la a-amilasa para poner de manifiesto la actividad de la glucogenina? . Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana. Sin embargo. Peter J. 212 158 116 97 66 56 43 37 – + – + [Cortesía del Dr. Productos reveladores. (c) Cite otras proteínas que esperaría encontrar asociadas al glucógeno.Problemas 449 cosa en la sangre tras inyectarles glucagón. según se indica en la figura. 212 158 116 97 66 56 43 37 – Calle 1 – 2 – 3 – + + 4 1 2 ␣-Amilasa + 3 + 4 20.6-glucosidasa). ¿En qué otro sitio hemos visto un UDP-carbohidrato? 18. se purificó el glucógeno y se analizó mediante SDS-PAGE y transferencia Western utilizando anticuerpos contra la glucogenina (ver el capítulo 5). a la tinción que se observa en la zona de alto peso molecular de la calle 1 (2)? (b) ¿Qué significa la menor tinción que se observa en la zona de alto peso molecular en la calle 2 (2)? (c) ¿Qué significa la diferencia entre las calles 2 (2) y 3 (2)? (d) Sugiera una posible razón para que apenas haya diferencia entre las calles 3 (2) y 4 (2) (e) ¿Por qué las bandas de 66 kDa que se observan en las calles tratadas con amilasa son iguales. se introdujo el gen de la glucogenina en una línea celular que normalmente solo almacena pequeñas cantidades de glucógeno. Una muestra de glucógeno procedente de un paciente con una enfermedad hepática se incuba con ortofosfato. Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana. una enzima que hidroliza enlaces glicosídicos a-1. Kilodaltons Kilodaltons 19. Purificación de glucógeno 1. a pesar de que las células han sido sometidas a tratamientos distintos? En la dirección www.] (a) Por qué no se ven proteínas en las calles correspondientes a las muestras no tratadas con a-amilasa? El protocolo: Las células cultivadas en un medio de crecimiento con glucosa 25 mM (calle 1) fueron transferidas a un medio que no tenía glucosa durante 24 horas (calle 2). Roach. la transferasa y la enzima desramificante (a-1. Escriba una reacción ajustada para la formación de glucógeno a partir de galactosa. Después. Mediante transfección.com/tymoczko2e se pueden encontrar lecturas recomendadas para este capítulo. ¿Cuál es la insuficiencia enzimática más probable en este paciente? ✓  3 21. las células fueron manipuladas según el protocolo explicado más adelante. a lo largo de nuestro estudio del metabolismo ya hemos visto otras formas activadas de los carbohidratos parecidas.] Muestra 1 Muestra 2 ␣-Amilasa [Cortesía del Dr. Antes de aplicarlas sobre el gel. Obtenido a partir de dos muestras de hígado humano. En extractos de hígado humanos. Se volvió a suministrar glucosa a las células privadas de ella. ¿Por qué no se ven otras proteínas? 22.4. ¿Cómo es esto posible? 17. la actividad catalítica de la glucogenina solo se podía detectar tras un tratamiento con a -amilasa.whfreeman. ✓  3 Problemas de integración de capítulos y de interpretación de datos para atrevidos (b) ¿Qué efecto se observa al tratar las muestras con a-amilasa? Explique los resultados. El hígado es uno de los principales lugares donde se almacena glucógeno. Roach. (a) ¿Por qué la transferencia Western da lugar a una “estela” —en otras palabras. La proporción entre glucosa 1-fosfato y glucosa que se forma en esta mezcla es de 100. Purificación de glucógeno 2. Los resultados se muestran en la siguiente ilustración. Peter J. A continuación. Los resultados se muestran en la siguiente ilustración. Eliminando cualquier rastro. La UDP-glucosa es la forma activada de la glucosa que se utiliza durante la síntesis del glucógeno. introduciéndolas en un medio con glucosa 25 mM durante una hora (calle 3) o 3 horas (calle 4). Conversión de carbohidratos.

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