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Mecanismos de Toxicidad

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Mecanismos de Toxicidad

CONOCIMIENTO DE LA TOXICIDAD
Niveles de profundidad: • ¿Qué ocurre?: efectos, patología • ¿Cómo sucede?: fisiopatología • ¿Por qué se produce?: mecanismos
(bioquímicos y moleculares)

Mecanismos de Toxicidad
Todos los procesos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales, según consistan en:
afectación de la integridad de la estructura celular alteración de la función celular.
procesos inmunitarios (mixtos)

muscular. etc. nerviosa.Mecanismos de Toxicidad Destrucción Celular total Alteración de la membrana Celular Vascular. Alteración de los órganos subcelulares Estructura Celular ACCION SOBRE Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas Cito esqueleto DNA Función Celular .

Mn Metalprivos SH2. de Permeabilidad de las Membranas Modificación de la Actividad Enzimática Inhibición Estéreo isómeros Tiolprivos Hg. CNH. Ag. Cu. Pb.Mecanismos de Toxicidad Estructura Celular Mod. CO Reacción ACCION SOBRE Función Celular Activación Inducción Modificación de la Reproducción Celular Genotoxicidad Mutagenicidad Carcinogenesis Teratogenesis .

generalmente de tipo funcional. Los investigadores se afanan por encontrar los indicadores que marquen el punto de no retorno. es decir. . e irreversibles. que se expresan como modificaciones estructurales. el momento en que se establece el daño definitivo o se inician los pasos que decididamente conducen a la muerte de la célula o necrosis. de carácter subletal.Mecanismos de Toxicidad Los efectos nocivos que se derivan de la unión de una sustancia química con las biomoléculas pueden ser de dos clases: potencialmente reversibles. frecuentemente letales para la célula.

Acción sobre la ESTRUCTURA CELULAR 1. Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas . d. nerviosa. b. etc 3. Alteración de los orgánulos subcelulares: – – – – a. Destrucción celular total 2. Alteración de la membrana celular: vascular. c.

Mecanismos de Toxicidad AFECTACION DE LA ESTRUCTURA CELULAR .

como agentes nucleofílicos pueden neutralizar a los radicales libres y.Mecanismos de Toxicidad la biotransformación de xenobióticos se pueden originar dos tipos de metabolitos especialmente reactivos: los agentes alquilantes o arilantes y los radicales libres Ambos son capaces de: establecer enlaces covalentes con biomoléculas celulares y originar especies de oxígeno activo. . en tanto el organismo disponga de suficiente reserva de dichos tioles. principalmente fosfolípidos de membrana. como compuestos oxidables. Regulados por los niveles de glutatión (GSH) y otros proteintioles que. formadoras de peróxidos a partir de lípidos celulares. pueden reducir especies oxidantes.

seguido de formación de vesículas y estallido Oncosis y Apoptosis se aplica a la muerte para el recambio celular fisiológico. precancerosas o en número excesivo (como un antónimo de mitosis). la muerte de la célula se ha denominado necrosis (del griego necro.Mecanismos de Toxicidad Muerte Celular Tradicionalmente. muerte) procede del griego onkos. hinchazón. que elimina las células dañadas. Se utiliza en sustitución del de necrosis. para situaciones patológicas en que la principal característica de la célula enferma es su inflamación. pero se ha visto que la Apoptosis también puede inducirse por xenobióticos .

. que elimina células no necesarias o dañadas. controlado genéticamente.Mecanismos de Toxicidad Por definición. la cual lleva a cambios en la estructura que conducen a la fragmentación celular sin respuesta inflamatoria. Apoptosis es la muerte celular por un proceso activo. Se origina por lesión o modificación del ADN nuclear.

MUERTE CELULAR Necrosis Apoptosis Necrosis secundaria .

APOPTOSIS en griego: caída natural de los petalos de las flores "Muerte fisiológica (programada) celular" DIFERENTE DE LA NECROSIS INDUCIBLE POR TOXICOS QUE ACTIVAN A: * * CASPASAS. ETC * TOPOISOMERASA ENDONUCLEASA .

Apoptosis en Toxicologia Ejemplo: estrés oxidativo por dimetilnaftoquinona: • concentraciones bajas (10 µM): proliferación • medias (30 µM): apoptosis • altas (100 µM): necrosis .

Mitosis Señal 1 + Célula en reposo Célula activada + Señal 2 – Apoptosis .

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDK) CDK MITOSIS PROLIFERACION SEÑALES TRANSFORMACION APOPTOSIS INHIBICION XENOBIOTICOS .

Papel desequilibrador del tóxico Factores Antiapoptósicos Factores Proapoptósicos Bcl p-53. Bax Tóxico Apoptosis . FAS. Apf.

MUERTE CELULAR CAUSA GENETICA (NATURAL) DENOMINACION APOPTOSIS MECANISMO ENDONUCLEASA AGENTES DIOXINAS CORTICOIDES T-BUTILESTAÑO Cl4C QUINONAS PEROXIDOS CISTAMINA FALOIDINA PARAQUAT TOXICA NECROSIS PEROXIDACION GSH ATP Ca++ RUPTURA DE MEMBRANAS CITOESQUELETO .

Aparecen Vesículas Se conservan Se agrega a Membrana Fragmentación a Nucleosomas Membrana Plasmática Orgánulos Cromatina Adn Cuerpos Apoptósicos Reacción Inflamatoria Se forman No . Lisis Total Sí Activo.DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS VARIABLE Origen Especifidad Celular Proceso Tamaño Celular APOPTOSIS Programación Genética Sí NECROSIS Accidental No Pasivo Aumenta: (Balonamiento) Se desintegra Se desintegran Flocula Roturas al Azar No. Condensación Núcleo Se conserva. Consume Energía Disminuye.

Apoptosis visualizada mediante: Hematoxilina eosina TUNEL Fluorescencia Electroforesis en Gel en agarosa .

Mecanismos de Toxicidad Alteraciones de la función Celular Modificaciones de : * Permeabilidad de la Membrana * Actividad Enzimática: * Reproducción .

de la transmisión eléctrica del impulso nervioso. la glutatión reductasa. inactivan a los citocromos respiratorios. inactivan enzimas importantes en la respiración celular como las deshidrogenasas. Ag. son el SH2. Se. al formar sulfuros muy estables con tioles. responsables de los fenómenos de polarización y despolarización de la membrana y. B) Inhibición: esteroisomeria. Mn. a la superóxido dismutasa. metalprivas. Son los vulgarmente conocidos como metales pesados. como Mg. Fe. tiolprivos: As. fármacos y excretas.A) afectarán a la entrada y salida de nutrientes. Pb. en definitiva. CHN. CO. protectoras de la peroxidación lipídica copulando los elementos metálicos indispensables para la función enzimática. Cu. Cu. . también iones Na. Mn que. Hg. K y Ca.

 alteraciones no transmisibles si se afecta el ADN. En la división celular: (Mitosis) impedimento en formación de huso acromático.Modificaciones de la reproducción. teratogénesis). En el material genético (ác. en cél. germinales ( mutagénesis. si se afecta ADN. somáticas (cancerogénesis). otras). nucleicos):  alteraciones transmisibles. Corte en la distribución de cromátidas. en cél. el ARN o la transcripción en la síntesis de proteínas (cancerogénesis. . (colchicina). :.

Clases de mecanismos de toxicidad según su ESPECIFICIDAD o la actuación sobre receptores: Clase A Mediación Por receptores Acción específica B C No-receptores Reacciones inmunitarias especifica/ inespecífica (si/no R) específica / inespecífica .

Genes metaboliz. lípidos CÁNCER HEPÁTICO Proliferación Peroxisomas PROMOCIÓN TUMORES PP ep PPAR Genes reguladores crecimiento Proliferación Hepatocitos PP= Proliferadores de peroxisomas PPAR = Receptor nuclear de esteroides activados por PP ep= Mecanismo epigenético .

Proliferación de peroxisomas hepáticos .

 Acciones inespecíficas:  Cambios en permeabilidad de la membrana.No Mediado por receptores:  Acciones específicas basadas en:  Interacción con moléculas pequeñas e iones con formación de quelatos.  Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por xenobióticos  Suplantación de metabolitos por antimetabolítos.  Alteraciones irreversibles ( causticación) .

ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL Ca .ARILACION REACTIVOS ELECTROFILICOS ESTRES OXIDATIVO 2.ALQUILACION.....4.3.REACCIONES CON ESPECIES DE OXIGENO ACTIVO 2.2..TIOLES REACTIVOS 3.REACCIONES RADICALARIAS 2..CAUSTICACION 2..REACTIVOS DE OXIDO NITRICO 2.1.MECANISMOS LESIVOS IRREVERSIBLES 1.

etc. diferente de la térmica. etc. donde llegan o se concentran determinados xenobióticos o se originan metabolitos para los que resultan especialmente sensibles los tejidos locales (fenol.La causticación supone una desorganización de los componentes tisulares. formol. producida en el lugar de contacto del tóxico con el tejido orgánico. médula espinal.). nervio óptico. tanto en piel.. tricloroacético. mucosas externas y en vías digestivas y respiratorias. . así como en riñón. Es una quemadura química.

detergentes catiónicos.. aniones aromáticos (como el ácido salicílico). que destruyen o al menos desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar las proteínas . etc. disoluciones de algunos cationes orgánicos o inorgánicos.Los agentes cáusticos (alcalinos) y los corrosivos (ácidos) son sustancias de pH distante del fisiológico. o bien oxidantes o deshidratantes.

la estructura primaria. respectivamente. como los puentes de hidrógeno o de disulfuro y fuerzas de Van der Waals. terciaria y cuaternaria. la constituida por la secuencia lineal de los aminoácidos. mantenidas por enlaces mucho más débiles. es decir. unidos mediante enlaces covalentes. es la más resistente. Pero las estructuras secundaria. son más fácilmente atacadas .De las cuatro clases de estructuras que configuran las proteínas.

mientras que los ácidos producen coagulación. endurecimiento o fijación.La muerte celular por cáusticos alcalinos se denomina necrosis colicuativa. . pues va acompañada de reblandecimiento y licuefacción (tumefacción y colicuación) del tejido.

la unión de un fármaco con sus receptores es altamente reversible. Ello indica que las fuerzas de unión xenobiótico-receptor son bastante débiles. mediante la cesión parcial de un electrón por parte de un xenobiótico a la biomolécula. De esta manera se altera la actividad biológica de la misma o se modifica el comportamiento químico de las moléculas implicadas . dipolo-dipolo o interacciones de dispersión (de Van der Waals). del tipo de puentes de hidrógeno. lo que favorece la caducidad de la acción y la intervención de los antagonistas.En general. En algunos casos se ha mostrado un mecanismo de transferencia de carga.

según que el reactivo sea lineal o cíclico. muy frecuentes en procesos tóxicos en los que homólogos naturales son sustituidos por xenobióticos que se fijan fuertemente. . supone todos aquellos casos en los que las biomoléculas experimentan reacciones de alquilación o arilación. ésta adquiere un carácter generalmente irreversible. Entonces.Pero las modificaciones más importantes de los receptores se producen cuando el xenobíótico establece con ellos uniones químicas mediante enlaces covalentes.

especialmente a través de reacciones radicalarias de peroxidación. productos de polimerización. se forman óxidos y peróxidos de los ácidos grasos insaturados (sobre todo de los poliinsaturados. hidroxialdehídos. Así. etc. con liberación de alcanos. y sobre los componentes del esqueleto celular (miofibrillas). alquenos. establecen enlaces covalentes con los aminoácidos proteicos. . del hem (sobre la lisina) y sobre las bases de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) con los que forman aductos. Al incidir sobre los lípidos de la membrana (fosfatidilcolina). PUFA).Los reactivos alquilantes son capaces de actuar sobre cualquiera de los componentes químicos celulares.

s electrofílicas Unión covalente nucleofilos • Degradación • Reacción con moléculas no esenciales INICIACIÓN COMÚN DE EFECTO TÓXICO . s no tóxicas Radicales libres S. Q.Q.Consecuencias de la biotransformación c Oxidación biomoléculas Tóxico Interacción física o química Con sustancias endógenas biotransformación ESPECIES OXIDANTES S.

Clasificación de los METABOLITOS REACTIVOS según su periodo de vida 1. de vida corta: reaccionan con otros constituyentes de la célula 3. de vida ultracorta: reaccionan con la propia enzima "suicidio enzimático" 2. de vida larga: pueden alcanzar la vía sistémica y actuar sobre otros tejidos .

también electrofílicos. Ion carbonio (+) 3. se forman sulfinos. Radicales libres: (+/–) – – – – un electrón desapareado. ácidos iminosulfínicos e iminosulfénicos...Metabolitos Reactivos: Electrofílicos 1. originan aductos con los aminoácidos y las bases de ácidos nucleicos . tioamidas (RS-NH2). acetamidofluoreno 2.. sulfenos. 5. y eliminándose como tiocianato . etc. S atomico similar carbeno se forma por acción de las MFO. tioureas (NH2SC-NH2).Por oxidación de tioles (R-SH). etc. reacciona con las proteínas inmediatas. isocianuros R-N=C 4. sobre tioles formando disulfuros RSSH. paraquat Déficit de 2 electrones Ej: nitrosaminas. Carbeno (neutro) – Un Carbono divalente con 2 electrones desapareados – Ej: monóxido de carbono. más reactivos cuanto más oxidados sean. Ej: triclorometilo (metabolito del CCl4).

Lípidos • Lipoperoxidación • Rotura de las membranas biológicas Radicales libres • Pérdida o Proteínas modificación de la función biológica Ácidos nucléicos • Oxidación de • Mutagénesis bases nitrogenadas .

Formas de Oxígeno activado .

de donde se derivan trastornos funcionales y lesiones celulares. 2.Radicales libres interés toxicológico 1. Extraordinaria reactividad. Gran poder oxidante sobre todo tipo de biomoléculas. . que les permite establecer uniones covalentes (alquilaciones o arilaciones) muy persistentes con moléculas biológicas nucleofílicas.

HaberWeis SOD H2O2 + O2 Fe++ + Catalasa R. Fenton Fe++.P •¯ 2 O2 P• 2O2 R. Cu++ HO¯ + HO• 1O 2 .

Formas de Superóxido dismutasa .

* REACCIÓN DE FENTON: -Fe3+ H2O2 + Fe2+ Catalasa OH + OH + Cu . O2 + H2O2 - OH + OH-+O2 . Sigue: Fe3+ + O2 - . . Fe2+ + O2 Conjunta: * REACCIÓN DE HABER-WEIS: .

).El proceso fisiopatológico se puede desarrollar por los siguientes mecanismos: 1. . etc. etc. los fagocitos activados. produciendo necrosis o déficit metabólico o de defensa. en su función bactericida. retículo endoplásmico. liberan O2·. El radical libre del producto primitivo puede alquilar diferentes componentes tisulares (membranas celulares. o trastornos en la reproducción celular (cáncer) por alteración de los ácidos nucleicos.). Precisamente. Las formas de "oxígeno activado" actúan preferentemente oxidando fuertemente los lípidos celulares (especialmete los lípidos insaturados) y también los compuestos con grupos SH (glutatión. y H2O2. enzimas. que da lugar a procesos inflamatorios y citotóxicos. 2. iniciando lo que se conoce como estrés oxidativo.

Destino de los hidroperóxidos lipídicos VIT E MALONILDIALDEHIDO .

Glutation (GSH) .

ELECTROFILICOS MERCAPTURICOS (Orina) .Funciones del Glutation A: REDUCCION (GSH GSSG) OXIDACION B: CONJUGACION con comp.

Metabolismo del paracetamol .

Estrés Oxidativo .Acciones fisiopatológicas por radicales libres 1. Alquilación de elementos nucleofílicos: – Necrosis – Déficit metabólico o de defensa – Cáncer 2. Peroxidación lipídica en cadena 3. Oxidación de GSH y proteíntioles.

PDH Lesión ADN Peroxidación lipídica Oxidación de Tioles y proteínas < ATP y NADPH Alquilación / Arilación Lesión de membrana/ > Ca 2+ Activación enzimática NECROSIS . catalasa Glutatiónperoxidasa G – 6 .Estrés oxidativo: Oxigeno activado Quelantes antioxidantes Fe . Cu SOD.

F. CYP O2 Cl3C• radical Cl3COO• Peroxidación lipídica Uniones covalentes a moléculas biológicas Activación de enzimas calcio-dependientes Q. CLG – Curso de Toxicologia 2004 Muerte celular .e– Cl4C MFO.

F. CLG – Curso de Toxicologia 2004 .ETANOL Y RADICALES LIBRES CH3 .CH2OH O2 -•C • CYP-450 II E1 OXIDASAS Peroxidación Lipídica Aductos 8-(1-hidroxietil)guanina 8-(2hidroxietil)guanina H CH3 H2O2 OH 1-hidroxietilo En: •Membranas •Retículo endoplásmico • Hígado De: •Núcleo •Mucosa gástrica • Corazón •Cerebro + factor quimiotáctico  Leucocitos PMN •Testículos Q.

CLG – Curso de Toxicologia 2004 Naftoquinonas Paraquat Bleomicina .F.RESUMEN MECANISMOS RADICALARIOS Radicales Alquilantes que no alteran el GSH Producen Uniones covalentes Peroxidación lipídica CCl4 Tóxicos: Bromoformo Cl vinilo Halotano Radicales Alquilantes que consumen GSH Uniones covalentes Tóxicos: Producen Peroxidación lipídica Eliminación de Ac Mercaptúrico Alil alcohol P-acetamol Cinamaldehido Dietilmaleato Metabolitos No-Alquilantes sino Oxidantes Nitrofurantoina (ciclos Redox) Tóxicos: Producen Peroxidación lipídica Q.

) . etc. endoteliales vasc Células bronquiolares Tóxicos CCl4 Paraquat Alcaloides de pirrolizidina CCl4. bromobenceno Compuestos furánicos (4-ipomeanol.Selectividad celular de los radicales libres Diana Hepatocito Neumocito Cél.

TIOLES REACTIVOS I:) POR OXIDACION DE TIOALCOHOLES (Mercaptanos): R-SH SE FORMAN: R-S.SO2 Acidos Sulfénicos Acidos Sulfínicos Acidos Sulfónicos Sulfenos Sulfóxidos Sulfonas .O3H R=C=S=O (R)2.OH R-S.SO (R)2.O2H R-S.

TIOLES REACTIVOS II:) POR TRANSTIOLACION: R-X hidrocarburo halogenado GSH +Glutatión GS-R Glutamiltransferasa Gliciltransferasa Glu Gly Cys-S-R ß-liasa H-S-R muy electrofílico ADUCTOS NECROSIS .

transp. Enzimática •Alt.Reacciones por óxido nítrico Donadores Enzimas Acciones Peroxidación de: Nitratos Arginina NOS NO .2 NO NO . NO NO+ O -2 peroxinitrito • Lípidos • tioles • inh. elec. Activación ONOO Calmodulina +2 .

 captación de Ca++ por el retículo endoplásmico. a su vez esta concentración. Se acepta que la concentración de calcio en el citosol regula diversas funciones celulares. con intervención de la bomba de calcio. . y  captación por las mitocondrias. que es extraordinariamente más baja que la del plasma.3. Alteración de la homeostasis del calcio Actualmente se considera que la alteración de las proteínas que regulan el calcio intracelular es el eslabón entre los mecanismos alquilantes o los oxidantes con la muerte celular. es regulada por tres mecanismos:  entrada y salida de iones calcio (Ca++) en la célula a través de la membrana plasmática.

puede elevar considerablemente los niveles de Ca++ intracelulares. o bien por insuficiencia de la bomba de Ca++ a causa de déficit de ATP por lesión mitocondrial.Consecuencias La peroxidación de lípidos de la membrana o la lesión de las bombas de Ca++ en membrana. mitocondria o retículo. En esta situación. . por mayor entrada a la célula o por salida al citosol desde las vesículas del retículo endoplásmico. el Ca++ citosólico activa a distintas enzimas proteasas y fosfolipasas que participan directamente en la muerte celular.

c.Alteración de homeostasis del calcio c regulación Exceso activa a.entrada y salida bomba de calcio...captación por mitocondrias..captación por retículo endoplásmico. Lesión ADN citoesqueleto citoesqueleto ( microtúbulos) * Proteasas Endonucleasas Calpaínas Calmodulina proteinquinasa * Fosfolipasas fosforilasa glucógeno Fosfolípidos( membrana) Lisofosfolípidos citotóxicos Fosfolipasa A2 . b.

También se estimula la calmodulina. que participa en la degradación del glucógeno. a otra enzima.1. modifica su conformación y activa. 2. a su vez. Entre las proteasas activables por el calcio destacaremos la endonucleasa. Por otra parte. 3. entre las fosfolipasas activables por Ca++ está la fosfolipasa A2 (PLA2) que acelera la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana. que fosforila a la fosforilasa. por disociación de los microfilamentos de actina. y las caspasas. con liberación de ácidos grasos y lisofosfolípidos. que cuando se une a cuatro iones de calcio por cada molécula. proteína presente en células animales y vegetales. cuya activación produce daños en el citoesqueleto. que fragmenta al ADN. . lo que conduce a la muerte celular. que a su vez son citotóxicos. la proteinquinasa. la calmodulina también afecta al citoesqueleto (microtúbulos) y a la división celular.

Enzima inactiva

Calmodulina

••

••

Enzima activada

• + •• •

Ca2+

• •

• •

Q.F. CLG – Curso de Toxicologia 2004

A través de estas acciones, aparecen vesículas que, o se separan de ella o se rompen o se fusionan entre sí, lo que conduce a la ruptura de la membrana ; a su vez, la disminución del potencial de membrana mitocondrial se traduce en un déficit de ATP, lo que da lugar a acumulación de ácido láctico, y descenso del pH citosólico.
Con todo ello se llega a disrupción de la membrana plasmática y del citoesqueleto, con disolución de la actina y dispersión de los microtúbulos, más una disminución del pH intracelular, por acumulación de ácido láctico consecuente a la lesión mitocondrial, desacople de la fosforilación oxidativa y déficit de ATP.

Ca++ CALIMICINA Activación de:

TÓXICO: ESTRÉS OXIDATIVO Ca++

ATP

ADP

Calmodulina  Proteasas  Fosfolipasa A2

Ca++ - ATPasa

Alteraciones citoesqueleto
Retículo endoplásmico

Ca++
Ca++
NADP+

Mitocondria

( 10-7 M)
Ca++ Inhibición Ca++ - ATPasa

Oxidación NADPH

CICLO REDOX

GSH Depleción

Protein-tiol depleción

Otras inactivaciones enzimáticas

TÓXICO

Mecanismos inmunotóxicos Sistema inmunitario – Elementos: Organos: – Médula ósea – Timo – Bazo Células: linfocitos Agentes: – Inmunoglobulinas: anticuerpos – Mediadores químicos: linfocinas… Vasos y ganglios linfáticos .

Procesos Inmunitarios En los últimos años se ha desarrollado vigorosamente la llamada inmunotoxicología. c) Fenómenos de autoinmunidad. a veces es provocado en la clínica para hacer posibles injertos y trasplantes. rama científica que estudia tres tipos de procesos patológicos desde un punto de vista toxicológico: a) Las reacciones inmunitarias por sensibilidad adquirida en el contacto con sustancias químicas (hipersensibilidad). en que la asociación de un tóxico conduce a disminución de las defensas inmunitarias. b) Los procesos de inmunodepresión o inmunosupresión. aunque lógicamente se trata de un proceso indeseable. .

Las células periféricas se difunden a todos los tejidos a través del flujo sanguíneo y regresan por un sistema vascular propio. bazo y tejido linfático. en tanto que los linfocitos T maduran y se diferencian en el timo. de carácter inespecífico.El sistema inmunitario realiza una misión defensiva mediante la identificación de estructuras propias y detección de extrañas. así como de la maduración de los llamados linfocitos B. Macrófagos y micrófagos son fagocitos. Es un complejo sistema repartido por todo el organismo y constituido por órganos específicos (médula ósea. que finalmente vierte su contenido a la sangre en las venas subclavias a través del conducto torácico. timo. los primeros quedan unidos a los tejidos corporales. el sistema linfático. innata. y otra adquirida. en tanto que los segundos (granulocitos. cuyos sucesivos estímulos incrementa la respuesta. Las células pluripotentes de la médula de los huesos son los órganos de producción de los linfocitos. formado éste por los vasos y los ganglios distribuidos por todo el organismo) y por células periféricas . pulmón y piel) son órganos secundarios de diferenciación. . El bazo y los ganglios linfáticos (incluidos los de intestino. específica al agente que la provoca. neutrófilos) circulan en la sangre. Esta defensa tiene dos modalidades: una natural. macrófagos y micrófagos). que son leucocitos diferenciados (linfocitos.

poseen distinta reactividad y funciones. con 9-11 aminoácidos. En los tejidos. 4. 3. sino a las moléculas llamadas mediadores. .Los linfocitos no son todos iguales. normalmente glucoproteínas. empieza a producir más anticuerpos idénticos al que se unió al antígeno. y además crece y se divide y subdivide. sino varias subpoblaciones constituidas por células que. no forman una población homogénea. y tienen además la misión de estimular o reprimir la actuación de las B. 2. Los antígenos para los receptores de los linfocitos T pueden ser péptidos pequeños. Pueden distinguirse usando técnica de citometría de flujo y anticuerpos monoclonales. si se estimula. Estas células hijas. se diferencian las células cebadas o mastocitos. 5. 6. dando lugar a una prole o línea de células genéticamente idénticas que recibe el nombre de clon. gracias a la presencia de diferentes receptores en su superficie. sí bien los poseen. el linfocito puede resultar estimulado o paralizado. Aunque los linfocitos B y T no se distinguen por su forma. mientras que las T. permaneciendo dispuestas a reiniciarlo a la nueva llegada del antígeno. a partir de los linfocitos T. 1. Cuando se produce esta unión. dedicadas a producir el mismo tipo de anticuerpos. Algunas de estas células vuelven al estado de reposo y representan la «memoria» del suceso. reciben el nombre de células plasmáticas o plasmocitos. no los liberan. Tan sólo un 2% de los linfocitos segregan anticuerpos Los antígenos para los receptores de los linfocitos B son moléculas complejas. sólo las células B y su progenie segregan anticuerpos o inmunoglobulinas.

IgA. IgM.MÉDULA ÓSEA Célula madre común TIMO Linfocitos T maduros Antígeno Coadyuvantes Supresores Citotóxicos Linfocitos B maduros Antígeno Linfocitos B estimulados Linfocitos T estimulados Célula plasmática Linfocitos T trasformados (mastocitos) Liberación de anticuerpos (IgD. IgE) Liberación de mediadores músculo plaquetas Terminación nerviosa de piel eosinófilos capilar glándula . IgG.

). etc. . g) Prostaglandinas. e) Heparina. tromboxano y leucotrienos (SRS-A).Los principales mediadores químicos que se liberan son: a) Histamina: que produce aumento de la secreción mucosa. f) Calicreína y bradicinina ( o bradiquinina). c) Factores quimiotáxicos de los eosinófilos (ECF-A) y de los neutrófilos (NCF-A). etc. contracción del músculo liso (broncoconstricción. b) Serotonina. d) Enzimas diversas.

contra células neoplásicas.Hay también otras poblaciones de células linfoides entre las que destacamos las conocidas como K y como NK. provocan la lisis de éstas. que realizan una defensa inespecífica contra células infectadas por virus. tras activación de caspasas. intervienen también en la inmunidad innata. (que mediante perforinas abren poros en las células que atacan) tienen lugar mediante procesos de apoptosis. que cuando se les unen inmunoglogulinas G (IgG) específicas presentes en la superficie de otras células. Las células NK (agresoras naturales) son linfocitos no dependientes de anticuerpos. La eliminación en el timo de los linfocitos inmaduros y de los que posean receptores anómalos. así como la actuación de los linfocitos K asesinos. o con el ADN alterado. . algunas de las cuales intervienen como enzimas convertidoras (activadoras) de interleucinas (ICE). las células K (del inglés killer. asesinas) son linfocitos grandes. y se les considera un eslabón entre los sistemas inflamatorio e inmunitario. granulosos.

. en inmunología. Debe recordarse que las relaciones entre las células se producen por dos vías: contacto célula-célula. y sus funciones son quimiotáxicas y reguladoras. Las citoquinas producidas por los linfocitos se denominan linfoquinas. sino también en otros tejidos. a otra célula próxima o a células situadas a cierta distancia. Igualmente son citocinas el factor de necrosis (NF) y el factor de necrosis tumoral (TNF) que favorece la destrucción de las células cancerosas. y están presentes en las enfermedades autoinmunitarias. polipétidos que transportan señales entre células y que. a su vez. citocinas o citoquinas. o liberación de mediadores que reciben el nombre de hormonas y. ambos participan en la apoptosis desencadenada por tóxicos. como portadores de señales de muerte celular. estimulan la reproducción clonal de los linfocitos T y el aumento de eosinófilos. Estas son pequeñas moléculas de polipéptidos que intercambian información dentro de la misma célula. se sintetizan no sólo dentro del sistema inmunitario.Los linfocitos T activados segregan también citocinas o citoquinas (interleucinas).

maduración y diferenciación de los linfocitos. de las que se conocen más de 18. • Interleuquina-1 ( IL-1 a . IFN-b ) . células endoteliales. • Factor de necrosis tumoral ( TNF. Mediadores en la inflamación : • Interferón Tipo I ( IFN-a . Citoquinas inmunomoduladoras. IL-1 b ). • Interleuquina-6 c. . generados por linfocitos y fibroblastos. Su sobreproducción puede conducir a shock y muerte. son pirógenos. Actúan como factores de activación. liberado por macrófagos estimulados por bacterias. b.Hay tres clases principales de citoquinas: a.a ). fibroblastos y linfocitos B y T. Se producen en la médula ósea. Son también interleuquinas IL. Factores de crecimiento.

Afectación tóxica del sistema inmunitario Hipersensibilización: puede deberse a una proliferación de células. con incremento de los efectos cada vez que el individuo se expone al mismo xenobiótico o a otro relacionado con él (reacción cruzada) Inmunodepresión: puede deberse a que el tóxico elimine poblaciones de células o impida su maduración o inhiba directamente a los anticuerpos Autoinmunidad: el tóxico lesiona un órgano. . el cual produce o libera moléculas propias que actúan como antígenos capaces de desencadenar una posterior respuesta inmunitaria contra ellos al provocar la formación de anticuerpos contra el propio órgano. con o sin estimulación en la síntesis de anticuerpos.

Mecanismo de hipersensibilidad (anafilaxia) Tóxico Trauma Leucocitos Ag. infeccioso Ig Mediadores Anafilaxia .

hipotensión y shock – Edema pulmonar por acúmulo del plasma – Angioedema. con salida de plasma – Disminución de la volemia. tras la absorción de un alergeno Consiste en : – Vasodilatación – Incremento de la permeabilidad de los vasos sanguineos. con posibilidad de muerte. espasmo bronquial y edema de glotis: gran dificultad respiratoria – Miocarditis . caída de las constantes fisiológicas.Shock anafiláctico Reacción violenta. sobreaguda.

Reacciones ANAFILACTICAS = Mediadas por IgE (reaginas) Reacciones ANAFILACTOIDES = NO mediadas por IgE .

Tipos de reacciones de hipersensibilidad Tipos Tipo I Inmediato o bases mecanismo IgE mastocitos y basófilos liberación de aminas IgM.rinitis.conjuntivitis fiebre del heno Hemólisis. anemia. del suero. patologías anafilaxia asma. enf.IgM.IgG activación del complemento Linfocitos T Tipo IV Hipersensibilidad retardada . IgG activación del complemento lisis celular ej. lupus. agranulocitosis trombocitopenia anemia hemolítica autoinmunitaria alveolitis. dermatitis por contacto Tipo II Tipo III IgE.

Reacciones de autoinmunidad = Hg. Tipo I = Co. Co. Au. Hg.. Au.Ej. Ni.Co. Cr. de alteraciones inmunitarias por metales. Ni. Hg Tipo IV = Be. . Pb. 3.. Cr.Inmunosupresión = Cd. Pt Tipo II = Au Tipo III = Au.. compuestos orgánicos de estaño. 1. Hg.Reacciones de hipersensibilidad. 2.

Respuesta inmunitaria contra el tiempo Título de anticuerpos RESPUESTA PRIMARIA RESPUESTA SECUNDARIA Tiempo [ meses] .

Inmunodepresión Por sustancias que a dosis subtóxicas inhiben al SI Porque: – Disminuyen el número de células – Impiden su maduración – Disminuyen la síntesis de Ac Ejemplos: – Derivados orgánicos e inorgánicos de: Pb. metilparation. PCB. Hg. Sn – DDT. Cd. carbaril. dieldrin .

3. Autoinmunidad XENOBIÓTICO + PROTEÍNA (ANTÍGENO) ANTICUERPOS LESIÓN AL TEJIDO DONANTE DE LA PROTEÍNA .

neuroesclerosis. vasculitis. se depositan los inmunocomplejos formados por el autoanticuerpo y los antígenos solubles procedentes del núcleo o del citoplasma de las células dañadas. un tejido o un órgano. Ejemplos de estas enfermedades generalizadas son. el hipotiroidismo autoinmunitario. glomerulonefritis. Las organoespecíficas consisten en la reacción del anticuerpo directamente. Son ejemplos clínicos la anemia hemolítica autoinmunitaria por autoanticuerpos eritrocíticos.Las reacciones de autoinmunidad se clasifican en dos grupos: respuestas organoespecíficas y respuestas sistémicas. dermatomiositis. polimiositis. En las enfermedades sistémicas autoinmunitarias. esclerodermia. sobre éstos o sus vasos. etc. etc. la diabetes tipo I (insulinodependiente) autoinmunitaria. artritis reumatoide. . la miastenia gravis por autoanticuerpos contra el receptor de la acetilcolina del músculo. las lesiones se presentan en múltiples tejidos cuando. o mediado por células. sobre un antígeno específico localizado sobre una célula. lupus eritematoso. neuropatías. discrasias sanguíneas.

orgánulos citoplasmáticos. etc. neuropatías. En los enfermos se encuentran anticuerpos (autoanticuerpos) contra los distintos constituyentes de las diferentes células (núcleos. esclerodermia y neuroesclerosis. artritis reumatoide. discrasias sanguíneas. vasculitis. que dan lugar a metabolitos diferentes o distintas cinéticas de eliminación. glomerulonefritis. etc. . pero un gran número de ellas se han reproducido en modelos animales. como lupus eritematoso. membranas. nucléolos. Unas se manifiestan localmente pero otras son sistémicas o generalizadas.).Se acepta que en la génesis de los trastornos autoinmunitarios participan los polimorfismos enzimáticos. las reacciones de autoinmunidad se consideraban raras. Hasta hace pocos años. dermatomiositis y polimiositis.

XENOBIÓTICO
POR

SIST.INMUNITARIO: FUNCIÓN • células periféricas • órganos

{

LINFOCITOS
ANTICUERPOS

POR

{

LINFOCITOS INH. ANTICUERP

= ANTÍGENO/HAPTENO
ÓRGANO

REACCIÓN ALERGICA

EFECTOS

ANTÍGENO

REACCIÓN AUTOINMUNIT

Carcinogénesis

Tipos:
– Vía genética – Vía epigenética

A) CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS
NO DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Carcinógenos directos) Agentes alquilantes. Mostazas, benceno. Compuestos con halógenos activos Hidrocarburos aromáticos policíclicos. Nitrosaminas. Aminas heterocíclicas y aromáticas. Formaldehido. Dialquilhidrazinas. Hidrocarburos halogenados. Biotoxinas. Carbamatos. Metales Fenobarbital, Antioxidantes. Sacarina. Plaguicidas Ácido nitrilotriacético Estrógenos, Aminotriazol Ciclosporinas. Mercaptopurinas Plásticos. Asbestos Metales

DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Procarcinógenos)
INORGÁNICOS

B) CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS
PROMOTORES CITOTÓXICOS MODIFICADORES HORMONALES INMUNOSUPRESORES MATERIALES SÓLIDOS NORGÁNICAS

C) NO CLASIFICADOS
PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS MISCELÁNEOS Clofibrato Dioxano. Hidrocarburos halogenados. Ftalatos. Tioureas

1999 .Compuestos carcinógenos INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN Virus Alteración genética Expansión clonal CÁNCER INVASIÓN •Activación de Radiaciones protooncogenes METÁSTASIS •Inactivación de genes supresores de tumores Lesión preneoplásica Harris/Marquardt.

Ni. Cr. Aumentan efecto Absorción previa simultánea Inmunosupresores Aumentan efecto Absorción posterior Hormonas sexuales (?) Pérdida de control celular Arsénico. catecol. ARN Cadenas ADN.CARCINOGÉNESIS  GENOTÓXICOS COMPUESTOS Unión a CARACTERÍSTICAS Bases ADN. aminas. micotoxinas Pireno. Lactonas. Benceno. ARN Proteínas Requieren activación metabólica EJEMPLOS Epóxidos. Asbestos Ciclinas Hormonas EPIGENÉTICOS . U Carcinógenos Procarcinógenos Cocarcinógenos Promotores Progresores HPC.

•Aumentada por p-53 .Carcinógenos químicos Radiaciones Virus Determinantes genéticos • Aumentada por promotores Lesión Mitosis Reparación Célula normal Apoptosis ADN dañado • Disminuida por promotores y por bcl-2.

ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS Y MECANISMOS DEFENSIVOS PROCARCINÓGENO Activación metabólica CARCINÓGENO Reparación ADN INICIACIÓN ADN E. desalquilasas ADUCTO ADN Eliminación Eliminación base dañada nucleótidos dañados glucosidasa nucleasas Desalquilación polimerasa I PROMOCIÓN Replicación ligasas ADN CÁNCER .

53  bcl-2  bax APOPTOSIS Proliferación celular Tumor .Esquema General Vía Genética Activación metabólica COMPUESTO ELECTROFÍLICO ADN Sustitución de Bases Fragmentación-Recombinación CARCINOGÉNESIS XENOBIÓTICO equilibrio ADN dañado (mutación) Genes Mecanismos de reparación Protooncogenes Activación Gen supresor Inactivación  Telomerasa Activación Oncogenes Acumulación de mutaciones  Mitosis  P.

a: Probables carcinógenos 2.CLASIFICACIÓN CARCINÓGENOS Grupo 1: Carcinógenos humanos: Suficiente evidencia epidemiológica experimental Grupo 2: Evidencia limitada: 2.b: Posibles carcinógenos Grupo 3: Insuficiente evaluación Grupo 4: Probablemente no carcinógenos .

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