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LA PATOGÉNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

LA PATOGÉNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

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Published by: Carla Milagros Frisancho Morales on Aug 28, 2013
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LA PATOGÉNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común que se asocia con una discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte prematura, y los costes socioeconómicos. 1 La causa de la artritis reumatoide es desconocida, y el pronóstico es reservado. Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad han promovido el desarrollo de nuevas terapias, con resultados mejorados. La estrategia de tratamiento actual, que refleja estos avances, es iniciar una terapia agresiva poco después del diagnóstico y de intensificar la terapia, guiados por una evaluación de la actividad de la enfermedad, en la búsqueda de la remisión clínica. Sin embargo, se mantienen varias necesidades insatisfechas. Tratamientos modificadores de la enfermedad convencionales y biológicos actuales a veces fallan o producen respuestas parciales.Biomarcadores predictivos fiables de pronóstico, respuesta terapéutica y la toxicidad son escasas.Remisión sostenida rara vez se logra y se requiere tratamiento farmacológico actual. La tasa de mortalidad es mayor entre los pacientes con artritis reumatoide que entre las personas sanas, y las complicaciones sistémicas cardiovasculares y otras siguen siendo un gran desafío. Remisión molecular y la capacidad de restablecer la tolerancia inmunológica siendo difícil de alcanzar. La elucidación de los mecanismos patogénicos que inician y perpetúan la artritis reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de estos dominios. La artritis reumatoide es predominantemente clasificado sobre la base del fenotipo clínico. 2 Creemos que es importante hacer la transición a una nueva taxonomía molecular que define los subgrupos discretos enfermedad con pronóstico diferente y la importancia terapéutica. 3 La artritis reumatoide se caracteriza por la inflamación y la hiperplasia sinovial ("inflamación"), la producción de autoanticuerpos (factor reumatoide y el anticuerpo anti-proteína citrullinated [ACPA]), destrucción del cartílago y del hueso ("deformidad"), y las características sistémicas, incluyendo cardiovascular, pulmonar, trastornos psicológicos y esquelético. Estas características clínicas hacen preguntas mecanicistas importantes: ¿Qué interacciones genético-ambientales deben ocurrir para facilitar la autoinmunidad a priori, y por qué esta localización articular engendró? ¿Por qué perpetuar la inflamación sinovial? ¿Qué impulsa destrucción local que conduce a la disfunción de las articulaciones? ¿Por qué la artritis reumatoide causa enfermedad sistémica? Estamos aquí resumimos avances informando estas cuestiones clave patogénicos.

y el azar. Otras explicaciones posibles para el enlace entre la artritis reumatoide y el epítopo compartido incluyen mimetismo molecular del epítopo compartido por las proteínas microbianas. confieren susceptibilidad particular. o la alteración en la afinidad de péptido tiene un papel en la promoción de respuestas inmunes adaptativas autorreactivos. el aumento de la senescencia de células T inducida por moléculas de HLA que contienen epítopos compartidos. con tasas de concordancia del 15 al 30% entre gemelos monocigóticos y un 5% entre los gemelos dicigóticos. 6 Estos hallazgos sugieren que algunos de predisposición selección repertorio de células T. alelos que contienen un motivo de aminoácidos común (QKRAA) en la región HLA-DRB1. 5 La asociación de larga data con el humano antígeno de leucocitos (HLA)-DRB1 locus ha sido confirmada en los pacientes que son positivos para el factor reumatoide o ACPA.8 Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positivos agregan constantemente funcionalmente con la regulación inmune . desencadenantes ambientales. y una potencial función de señalización proinflamatoria que no está relacionado con el papel del epítopo compartido en el reconocimiento de antígenos.FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES La artritis reumatoide implica una compleja interacción entre el genotipo. 4 análisis genómica que quede claro que los factores reguladores inmunes subyacen a la enfermedad. la presentación de antígenos. 7. denominan el epítopo compartido. Los estudios de gemelos implican factores genéticos en la artritis reumatoide.

). son menos bien establecido e implican diferentes alelos de HLA (por ejemplo. las interacciones entre genes que aumentan el riesgo de enfermedad . 13Factores de riesgo genéticos para la enfermedad ACPA-negativas parecen ser no menos importante que los de las enfermedades ACPA-positivo. ejemplificar la complejidad de la red de riesgo conferido por cualquier gen dado. y la diferenciación funcional (por ejemplo.( Tabla 1 TABLA 1genes candidatos con los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) vinculados a la artritis reumatoide y su función potencial en la patogénesis. como se describe entre HLA-DRB1 y PTPN22. PTPN22 y CTLA4 ). TRAF1C5 y c-REL ) y estimulación de células T. Sin embargo. la activación. HLA-DRB1 * 03 ). factores de regulación de interferón . 9-12 Por otra parte. lo que implica el factor nuclear kappa B ( NF-kappa B de señalización)-dependiente (por ejemplo.

tipo IV (PADI4). interferón factor de respuesta 5). 15 La unificación de estas observaciones es el hallazgo de que los factores estresantes ambientales de los tejidos pulmonares de barrera y de otro tipo pueden promover las modificaciones posteriores a la traducción. 3 Esta dicotomía fundamental en riesgo genético sobre la base de ACPA expresión proporciona la primera evidencia clara de que una taxonomía molecular para "el síndrome de artritis reumatoide" es factible. lo que sugiere que estos subgrupos moleculares son clínicamente útiles. la exposición a la sílice) aumentan el riesgo de artritis reumatoide entre las personas con susceptibilidad HLADR4alelos. que resultan en la alteración cuantitativa o cualitativa en citrullination de las proteínas de la mucosa.(por ejemplo. y las proteínas de unión a lectina (por ejemplo. el tabaquismo y HLA-DRB1 alelos sinérgicamente aumentar el riesgo de tener ACPA. Los pacientes con enfermedad ACPA positivos tienen un peor pronóstico que aquellos con enfermedad ACPA negativos. La pérdida de la tolerancia a tales neoepítopos provoca una respuesta ACPA (que se puede detectar con un diagnóstico de péptido citrulinado anti-cíclico [CCP] ensayo) ( Figura 1 FIGURA 1 . Fumadores y otras formas de estrés bronquial (por ejemplo. Los resultados de los estudios de las interacciones gen-ambiente complementan estas observaciones. 14 Por otra parte. a través de la peptidil arginina deiminasa. de tipo C de la familia dominio de lectina 4 miembro A).

queratina. 20. incluyendo α-enolasa. alguna forma de mimetismo molecular Se postula. y Escherichia coli ) y sus productos (por ejemplo. fibrinógeno.). colágeno. especies de Proteus. Caracterización de los subgrupos de pacientes seropositivos para provocar verdaderos autoantígenos enfermedad sigue su curso. 18 interacciones similares se reportan para vimentina citrulinados y epítopos de fibrinógeno.19 Los agentes infecciosos (por ejemplo. PTPN22. que está fuertemente asociada con HLA-DRB1 * 04. y aunque los mecanismos de unificación siendo difícil de alcanzar.Múltiple La progresión a la Desarrollo de la artritis reumatoide. proteínas de choque térmico) de largo se han relacionado con la artritis reumatoide. 16.21 La formación de complejos inmunes durante la infección puede desencadenar la inducción de . fibronectina. y vimentina. virus de Epstein-Barr. citomegalovirus. y el tabaquismo. Se estima que del 43 al 63% de los pacientes con artritis reumatoide ACPA positivos son seropositivos para citrullinated α-enolasa.17Varios auto citrulinados -proteínas se reconocen en los ensayos de anti-CCP.

y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas) y quimiocinas. biomecánica y mecanismos microtraumatismos relacionados ( Figura 1 ). son a menudo (pero no siempre) detectado en pacientes antes de que el desarrollo de la artritis (fase prearticular de la artritis reumatoide). 22 Por último. 25 ¿Por qué la pérdida de la tolerancia sistémica está vinculada a un inicio localizado de la inflamación en la articulación todavía no está claro (fase de transición de la artritis reumatoide).27 Estos cambios . selectinas. que es inducida por las condiciones locales de hipoxia y citoquinas. y las interacciones neuroinmunológicos regular desarrollo de la enfermedad en modelos de roedores de artritis. La traducción de estas observaciones a un tratamiento eficaz de la artritis reumatoide es un reto. Es posible que las características biológicas de la autoantígeno específica (es decir. la neoangiogénesis. La aparición de la artritis reumatoide también se asocia con eventos adversos de la vida. la regulación del metabolismo celular en el caso de αenolasa y la glucosa-6-fosfatasa) pueden contribuir. Los temas críticos siguen sin resolverse. 26. una alta afinidad-autoanticuerpos contra la porción Fc de la inmunoglobulina. En consecuencia. tales como el factor reumatoide y ACPA. Explicaciones moleculares para estos fenómenos están surgiendo a partir de modelos animales de inflamación. LOS PROCESOS INMUNOLÓGICOS SINOVIAL Y LA INFLAMACIÓN La sinovitis se produce cuando los leucocitos se infiltran en el compartimento sinovial. son rasgos característicos de la sinovitis temprana y establecida. 24 El sistema nervioso central está implicado normalmente en la regulación inmune y la homeostasis. la artritis reumatoide parece estar asociada con la enfermedad promover periodontal: Porphyromonas de proteínas de gingivalisexpresa PADI4. lo que limita egreso celular. en algunas series. los niveles de autoanticuerpos se han incrementado y ha habido evidencia de la difusión de epítopo como el aparición de la enfermedad enfoques. que muestran un vínculo entre el eje hipotalámico-pituitario-adrenal y la producción de citoquinas. Los autoanticuerpos. Otros posibles factores incluyen microvascular local neurológica. Por otra parte. Estos efectos pueden operar a nivel local (varios neurotransmisores se expresan en la sinovitis en la artritis reumatoide) o central (citoquinas son rápidamente hasta reguladas en el hipotálamo durante la inflamación periférica). el microbioma gastrointestinal se reconoce ahora para influir en el desarrollo de la autoinmunidad en modelos articulares.factor reumatoide. y específica (y potencialmente tratable) firmas bacterianos clínicos que están asociados con la artritis reumatoide autoanticuerpos positivos están surgiendo. lo que aumenta la expresión de moléculas de adhesión (incluyendo integrinas. que ha servido durante mucho tiempo como un marcador de diagnóstico de la artritis reumatoide y que está implicado en su patogénesis . 23 El mayor riesgo de la artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres se ha reconocido desde hace tiempo. y linfangiogénesis insuficiente. Acumulación de leucocitos refleja principalmente la migración en lugar de la proliferación local. que es capaz de citrullination mamíferos. La migración celular se habilita por la activación endotelial en la microvasculatura sinovial.

Sin embargo. el papel funcional de las células T sigue siendo insuficientemente entendida. Ataque directo a las células T mediante la ciclosporina o .microambientales. a pesar de que las células T son abundantes en el medio sinovial.). combinados con una reorganización profunda de arquitectura sinovial y activación de los fibroblastos locales. permitirá la acumulación de tejido inflamatorio sinovial en la artritis reumatoide ( Figura 2 FIGURA 2 (Procesos inmune adaptativa e innata dentro de la articulación en la artritis reumatoide. Caminos inmune adaptativa La genética de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos sitúan claramente a la inmunidad adaptativa en el centro de la patogénesis temprana.

21. y 22 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) 33. . 18. ayuda de células B de células T mediada local de antígeno-específica en curso. 15.34 ( tabla 2 TABLA 2moléculas clave y mediadores de señales implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide. reacciones de centro germinal. Se han identificado las células T autorreactivas contra citrullinated proteínas propias. el uso de abatacept (una proteína de fusión que contiene el antígeno T citotóxico asociado a los linfocitos 4 y el fragmento Fc de la IgG1) para interrumpir la presentación de antígeno mediante el bloqueo de la coestimulación de células T (a través de la interacción de CD28 con CD80 o CD86) es eficaz en la artritis reumatoide.y el anexo complementario . y 23).29 . 28 Este hallazgo puede reflejar "de amplio espectro" supresión de regulación.org) . 30 Por otra parte. 17F. 31.la terapéutica de células T de ozono ha mostrado poca o ninguna eficacia. un subconjunto que produce interleuquina-17A. moléculas HLA de clase II y moléculas coestimuladoras que son necesarios para la activación de células T y la presentación de antígenos. disponible con el texto completo de este artículo en NEJM. la atención se ha centrado cada vez más en el papel de 17 células de tipo T helper (Th17).32 Aunque la artritis reumatoide se considera convencionalmente que es una enfermedad que está mediada por las células T auxiliares 1 tipo. La membrana sinovial en la artritis reumatoide contiene abundantes células mieloides y células dendríticas que expresan citocinas (interleucina-12. y de células B hipermutación sugieren. Oligoclonalidad sinovial de células T. así como las células T efectoras y sugiere la necesidad de dirigirse a los subconjuntos de células T.

.

productos intermedios de nitrógeno. ligando de quimioquinas CXC y CC 14 ligando quimiocina 21). estimulador de linfocitos B ( BLyS). desplazando por lo tanto la homeostasis de células T hacia la inflamación. 42 En particular. CD200 y CD200 ligando. interleucina-6. se encuentran en la membrana sinovial. algunos tejidos tienen folículos linfoides ectópicas 39 . 36 Este desequilibrio entre las células T reguladoras Th17 y también puede reflejar local de TNF-α. Un papel patogénico de las células B CD20 + se confirma por la eficacia de rituximab en la artritis reumatoide. y el tráfico a la membrana sinovial. El factor estimulante de colonias de macrófagos. 40plasmablasts y células plasmáticas son más ampliamente distribuidos en la membrana sinovial y también en yuxta-articular de la médula ósea. factor estimulante de colonias (GM-CSF) mejorar la maduración de estas células. La activación del sistema inmune innato Una variedad de células efectoras innatas. los macrófagos son efectores centrales de sinovitis. y la presentación de antígeno.de hecho. y CC y CXC quimiocinas (por ejemplo. 37 Una vía patogénica adicional comprende antígeno-específica.que son apoyados por la expresión de factores que incluyen un ligando inductor de proliferación (abril). 15. 18. mediada por contacto de células T de activación de los macrófagos y fibroblastos. mastocitos. que bloquea la actividad de las células T reguladoras. factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos y macrófagos. .Derivada de macrófagos y células dendríticas derivadas de factor de crecimiento transformante β y la interleucina-1β. clínicamente eficaces agentes biológicos reducen consistentemente la infiltración de macrófagos en la membrana sinovial. mientras que los neutrófilos residen principalmente en el líquido sinovial. 6. 35 Reguladora (cuadro de P3 forkhead [Foxp3 +]) las células T que son detectados en los tejidos de los pacientes con artritis reumatoide parecen tiene capacidad funcional limitada. se está apuntando actualmente en ensayos clínicos. intermediarios de oxígeno reactivo . 6. La interleucina-17A. y la molécula de adhesión intracelular 1 y el antígeno de leucocitos asociado a la función 1. y células asesinas naturales. que actúa en sinergia con el TNF-α para promover la activación de los fibroblastos y condrocitos. 38 La inmunidad adaptativa humoral es parte integral de la artritis reumatoide. 21. estas observaciones clínicas sugieren que el papel de las células B y su progenie en la patogénesis de la artritis reumatoide va más allá de la producción de autoanticuerpos para incluir la presentación autoantígeno y la producción de citoquinas (por ejemplo. y 23). y la linfotoxina-β). 41 Dado que las células plasmáticas no son el objetivo de los anticuerpos antiCD20. la producción de prostanoides y enzimas que degradan la matriz. 43 Los macrófagos actúan a través de la liberación de citoquinas (por ejemplo. 12. su flujo de salida de la médula ósea. TNF-α y la interleucina-1. operando a través de las interacciones entre CD40 y ligando de CD40. y los niveles de autoanticuerpos se variablemente alterados después del tratamiento. incluyendo los macrófagos. y 23 proporcionan un medio que soporta la diferenciación Th17 y suprime la diferenciación de las células T reguladoras. TNF-α. Las células sinoviales B están localizados principalmente en T-B-célula agregados . la fagocitosis.

las interacciones afines con las células T. que proporcionan evidencia de que la activación de la vía inmune innata contribuye a sinovitis. proteasas. TNF-α juega un papel fundamental a través de la activación de citoquinas y quimioquinas expresión. 45 Por otra parte. 44 activación de los macrófagos también es impulsado por las citoquinas. Patrones de citoquinas pueden cambiar con el tiempo. Las citoquinas y vías de señalización intracelular La producción de citocinas que surge a partir de numerosas poblaciones de células sinoviales es central a la patogénesis de la artritis reumatoide. 13. oxiesteroles. y 8) y el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD)-como receptores (LNR) que reconocen una variedad de molecular asociado a patógenos y patrones-patrones moleculares asociados daños que potencialmente incluyen ligandos endógenos bacterianas. quimioquinas. microARN-155) tiene sido implicado en la regulación de la expresión de citoquinas sinovial. expresión de moléculas de adhesión de células endoteliales. pero media efectos sistémicos que promueven respuestas de fase aguda.). 52 que posteriormente se desarrolla en la enfermedad crónica. 51 Estos resultados.6 unidades de activación local de leucocitos y la producción de autoanticuerpos. y inflamasoma-dependiente. la protección de los fibroblastos sinoviales. y ε receptor de Fc. citoquinas. a través de la ligadura de los TLR. las especies de microARN (por ejemplo. NLR-dependientes. anemia. 46. 53. y putativo.Este patrón de expresión de citoquinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa inducible sugiere un fenotipo de macrófagos M1 predominante. la interleucina. las partículas de lipoproteínas y los agonistas de los receptores X hepáticos (por ejemplo.50Una fracción de ACPA pertenece a la clase de IgE. y productos intermedios de oxígeno reactivo. la supresión de tumorigenicidad 2 (ST2). y el suero amiloide A-rica lipoproteína de alta densidad [HDL]). 49. lo que puede provocar la activación de mastocitos a través de ε receptor de Fc. y la inducción de dolor. oxidados las lipoproteínas de baja densidad [LDL]. virales. la supresión de las células T reguladoras. γ receptor de Fc. y la proteasa rica-microambiente a través del receptor activado por proteasa 2. Los macrófagos se activan por los receptores de tipo toll (TLR) (por ejemplo. y 15. podría conducir al desarrollo de tratamientos que modulan las vías de TLR-dependientes. también juegan un papel. . TLR 2/6. artritis reumatoide temprana tiene un perfil de citoquinas aparentemente distinta. y proteasas. complejos inmunes.47 Los neutrófilos contribuyen a la síntesis de prostaglandinas por sinovitis.54 Del mismo modo. El papel central de estas dos citoquinas ha sido confirmada por el éxito terapéutico bloqueo de la membrana y soluble de TNF-α y el receptor de la interleucina-6 en pacientes con artritis reumatoide ( Tabla 3 TABLA 3Aprobado Terapias inmunológicas dirigidas en la artritis reumatoide. disfunción cognitiva y la desregulación de lípidos metabolismo. la promoción de la angiogénesis. 3. 48 Los mastocitos que producen altos niveles de aminas vasoactivas. 4. que implica la expresión de la interleucina-4.

los beneficios clínicos después de la interleucina-1 inhibición han sido modestos. abril y GM-CSF) con el uso de métodos biológicos están en curso. Aunque muchas de las vías de señalización intracelular son activos en la membrana sinovial. Otros esfuerzos a citoquinas objetivo (por ejemplo. La elucidación de las complejas moléculas de señalización intracelular (en particular quinasas) que regulan las funciones de citoquinas mediadas por el receptor puede facilitar el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña específicos. pistas para los que tienen . células endoteliales. 18. 55. y 33) se expresan abundantemente en la artritis reumatoide. Aunque esta paradoja no se entiende completamente. condrocitos y osteoclastos.56 La gama de terapias disponibles en base a las características biológicas de las citoquinas sinovial se probablemente ampliar ( Tabla 2 ). BLyS. la interleucina-17 y 17 receptores. 1β.La interleucina-1 citocinas de la familia (por ejemplo. Ellos promueven la activación de los leucocitos. interleuquina-1α. 55.56 Sin embargo. que puede reflejar la redundancia funcional en el TLR canónica y vías de señalización interleucina-1-receptor.

tirosina de Bruton quinasa. y la modulación de la función del retículo endoplasmático por Synoviolin.importancia jerárquica han sido proporcionados por los ensayos clínicos. que está mediada por diversas vías. la inhibición de la tirosina quinasa de bazo por fostamatinib. y la expresión de altos niveles de citocinas y quimiocinas de enfermedad relevantes. 66 Hiperplasia sinovial también podría reflejar una mayor afluencia de células mesenquimales. moléculas de adhesión. y factores de crecimiento en la patogénesis de la artritis reumatoide 57. Por el contrario. FLSs se muestran a migrar y de ese modo promover la afectación articular.60 Otros objetivos intracelulares. 59. Una posibilidad más probable que se altera la resistencia a la apoptosis. proteína de choque térmico 70). la activación inducida por citoquinas de la ruta de NF-kB en FLSs favorece la supervivencia después de la ligadura de receptor de TNF-α. una ubiquitina ligasa E3 que regula el equilibrio de la proliferación celular y la apoptosis. que es eficaz en algunos subgrupos de pacientes. 65 Synoviolin regula negativamente la expresión de p53 y de sus funciones biológicas. ofrecen interesantes posibilidades para las estrategias terapéuticas. contribuyan directamente a la destrucción del cartílago local y la cronicidad de la inflamación sinovial. lo que probablemente indica que la red de señalización molecular en la artritis reumatoide tiene redundancia funcional. RESPUESTAS DE LOS TEJIDOS MESENQUIMALES La membrana sinovial normal contiene mesenquimales derivados. y FLSs asumir un fenotipo caracterizado por semiautónomo independencia de anclaje. es acorde con su papel en la función de las células B y los receptores de Fc. Además. sinoviocitos fibroblasto (FLSs) y macrófagos residentes. 61 FLSS por tanto. El aumento de la capacidad proliferativa de FLSs no es explicativa. La metilación y la acetilación de genes reguladores del ciclo celular y la expresión de microRNAs pueden ser factores críticos. y inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). y promueven un microambiente que sostiene permisiva de células T y de células B de la supervivencia y la organización inmune adaptativa. 67 Un avance importante ha sido la elucidación de las vías moleculares que sostienen la estructura de la membrana integral en la artritis reumatoide. incluyendo las mutaciones del supresor de tumores p53 gen 63 . 62 Los mecanismos moleculares que sustentan la hiperplasia sinovial se conocen por completo. pérdida de inhibición de contacto. el revestimiento de la membrana se expande. Los resultados clínicos positivos en estudios de fase 2 de la quinasa Janus (JAK) 1 y 3 inhibidor de JAK tofacitinib implican vías que median la función de varias citoquinas. interferones. expresión de las proteínas de estrés (por ejemplo. que fomentan la supervivencia de FLSs 64 . y otros componentes de la vía NF-kB. En un modelo de ratón de la artritis con inmunodeficiencia combinada severa.58 ( Tabla 2 ).Cadherina-11 y β-catenina median las . metaloproteinasas de la matriz (MMPs). la focalización de p38 de la proteína quinasa activada por mitógenos ha sido decepcionante en la práctica clínica. Por otra parte. a pesar de una fuerte justificación preclínica. En la artritis reumatoide. incluyendo fosfatidilinositol 3-quinasa.

MMP-14 parece ser la MMP predominante expresada por FLSs para degradar la matriz del cartílago de colágeno. factores y receptor activador de NF-kB ligando (RANKL) estimulante de colonias de macrófagos. Los condrocitos fisiológicamente regulan formación de la matriz y la escisión: bajo la influencia de citoquinas sinoviales (en particular la interleucina-1 y 17A) y productos intermedios de nitrógeno reactivos. La erosión ósea La erosión del hueso se produce rápidamente (que afecta al 80% de los pacientes a 1 año después del diagnóstico 71 ) y se asocia con prolongada. los sitios de "mecánicamente vulnerables". 13. La pérdida de los efectos protectores de la membrana sinovial normalmente (por ejemplo. que se llena por tejido inflamatorio. reducción de la expresión de lubricina) 69 alterar las características de unión a proteínas de la superficie del cartílago. y RANKL retrasa la erosión en la artritis reumatoide. la inhibición clínica de TNF-α. En particular. un proceso que altera el contenido de glicosaminoglicanos. 68 DAÑO ESTRUCTURAL Cartílago daños Una membrana sinovial hiperplásica es el principal contribuyente al daño del cartílago en la artritis reumatoide.Además. con ningún efecto sobre la inflamación o la degradación del cartílago. y 16) promueve el desmontaje de la red de colágeno de tipo II. lo que provoca la inflamación de la médula ósea (osteítis como se observa en las imágenes de resonancia magnética). 74 Por otra parte. y la retención de agua y conduce directamente a la disfunción biomecánica. 70 Otras enzimas de matriz (por ejemplo.interacciones FLS-homotípicas que son esenciales para la formación de la membrana y la posterior inflamación. 3. 6. particularmente la promoción de los osteoclastos la diferenciación y la invasión de la superficie perióstica adyacente al cartílago articular. el bloqueo de RANKL actúa sólo sobre el hueso. y potencialmente 17 amplifican la diferenciación y activación de osteoclastos. incluyendo el cartílago mineralizado y el hueso subcondral. FLS síntesis de MMP (particularmente la MMP-1. en el que los agregados de células T y de células . tales como el segundo y tercer metacarpianos son propensos a cambios erosivos. Inhibidores enzimáticos endógenos. Los factores mecánicos predisponen a determinados sitios a la erosión. la promoción de FLS adhesión y la invasión. interleucina-6. como TIMPs. que se someten a la apoptosis. 72 sinoviales citoquinas. aumento de la inflamación. destrucción de estos tejidos conduce a la resorción piscinas profundas. Estos procesos conducen en última instancia a la destrucción del cartílago de la superficie y la apariencia radiográfica de estrechamiento del espacio articular. ADAMTS 5) degradan aggrecan y disminuyen así aún más la integridad del cartílago. 76 Incumplimiento de hueso cortical sinovial permite el acceso a la médula ósea. no logran revertir esta cascada destructiva. 75 Los osteoclastos tienen la maquinaria enzimática ácida necesaria para destruir tejidos mineralizados. 14. Por lo tanto. 8. el cartílago se priva progresivamente de los condrocitos. el propio cartílago articular tiene potencial regenerativo limitada. 73 TNFα y la interleucina-1.

). involucra la membrana sinovial. las características biológicas de las células sinoviales madre mesenquimales. accidentes cerebrovasculares y la insuficiencia cardiaca ( Figura 3 FIGURA 3 mecanismos que contribuyen a las complicaciones a largo plazo observado clínicamente en pacientes con artritis reumatoide. LAS CONSECUENCIAS SISTÉMICAS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide se asocia con mayores tasas de enfermedad cardiovascular (tasa estandarizada de mortalidad. a diferencia de los huesos en otras artropatías inflamatorias. aproximadamente el 1.81 Sin embargo. puede ser detectado en la sinovial. su relación con FLSs y otras células del estroma. condrocitos y osteoblastos . 82-84 .5). y la comprensión de estos factores informar fundamentalmente estrategias terapéuticas reparadoras. 77 No está claro si estas lesiones se producen en conjunción con erosiones sinovial inducidos o si osteítis necesariamente precede a la erosión o de forma independiente. Hueso periarticular Desgastado muestra poca evidencia de reparación en la artritis reumatoide. inhiben potentemente la diferenciación de los precursores mesenquimales en condroblastos y osteoblastos (CD271 +). 80. incluyendo infarto de miocardio. posteriormente. y el efecto de la inflamación local en sus actividades siguen siendo desconocidos.B sustituyen gradualmente grasa de la médula. que tienen el potencial de diferenciarse en adipocitos. Mediadores inducida por citoquinas. 78 Es concebible que la artritis reumatoide comienza en la médula ósea y. tales como Dickkopf-1 y proteínas frizzled relacionada con 1. 79células madre mesenquimales.

potencialmente. y recíprocamente.85. se incrementa el riesgo vascular temprano en el curso de la artritis reumatoide. 89. reflejando tal vez la inflamación subclínica en la fase prearticular. el suero amiloide A-rica HDL) que aumentan la activación endotelial y. la artritis reumatoide activa se asocia con la reducción de los niveles séricos de . hacen que las placas ateromatosas inestables . 88 Las citoquinas también hacer que los tejidos musculares y adiposos resistentes a la insulina. complejos inmunes.Este aumento de las tasas no se explican por factores de riesgo tradicionales. 87 El aumento de los niveles de reactantes de fase aguda son un factor de riesgo cardiovascular independiente en la población general. ligados a la inflamación de garantizar la defensa del huésped eficiente metabólicamente. Circulantes vías inflamatorias que están implicados incluyen citoquinas (interleuquina-6 y TNF-α).90 Características bioquímicas lípidos son íntimamente.86 el uso de glucocorticoides o fármacos antiinflamatorios no esteroides o características genéticas compartidas. Por otra parte. reactivos de fase aguda. lo que resulta en un síndrome de "metabólica inflamatoria". En consecuencia. y las partículas de lípidos alterados (por ejemplo.

debemos esforzarnos por desarrollar terapias curativas y preventivas que va a transformar la noción de la artritis reumatoide es una enfermedad crónica. músculos (sarcopenia) y los huesos (osteoporosis). Sin embargo. que se sumarán a nuestro arsenal terapéutico. y la amiloidosis.. y el ajuste de riesgo para el uso de estatinas en pacientes con artritis reumatoide está abogó. la formación de nódulos. Manifestaciones graves de la enfermedad. Tenemos que encontrar formas de promover la resolución inmunológica u homeostasis y la reparación de las articulaciones dañadas. 95 La inflamación en la artritis reumatoide también afecta al cerebro (la fatiga y la reducción de la función cognitiva). y probablemente se produce antes de la aparición de la enfermedad articular. que están asociados con persistente. Sin embargo. esto debería hacer que la remisión puede lograr en un número creciente de pacientes. CONCLUSIONES Los avances patogénicos descritos en este documento ha sido paralelo a la introducción de nuevas terapias eficaces y notable mejora en los resultados clínicos. Las tasas más altas de cáncer de pulmón entre los pacientes con artritis reumatoide que entre otras personas pueden explicarse en parte por la asociación entre el tabaquismo y la artritis reumatoide. La osteoporosis afecta el esqueleto axial y apendicular. 91 Sin embargo.colesterol total. 92-94 Los medicamentos de estatinas también reducen sustitutos de riesgo vascular y factores inflamatorios en pacientes con artritis reumatoide. Debemos dilucidar los mecanismos de accionamiento de los diversos trastornos sistémicos que contribuyen sustancialmente a la reducción de la calidad y la duración de la vida. tal como se mide con el uso de biomarcadores de recambio óseo. la inflamación aumenta el riesgo de cáncer de pulmón independientemente del hábito de fumar. Existe una rica cartera de agentes biológicos y de pequeñas moléculas y de posibles biomarcadores clínicos. 96-98eficaz antiinflamatorio tratamiento retarda la pérdida ósea y suprime la alta tasa de hueso sistémica la resorción. tal vez debido a los largo conocen efectos extraarticulares de la artritis reumatoide en la remodelación del tejido fibrótico pulmonar intersticial. y la alteración de la función de las células asesinas naturales se postulan mecanismos. con sólo una modesta elevación de la respuesta de fase aguda o inflamación subclínica. los agentes terapéuticos eficaces disminuyen el riesgo cardiovascular y modificar favorablemente la fisiología vascular. la inflamación incontrolada han convertido en raros. el hígado (respuesta de fase aguda elevada y anemia de enfermedad crónica). En última instancia. Con el tiempo. actividad de la enfermedad sostenida confiere el mayor riesgo 100 Selección clonal de las células B. . El riesgo de linfoma se incrementa en los pacientes con artritis reumatoide 99 y está fuertemente asociado con la actividad de la enfermedad inflamatoria. HDL. pulmones (enfermedad inflamatoria y fibrótica). que pueden entonces ser paradójicamente elevada por la terapia efectiva. la vigilancia inmune alterado debido a la alteración de la actividad de las células T reguladoras. las glándulas exocrinas (síndrome de secundaria de Sjögren). LDL y colesterol. Tenemos que entender los factores que conducen a la pérdida de la tolerancia y que causa la localización de la inflamación en la articulación. escleritis. aún queda mucho por resolver. tales como la vasculitis.

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