Administracin de Medicamentos en Circunstancias Especiales:

Embarazo Lactancia Nios Ancianos

Santiago Cullar Rodrguez Manuel Nez Parrilla Carlos Raposo Simn

Uso de Medicamentos en el Embarazo

Santiago Cullar Rodrguez Manuel Nez Parrilla Carlos Raposo Simn

Uso de Medicamentos en el Embarazo (I)

nte la administracin de medicamentos a una mujer embarazada hay que tener en cuenta:

- Existencia de dos pacientes (madre y feto) simultneamente; y posibilidad de aparicin de efectos teratgenos en el feto (dismorfognicos o no). - El embarazo tiende por s mismo a agravar o empeorar las patologas que concurran en el mismo. De manera anloga, las patologas que padezca la mujer embarazada tienden a empeorar las condiciones de viabilidad del embarazo. - Existencia de notables variaciones en la fisiologa materna para adaptarse a los requerimientos impuestos por el embarazo; tales variaciones pueden afectar a la patologa que se pretende tratar. - Posible variacin del comportamiento farmacocintico y farmacodinmico esperado de muchos medicamentos como consecuencia de los cambios fisiolgicos de la embarazada.

CAMBIOS FISIOLGICOS Y FARMACOCINTICOS EN EL EMBARAZO

En el embarazo se producen una serie de modificaciones fisiolgicas, anatmicas, farmacocinticas y psicolgicas que es conveniente conocer y no confundir con estados patolgicos que cursan con sntomas similares. Estas modificaciones o adaptaciones del cuerpo de la madre tienen como misin principal favorecer la nutricin y la difusin de nutrientes desde la madre al nio. Habr que establecer una frontera en el punto en el que la intensidad de la alteracin es tal que comienza a manifestarse como un estado patolgico, o lo que es ms frecuente, que las alteraciones fisiolgicas incidan sobre unas patologas de base previas que van a condicionar su estado y evolucin (Tabla I).

AUMENTO DE PESO
Es uno de los cambios ms evidentes durante el embarazo. El aumento de peso viene determinado por los condicionantes genticos, raza, clima... Considerando que, al final del embarazo, al feto le co101

Tabla I

rresponden 3,5 kg ms o menos, el resto (hasta 11-12 kg) es debido a la hiperplasia de ciertos tejidos y rganos, al aumento del volumen sanguneo circulante, al incremento de la grasa corporal y al lquido intersticial. Es importante conocer que la tendencia lgica es que las embarazadas ms jvenes sean las que ganen ms peso, y que ese aumento dentro del embarazo no suela estar relacionado con el peso que la mujer tiene fuera del mismo (Tabla II).

FISIOLOGA CARDIOVASCULAR
Volumen sanguneo: experimenta un notable incremento. Puede alcanzar un aumento de 1.600 ml, lo que representa el 50% del volumen sanguneo en estado no grvido. Esta es una de las modifica102

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Tabla II

COMPONENTES QUE CONTRIBUYEN AL AUMENTO DE PESO DURANTE EL EMBARAZO (EN Kg) Feto Placenta Lquido amnitico Utero Aumento en el volumen sanguneo Depsitos lipdicos Lquido intersticial Tejido mamario TOTAL 3,4 0,6 0,8 1,0 1,5 3,3 1,5 0,5 12,6

ciones fisiolgicas ms importantes que ocurren en el embarazo y es, adems, una de las causas que ms pueden afectar al comportamiento de los medicamentos que se administren durante la gestacin. Esto es fcilmente comprensible si tenemos en cuenta que el volumen plasmtico es un factor farmacocintico determinante para establecer las concentraciones plasmticas de frmaco. Cuanto mayor sea el volumen plasmtico, tanto menor ser la concentracin de medicamento, necesitndose mayores cantidades de ste para obtener las concentraciones plasmticas que se conseguan fuera del embarazo. Si slo interviniera este factor (cosa que no es as, tal y como iremos viendo), necesitaramos aumentar las dosis de medicamentos que se administran durante el embarazo. Masa eritrocitaria: tambin aumenta durante la gestacin, es decir, se produce una poliglobulia fisiolgica. El incremento se sita alrededor de un 25% ms que la masa eritrocitaria fuera del embarazo. Al conjugar los dos aumentos citados (volumen plasmtico y masa eritrocitaria), observamos que existe una desproporcin a favor del volumen plasmtico; esto trae como consecuencia una disminucin de la concentracin de hemoglobina por unidad de volumen. Este fenmeno es conocido como anemia dilucional o anemia fisiolgica del embarazo.
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Resistencia vascular: de forma paralela al incremento de volumen, se produce una disminucin de la resistencia vascular, como mecanismo de defensa que el organismo emplea para protegerse de la hipertensin que se producira por la hipervolemia. Presin arterial: la modificacin de la presin arterial puede ser el sntoma capital de una serie de patologas tpicas del embarazo (preeclampsia, eclampsia). Desde el punto de vista fisiolgico, la tendencia normal es que la presin disminuya ligeramente durante el primer y segundo trimestre del embarazo. En el tercer trimestre la tensin se normaliza e incluso llega a aumentar ligeramente. La disminucin fisiolgica que puede tener la tensin durante los dos primeros trimestres del embarazo enmascaran una posible hipertensin crnica preexistente, de ah que sea conveniente conocer este fenmeno fisiolgico y sus posibles consecuencias. Sistema renina-angiotensina-aldosterona-prostaglandinas: paradjicamente, este sistema se encuentra estimulado en el embarazo, es decir, habr un aumento de renina, angiotensina I y II, aldosterona y prostaglandinas. La paradoja consiste en que fuera de la gestacin, el principal estmulo para la produccin de renina es la disminucin del flujo sanguneo renal, mientras que en el embarazo con un flujo sanguneo renal aumentado se activa el sistema. Tambin es cierto que para protegerse de esta circunstancia, el organismo de la mujer embarazada experimenta una disminucin de la sensibilidad a la aldosterona y prostaglandinas. Frecuencia cardaca: en el embarazo se produce un ligero aumento de la frecuencia cardaca, factor que condiciona el aumento del volumen minuto que tambin se observa. Volumen minuto: aumenta el volumen de sangre que el corazn es capaz de bombear en cada minuto, como consecuencia del aumento de la frecuencia cardaca y del volumen de eyeccin o cantidad de sangre que el corazn impulsa en cada embolada. Presin venosa femoral: mientras que en las extremidades superiores la presin venosa no sufre modificaciones, en las inferiores se observa un aumento de la presin venosa femoral, debida probablemente a la presin mecnica del feto y del tero sobre la vena cava inferior y la ilaca. Como consecuencia, se va a producir una mayor incidencia en la aparicin de varices tanto en las piernas como en la vulva, as como un aumento en la incidencia de hemorroides.
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Corazn: va a existir una sobrecarga, ponindose de manifiesto cardiopatas previas que se agravan por la modificacin de la localizacin del corazn motivada por la elevacin del diafragma, y porque la fibra miocrdica se va a ver menos nutrida (sobre todo, en avitaminosis B). Tambin existe torsin de la punta del corazn. El corazn sufre hipertrofia, aumenta el rea cardaca y aparece un soplo sistlico. Vasos: los grandes vasos, sobre todo en el lado arterial, aumentan de calibre (especialmente en la zona genital). Tambin se observa un aumento de la permeabilidad capilar.

FISIOLOGA PULMONAR
Circunferencia torcica: se produce un aumento de la circunferencia torcica de casi 10 cm; esto puede estar motivado por el aumento de la presin intraabdominal que repercute sobre la torcica, haciendo que aumente su dimetro en cerca de 2 cm. Volumen corriente, ventilacin minuto, consumo de oxgeno y frecuencia respiratoria: todas estas funciones experimentan un aumento durante el embarazo; el resultado esperado ser, por consiguiente, una tendencia a la alcalosis de origen respiratorio. Se produce una congestin e hiperemia de la mucosa nasal. Adems, es frecuente observar un ligero edema larngeo que conduce a la aparicin de ronquera. La mucosa de los bronquios se vuelve tumefacta y edematosa, favoreciendo la aparicin de infecciones.

FISIOLOGA RENAL
Rin: hay un aumento de peso y agrandamiento renal. Sistema colector: est muy alterado; existe paresia de los elementos musculares del urter, edematizacin de la mucosa, dilatacin, alargamiento y formacin de codos que facilitan la infeccin. La vejiga sufre hipertrofia de la capa muscular y congestin de la mucosa, disminucin de su capacidad por el aumento del tero, dando lugar a incontinencia y polaquiuria. La uretra presenta hipotona, se encuentra distendida y se hace ms permeable, lo que aumenta el acceso de grmenes a la vejiga. Aumenta la diuresis (1.400-1.500 ml/da) y disminuye la densidad.
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Flujo sanguneo renal: hay un aumento de hasta un 40% del flujo sanguneo renal, motivado por el aumento del volumen minuto cardaco; esto va a provocar un aumento de la diuresis. Desde el punto de vista farmacocintico, el aumento del flujo sanguneo renal tiene una importancia capital, ya que se producir un aumento de la filtracin de aquellos medicamentos susceptibles de utilizar la va renal para su eliminacin (hidrosolubilidad y fraccin no unida a protenas plasmticas). Como consecuencia, se producir una mejor y mayor eliminacin de frmacos por va renal, con la consiguiente disminucin de su concentracin plasmtica y de su semivida. Glucosa: se produce una disminucin de la reabsorcin tubular de glucosa, dando lugar a una glucosuria. Hay que tener presente que la glucosuria tambin puede ser debida a la existencia de una prediabetes latente o a una diabetes ya establecida. Aminocidos: aminoaciduria. Protenas: se produce una proteinuria y, ms concretamente, una albuminuria. La mayor eliminacin de albmina por la orina dar como resultado una menor cantidad de ella en el plasma (hipoalbuminemia). La disminucin de albmina plasmtica, desde el punto de vista farmacocintico, va a suponer una menor tasa de protenas con las que pueda conjugarse el frmaco administrado, aumentando la fraccin libre de ste que, como sabemos, es la farmacolgica y toxicolgicamente activa (tambin la nica que puede filtrarse por el rin). Este hecho adquiere dimensiones importantes cuando se trata de medicamentos que habitualmente tienen un gran ndice de unin a protenas plasmticas (anticoagulantes, ansiolticos...). Por este factor, si slo dependiera de l, habra que disminuir la dosis de los medicamentos administrados a mujeres embarazadas, tanto ms cuanto ms se una el medicamento a protenas plasmticas que estarn disminuidas. Pero, por otra parte, esto hay que conjugarlo con el aumento de volumen plasmtico que se produce en la mujer embarazada y que recomienda aumentar la dosis. Adems, no hemos de olvidar que la hipoproteinemia reinante produce una disminucin de la presin onctica plasmtica, lo que origina una tendencia a la extravasacion de plasma fuera del lecho vascular, provocando edemas. Acido rico: el embarazo favorece la excrecin de cido rico del organismo, se comporta, por tanto, como uricosrico.
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pH: ya se ha indicado en el apartado de fisiologa respiratoria la tendencia de la mujer embarazada a presentar alcalosis. De ah el intento del rin de paliarla aumentando la eliminacin de bicarbonato. Por tanto, estaremos en presencia de una orina alcalina; sabemos que sta favorece la reabsorcin de medicamentos de carcter bsico (quinidina, anfetamina...) a la circulacin general, aumentando su semivida. Razonamiento contrario debemos hacer con los medicamentos de carcter cido (cido ascrbico, cido acetilsaliclico...).

FISIOLOGA DIGESTIVA
Boca: se produce un aumento en la incidencia de caries. Tambin es frecuente el incremento de la secrecin salivar (sialorrea), as como una hiperemia y congestin de las encas, que sangran con facilidad. Esfago: es tpico en la embarazada la sensacin de pirosis o ardor de estmago. Esto est motivado por la disminucin de la presin a nivel del esfnter esofgico inferior, permitiendo el reflujo de cidos a travs del esfago. Estmago: tambin es caracterstico de la embarazada la disminucin de la secrecin de cido clorhdrico, de forma que se han llegado a detectar curaciones de lceras preexistentes que cursaban con hiperproduccin cida. En el estmago se produce una alteracin esttica por elevacin del mismo, adems y como norma general para todo el tubo digestivo, se produce una hipomotilidad y enlentecimiento en el trnsito intestinal que puede conducir, en algunas ocasiones, a un retardo en el vaciado del estmago o, lo que es lo mismo, a un aumento del tiempo de contacto de las sustancias (alimentos, medicamentos...) con el estmago. Intestino delgado: tambin debido a la hipomotilidad e hipotona que experimenta el tubo digestivo, los alimentos y los medicamentos van a estar durante ms tiempo en contacto con la mucosa intestinal, aumentndose su absorcin. As es tpico comprobar cmo se produce un aumento de la absorcin de Ca y Fe, por citar algunos ejemplos. Intestino grueso: por el mismo motivo indicado, se tiene tendencia al estreimiento y a la aparicin de hemorroides, esto ltimo coadyuvado por el stasis venoso ya comentado.
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Hgado: se produce un dficit funcional con insuficiencia de la funcin glucogentica, disminuyendo la reserva de glucgeno. Aunque no existe alteracin de la funcin heptica, s se produce una mayor eliminacin de bilis por un exceso de pigmentos debidos al aumento de la hemlisis (la vida media de los eritrocitos en la embarazada es la mitad de lo normal: 60 das), tambin se elimina ms por el aumento de sales biliares debido al metabolismo de los estrgenos y de otras hormonas esteroideas y por una hiperquinesia biliar. Consecuencia de todo esto es la aparicin de prurito, aumento de la fosfatasa alcalina y un notable incremento de los lpidos (sobre todo, colesterol). Todos estos ingredientes hacen de la vescula biliar de la embarazada una gran candidata a padecer colelitiasis, si adems tenemos en cuenta que en ella se produce: - Aumento del tamao hasta el doble. - Aumento de su volumen. - Precipitacin de colesterol por aumento de su concentracin. - Disminucin de la motilidad.

FISIOLOGA ENDOCRINA
Funcin tiroidea: se produce un aumento de la funcin tiroidea, ponindose de manifiesto con sntomas como taquicardia, palpitaciones, inestabilidad emocional, etc. Funcin suprarrenal: siguiendo la tnica que ocurre en toda la funcin endocrina, en el embarazo hay un aumento notable de la funcin suprarrenal. Este aumento afecta a todas las hormonas producidas en la corteza suprarrenal, a nivel de sus tres capas: fascicular, glomerular y reticular. Se produce un aumento de la produccin de aldosterona; recurdese que la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona estimula su secrecin. La produccin de aldosterona va a producir una mayor retencin de Na a nivel renal. La hiperproduccin de corticosteroides (glucocorticoides) va a dar lugar a una innumerable cantidad de manifestaciones asociadas. As se producir o habr tendencia hacia la hiperglucemia, lo que es de especial importancia en las embarazadas que ya son diabticas o que presenten una diabetes gestacional.
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Conviene no olvidar, por tanto, que el embarazo es diabetgeno. Adems, aparecern otros sntomas relacionados con la mayor tasa de cortisol en plasma, como es la tendencia a padecer edemas y la aparicin de estras. Desde un punto de vista terico, es conveniente recordar que el potencial inmunosupresor de los glucocorticoides podra predisponer a padecer una mayor proporcin de infecciones, con el imprevisible resultado que eso pudiera tener para el feto. Del resto de hormonas suprarrenales, hay que citar, aunque resulte obvio, la mayor produccin de estrgenos. Hormonas de la placenta: la placenta es un rgano con gran actividad endocrina durante la gestacin, incluso se le pueden atribuir propiedades metablicas que pueden llegar a producir manifestaciones evidentes. Por ejemplo, en la placenta se considera que se metaboliza parte de la insulina del organismo, con lo que se pone de manifiesto, an ms si cabe, el potencial diabetgeno que acompaa al embarazo. Otras: - Disminucin de las protenas (hipoalbuminemia). - Disminucin del Na plasmtico (edemas). - Aumento del Na tisular. - Hipercetonemia y cetonuria. - Aumento de los lpidos y fosfolpidos. - Aumento de las necesidades de Fe. - Aumento del agua intersticial, lo que provoca un edema latente de 2 o 3 litros que, a veces, puede llegar hasta los 5 litros debido a la pltora plasmtica.

PIEL
Hay una serie de manifestaciones a nivel de la piel que son tpicas del embarazo y que no presuponen una patologa asociada, por ejemplo, el cloasma gravdico o las manchas en la piel de la frente y mejillas (regin malar). Tambin hay un aumento en la coloracin de la arola mamaria y un oscurecimiento de la lnea media del abdomen, as como un aumento del nmero de angiomas en araa por encima de la cintura.
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CAMBIOS FA R M A C O C I N T I C O S DURANTE EL EMBARAZO

Absorcin oral: Motilidad gastrointestinal. Secrecin CIH: pH. Velocidad vaciado gstrico. Absorcin pulmonar: Flujo sanguneo pulmonar. - Hiperventilacin. Distribucin: Volumen plasmtico. Protenas. Eliminacin: - Metabolismo. - No aumento de metabolismo de primer paso. Progesterona: inductor enzimtico. Glucocorticoides. - Excrecin: ritmo filtracin glomerular. flujo sanguneo renal. Tabla III

CAMBIOS HEMATOLGICOS
Volumen sanguneo: la mujer gestante tiene mayor tolerancia hacia las prdidas hematolgicas (sobre todo en el parto) y hacia la hipotensin. El aumento del volumen del plasma, sin aumentar en igual medida la masa eritrocitaria, es lo que conduce a la anemia dilucional o falsa anemia del embarazo. Por tanto, es muy importante no confundir esta anemia dilucional con una verdadera anemia que, por otra parte, es muy frecuente en las embarazadas. Masa eritrocitaria: ya se ha comentado que experimenta un aumento pero que, por contra, disminuye la vida media del eritrocito hasta la mitad. Factores de coagulacin: hay un aumento de fibringeno (hace que aumente la velocidad de sedimentacion globular), as como de factor VIII (antihemoflico), IX (Christmas) y XII (Hageman). Todo ello conduce a una mayor propensin a padecer accidentes de tipo trombtico por un aumento de la coagulabilidad. Leucocitosis: es normal hasta 13.000 leucocitos/mm3. Plaquetas: las plaquetas tambin aumentan, alrededor de un 25% (trombocitosis).

CAMBIOS FARMACOCINTICOS DURANTE EL EMBARAZO

Una vez que hemos visto los cambios fisiolgicos que tienen lugar durante el embarazo, es fcil asociarlos con las manifestaciones y cambios que podemos esperar del comportamiento de un medicamento cuando se administra a una mujer gestante (Tabla III).

FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADRE

Absorcin oral: la disminucin de la motilidad gastrointestinal va a favorecer que exista un contacto durante ms tiempo entre el medicamento y la mucosa gastrointestinal, logrndose una mayor tasa de absorcin del frmaco, sobre todo en aquellas formas farmacuticas de lenta disolucin o liberacin del principio activo. As, en la
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mujer gestante se produce un aumento en la absorcin de Ca y Fe por este mecanismo. Adems, en la embarazada existe una disminucin de la produccin de ClH, lo que va a producir un incremento relativo del pH (se har ms alcalino), con lo que los medicamentos cidos se encontrarn principalmente ionizados y tendrn dificultad para atravesar la barrera intestinal (dificultad de absorcin). Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarn no ionizadas y, por tanto, difundirn con mayor facilidad a travs de la barrera intestinal (mayor absorcin). Otro aspecto que interviene en la absorcin oral de medicamentos en la embarazada es el ligero retraso en la velocidad de vaciado gstrico que experimentan stas. Absorcin pulmonar: en administracin pulmonar (inhaladores...) hay que esperar un aumento de la absorcin del frmaco, motivado en parte por el aumento del flujo sanguneo pulmonar y en otra por el estado de hiperventilacin provocado por la taquipnea fisiolgica. Distribucin: la distribucin del medicamento en el organismo de una mujer embarazada se ve influido por dos factores que van a producir efectos opuestos: - Aumento del volumen plasmtico circulante: al haber una mayor cantidad de plasma, habr una menor concentracin de frmaco por unidad de volumen tras la administracin de una dosis fija de medicamento. - Proteinuria fisiolgica que conduce a una hipoproteinemia o disminucin de la tasa de protenas en plasma (principalmente albmina). La disminucin de los niveles de albmina va a hacer que se incremente la fracci n libre de los medicamentos, siendo especialmente importante en aqullos con una elevada tasa de unin a protenas plasmticas. Ya sabemos que la fraccin de frmaco libre es la farmacolgica y toxicolgicamente activa, por ser la nica que puede atravesar membranas, ya sea para acceder a sus puntos de accin o para ser eliminada. Metabolismo: el metabolismo heptico de primer paso no experimenta grandes cambios en la embarazada y salvo excepciones, no va a ser un factor que modifique el comportamiento previsto de un medicamento. Lo que s se puede esperar es que se produzca un aumento de los fenmenos de induccin enzimtica de forma endgena, motivados fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en la gestante. La progesterona, comportndose como inductor en111

zimtico, va a aumentar la tasa y la velocidad del metabolismo de otros frmacos (sobre todo, los que tienen un elevado ndice de metabolismo heptico), conduciendo a una disminucin de su semivida y, por consiguiente, de su accin. Tambin hay que tener presente que se pueden producir otras interferencias que vienen a distorsionar en sentido contrario lo comentado. As, el aumento de los niveles de glucocorticoides que ocurren en la embarazada (ver cambios fisiolgicos endocrinos) va a producir un aumento en el metabolismo de stos, con lo que, de forma competitiva, los glucocorticoides van a robar recursos de metabolizacin a otros medicamentos, incrementndose la concentracin de stos en el organismo. Excrecin: en la embarazada, los cambios en la funcin renal van a condicionar el ritmo y la cantidad de frmaco excretado. El aumento de volumen minuto va a conducir a un notable incremento del flujo sanguneo renal, elevando, por consiguiente, el ritmo de filtracin glomerular. La consecuencia lgica va a ser un aumento de la cantidad de medicamento excretado, con la consiguiente disminucin de su concentracin plasmtica y de su semivida. Este aspecto es muy impor tante para aquellos medicamentos que tienen un elevado porcentaje de eliminacin renal, sir viendo de ejemplos caractersticos los digitlicos y los antibiticos. Hay que recordar que la excrecin renal se va a ver, adems, favorecida por el aumento de la fraccin libre de frmaco que ocurre por la hipoproteinemia fisiolgica. Si adems nos encontramos en presencia de un medicamento hidrosoluble y con bajo peso molecular, las condiciones sern las ptimas para un aclaramiento eficaz y rpido del frmaco.

FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADRE

Hasta ahora, hemos comprobado cmo los cambios que experimenta una mujer embarazada en su organismo son capaces de modificar la respuesta o el comportamiento de un medicamento. Ahora bien, de igual importancia son aquellos otros factores que no dependen de la madre directamente, sino de circunstancias ajenas a ella.
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Por ejemplo, la placenta, que es el intermediario entre la madre y el feto en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel primordial en el paso de medicamentos a travs suyo. Dicho de otra forma, del comportamiento y las propiedades de la placenta va a depender, en gran medida, que un medicamento alcance la circulacin fetal y all pueda ejercer sus efectos (teraputicos, secundarios, teratgenos...). Como norma general, podemos establecer que cuanto mayor superficie y menor grosor tenga la placenta, mejor se producir la difusin de medicamentos a travs suyo, y viceversa. El pH del cordn umbilical tambin va a contribuir a conformar la respuesta, o bien, el comportamiento de un medicamento. El pH de la sangre del cordn es ligeramente ms cido que el de la sangre materna, por consiguiente, se producir un mayor atrapamiento de los medicamentos bsicos en el cordn, donde se encontrarn ms ionizados. Por tanto, es tambin bastante seguro que los medicamentos bsicos accedan antes, y de forma ms eficaz que los cidos, a la circulacin fetal. Otros factores no menos importantes son los debidos a las propiedades fsico-qumicas del frmaco administrado: - Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad, mayor difusin a travs de membranas y mayor distribucin hacia los tejidos con alto contenido lipdico (recordar que en la embarazada est aumentada la tasa de lpidos corporales). - Grado de ionizacin: los medicamentos ionizados estn atrapados y no difunden a travs de membranas (cidos en medio bsico y bases en medio cido). - Peso molecular: cuanto menor sea el Pm tanto mejor difundir y se filtrar el frmaco, y viceversa. Esta es la razn por la que la insulina, con un elevado peso molecular, no es capaz de atravesar la barrera placentaria y no alcanza al feto, convirtindose en el tratamiento de eleccin de la embarazada diabtica. - Unin a protenas plasmticas: la fraccin de frmaco unida a las protenas plasmticas no es susceptible de difundir, actuar ni eliminarse del organismo. Slo la fraccin libre es la farmacolgica y toxicolgicamente til; por tanto, habr que prestar gran atencin a los desplazamientos de sus puntos de unin con protenas plasmticas o a estados de hipoproteinemias.
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PATOLOGA OBSTTRICA
Nos referimos a patologa obsttrica para indicar todas aquellas manifestaciones patolgicas que ocurren en la mujer embarazada como consecuencia de su estado de gravidez. Son unas patologas que ocurren como consecuencia del embarazo y que, presumiblemente, tambin deben desaparecer con l. Estamos dentro de lo que podemos llamar gestosis del embarazo, para diferenciarlo de las pseudogestosis o patologas ajenas al embarazo (ya existan antes de l) o que sobrevienen durante el embarazo sin que ste sea su causa etiol gica, aunque indudablemente al superponerse las dos situaciones, se van a afectar mutuamente. De la gran variedad de patologas que pueden aparecer como consecuencia del embarazo, slo se van a indicar las ms frecuentes y/o impor tantes:

ANEMIA DEL EMBARAZO

La anemia dentro del embarazo constituye una alteracin muy frecuente, tanto es as que se puede obser var hasta en el 80% de las mujeres embarazadas. Ahora bien, hay que distinguir entre la anemia franca, con sus sntomas caractersticos, y la anemia dilucional o falsa anemia del embarazo, a la que nos hemos referido al examinar los cambios fisiolgicos cardiovasculares que ocurren durante este estado. El diagnstico de anemia del embarazo es fcil de realizar, y estar basado en una disminucin de la concentracin de hemoglobina por debajo de 10 g/dl. El tipo de anemia que encontraremos ser, por lo general, de tipo microctico (eritrocitos de menor tamao que lo normal) e hipocrmica (disminucin de la cantidad de hemoglobina eritrocitaria), caracterstica tpica de las anemias por falta o deficiencia de hierro. Efectivamente, durante el embarazo se produce un aumento de las necesidades de hierro, exacerbado por una mayor tendencia a la prdida del mismo. Esta situacin convierte a la mujer gestante en un blanco per fecto para la instauracin de un estado deficitario de Fe, con la consiguiente aparicin de anemia ferropnica.
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Algunas de las causas responsables del dficit de hierro son: - La placenta y el feto requieren hierro para su metabolismo y eritropoyesis; este hierro lo detraen del Fe materno. - Las anemias anteriores al embarazo que cursaban de forma latente, se van a poner de manifiesto durante la gestacin de una forma contundente. - El aporte exgeno defectuoso de Fe es una causa muy frecuente de deficiencia de hierro. Este aporte defectuoso suele acontecer, de forma prioritaria, durante el primer trimestre del embarazo o cuando an no se ha instaurado un tratamiento farmacolgico suplementario. - El consumo excesivo de Fe (por placenta, feto, etc.) es una causa fundamental de la instauracin de la deficiencia de hierro. El tratamiento, tanto preventivo como curativo, de este tipo de anemias ser la administracin oral de sales de hierro, a una dosis media de 300 mg 2 veces al da. Hay que tener en cuenta que la administracin oral de sales de hierro puede dar lugar a fenmenos de intolerancia digestiva, pirosis y dolor de estmago; asimismo, conviene no confundir estas manifestaciones con la pirosis que suele aparecer en la embarazada por la relajacin fisiolgica que experimenta el esfnter esofgico inferior. La administracin parenteral de Fe se reservar para los casos de intolerancia digestiva manifiesta.

HEMORRAGIAS DEL TERCER TRIMESTRE

Son las hemorragias que se producen antes del parto. Se trata de una patologa muy frecuente en el embarazo, ya que se sita en una incidencia entre el 0,4 y el 3,5% de todos los partos. Podemos definirla como una separacin prematura de una placenta normalmente implantada, dando lugar a la aparicin de prdidas de sangre, con el consiguiente riesgo asociado para la supervivencia fetal. La gravedad de esta patologa estar directamente relacionada con el grado de separacin de la placenta de su punto de unin. Las separaciones parciales y pequeas tendrn un pronstico mucho ms favorable que las de mayor magnitud. La hemorragia producida por el desprendimiento de la placenta puede salir al exterior del cuerpo por la vagina, originando una he115

morragia externa; pero tambin puede quedar retenida en el interior, originando una hemorragia interna oculta. En los casos ms graves, la hemorragia es capaz de producir: - Utero doloroso. - Trastornos cardacos o muerte fetal. - Shock materno. El tratamiento de eleccin es el reposo para facilitar la reimplantacin de la placenta y el cese de la hemorragia. Este tratamiento se practicar siempre que no haya un riesgo asociado para el feto o la madre (sufrimiento fetal, tonos cardacos anormales...), en cuyo caso habra que evaluar la conveniencia de provocar el parto (normalmente cesrea). Las hemorragias del tercer trimestre pueden complicarse y, con frecuencia, asociarse a placenta previa y abruptio placentae.

ERITROBLASTOSIS FETAL
La eritroblastosis fetal consiste en una anemia hemoltica producida en la sangre del feto o del recin nacido, motivada por la transmisin transplacentaria de anticuerpos maternos, originados por una incompatibilidad de grupo sanguneo o de Rh entre madre e hijo. Durante el perodo de gestacin no hay comunicacin entre los hemates de la sangre fetal y materna, ya que la placenta acta como una barrera que lo impide. El resto de las sustancias que circulan en el plasma s son susceptibles de cruzar la placenta en ambos sentidos, segn el gradiente de concentracin, peso molecular, etc. Sin embargo, en el momento del par to se pueden poner en contacto momentneo las sangres fetal y materna, lo que desencadena el origen del problema. Si pensamos en una incompatibilidad de Rh, la secuencia de acontecimientos podra ocurrir de la siguiente forma: - En el momento del parto, los hemates Rh-positivos del feto se ponen en contacto con la sangre materna que es Rh-negativo. El nio nace sin ningn problema, pero la madre queda contaminada por los hemates Rh-positivos de su hijo, de forma que se pone en marcha su sistema inmune y fabrica anticuerpos anti-Rh que destruyen los hemates intrusos. Estos anticuerpos anti-Rh perduran en la madre para siempre.
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En el siguiente embarazo, los anticuerpos anti-Rh de la madre (generados en el embarazo anterior) atravesarn la placenta sin dificultad y accedern a la sangre del nuevo feto. Si el feto es Rh-positivo sus hemates sern destruidos, producindose un cuadro grave de hiperbilirrubinemia fetal o kernicterus (por aumento de los productos de la hemlisis); adems, la mdula sea fetal intentar compensar la destruccin de hemates produciendo gran cantidad de eritroblastos (precursor inmaduro del eritrocito). Como se ha indicado, el riesgo vendr despus del primer embarazo que cumpla la condicin de hijo Rh-positivo en madre Rh-negativa. En embarazos sucesivos, el riesgo se va incrementando, ya que cada vez ser mayor la tasa de anticuerpos anti-Rh maternos. Hay que tener en cuenta que la contaminacin (sensibilizacin) materna por hemates Rh-positivos puede ocurrir por una transfusin sangunea, en cuyo caso, ni tan siquiera el primer embarazo estar exento de riesgo. El tratamiento consistir en administrar gammaglobulina anti-Rh a la madre inmediatamente despus del parto (aborto) para, de esta forma, destruir los hemates fetales intrusos antes de que stos estimulen el sistema inmunitario materno, y se creen los anticuerpos anti-Rh. Esta incompatibilidad puede manifestarse tambin con el sistema ABO de grupos.

HIPEREMESIS GRAVDICA
Constituye una manifestacin patolgica bastante grave, caracterizada por la produccin de nuseas y vmitos abundantes en la mujer embarazada, hasta el punto de llegar a causar deshidratacin, acidosis y prdida de peso. No hay que confundir la hiperemesis gravdica con las nuseas y vmitos tpicos del embarazo que se producen por las maanas (enfermedad matutina), pero que no cursan con prdida de peso. La clnica que caracteriza a la hiperemesis gravdica est constituida por la trada citada: - Prdida de peso: como causa de los vmitos y la inanicin. - Deshidratacin.
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- Acidosis. Adems, la hiperemesis gravdica se puede complicar con unas manifestaciones que agravan, an ms si cabe, el pronstico de la enfermedad: - Lesin heptica grave (necrosis). - Retinitis hemorrgica. El tratamiento de esta grave patologa consiste en la administracin de agua, glucosa y electrolitos que corrijan la acidosis y la deshidratacin, la administracin de antiemticos y sedantes para tratar de evitar las nuseas y vmitos abundantes, y el reposo absoluto de la enferma, casi siempre en rgimen de hospitalizacin, para llevar una monitorizacin constante. Cuando ceden los vmitos, se comienza poco a poco con una dieta blanda.

HIPERTENSIN GESTACIONAL
La hipertensin gestacional es aqulla que aparece en el embarazo, parto o puerperio inmediato, sin ningn otro sntoma asociado (edema, proteinuria...), y regresa a los valores normales en un corto espacio de tiempo (no despus de 10 das despus del parto). La hipertensin gestacional ser, por tanto, una patologa de naturaleza relativamente benigna, ya que es limitada en el tiempo. Normalmente, ocurre en la ltima fase del embarazo y periparto, de forma que cualquier manifestacin hipertensiva que ocurra antes de la vigsima semana de gestacin tiene pocas posibilidades de ser una hipertensin gestacional. Un dato importante a tener en cuenta es el lmite o valor que se establece para poder diagnosticar una hipertensin. Aunque disponer de unos lmites rgidos puede conducir a veces a equivocaciones, se acepta que una presin sistlica de 140 mm Hg o ms, diastlica de 90 mm Hg o ms, incremento de 30 mm Hg o ms en la sistlica aunque no alcance los 140 mm Hg, incremento de 15 mm Hg o ms en la diastlica aunque no alcance los 90 mm Hg, son todos signos claros de proceso hipertensivo (Tabla IV). Conviene no olvidar que la disminucin fisiolgica que experimenta la presin arterial durante los primeros meses del embarazo puede enmascarar un proceso hipertensivo subyacente. De todas for118

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Tabla IV

PATOLOGA OBSTTRICA
Anemia del embarazo: Concentracin de Hb <10g/dl. Se puede observar hasta en el 80% de embarazadas. La mayora son ferropnicas. Tratamiento: sulfato ferroso 300 mg 2 veces/da. Hemorragias del tercer trimestre: Frecuencia: 0,4-3,5% de todos los partos. Hipertensin gestacional: Diagnstico 30 mm Hg sobre presin sistlica habitual o 15 mm Hg sobre presin diastlica habitual o Presin diastlica 90 mm Hg o Presin sistlica 140 mm Hg Eclampsia: "Coma y/o crisis convulsivas durante el perodo comprendido entre la 20 semana de gestacin y el final de la primera semana despus del parto, sin otra etiologa". Frecuencia: 1/200 preeclmpticas. Tratamiento: parto. Diabetes y embarazo: El embarazo es diabetgeno. La diabetes es nociva, sobre todo para el feto: Abortos Partos prematuros Muerte fetal Hidramnios Toxemias Malformaciones fetales: 3/1. Fetos macrosmicos Tratamiento: Consejo Dieta Medicamentos (insulina humana)

Preeclampsia: Frecuencia: 5% de embarazadas. Eritroblastosis fetal: Principalmente en primigrvidas. Anemia hemoltica por incompatibilidad de Rh. Progresin a eclampsia. Diagnstico Hiperemesis gravdica: 30 mm Hg sobre presin sistlica habitual Nuseas, vmitos --> deshidratacin, o acidosis. 15 mm Hg sobre presin diastlica habitual Prdida de peso. o Presin diastlica 90 mm Hg o Presin sistlica 140 mm Hg ms Edema (habitualmente de cara y manos) y/o Albuminuria 1g Tratamiento: reposo, parto.

mas, y en el caso de la hiper tensin gestacional, este enmascaramiento es difcil, ya que sta suele ocurrir a partir de la semana vigsima del embarazo.

PREECLAMPSIA
La preeclampsia es una gestosis que se caracteriza por el desarrollo de hipertensin, proteinuria y/o edema de cara, manos o generalizado. Estos sntomas, para considerarlos como preeclampsia, han de aparecer en el perodo comprendido entre la vigsima semana de gestacin y el final de la primera semana despus del parto.
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- La hipertensin es el sntoma principal, y el criterio diagnstico de la misma es el indicado anteriormente (hipertensin gestacional). - El edema de cara y manos puede llegar a representar un aumento de peso de hasta 2 kg al mes. Es el signo ms precoz y ms constante. - La proteinuria (albuminuria) debe de ser igual o mayor a 1 g por mil y mantenerse, al menos, durante dos das. Es un signo tardo, inconstante y de pronstico grave. La preeclampsia puede llegar a afectar en sus formas ms leves hasta al 5% de las embarazadas, sobre todo primparas y con mayor probabilidad si adems se trata de mujeres obesas. Patogenia de la preeclampsia: cuando se produce una disminucin del flujo sanguneo en el aparato genital, se origina una isquemia tero-placentaria que da lugar a la secrecin de sustancias presoras (del tipo de la serotonina), que motivan una vasoconstriccin generalizada; la vasoconstriccin renal puede que active el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La vasoconstriccin generalizada, sobre todo en arteriolas y capilares, es la que da origen a la gestosis. Profilaxis: est basada, sobre todo, en la vigilancia y el control de la mujer embarazada: a) Se recomiendan 10 visitas mdicas prenatales. b) Reposo de 8-10 horas por la noche (el reposo facilitar la circulacin tero-placentaria). c) Si los edemas no remiten con el reposo se har: Dieta ligera (2.500 caloras). No suspender el aporte de protenas. Reducir ingesta de lquidos (1.000-1.500 ml/da). Tratamiento: estar dirigido a conservar la vida y la salud de la madre, de esta forma, el feto tambin sobrevivir. Si tras el reposo en cama no mejora la sintomatologa, el tratamiento principal ser el parto, ya que retrasarlo no mejora en absoluto la supervivencia neonatal. Para el tratamiento de la hipertensin y del edema no se deben utilizar los diurticos, puesto que alteran el equilibrio electroltico, de por s ya afectado, adems, reducen la perfusin renal y tero-placentaria.
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ECLAMPSIA
La eclampsia es una manifestacin grave originada en el embarazo y suele ser el ltimo escaln de otras patologas obsttricas asociadas. Es un cuadro comatoso, con ataques o crisis convulsivas, que aparece durante el perodo comprendido entre la vigsima semana de gestacin y el final de la primera semana despus del parto, sin otra etiologa asociada; es pues una toxemia convulsiva. La frecuencia de aparicin de la eclampsia en mujeres embarazadas ha ido disminuyendo con el paso del tiempo; en los aos 30 tena una incidencia del 0,5% en los partos, en los aos 50 del 0,1% y, actualmente, se sita en el 0,03%. Hay una serie de caractersticas que se asocian con la eclampsia: - El 95% de las veces aparece en las primparas. - El 70% de las ocasiones lo hace en el momento del parto. - El 7% ocurre en el postparto, siendo an ms peligrosa. - Siempre est precedida de una gestosis (enfermedad producida por el embarazo) o pseudogestosis (enfermedad comn asociada a la gestacin).

DIABETES Y EMBARAZO
El embarazo es un fenmeno diabetgeno que favorece la hiperglucemia y agrava la diabetes preexistente, entre otros, por los siguientes factores: a) En el embarazo se produce, de forma fisiolgica, una hiperfuncin de las glndulas suprarrenales, con el consiguiente incremento de hormonas corticales (corticosteroides, etc.) que, como sabemos, tienen marcadas propiedades hiperglucemiantes. b) La placenta comportndose como si fuese el hgado desde un punto de vista metablico, produce un aumento del catabolismo de la insulina, lo que va a conducir a un aumento de la glucemia. c) La placenta forma hormonas antagonistas de la insulina, como el lactgeno placentario, corticoides y estrgenos, dando lugar a una hiperglucemia.
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Este estado de hiperglucemia fisiolgica va a agravar el estado hiperglucmico patolgico, siendo el feto especialmente sensible a este incremento de la cantidad de glucosa en la sangre disponible. La diabetes es una enfermedad particularmente negativa para el feto. Por tanto, y a pesar de la importancia que tiene el control de la diabetes desde un punto de vista materno, ser el feto sobre el que recaiga el mayor peligro de esta endocrinopata. La diabetes no tratada puede producir en la mujer embarazada: - Aumento de los abortos. - Aumento de partos prematuros. - Aumento de muertes fetales. - Aumento del nmero de hidramnios. - Aumento del nmero de toxemias (esto afecta a la madre). - Aumento de malformaciones fetales: tienen tres veces ms posibilidades de padecer malformaciones los hijos de madre diabtica que los de no diabtica. Se ven afectados, principalmente, el tubo neural (espina bfida), esqueleto, aparato genitourinario, aparato gastroduodenal y aparato cardiovascular. - Se producen fetos macrosmicos (grandes) debido a la gran cantidad de glucosa que el feto recibe de la madre, y que metaboliza transformndola en grasa. - Hipoglucemia neonatal. Hay que estar alerta a la aparicin de la llamada diabetes gestacional, que es una manifestacin consistente en un estado de hiperglucemia que aparece durante el embarazo y que desaparece despus de l. Para controlar las hiperglucemias del embarazo es necesario establecer un protocolo diagnstico sobre todas las embarazadas (curva de glucemia), tendente a investigar los posibles estados diabticos, prediabticos, diabetes subclnicas, etc. La conducta a seguir ante una mujer diabtica que pretende quedarse embarazada sera: - Informarle del riesgo que corre su hijo si se queda embarazada sin un control adecuado de la glucemia. - El objetivo es conseguir un control adecuado de la glucemia antes del embarazo. Este control ha de efectuarse con la terapia habitual
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que hay disponible para el tratamiento de la diabetes, con la condicin de que, en caso de tener que recurrir al empleo de medicamentos, ste ser exclusivamente la insulina. Por tanto, una mujer diabtica que est siendo tratada y controlada con sulfonilureas o biguanidas y que pretenda quedarse embarazada, se ha de cambiar la medicacin a insulina y recomendar que no se quede embarazada hasta que no se haya controlado de nuevo la glucemia con la insulina. - La razn es lgica, adems de los posibles efectos teratgenos que pudieran tener los antidiabticos orales, stos atraviesan la placenta y estimulan la produccin de insulina en el feto, lo que va a originar en el nacimiento un estado grave de hipoglucemia. Por tanto, la insulina -que no atraviesa la placenta debido a su elevado peso molecular- ser el medicamento de eleccin para este tipo de pacientes.

USO DE MEDICAMENTOS EN EL EMBARAZO

Como introduccin previa, citaremos la absoluta necesidad de llevar a cabo una evaluacin de los efectos positivos esperados al administrar un medicamento a una mujer embarazada frente a los posibles efectos secundarios que se pueden producir tanto en la madre como en el feto. La posible repercusin de la administracin de un medicamento a una mujer embarazada y al feto va a estar sujeta a un gran nmero de variables: - Naturaleza del frmaco administrado: potencial intrnseco de un medicamento de ser o no perjudicial para la madre y el feto (ver categoras de la FDA). - Frecuencia de administracin: ante un mismo medicamento, no son idnticos los efectos esperables si se administra el frmaco de forma espordica, peridica o continua. - Momento de la administracin: segn se realice la administracin del medicamento en el primer, segundo o tercer trimestre, las consecuencias pueden ser cualitativa y cuantitativamente diferentes. - Fase en la que se encuentra el embarazo: el momento concreto en el que se encuentra la gestacin va a conferir un terico potencial de riesgo a la mujer embarazada. As y durante el primer trimestre, que es cuando se desarrollan y diferencian la mayora de los rga123

nos y sistemas fetales, habr una exacerbacin de los fenmenos proliferativos, siendo especialmente susceptible de alteracin en este perodo. La consecuencia de una accin negativa en esta fase va a producir la paralizacin y/o deformidad del rgano o sistema que se est formando en ese momento. Con este razonamiento entendemos cmo son par ticularmente peligrosos para el feto los antimitticos, ya que actuarn preferentemente evitando la proliferacin celular fisiolgica que supone el crecimiento intratero de un nuevo ser. - Estado nutricional, inmune y metablico materno: un mismo medicamento puede comportarse de forma distinta segn el estado orgnico y funcional de la embarazada. Habr que prestar, por tanto, especial atencin a las patologas asociadas en el transcurso del embarazo. Aunque la mxima de no utilizar medicamentos durante el embarazo sigue estando vigente, tambin se ha de estar atento y examinar aquellos trastornos que, si no se medican, pueden tener peores consecuencias sobre la madre y/o feto. Por tanto, sopesar el binomio riesgo-beneficio cuando se administra un medicamento alcanza toda su dimensin en la mujer embarazada. Como se ha indicado, un factor determinante del efecto teratgeno que puede ocurrir en el feto es la naturaleza del medicamento administrado. Una de las tareas ms difciles que ocurren en el perodo de postcomercializacin de un principio activo es determinar sus posibles efectos secundarios sobre el feto cuando se administra a una mujer embarazada. Aunque se exige legalmente (y realmente se cumple), la normativa de ensayar todo nuevo principio activo que va a ser comercializado, sobre sus efectos teratgenos en animales de experimentacin, lamentablemente los resultados obtenidos no siempre pueden ser extrapolados a la mujer. Esto ocurri con la dramtica historia de la talidomida, un principio activo que super satisfactoriamente todos los estudios en animales de experimentacin sin mostrar efectos secundarios sobre los fetos y, sin embargo, sobre la raza humana sus efectos fueron y siguen siendo triste noticia. Quiz resulte an ms difcil demostrar que un principio activo es inocuo para el feto cuando se administra a una mujer embarazada, que demostrar que tiene riesgo comprobado para el feto. Demostrar
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que un principio activo conlleva un riesgo para el feto, puede quedar claro con un nmero relativamente escaso de estudios clnicos y epidemiolgicos. Sin embargo, demostrar que un principio activo es inocuo requiere una exhaustiva investigacin, no solamente en nmero de estudios clnicos, sino tambin en el tiempo, ya que los efectos teratgenos puede que no se manifiesten en el momento del nacimiento, sino meses o aos despus. Un ejemplo de esto es el empleo de dietilestilbestrol para tratar la amenaza de aborto y toxemias de la embarazada; los efectos teratgenos del dietilestilbestrol aparecan 12 o 14 aos despus, y la manifestacin clnica era una mayor incidencia de adenomas y cnceres de vagina en las nias cuyas madres fueron tratadas con este medicamento durante su embarazo. Para poder establecer un marco de actuacin en cuanto a la teratogenicidad o no de un medicamento, nos basamos en la clasificacin que la Food and Drugs Administration (FDA) hace para tal fin. La FDA clasifica los medicamentos dentro de cinco categoras segn su potencial teratgeno (A, B, C, D, X) (Tabla V). Categora A: estudios adecuados y bien controlados no han logrado demostrar riesgo para el feto en el primer trimestre de embarazo (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). Categora B. Indica una de las siguientes posibilidades: a) En estudios sobre animales no ha existido manifestacin teratgena, pero esto no ha sido confirmado en mujeres. b) En estudios sobre animales se ha detectado un cierto potencial teratgeno, pero no ha podido ser confirmado en la mujer. Categora C. Indica una de las siguientes posibilidades: a) En estudios sobre animales se ha detectado efecto teratgeno, pero an no se ha ensayado en la mujer. b) An no se han efectuado estudios (ni en animales ni en mujeres). Categora D: se han efectuado estudios que demuestran efectos teratgenos sobre el feto humano pero, en ocasiones, el beneficio obtenido con el empleo de estos medicamentos puede superar el riesgo esperado (uso en situaciones lmite de posible muerte materna...). Categora X: medicamentos que han mostrado, indudablemente, poseer efectos teratgenos manifiestos y cuyos riesgos superan con creces el posible beneficio a obtener.
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Tabla V

CLASIFICACIN DE TERATOGENICIDAD SEGN LA FDA

Acarbosa Aceclofenac Acenocumarol Acetazolamida Acetilsaliclico cido Acetohexamida Aciclovir Adrenalina Alcohol Alizaprida Almagato Alopurinol Alprazolam Alufibrato Aluminio hidrxido Aminocaproico cido Aminofilina Aminoglutetimida Aminopterina Amiodarona Amitriptilina Amobarbital Amoxapina Amoxicilina Amox.-Clavulnico Ampicilina Anfetamina Anfepramona Anfotericina B Anticonceptivos orales Arabinsido de citosina Ascorbato ferroso Atenolol Atropina Azatioprina Azitromicina Beclometasona Bencilpenicilina Betametasona Betaxolol Bezafibrato Binifibrato Biperideno Bisacodilo Bismuto subcitrato Bretilio Bromocriptina Bromoprida Bromuros Buprenorfina C D D C C D (3) D C C D C A C D D A C D (3) C D X C D D C B B B C B B X D B C C D B C B C C D D C B C C C C D C Buspirona Busulfn Butilescopolamina Calcifediol Calcitonina Captoprilo Carbamazepina Carbasona Carbimazol Carteolol Cefaclor Cefadroxilo Cefalexina Cefixima Cefonicida Cefotaxima Cefpodoxima Ceftibuteno Ceftriaxona Cefuroxima-axetilo Ciclofosfamida Ciclosporina Cimetidina Cinarizina Ciproheptadina Cisaprida Cisplatino Claritromicina Cleboprida Clindamicina Clofibrato Clomipramina Clonazepam Clorambucil Cloranfenicol Clorazepato Clordiazepxido Clorhexidina Cloroquina Cloroquinina Clorotiazida Clorpromazina Clorpropamida Clortalidona Clortetraciclina Clotrimazol Cloxacilina Codena Colchicina Colecalciferol B D C A D* B D C D D C B B B B B B B B B B D C B C B C D C C B C D C D C D D B C D D C D D D B B C D* (3) C A D* Colestipol Colestiramina Cortisona Cotrimoxazol Cromoglicato Cumarina Dalteparina Daunorrubicina Desmopresina Detaxtrano Dexametasona Dexbromfeniramina Dexclorfeniramina Dexfenfluramina Dextrometorfano Diazepam Diazxido Diclofenac Dietilestilbestrol Difenhidramina Diflunisal Digoxina Dihidrocodena Dihidroergotamina Diltiazem Dimenhidrinato Dimeticona Dipiridamol Dipirona Diprofilina Disopiramida Disulfiram Domperidona Doxazosina Doxepina Doxiciclina Enalaprilo Enoxaparina Ergotamina Eritromicina Espectinomicina Espiramicina Espironolactona Estanozolol Estradiol Estreptomicina Estreptoquinasa Estrgenos Etacrnico cido Etambutol C C D C B D B D B D C C B C C D D B D (3) X C C D (3) C B D* (3) D C B C B C C C X B B C D D B D B B C D X X D C X D B

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Tabla V

CLASIFICACIN DE TERATOGENICIDAD SEGUN LA FDA

Etidronato Etotona Etofibrato Etosuximida Famotidina Fenfluramina Fenilbutazona Fenilefrina Fenilpropanolamina Fenitona Fenobarbital Fenofibrato Fenprocumona Fenproporex Finasteride Ferritina Fitomenadiona Flecainida Fluconazol Fludrocortisona Flufenazina Flunarizina Flunitrazepam Fluorouracilo Fluoxetina Flurazepam Flurbiprofeno Flutamida Flico cido Furosemida Fusdico cido Gemfibrozilo Gentamicina Glibenclamida Gliclacida Glipentida Glipizida Gliquidona Glucagn Gonadorelina Goserelina Griseofulvina Haloperidol Heparina Hidralazina Hidroclorotiazida Hidrocortisona Hidroxiprogesterona Heparina Hidantona C D D C B C D C C D D D D C X B C C C C C C D D B X B D A C* C B B C C C C C C B B X C C D C D B D C D Hierro Ibuprofeno Imipramina Indometacina Insulina Ipratropio bromuro Isoniazida Isosorbida dinitrato Isosorbida mononitrato Isotretinona Kanamicina Ketazolam Ketoconazol Ketoprofeno Ketorolaco Lactitol Lactulosa Lamotrigina Lansoprazol Levodopa Levomepromazina Levotiroxina Lidocana Lipresina Litio Loperamida Loprazolam Lorazepam Lormetazepam Lovastatina Magnesio hidrxido Maprotilina Mebendazol Meclozina Medroxiprogesterona Mefenmico cido Mefloquina Megestrol Meperidina Meprobamato Mercaptopurina Mesalazina Mestranol Metformina Metildopa Metilergometrina Metilprednisolona Metocarbamol Metoclopramida Metoprolol B B D (3) D B D* (3) B B C C C X D D C B D (3) C C C C C C C A C C D B D D D X A B C B D C C D B D* (3) D D B D D C X C C B B Metotrexato Metronidazol Mexiletina Miconazol Midazolam Misoprostol Morfina Mupirocina Nabumetona Nadriparina Nalorfina Nandrolona Naproxeno Nedocromilo Niclosamida Nicofibrato Nifedipino Nimodipino Nistatina Nitrazepam Nitroglicerina Nitrofurazona Norfloxacina Nortriptilina Octretido Ofloxacina Omeprazol Orciprenalina Oxazepam Oximetazolina Paracetamol Parafina aceite Parametadiona Paromomicina Paroxetina Penicilina Penicilina G procana Penicilina V Pentazocina Perfenazina Petidina Pilocarpina Pimozida Pinazepam Piperazina Pirantel Pirifibrato Piridoxina Pirimetamina Piroxicam D B C C D X B D* (3) B C B D X B D (3) B D D C C B D C B C D B C C C D C B C X C B B B B B D* (3) C B D* (3) C C D B C D A C* C B D (3)

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Tabla V

CLASIFICACIN DE TERATOGENICIDAD SEGUN LA FDA

Pirvinio Plntago ovata Potasio Potasio cloruro Potasio gluconato Povidona yodada Pravastatina Praziquantel Prazosina Prednisolona Prednisona Primidona Probucol Procainamida Progestgenos Propafenona Propranolol Pseudoefedrina Quazepam Quenodesoxiclico cido Quinidina Quinina Ranitidina Reserpina Retinol Rifampicina Salbutamol Selegilina C A A A A D X B C B B D D C X C C C D X C D B D A X* C C C Salvado de trigo Sensidos Sermorelina Sertralina Simvastatina Somatotropina Sucralfato Sulfadiazina argntica Sulfamidas Sulfasalazina Sulfinpirazona Sulindaco Sumatriptan Tamoxifeno Temazepam Teofilina Terazosina Terbinafina Terbutalina Terfenadina Tetraciclina Tetrazepam Tiabendazol Tiamazol Tiamina Ticlopidina Tietilperazina Timolol A C C B X C B B D (3) B B D* C B D (3) C D X C C B B C D D C D A C* C C C Tioridazina Tocainida Tolbutamida Trazodona Triamcinolona Triazolam Trifluoperazina Triflusal Trihexifenidilo Trimetadiona Trimetoprim Triprolidina Ursodesoxiclico cido Valproico cido Verapamilo Vinblastina Vitamina A Vitamina B12 Vitamina D Warfarina Zidovudina Zolpidem C C D C C X C D C X C C B D C D A X* A C* A D* D C B

(*): Categora otorgada por otras causas (va de administracin, dosis elevadas o tratamiento prolongado). (3): Categora en el 3er trimestre de gestacin,o en embarazo a trmino.

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Uso de Medicamentos en el Embarazo (II)

APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO

Anticidos: algunos estudios preliminares haban obser vado un posible aumento de la incidencia de diversos tipos de anomalas congnitas en nios nacidos de madres que haban utilizado anticidos alumnicos, magnsicos y clcicos durante el embarazo; estudios posteriores no han confirmado estas obser vaciones. An as, se han descrito algunos casos aislados de hipercalcemia e hiper e hipomagnesemia asociados al consumo crnico de anticidos durante el embarazo. Tambin se han descrito casos aislados de aumento de los reflejos tendinosos en los fetos y en recin nacidos. Por ello, se recomienda evitar el empleo abusivo de anticidos, siendo preferibles los derivados alumnicos y magnsicos sobre los clcicos. No se recomienda el empleo de bicarbonato sdico, ya que su uso excesivo puede producir alcalosis metablica, edema y aumento de peso en la madre. Antiulcerosos: existe una abundante casustica -sobre todo con cimetidina- aunque no sistemtica, que apoya la inocuidad de los antiH2 durante el embarazo (Categora B). La mayora de estos frmacos atraviesan la placenta. Antiespasmdicos: los anticolinrgicos cuaternarios (sales de amonio), como el glicopirrolato, son incapaces de atravesar la barrera placentaria en cantidades significativas, por lo que, en general, son de uso relativamente seguro en embarazadas (Categora B). Por contra, los de estructura terciaria (atropina, escopolamina, propantelina, etc.) s la atraviesan, pudiendo provocar taquicardia fetal y enmascarando as las variaciones del ritmo cardaco y los efectos de una estimulacin vagal fetal. Antiemticos: aunque algunos antihistamnicos, como meclizina y ciclizina, pueden provocar malformaciones fetales en algunas especies animales, no se han obser vado en estudios realizados en humanos. Es ms, se estima que el empleo de antiemticos durante el embarazo puede reducir la incidencia de malformaciones fetales graves, presumiblemente achacables a estados nutricionales deficitarios de la madre. Son considerados como relativamente seguros (Categora B): clorfenamina, ciclizina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, doxilamina, meclizina y metoclopramida. La difenhidramina y la prometazina (Ca129

tegora C) han sido asociadas aisladamente con la aparicin de hendidura labial y dislocacin de cadera, respectivamente. Laxantes: para controlar el estreimiento, la mejor frmula es una dieta rica en fibra. Son considerados como relativamente seguros (Categora B) metilcelulosa, el psillium (llantn) y las sales de magnesio, estas ltimas estn contraindicadas en pacientes con alteraciones cardiovasculares o renales. No son aconsejables (Categora C): bisacodilo, Cscara sagrada, Sen, dantrona, fenolftalena, lactulosa ni docusato sdico. Antidiabticos: la diabetes no tratada es un factor importante de dismorfognesis fetal. El tratamiento de eleccin es la insulina (Categora B). Los hipoglucemiantes orales (sulfonilureas y biguanidas) no son aconsejables, debido a que se han asociado a efectos teratognicos en algunas especies animales. Adems, atraviesan fcilmente la barrera placentaria y pueden producir estados de hipoglucemia fetal prolongada. Asimismo, se debe recordar que la diabetes de tipo I (mayoritaria en personas jvenes) slo responde a la insulina, y sta apenas atraviesa la placenta (debido a su elevado tamao molecular) y su efecto es ms fcilmente dosificable. Vitaminas y sales minerales: debido a las peculiaridades metablicas del embarazo, es preciso el aporte suplementario de vitaminas y de sales minerales. En algunos casos, se han establecido relaciones de causalidad entre determinados dficits vitamnicos y la aparicin de malformaciones congnitas, como las anomalas del tubo neural (espina bfida, etc.) encontradas, con ms frecuencia, en nios nacidos de madres con bajo consumo de cido flico. No se aconseja el empleo de dosis masivas de vitaminas, especialmente de las liposolubles (A, D y E), ya que se han observado eventualmente efectos teratognicos. Anabolizantes hormonales: no est recomendado el empleo de hormonas anablico-andrgenas en pacientes embarazadas, debido al riesgo evidente de masculinizacin de los genitales externos de los fetos femeninos. El riesgo es tanto mayor cuanto ms elevada es la dosis, sobre todo durante el primer trimestre del embarazo. Estanazolol, nandrolona, testosterona... estn catalogados dentro de la Categora X.
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SANGRE Y RGANOS HEMATOPOYTICOS

Antiagregantes: el cido acetilsaliclico, administrado en dosis antiagregantes (hasta 360 mg/da), ha demostrado ser eficaz y seguro en los tratamientos preventivos del infarto placentario. Anticoagulantes: existe una abundante casustica acerca de los efectos teratgenos de los anticoagulantes cumarnicos (warfarina, acenocumarol). Empleados durante el primer trimestre del embarazo, se ha asociado con muerte fetal, hemorragias y defectos en el sistema nervioso central. En el caso de la warfarina se ha descrito un sndrome fetal especfico, caracterizado por hipoplasia nasal, deslizamiento epifisario, retraso del crecimiento, escoliosis y diversos tipos de cardiopatas. Tambin son capaces de provocar malformaciones durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, especialmente en el sistema nervioso central y en los ojos. La heparina es considerada como incapaz de atravesar la placenta, debido a su tamao molecular y a su carga electronegativa. Sin embargo, algunos autores han descrito, de forma aislada, casos de aborto y muerte fetal intrauterina, aunque no necesariamente achacables a la heparina. En cualquier caso, la heparina constituye una alternativa teraputica preferible a los derivados cumarnicos cuando sea imprescindible un anticoagulante durante el embarazo. Antianmicos: en general, no es imprescindible el empleo de sales de hierro durante el primer trimestre del embarazo debido a que, durante este perodo, no aumentan las necesidades fisiolgicas del mismo. Las formas orales son preferibles a las parenterales. El empleo de eritropoyetina (epoetina) no ha sido asociado a ninguna efecto dismorfognico fetal en animales de experimentacin, habiendo sido empleada con eficacia y seguridad en mujeres embarazadas.

APARATO CARDIOVASCULAR
Cardiotnicos digitlicos: atraviesan fcilmente la barrera placentaria, pudindose concentrar en el corazn fetal. No obstante, ste suele tolerar niveles relativamente altos de digitlicos, muy por encima de lo que es capaz el corazn adulto. En general, se les considera como de uso seguro durante el embarazo, aunque es obligado un
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estricto control clnico. Los niveles de digoxina (y probablemente de otros digitlicos) suelen ser inferiores en las mujeres embarazadas, especialmente en el ltimo trimestre de gestacin, debido a un aumento de la distribucin del cardiotnico hacia el feto. Es importante valorar peridica y frecuentemente los niveles sricos maternos, ajustanto la dosis de forma correspondiente. Antianginosos: en general, los antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem, nifedipina) pueden ser considerados como eficaces antianginosos en situaciones cardiovasculares de emergencia en embarazadas, aunque algunos han mostrado embrio y fetotoxicidad en algunas especies animales (Categora C). Pueden retrasar el parto al reducir la contractilidad uterina. Los nitratos orgnicos son admitidos en el tratamiento de la angina de pecho en embarazadas, en especial la nitroglicerina, ya que aunque esta ltima difunde rpidamente a travs de la placenta, es tambin rpidamente metabolizada. Antiarrtmicos: el uso de lidocana es generalmente aceptado (Categora B) durante el embarazo. Es capaz de atravesar la placenta y, si se emplea en dosis muy elevadas, puede provocar una depresin cardiorrespiratoria neonatal, as como algunos efectos neurolgicos. Antihipertensivos: el tratamiento antihipertensivo de eleccin en mujeres embarazadas es la metildopa, aunque puede provocar hipotensin neonatal. En aquellos casos asociados a feocromocitoma, el tratamiento preferible es la fenoxibenzamina, mientras que en las formas asociadas a preeclampsia y toxemia del embarazo, el frmaco de eleccin suele ser la hidralazina. Los antagonistas de la angiotensina-convertasa (captoprilo, enalaprilo, etc.) no son recomendables durante el embarazo, ya que en la placenta humana existen grandes cantidades de angiotensina-convertasa (enzima convertidora de angiotensina o ECA), que juega un papel importante en el mantenimiento del suministro sanguneo al feto. De hecho, algunos derivados como el captoprilo han mostrado ser embrioletales, adems de provocar retrasos en el crecimiento intrauterino y otras alteraciones dismorfognicas y/o funcionales. Diurticos: el uso de diurticos durante el embarazo no es aconsejable, ya que no son eficaces en la prevencin ni en el tratamiento de la toxemia gravdica y, adems, pueden provocar oligohidramnios e importantes alteraciones hidroelectrolticas maternas y/o
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fetales. Su uso eventual slo es aceptable en tratamientos cor tos de estados edematosos graves. Beta-bloqueantes: aunque no constituyen el tratamiento de eleccin para ninguna forma de hipertensin durante el embarazo, no parece que su utilizacin (en especial, atenolol y propranolol, los ms experimentados clnicamente en embarazadas) presente riesgos especiales para la madre y/o el feto. A pesar de ello, se deben tener presentes los riesgos cardacos (bradicardia) y respiratorios (dificultad para establecer la respiracin pulmonar en el recin nacido), que hacen que estos frmacos sean considerados slo como tratamientos alternativos en las embarazadas.

TERAPIA DERMATOLGICA
Antipsorisicos: se ignoran los potenciales efectos del metoxaleno sobre el feto, pero se estima que su utilidad teraputica no justifica el potencial riesgo, en especial si se asocia a radiacin ultravioleta (terapia PUVA). Por su parte, los retinoides (etretinato, etc.) han demostrado ser unos potentes agentes dismorfognicos en animales de experimentacin, siendo capaces de producir un sndrome fetal especfico, caracterizado por la presencia de malformaciones neurolgicas y cardacas. Por ello, su uso en embarazadas est absolutamente contraindicado (Categora X) y, dada su elevada permanencia en los tejidos humanos, las pacientes tratadas con estos frmacos deberan mantener medidas anticonceptivas eficaces durante dos aos tras la suspensin del tratamiento. Antiacneicos: como retinoide que es la isotretinona (cido 13-cisretinoico), ha demostrado desarrollar un potente efecto teratgeno en animales de experimentacin. Por ello, su uso en embarazadas est absolutamente contraindicado (Categora X). Se ha cuantificado en un 20% el riesgo de malformaciones congnitas en relacin con la talidomida, siendo la etapa crtica para la teratognesis el primer mes de embarazo. De hecho, exposiciones posteriores al da 28 de la gestacin no parece que afecten de forma decisiva al desarrollo fetal. Se recomienda mantener medidas anticonceptivas eficaces un mes antes y despus del tratamiento.
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TERAPIA GENITOURINARIA
Tricomonicidas: el metronidazol es usado con frecuencia en tricomoniasis vaginal en embarazadas, sin que se hayan detectado efectos txicos sobre el feto (Categora B). Sin embargo, debido a sus efectos mutagnicos sobre procariotas, es preferible evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo. Antifngicos vaginales: tanto miconazol como nistatina, administrados por va vaginal, son aceptados en embarazadas, siempre que stas presenten intactas las membranas. Inhibidores del parto: la ritodrina est contraindicada (Categora X) durante la primera mitad del embarazo. Su eficacia como preventivo del parto prematuro es muy controvertida. Se la considera contraindicada en casos complicados por corioamnionitis, muerte fetal, preeclampsia o hemorragia materna. Debido a sus efectos agonistas beta-adrenrgicos, su utilizacin en pacientes diabticas o cardipatas no es recomendable. Parece que puede acelerar la maduracin pulmonar del feto. Anticonceptivos hormonales: varios estudios epidemiolgicos del tipo caso-control no han encontrado ninguna asociacin entre el uso inadvertido de anticonceptivos hormonales por embarazadas y la aparicin de malformaciones congnitas. Algunos autores han apuntado un incremento del riesgo en asociacin a tabaquismo materno. Estrgenos: no est demostrado que los estrgenos tengan utilidad en mujeres embarazadas (como antiabortivos), mientras que s est plenamente demostrado su potencial teratgeno (Categora X). Se ha descrito un sndrome, conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a que puede dar lugar: vertebrales, anales, cardacas, traqueales, esofgicas, radiales, renales... Asimismo, pueden provocar feminizacin de los fetos masculinos. El dietilestilbestrol ha sido asociado (prevalencia de 0,14 a 1,4 casos por cada 100 exposiciones fetales) con cncer vaginal de clulas claras en las nias, cuando stas alcanzan la menarquia. Progestgenos: la incidencia de anomalas congnitas asociadas al uso de progestgenos durante el embarazo es slo marginalmente superior a la incidencia natural. Probablemente, la progesterona est incluso exenta por completo de este riesgo. Sin embargo, la cada vez ms cuestionada utilidad teraputica de los progestgenos
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como antiabortivos sugiere la inconveniencia de su uso en pacientes embarazadas. Antiinfecciosos urinarios: en general, se prefiere el uso de antibacterianos por va sistmica, en especial beta-lactmicos (penicilinas, cefalosporinas) y de macrlidos en pacientes alrgicos a los primeros. Tambin suele aceptarse el uso de cido nalidxico y cinoxacina (Categora B). La nitrofurantona es concentrada en el feto, aunque no se han observado efectos teratognicos. En general, se admite su uso en embarazadas, aunque no al final de la gestacin, debido al mayor riesgo de anemia hemoltica en fetos con deficiencia congnita de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Otros medicamentos urolgicos: el cido acetohidroxmico es un potente teratgeno (Categora X), tal como ha sido constatado en animales de experimentacin.

TERAPIA HORMONAL (NO SEXUAL)

Corticosteroides: aunque algunos estudios preliminares haban sugerido que el uso de corticosteroides durante el embarazo estaba asociado con una incidencia del 1% de hendiduras en el paladar de los recin nacidos, estudios posteriores y mejor elaborados, no han podido establecer ese tipo de asociacin. Por contra, existe una amplia casustica clnica que apoya el uso de corticosteroides durante la gestacin, siempre y cuando sean indispensables a nivel teraputico (tratamientos de restauracin hormonal, etc.). En general, se prefieren los derivados de baja o media potencia: hidrocortisona, prednisolona, prednisona (Categora B), sobre los de alta potencia: betametasona, dexametasona (Categora C) y sobre la cortisona (Categora D). Hormonas tiroideas: atraviesan la barrera placentaria de forma limitada. No obstante, se las considera como frmacos de uso seguro durante el embarazo (Categora A). Antitiroideos: todos ellos (carbimazol, metimazol, propiltiouracilo) presentan riesgo de producir bocio fetal. Sin embargo, y de forma inevitable, se admite su uso (Categora D) con el objetivo de prevenir el desarrollo de hipertiroidismo fetal, mucho ms peligroso que los propios medicamentos. En general, se debe reducir la dosis en el ltimo trimestre del embarazo, a fin de moderar al mnimo el riesgo de
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hipotiroidismo neonatal. Algunos datos aislados sugieren que el frmaco ms indicado es el propiltiouracilo.

ANTIINFECCIOSOS, VIA GENERAL.

ANTIBACTERIANOS
Tetraciclinas: en general, estn contraindicadas durante el embarazo (Categora D). Todas ellas son capaces de atravesar la barrera placentaria, depositndose en los huesos y dientes fetales, produciendo una coloracin griscea permanente en los dientes, as como la inhibicin del crecimiento seo, hipospadias, hernia inguinal e hipoplasia de las extremidades. Cloranfenicol: alcanza concentraciones fetales equivalentes al 50% de las maternas. Aunque el feto no est expuesto al riesgo de sndrome gris (a diferencia de los nios prematuros), generalmente se prefiere el empleo de otros antibiticos (Categora C). Penicilinas: presentan un amplio margen de seguridad, tanto para la madre como para el feto (Categora B). El nico riesgo viene determinado por la posible existencia de alergia materna y/o fetal. Cefalosporinas: tienen un margen de seguridad similar al de las penicilinas (Categora B) y pueden ser utilizadas en el tratamiento de infecciones fetales de origen bacteriano, ya que alcanzan concentraciones fetales significativas (10-130% de las maternas). Macrlidos: aunque difunden a travs de la placenta humana, se los considera como de uso relativamente seguro en el embarazo (Categora B): eritromicina, roxitromicina, etc. Lincosnidos: tanto clindamicina como lincomicina presentan un margen de seguridad aceptable en el embarazo (Categora B), alcanzando concentraciones fetales equivalentes a un 50% de las maternas. Algunos autores recomiendan restringir su uso exclusivamente para procesos graves, debido al riesgo materno de colitis pseudomembranosa. Aminoglucsidos: atraviesan la placenta, pudiendo acumularse en los tejidos fetales. Con ello se puede prevenir cierto riesgo de nefro y ototoxicidad, sin embargo, el riesgo real es menor, especialmente
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para alguno de los antibiticos, como amikacina y gentamicina (Categora C). Sulfamidas: su uso est contraindicado en el tercer trimestre del embarazo (Categora D), debido al riesgo de quernctero en el recin nacido. Este cuadro patolgico es debido al desplazamiento de la bilirrubina de su unin con la albmina plasmtica, por parte de la sulfamida. Esto produce niveles sanguneos elevados de bilirrubina libre, que puede atravesar la barrera hemato-enceflica fetal, unindose a estructuras neuronales de los ganglios basales. Fluoroquinolonas: aunque no se han observado efectos teratognicos en animales para la mayora de ellas, s se ha registrado aparicin de artropatas en animales en fase de desarrollo, motivo por el que se desaconseja formalmente su uso en mujeres embarazadas.

ANTITUBERCULOSOS
Rifampicina: teratgena en roedores, se han descrito algunos casos aislados en humanos de anancefalia, hidrocefalia y malformaciones en las extremidades. Por ello, su uso durante el embarazo slo est justificado como agente antituberculoso en caso de resistencia a la combinacin etambutol-isoniazida. Isoniazida-etambutol: la asociacin no ha sido relacionada con ninguna manifestacin txica o dismorfognica fetal (Categora B). Est considerada como de primera eleccin en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes embarazadas.

ANTIFNGICOS
La anfotericina difunde a travs de la placenta, alcanzando concentraciones fetales equivalentes al 33% de las maternas, sin que se hayan registrado efectos teratognicos en animales (Categora B). Su uso en seres humanos se debe restringir exclusivamente a situaciones de especial gravedad, habida cuenta de su elevada nefrotoxicidad. La griseofulvina es teratgena en animales de experimentacin (Categora C) por lo que, considerando su limitada utilidad teraputica, se considera contraindicada en embarazadas.
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ANTIVIRALES
La mayora son teratgenos y/o embriotxicos en animales de experimentacin. No se recomienda su uso, salvo en cuadros de extrema gravedad. La utilizacin de zidovudina en pacientes embarazadas con Sida est sometida a una fuerte controversia ya que, para algunos especialistas es preferible asumir los posibles riesgos fetales, mientras que otros consideran que el frmaco no previene, de forma eficaz, la transmisin materno-fetal del VIH. La ribavirina es especialmente teratgena (Categora X).

TERAPIA ANTINEOPLSICA
Todos los agentes antineoplsicos se encuentran clasificados en la categora de teratgenos potenciales, debido a sus efectos citotxicos directos, con acciones ms marcadas sobre los tejidos y con un mayor ndice de divisin celular (como los fetales). En el caso de los antineoplsicos de accin hormonal (o antihormonal), el criterio es similar.

APARATO LOCOMOTOR
Antiinflamatorios no esteroideos: todos estos frmacos actan como inhibidores de la sntesis de prostaglandinas. Por ello pueden, potencialmente, producir una constriccin y cierre prematuro del ductus (conducto) arterioso del feto si se mantiene la administracin crnica de estos frmacos durante el ltimo trimestre del embarazo. Este efecto podra desembocar en la aparicin de hipertensin pulmonar y en el desarrollo de la capa muscular lisa de los vasos precapilares fetales, que se traducira en hipertensin arterial persistente en el recin nacido. Asimismo, algunos antiinflamatorios pueden desarrollar un efecto antiagregante plaquetario, que podra complicar o prolongar la hemorragia materna y predisponer a la misma al recin nacido. No parece que su utilizacin ocasional sea responsable de efectos adversos fetales graves. Sin embargo, la administracin prxima al
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parto podra reducir, o incluso anular, la contractilidad uterina, provocando un retraso anmalo en el desarrollo del parto y una prolongacin de la gestacin (riesgo de fetos hipermaduros). Estn ms indicados los derivados arilpropinicos y arilacticos: fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, diclofenac, sulindac (Categora B). No se recomienda el empleo de pirazolonas (fenilbutazona), indometacina o de inhibidores muy potentes de la sntesis de prostaglandinas, como el flurbiprofeno (Categora C). Antirreumticos: las sales de oro han demostrado ser teratgenas en algunas especies animales (Categora C). Por otro lado, es conocida la tendencia de las sales de oro a acumularse en el feto humano, habindose descrito algunos casos aislados de malformaciones fetales, aunque la incidencia general no parece ser sustancialmente superior a la observada de forma natural. En general, slo se recomienda su uso en embarazadas cuando se produzcan recrudecimientos intensos en el proceso reumtico. La penicilamina es tambin teratgena en animales y se han descrito casos de retraso del crecimiento fetal en seres humanos. Su uso slo es admitido en embarazadas con la enfermedad de Wilson, y slo durante las ltimas seis semanas de gestacin. Antigotosos: el probenecid difunde a travs de la placenta humana, aunque existe una amplia experiencia de uso seguro en embarazo (Categora B). Por su par te, el alopurinol es embriotxico en algunas especies animales (Categora C); se desconocen sus potenciales efectos sobre los fetos humanos. La colchicina es embriocida en varias especies animales (Categora D), aunque se han descrito casos aislados de uso en humanos sin complicaciones aparentes. No obstante, parece incrementar el riesgo de alteraciones cromosmicas e incluso se ha citado, sin confirmar, un potencial riesgo de sndrome de Down.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Analgsicos opiceos: su uso regular durante el embarazo puede producir dependencia fsica en el feto, con el consiguiente desarrollo de un sndrome de abstinencia neonatal. Los efectos de los opiceos sobre el feto son: maduracin heptica y pulmonar prematuras, reduccin de peso (hasta un 50%), sndrome de abstinencia neonatal
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(2-6 das despus del parto) hasta en un 90% de los casos, hipermagnesemia e hiperprolactinemia y aumento de mortalidad perinatal (hasta un 40%). En las terapias de deshabituacin opicea en embarazadas se suele preferir la metadona, porque reduce los riesgos ambientales y permite un mejor control y proteccin de la adicta. No se han observado aumentos en la incidencia de defectos congnitos, aunque s el tpico sndrome de abstinencia neonatal que debe ser corregido tras el par to. Como analgsicos se consideran relativamente seguros (aunque con los mismos condicionantes que los ya comentados) a la mor fina y la petidina (Categora B), evitando en lo posible los tratamientos prolongados. Analgsicos no opiceos: tanto el paracetamol como el cido acetilsaliclico son considerados como relativamente seguros durante el embarazo, siempre que sean empleados en dosis moderadas y de forma eventual. En perodos prximos al parto es preferible el empleo de paracetamol sobre el de cido acetilsaliclico, dado que este ltimo tiene un efecto inhibidor de la sntesis de prostaglandinas mucho ms intenso que el primero. Antiepilpticos: la mayora de los frmacos han sido asociados, en mayor o menor medida, con un aumento de la incidencia de malformaciones congnitas en animales (Categora C) o en seres humanos (Categora D). No obstante, los riesgos asociados a tales tratamientos suelen estar muy por debajo de los que se correran en una mujer embarazada en caso de crisis epilptica por falta de tratamiento. En general, se recomienda el tratamiento, ajustando la dosis a la menor recomendable. Antipsicticos: las fenotiazinas pueden actuar como inductores enzimticos en el hgado fetal. Existen notables divergencias entre los datos clnicos disponibles. No se recomienda su uso crnico durante el embarazo, especialmente al final del mismo, debido a la posibilidad de ictericia, hiperreflexia y/o sntomas extrapiramidales neonatales. Con haloperidol se han descrito algunos casos aislados de focomelia en recin nacidos, aunque se suele aceptar su uso eventual en crisis psicticas. Ansiolticos/hipnticos: se considera que debera evitarse el uso crnico de benzodiacepinas durante el embarazo debido al riesgo de depresin respiratoria, atona muscular e incluso sndrome de absti140

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nencia neonatal. Con algunos derivados (diazepam) se han descrito casos aislados de malformaciones congnitas mltiples. Los barbitricos difunden fcilmente a travs de la placenta acumulndose en el feto, por lo que estn contraindicados (salvo el fenobarbital, cuando es empleado como antiepilptico). La buspirona no ha sido asociada con efectos teratognicos en animales (Categora B), aunque su experiencia en el embarazo es muy limitada. Sales de litio: difunden libremente a travs de la placenta humana. Se han asociado con un fuerte incremento de la incidencia (hasta un 11%) de malformaciones congnitas y alteraciones bioqumicas (hipotiroidismo, cardiomegalia, hemorragias, hipotona muscular, etc.). Su uso slo es aceptable en los dos ltimos trimestres del embarazo, evitando la administracin prolongada. Antidepresivos: en general, la tendencia actual es evitar su uso en embarazadas, debido a la potencial embriotoxicidad y/o teratogenicidad de muchos de los frmacos de este grupo. Alcoholismo: el alcohol accede libremente al feto, el cual lo metaboliza de forma limitada, por lo que tiende a acumularse produciendo un sndrome fetal alcohlico, caracterizado por retraso del crecimiento pre y postnatal, microcefalia, fisuras parpebrales, mandbula prominente, anomalas cardacas y genitales. El uso de disulfiram est contraindicado por tratarse de un potente teratgeno (Categora X). Tabaquismo: el nico efecto estadsticamente comprobado sobre el desarrollo fetal es un descenso medio de 200 g en el peso del recin nacido, aunque tambin hay una mayor tendencia a que el parto sea prematuro. La supresin del tabaquismo durante el embarazo anula por completo los efectos antes comentados. Est contraindicado el empleo de nicotina (chicles, parches, etc.) durante el embarazo, ya que una posible absorcin masiva del alcaloide podra reducir intensamente la irrigacin sangunea fetal.

APARATO RESPIRATORIO
Rinolgicos: hay que considerar el riesgo de absorcin sistmica. En el caso de los simpaticomimticos (fenilpropanolamina, pseudoefedrina, etc.), podra producir taquicardia fetal. Por ello, su uso debera ser muy conservador (una regla aceptada es una aplicacin cada 8 h, durante un mximo de 3 das).
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Antiasmticos: generalmente se acepta el empleo de cromoglicato (Categora B), as como el de algunos broncodilatadores betaadrenrgicos (fenoterol, terbutalina, etc.), aunque estos ltimos pueden producir taquicardia e hipoglucemia neonatal, normalmente leve y de forma transitoria. Tambin se suele aceptar el empleo de aerosoles con corticosteroides (beclometasona) o ipratropio. Aunque durante aos se sospech de la potencial toxicidad fetal de la teofilina, actualmente se acepta su uso en embarazadas, a pesar de la potencial taquicardia fetal que puede producir. Antitusivos: se considera al dextrometorfano como relativamente seguro en embarazadas, siendo el antitusivo de eleccin en este estado. Antihistamnicos: ver el apartado de Antiemticos.

OTROS PRODUCTOS
Contrastes radiolgicos: todos los contrastes yodados tienen el riesgo terico de producir un aumento de las concentraciones de yodo en el feto, lo que podra derivar en hipotiroidismo. En la prctica, esto slo ha sido puesto en evidencia en casos aislados y con ciertos derivados; Iohexol, iopamidol, iotalamato y algunos otros son considerados como relativamente seguros (Categora B). No obstante, las radiografas de contraste de abdomen estn especialmente contraindicadas en las embarazadas, debido a los riesgos embrioletales y teratognicos de la radiacin ionizante (rayos X). Edulcorantes: en general, se acepta el uso de sacarina (Categora B). El ciclamato es menos aceptado (Categora C). El empleo de aspartama es controvertido debido al riesgo potencial, aunque mnimo, de acumulacin fetal de fenilalanina.

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