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Unidad 1 Parte 2 - Introducción a la toxicología

Unidad 1 Parte 2 - Introducción a la toxicología

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Unidad 1.

Introducción a la toxicología

Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
La forma en que los xenobióticos se trasladan a través de las diferentes membranas son las siguientes:

1.7 Toxocinética
La toxocinética es el estudio del movimiento (traslado) de los xenobióticos dentro del organismo.1 El estudio de esta etapa comprende los procesos de absorción, metabolismo, distribución y excreción de compuestos en los organismos vivos.1,2 Para iniciar el estudio de esta etapa, primeramente se revisarán los principios básicos que son responsables del transporte de las sustancias a través de las membranas biológicas. a) b) c) d) e)

Difusión simple (transcelular, paracelular) Difusión facilitada Transporte activo Endocitosis/Exocitosis Filtración por poros membranales

A
P

B

C,D C
P

E E

fluido extracelular membrana celular fluido intracelular membrana celular

Transporte a través de las membranas biológicas

célula
Un aspecto importante a considerar una vez que el xenobiótico ha ingresado al organismo, es que tiene que atravesar varias membranas de los diferentes compartimentos biológicos. 3

A

C

E E

A

B

C

E

xenobiotico ETAPA EXPOSICIÓN

A. Difusión simple transcelular. B. Difusión simple paracelular. C. Filtración por poros membranales. D. Transporte activo o difusión facilitada. E. Endocitosis/Exocitosis.

Figura 1-10. Mecanismos de transporte para los xenobióticos
fluido extracelular absorción fluido extracelular intersticial membrana capilar fluido extracelular plasmático traslado del xenibiotico membrana capilar fluido extracelular intersticial membrana celular fluido intracelular membrana subcelular fluido intraorganelo intestinal membrana pulmonar piel

Hay una forma adicional de ingreso de sustancias, primordialmente en el intestino delgado. Este sistema se llama persorción y se presentan cuando las células de las vellosidades se desprenden hacia el lumen, provocando una apertura por donde ingresan macromoléculas o partículas, por ejemplo, partículas de almidón (Washington N., 2001).

La estructura de las membranas biológicas determina su función y características. La más importante, desde un punto de vista toxicológico, es que son selectivamente permeables. Solamente ciertas sustancias son

Figura 1-9. Diferentes membranas que atraviesa un xenobiótico

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capaces de pasar a través de ellas, dependiendo de las características fisicoquímicas que a continuación se mencionan: Liposolubilidad Polaridad y carga eléctrica de la molécula. Tamaño de la molécula Similitud a sustancias endógenas. Donde:

Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.

ΔC: es la diferencia entre las concentraciones de los compartimentos separados por las membranas. P: es el coeficiente de reparto.

a) Difusión simple

Rm y Raq: son la resistencia de las membranas y de la capa acuosa contra la difusión de los xenobióticos.

Esta es la forma más utilizada por la mayoría de los xenobióticos para transportarse en los organismos vivos. Los factores que afectan la velocidad de este proceso son (Tabla 1-12): a) El gradiente de concentración del compuesto en ambos lados de la membrana. b) Los parámetros que afectan la facilidad para que la molécula del xenobiótico pueda moverse al interior lipofílico de la membrana: Coeficiente de partición (P) o Coeficiente de distribución. Tamaño molecular Grado de ionización.

La resistencia a la difusión depende primordialmente del grosor y la viscosidad de las capas membranales y sólo ligeramente de la estructura del xenobiótico. Por lo tanto, Rm y Raq pueden permanecer constantes para el transporte de una serie de xenobióticos en una membrana particular. Bajo estas condiciones, la ecuación anterior predice que para cualquier concentración del xenobiótico, la velocidad del trasporte se incrementará exponencialmente con un incremento del coeficiente de partición.

-

Coeficiente de partición

Tabla 1-12. Factores que influyen en la difusión simple Factores Transcelular Paracelular Gradiente de concentración + + Liposolubilidad + Tamaño molecular + pKa + +

Expresa el grado de solubilidad en lípidos de un compuesto. Se define como la relación de la concentración de una sustancia, entre una fase orgánica, generalmente 1-octanol o cloroformo, y una fase acuosa, a un determinado valor de pH y temperatura, normalmente medidos a 25 o 37 °C. Es importante para este parámetro que la molécula no presente carga eléctrica (Thomas G., 2000).

Cuando todos los parámetros anteriores se integran, la velocidad con la cual una sustancia va a transportarse por las membranas biológicas, se puede presentar mediante la siguiente relación:

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Unidad 1. Introducción a la toxicología

Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
Tabla 1-13. Relación de la absorción de barbitúricos con su coeficiente de partición Barbitúrico R1 R2 Log P % absorbido en (Cloroformo/agua) el colon de rata Barbital Etil Etil 0.7 12 Fenobarbital Etil Fenil 4.8 20 Ciclobarbital Etil ciclohexil 13.8 24 Pentobarbital Etil 1-metilbutil 28.0 30 Secobarbital Etil secbutil 50.7 40

El coeficiente de partición indica la facilidad con que una sustancia puede transportarse en las membranas biológicas. Esta facilidad se reflejará en el porcentaje de xenobiótico absorbido en el organismo biológico en estudio. En vista de que los valores numéricos obtenidos experimentalmente guardan diferencias de varios dígitos, se ha optado por manejarlos en escala logarítmica; por lo que en la literatura aparece como log P.

Los valores de comparación en los coeficientes de partición, hacen referencia a una serie de xenobióticos, estructuralmente relacionados (análogos), como se ejemplificó en la tabla anterior, en donde se equiparan una serie de compuestos que pertenecen a la familia de los barbitúricos.

Dado que muchos xenobióticos son ácidos o bases débiles, se ha propuesto la inclusión del parámetro de coeficiente de distribución (log D). En este se indica, en forma de subíndice, el valor de pH de la fase acuosa a la que se realizó la determinación: log DpH. En la fase acuosa se considera la porción ionizada o no ionizada del ácido o base que esté en estudio.
Figura 1-11. Estructura común para los barbitúricos enlistados en la tabla 1-13.

Es necesario señalar que el aumento infinito del coeficiente de partición, para una serie de compuestos, no incrementará el porcentaje de Donde: X: Xenobiótico absorción para aquellos que sean los más liposolubles; ya que cuando el valor de dicho parámetro aumenta, el % de absorción disminuye.

Para ilustrar la utilidad del coeficiente de partición en la tabla siguiente se comparan el porcentaje de absorción de diferentes barbitúricos en el colon de ratas con el valor numérico de este parámetro.

Los

xenobióticos

que

son

muy

polares

o

hidrofílicos

frecuentemente presentan propiedades pobres de transporte, mientras que aquellas muy lipofílicas, alcanzan solo un gradiente de concentración pequeño. Para que las diversas sustancias puedan transportarse primero se tienen que solubilizar en el agua del compartimiento donde se encuentren presentes.

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4 Absorción lenta pero completa Diacepam 2. Nitracepam Tetraciclina Teofilina 2. Francisco Sánchez Bartes .Unidad 1. María Elena Bravo Gómez. se almacenarán en los depósitos lipofílicos del organismo. Facultad de Química. En la tabla siguiente se muestran algunos valores de log P para varios xenobióticos y su grado de absorción en el ser humano.0 Bien absorbido Cloropromacina 3. El tamaño no debe ser mayor a 4 x 10 -4 μm. Relación entre el coeficiente de partición y la velocidad en membranas. Figura 1-12. se excretarán con cierta facilidad antes de alcanzar su sitio de acción. por otro lado.4 0. Las moléculas de menor tamaño pasan por filtración. Log P y absorción oral de algunos xenobióticos Xenobiótico log P absorción en el humano Aspírina -1.8 Bien absorbido Cafeína 0. Ejemplos de algunas sustancias con sus correspondientes valores de pKa.7 Bien absorbido Morfina -0. por lo que el grado de ionización que presenten a diferentes valores de pH va a cambiar de acuerdo a su valor de pKa. UNAM. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia. 17 Profesores: Francisco Hernández Luis.1 Absorbido en un 60% Grado de ionización Muchas de las sustancias que presentan actividad biológica son ácidos o bases débiles.1 Bien absorbido Atropina 1.0 Bien absorbido Absorción irregular e incompleta Bien absorbido - Tamaño molecular Si la lipofilicidad se mantiene constante y el tamaño molecular (radio cilíndrico) se incrementa. Perla Castañeda López. Figura 1-13.1 -1. en donde el xenobiótico que lo presente. tendrá la mayor probabilidad de alcanzar su sitio de acción. Tabla 1-14. Empero. los de mayor valor de log P. hay un coeficiente de partición "ideal" (Po). entonces habrá una menor facilidad para atravesar las membranas biológicas debido a la resistencia por fricción o impedimento estérico que presenten las membranas. Reacciones ácido-base Es el valor del pKa quien nos da una relación del grado o fuerza de disociación de un ácido o base. se presentan en la tabla 1-15. De la gráfica anterior se puede señalar que aquellas sustancias que presentan coeficientes de partición pequeños (muy hidrofílico).

Tabla 1-15. Perla Castañeda López.11 Cocaína 8. Formas iónica y no iónica de ácidos carboxílicos y aminas - Influencia del pH y el pKa en el grado de disociación de ácidos y bases débiles De acuerdo a la ecuación de Henderson-Hasselbalch para los ácidos y las bases podemos expresar la relación entre su forma no iónica. si el pH del medio es mayor que el pKa entonces.9 Anfotericina 5.5 Ácidos + pH < pKa O R OH pKa pH > pKa O R O - + H pKa2 + (HB ) 8. Bases bioquímicas y patológicas.6 Teobromina 10.40. el compuesto se encontrará mayoritariamente en forma no iónica. Distribución en fases orgánica y acuosa de ácidos carboxílicos 18 Profesores: Francisco Hernández Luis. Así.5 Diazepam 3.6 Cafeína 0.5 Fenilbutazona 4.12 ácido R NH 3 + R NH2 + H + Bowman y Rand.6 Tetrahidrocanabinol 10.8 Teofilina 8.4 Acetaminofén 9. Francisco Sánchez Bartes .Unidad 1.5 Morfina 7.3 Ampicilina 2. Farmacología. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia.6 base Figura 1-14.0 7.1 Aspirina 3. O R OH O R O - agua O R OH diclorometano Así. UNAM. Figura 1-15. iónica y su pKa de la siguiente manera. 1984. María Elena Bravo Gómez.5 0.0 3. pp. Valores de pKa para algunos xenobióticos pka Bases pKa Anfóteros pKa1 (HA) Sacarina 1. Segunda edición.5-40.5 B Pentobarbital 8. Facultad de Química.2 10. México.8 Nicotina 3.5 Anfetamina 9. Interamericana. si el pH del medio es menor que el valor numérico del pKa entonces el compuesto se encontrará mayoritariamente en forma no iónica.0 2.5 Sulfadiazina 6.

0 20. y el log D a un pH determinado.17 3.0 99.0 0.25 99. Departamento de Farmacia.0 71. el coeficiente de partición de la forma no iónica de un ácido o una base. se calculo a diferentes valores de pH el porcentaje de la forma iónica y no iónica del fenobarbital cuyo pKa = 7.75 12.0 0. Francisco Sánchez Bartes . Por lo anterior.00 100. Si se conoce el valor del pKa. María Elena Bravo Gómez. Figura 1-16.0 0.07 79.00 4.83 7. Salicilato (1) Salicilato (1000 000) Ac. Jugo gástrico pH = 1 Plasma pH = 7.0 100.0 96.44. Aunque esta última es más hidrosoluble.0 Relación de concentraciones en dos lados de una membrana biológica a diferentes valores de pH Un ejemplo de las relaciones anteriores.96 0.04 6.53 28. Facultad de Química. Salicílico De manera general. Tabla 1-16.47 8. se acepta que la forma no ionizada (más lipofílica) de un ácido o una base es la que atraviesa la membrana.4 (100) La relación entre el pKa y pH va a jugar un papel importante debido a que al cambiar los valores del segundo se altera la relación iónica y no iónica del xenobiótico. entonces se podrá calcular el valor de log P de la especie no ionizada (log PHA o log PB). Relación del ácido salicílico a diferentes valores de pH b) Difusión facilitada 19 Profesores: Francisco Hernández Luis. Introducción a la toxicología Con la ecuación anterior correspondiente a los ácidos. generalmente excede en varios órdenes de magnitud a la pérdida de solubilidad que se pudiese presentar por la misma conversión. UNAM. los resultados se presentan en la siguiente tabla. y no la forma iónica de la misma. Salicílico (100) Ac. lo constituye el ácido salicílico y su distribución en dos compartimentos biológicos con valores de pH diferentes. Los parámetros importantes a considerar son: Requiere de un acarreador Necesita de un gradiente de concentración No implica un gasto de energía Es un proceso saturable. el incremento en el coeficiente de partición al pasar de la forma iónica a la forma no iónica.93 10. se puede relacionar con el pKa del mismo compuesto mediante las siguientes ecuaciones: Esta forma de transporte prácticamente no es utilizado por los xenobióticos.Unidad 1. Perla Castañeda López. Disociación del fenobarbital a diferentes valores de pH pH No ionizado (%) Ionizado (%) 2.

Los sitios de absorción más importantes para los xenobióticos que ingresan al organismo son: Para que un xenobiótico pueda utilizar este transporte debe presentar una similitud estructural con alguna de las sustancias que se encuentran de manera natural en el organismo. uno para compuestos ácidos y otro para compuestos básicos. Perla Castañeda López. Estructuras similares del Uracilo y el 5-Fluorouracilo El transporte activo juega un papel importante en la excreción de sustancias tóxicas por el riñón. se han reportado 3 diferentes tipos de transporte activo. Los aspectos relevantes a considerar en este tipo de transporte son: Requiere de un acarreador No necesita de un gradiente de concentración Requiere de un gasto de energía Es saturable La absorción es el proceso de transferencia de un xenobiótico desde su sitio de ingreso al organismo hasta su llegada a la circulación general. aminoácidos en los glóbulos rojos. Este sistema es importante para la trasportación de macromoléculas y liposomas. Facultad de Química. María Elena Bravo Gómez. uno para ácidos.Unidad 1. d) Endocitosis/Exocitosis Invaginación que provoca una célula hacia una partícula sólida c) Transporte activo (fagocitósis) o pequeñas porciones de líquido (pinocitósis). luego por la 20 Profesores: Francisco Hernández Luis. Francisco Sánchez Bartes . Por lo que respecta al hígado. La vía intravenosa se reporta para establecer la toxicidad sin que intervenga el proceso de absorción. Uracilo 5-Fluorouracilo Figura 1-17. Departamento de Farmacia. (DL50. administración mg/Kg) mg/Kg) oral 280 142 500 subcutánea 130 160 800 intramuscular 124 140 630 intraperitoneal 130 132 230 intravenosa 80 153 45 Datos de toxicidad en ratones. uno para bases y uno para compuestos neutros. En este órgano se han identificado 2 tipos de este transporte. Introducción a la toxicología Ejemplo de compuestos que utilizan este tipo de trasporte: azúcares. Influencia de la ruta de administración en la toxicidad Pentobarbital Isoniacida Procaína Ruta de (DL50 mg/Kg) (DL50. Tabla 1-17. De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se absorbe con mayor eficacia por la vía intramuscular. Ejemplo: O O F Absorción a) b) c) Tracto gastrointestinal Tracto respiratorio Piel Para conocer la influencia de la absorción en la toxicidad de un xenobiótico. se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de NH NH O N H O N H administración. UNAM.

Puede anotarse que en la isoniacida. Perla Castañeda López. el proceso de absorción no decide el grado de toxicidad. Francisco Sánchez Bartes . en esta ruta. - Inestabilidad química y metabolismo del xenobiótico a nivel de membrana intestinal y/o por la presencia de microflora. la oral. Introducción a la toxicología subcutánea o la intra-peritoneal. tanto in vitro como in vivo. son parecidas. María Elena Bravo Gómez. Un término adicional es la “permeación” o traslado celular que implica el paso de un xenobiótico por una membrana plasmática. UNAM.Unidad 1. y por último. Facultad de Química. es principalmente gobernado por la solubilidad acuosa de los mismos. - Vaciamiento gástrico Área de absorción Transporte a través de las células (Liposolubilidad y tamaño de partícula del xenobiótico). Departamento de Farmacia. ya que los valores de las diferentes rutas de administración. es donde se presenta el menor riesgo de intoxicación por esta sustancia. Factores que influyen en la absorción en el tracto gastrointestinal Los factores que afectan la absorción gastrointestinal sustancia son: - de una - Velocidad de disolución y tiempo de desintegración de la forma farmacéutica. Si una sustancia se solubiliza con facilidad en agua (>1g/100mL) entonces se podrá disolver con facilidad logrando estar disponible para su posterior absorción. a) Tracto gastrointestinal Es importante marcar que el término absorción gastrointestinal de xenobióticos implica la determinación de la concentración de la sustancia en plasma después de su ingreso por la ruta oral. Velocidad de disolución y tiempo de desintegración de la forma farmacéutica - El pH de la porción gastrointestinal y el valor de pKa que presente el xenobiótico La disolución de los xenobióticos. y también el área superficial de las partículas de la sustancia en cuestión. incluyendo la intravenosa. es directamente proporcional a la solubilidad de la misma (S): R=K*S Donde K es una constante que refleja la velocidad de agitación en el medio de disolución. 21 Profesores: Francisco Hernández Luis. La velocidad de disolución (R) de una sustancia en particular en un medio acuoso. Para la procaína la ruta donde que presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intraperitoneal. Figura 1-18.

ya que la mayoría de los xenobióticos son ácidos o bases débiles y el valor de pH de esta región anatómica (5-8 dependiendo de la zona) es adecuado para su absorción por difusión simple.5 Conducto biliar Cólon transverso Colón ascendente Colón Descendente pH = 5. Factores que promueven o retardan el vaciamiento gástrico Promueven el vaciamiento gástrico Retardan el vaciamiento gástrico Soluciones buffer alcalinas Alimentos grasosos y viscosos Estados de ansiedad Estados de depresión Hambre Úlceras Hipertiroidismo Hipotiroidismo Alimentos fríos Alimentos calientes - Vaciamiento gástrico Determina el paso de alimentos del estómago hacia la parte superior del intestino delgado.8 Páncreas Estómago pH = 1-3 Conducto pancreático Duodeno pH = 5-6. y por tanto.Unidad 1. Regiones y valores del pH del tracto gastrointestinal Tabla 1-18. ya que tendrán más tiempo para que una cantidad mayor de esta sustancia se logre solubilizar. Sin embargo. es necesario puntualizar. Tomando en cuenta solo las propiedades ácido-base y asumiendo que la absorción se dará por difusión simple. solo la forma no iónica será capaz de atravesar las membranas. un vaciamiento gástrico retardado favorecerá su proceso de absorción. Ano Figura 1-19. Facultad de Química. Hígado Vesícula biliar Cavidad oral Esófago pH =6. y los compuestos básicos en el intestino delgado. Francisco Sánchez Bartes . Introducción a la toxicología pH de la porción gastrointestinal Departamento de Farmacia. lo que afecta el comportamiento de los xenobióticos que poseen propiedades de ácidos débiles o bases débiles. Además. que las diferentes sustancias tanto básicas como ácidas. Este proceso puede acelerarse o retardarse según ciertas circunstancias. por otro lado. su absorción se verá favorecida con un 22 Profesores: Francisco Hernández Luis.5-8 Ciego Apéndice Recto ileón pH =7-8 independientemente del valor del pH que aquí se manifieste. Glándulas salivales Parotida Submandibular Sublingual Faringe Lengua Los valores de pH a lo largo del tracto gastrointestinal presentan variaciones. UNAM. Perla Castañeda López. se van a absorber también a nivel de intestino delgado. María Elena Bravo Gómez. Para los xenobióticos que tienen velocidades de disolución muy lenta. se espera que los compuestos ácidos se absorban en el estómago. el intestino delgado presenta las condiciones óptimas de área de absorción y vascularización que permiten sea el sitio de absorción preferencial de la mayor parte de los nutrientes y xenobióticos. aquellos compuestos con velocidades de disolución altas.

Tabla 1-19.9 1-2 h < 10 7 Íleon 4 100 7-8 2-3 h < 10 11 Colon 1. Figura 1-21. María Elena Bravo Gómez.02 6.5 h < 10 2 Duodeno 0.5 > 5 min < 10 2 Yeyuno 3 100 6.2 1-3 1. Áreas del intestino delgado para la “permeación” de xenobióticos Figura 1-22.3 0. Tiempo de residencia del contenido gastrointestinal 2 Región Longitud Área (m ) pH Residencia m.5-8 15-48 h < 10 m.3 0. Perla Castañeda López. Capa serosa y muscular del intestino delgado Las diferentes sustancias que alcanzan el intestino delgado ingresan a través de las vellosidades intestinales que presentan un área mayor para que se realice este proceso.2 0.8 > 30 s ¿? 2 Estómago 0. porque les ayudaría a ingresar al intestino delgado rápidamente para absorberse en mayor proporción.o (m) Esófago 0. UNAM. - Transporte a través de las células 23 Profesores: Francisco Hernández Luis.Unidad 1. logrando de esta forma mantener el gradiente de concentración (sink condition). Vellosidad intestinal y el ingreso de xenobióticos A pesar de que el tiempo de residencia del contenido gastrointestinal es mayor en el colon (Tabla 1-19).5 3 5.02 5-6. Francisco Sánchez Bartes . El intestino tiene un excelente suplemento de flujo sanguíneo. el área de contacto del duodeno y yeyuno es la que determina la mayor cantidad de “permeación” del xenobiótico. Departamento de Farmacia. Introducción a la toxicología vaciamiento gástrico acelerado. lo cual asegura que el xenobiótico absorbido se remueva rápidamente.: microorganismos Figura 1-20. Facultad de Química. - Área de contacto El intestino delgado presenta mayor área de ingreso debido a la presencia de las vellosidades de la mucosa intestinal.o.

Perla Castañeda López. Francisco Sánchez Bartes . Cabe resaltar que algunos nitritos como el nitrito de Succinilsulfatiazol Figura 1-23. Otro ejemplo importante.Unidad 1. se hidrolizan en el estómago con un valor de pH de 1. Además de la descomposición por enzimas del organismo humano. Introducción a la toxicología En este parámetro hay que considerar la liposolubilidad y el tamaño de partícula del xenobiótico. María Elena Bravo Gómez. Sustancias que logran bioactivarse en el tracto gastrointestinal 24 Profesores: Francisco Hernández Luis. O OH O O S O NH S N NH Un ejemplo de esto es la toxicidad de los glucósidos cianogénicos presentes en las semillas de manzanas. son destruidos por las enzimas proteolíticas digestivas. En la membrana intestinal también se presentan enzimas que pueden transformar a los compuestos que presenten grupos funcionales susceptibles. ejemplos de este tipo de modificaciones lo presentan el isoproterenol (isoprenalina) y la O OH O OH OH Isoproterenol Propanolol S O S O NH N NH CH2 CH3 cloropromacina. cerezas y almendras en la forma de amigdalina. CH3 CH3 - Inestabilidad química y metabolismo a nivel de membrana intestinal y/o por la presencia de microflora H3C NH OH OH H3C NH O La descomposición de los xenobióticos es un factor importante en la absorción gastrointestinal. la cual es inestable en el medio ácido estomacal y libera cianuro. sodio se emplea como conservador de algunos alimentos cárnicos y puede representar un riesgo para la presentación de cáncer de colon. alprenolol. duraznos. Facultad de Química. Péptidos como la insulina. 2]. es la formación por parte de la flora intestinal de nitrosaminas carcinogénicas a partir de aminas y nitritos no carcinogénicos[1. tales como penicilina. ejemplos de este tipo de xenobióticos son el Ftalilsulfatiazol O OH NH CH3 Alprenolol succinilsulfatiazol y el ftalilsulfatiazol. UNAM. ejemplo de ello son presentados por el propranolol. Los compuestos lábiles en el medio ácido. En algunos casos los compuestos logran transformarse en entidades con mayor actividad biológica. oxitocina. Departamento de Farmacia. vasopresina. algunos compuestos pueden ser transformados por las enzimas secretadas por los microorganismos que viven como comensales en el intestino grueso. Estos aspectos ya han sido revisados al inicio de la presente unidad.

Para tales compuestos un incremento del flujo sanguíneo no afecta su velocidad de absorción. pueden ser disueltas y absorbidas al torrente sanguíneo. Compuestos muy solubles pueden ser absorbidos por un solo Los pulmones presentan una gran área de absorción. la única forma de incrementarla es aumentar la ventilación pulmonar.Unidad 1. Perla Castañeda López. Según sea el tamaño de partícula se irán reteniendo en la porción del sistema respiratorio. UNAM. Introducción a la toxicología b) Tracto respiratorio Departamento de Farmacia. Francisco Sánchez Bartes . Regiones básicas del tracto respiratorio y zonas sensibles que pueden afectar los procesos de absorción Debido a esta circunstancia anatómica de los alvéolos. Gases y vapores Figura 1-24. 25 Profesores: Francisco Hernández Luis. La absorción de partículas puede ser controlable por la solubilidad y características de transferencia de la propia membrana. Estructuración del sistema respiratorio El grado de absorción depende de la solubilidad del compuesto gaseoso. Si estas partículas no son fácilmente solubles. María Elena Bravo Gómez. Facultad de Química. Regiones básicas: Región nasofaríngea Región traqueobronquial Región alveolar. Región nasofaringe: Partículas de 5 μm de diámetro o mayores Región traqueobronquial: Partículas de 2 a 5 μm de diámetro Región alveolar: Partículas menores o iguales a 1 μm. alrededor de 50 a 100 m2 en el hombre. Tamaño de la partícula sólida y líquida Después que las partículas han sido depositadas en la región alveolar. la barrera entre el aire en los alvéolos y la corriente sanguínea es tan delgada como el grosor de dos capas de células. presentan una excelente irrigación sanguínea y movimiento de respiración. la absorción desde el pulmón es muy rápida y eficiente. entonces son fagocitadas y transferidas directamente al sistema linfático donde pueden permanecer almacenadas por un periodo considerable de tiempo.

expresa muchos citocromos P450 (al menos 13 CYP2) que tienen funciones críticas en el metabolismo de substratos endógenos y exógenos. de allí al torrente sanguíneo. La mayoría de estos genes se expresan en la epidermis o queratinocitos. aunque la piel presenta una gran superficie de exposición. Esto se debe a que la capa más externa se forma por células muertas o células empaquetadas con queratina. por lo que la absorción de las mismas es potencialmente importante. entonces el compuesto estará en la corriente sanguínea mayor. Francisco Sánchez Bartes . soluciones. su estructura es tal que presenta una barrera. Distribución Procesos de distribución Después de que los compuestos han sido absorbidos. en primera instancia. Las evaluaciones realizadas en los laboratorios para xenobióticos 26 Profesores: Francisco Hernández Luis.3 Unión a proteínas Un indicador importante acerca de los procesos de distribución con implicaciones toxicológicas es la interacción de xenobióticos con las proteínas plasmáticas y algunas macromoléculas en otros órganos y tejidos. Para la mayoría de compuestos absorbidos por vía oral. Los tóxicos atraviesan por difusión pasiva presentando propiedades de liposolubilidad. Solubilidad de algunas sustancias en el plasma Insolubles Solubles Ligeramente solubles NOx NH3 X2 AsO3 HCl O3 CoCl SO2 PCl4 HF H2SO4 torrente sanguíneo. con escaso riego sanguíneo. se distribuirán por todo el cuerpo y serán diluidos por la sangre. Un incremento en el grado de hidratación favorece la absorción. El torrente sanguíneo se satura rápidamente y la única forma de incrementar su paso a través de las membranas. si la absorción fue por vía pulmonar. Los factores que influyen el proceso de distribución de xenobióticos son: Propiedades fisicoquímicas del xenobiótico Gradiente de concentración del xenobiótico entre los diferentes compartimentos del organismo Riego sanguíneo que reciben los diferentes órganos y tejidos Unión del xenobiótico a proteínas sistémicas. Introducción a la toxicología Para gases que son poco solubles en la sangre. por otro lado. la vena porta será la responsable de acarrearlos hacia el hígado y c) Piel La piel está constantemente expuesta a sustancias extrañas tales como gases. presentan una capacidad limitada de absorción. a la sangre periférica. La abrasión de la piel puede incrementar la absorción porque se daña el estrato corneo. La absorción por la piel implicará. Es importante mencionar que la piel es el órgano metabolizante más grande y más accesible. disolventes. La parte del sistema vascular en la cual el compuesto se encuentra dependerá del sitio de absorción. Perla Castañeda López. Facultad de Química. Sin embargo. pasan al Tabla 1-20. Departamento de Farmacia.Unidad 1. UNAM. Una vez que los xenobióticos se encuentran en el torrente sanguíneo. Este hecho se relaciona directamente con algunas sustancias tóxicas que pueden ser metabolizadas en la piel. María Elena Bravo Gómez. es incrementando el flujo sanguíneo.

Francisco Sánchez Bartes . Tabla 1-21. Facultad de Química. Las sustancias básicas se unen primariamente a la α1-glicoproteína. Introducción a la toxicología en plasma. α1-glicoproteína.08 g/10mL El tipo de interacción molecular involucrada entre un xenobiótico y las macromoléculas del plasma. la cual tiene un peso molecular de 40000 D con 41% de carbohidratos. Uno de los aspectos a considerar en el campo de la toxicología es el que se presenta cuando ciertos compuestos llegan a desplazar a otras sustancias que se encuentran unidas a proteínas. La presencia de grupos iónicos en la estructura del xenobiótico parece incrementar su afinidad hacia la albúmina. fuerzas de van der Waals y enlaces hidrofóbicos. puentes de hidrógeno. de los cuales el 50% es albúmina.4) presenta carga negativa. Aproximadamente 6. y al pH de la sangre (7. es de tipo ión-ión. Departamento de Farmacia. Unión de algunos xenobióticos a proteínas plasmáticas Unión a albúmina Unión a lipoproteína Unión a α1-glicoproteína Ac. Los compuestos ácidos se unen preferencialmente a esta macromolécula. 27 Profesores: Francisco Hernández Luis. Acetilsalicílico Dipiridamol Amitriptilina (anticoagulante) (antidepresivo) Barbitúricos Disopiramida Nortriptilina (anticolinérgico) (antidepresivo) Benzodiazepinas Etidocaina (anestésico local) Digitoxina Imipramina (antidisrítmico) (antidepresivo) Estreptomicina Lidocaína Fenilbutazona Metadona (narcótico) (antiinflamatorio) Fenitoina Peracina (psicotrópico) (antiepiléptico) Penicilina Prazosin (simpatolítico) Probenecid (uricosúrico) Propranolol Sulfonamidas Quinidina (anticolinérgico) Tolbutamida Verapamil (vasodilatador) Warfarina El xenobiótico unido a proteína por su gran tamaño está limitado a atravesar las membranas biológicas. El conocimiento de la fracción de xenobiótico libre podría ser de mayor utilidad clínica para aquellos compuestos que están fuertemente unidos a componentes del plasma. se basan en la cuantificación. Los compuestos en el plasma generalmente se presentan en equilibrio entre la forma enlazada y la forma libre. y está presente en el plasma a la concentración de 0. La unión de xenobióticos a los componentes del plasma involucra primeramente a la albúmina. u otras lipoproteínas. María Elena Bravo Gómez.Unidad 1.5% de la sangre es proteína. Esta proteína tiene un peso aproximado de 69000 D. Perla Castañeda López. UNAM. tanto del xenobiótico libre como el enlazado. porque solamente el xenobiótico libre es capaz de interaccionar en su sitio de acción para producir el efecto. por lo que su distribución en los tejidos desde la sangre se verá reducida. Este desplazamiento puede ocasionar: Aumento de la eficacia terapéutica del fármaco desplazado Incremento de la toxicidad del xenobiótico desplazado Redistribución en varias partes del cuerpo del xenobiótico desplazado Potenciación de la actividad biológica del xenobiótico desplazado En la siguiente tabla se presentan algunos xenobióticos que se unen significativamente a proteínas plasmáticas.

) La estructura molecular y propiedades fisicoquímicas e la sustancia (Log P. Ejemplo de la importancia de las características genéticas del organismo expuesto para presentar efectos tóxicos. es 1. ruta de ingreso. B. c amplificación A. Francisco Sánchez Bartes . 1981. Sci. anemia. ya que podrían presentarse diferentes alternativas que se indican en la siguiente figura. C. los tejidos u otros componentes del organismo. 2:228-231. Estos factores son: Las características de exposición (aguda. c: representan cambios indefinidos y no relacionados. B2.Y.Unidad 1. los cuales pueden o no tener consecuencias. Un aspecto importante a considerar en el campo de la toxicología es que la manifestación de un efecto biológico por una sustancia. B3. Tomado y adaptado de Trends Pharmacol. pKa) Tipo de efecto tóxico producido. B1. hemoglobinemia*. Hay muchas formas por las cuales un agente químico puede interferir con la bioquímica y fisiología normal de las células. Tipo de efecto tóxico producido Figura 1-25. en ocasiones se califican según los intereses de quien lo está 28 Profesores: Francisco Hernández Luis. MB2. - importante considerar de manera integral. Z a.(cambios secundarios en léculas. membranas. Características genéticas del organismo expuesto. crónica. etc. b. crónica. varios factores que van a jugar un papel determinante y constituyen elementos necesarios para su evaluación. etc. Hemoglobinuria: presencia de hemoglobina en orina Figura 1-26. ruta de ingreso. etc. En este capítulo se van a indicar cuáles son los sitios generales de acción tóxica de los compuestos y que ilustran al mismo tiempo. síntobiológico mas o síndromes) *Hemoglobinemia: presencia de hemoglobina en plasma. MB1.) composición o morfologia) B1 MB1 MB2 MB3 X. a. Facultad de Química.) La dosis del compuesto (DL50. Z. Perla Castañeda López. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia. b. B. (Figura 25) etapa de exposición etapa toxocinética protóxico entrada del xenobiotico al organismo reacción primaria cambios bioquímicos (interacción covalente o y fisiológicos disociable con macromo. etc. no es un evento simple. UNAM. MB3 son sitios diana (“blancos”) antes y después de la modificación por el agente tóxico. Y. Factores que influyen en los efectos tóxicos Al estudiar el efecto tóxico de las diferentes sustancias.8 Toxodinámica Las respuestas toxicológicas provocadas por sustancias químicas en los seres vivos son iniciadas por interacciones moleculares de las mismas con las células. María Elena Bravo Gómez. X. dosis fraccionada. hemólisis. hemoglobinuria tóxico metabolismo excreción B2 B3 toxicidad del cambio (signos clínicos. Aspectos toxodinámicos integrados con algunos componentes toxocinéticos El tipo de efecto deseable o indeseable que una sustancia pueda presentar. A. Algunas veces no basta que la sustancia alcance su sitio “blanco” para desencadenar el trastorno clínico. solubilidad. C biosíntesis etapa toxodinámica consecuencias para el organismo Exposición a haba (Vicia faba) no tóxico no tóxico Deficiencia congénita en Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Favismo. sus diferentes mecanismos de acción.) Las características de exposición (aguda.

Estos se denominan efectos adversos y se dividen en mayores o menores.gob. Perla Castañeda López.pdf Sin embargo algunos efectos son verdaderamente indeseables cuando se presentan. según logren poner en peligro la existencia del individuo. Reacciones que pueden ser predichas o racionalizadas en función de la estructura del compuesto administrado o de sus metabolitos. D. Hemorragias Mutaciones infecciones) Discrasias sanguíneas (anemia Disfunción renal Encelopatía aplásica) Aumento severo de la libido Disfunción hepática Bromismo Actividad psicomotora Depresión descontrolada respiratoria Reacciones en la piel (severa) Daño ocular irreversible Fotosensibilidad (severa) Inmunosupresión Reducción severa de la libido Depresión tiroidea Depresión mental severa Toxicología perinatal Desde el punto de vista de la naturaleza de los efectos biológicos estos se pueden clasificar de la siguiente manera Tabla 1-26. Efecto Deseado Indeseado Tabla 1-22. Efectos de la reserpina Cardiólogo Psiquiatra Hipotensión Sedación Sedación Hipotensión Departamento de Farmacia. se presenta a continuación con la atropina y la reserpina. Son dependientes de la dosis administrada.gob. 104115 29 Profesores: Francisco Hernández Luis. Ejemplos de reacciones adversas menores de algunos xenobióticos Acidosis intestinal Anorexia Debilidad y fatiga Calambres Diarrea suave Vértigo Desvanecimientos Euforia Sueño Fiebre (grado bajo) Hipo Dolor de cabeza Inflamación de la lengua Náuseas. Tabla 1-25.P. Facultad de Química. Muchas personas no presentas estas reacciones a ninguna dosis administrada.mx/unidades/cofepris/pyp/farmaco/Guia_estu dios_clinicos_1_1_.salud. vómito Parestesia suave (glositis) Faringitis Infamación gástrica Prurito anal Irritación a la piel (ligera) Estreñimiento Vaginitis Efecto Deseado Indeseado Para reportar reacciones adversas: http://www. Tipo B Tipo C No son predecibles del efecto farmacológico. frecuentemente se identifican como una exageración del efecto farmacológico. c) por efectos secundarios: hopopotasemia (baja concentración del catión potasio) por algunos diuréticos. Tabla 1-24. UNAM. Tipos de reacciones según la naturaleza del efecto biológico Reacción Definición Tipo A Pueden ser predichas de sus acciones farmacológicas conocidas. 2002. Ejemplos de reacciones adversas mayores que presentan algunos xenobióticos Colapso vascular periférico Choque anafiláctico Cardiopatías Atrofia de órganos y tejidos Coma Ulceraciones Cambios en la glucosa sanguínea Cáncer Pancreatitis (severos) Cambios en la presión arterial Convulsiones Teratogénesis (severos) Exacerbaciones (úlcera péptica.cofepris.J. Toxicophores: Groups and metabolic routes associated with increased safety risk. Naisbitt.Unidad 1.mx/wb/cfp/farmacovigilancia_canal http://www. Current Opinion in Drug Discovery and Development. Efectos de la atropina Oftalmólogo Internista Midriasis Espasmolítico Espasmolítico Midriasis Tabla 1-23. Algunos ejemplos son: a) por sobredosis: hemorragia por anticoagulantes b) por efecto colateral: somnolencia por antihistamínicos de primera generación.. María Elena Bravo Gómez. Francisco Sánchez Bartes . 5. Ejemplo de esto. hemorragia por anti-inflamatorios no esteroidales. Williams D. Introducción a la toxicología evaluando.

agentes intercalantes) Interferencia con la producción de energía celular Inhibición y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa (nitrofenoles) Inhibición del transporte de electrones (rotenona. UNAM. Estrés oxidante Disminución de glutatión (acetaminofén) Oxidación de grupos tioles en proteínas. DDT) Fluidez de la membrana (disolventes orgánicos. la interferencia con la producción de energía celular y la unión a biomoléculas. atropina. Introducción a la toxicología Para fines de aplicación regulatoria. María Elena Bravo Gómez. Ácidos nucleicos: ADN y ARN (agentes alquilantes. barbitúricos. Mecanismos de acción tóxica de los compuestos químicos Los mecanismos por los cuales algunos compuestos provocan sus efectos tóxicos se enlistan en la tabla 1-27. organofosfatos. paraquat. A lo largo de todo el curso se irán presentando la mayoría de los mecanismos mencionados con los ejemplos específicos de las sustancias que los utilizan y las consecuencias toxicológicas que desencadenan. etanol. tetrodoxina. Receptor para hidrocarburos aromáticos policíclios (receptor Ah) Receptores hormonales (dioxinas como el TCDD.Unidad 1. insuficiencia tiroidea) Alteraciones congénitas Alteraciones genéticas no letales en células somáticas Cáncer Alteraciones congénitas. En el presente capítulo sólo mencionaremos a dos de ellos. LSD. goiestrógenos) Interferencia con las funciones de las membranas Membranas excitables: Flujo iónico (saxitoxina. fluoroacetato de sodio) Proteínas de transporte (monóxido de carbono. cianuro) Inhibición del metabolismo de carbohidratos (fluoroacetato) Interferencia con las interacciones normales ligando-receptor Neuroreceptores y neurotransmisores (por ejemplo: benzodiazepinas. características de las reacciones adversas se establecen en la NOM 220SSA1-2002. mercurio. anestésicos locales) Membranas en organelos Membranas lisosomales (tetracloruro de carbono) Membranas mitocondriales (organoestaños) Perturbación en la homeostasis del calcio Alteraciones del citoesqueleto Activación de fosfolipasas Activación de proteasas Activación de endonucleasas Toxicidad por pérdida de células selectivas Desbalance hormonal y fisiológico (pérdida de neuronas dopaminérgicas. Peroxidación de lípidos (tetracloruro de carbono. nitritos) Interferencia con las funciones del sistema inmune. Interferencia con las funciones normales ligando-receptor 30 Profesores: Francisco Hernández Luis. estricnina. Francisco Sánchez Bartes . antihistaminas) receptor receptor Interferencia por el xenobiotico receptor receptor ligando xenobiotico Figura 1-27. Perla Castañeda López. Esta lista se incrementará a medida que las investigaciones arrojen nuevos resultados. Facultad de Química. ozono) Generación de radicales libres Formación de lípidos hidroperóxidos. las definiciones y Departamento de Farmacia. Interacción normal Tabla 1-27. organofosfatos. Algunos mecanismos generales de la acción tóxica Unión a macromoléculas Actividad enzimática (arsénico.

salicilanilidas. Entre los agentes desacoplantes conocidos se encuentran fenoles halogenados.4-dinitrofenol. Desacopladores de la fosforilación oxidativa Los agentes desacopladores permiten el transporte de electrones pero previenen la fosforilación de ADP para convertirse en ATP. Estos eventos desencadenan un incremento en el consumo de oxígeno y en la producción de “calor”. e incluye síntomas de respiración rápida. náusea y coma. UNAM. 2H+ transporte de ADP dicumarol pentaclorofenol ATP sintetasa Figura 1-29. La muerte ocurre de manera rápida por hipertermia fatal. Introducción a la toxicología Interferencia con la producción de energía celular Departamento de Farmacia. El ión cianuro es uno de los agentes venenosos de más rápida acción. María Elena Bravo Gómez. En seres humanos. carbonilcianidas. Muchos agentes desacopladores son ácidos débiles. Francisco Sánchez Bartes . Es fácilmente absorbido por todas las rutas. Xenobióticos que provocan desacoplamiento de la fosforilación oxidativa electrones NADPH +H+ (proceso exotérmico) ATP (proceso endotérmico) Los agentes desacopladores ocasionan un “corto circuito” al provocar una corriente de protones a través de las membranas mitocondriales. nitrofenoles. atebrina (antimalárico) y arsenatos. dicumarinas. La ingestión de pequeñas cantidades de ión cianuro o del gas cianuro de hidrógeno (HCN) provoca la muerte en 31 Profesores: Francisco Hernández Luis. El primer agente desacoplante fue el herbicida 2. y por inhalación. Inhibición del transporte de electrones fenilhidrazonas.. 2. incluyendo la piel. las cuales son impermeables de manera normal. lipofílicos y generalmente tienen un anillo aromático. Perla Castañeda López.4-dinitrofenol carbonilcianuro-p-trifluorometoxihidrazona (FCCP) {[4-(trifluoromethoxi)fenil]hidrazono}malononitrilo Inhibidores de la fosforilación oxidativa (inhiben a la ATP sintetasa) Oligomicina (antibiótico) Diciclohexilcarbodiimida (DCC) O O O O Cl Cl Cl OH OH Cl OH Cl NADP+ -2e. Figura 1-28. las mucosas.Unidad 1. Facultad de Química. HO NO 2 NC N NC NH - Inhibición y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa La fosforilación oxidativa es un proceso metabólico que utiliza NO 2 OCF 3 energía liberada por la oxidación de nutrientes para producir ATP. se presentan hipertermia.

Típicamente. está formada por glucosa. presente en la pulpa de las semillas trituradas y en la microflora intestinal de los mamíferos. Cit c+2 Cit a+2 Cit a3+3 H2O Cit a +3 HCN Cit a3+2 ½ O2 HbO2 Figura 1-31. Estos citocromos son referidos como citocromo oxidasa. el cianuro tiene un sabor amargo. vértigo y dificultad respiratoria. además de un olor a almendras. descubridor del HCN. Figura 1-30. El cianuro también está presente en las semillas de manzanas. murió al aspirar los vapores de este compuesto. Departamento de Farmacia. UNAM. y productos para fumigación.Unidad 1. Amigdalina y nitroprusiato de sodio El cianuro ejerce su efecto tóxico al bloquear el transporte de electrones en la secuencia de citrocromos mitocondriales a-a3 como se muestra en la siguiente figura. con esto previene la unión del grupo hem con el oxígeno. Mecanismo de acción del cianuro El tratamiento para el envenenamiento con cianuros está dividido en tres etapas. El ión cianuro puede ser liberado del glucósido por la acción de la β-glucosidasa (emulsina). Primero se administra nitrito de amilo (gas) por vía 32 Profesores: Francisco Hernández Luis. Introducción a la toxicología cuestión de minutos u horas. cerezas y almendras en la forma de amigdalina. duraznos. Facultad de Química. dependiendo de la ruta de exposición. María Elena Bravo Gómez. Se ha estimado que entre un 20% a 40% de la población es genéticamente incapaz de detectar el olor a cianuro. polvos pulidores para plata y otros metales. Por esta razón. El químico Karl Wilhelm Scheele. Otra fuente potencial de ión cianuro es el fármaco nitroprusiato de sodio (nitroferricianuro de sodio). Cit c+3 Entre los síntomas por intoxicación por cianuro se presentan una rápida salivación. Como resultado de la inhibición por el cianuro. dolor de cabeza. OH H O H OH H HO HO H H H O H OH O CN NC Fe NC CN CN O NO 2 CN H HO HO H H -2 2Na+ amigdalina nitroprusiato de sodio La amigdalina. El ión cianuro forma parte de algunos venenos para ratas. la transferencia de electrones del citocromo a3 hacia el oxígeno molecular es bloqueada y la célula muere. la amigdalina puede ser más tóxica por vía oral que por vía intravenosa. Sobredosis de este compuesto han provocado problemas de intoxicación por cianuro. un ingrediente del Laetrile (antineoplásico). Francisco Sánchez Bartes . un glucósido cianogénico o en frijoles y forrajes (sorgo). benzaldehído y cianuro. El cianuro forma un complejo de coordinación con el grupo hem del citocromo a3. el cual es utilizado en el tratamiento de la hipertensión. Perla Castañeda López. soluciones fotográficas.

seguida por administración intravenosa de nitrito de sodio. Molécula de la hemoglobina (Imagen tomada del Protein Data Bank 1GZX) 33 Profesores: Francisco Hernández Luis. Departamento de Farmacia. Perla Castañeda López. Unión reversible e irreversible a biomoléculas Figura 1-32. Francisco Sánchez Bartes . se administra tiosulfato de sodio vía intravenosa.Unidad 1. el cual es excretado fácilmente. Introducción a la toxicología respiratoria. ADN. UNAM. próximos capítulos ilustraremos esta forma de acción con varios ejemplos. la interferencia sobre el sistema inmune y la interacción de una sustancia endógena con macromoléculas biológica. María Elena Bravo Gómez. en el presente sólo citaremos dos casos. C H 3 N H C 3 O Nitrito de amilo O NaNO2 Cit a3 CN-1 NO2-1 CN-1 HbO2 S2O3-2 MetHb CNMetHb IV + CN-1 rodanasa SCN-1 + SO3-2 Figura 1-33. Unión a biomoléculas Otro de los mecanismos de acción tóxica se presenta cuando los compuestos se unen a alguna macromolécula que desempeñe alguna función biológica importante (enzimas. ARN. El ión férrico de la meta-hemoglobina se combina con el cianuro del plasma. Aunque en los Figura 1-34. Después de la administración de nitritos. esta sustancia es un sustrato para la enzima rodanasa (tiosulfato sulfotransferasa) que cataliza la conversión del cianuro a tiocianato. lípidos). provocando una disociación del cianuro que se encuentra unido en el citocromo a3. Etapas en el tratamiento contra el envenenamiento con cianuros Otras sustancias que presentan un mecanismo de acción semejante al cianuro son las azidas y el sulfuro de hidrógeno (H2S). Facultad de Química. Estas sustancias oxidan al Fe(II) del grupo hem en la hemoglobina para generar la metahemoglobina.

reacción de Arthur dermatitis por contacto. vía sus El sistema inmune puede ser afectado por una amplia variedad de agentes tóxicos. Respuesta incrementada a un xenobiótico específico con el consecuente daño tisular. Introducción a la toxicología Interferencia sobre el sistema inmune Departamento de Farmacia. Estos mediadores causan vasodilatación. La reacción de Tipo I (anafilaxia) es inmediata. bronco- constricción e inflamación. prostaglandinas. el asma y la anafilaxia provocadas por fármacos se presentan por esta alteración inmunológica. libera histamina. Un ejemplo lo constituye la reacción anafiláctica a penicilina. La unión de antígenos a estas inmunoglobulinas. Autoinmunidad receptores Fc. rinitis alérgica. UNAM. 34 Profesores: Francisco Hernández Luis. Francisco Sánchez Bartes . Efectos de los xenobióticos sobre el sistema inmune Las reacciones de hipersensibilidad se pueden provocar por los cuatro mecanismos mostrados en la figura 1-35. incrementan la permeabilidad capilar. Perla Castañeda López. Inmunosupresión. La urticaria. Reacciones de hipersensibilidad Figura 1-35. María Elena Bravo Gómez. y esta mediada por la IgE (y en menor extensión por IgG4 en seres humanos) unida. a basófilos o a membranas de células cebadas. reacción a la tuberculina dermatitis por contacto célula del sistema inmune Figura 1-36. Cuatro tipos de respuestas se pueden ocasionar: Hipersensibilidad. anafilaxia sistémica discrasia sanguínea por xenobiotico enfermedad del suero. leucotrieneos y quimioatractores de neutrófilos y eosinófilos. Facultad de Química. Inmunoestimulación. Efecto directo sobre órganos y células del sistema inmune que provoca una respuesta disminuida. Incremento en la actividad de órganos o células del sistema inmune que puede provocar una respuesta inmunológica incrementada. Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Macromolécula (proteína) xenobiotico xenobiotico (hapteno) X componentes respuesta inmunológica asma.Unidad 1.

tales como las células K o ciertos macrófagos. IgM. incluyendo las penicilinas. Los linfocitos T reconocen el antígeno y entonces reclutan otras células para provocar una respuesta inflamatoria al antígeno. La reacción Tipo III (precipitina tóxica) involucra la unión de anticuerpos con antígenos multivalentes. entonces se presentarán efectos múltiples en varios órganos y tejidos. IgA. oro Tipo II. Perla Castañeda López. BHT. o una molécula de IgM. BHA) Tipo I anhídridos ftálicos Tipo I antimicrobianos (parabenos) Tipo IV berilio Tipo I. Este proceso es conocido bajo el nombre de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (DAC). diisocianato) Tipo I. la formación del conjugado. y sus metabolitos son altamente reactivos y de vida corta. Xenobióticos que causan hipersensibilidad Xenobiotico Tipo de reacción aditivos de alimentos (colorantes azo. IV compuestos de platino Tipo I. IV. La reacción de Tipo II (citolítica) es iniciada cuando anticuerpos tales como la IgG. que se unen a la porción Fc de los anticuerpos enlazados y en consecuencia son activados y lisan las células blanco. se unen a antígenos tisulares específicos. Francisco Sánchez Bartes . es causada por la interacción de antígenos con linfocitos T y no con anticuerpos. Ellos se forman en donde el antígeno se forma y se libera de la superficie celular. De manera similar el sistema complemento es activado cuando se enlaza de forma cruzada a la porción Fc de dos moléculas de IgG.Unidad 1. lupus eritematoso. En contraste. Esto nos lleva a tomar en cuenta dos consideraciones que involucran la localización de dicha biotransformación y las propiedades químicas de los metabolitos generados. cromo Tipo IV formaldehído Tipo IV mercurio. Varios fármacos. María Elena Bravo Gómez. y subsecuentes reacciones alérgicas. IV penicilina. por ejemplo. Departamento de Farmacia. reacción de Arthus (Nicholas Maurice Arthus). 35 Profesores: Francisco Hernández Luis. o es transformado en metabolitos con valores de vida media suficientes para trasladarse a sitios distantes. se presentarían en lugares bien localizados. articulaciones. tetraciclina Tipo I. Algunos de los xenobióticos reportados que manifiestan toxicidad sobre el sistema inmune ya sea por alteraciones humorales o celulares se presentan en la siguiente tabla. III. ejemplo la hepatitis provocada por el halotano. Esto provoca la deposición de complejos anticuerpos / antígenos en la piel y membranas. UNAM. La reacción inmune a estos complejos puede causar inflamación de la piel. cada una de las cuales está unida a la superficie celular. quinina. Ciertas células tienen receptores Fc. Si el xenobiótico es predominantemente activado dentro de un órgano específico. Facultad de Química. aquellas manifestadas por las respuestas de Tipo I y Tipo III. la reacción de Tipo IV (hipersensibilidad mediada por células) a diferencia de las anteriores. si el xenobiótico es metabolizado en varios órganos. IV resinas y plastizantes (tolueno. sulfonamidas y quinina pueden estimular la formación de anticuerpos. Finalmente. y producir la lisis de glóbulos rojos. II. riñones. Introducción a la toxicología Tabla 1-28. La dermatitis por contacto al níquel es causada por este tipo de respuesta. Para que un xenobiótico provoque una respuesta inmune necesita ser metabolizado para formar un conjugado con una macromolécula (acarreador) que le dará sus características antigénicas. III. IV níquel Tipo I.

SS + halotano H + clorpropamida HA + hidralazina DLE + metildopa HA. Th: Trombosis. + + penicilamina N + A etiniloestradiol Th + procaínamida DLE + ciclofosfamida A. H: Hepatitis. H + clanidanol HA + quinina. N: neutropenia. UNAM. Facultad de Química. Distorsionar los mecanismos de reconocimiento por lo que reducen la respuesta inmune quinona O R + HS HN O S HN O O 2 O O R 2 cisteína en una proteína aducto de cisteína y quinona Figura 1-37. provocando una baja de la capacidad de dicho sistema b) c) Destruir directamente los componentes del sistema inmune. O electrófilo + nucleófilo R 1 → enlace covalente R O 1 La inmunosupresión se puede ocasionar por: a) Interferencia con el crecimiento celular o con su proliferación. Sustancias que provocan inmunosupresión Xenobiótico Xenobiótico Antitumorales (6-mercaptopurina. Introducción a la toxicología Tabla 1-29.A. El resultado funcional es una deficiencia en la inmunidad mediada por células. DLE: Lupus eritematoso inducido por fármacos. que se ha evidenciado por una disminución del complemento y concentraciones de inmunoglobulinas. Los trabajadores expuestos al benceno presentan una baja inmunidad humoral. T + probenecid HA + quinidina penicilinas As. níquel. H. Perla Castañeda López. cannabinoides y Metales (plomo. Xenobióticos que presentan inmunidad humoral y/o celular Xenobiótico Tox I Hm I C Xenobiótico Tox I Hm acetaminofén T + alprenolol D salicilatos A. I C: inmunidad celular. Francisco Sánchez Bartes . mercurio. Por ejemplo las personas expuestas a bifenilos policlorados son más susceptibles a sufrir infecciones respiratorias. ciclofosfamida.Unidad 1. Benceno azatioprina. Ne + + Departamento de Farmacia. organofos-forados. El benceno causa linfocitopenia pero también afecta otros IC + + componentes de la médula ósea. María Elena Bravo Gómez. U: urticaria. U + tolbutamida HA + relajantes A + alopurinol D. A: anafilaxia. As.: anemia hemolítica. mientras que los niños expuestos al plomo padecen de diarrea bacteriana. virales y parasitarias. + En los seres humanos. opiáceos) cadmio) Organometálicos (metilmercurio) 36 Profesores: Francisco Hernández Luis. D. U. N. I Hm: Inmunidad humoral. D: dermatitis. Ne: nefritis. Unión covalente Tabla 1-30. carbamatos) Drogas (etanol. U musculares eritromicina H + cefamandol T + difenilhidantoína H. Tox: toxicidad. D. As: asma. el efecto de la inmunosupresión puede provocar un incremento de las infecciones bacteriales. ciclosporina) Hidrocarburos aromáticos policíclicos Insecticidas (organoclorados. U + amoxicilina HA + captopril U. T: trombocitopenia.

a. *En algunos textos se puede indicar el mismo concepto como CI 50: Concentración inhibitoria media. Francisco Sánchez Bartes . María Elena Bravo Gómez. Los biomarcadores de citotoxicidad El término de citotoxicidad se utiliza para denotar que un xenobiótico ha ocasionado daño letal a una célula sin indicar el mecanismo de acción implicado. El parámetro que se utiliza para denotar la citotoxicidad de un xenobiótico es la CL50 (concentración letal cincuenta que representa la muerte del 50% de células expuestas a un compuesto en un rango de concentraciones. Klassen. Facultad de Química. También existe un software disponible de la EPA: http://www. Mac Graw Hill. New York. 45 El término CL50 conceptualmente es similar al de la DL50. ejemplo Master Plex (http://www.b-insaturadas) Electrófilo Carbón en epóxidos. haluros de arilo. DL50: Dosis letal media.Unidad 1.gov/ordntrnt/ORD/NRMRL/std/qsar/qsar. et al. Carbocatión bencílico Carbocatión alquílico duro Azufre en metionina Nitrógeno en amino primarios y secundarios de proteínas. Nitrógeno en amino de purinas Oxígeno de purinas y pirimidinas Oxígeno en el fosfato de ácidos nucléicos Departamento de Farmacia. Introducción a la toxicología Tabla 1-31. Gráficamente este término se representa de la siguiente forma. cetonas cisteína). 6th ed. Figura 1-38. Casarett and Doull´s Toxicology. Sin embargo es importante distinguir el ámbito de sus aplicaciones. Algunos nucleófilos y electrófilos Nucleófilos suave Carbón en dobles Azufre en tioles (glutatión enlaces polarizados y tiol en residuos de (quinonas. Perla Castañeda López. UNAM.epa. Tabla 1-32.miraibio. 2001. El valor de la CL50 de compuestos se puede calcular mediante algunos software.p.html Para el manejo de datos y el análisis estadístico para determinar la CL50 se puede consultar: 37 Profesores: Francisco Hernández Luis. μM. nM mg/Kg Evaluación In vitro In vivo CL50: Concentración letal media. o CT50: Concentración tóxica media.com/elisacurve-fit) estructurado para manejar los datos arrojados por lectores de ELISA. la CL50 y la DL50 Parámetro CL50* DL50 Unidad mM. Concentración letal 50 y viabilidad celular Curtis D.

Toxicology in Vitro 2002. Introducción a la toxicología http://www. En condiciones ácidas la sulforodamina se une a los aminoácidos básicos de las proteínas intracelulares de las células viables.html#Transfor mationofdata Departamento de Farmacia. Figura 1-39.cancer. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2012. En condiciones básicas se disocia y se puede evaluar en el medio de cultivo por absorbencia a 564 nm. Determina las proteínas totales al ingresar a la célula La resazurina (azul no fluorescente) es reducida a resorufina (rojo fluorescente) por deshidrogenasas mitocondriales de la células viables. inicial después de 24 h 2 000 000 4 000 000 Control negativo (sin xenobiotico) 2 000 000 3 000 000 GI50 2 000 000 2 000 000 TGI 2 000 000 1000 000 CL50 http://www. La resorufina se difunde al medio de cultivo donde es cuantificada. 20. TGI y CL50 38 Profesores: Francisco Hernández Luis. El colorante no es retenido por las células viables. Sustancias usadas como biomarcadores de citotoxicidad Indicador Característica Las sales de tetrazolio (MTT. UNAM.54 Wellington K. CL50: concentración letal. Perla Castañeda López. TGI y CL50 en línea celular Cantidad de células Cantidad de células Parámetro. 599-607. María Elena Bravo Gómez. 44724481. Ejemplo de citotoxicidad en la línea celular HeLa Compuesto GI50 (μM) TGI (μM) CL50 (μM) Etopósido 3. Rojo neutro Azul de tripano Sulforodamina Azul Kenacida Resazurina (azul de alamar) Putman K.. et al. 16. Tabla 1-35.56 40.biology.gov/cancertopics/pdq/cam/cancell/HealthProfessional/page8 Para determinar la viabilidad celular se pueden utilizar diferentes indicadores para tal efecto. GI. Su comportamiento es similar al MTT solamente que su sal de tetrazolium formada es soluble en agua El rojo neutro es captado por las células (específicamente por los lisosomas y endosomas). amarillo) son convertidas a cristales de formazan ( púrpura insolubles) por las MTT enzimas deshidrogenasas mitocondriales de las células vivas. Sólo la células viables son capaces de retener el colorante.Unidad 1. Tabla 1-34. W. XTT La representación gráfica de los parámetros antes mencionados se presenta a continuación. Otros parámetros a evaluar in vitro sobre la exposición de líneas celulares a xenobioticos en un determinado tiempo (ejemplo 24 h) son: GI (growth inhibitiion): Inhibición del crecimiento.ac. Francisco Sánchez Bartes . Evaluación de los parámetros GI. TGI: inhibición total del crecimiento.P.uk/archive/jdeacon/statistics/tress4..ed. Tabla 1-33.18 87. Facultad de Química. et al.

84113001) African Green Monkey Epithelial Kidney NIH 3T3 (Prod. También existe la colección ATTC.29 ± 0. Indicadores de viabilidad celular Otro de los métodos para evaluar la citotoxicidad de xenobióticos es mediante el uso de líneas celulares.27 ± 0. 85050302) Chinese Hamster Ovary Fibroblast BHK-21 (Prod. Tabla 1-36. Perla Castañeda López. Tabla 1-37. rata y ratón para ilustrarnos las diferentes sensibilidades de esta evaluación. 39 Profesores: Francisco Hernández Luis. Ensayo MTT Una de las células usadas para detectar la citotoxicidad de un xenobiótico es el linfocito (célula sanguínea mononucleada). Francisco Sánchez Bartes .36 ± 0. No. 1174-1181.14 ±0. No.08 0. perro. En este ámbito se presentan dos grupos generales: las líneas primarias derivadas de células normales (ej.28 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia. se presenta a continuación los datos comparativos de citotoxicidad en linfocitos de humano. Facultad de Química. Figura 1-40. No.28± 0. Human Kidney Epithelial 85120602) Figura 1-41. No.6 (2.9) (1. 21.B.51 ± 0.19 ± 0. A continuación se presenta algunas de las líneas comercialmente disponibles de la colección europea.16 1. María Elena Bravo Gómez. μM) Compuesto Humano Perro Rata Ratón 52.12 0. Mouse embryo Fibroblast 93061524) L929 (Prod.5) (>100) (18) Taxol 0.14 0. UNAM.47 ± 0. 93021013) Human cervix Epithelial VERO (Prod.Unidad 1. Syrian Hamster Kidney Fibroblast 85011433) HEK 293 (Prod.8 2. Human lung Fibroblast 84101801) HELA (Prod.42 ± 0. fibroblastos. Al respecto.92± 0.18 (190) (140) (200) (84) Cisplatino 1.08 3.07 (26) (9. No.98± 0. Toxicology in Vitro 2007. No. CL50 de xenobióticos en linfocitos de diferentes especies log CL50 ±DE* (CL50. et al.65 ± 0. No. No. 85011425) Mouse connective tissue Fibroblast CHO (Prod.21 3.5) Prednisolona (>1000) (>1000) (>1000) (>1000) *DE: desviación estándar Hassan S. The European Collection of Cell Cultures (ECACC) Attached Cell Lines Name Species and tissue of origin Morphology MRC-5 (Prod.célula del tejido conjuntivo) y las líneas secundarias obtenidas de tumores malignos (cancerosos).41 ± 0.11 2.07 0.11 2.22 Fluorouracilo (>10000) (460) (2300) (>10000) Melfalan 2.

86022801) U 266B1 (Prod.90 (leucemia-humana) 12 12 ± 2.06 P388 Quinifurilo 24 1. 98070106) WEHI 231 (Prod.20 Nitracrina 24 0. No. Marcelo M. 87060801) HL60 (Prod. ejemplo la lactato 40 Profesores: Francisco Hernández Luis. No.2 ± 0. En otros métodos se utiliza la presencia de proteínas totales o de alguna enzima intracelular como biomarcador.06 6 0. μM K562 Quinifurilo 24 2 ± 0. 85022107) YAC 1 (Prod. Rosas. 85110503) U937 (Prod. 94030304) Human Liver Bovine aorta Epithelial Endothelial Departamento de Farmacia.12 ± 0. 369–375 Figura 1-42. No.07 6 2. et al. No. Pharmacological Research 2003. 85051003) SH-SY5Y (Prod. 85011440) Namalwa (Prod. UNAM. No. Evaluación de la actividad citotóxica Estas determinaciones tienen diferentes puntos finales ó “end point”. Species and tissue of origin Mouse myeloma Human Hystiocytic Lymphoma Human Lymphoma Human Leukaemia Mouse B-cell Lymphoma Mouse Lymphoma Human Myeloma Human neuroblastoma Morphology Lymphoblastoidlike Lymphoblastoid Lymphoblastoid Lymphoblastoidlike Lymphoblastoid Lymphoblastoid Lymphoblastoid Neuroblast Tabla 1-38. 48.2 ± 0. 85011430) BAE-1 (Prod.5 ± 0. h CI50.16 ± 0.4 ± 0. No.20 Cada valor de CL50 representa (M ± DE) de dos a cinco series de experimentos completamente independientes con cinco a 6 repeticiones para cada serie. No. 88031149) Suspension Cell Lines Name NSO (Prod. Perla Castañeda López.10 Nitacrina 24 0.1 ± 0. Introducción a la toxicología HEPG2 (Prod.20 (leucemia-ratón) Nitacrina 24 0.04 12 1. Ejemplos de aplicación de la CL50 medido con MTT Línea celular Compuesto Tiempo.17 (fibroblasto-ratón) 12 11 ± 2. Francisco Sánchez Bartes . No. Facultad de Química.13 ± 0.13 NIH3T3 Quinifurilo 24 1. No. María Elena Bravo Gómez. No.Unidad 1.

Introducción a la toxicología deshidrogenasa (LDH). Perla Castañeda López. Departamento de Farmacia. UNAM. María Elena Bravo Gómez. Francisco Sánchez Bartes . ácido láctico NAD formazán (rojo) 490 nm + LDH ácido pirúvico NADPH + H+ 30 a 60 min tetrazolium INT (amarillo) diaforasa Figura 1-43.Unidad 1. Facultad de Química. Reacción para evaluar la actividad LDH Algunas ventajas de este método son: no utiliza material radiactivo operativamente sencillo de llevar a acabo el tiempo de reacción es corto (30-60 min) no requiere centrifugación la absorbencia correlaciona con las células lisadas datos reproducibles En la tabla 1-39 se presentan algunos datos de la citotoxicidad del CdCl2 evaluada por distintos métodos en dos diferentes líneas celulares. La presencia de las proteínas o de la enzima indica que las células se rompieron. Figura 1-44. Determinación de lactato deshidrogenada como biomarcador de citotoxicidad 41 Profesores: Francisco Hernández Luis.

53 20 μM ± 3. Fotakis G. Toxicology Letters 2006.90 40 μM ±3. María Elena Bravo Gómez.11 8 μM ± 0.25 80 μM ± 16. Análisis con t-student.02 10 μM ±0.01 200 μM ± 2. 160.26 40 μM ±6.47 200 μM ±2.02 5 μM ± 5.39 80 μM ±1. UNAM. Introducción a la toxicología Tabla 1-39.31 100 μM ± 14. un antidepresivo tricíclico a células de fibroblastos. Características de apoptosis y necrosis Características Apoptosis Necrosis Estimulo Fisiológico o patológico Patológico Ocurrencia Células únicas Grupo de células Reversibilidad Limitada Limitada Nivel celular Forma de la célula Adhesión entre células Fagocitósis por otras células Inflamación exudativa Nivel de organélos Menbrana Citoplasma Permeabilidad mitocondrial Núcleo Figura 1-45.21 15 μM ± 5. Facultad de Química. Francisco Sánchez Bartes .53 300 μM ±1. Perla Castañeda López.Unidad 1.25 80 μM ±1. CL50 de líneas hepáticas expuestas a CdCl2 3h 5h 8h 24 h HTC Rojo neutro MTT proteína LDH HepG2 Rojo neutro MTT proteína LDH 300 μM ± 7. la muerte de una célula se puede presentar ocasionada por apoptosis o por necrosis Tabla 1-40. Cambios celulares durante la apoptosis Contracción y formación de cuerpos apoptóticos Alterada desde el principio Presente Ausente Abultamiento con posterior desintegración Alterada al final del evento Ausente Presente Otro ejemplo lo constituye la muerte ocasionada por aminotriptilina.96 100 μM ±0.84 100 μM ±8. 171–177.88 500 μM ±1. En términos generales. Nivel bioquímico Activación génica Requerimiento de síntesis protéica Liberación de enzimas lisosomales Activacion de enzimas no lisosomales Activacion de caspasas Cambio en el citoesqueleto Niveles de ATP requeridos Presente Presente Ausente Presente Presente Presente Alto Ausente Ausente Presente Presente Ausente Presente Bajo M ± ESM (error estándar medio) (n = 3).35 Departamento de Farmacia. Presenta forma de ampollas Abultado en las últimas etapas Presente Cariorrexis Ampollas previas a la lísis Abultados al inicio del evento Presente Cariólisis 42 Profesores: Francisco Hernández Luis.

51–58.. Dorne. Facultad de Química. Stephen R. Mückter H. 2606–2610. Claus Svendsen. Shakil A. María Elena Bravo Gómez. 2007. Eric V. Figura 1-46. Stürzenbaum. 17. La fluorescencia del citoplasma indica actividad de la caspasa 3 y su ausencia en el control (sin amitriptilina) A. Simon Parry. Toxicokinetics in preclinical evaluation. 5. Systems toxicology approaches for understanding the joint effects of environmental chemical mixtures. Drug Discovery Today 2003. 127-133. Regulatory Toxicology and Pharmacology 2012. 7. Richard B. 291–299. David J. Regulatory Toxicology and Pharmacology 2009. Hanan Ghantous. Casarett and Doull´s Toxicology. Hawksworth. TF Butt T. 8. Suresh Swain. Application of toxicokinetics to improve chemical risk assessment: Implications for the use of animals. James S. Apoptosis causada por amitriptilina En caso de información sobre el daño toxicológico de toxicology perspectives on the development of herbal medicines to prescription drug products in the United States. Principles and Methods of Toxicology. 8. Toxicology 2008. 24 421– 442. 4. MD. et al. Matthew P. 6. Stuart Creton. Curtis D. 5-27. Adverse drug reactions. Science of the Total Environment 2010. CRC Press. Mac Graw Hill. Use of toxicokinetics to support chemical evaluation: Informing high dose selection and study interpretation. Granowitz. Birnkrant Current regulatory Determinación de apoptosis en fibroblastos después de una exposición a amitriptilina por -caspase 3 (1:100.H. Luis G. A. Will Davies. Bus. Dent. Kuei-Meng Wu. 2001. Saghir. Richard Billington. Dent. Will Davies. Francisco Sánchez Bartes . Travis. Wallace Hayes. 46. Jones . Paul Baldrick. Jean-Lou C. 40. 241–247. 10. Canada. Kim Z. Stuart Creton.E.Unidad 1. Brown. Perla Castañeda López. What is Toxicology and how does toxicity occur? Best Practice and Research Clinical Anaesthesiology 2003.epa. 5 th ed. Simon Parry. Toxicology and Applied Pharmacology 2009.gov/ecotox/ Bibliografía 1. 6th ed. Michael J. UNAM. contaminantes en organismos del suelo. 2. 3. Hawksworth. Bartels. Gabrielle M. Food and Chemical Toxicology 2008. 9. Richard Billington. 408. 55. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia. In silico toxicology for the pharmaceutical sciences. USA) . 370-374. Oliver A. 241. Gabrielle M. Ferner R. Cell Signalling Technology.M. 11. Travis. (C y D) condensación nuclear visulaizada con tinción Hoechst (flecha) Moreno-Fernández A. Debra B. New York.62. Spurgeon. agua y aire se puede consultar el sitio “ECOTOX Data Base” de la Environmental Protection Agency (EPA): http://cfpub. Medicine 2012.M. 243.F. 3725–3734. 356–370. Klassen. Critical Care Clinics 2008. MD. et al. Kim Z. Antibiotic adverse reactions and drug interactions. 43 Profesores: Francisco Hernández Luis. Matthew P. Valerio Jr.

María Elena Bravo Gómez. Adverse drug reactions. Anaesthesia and Intensive Care Medicine 2011. Facultad de Química. 13. Simon Scott.Unidad 1. Toxicology Letters 2004. Wim H. Jonathan Thompson. Henk Van Loveren. Importance of immunotoxicity in safety assessment: a medical toxicologist’s perspective. Perla Castañeda López. 319-323. 149 103– 108. 12. Jacques Descotes. Screening of xenobiotics for direct immunotoxicity in an animal study. Methods 2007. De Jong ¤. UNAM. Francisco Sánchez Bartes . 3–8 Departamento de Farmacia. 41. 44 Profesores: Francisco Hernández Luis. Introducción a la toxicología 12. 14.

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