FORMACIN CONTINUADA

PARA FARMACUTICOS DE HOSPITAL

3.2

NUEVAS APORTACIONES GALNICAS A LAS FORMAS DE ADMINISTRACIN

Prof. Dr. Jos M Su Negre
Profesor Titular de Farmacia y Tecnologa Farmacutica Director del Servicio de Desarrollo de Medicamentos (SDM) de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona
FUNDACION

PROMOCION MEDICA

SUMARIO
1. 2. Introduccin Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin oral Comprimidos matriciales Comprimidos matriciales hidrfilos de hinchamiento ilimitado Comprimidos matriciales de hinchamiento controlado Comprimidos matriciales inertes Comprimidos matriciales lipdicos Comprimidos matriciales multicapa o parcialmente recubiertos Comprimidos matriciales recubiertos perforados Sistema de dosificacin con tiempo de residencia gstrica prolongado Sistemas flotantes Sistemas bioadhesivos Formas farmacuticas recubiertas Recubrimientos gastrorresistentes Recubrimientos que permiten obtener una liberacin de principio activo a velocidad controlada Formas recubiertas por compresin Comprimidos osmticos Compromido osmtico elemental Compromido osmtico bicompartimental Modificaciones tecnolgicas en el diseo de los comprimidos osmticos elemental y bicompartimental Sistemas basados en resinas intercambiadoras de iones Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin tpica: va transdrmica Parches transdrmicos matriciales Parches transdrmicos reservorio Parches transdrmicos mixtos Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin parenteral Sistemas microparticulares Bombas reservorio de aplicacin subcutnea Otros implantes slidos subcutneos Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin ocular Lentes blandas de contacto medicamentosas Implantes oftlmicos o insertos oftlmicos Dispositivos lquidos o sistemas dispersos Dispositivos de inhalacin Vectorizacin de frmacos Bibliografa

3.

4.

5.

6. 7. 8.

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1. INTRODUCCIN Desde la ms remota antigedad, la administracin de medicamentos siempre ha necesitado de una elaboracin ms o menos compleja que posibilitara la misma. Incluso con el avance que supuso la obtencin de las sustancias medicamentosas qumicamente puras, iniciada en el siglo XIX, era necesario dotar a dichas sustancias de una forma farmacutica que permitiera su administracin en una cantidad conocida y controlada (dosis teraputica), por la va ms adecuada, de manera estable, segura y eficaz. De esta forma, la investigacin galnica di lugar a nuevas formas farmacuticas que aseguraran dichas condiciones: la cpsula blanda de gelatina atribuida al farmacutico Mothes en 1833, la cpsula dura de gelatina atribuida a Lehuby en 1846, el comprimido a finales del siglo XIX, etc. A mediados del siglo XX se empezaron a plantear nuevas formas farmacuticas en funcin de los nuevos conocimientos que gener el estudio de la farmacocintica del principio activo medicamentoso. A partir de entonces, un frmaco ya no se caracteriza nicamente por su accin sobre el organismo, es decir, por su farmacodinmica, sino tambin por el efecto que, a travs de procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin, ejerce sobre l el propio organismo. Surgi la Biofarmacia como nexo de unin entre

la Farmacocintica y la Tecnologa Farmacutica, derivando la investigacin galnica hacia la obtencin de formas farmacuticas que, adems de desarrollar las funciones clsicamente definidas, logren que el frmaco se libere en el lugar adecuado del organismo y de tal forma que asegure la correcta absorcin con el fin de obtener una curva de concentracin plasmtica que resulte ptima en cuanto a efecto y tolerancia. En el caso de sustancias activas medicamentosas de eliminacin rpida, puede plantearse una forma farmacutica que lentifique deliberadamente la absorcin de dicha sustancia, de forma que las curvas de concentracin plasmtica resultantes no presenten picos txicos y se mantenga largo tiempo en el sector o banda de rea de concentracin plasmtica de eficacia. Igualmente, existen nuevas formas farmacuticas cuyo fin fundamental es evitar el efecto de primer paso por el hgado, utilizando por ejemplo la piel como lugar de administracin, liberacin y absorcin del frmaco. De esta manera, los objetivos que persigue el diseo de una forma farmacutica se han visto considerablemente ampliados, pudindose sealar como los ms importantes actualmente los siguientes: Administracin por la va ms adecuada y en la dosis exacta. Asegurar la estabilidad del producto durante un tiempo perfectamente estudiado y establecido (tiempo

de caducidad o periodo de validez). Posibilitar una administracin cmoda y lo menos desagradable posible (mejorar caractersticas organolpticas del frmaco), con el fin de favorecer el mantenimiento de la pauta teraputica. Posibilitar la administracin segura de principios activos utilizados en dosis muy reducidas, asegurando una homogeneidad de dosis en las distintas unidades. Proteger el frmaco de los agentes externos, tanto medio ambientales (oxgeno, humedad,...) como fisiolgicos (jugo gstrico,...). Controlar la liberacin y absorcin de un principio activo. Dirigir selectivamente el principio activo a determinados rganos o tejidos. Optimizar acciones farmacolgicas y reducir efectos colaterales (sistemas teraputicos).

se ofrece una aportacin esencial al xito teraputico: son razones concluyentes para procurar la mejora de las formas farmacuticas ya existentes y la creacin de otras nuevas. Junto a ellas, la teraputica especfica de determinados rganos con la posibilidad de dirigir y localizar la concentracin de frmaco libre en el tejido diana o lugar concreto del organismo, hacen de la investigacin de nuevas formas farmacuticas un puntal bsico del futuro de la teraputica medicamentosa. Surge el concepto de sistema teraputico: formas de dosificacin que liberan uno o ms frmacos de forma continua, bajo una pauta preestablecida, en un lugar concreto y durante un perodo de tiempo determinado. Su aplicacin a la prctica clnica ha supuesto un importante avance en el campo de la tecnologa farmacutica de tal forma que hoy en da ya se habla de formas farmacuticas clsicas o convencionales y de nuevas formas farmacuticas o de dosificacin. Dentro de estas ltimas, cabe distinguir entre los sistemas de liberacin controlada y los sistemas de vectorizacin en el caso en que el principio activo sea dirigido hacia un determinado rgano o tejido.

As, la investigacin y desarrollo en Tecnologa Farmacutica, posibilita la obtencin de nuevas formas farmacuticas adecuadas al paciente en concreto y patologa a tratar, considerando la mejor forma de administracin y actuacin del medicamento (conjuncin de frmaco y forma farmacutica) que d lugar a la ptima eficacia y seguridad del frmaco y favorezca una mejor predisposicin del enfermo y/o personal sanitario para usar realmente la medicacin prescrita. As, adems de mejorar la accin teraputica de cada principio activo, se consigue mejorar la cooperacin del paciente (patient compliance) y
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2. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN MODIFICADA DE ADMINISTRACIN ORAL El concepto de liberacin modificada es extremadamente amplio, pues hace referencia a la aplicacin de un proceso tecnolgico a una sustancia qumica definida para modificar su interaccin con el medio en el cual
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ser utilizada, con el fin de controlar el lugar, el momento, la duracin o la magnitud de su accin. Hoy en da se aplican las tcnicas ms diversas para obtener una liberacin modificada de compuestos qumicos en campos tan distintos como la agricultura o la farmacia. El estado actual de la tcnica permite modificar y controlar la liberacin de principios activos medicamentosos por cualquiera de las vas de administracin, siendo las vas oral, transdrmica y parenteral subcutnea las que han tenido mayor xito teraputico. La va de administracin oral sigue siendo la ms utilizada en el ser humano y es por ello que goza de la mayor concentracin de esfuerzos investigadores para hallar nuevas formas farmacuticas de liberacin modificada en el tracto gastrointestinal. Las formas farmacuticas de liberacin modificada a menudo se han descrito en

la bibliografa bajo la denominacin de formas retardadas. Esta denominacin es inapropiada, por cuanto las formas de liberacin modificada no slo estn destinadas a retardar el efecto teraputico del principio activo medicamentoso, sino tambin a prolongar su accin. En efecto, la liberacin modificada de frmacos en el tracto digestivo implica, un suministro de frmaco en el organismo mediante una forma farmacutica que acta como un dispositivo con un perfil de cesin determinado, generado como consecuencia de un mecanismo conocido, el cual puede ser catalogado en una de las siguientes categoras: 1.- Sistemas que liberan el principio activo durante un periodo prolongado de tiempo de acuerdo con una cintica predecible, con el fin de prolongar el tiempo en que se obtiene un nivel plasmtico dentro de la zona teraputica. 2.- Sistemas diseados para modificar la velocidad de trnsito de la forma farmacutica a lo largo del tracto

digestivo y/o liberar el principio activo en un rea especfica para obtener un efecto local o sistmico. En la figura 1 se pueden observar los diferentes perfiles de concentracin plasmtica obtenidos a partir de distintos tipos de formas farmacuticas orales de liberacin modificada (Segot, Teillod, Peppas, 1985). La terminologa utilizada para definir las formas farmacuticas orales de liberacin modificada es amplia y confusa. No obstante, ha habido diversos intentos de clasificacin, siendo quizs el ms clarificador el propuesto por Ballard y Nelson (1970), que las dividen en las siguientes: Formas farmacuticas de liberacin sostenida: Liberan inicialmente la cantidad necesaria de frmaco para conseguir tener la respuesta farmacolgica deseada de forma rpida y, posteriormente, en una cantidad adecuada y constante para que la velocidad de absorcin del frmaco sea igual a la velocidad de eliminacin durante un tiempo prolongado, normalmente de 10 a 24 horas. Por lo tanto, estas formas farmacuticas presentan una cintica de liberacin del principio activo de orden cero, con lo que se consigue que el nivel plasmtico del frmaco se mantenga constante. Un ejemplo de estos sistemas son los comprimidos osmticos. Formas farmacuticas de liberacin prolongada: Corresponde a aquellas formulaciones en que el frmaco se
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A B

Posibilidad de efectos secundarios

E D

A: Forma convencional B. Accin retardada

Concentracin eficaz C: Accin repetida Dbil o nula respuesta farmacolgica D: Accin prolongada E: Accin sostenida

Tiempo

Figura 1. Perfiles de concentracin plasmtica.

libera inicialmente en la cantidad suficiente para producir la accin teraputica o incluso en un pequeo exceso nunca nocivo para el organismo, para despus continuar liberndolo de forma lenta pero a una velocidad que no siempre es igual a la velocidad de eliminacin. Es decir, estas formas farmacuticas presentan una liberacin lenta pero no constante, observndose un nivel plasmtico que vara dentro de la zona teraputica, describiendo una curva amplia. Un ejemplo de ello seran los comprimidos matriciales, tanto hidrfilos como lipfilos. Formas farmacuticas de liberacin repetida: Son aquellas formas farmacuticas que inicialmente proporcionan una dosis simple de frmaco y a un tiempo posterior liberan otra dosis similar; en el intervalo de tiempo entre la liberacin de una dosis y otra, no existe liberacin de principio activo. Se trata de liberar el frmaco en dos o ms dosis iguales espaciadas en el tiempo. Puede disearse un medicamento de liberacin repetida introduciendo tres tipos de minigrnulos (pellets) del frmaco en una cpsula dura de gelatina, de manera que cada tipo se disgregue a un tiempo distinto una vez administrada la cpsula. Igualmente sucede si se disea un comprimido consistente en un ncleo que contiene la que ser la segunda dosis, rodeado por una pelcula gastrorresistente y, cubriendo sta, otra pelcula gastrosoluble conteniendo la primera dosis: la primera dosis se
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Concentracin de frmaco en sangre

liberar en el estmago y la segunda dosis no se liberar hasta llegar al intestino delgado, que es en donde se deshar la pelcula gastrorresistente posibilitando la disgregacin del ncleo y liberacin de la segunda dosis. Formas farmacuticas de liberacin retardada o diferida: Liberan el principio activo despus de transcurrido un tiempo de latencia, por lo que no se obtienen niveles plasmticos del frmaco hasta que la forma farmacutica se encuentre en la zona del tracto digestivo en donde se desea que se active el sistema. Ejemplos de ello lo constituyen los clsicos comprimidos gastrorresistentes y los sistemas colnicos, sistemas de liberacin de frmacos en la primera porcin del colon.

COMPRIMIDOS MATRICIALES Tambin denominados sistemas matriciales, son comprimidos en los que el principio activo se encuentra repartido en una matriz, generalmente polimrica, que dificulta el acceso del medio de disolucin hasta la superficie de las partculas y a su vez dificulta la difusin hacia el exterior de las molculas del principio activo en solucin. Los tipos de mecanismos que gobiernan la liberacin de principios activos en sistemas matriciales son:

1- Tipo I o Fickniano. Se presenta en las matrices inertes en las que el frmaco hidrosoluble est disperso en una matriz insoluble. La velocidad de liberacin disminuye en funcin del tiempo, debido a que la longitud del trayecto de difusin para las molculas de principio activo aumenta a medida que el frente del disolvente avanza hacia el centro del comprimido o matriz. La cantidad de frmaco disuelta es proporcional a la raz cuadrada del tiempo transcurrido hasta alcanzar una liberacin de aproximadamente el 60% de la dosis vehiculizada. 2- Tipo II. Este mecanismo se presenta cuando la liberacin del principio activo es controlada por el hinchamiento de la matriz o comprimido matricial. 3- Difusin anmala o no Fickniana. En este caso la liberacin del principio activo depende simultneamente de los fenmenos de hinchamiento y de difusin de la matriz. 4- Tipo supra II. El comprimido presenta, en el medio de disolucin, una capa superficial totalmente hidratada que sufre erosin continua durante el proceso de liberacin. En algunos casos, la liberacin de frmaco se acerca a orden cero si la velocidad de avance del frente del medio de disolucin hacia el interior del comprimido y la velocidad de erosin (o de disolucin, si el polmero es hidrosoluble) se compensan.
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Comprimidos matriciales hidrfilos de hinchamiento ilimitado Son comprimidos que al entrar en contacto con agua forman rpidamente un gel en toda su superficie. Este gel establece una barrera de difusin para las molculas del principio activo que entran en estado de disolucin. A medida que el excipiente polimrico que constituye la matriz se hidrata, la gelificacin avanza a una determinada velocidad hacia el ncleo slido, donde el polmero se encuentra en estado no hidratado. Puede presentarse asimismo un mecanismo de erosin de la capa gelificada externa que tambin contribuye al proceso de liberacin del principio activo. Generalmente en estos sistemas, cuando el frmaco es bastante hidrosoluble, la cantidad de principio activo disuelto es proporcional a la raz cuadrada del tiempo, existiendo ecuaciones que describen la cintica de liberacin a partir de este tipo de matrices. En la fabricacin de matrices hidrfilas de hinchamiento ilimitado se utilizan polmeros hidrfilos, principalmente derivados celulsicos. El comprimido matricial puede prepararse mediante compresin directa de una mezcla de principio activo, el polmero y otros excipientes hidrfilos, con la adicin de un lubricante apropiado, o puede prepararse mediante compresin previa granulacin por va hmeda. Ahora bien, son muchos los factores tecnolgicos y de formulacin que deben tenerse en cuenta en el desarrollo de matrices hidrfilas a base de derivados celulsicos. Entre ellos, cabe destacar el tamao

y la forma final del comprimido, que pueden influir de forma significativa en el perfil de liberacin debido a los cambios que se producen en el rea expuesta al medio de disolucin durante el proceso de liberacin, especialmente si existe un mecanismo de erosin superpuesto al de difusin. Igualmente, la velocidad de hinchamiento de la matriz y, por ende, de liberacin del principio activo, pueden verse afectadas por el pH del medio de disolucin si el polmero hidrfilo utilizado contiene grupos funcionales ionizables en su estructura molecular. Comprimidos matriciales de hinchamiento controlado En este caso, la relajacin molecular del polmero gobierna el proceso de difusin del principio activo a travs de la capa gelificada, una vez alcanzado el estado de equilibrio. Se consigue mediante el uso de polmeros hidrfilos entrecruzados o hidrogeles de peso molecular elevado. Este tipo de matrices se caracteriza por la formacin de un frente de hinchamiento, que es una interfase entre el polmero no hidratado en el interior de la matriz y el polmero gelificado. Esta interfase avanza hacia el interior de la matriz a una velocidad que puede ser constante. El principio activo est esencialmente inmvil en la regin interna de la matriz, pero difunde rpidamente por entre las cadenas polimricas en estado de relajacin. A diferencia del tipo de matriz hidrfila de hinchamiento ilimitado, en este caso se obtiene con frecuencia una cintica de liberacin del frmaco de orden cero. Para la elaboracin de este tipo de
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matrices se emplean diversos polmeros no celulsicos, mezclados con agentes de reticulacin para favorecer el cruzamiento de las estructuras polimricas. Comprimidos matriciales inertes Las matrices inertes, tambin llamadas matrices plsticas, liberan el principio activo mediante un proceso de difusin en el que la porosidad de la matriz y la tortuosidad de los pequeos canales que la conforman juegan un papel primordial. La matriz polimrica en s misma constituye un esqueleto poroso, indeformable e insoluble en los fluidos gastrointestinales y, una vez que ha liberado la totalidad del principio activo, se expulsa con las heces. El frmaco disuelto difunde a travs de una red capilar formada por los espacios vacos que quedan entre las partculas del polmero a medida que el frente del medio de disolucin penetra en la matriz. Las matrices inertes pueden prepararse fcilmente mediante compresin directa de la mezcla de principio activo y de polmero, siempre y cuando el polmero posea una granulometra y compresibilidad adecuadas. De no ser as, es necesario malaxar la mezcla de principio activo y polmero con un disolvente orgnico o bien granular el principio activo en polvo con una disolucin orgnica del polmero. La velocidad de liberacin del principio activo a partir de este tipo de comprimidos matriciales suele ser rpida al ini-

ciarse el proceso de liberacin debido a la solubilizacin de las partculas del frmaco situadas en la superficie de la matriz, pero disminuye a medida que se va formando una red capilar por efecto de la penetracin del medio de disolucin y disolucin del frmaco y otros componentes hidrosolubles de la formulacin. La cantidad de principio activo liberado vara, en la gran mayora de los casos, de forma directamente proporcional a la raz cuadrada del tiempo, de acuerdo con una ecuacin definida por Higuchi. Los factores tecnolgicos que afectan a la cintica de liberacin son, entre otros, el tamao de partcula del granulado utilizado en la formulacin, la fuerza de compresin, la relacin cuantitativa polmero/principio activo y los excipientes empleados en la formulacin. Comprimidos matriciales lipdicos Las matrices lipdicas, tambin llamadas creas o hidrfobas, estn formadas por un lpido slido que constituye el soporte matricial en el que se encuentra disperso el principio activo. Los lpidos slidos ms utilizados para ello son los glicridos, cidos grasos, alcoholes grasos, aceites hidrogenados y ceras. La obtencin del comprimido pasa por una fase previa de fusin del excipiente lipdico y adicin al mismo del principio activo, despus de lo cual se enfra la masa resultante, se tritura, pulveriza, tamiza, mezcla con otros excipientes y se comprime. Tambin puede obtenerse
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la mezcla lpido-frmaco por tcnicas de dispersin y evaporacin, tcnicas de nebulizacin, granulacin va hmeda clsica e, incluso, compresin directa. La liberacin del principio activo a partir de comprimidos matriciales lipdicos puede llevarse a cabo mediante dos mecanismos: Difusin del principio activo a travs de canales del esqueleto lipdico formados como resultado de la penetracin del medio de disolucin en la matriz, el cual disuelve el principio activo y los componentes hidrosolubles. Erosin continuada de la superficie del comprimido por liplisis enzimtica, hidrlisis o solubilizacin por ionizacin. Generalmente, si el excipiente lipdico se encuentra en alta concentracin, la constante de liberacin disminuye debido a la disminucin de la superficie de contacto entre el principio activo y el medio de disolucin acuoso. Por otra parte, al incorporar en la formulacin sustancias hidrfilas la constante de liberacin aumenta. Comprimidos matriciales multicapa o parcialmente recubiertos Con estos sistemas se pretende modular el proceso de hidratacin de una matriz hidrfila mediante la aplicacin de una barrera polimrica en una o ambas caras de un comprimido matricial cilndrico erosionable (Sistema Geomatrix). La presencia de este recubrimiento parcial modifica las velocida-

Barrera polimrica

Matriz hidrfila tiempo

Figura 2. Matrices multicapa o parcialmente recubiertas.

des de hidratacin e hinchamiento de la matriz hidrfila y reduce as la superficie disponible para la cesin del principio activo. Este recubrimiento parcial se obtiene mediante compresin en mquinas de comprimir multicapa. El sistema matricial es en s un comprimido bicapa o tricapa segn se haya recubierto una o ambas caras de la matriz hidrfila. La barrera polimrica obtenida por compresin se hincha a la misma velocidad que la matriz hidrfila. De esta forma, el aumento de la superficie de la matriz en contacto con el medio de disolucin se ve compensado por el aumento de la superficie protegida por la barrera polimrica, como se expone en la figura 2. Esto conduce a una linearizacin del perfil de liberacin de principio activo a partir del comprimido. Comprimidos matriciales recubiertos perforados Consisten en una matriz hidrfila erosionable biconvexa, recubierta con una pelcula impermeable al agua y perforada de extremo a extremo. La liberacin de principio activo se efecta a travs de la perforacin central. A
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la biodisponibilidad del frmaco en un sistema de liberacin controlada si se prolonga el tiempo de residencia de la forma farmacutica en el estmago. Con este fin se han propuesto los sistemas flotantes y los sistemas bioadhesivos.
tiempo
Figura 3. Representacin del proceso de liberacion en una matriz recubierta perforada.

Sistemas flotantes Estos sistemas se basan en el uso de hidrocoloides a alta concentracin en comprimidos matriciales hidrfilos o como diluyentes en cpsulas duras de gelatina, conduciendo a la formacin, en el medio gstrico, de un gel en la periferia del sistema que permite que flote en el estmago debido a su baja densidad con relacin al fluido gstrico. Entre los polmeros utilizados se encuentran los derivados celulsicos, chitosn y alginatos. Para que la retencin gstrica sea efectiva se requiere que en el medio gstrico est siempre presente agua en gran cantidad. Para aumentar la flotabilidad de la forma farmacutica, se incorpora a la formulacin un agente formador de anhdrido carbnico por reaccin con el medio cido del estmago. Las burbujas de gas quedan atrapadas en el gel que se va formando alrededor del sistema, aumentando as su capacidad de flotacin en el estmago. Sistemas bioadhesivos La bioadhesin es un fenmeno interfacial producido por la interaccin de una superficie biolgica con un polmero de origen natural o sinttico. Este fenmeno
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medida que el medio de disolucin penetra a travs de la perforacin se produce la erosin radial de la matriz desde el centro hacia los bordes. De esta forma, la superficie de la matriz en contacto con el medio de disolucin aumenta, compensando as el aumento de la longitud del trayecto de difusin para las molculas del principio activo, como puede apreciarse en la figura 3. La fabricacin del comprimido requiere una mquina de comprimir equipada con punzones cncavos de diseo especial para elaborar comprimidos perforados, los cuales son recubiertos posteriormente mediante tcnicas convencionales de recubrimiento pelicular.

no difiere de la adhesin clsica ms que por las propiedades y caractersticas de los tejidos y mucosas en los que se realiza. Los sistemas bioadhesivos, normalmente elaborados en forma de comprimidos que se adhieren a la mucosa gstrica o intestinal (segn interese), requieren el uso de polmeros con un alto contenido de grupos funcionales hidrfilos formadores de puentes de hidrgeno. Entre los polmeros bioadhesivos ms utilizados se encuentran la carboximetilcelulosa, cido hialurnico, carboxipolimetileno y chitosan. A pesar del inters que ha suscitado la aplicacin de los sistemas bioadhesivos para prolongar el tiempo de residencia gstrico, el objetivo de obtener una ingesta de una dosis diaria es dficil de alcanzar con estos sistemas, debido a una serie de razones como las siguientes: Las propiedades de superficie de la mucosa gstrica o intestinal y de las sustancias bioadhesivas pueden modificarse segn los cambios en la composicin del fluido gastrointestinal, ya sea en condiciones normales o patolgicas. Los sistemas bioadhesivos tambin pueden adherirse a otros lugares del tracto digestivo debido a la no selectividad del polmero. La rapidez con la que se renueva la mucosa gstrica puede desactivar la superficie de adhesin, lo que provoca el desprendimiento del dispositivo.

Formas farmacuticas recubiertas Se obtienen por deposicin de una membrana de polmero delgada, pero uniforme, sobre alguna de las formas farmacuticas convencionales conocidas: comprimidos, cpsulas, minigrnulos (pellets),... si bien tambin pueden recubrirse los propios cristales de principio activo. En la mayora de los casos, este recubrimiento persigue alguno de los siguientes objetivos: Enmascarar un olor o sabor desagradables (mejoramiento de la cooperacin del paciente en el cumplimiento de la pauta teraputica). Mejorar la estabilidad del frmaco (proteccin contra la luz, humedad, etc.). Proteger al organismo de la accin irritante del frmaco (aniinflamatorios que deben liberarse en el intestino, ya que provocan irritaciones en el estmago). Adems de estas funciones, el recubrimiento de formas farmacuticas tambin permite regular la liberacin del principio activo y, con ello, la velocidad de absorcin, as como el lugar de absorcin del mismo. Recubrimientos gastrorresistentes El recubrimiento de formas farmacuticas slidas con polmeros gastrorresis39

Sistemas de dosificacin con tiempo de residencia gstrica prolongado Las variaciones intra e interindividuales en el vaciado gstrico y trnsito gastrointestinal y la posibilidad de que exista una zona especfica de absorcin del principio activo en el tracto gastrointestinal, ha llevado a considerar que puede mejorarse

tentes es un proceso utilizado en aquellos principios activos que causan irritacin gstrica o son destruidos por el medio cido o los enzimas del estmago, as como en principios activos en los que se precisa que su liberacin se realice en un punto determinado del tracto gastrointestinal, por ejemplo el colon. Los polmeros empleados en este tipo de recubrimiento poseen grupos carboxilos ionizables en su estructura. No existe un valor de pH por encima del cual el polmero se solubiliza, sino un intervalo de pH en el cual el recubrimiento gastrorresistente deja de ser prcticamente impermeable al agua y comienza a reblandecerse, permitiendo la absorcin de agua y la disgregacin de la forma farmacutica. Aunque actualmente se tiende al uso de microdispersiones polimricas acuosas, en determinados casos se utilizan todava algunas soluciones de recubrimiento en que el polmero gastrorresistente se disuelve en disolventes orgnicos. Se aplican mediante pulverizacin, empleando dispositivos utilizados en el recubrimiento de comprimidos tales como bombos de recubrimiento o sistemas de lecho fluido. Aunque generalmente se recubren comprimidos y minigrnulos, tambin pueden recubrirse las cpsulas de gelatina duras con polmeros gastrorresistentes mediante tcnicas de recubrimiento en lecho fluido.

Recubrimientos que permiten obtener una liberacin de principio activo a velocidad controlada El recubrimiento pelicular de comprimidos a base de polmeros insolubles en medio acuoso permite la formacin, en la superficie del comprimido, de una membrana porosa insoluble pero permeable a los fluidos gastrointestinales, permitiendo la difusin del principio activo en solucin a travs de sus poros. La pelcula puede estar formada por un polmero hidrfobo o ligeramente permeable o una mezcla de un polmero hidrfobo y un polmero hidrfilo, pudiendo contener agentes formadores de poros para modular su permeabilidad que al disolverse en el medio de disolucin, forman una estructura porosa a travs del polmero insoluble. Actualmente los polmeros ms utilizados para estos recubrimientos son etilcelulosa, copolmeros del cido metacrlico y acetato de celulosa, en forma de soluciones orgnicas o de microdispersiones acuosas. La velocidad de liberacin del principio activo a travs de la pelcula es directamente proporcional a la superficie de la forma farmacutica, al coeficiente de difusin del principio activo a travs de la pelcula y al gradiente de concentracin del principio activo entre el exterior y el interior del sistema en un momento dado e inversamente proporcional al
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grosor de la pelcula. Cabe destacar, asimismo, el efecto que puede tener la presin osmtica desarrollada en el interior del sistema, debido a la actividad osmtica del principio activo y de algunos excipientes, lo que ha impulsado el desarrollo de comprimidos con recubrimientos microporosos, los cuales ceden el principio activo mediante un mecanismo de bombeo osmtico y difusin. Formas recubiertas por compresin La tecnologa del recubrimiento por compresin se conoce desde los aos 50 para su aplicacin en el aislamiento de dos principios activos qumicamente incompatibles dentro de una misma forma farmacutica slida y en la fabricacin de comprimidos de liberacin repetida, pero ltimamente se est aplicando para la obtencin de formas farmacuticas con liberacin controlada del principio activo, principalmente en dos tipos de formulaciones de caractersticas matriciales: 1. Comprimidos con un recubrimiento erosionable o hinchable que acta como barrera que retarda el inicio de la liberacin a partir del ncleo. 2. Modulacin del perfil de disolucin de sistemas matriciales hidrfilos para compensar la disminucin de la velocidad de disolucin. Se reparte el principio activo entre la cubierta y el ncleo. El perfil de disolucin se controla variando las concentraciones de principio activo en el ncleo y la cubierta y variando, asimismo, el grado de viscosidad del polmero de recubrimiento.

Comprimidos osmticos Los comprimidos osmticos son formas farmacuticas recubiertas de liberacin controlada con unas caractersticas de diseo y funcionamiento especiales. Se basan en aprovechar la propiedad coligativa de las sustancias no voltiles cuando estn en solucin y que depende de la cantidad de partculas que se encuentran disueltas en una cantidad definida de medio lquido. En esencia, todos los sistemas osmticos se encuentran constituidos por un comprimido (ncleo) rodeado por una membrana semipermeable, consiguindose la liberacin del principio activo por empuje a travs de un orificio realizado en la membrana, permitiendo obtener una cintica de liberacin de orden cero. Comprimido osmtico elemental El comprimido osmtico elemental, conocido como OROS (Osmotic Release Oral System) o GITS (Gastrointestinal Therapeutic System), consta de un ncleo osmticamente activo rodeado de una membrana semipermeable provista de un orificio en el centro de una de las caras del comprimido (figura 4). Este dispositivo utiliza el gradiente osmtico entre el medio gastrointestinal y su interior como
Orificio de salida

Membrana semipermeable

Ncleo Osmtico

Figura 4. Comprimido osmtico elemental

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mecanismo de liberacin del principio activo. El agua del medio gastrointestinal atraviesa la membrana y provoca la disolucin del principio activo contenido en el ncleo osmtico, siendo expulsado en forma de solucin saturada a travs del orificio de salida a una velocidad controlada. La velocidad de liberacin del principio activo se controla por las propiedades osmticas del ncleo y por las caractersticas de permeabilidad de la membrana, siendo totalmente independiente del pH y de la motilidad gastrointestinal. La osmolaridad a lo largo del tracto digestivo se considera, a efectos prcticos, constante, con un valor de aproximadamente 300 mOsmol/kg; de esta manera el comprimido osmtico es capaz de liberar el principio activo a una velocidad constante mientras exista en su interior una solucin saturada de frmaco. El perfil de liberacin del principio activo presenta un perodo de liberacin creciente correspondiente al tiempo necesario para que se estabilicen las presiones ejercidas sobre la membrana por el medio externo y por el ncleo osmtico en proceso de disolucin. Posteriormente, el principio activo en solucin saturada es expulsado a travs del orificio de salida segn una cintica de orden cero hasta que se agota la mayor parte del principio activo sin disolver, momento en el cual la velocidad de liberacin decrece

siguiendo una cintica de primer orden debido a la disminucin de la presin osmtica dentro del dispositivo. Debido a que la estructura de la membrana que rodea al ncleo osmtico permite nicamente el paso del agua hacia el interior del comprimido y no permite la difusin del principio activo hacia el medio externo y que el volumen del dispositivo se mantiene constante, la velocidad de expulsin del principio activo disuelto a travs del orificio de salida y la velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacin con cintica de orden cero. Si la solubilidad del principio activo es baja, se debe recurrir a la adicin de agentes osmticos en el ncleo, tales como cloruro sdico, para aumentar la presin osmtica dentro del sistema y conjuntamente aumentar el flujo de penetracin de agua. Por otra parte, si la solubilidad del principio activo es muy elevada, es recomendable utilizar sales del principio activo que sean menos solubles (por ejemplo, succinato de oxprenolol en lugar de clorhidrato, o fumarato de metoprolol en lugar de tartrato). El dimetro del orificio de salida influye sobre la velocidad de liberacin del principio activo en el comprimido osmtico elemental. El orificio de salida debe responder a dos condiciones:
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1. Ser lo suficientemente pequeo para que la liberacin del principio activo no se lleve a cabo por disolucin y difusin a travs de este orificio. 2. Ser lo suficientemente grande para evitar que la presin hidrosttica en el interior del ncleo frente a flujo de agua a travs de la membrana provoque la deformacin del comprimido o la rotura de la membrana semipermeable. En la prctica, la manera ms simple de evaluar el dimetro ptimo del orificio de salida consiste en medir la velocidad de liberacin de comprimidos osmticos preparados con diferentes dimetros de orificio. Se ha comprobado que en comprimidos osmticos elementales de cloruro potsico, el perfil de liberacin no vara significativamente para dimetros de orificio de salida comprendidos entre 75 y 274m. El orificio de salida se practica mediante un rayo lser de CO2 pulsante incorporado a la mquina de comprimir, con una potencia del orden de 500 vatios (Lumonics Vera Laser V505), que permite trabajar a una velocidad mxima de 100.000 comprimidos/hora, controlada mediante un microprocesador que determina la orientacin del comprimido, verifica su posicin para la perforacin, controla el momento y la duracin de la emisin lser y la direccin correcta del lser. El rayo puede perforar la membrana con tal precisin que no se toca el ncleo. Se puede ajustar el

dimetro del orificio en un intervalo entre 200 y 400 m. La membrana que rodea el ncleo osmtico debe ser permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmticos contenidos en el ncleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante, debiendo resistir las agresiones mecnicas y enzimticas del tracto gastrointestinal. Uno de los polmeros que hasta la fecha ha sido ms utilizado en los estudios experimentales, segn se constata en la bibliografa, para la formacin de una membrana semipermeable alrededor del ncleo osmtico es el acetato de celulosa con un grado de acetilacin del 39,8%. Para su aplicacin se utilizan tcnicas convencionales de recubrimiento de comprimidos, empleando para ello casi exclusivamente disoluciones orgnicas del polmero junto con el plastificante adecuado. Se ha estudiado tambin la aplicacin de microdispersiones acuosas de acetato de celulosa. Sin embargo, los problemas asociados a la degradacin hidroltica del polmero en medio acuoso han impedido hasta la fecha la comercializacin de estas microdispersiones. Recientemente se ha preparado un polvo de acetato de celulosa mediante mtodos de emulsin/evaporacin de disolvente y mtodos de salificacin, con posterior liofilizacin que permite su utilizacin directa como microdispersiones acuosas para el
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recubrimiento, sin presentar el problema de inestabilidad anteriormente mencionado. Comprimido osmtico bicompartimental El comprimido osmtico bicompartimental, conocido como OROS pushpull, consiste en un comprimido bicapa rodeado por una membrana semipermeable. La capa inferior contiene un polmero hidrfilo capaz de formar un hidrogel expandible que empuja hacia el orificio de salida la formulacin de la capa superior (figura 5). El comprimido bicapa puede ser fcilmente fabricado
Compartimento del principio activo

solubles, el agua atraviesa la membrana semipermeable, disuelve el principio activo contenido en el compartimento superior siendo expulsado a una velocidad que est gobernada por la presin osmtica del principio activo mismo y la expansin del hidrogel que se va formando en el compartimento de empuje. Cuando el principio activo est disuelto completamente y la solucin en el estrato superior deja de ser saturada, el hidrogel del compartimento de empuje continuar expandindose y compensar en cierta medida la prdida de presin osmtica en el compartimento del principio activo. Por otra parte, en el caso de utilizarse este sistema con principios activos poco solubles, el compartimento superior debe formularse de tal manera que el agua que penetra en el sistema forme una suspensin fina. El hidrogel contenido en el compartimento de empuje se expande expulsando a travs del orificio de salida las partculas del principio activo acompaadas de agentes estabilizadores de la suspensin. El hidrogel utilizado debe expandirse lo suficiente para ser capaz de expulsar la totalidad del principio activo contenido en el dispositivo sin producir la ruptura de la membrana semipermeable. Para formular principios activos poco o muy solubles, una de las configuraciones posibles es utilizar polmeros hidrfilos, formadores de hidrogeles en ambos
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compartimentos, siempre y cuando la difusin del principio activo hacia el compartimento de empuje y la interdifusin de ambos polmeros sea mnima. Esto puede conseguirse empleando polmeros con pesos moleculares muy diferentes entre s, sean qumicamente diferentes o no, utilizando el de mayor peso molecular en el compartimento de empuje, siendo necesario a veces la incorporacin de agentes osmticos como manitol, sorbitol o cloruro sdico para acelerar la absorcin de agua. El comprimido osmtico bicompartimental acta mediante el efecto combinado de la hidratacin de sus dos compartimentos de modo que, inicialmente, el compartimento de principio activo absorbe agua suficiente para formar una suspensin o solucin que ser expulsada a travs del orificio de salida tan pronto como se inicie la formacin de un fluido en su interior. Al igual que en el caso de los comprimidos osmticos elementales, el acetato de celulosa es uno de los polmeros ms empleados para la formacin de la membrana semipermeable de estos comprimidos bicompartimentales. La pelcula formada sobre la superficie de los ncleos debe tener un grosor uniforme y una resistencia mecnica adecuada ya que debe impedir la expansin del hidrogel en sentido radial. Entre los principales polmeros formadores de hidrogeles que se utilizan actualmente en la formulacin de comprimidos osmticos bicompartimentales se pueden citar, entre

otros, los siguientes: polmeros carboxivinlicos (como sal sdica), carboximetilcelulosa sdica y pectina. Estos polmeros pueden mezclarse con el principio activo y agentes osmticos como cloruro sdico en seco o mediante granulacin por va hmeda con soluciones alcohlicas o hidroalcohlicas. La tecnologa del comprimido osmtico bicompartimental se ha aplicado recientemente al desarrollo de sistemas teraputicos gastrointestinales para la liberacin de frmacos en colon, para el tratamiento local de la mucosa colnica o para absorcin sistmica. Estos dispositivos poseen un recubrimiento gastrorresistente externo que bloquea el paso de agua hacia el interior del sistema en el medio cido del estmago, retrasando la liberacin del principio activo hasta que el sistema haya alcanzado el colon. Una vez all, el recubrimiento gastrorresistente se disuelve completamente, quedando expuesta la membrana semipermeable y a partir de este instante la liberacin de principio activo se produce a velocidad constante (OROSCT, Colon Targeted). Con el fin de mejorar la distribucin del principio activo a nivel de colon, pueden fabricarse sistemas con mltiples unidades individuales contenidas en una cpsula de gelatina dura que se disuelve rpidamente en el estmago. De este modo, pueden quedar repartidos varios dispositivos a lo largo del colon al salir del estmago en forma espaciada de acuerdo con el vaciado gstrico (OROS-Ctmu; Colon Targeted multiple units).
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Compartimento de empuje Dispositivo en reposo

Hidrogel expandido Dispositivo activo

Figura 5. Esquema de funcionamiento de un comprimido osmtico bicompartimental de tipo bicapa.

utilizando una mquina de comprimir especial para la produccin de este tipo de comprimidos. Estos sistemas estn diseados para obtener una liberacin de principio activo con cintica de orden cero para molculas cuya solubilidad en agua es escasa o excesivamente alta. En el caso de principios activos muy

Modificaciones tecnolgicas en el diseo de los comprimidos osmticos elemental y bicompartimental Cada vez son ms numerosos los estudios que se refieren a modificaciones de la tecnologa de los comprimidos osmticos elemental y bicompartimental. Sin embargo no todas ellas son susceptibles de ser llevadas hasta la produccin comercial del producto. Las que se consideran ms viables son las siguientes: 1. Comprimido osmtico elemental con liberacin de principio activo a velocidad constante seguida de una liberacin sbita de una dosis adicional. Este sistema ha sido desarrollado para obtener inicialmente una concentracin plasmtica estable de salbutamol durante varias horas y un ligero aumento de sta al final de la liberacin con la intencin de tratar el asma nocturno. 2. Comprimido osmtico de un principio activo cido con una membrana interna insoluble a un pH < 5 y una membrana externa semipermeable, la cual se colapsa y pierde su integridad una vez agotado el principio activo. Este sistema se ha desarrollado para clorhidrato de cimetidina (comprimido osmtico elemental) e indometacina (comprimido osmtico bicompartimental).

3. Comprimido osmtico con mayor biocompatibilidad para administrar frmacos irritantes para la mucosa gastrointestinal mediante el empleo en su formulacin de un polmero inico y un polmero no inico formadores del hidrogel. El dispositivo, al absorber agua, forma en su interior un gel en el que se encuentra disuelto o disperso el principio activo. Este gel, al ser expulsado, impide el contacto directo de la mucosa con el frmaco irritante en forma de solucin concentrada o como partculas no disueltas. En algunos casos se perforan ambas caras del comprimido para obtener una liberacin adecuada del gel. 4. Comprimido osmtico elemental con porosidad controlada de la membrana. Estos comprimidos osmticos no necesitan ser perforados, ya que la pelcula que los recubre contiene sustancias hidrosolubles no ionizadas que al ser solubilizadas dejan una estructura microporosa que permite el paso del principio activo. Este diseo se ha aplicado a un comprimido osmtico de L-malato de diltiazem con bitartrato de sodio, obtenindose una liberacin de principio activo con cintica de orden cero.
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5. Comprimido osmtico con agente osmtico recubierto que acta como regulador de la solubilidad del principio activo. Se regula la disponibilidad de los agentes osmticos dentro del comprimido utilizando partculas recubiertas con pelculas que controlen la difusin del agente osmtico, permitiendo as linearizar el perfil de disolucin. 6. Comprimido osmtico bicompartimental con agente osmtico recubierto que acta como regulador del hinchamiento del compartimento de empuje. Mediante el empleo de partculas recubiertas del agente osmtico en el compartimento de empuje se puede regular su liberacin con el fin de controlar la velocidad de hinchamiento del polmero.

Sistemas basados en resinas intercambiadoras de iones Se trata de grnulos matriciales formados por una resina a la que se ha incorporado el frmaco. Varios de estos grnulos se unen mediante los excipientes adecuados para formar una forma farmacutica slida de mayor tamao (tipo grnulo), que se recubren con una pelcula semipermeable. Tal y como se puede observar en la figura 6, los iones existentes en el medio externo difunden a travs de la membrana y liberan el frmaco unido a la resina, difundiendo ste a travs de la membrana semipermeable. Combinando adecuadamente resinas recubiertas con resinas no recubiertas se pueden conseguir variados perfiles de disolucin. En los sistemas basados en complejos de principios activos con resinas intercambiadoras de iones, la liberacin del principio activo se lleva a cabo por intercambio de molculas

Polmero Partculas de resina y medicamento Principio Activo

Polietilenglicol

Cubierta de etilcelulosa

In Membrana

Figura 6. Sistema de liberacin Penkinetic y mecanismo de liberacin. 47

de principio activo con iones presentes en los fluidos gastrointestinales (Na+, K+, Cl-, OH-). Las resinas ms utilizadas son los copolmeros de estireno/divinilbenceno. Las resinas intercambiadoras de cationes poseen grupos funcionales cidos como sulfonatos, mientras que las resinas intercambiadoras de aniones poseen grupos funcionales alcalinos como amonio cuaternario. De este modo los principios activos con caractersticas cidas (clorhidratos, bromhidratos, etc.) se unen a las resinas bsicas intercambiadoras de aniones mientras que los de caractersticas alcalinas (sales sdicas, magnsicas, etc.) se unen a las resinas cidas intercambiadoras de cationes. Los factores de formulacin que afectan a la liberacin de principio activo radican principalmente en las caractersticas de la resina siguientes: 1. Grado de reticulacin: Determina la permeabilidad de la resina, su capacidad de hinchamiento y la accesibilidad a los lugares de intercambio en la molcula. Las resinas con un grado bajo de reticulacin son ms porosas y se hinchan con ms facilidad, facilitando la preparacin del complejo, pero si ste se halla en medio cido da lugar a la contraccin de la resina, lo que reduce su porosi-

dad y por lo tanto, se reduce la liberacin en medio gstrico. Por el contrario las resinas con un grado elevado de reticulacin son poco porosas, lo que dificulta la preparacin del complejo y ralentizan considerablemente la liberacin del principio activo. El grado de reticulacin adecuado se sita en un intervalo del 3% al 17%, expresado como porcentaje de divinilbenceno. 2. pKa efectivo del grupo funcional implicado en el intercambio inico: Determina la afinidad hacia el in que debe intercambiarse con el principio activo. 3. Tamao de partcula: Determina la superficie disponible para el contacto con el medio de liberacin y la longitud del trayecto de difusin de las molculas del principio activo. El perfil de liberacin de principio activo in vivo de los complejos con resinas intercambiadoras de iones se ve afectado por la fluctuacin de la concentracin de los iones en el medio gastrointestinal, ya sea por factores fisiolgicos, presencia de alimentos, etc. Para minimizar esta variacin de la fuerza inica, las partculas del complejo se recubren con polmeros del tipo etilcelulosa que acten como barreras de difusin tanto para los iones del medio como para el principio activo.
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3. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN MODIFICADA DE ADMINISTRACION TPICA: VIA TRANSDRMICA La administracin tpica de frmacos de accin sistmica es una prctica relativamente reciente. Al constituir la piel la barrera protectora del organismo, slo se utilizaba para formas farmacuticas dermatolgicas de accin local. Posteriormente, debido a las intoxicaciones producidas por la absorcin cutnea de sustancias de uso cotidiano, se ha puesto en evidencia su permeabilidad y la posibilidad de ser atravesada por determinados agentes. De esta manera, la administracin de frmacos a travs de la piel con la finalidad de obtener un efecto sistmico, ha conducido al desarrollo de unas formas farmacuticas conocidas con la denominacin de sistemas transdrmicos o TTS (Transdermal Therapeutic Systems). Estos modernos sistemas permiten el control posolgico y la liberacin constante, sostenida y controlada del frmaco, definindose como un sistema destinado a su aplicacin sobre una zona determinada de la piel, que sirve de soporte o vehculo para uno o varios principios activos destinados a ejercer un efecto general despus de su liberacin y paso a travs de la piel. En los ltimos aos han despertado extraordinario inters, se utilizan como portadores de frmacos empleados en tratamientos de larga duracin y actualmente se est estudiando la incorporacin a los mismos de numerosos agentes teraputicos.

Entre las principales ventajas de los sistemas transdrmicos, destacan las siguientes: Liberacin controlada del principio activo. Obtencin de niveles plasmticos constantes y sostenidos. Reduccin del efecto de primer paso. Cumplimiento de la posologa. Posibilidad de eliminacin del sistema de administracin de forma instantnea. Reduccin de la frecuencia y magnitud de la dosis y de los efectos secundarios. Utilizable para sustancias activas de vida media muy corta. Disminucin de las variaciones inter e intrapacientes. Comodidad en la administracin. Pero tambin cabe destacar la existencia de una serie de inconvenientes: Reducido nmero de frmacos con posibilidad de atravesar la piel. Aparicin de reacciones alrgicas en la zona de administracin. Los sistemas transdrmicos han dado lugar a la forma farmacutica denominada parche transdrmico que, oportunamente perfeccionada, se aproxima bastante al sistema teraputico ideal: liberacin constante del principio activo controlada por el sistema, as como regulacin simple de la duracin del tratamiento por mera adherencia y retirada de la piel. A la aplicacin generalizada de esta nueva forma farmacutica, se opone el hecho de que son pocos, en proporcin, los principios activos que penetran en la piel con sufi49

ciente facilidad y rapidez, si bien se estn estudiando gran nmero de excipientes que desarrollan una accin transportadora a travs de la piel o favorecedora de la capacidad penetrante del frmaco. En efecto, debido al hecho de que muchos principios activos no se pueden absorber a travs de la piel a una velocidad lo suficientemente elevada como para alcanzar concentraciones teraputicas, se han estudiado una serie de sistemas para disminuir la resistencia a la penetracin que ofrece el estrato crneo de la piel, como son el empleo de profrmacos, el empleo de promotores de la absorcin y el empleo de la iontoforesis.

Los parches transdrmicos no son otra cosa que emplastes constituidos por varias capas o varios estratos unidos. De la parte externa a la parte interna que contacta con la piel, se pueden distinguir una lmina de recubrimiento impermeable, un reservorio de principio activo o mdulo de liberacin, una capa adhesiva o sistema afianzador sobre la piel y, protegiendo a sta, una lmina plstica desprendible que debe retirarse antes de la aplicacin. La diferencia principal entre los distintos parches transdrmicos, radica en el tipo de reservorio y el control de la liberacin del frmaco (figura 7).
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Parches transdrmicos matriciales El principio activo se encuentra incluido en una matriz, de donde se libera mediante un proceso de difusin a travs de ella. En este tipo de parche no existe membrana semipermeable de control. La matriz puede ser de diversos tipos, pudindose distinguir los siguientes: Membranas polimricas impregnadas. En este caso, la matriz est constituida por una membrana polimrica impregnada o saturada de frmaco. Existen varias marcas registradas en el mercado, destacando la membrana Poroplastic de triacetato de celulosa. Se consideran como autnticas esponjas moleculares al estar formadas por un slido, provisto de un nmero elevado de microporos y abundante contenido lquido que oscila entre el 70% y el 98% del peso total. Las membranas utilizadas son muy finas (<0,05 cm), muy flexibles y fcilmente adaptables a la piel. El frmaco se encuentra incorporado en forma de solucin o suspensin. En el primer caso, la liberacin sigue un proceso de primer orden y, en el segundo, cada partcula acta como un microdepsito y la liberacin se realiza mediante un proceso de orden cero. Diferentes frmacos, como nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, fenilpropanolamina, clorfeniramina, etc., se han ensayado en estas matrices transdrmicas, destacando tambin los estudios realizados con gentamicina para tratamiento de heridas infectadas.
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Sistema de matriz con recubrimiento adhesivo completo (Deponit)

1

Sistema controlado por membrana, punzonado, es decir, no sellado en el borde (Scopoderm TTS)
1

Recubrimiento adhesivo slo marginal (Nitro Disc, Nitro Dur)

Sistema controlado por membrana, con sistema sellado por sutura en el margen, provisto de pestaa para traccionar (Nitroderm TTS)

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Lmina de recubrimiento Reservorio de principio activo

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Capa adhesiva Lmina desprendible

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Membrana de control Pestaa

Capa de alumino

Figura 7. Esquema transversal de diferentes sistemas transdrmicos.

Hidrogeles. Se trata de matrices constituidas por polmeros hidroflicos (PVA, PVP, derivados celulsicos, etc.) que presentan una excelente adaptacin sobre la piel y buena compatibilidad con la misma, son permeables a los principios activos y carecen de efectos irritantes. El Nitro-Dur es el prototipo de sistema transdrmico hidrogel, cuyo principio activo (nitroglicerina) se encuentra disperso en una matriz polimrica soluble formada por alcohol polivinlico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP); lleva un absorbente situado debajo de la lmina oclusiva y el adhesivo est situado solamente en los bordes. La matriz Lectec es similar a la anterior, si bien en su elaboracin se utilizan, adems de las agentes hidroflicos reseados, polisacridos naturales de elevado peso molecular y un contenido en lquido acuoso elevado (40%70% del peso total); funciona como depsito y puente hidroflico sobre la piel, actuando sobre la capa crnea para facilitar la penetracin del frmaco. Matrices elastomricas. La matriz est constituida por agentes elastomricos mezclados con el principio activo y posteriormente polimerizados con ayuda de un agente catalizador. Los elastmeros de silicona han sido los ms ampliamente utilizados. Matrices adhesivas. El frmaco se encuentra disuelto en el adhesivo, que acta como sistema matricial de difusin. Entre los productos comercializados, destaca el Nitro-Dur II, en donde
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la nitroglicerina se encuentra microemulsionada en la matriz, que acta como adhesivo y est formada por cido acrlico, butilacrilato, poliacrilato sdico, trialquilamina y agua; el sistema es muy delgado (0,139 mm de espesor), translcido, flexible y tiene una liberacin de 0,5 mg/cm2 durante 24 horas. Otro tipo distinto es el representado por Minitran, otro sistema que vehiculiza nitroglicerina y que se caracteriza porque la matriz est dividida en varias capas de principio activo de concentracin diferente y en orden inverso al recorrido que ha de efectuar para llegar a la piel.

Parches transdrmicos reservorio Bajo esta denominacin se incluyen los sistemas provistos de reservorio o depsito de principio activo junto a una membrana de difusin. Pueden diferir en su estructura segn estn diseados para contener un reservorio de medicamento slido o lquido pero, en cualquier caso, es caracterstica la existencia de una membrana que controla la liberacin del principio activo medicamentoso. Los principales sistemas existentes difieren en el tipo de membrana utilizado. As, el Scopoderm TTS est constituido por una capa exterior de polister, un depsito de escopolamina dispersa en aceite mineral y poliisobutileno, una membrana

de control de polipropileno y una capa adhesiva que contiene una pequea cantidad de escopolamina que acta como dosis de ataque; posee unas dimensiones muy pequeas que permiten su aplicacin detrs de la oreja, liberando una cantidad de 0,5 mg/da durante tres das consecutivos, habiendo solventado esta forma farmacutica el hecho inherente al frmaco de poseer una vida media corta y un estrecho margen teraputico. El Catapres TTS contiene clonidina, se emplea para el tratamiento de la hipertensin y posee una estructura anloga al anterior, aunque la capa exterior es de polister pigmentado. El Transderm-Nitro o Nitroderm TTS presenta un reservorio lquido en donde el principio activo (nitroglicerina) se encuentra disperso en una mezcla de lactosa, slice coloidal anhidra y silicona lquida, conjunto que est rodeado por una lmina plstica metalizada a excepcin de la zona en donde se encuentra la membrana semipermeable de control que, en este caso, es de copolmero de acetato de etilenvinilo; la capa adhesiva de fijacin a la piel recubre toda la membrana y, aunque inicialmente no contiene nitroglicerina, al cabo de un tiempo de haber sido elaborado el parche migra hasta un 8% de frmaco desde el reservorio hasta dicha capa adhesiva, con lo que se asegura una dosis de ataque inicial suficiente para cubrir el periodo de latencia que se presenta siempre al existir una membrana entre el reservorio de frmaco y la piel.
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El Estraderm TTS es estructuralmente similar al anterior, si bien vehiculiza estradiol, utilizado principalmente en teraputica de sustitucin cuando existen deficiencias hormonales (menopausia); en este caso el reservorio es una mezcla de alcohol e hidroxipropilcelulosa, con una lmina exterior de aluminio recubierta en su cara interna por una pelcula de polietileno y con una membrana de control de la liberacin tambin de copolmero de acetato de etilenvinilo; el tiempo de permanencia es de 3-4 das. El NETA/E2 TTS contiene dos frmacos, acetato de noretisterona y estradiol, y unas caractersticas similares al anterior, si bien el reservorio es un gel etanlico. El Duragesic TM es un sistema diseado para el tratamiento del dolor postoperatorio, que consta de un reservorio con una mezcla de alcohol e hidroxietilcelulosa en donde se encuentra disperso el frmaco fentanilo, una lmina protectora de polister, una membrana de copolmero de acetato de etilenvinilo y adhesivo silicnico tambin provisto de fentanilo para as disponer de una primera dosis de ataque; el tiempo de renovacin del parche es de 72 horas y los niveles plasmticos obtenidos, aplicados posteriormente a la administracin de una dosis intravenosa de fentanilo, son excelentes. Un sistema ligeramente distinto es el representado por los parches Hercon, que constan de tres capas polimricas: la exterior impermeable, la central que acta de reservorio del frmaco y la interior constituida por una membrana de control no porosa que acta como membrana de difusin-solucin, permitiendo el paso de principio activo an

en ausencia de poros. El adhesivo impregna slo los bordes de la membrana. Esta especial estructura recibe el nombre de sistema polimrico de mltiples capas slidas, existiendo productos comerciales que vehiculizan nitroglicerina con distintas dosis. Parches transdrmicos mixtos Este tipo de parches presentan caractersticas comunes a los dos anteriores, disponiendo de un reservorio de frmaco y de una membrana de difusin simultneamente; algunos autores denominan estos parches como sistemas MDD (microsealed drug delivery) o sistemas microrreservorio. Un ejemplo es el llamado Nitrodisc, que tambin vehiculiza nitroglicerina que se encuentra incluida en numerosos depsitos especiales constituidos por una mezcla de excipientes que dan lugar al reservorio en donde el principio activo se debe disolver lentamente y despus difundir a travs de la membrana para acceder a la piel. Otro ejemplo es el Nicotinell TTS empleado para la deshabituacin de fumadores y que contiene una capa central embebida de solucin de nicotina incluida dentro de una matriz polimrica, proporcionando una liberacin efectiva del frmaco durante 24 horas.

4. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN MODIFICADA DE ADMINISTRACIN PARENTERAL Tambin en el campo de la medicacin parenteral se han estudiado sistemas con el
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fin de proporcionar unos niveles plasmticos eficaces de frmaco constantes y duraderos en el tiempo. Son clsicas las suspensiones de penicilina-G procaina y penicilina-G benzatina que hacen posible la administracin de una inyeccin cada 24 48 horas. Actualmente, ya se dispone de productos de administracin parenteral que posibilitan la liberacin del frmaco durante largos periodos de tiempo (incluso meses), fundamentados en la administracin de dispersiones lquidas o semislidas o en la aplicacin de implantes, conteniendo en todos los casos frmaco en forma de microcpsulas, microesferas o nanocpsulas. Se trata de recubrir los cristales de principio activo con sustancias biodegradables, con el fin de conseguir liberarlo de forma lenta y constante. Junto a estos sistemas, tambin se han desarrollado autnticas bombas osmticas de implantacin subcutnea que liberan el frmaco de forma controlada, al igual que comprimidos matriciales y cpsulas colocadas en pequeos tubitos que deben ser implantados subcutneamente. Sistemas microparticulares Incluidos en diversas formas farmacuticas de administracin parenteral, las microcpsulas, microesferas o nanocpsulas se obtienen por microencapsulacin del frmaco: proceso en que se deposita una cubierta muy delgada de materiales polimricos alrededor de las

partculas del principio activo, ya sean slidas o lquidas. Este recubrimiento abarca toda la superficie de la partcula, que acta como sustrato, siendo su aspecto externo igual a la de una sustancia pulverulenta slida. Las partculas as recubiertas pueden encontrarse individualizadas o, por el contrario, estar disMononucleares

persas en una matriz: en este caso, se tratar de microcpsulas multinucleares. El tamao de las microcpsulas puede variar entre 5 y 2 mm, mientras que las microesferas tienen un tamao que oscila entre 1 y 1000 y las nanocpsulas entre 10 nm y 1000 nm, siendo estas dos ltimas microcpsulas de tipo matricial (figura 8). Si bien la microencapsulacin de partculas como recurso tecnolgico aparece en los aos 1930, aplicndose inicialmente en la fabricacin de papel carbn, el notable desarrollo que ha experimentado esta tcnica y la aparicin de polmeros sintticos de naturaleza bien definida y de carcter biodegradable, ha posibilitado plantear su uso en medicacin parenteral. En efecto, el uso de pelculas de este tipo de polmeros proporciona una liberacin controlada y constante del frmaco durante largo tiempo, a la vez que se degradan originando monmeros de fcil metabolizacin por parte del organismo, no txicos y fcilmente eliminables. Una gran parte de estos polmeros ya se usan como constituyentes de hilos de sutura, siendo entre otros el cido polilctico, cido poligliclico, copolmeros de ambos, policaprolactona y poliortosteres. La preparacin de las microcpsulas puede realizarse mediante distintas tecnologas, tales como: Coacervacin simple por evaporacin de disolvente en una emulsin. Coacervacin simple por extraccin de disolvente en una emulsin. Depsito interfacial de polmeros biodegradables en una emulsin mltiple.

Recubrimiento en lecho fluido. Polimerizacin interfacial. Nebulizacin en corriente de aire a temperatura controlada. Los principios activos ms adecuados (por su inters) para microencapsular con estos polmeros y as conseguir su accin con la mxima seguridad, eficacia y estabilidad, son las sustancias con una vida media muy corta, de bajo peso molecular, inestables en el tracto digestivo y con alta toxicidad. Como ejemplos pueden citarse diferentes especialidades farmacuticas que contienen anlogos sintticos de la LHRH, como la nafarelina, el decapeptilo y el leuprolide, que se emplean en forma de suspensin de nanocpsulas o pequeos implantes de un mes de duracin, para el tratamiento del cncer de prstata testosterona dependiente. Otra formulacin a base de microesferas de cido polilctico contiene bromocriptina, para su liberacin durante un mes en el tratamiento de prolactinomas. Existen medicamentos con nanoesferas de noretisterona, utilizada como anticonceptivo con una duracin de 3 a 6 meses, habindose tambin elaborado formulaciones con progesterona y levonogestrel. Otros grupos farmacolgicos en donde tambin se han desarrollado formulaciones inyectables de liberacin controlada conteniendo microcpsulas, microesferas o nanopartculas son los antagonistas narcticos (naltrexona), anestsicos locales (lidocana), esteroides (dexametasona, acetnido de triamcinolona), quimioterpicos (doxorubicina, cisplatino) y antibiticos (ampicilina, oxitetraciclina).
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Esfrica Multinucleares

Irregular

Esfrica

Irregular

Irregular en racimo

Con ms de una capa externa

Microcpsulas encapsulas

Microcpsulas de doble pared

Ncleo Cubierta Principio activo

Cubierta Matriz

Microcpsula

Microesfera

Figura 8. Algunas estructuras tpicas de las microcpsulas

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Bombas reservorio de aplicacin subcutnea Las primeras en ensayarse fueron las bombas osmticas, cuyo fundamento es similar al de los comprimidos osmticos de administracin oral. Estas bombas constan de una membrana rgida semipermeable en cuyo interior se encuentra una cmara conteniendo una sustancia con propiedades osmticas, que a su vez rodea un compartimento de paredes flexibles en cuyo interior se encuentra el frmaco disperso en solucin, la cual sale al exterior a medida que el agua penetra en la cmara osmtica (figura 9). La velocidad de salida del frmaco est controlada por un denominado regulador de flujo de la propia bomba.
Orificio de salida

Estas bombas tienen una limitada funcionalidad (algunas semanas), no son recargables y no es posible modificar la liberacin del frmaco.
ai =1mm

Anillo imantado

Regulador de flujo

Agente osmtico

Membrana semipermeable Membrana impermeable Compartimento principio activo

Posteriormente, se estudiaron las bombas electroosmticas, en las cuales es posible recargar el reservorio de frmaco y controlar su liberacin gracias al empleo de una membrana electroosmtica constituida por dos electrodos porosos de plata y cloruro de plata, separados por una membrana cambiadora de cationes. El dispositivo tiene un aspecto externo semiesfrico y posibilita obtener cinticas de liberacin de frmaco de orden cero. Este tipo de dispositivos de implantacin subcutnea constan de un pequeo mecanismo de forma anular que acta de vlvula y disparador magntico, el cual se halla dispuesto en el centro del sistema polimrico que contiene la dispersin del principio activo en un polmero poco permeable. La superficie externa del dispositivo semiesfrico se halla recubierta totalmente por material elastomrico de silicona o copolmeros de acetato de viniletileno, excepto una pequea cavidad en el centro de la superficie plana (figura 10). Al aplicar un campo magntico externo se activa la vlvula, liberando el frmaco a travs de la zona no recubierta. Otro sistema es el denominado Infusaid que, al igual que el anterior, presenta un reservorio de frmaco
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Cubierta polimrica

Electroimn en el interior de la matriz

Figura 10. Implante electromagntico

mentoso. La primera generacin de sistemas teraputicos implantables correspondi a minigrnulos (pellets) de cristales de hormonas esteroideas dispersados en colesterol y obtenidos por compresin. Mediante el colesterol se consegua prolongar la accin farmacolgica de la hormona. Estos diminutos minigrnulos, de forma cilndrica, se implantaban en el tejido subcutneo por medio de un inyector especialmente diseado para ello. El tejido subcutneo, rico en grasa, es una zona ideal para implantar y conseguir prolongar la accin de principios activos, presentando una baja absorcin y escasa reactividad frente a productos extraos. La implantacin subcutnea halla, pues, especial aplicacin en los casos en que se requiere la administracin continuada de principio activo durante largos perodos de tiempo, desde das hasta aos. Entre los frmacos estudiados para formular implantes de accin prolongada se pueden citar la insulina, pilocarpina para el tratamiento del glaucoma, agentes inmunolgicos en el tratamiento de alergias, esteroides anticonceptivos, antibiticos y antineoplsicos. Los implantes slidos suelen estar constituidos por comprimidos matriciales o sistemas matriciales obtenidos por amasado o conglutinacin, cuyos excipientes reguladores de la liberacin del frmaco son los mismos polmeros biocompatibles utilizados en los procesos ya comentados de microencapsulacin y elastmeros de silicona. Las principales caractersticas que debe reunir un polmero
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recargable y en donde la velocidad de liberacin de frmaco puede ser controlada mediante un regulador de flujo. El sistema consta esencialmente de dos cmaras internas separadas por una membrana flexible. Uno de los compartimentos lleva un gas licuado a una determinada presin y el otro compartimento contiene la solucin con el frmaco. Este implante subcutneo libera el principio activo gracias a la presin de vapor que ejerce el gas licuado sobre la cmara en donde se encuentra la solucin medicamentosa. El gas licuado pasa a vapor con la temperatura del cuerpo, creando la presin necesaria para la salida del frmaco. Estos dispositivos se desarrollan actualmente para liberar insulina (diabetes), heparina (anticoagulante) y morfina (tratamiento del dolor en cncer terminal). Otros implantes slidos subcutneos Histricamente, la implantacin subcutnea de un slido se conoce desde mediados del siglo XIX, siendo el primer intento de prolongar la accin de un principio activo medica-

Figura 9. Minibomba osmtica

para ser utilizado en sistemas de matriz de implantacin son: Resistencia mecnica suficiente para que pueda mantener su integridad al efectuar la implantacin y durante el tratamiento. Ser compatible con las mucosas y tejidos receptores. Tener unas caractersticas de liberacin del frmaco que respondan a las exigencias farmacocinticas del mismo. En este tipo de implantes, la liberacin del frmaco se realiza, mayoritariamente, bien por permeacin a travs de una membrana (porosa, no porosa o semipermeable), bien por difusin a partir de sistemas matriciales (polmeros hidrfilos, polmeros lipfilos o polmeros porosos).

do solventarse empleando colirios con altas concentraciones de frmaco, en la medida en que la tecnologa farmacutica pudiera hacer factible tal formulacin y en que la manifestacin de efectos secundarios fuera aceptable. Dadas las dificultades existentes para disear tal tipo de colirios concentrados, se desarrollaron nuevos sistemas de administracin por va ocular cuyo objetivo fundamental es la prolongacin del tiempo de residencia del frmaco en la mucosa oftlmica o en la superficie corneal, con el mnimo de efectos secundarios y la mxima eficacia derivada del mantenimiento de concentraciones teraputicas en la zona ocular. Lentes blandas de contacto medicamentosas Las lentes de contacto son prtesis oculares que en teraputica pueden usarse como una forma farmacutica de accin prolongada o sostenida, segn la formulacin que se disee. Actan como autnticos reservorios de frmaco, que se va liberando lentamente por difusin, de manera que uno de los principales parmetros a controlar es el coeficiente de difusin del frmaco en el seno de la matriz formada en la lentilla. Para ello, deben emplearse lentillas blandas hidrfilas, con un alto grado de hidrofilia (55% a 70%), lo que presenta el inconveniente de favorecer la contaminacin microbiana. La elaboracin de estos sistemas se basa en sumergir la lentilla en una
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dispersin lquida. Los polmeros ms empleados son el polimetacrilato de polioxietilo (PHEMA), mezclas de copolmeros de hidroxietilmetacrilato con monmeros hidrfobos e hidrfilos y copolmeros de alcohol polivinlico. La liberacin del frmaco a partir de la lentilla se produce segn una cintica de orden cero (liberacin sostenida, por tanto), facilitando su modo de aplicacin la penetracin transcorneal del principio activo y la prolongacin de su accin teraputica. Esta nueva forma farmacutica ha sido aplicada para vehiculizar, entre otros, pilocarpina, fluorescena, cloranfenicol, tetraciclina e hidrocortisona. El inconveniente que presenta, radica en no poder asegurar una elucin regular y completa del frmaco que se encuentra disperso en la matriz que impregna la lentilla. Implantes oftlmicos o insertos oftlmicos La Real Farmacopea Espaola (1997: 982983) define los insertos oftlmicos como preparaciones de tamao y forma adecuados para permitir su insercin en el saco conjuntival, con objeto de producir un efecto ocular. Se componen generalmente de un depsito del principio activo, embebido en una matriz o unido a una membrana que controle la velocidad de liberacin. El principio activo, que es ms o menos soluble en fluidos fisiolgicos, se libera en un periodo determinado de tiempo. Se trata de sistemas matriciales polimricos que liberan el principio activo previa disolucin del polmero. Los polmeros que se

emplean para la elaboracin de esta forma farmacutica son del tipo de la acrilamida, poliacrilato de etilo y polivinilpirrolidona, a los que se incorpora el frmaco que desea administrarse. As, se ha empleado para el tratamiento del glaucoma (pilocarpina), de infecciones (antivirales y antibiticos) e inflamaciones (antiinflamatorios esterodicos). Los implantes oftlmicos pueden clasificarse en dos grandes grupos: Implantes oftlmicos solubles y bioerosionables. Implantes oftlmicos no erosionables o tipo reservorio. Los implantes oftlmicos solubles y bioerosionables son formas slidas con un peso de 4 a 15 mg, conteniendo de 1 a 3 mg de frmaco, con espesor inferior a un milmetro y longitud de 2 a 10 milmetros. Pueden tener forma de pelcula, disco o cilindro. Las matrices hidrfilas se obtienen a partir de excipientes matriciales hidrosolubles, como derivados celulsicos, alginatos o derivados proteicos tipo colgeno o fibrina. Las matrices erosionables se forman a partir de polipptidos reticulados. En ocasiones puede aprovecharse la interaccin qumica frmaco-agente matricial para ralentizar la liberacin del primero; as, el colgeno succinilado, gracias a poseer numerosos radicales carboxlicos, interacciona a travs de los mismos con los radicales amonio de la pilocarpina o la gentamicina, provocando la liberacin lenta del frmaco a medida que se va solubilizando el colgeno. Los ejemplos ms repre59

5. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN MODIFICADA DE ADMINISTRACIN OCULAR Si bien la forma farmacutica mayoritariamente empleada para administrar por va ocular es el colirio (seguida de la pomada oftlmica), debido a las peculiares caractersticas de la absorcin ocular y a la inevitable prdida de la dosis administrada, se hace que sea necesaria la instilacin repetidas veces a lo largo del da, lo que genera el correspondiente malestar e incomodidad al paciente. Esta problemtica ha intenta-

B C

7 cm

A= colocacin del inserto B= inserto colocado C= aplicador

Figura 11. El paciente tiene a su disposicin un aplicador que le permite retirar el inserto de su acondicionamiento y disponerlo en el saco conjuntival. Esta manipulacin respeta la esterilidad del mdulo y evita dificultades de aprehensin al enfermo. La posologa es de 1 a 2 por da, segn las necesidades del enfermo (de Handschuch).

sentativos de este tipo de implante oftlmico son el sistema SODI (Soluble Ophtalmic Drug Insert) formado por una fina lmina que se administra dos veces al da, implantndola en el saco conjuntival y que se va deshaciendo en contacto con el lquido lacrimal y el sistema Lacrisert, pequeos cilindros de hidroxipropilcelulosa que, colocados tambin en el fondo del saco conjuntival mediante un aplicador adecuado (ver figura 11), se van deshaciendo durante 8 a 24 horas. Los implantes oftlmicos no erosionables o tipo reservorio estn constituidos por un compartimento en el que se encuentra el principio activo medicamentoso, rodeado de una membrana

polimrica de naturaleza porosa. El ejemplo ms caracterstico es el denominado Ocusert, sistema reservorio que contiene pilocarpina en un gel de alginato y una envoltura que consta de dos finas membranas de copolmero de etilenacetato de vinilo; rodeando todo el sistema existe un anillo del mismo material pero opacificado con dixido de titanio, por lo que ser de color blanco y cuya funcin consiste en posicionar y localizar el sistema en el saco conjuntival (figuras 12 y 13). Este sistema permite administrar nicamente un implante por semana y se ha comprobado que mejora la biodisponibilidad transcorneal de la pilocarpina, reduciendo sus efectos secundarios. Tambin se ha probado para la administracin de hidrocortisona y cloranfenicol.

nistracin oftlmica lquidas ms o menos viscosas. Las denominadas microdispersiones coloidales polimricas, elaboradas fundamentalmente a base de ltex, permiten la incorporacin de frmacos, constituyendo una dispersin acuosa estable de partculas esfricas de menos de una micra. El frmaco ser liberado de forma lenta y prolongada a partir del gel que se forma en el momento de la instilacin ocular, por contacto con el lquido lacrimal. La transformacin de lquido acuoso a gel puede venir provocada por el cambio de temperatura (se tienen entonces los llamados termogeles) o por el cambio de pH del medio (polmeros pH sensibles). En el primer caso, las formulaciones tienen al principio una viscosidad baja y, al pasar de temperatura ambiente a una temperatura superior a 30 C por contacto con la crnea, gelifican. En el segundo caso, se emplea un polmero en la formulacin de la microdispersin que es soluble a pH ligeramente cido (pH=4,5) y que al ponerse en contacto con el pH neutro (pH=7,2) del fluido lacrimal, por insolubilizacin da lugar a un gel viscoso homogneo que queda en el fondo del saco lacrimal. Existen dispersiones lquidas de mayor o menor viscosidad, que pueden aplicarse mediante nebulizadores especiales, lo que permite una aplicacin muy cercana a la superficie ocular (Mistura). En un estudio comparativo en enfermos glaucomatosos, este dispositivo ha dado mejores resultados que los obtenidos con un simple colirio, debido
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13.4 mm P 20 5.7 mm 5.5 mm

Membrana polimrica

P 40 13.0 mm

Margen blanco para posicionar la unidad Reservorio

Membrana polimrica Membrana polimrica Reservorio

P 40 P 20 0,3 mm 0,5 mm

Figura 13. Sistema Ocusert colocado (de Andermann).

Dispersiones lquidas o sistemas dispersos Las incomodidades que para el paciente puede provocar el uso de implantes oculares slidos, ha motivado el estudio de formas farmacuticas de accin prolongada de admi60

Margen blanco para posicionar la unidad

Figura 12. Sistema OCUSERT.

a la mayor superficie de aplicacin y ms regular aplicacin de una dosis a otra. En este caso, la innovacin galnica se encuentra en la forma de aplicacin ms que en la formulacin, ya que sta es una clsica dispersin lquida de administracin en forma de colirio. Se est investigando la aplicacin de liposomas para la administracin oftlmica de frmacos, encontrndose resultados positivos o negativos segn el principio activo estudiado. As, se obtuvieron resultados satisfactorios con liposomas cargados del antivrico idoxuridina (que se fija en la parte acuosa del liposoma), resultando tener mayor eficacia al favorecerse el paso transcorneal del mismo. En cambio, la epinefrina incluida en liposomas presenta menor efectividad.

cin, que debe garantizar la expulsin de la dosis adecuada y con el tamao de partcula o gotita adecuado. Ultimamente se han perfeccionado dichos instrumentos, que incluso informan al paciente de las dosis aplicadas o que restan para poder aplicar. Quizs el mayor avance en este tipo de dispositivos, se haya efectuado en el campo de los propulsores de polvo seco, cuyo ltimo dispositivo comercializado es el Easyhaler, de fcil utilizacin y gran eficacia. Se trata de un cilindro presurizado de reducido tamao, que dispone de un contador que va desde el 200 (200 dosis de beclometasona o salbutamol) al 0 en bloques de 10 mostrando las ltimas 20 dosis de color rojo y con un mecanismo de seguridad que hace que no pueda cargarse dosis alguna si est tapado (figura 14). Al presio-

Entrada de aire Separacin del frmaco del transportador Transporte en suspensin del frmaco y del transportador

Flujo turbulento

Figura 15. Easyhaler en funcionamiento.

6. DISPOSITIVOS DE INHALACIN Es indudable que la inhalacin por va bucal constituye una de las formas de administracin de frmacos que ms ha evolucionado en los ltimos aos, cobrando cada vez mayor importancia por el hecho de que una administracin que alcance alvolos pulmonares consigue evitar el efecto de primer paso heptico, dar lugar a un rpido inicio de la accin y eliminar degradaciones provocadas en el tracto gastrointestinal. Una de las principales problemticas de esta forma de administracin de frmacos se encuentra en el dispositivo de aplica-

Pulsador Tapa del depsito Contenedor Cilindro dosificador Boquilla

nar el pulsador, el cilindro dosificador gira colocando la cantidad adecuada de principio activo y transportador (cuya finalidad es que el paciente note la entrada de producto; se trata de un excipiente diluyente) en el canal de inhalacin. Al aspirar el paciente, se produce un flujo de aire con turbulencias que arrastran al polvo seco separando frmaco de excipiente. La formacin de turbulencias en el canal de salida favorece que haya un alto porcentaje de partculas inferiores a 6 micras (figura 15). En el supuesto de que el paciente presionara errneamente dos veces consecutivas, el dispositivo obliga a la segunda dosis a ir (mecanismo by-pass) a un reservorio o pequeo depsito.

7.VECTORIZACIN DE FRMACOS Si bien se trata de un paso previo a la concepcin de la forma farmacutica, la investi62

Figura 14. Easyhaler .

gacin en Tecnologa Farmacutica tambin contempla la posibilidad de dirigir al principio activo medicamentoso hacia el tejido diana u rgano diana, evitando la indiscriminada distribucin tisular que sufren los frmacos en una terapia sistmica convencional. Esta distribucin no selectiva es la responsable de que a la zona en donde debe actuar el frmaco tan slo llegue una pequea parte de la dosis administrada y que el resto de dosis pueda provocar efectos colaterales adversos. Es por ello que se estn haciendo esfuerzos para conseguir vectorizar al frmaco y dirigirlo hacia el tejido, rgano o incluso clula diana, para que slo all desarrolle su accin y lo haga toda la cantidad de frmaco que acceda inalterado a circulacin sistmica. Una de las estrategias propuestas para conseguir hacer realidad la denominada bala mgica de Ehrlich (S.XIX), se encuentra en el empleo de transportadores de frmacos, es decir, el uso de determinadas sustancias
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(excipientes) que lleven directamente a la sustancia activa medicamentosa al lugar de accin de forma selectiva y mayoritaria. Entre los numerosos sistemas transportadores investigados actualmente, los que suscitan mayor inters son los liposomas, nanoesferas y nanocpsulas. Los liposomas son estructuras vesiculares submicroscpicas, con una cavidad central acuosa envuelta por una o numerosas lminas bimoleculares de fosfolpidos (formando bicapas concntricas)separadas las unas de las otras por capas acuosas. El pequeo tamao, la composicin muy parecida a las membranas celulares y su capacidad de encapsulacin de sustancias les hacen eficaces sistemas transportadores de frmacos en el organismo, transporte que puede dirigirse. La administracin intravenosa de los liposomas hace que estos sean fagocitados con rapidez por las clulas del sistema retculo-endotelial, lo que quiere decir que el xito de una terapia con vesculas de este tipo queda restringido a aquellos rganos capaces de capturarles en mayor proporcin (sangre, hgado, bazo, mdula sea y otros rganos linfoides). Actualmente, se est estudiando la introduccin de modificaciones en la estructura externa de los liposomas, con el fin de poderlos dirigir de forma eficaz hacia tejidos, rganos o clulas diana predeterminados.

Las nanoesferas o nanopartculas son pequeas partculas matriciales en las que el frmaco puede encontrarse atrapado en la red polimrica, disuelto en ella o adsorbido en su superficie. Las nanocpsulas son partculas slidas o gotitas oleosas microencapsuladas con una membrana polimrica. En funcin de las caractersticas de los excipientes de recubrimiento o constituyentes de la matriz, la partcula tendr tendencia a ir hacia un tejido u otro. Las expectativas parecen ser buenas, ya que nanopartculas formuladas con policianoacrilatos de alquilo que contienen doxirubicina se encuentran en estudios clnicos en fase II. Por otra parte, cabe mencionar las nanopartculas que contienen magnetita con el fin de ser guiadas magnticamente por un campo exterior hacia el rgano o tejido deseado y las nanopartculas recubiertas con anticuerpos monoclonales para tratar de conseguir la orientacin del principio activo hacia determinados tejidos.

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